CZ20032640A3 - Bifenylkarboxamidy snižující hladinu lipidů - Google Patents

Bifenylkarboxamidy snižující hladinu lipidů Download PDF

Info

Publication number
CZ20032640A3
CZ20032640A3 CZ20032640A CZ20032640A CZ20032640A3 CZ 20032640 A3 CZ20032640 A3 CZ 20032640A3 CZ 20032640 A CZ20032640 A CZ 20032640A CZ 20032640 A CZ20032640 A CZ 20032640A CZ 20032640 A3 CZ20032640 A3 CZ 20032640A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
phenyl
mol
Prior art date
Application number
CZ20032640A
Other languages
English (en)
Inventor
Lieven Meerpoel
Marcel Viellevoye
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of CZ20032640A3 publication Critical patent/CZ20032640A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

BIFENYLKARBOXAMIDY SNIŽUJÍCÍ HLADINU LIPIDŮ
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových bifenylkarboxamidových sloučenin, které mají inhibiční aktivitu vůči apolipoproteinu B a současně tedy projevují aktivitu vedoucí ke snižování lipidů. Vynález se dále týká způsobů přípravy těchto sloučenin, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny, a také použití sloučenin jako léčiv pro léčbu hyperlipidémie, obezity a diabetů II. typu.
Dosavadní stav techniky
Obezita je příčinou nesčetných vážných zdravotních potíží, jako je například diabetes začínající v dospělém věku a srdeční onemocnění. Kromě toho snižování hmotnosti se stalo obsesí pro narůstající část lidské populace.
Kauzální vztah mezi hypercholesterolémií, obzvláště mezi hypercholesterolémií spojenou se zvýšenou plazmatickou koncentrací lipoproteinů s nízkou denzitou (dále v tomto textu nazývané LDL) a lipoproteinů s velmi nízkou denzitou (dále v tomto textu nazývané VLDL), a předčasnou aterosklerózou a/nebo kardiovaskulárním onemocněním je nyní obecně uznáván. Nicméně v současnosti je dostupný omezený počet léků pro léčbu hyperlipidémie. Léky primárně používané pro zvládání hyperlipidémie zahrnují pryskyřicové sekvestranty žlučových kyselin, jako je například cholestyramin a kolestipol, • · • · • · · · • · · · · 1 • · · • ) · významné vedlejší účinky zácpa) pryskyřicových deriváty kyseliny fibrové, jako je například bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, ciprofibrát a gemfibrozil, kyselina nikotinová a inhibitory syntézy cholesterolu, jako jsou například inhibitory HMG koenzym-A reduktázy. Nepohodlnost podávání (granulární forma, která musí být dispergována ve vodě nebo pomerančovém džusu) a (gastrointestinální obtíže a sekvestrantů žlučových kyselin představují hlavní nevýhody. Deriváty kyseliny fibrové indukují mírné snížení (5 až 25%) LDL cholesterolu (kromě pacientů s hypertriglyceridémií, u kterých mají počáteční nízké hladiny tendenci ke zvýšení), a i když jsou obvykle dobře tolerovány, pacienti trpí vedlejšími účinky včetně potenciace warfarinu, svědění, únavy, bolestí- hlavy, nespavosti, bolestivé reverzibilní myopatie a ztuhlosti velkých svalových skupin, impotence a zhoršené funkce ledvin. Kyselina nikotinová je silné agens snižující hladinu lipidů a má za následek 15 až 40% snížení LDL cholesterolu (a dokonce 45 až 60%, když je kombinována s pryskyřicovým sekvestrantem žlučových kyselin), ale s vysokou incidencí nepříjemných vedlejších účinků spojovaných s vazodilatačním účinkem léku, jako jsou například bolesti hlavy, flush, palpitace, tachykardie a příležitostné synkopy, a také další vedlejší účinky, jako jsou například gastrointestinální obtíže, hyperurikémie a zhoršená glukózová tolerance. V rodině inhibitorů HMG koenzym-A reduktázy jsou oba lovastatin a simvastatin inaktivní předléčiva obsahující laktonový kruh, který je hydrolyzován v játrech za vzniku odpovídajícího účinného derivátu hydroxykyseliny. Indukují redukci LDL cholesterolu o 35 až 45%, jsou obecně dobře tolerovány s nízkou incidencí zanedbatelných vedlejších účinků. Nicméně stále zůstává potřeba nových činidel snižujících lipidy činidla se zlepšenou účinností a/nebo působících prostřednictvím jiných mechanismů, než výše uvedené léky.
Plazmatické lipoproteiny jsou ve vodě rozpustné komplexy o vysoké molekulové hmotnosti vytvořené z lipidů (cholesterol, triglyceridy, fosfolipidy) a apolipoproteinů. Podle své denzity (měřené ultracentrifugací) bylo definováno pět hlavních tříd lipoproteinů, které se liší podílem lipidů a typem apolipoproteinů, všechny mající svůj původ v játrech a/nebo ve střevě. Zahrnují LDL, VLDL, lipoproteiny se střední denzitou (dále v tomto textu nazývány IDL), lipoproteiny s vysokou denzitou (dále v tomto textu nazývány HDL) a chylomikrony. Bylo identifikováno deset hlavních humánních plazmatických apolipoproteinů. VLDL, které jsou sekretovány játry a obsahují apolipoprotein B (dále v tomto textu nazýván Apo-B), podstupují degradaci na LDL, které transportují 60 až 70 % celkového cholesterolu v séru. Apo-B je také hlavní proteinová složka LDL. Zvýšení LDL-cholesterolu v séru způsobené nadměrnou syntézou nebo sníženým metabolismem je v kauzálním vztahu k ateroskleróze. Na rozdíl od toho lipoproteiny s vysokou denzitou (dále v tomto textu nazývány HDL), které obsahují apolipoprotein Al, mají protektivní účinek a jsou nepřímo korelovány s rizikem ischemické choroby srdeční. Stanovení poměru HDL/LDL je tedy výhodný způsob, jak odhadnout aterogenní potenciál jedince z profilu plazmatických lipidů.
Dvě izoformy apolipoproteinů (apo) B, apo B-48 a apo B-100, jsou důležité proteiny v lidském metabolismu lipoproteinů. Apo B-48, který je takto nazýván, protože jeho velikost se jeví přibližně jako 48 % apo B-100 po elektroforéze na polyakrylamidových gelech s dodecylsulfátem sodným, je syntetizován u lidí ve střevu. Apo B-48 je nutný pro sestavení chyiomikronů, a proto má obligatorní úlohu ve střevní absorpci tuků z potravy. Apo B-100, který je tvořen u lidí v játrech, je vyžadován pro syntézu a sekreci VLDL. LDL, které obsahují přibližně 2/3 cholesterolu v lidské plazmě, jsou metabolické produkty VLDL. Apo B-100 je ve skutečnosti jediná proteinová složka LDL. Zvýšené koncentrace apo B-100 a LDL cholesterolu v plazmě jsou uznávané rizikové faktory pro rozvoj aterosklerotické ischemické choroby srdeční.
Velký počet genetických a získaných nemocí může mít za následek hyperlipidémii. Hyperlipidémie mohou být tříděny na primární a sekundární hyperlipidemické stavy. Nej častější příčinou sekundární hyperlipidémie je diabetes mellitus, abusus alkoholu, léky, hypotyreóza, chronické selhání ledvin, nefrotický syndrom, cholestáza a bulimie. Primární hyperlipidémie také byly tříděny na hypercholesterolémii, familiární kombinovanou hyperlipidémii, familiární hypercholesterolémii, remnantní hyperlipémii, chylomikronémii a familiární hypertriglyceridémii.
Je známo, že mikrozomální triglyceridový transferový protein (dále v tomto textu nazýván MTP) katalyzuje transport triglyceridů a esterů cholesterolu preferencí fosfolipidů, jako je například fosfatidylcholin. Bylo prokázáno autory D.Sharp, et al., Nátuře, 1993, 365: 65, že defekt způsobující abetalipoproteinémii je v MTP genu. To ukazuje, že MTP je vyžadován pro syntézu lipoproteinů obsahujících Apo B, jako je například VLDL, prekurzor LDL.. Dále tedy následuje, že MTP inhibitor by inhiboval syntézu VLDL a LDL, a tím snížil hladiny VLDL, LDL, cholesterolu a triglyceridů u lidí. Inhibitory MTP byly publikovány v Kanadské patentové přihlášce č. 2 091 102 a ve WO 96/26205. MTP inhibitory patřící do skupiny polyarylkarboxamidů byly také publikovány v patentu Spojených Států č. 5 760 246, a také ve WO-96/40640 a WO-98/27979.
• · • · • · • ·
Jedním z cílů předkládaného vynálezu je poskytnout zlepšenou léčbu pacientů trpících obezitou nebo aterosklerózou, obzvláště aterosklerózou koronárních tepen, a obecněji chorobnými stavy, které jsou příbuzné ateroskleróze, jako je například ischemická choroba srdeční, onemocnění periferních tepen a onemocnění mozkových tepen. Dalším cílem předkládaného vynálezu je způsobit regresi aterosklerózy a inhibovat její klinické důsledky, obzvláště morbiditu a mortalitu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález je založen na nečekaném objevu, že skupina nových bifenylkarboxamidových sloučenin má účinky jako selektivní inhibitory MTP, tj . je schopná selektivně blokovat MTP na úrovni střevní stěny savců, a je proto slibným kandidátem jako léčivo, zejména pro léčbu hyperlipidémie. Předkládaný vynález dále poskytuje několik způsobů přípravy takových bifenylkarboxamidových sloučenin, a také farmaceutické přípravky obsahující takové sloučeniny. Kromě toho vynález poskytuje určité množství nových sloučenin, které jsou užitečné meziprodukty pro přípravu terapeuticky účinných bifenylkarboxamidových sloučenin, a také způsoby přípravy takových meziproduktů. Konečně vynález poskytuje způsob léčby chorobného stavu vybraného ze skupiny, kterou tvoří ateroskleróza, pankreatitida, obezita, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, hyperlipidémie, diabetes a diabetes II. typu, který obsahuje podávání terapeuticky účinné bifenylkarboxamidové sloučeniny savci.
Předkládaný vynález se týká rodiny nových sloučenin vzorce (I)
(1), kyanoskupina, nitroskupina, až 4 atomy uhlíku nebo jejích N-oxidů, farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí a stereochemicky isomerních forem, kde p1, p2 a p3 jsou celá čísla, každé nezávisle vybráno z 1 až 3, p4 je celé číslo nula nebo 1, každý R1 je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina obsahující 1 polyhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, každý R2 je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoři atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina,
R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, každý R4 je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina,
Z je dvojmocná skupina vzorce
mam' jsou celá čísla vybraná z 1 až 3,
R5 a R6 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina,
X1 a X2 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CH, atom N nebo sp2 hybridizovaný atom uhlíku a ve skupině (a-1) alespoň jeden z X1 nebo X2 je atom N,
Z1 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2, skupina CH2CH2, skupina CH2CH2CH2, skupina CH2CH2O a skupina OCH2CH2,
Z2 je skupina CH2 nebo skupina CH2CH2,
A představuje vazbu, alkandiylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku volitelně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, heteroarylová skupina a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, za předpokladu, že když dvojmocná skupina Z je vzorce (a-5) , pak A představuje alkandiylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, heteroarylová skupina a cykloalkylová skupina obsahující 3 až atomů uhlíku,
B představuje skupinu vzorce
» Ϊ R8-0—C—Cj-galkan diyl·—Y— (b-1) , Ϊ R -0—C~0“Cj-gaBcani diyl·—Y— (b-2)
0 R7—C—0—C2-6aIkan diyl·—Y— (b-3) 0 R7—NH—C—NH“C2-6alkandiyl·—Y— (b-4)
Λ · . R7-Ň-C—cr6alkaa diyi—Y— (b-5) JřJ” R7-C-NF-C2-6alkan diyl·-Y— (b-6)
, ? R'—C—Cj-galkan diyl·—Y— (b-7) R\ Cj^alkan diyl·—Y— R (0)k (b-8)
R^-N—S—N—C2-6alkah diyl·—Y— R10 Rn (b-9) R7—S—Cpgalkan diyl·-Y— (b-10)
R7—S—N—C2-6alkan diyh-Y— H (b-11) R^O—Cj-galkan diyl·—Y— (b-12)
R7—S—Cr6alkán dtyb-Y—- (b-13) NC—Cf-6alkan diyl·—Y— (b-14)
R10-^ř—C2-6alkan diyl·—Y— (b-15) Rw0-í~C,-6alkan diyl·—Y— OR11 (b-16)
R10O ,CH-C)-6alkan diyl—Y Rn<< (b-17) , ff R-0—C—Cpgalkaii diyl—S— (b-18)
T_y R'—Č—0~Cj-galkam diyl·—S— (b-19) ff f R8-O-C—O-CH—o— (b-20)
, í r R7-O—c— O-CH—S—: (b-21) • ř f R7— c—O-CH-O“ (b-22)
,ϊ Γ R7—C—O-CH-S— (b-23) (b-24)
1 xA- ¢-25) ^$-CH<-Y— (b-26)
Gr (b-27) »10 nll I... t<h2-y— (b-28)
Λ ξ ^N—Cj-galkaa diyl·—Y— (b-29) g R^O-CpC^-Y—' (b-30)
, í ř R7—N-C-nQ—Y— (b-31) 05-32)
0>33) R12-Ci^alkan diyi-Y- 05-34)
1 ‘ ^O-Crealkaa diyl·-Y— 05-35) R7--,,aminokyselina“- 05-36)
RS-O-Cpealkan diyl-O-Cp6alkan diyl-Y- 05-36)
kde i je celé číslo 1 až 4, j je celé číslo 1 až 4, k je celé číslo 1 nebo 2,
Y je atom Ó nebo skupina NR9, kde R9 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylaminokarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, • · hydroxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
R8 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
R10 a R11 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, volitelně R7 a R9 mohou společně tvořit dvojmocnou skupinu vzorce -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- nebo -(CH2)6~,
R12 je skupina vzorce
vybranou ze fenylalkylová skupina, uhlíku, a volitelně ve skupině (b-1) alkandiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku může být dále substituovaná skupinou skupiny, kterou tvoří fenylová skupina obsahující 1 až 4 atomy hydroxyfenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 v alkyloxylové části a obsahující 1 až 4 v alkylové části, alkylthioalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, fenylalkylthioalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, atomy uhlíku atomy uhlíku hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až thioalkylová skupina obsahující 1 až cykloalkylová skupina obsahující 3 až atomy atomy atomů uhlíku, uhlíku, uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku • · · · • · v cykloalkylové části a obsahující 1 až v alkylové části nebo skupina vzorce atomy uhlíku
Není-li uvedeno jinak, definicích a je uvedeno dále jak se používá v tomto textu:
v předcházejících
- atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu,
- alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku definuje saturované uhlovodíkové skupiny s přímým a s rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, nbutylová skupina, 1-methylethylová skupina, 2-methylpropylová skupina, 1,1-dimethylethylová skupina apod.,
- alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku zahrnuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (jak definováno výše v tomto textu) a její vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například 2-methylbutylová skupina, n-pentylová skupina, dimethylpropylová skupina, nhexylová skupina, 2-methylpentylová skupina, 3-methylpentylová skupina apod.,
- alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku definuje nesaturované uhlovodíkové skupiny s přímým a s rozvětveným řetězcem mající 2 až 6 atomů uhlíku, jako je například ethenylová skupina, propenylová skupina, butenylová skupina, pentenylová skupina nebo hexenylová skupina,
- alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku definuje nesaturované uhlovodíkové skupiny s přímým a s rozvětveným • ·
řetězcem mající 2 až 6 atomů uhlíku, jako je například ethynylová skupina, propynylová skupina, butynylová skupina, pentynylová skupina nebo hexynylová skupina,
- cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina,
- polyhalogenalkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je definována jako polyhalogensubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, konkrétně alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (jak definováno výše v tomto textu) substituovaná 2 až 13 atomy halogenu, jako je například difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluorethylová skupina, oktafluorpentylová skupina apod.,
- arylová skupina je definována jako mono- a polyaromatická skupina, jako je například fenylová skupina volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty, každý z nich je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, azidoskupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, polyhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina je definována jako mono- a polyheteroaromatická skupina, jako jsou například skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných za skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom fosforu, konkrétně pyridinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, triazinylová skupina, triazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyrrolylová skupina, furanylová
skupina, thienylová skupina apod., včetně její všech možných isomerních forem a volitelně substituované jedním nebo více substituenty, každý z nich je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, azidoskupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, polyhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku definuje primární aminoskupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, butylaminoskupina, isobutylaminoskupina apod., di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku definuje sekundární aminoskupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, diisopropylaminoskupina, N-methyl-N'ethylaminoskupina, N-ethyl-N'-propylaminoskupina apod.,
- alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku definuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku připojenou k atomu síry, jako je například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina apod., jak se v tomto textu používá, termín aminokyselina je použit ve svém nej širším smyslu pro označení přirozeně se vyskytujících aminokyselin obecného vzorce R-CH(COOH)NH2 (tj. glycin, alanin, valin, leucin, izoleucin, methionin, prolin, fenylalanin, tryptofan, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, kyselina asparagová, estery kyseliny asparagové, kyselina glutamová, estery kyseliny glutamové, lysin, arginin a histidin), a také nepřirozeně se vyskytujících aminokyselin, včetně aminokyselinových analogů. Odkazy na aminokyseliny v tomto textu tedy zahrnují například přirozeně se vyskytující proteogenní (tvořící proteiny) (L)aminokyseliny a také (D)-aminokyseliny, chemicky modifikované aminokyseliny, jako jsou například aminokyselinové analogy, přirozeně se vyskytující neproteogenní aminokyseliny, jako je například norleucin, lanthionin nebo podobně, a chemicky syntetizované sloučeniny, které mají vlastnosti, o kterých je v oboru známo, že jsou charakteristické pro aminokyseliny a mohou být zavedeny do proteinu v buňce metabolické dráhy. Uvedené aminokyseliny prostřednictvím své karbonyloxyskupiny ke prostřednictvím atomu dusíku ke zbytku molekuly (tj CRH-NH-).
prostřednictvím jsou připojeny skupině R7 a R7-OOCPříklady dvojmocné skupiny Z vzorce (a-1), kde jeden z X1 nebo X2 představuje sp2 hybridizovaný atom uhlíku jsou:
Příklady dvojmocné skupiny Z vzorce (a-5) jsou:
Předpokládá se, že farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, jak uvedeno v tomto textu výše, obsahují terapeuticky účinné netoxické formy kyselých adičních solí, které jsou sloučeniny vzorce (I) schopny tvořit. Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli mohou být příhodně získány ošetřením • · · · · · bazické formy vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou například halogenovodíkové kyseliny, např. chlorovodíková nebo bromovodíková kyselina, sírová, dusičná, fosforečná kyselina a podobné kyseliny, nebo organické kyseliny, jako je například octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová (tj . ethandiová), malonová, jantarová (tj . butandiová kyselina), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová kyselina a podobné kyseliny.
Obráceně mohou být uvedené formy solí konvertovány ošetřením vhodnou bází na formu volné báze.
Termín „adiční sůl, jak se v tomto textu používá výše, také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny vzorce (I) , a také jejich soli, schopny tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.
Předpokládá se, že N-oxidy sloučenin vzorce (I) , které mohou být připraveny způsoby v oboru známými, zahrnují ty sloučeniny vzorce (I), kde je atom dusíku oxidován na N-oxid.
Termín stereochemicky isomerní formy, jak je použit výše v tomto textu, definuje všechny možné isomerní formy, které mohou mít sloučeniny vzorce (I) . Není-li uvedeno nebo ukázáno jinak, chemické označení sloučenin označuje směs všech možných stereochemicky isomerních forem, uvedené směsi obsahují všechny diastereoizomery a enantiomery základní molekulární struktury. Konkrétněji, stereogenní centra mohou mít R- nebo S-konfiguraci, substituenty na dvojmocných cyklických (částečně) saturovaných skupinách mohou mít buď cis- nebo trans-konfiguraci. Není-li uvedeno nebo ukázáno jinak, chemické označení sloučenin označuje směs všech možných stereoisomerních forem, uvedené směsi obsahují všechny diastereoizomery a enantiomery základní molekulární struktury. To samé platí o meziproduktech, jak jsou popsány v tomto textu, použitých pro přípravu konečných produktů vzorce (I).
Termíny cis a trans jsou použit v tomto textu ve shodě s terminologií Chemical Abstracts a odkazují na polohu substituentů v kruhové skupině.
Absolutní stereochemická konfigurace sloučenin vzorce (I) a meziproduktů použitých při jejich přípravě může být snadno určena odborníky v oboru s použitím známých metod, jako je například rentgenová difrakce.
Kromě toho některé sloučeniny vzorce (I) a některé meziprodukty použité při jejich přípravě mohou projevovat polymorfizmus. Rozumí se, že předkládaný vynález zahrnuje všechny polymorfní formy, které mají vlastnosti použitelné pro léčbu chorobných stavů uvedených v tomto textu výše.
Skupina zajímavých sloučenin se skládá ze sloučenin vzorce (I), přičemž platí jedno nebo více z následujících omezení:
a) R1 je atom vodíku, terc-butylová skupina nebo trifluormethylová skupina,
b) R2 je atom vodíku,
c) R3 je atom vodíku,
d) R4 je atom vodíku,
e) p1 je 1,
f) P2 je 1,
g) p3 je 1,
h) Z je dvojmocná skupina vzorce (a-1), kde X1 a X2 jsou každý atom dusíku,
i) Z je dvojmocná skupina vzorce (a-2), kde X1 je atom dusíku a mam' je celé číslo 1,
j) Z je dvojmocná skupina vzorce (a-2), kde X1 je atom dusíku, m je celé číslo 2 a m' je celé číslo 1,
k) Z je dvojmocná skupina vzorce (a-3), kde X1 je atom dusíku a mam' je celé číslo 1,
l) Z je dvojmocná skupina vzorce (a-3), kde X1 je atom dusíku, m je celé číslo 2 a mř je celé číslo 1,
m) Z je dvojmocná skupina vzorce (a-4) , kde m je celé číslo 2 a m' je celé číslo 1,
n) Z je dvojmocná skupina vzorce (a-5), kde Z1 a Z2 představují skupinu CH2CH2,
o) R5 a R6 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina,
p) dvojmocná skupina A je alkandiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná jednou arylovou skupinou, konkrétně A je methylenová skupina substituovaná fenylovou skupinou,
q) B je skupina vzorce (b-1).
Konkrétní skupina sloučenin jsou sloučeniny vzorce (I), kde dvojmocná skupina A představuje methylenovou skupinu substituovanou fenylovou skupinou.
Další konkrétní skupina sloučenin jsou sloučeniny vzorce (I), kde Z je dvojmocná skupina vzorce (a-5), kde Z1 a Z2 představují skupinu CH2CH2 a X1 je N a X2 je skupina CH.
Ještě další konkrétní skupina sloučenin jsou sloučeniny vzorce (I), kde Z je dvojmocná skupina vzorce (a-5), kde Z1 a Z2 představují skupinu CH2CH2 a X1 je skupina CH a X2 je atom N.
Ještě další konkrétní skupina sloučenin jsou sloučeniny vzorce (I), kde Z je dvojmocná skupina vzorce (a-5), kde Z1 a ·»·· 1 ·
Z2 představují skupinu CH2CH2 a X1 a X2 jsou atom N.
První způsob přípravy bifenylkarboxamidových sloučenin podle tohoto vynálezu je způsob, kde meziprodukt fenylenamin mající vzorec
kde B, A, Za R4 jsou, jak bylo definováno ve vzorci (I), se reagoval s bifenylkarboxylovou kyselinou nebo halogenidem majícím vzorec (III),
kde R1 a R2 jsou, jak bylo definováno ve vzorci (I) a Q1 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina a atom halogenu, v alespoň jednom pro reakci inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti vhodné báze, postup dále volitelně zahrnuje konverzi sloučeniny vzorce (I) na její adiční sůl, a/nebo přípravu jejích stereochemicky isomerních forem. V případě, že Q1 je hydroxyskupina, může být vhodné aktivovat bifenylkarboxylovou kyselinu vzorce (III) přidáním účinného množství reakčního promotoru. Neomezující příklady takových reakčních promotorů zahrnují karbonyldiimidazol, diimidy, jako je například N, N'-dicyklohexylkarbodiimid nebo 1—(3 — ··· · · · · · · ··· · ··· · ··« • ···· · · ····· · · ····· ··· · ·· · ·· * dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid a jejich funkční deriváty. Pro tento typ acylace je výhodné použít polární aprotické rozpouštědlo, jako je například methylenchlorid. Vhodné báze pro provádění tohoto prvního postupu zahrnují terciární aminy, jako je například triethylamin, triisopropylamin apod. Vhodné teploty pro provádění prvního postupu podle vynálezu se typicky pohybují v rozsahu přibližně od 20 °C do přibližně 140 °C, v závislosti na konkrétním použitém rozpouštědle, a budou nejčastěji při teplotě varu rozpouštědla.
Druhý způsob přípravy bifenylkarboxamidových sloučenin podle vynálezu je postup, kde meziprodukt mající vzorec (IV)
kde R1, R2, R3, R4, A a Z jsou, jak bylo definováno ve vzorci (I) , a Q2 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu a hydroxyskupina, se reagoval s meziproduktem (V) vzorce B-H v alespoň jednom pro reakci inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti alespoň jednoho vhodného kondenzačního činidla a/nebo vhodné báze, postup dále volitelně zahrnuje konverzi sloučeniny vzorce (I) na její adiční sůl, a/nebo přípravu jejích stereochemicky isomerních forem. V případě, že Q2 je hydroxyskupina, může být vhodné aktivovat karboxylovou kyselinu vzorce (IV) přidáním účinného množství reakčního promotoru. Neomezující příklady takových reakčních promotorů zahrnují karbonyldiimidazol, diimidy, jako je například N,N'dicyklohexylkarbodiimid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3• · ethylkarbodiimid, a jejich funkční deriváty. V případě, že je použita chirálně čistá reagující složka vzorce (V), může být prováděna rychlá reakce meziproduktu vzorce (IV) s meziproduktem (V) bez enantiomerizace v další přítomnosti účinného . množství sloučeniny, jako je například hydroxybenzotriazol, benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, tetrapyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát, bromtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát nebo jejich funkčních derivátů, jak je například popsáno v práci autorů D. Hudson, J Org. Chem., 1988, 53: 617.
Třetí způsob přípravy bifenylkarboxamidových sloučenin podle tohoto vynálezu je postup, kde meziprodukt mající vzorec (VI)
kde R1, R2, R3 a R4 jsou, jak bylo definováno ve vzorci (I) a Q3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, B(OH)2, alkylboronáty a jejich cyklické analogy, se reagoval s reagující složkou mající vzorec (VII)
(VII), kde B, A a Z jsou, jak bylo definováno ve vzorci (I), v alespoň jednom pro reakci inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti alespoň jednoho kondenzačního činidla na bází přechodného kovu a/nebo alespoň jednoho vhodného ligandu, postup dále volitelně zahrnuje konverzi sloučeniny vzorce (I) • · · · · · · • * · · · · · • · · ··· · ··· ···· · · ····· · · ····· ··· · ·· · ·· na její adiční sůl, a/nebo přípravu jejích stereochemicky isomerních forem. Tento typ reakce je v oboru znám jako Buchwaldtova reakce, odkazy na použitelná kovová kondenzační činidla a/nebo vhodné ligandy, např. palladiové sloučeniny, jako je například palladiumtetra(trifenylfosfin), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) apod., mohou být nalezeny například v práci Tetrahedron Letters, 1996, 37(40), 7181-7184 a J. Am. Chem. Soc., 1996, 118: 7216. Jestliže Q3 je B(OH)2, alkylboronát nebo jeho cyklický analog, pak by měl být jako kondenzační činidlo použit acetát měďnatý, podle práce Tetrahedron Letters, 1998, 39: 2933-6.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být příhodně připraveny s použitím techniky syntézy na pevné fázi, jako ukázáno ve schématu 1 níže. Obecně, syntéza na pevné fázi zahrnuje reakci meziproduktu v syntéze s polymerovým nosičem. S tímto meziproduktem na polymerovém nosiči pak může být pokračováno v celé řadě syntetických kroků. Po každém kroku jsou nečistoty odstraněny filtrací pryskyřice a četným promýváním různými rozpouštědly. V každém kroku může být pryskyřice odštěpena, aby reagovala s různými meziprodukty v dalším kroku, což umožní syntézu velkého množství sloučenin. Po posledním kroku v postupu je pryskyřice podrobena působení činidla nebo postupu pro odštěpení pryskyřice ze vzorku. Podrobnější vysvětlení technik používaných v chemii pevné fáze jsou popisovány například v práci The Combinatorial Index (B. Bunin, Academie Press) a Novabiochem's 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Švýcarsko) , obě jsou zahrnuty v tomto textu formou odkazu.
• · • · ·
NOVABIOCHEM
01-6ΜΏ61 pryskyřice (I)
Br
Wpl
-CR-V
DrPEA,DMAP,CH2Cl2 teplota místnosti (ffl-a)
PG-Z-H (VHI)
Pd2dba3, BINAP NaOEt, NMP .
Á 'O^ pryskyřice (II)
pryskyřice (III) • · • ·
Zkratky použité ve j sou >3 schématu 1 jsou vysvětleny ’4 A, B a Z jsou, jak bylo definováno pro sloučeniny vzorce (I). PG představuje chránící skupinu, jako je například tbutoxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylmethyloxykarbonylová skupina, skupina Fmoc apod.
v experimentální části. Substituenty R1, R2, RJ, R“, A, B
Sloučeniny vzorce (I), jak připraveny v tomto textu výše popsanými způsoby, mohou být syntetizovány ve formě racemických směsí enantiomerů, které mohou být od sebe separovány následujícími postupy štěpení v oboru známými. Racemické sloučeniny vzorce (I) mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereoizomerních solí reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Formy diastereoizomerních solí jsou pak separovány, například selektivní nebo frakční krystalizací a enantiomery jsou z nich uvolněny alkáliemi. Alternativní způsob separace enantiomerních forem sloučenin vzorce (I) i»»» · · vyžaduje kapalinovou chromatografii s použitím chirální stacionární fáze. Čisté stereochemicky isomerní formy mohou také být derivovány z odpovídajících čistých stereochemicky isomerních forem vhodných výchozích látek, za předpokladu, že reakce nastane stereospecificky. Výhodně, jestliže je požadován specifický stereoizomer, sloučenina bude syntetizována stereospecifickými metodami příprava. Tyto metody výhodně používají enantiomerně čisté výchozí látky.
Bifenylkarboxamidové sloučeniny vzorce (I), jejich Noxidy, farmaceuticky přijatelné soli a stereoisomerní formy mají výhodnou inhibiční aktivitu apolipoproteinu B a současně aktivitu snižující hladinu lipidů. Proto jsou předkládané sloučeniny použitelné jako léčivo obzvláště pro léčení pacientů trpících hyperlipidémii, obezitou, aterosklerózou nebo diabetem II. typu. Konkrétně mohou být předkládané sloučeniny použity pro výrobu léčiva pro léčení chorobných stavů způsobených nadbytkem lipoproteinů s velmi nízkou denzitou (VLDL) nebo lipoproteinů s nízkou denzitou (LDL) a obzvláště chorobných stavů způsobených cholesterolem přidruženým k VLDL a LDL.
Kauzální vztah mezi hypercholesterolémii - obzvláště mezi zvýšenou plazmatickou denzitou (LDL) a předčasnou je dobře hypercholesterolémii spojenou se koncentrací lipoproteinů s nízkou lipoproteinů s velmi nízkou denzitou (VLDL) - a aterosklerózou a kardiovaskulárním onemocněním prokázán. VLDL je sekretován játry a obsahuje apolipoprotein B (apo-B) , tyto částice podstupují v krevním oběhu degradaci na LDL, které transportují přibližně 60 až 70 % celkového cholesterolu v séru. Apo-B je také hlavní proteinová složka LDL. Zvýšení LDL-cholesterolu v séru způsobené nadměrnou syntézou nebo sníženým metabolismem je v kauzálním vztahu k ateroskleróze. Na rozdíl od toho lipoproteiny s vysokou • · denzitou (HDL), které obsahují apolipoprotein AI, mají protektivní účinek a jsou nepřímo korelovány s rizikem ischemické choroby srdeční. Stanovení poměru HDL/LDL je tedy výhodný způsob, jak odhadnout aterogenní potenciál jedince z profilu plazmatických lipidů.
Ukazuje se, že hlavní mechanismus účinku sloučenin vzorce (I) zahrnuje inhibici MTP (mikrozomální triglyceridový transferový protein) aktivity v hepatocytech a buňkách střevního epitelu, což má za následek sníženou produkci VLDL a chylomikronů, v daném pořadí. Toto je zcela nový přístup k léčbě hyperlipidémie a očekává se, že sníží LDL-cholesterol a triglyceridy prostřednictvím snížené produkce VLDL v játrech a produkce chylomikronů ve střevě.
Velký počet genetických a získaných nemocí může mít za následek hyperlipidémii. Hyperlipidémie mohou být tříděny na primární a sekundární hyperlipidemické stavy. Nej častější příčinou sekundární hyperlipidémie je diabetes mellitus, abusus alkoholu, léky, hypotyreóza, chronické selhání ledvin, nefrotický syndrom, hyperlipidémie jsou cholestáza a bulimie. Primární hypercholesterolémie, familiární kombinovaná hyperlipidémie, familiární hypercholesterolémie, remnantní hyperlipémie, chylomikronémie, familiární hypertriglyceridémie. Předkládané sloučeniny mohou také být použity pro prevenci nebo léčbu pacientů trpících obezitou nebo aterosklerózou, obzvláště aterosklerózou koronárních tepen, a obecněji chorobnými stavy, které jsou příbuzné ateroskleróze, jako je například ischemická choroba srdeční, onemocnění periferních tepen a onemocnění mozkových tepen. Předkládané sloučeniny mohou způsobit regresi aterosklerózy a inhibovat klinické důsledky aterosklerózy, obzvláště morbiditu a mortalitu.
Vzhledem k použitelnosti sloučenin vzorce (I) se rozumí • · že předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení teplokrevných zvířat, včetně lidí, (v tomto textu obecně nazývaní pacienti), kteří trpící chorobnými stavy způsobenými nadbytkem lipoproteinů s velmi nízkou denzitou (VLDL) nebo lipoproteinů s nízkou denzitou (LDL) a obzvláště chorobnými stavy způsobenými cholesterolem přidruženým k VLDL a LDL. Následně je poskytnut způsob léčby pro úlevu pacientů trpících chorobnými stavy, jako je například hyperlipidémie, obezita, ateroskleróza nebo diabetes II. typu.
Apo B-48, syntetizovaný střevem, je nezbytný pro sestavení chyiomikronů, a proto má obligatorní úlohu ve střevní absorpci tuků z potravy. Předkládaný vynález poskytuje bifenylkarboxamidové sloučeniny, které působí jako selektivní inhibitory MTP na úrovni střevní stěny.
Dále předkládaný vynález poskytuje farmaceutické přípravky obsahující alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství bifenylkarboxamidových sloučenin majících vzorec (I).
Aby se připravily farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu, je účinné množství konkrétní sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli jako účinná složka smícháno ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, tento nosič může mít celou řadu forem v závislosti na formě preparátu požadovaného pro podávání. Tyto farmaceutické přípravky jsou výhodně v jednotkové lékové formě vhodné výhodně pro perorální podávání, rektální podávání, perkutánní podávání nebo parenterální injekci.
Například při přípravě přípravků v perorální lékové formě může být použit kterýkoliv obvyklý tekutý farmaceutický nosič, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě perorálních tekutých přípravků, jako jsou například suspenze, sirupy, tinktury a roztoky, nebo tuhé farmaceutické
svému snadnému podávání nejvýhodnější perorální nosiče, jako jsou například škroby, sacharidy, kaolín, lubrikanty, pojivá, rozvolňovadla a podobně v případě prášků, pilulek, tobolek a tablet. Díky tablety a tobolky představují jednotkovou lékovou formu, v tomto případě jsou samozřejmě použity tuhé farmaceutický nosiče. Pro parenterální injekční přípravky farmaceutický nosič hlavně zahrnuje sterilní vodu, ačkoli mohou být zahrnovány další složky, aby se zlepšila rozpustnost účinné složky. Injekční roztoky mohou být připraveny například s použitím farmaceutického nosiče obsahujícího fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs obou. Injekční suspenze mohou také být připraveny s použitím vhodných tekutých nosičů, suspendujících činidel apod. V přípravcích vhodných k perkutánnímu podávání může farmaceutický nosič volitelně obsahovat činidlo zesilující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, volitelně smíchané s menšími podíly vhodných přísad, které nezpůsobí významný škodlivý účinek na kůži. Aditiva mohou být vybrána tak, aby se usnadnilo podávání účinné složky na kůži a/nebo aby byla nápomocná při přípravě požadovaných přípravků. Tyto topické přípravky mohou být podávány různými způsoby, např. jako transdermální náplast, „spot-on nebo mast. Adiční soli sloučenin vzorce (I) , díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti odpovídající formě báze, jsou zřejmě vhodnější pro přípravu vodných přípravků.
Je obzvláště výhodné formulovat farmaceutické přípravky podle vynálezu v jednotkové lékové formě pro snadnost podávání a jednotnost dávky. Termín jednotková léková forma, jak se v tomto textu používá, se týká fyzicky samostatných jednotek vhodných jako nečleněné dávky, každá jednotka obsahující předem určené množství účinné složky vypočtené tak, aby vyvolalo požadovaný terapeutický účinek ve spojení • · s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových lékových forem jsou tablety (zahrnující rýhovaných nebo potažených tablet), tobolky, pilulky, sáčky s práškem, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, lžičky, naběračky apod. a jejich samostatné násobky.
Pro perorální podávání mohou farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu mít formu tuhých dávkových forem, například tablet (jak formy pro polykání, tak formy pro žvýkání), tobolek nebo želatinových tobolek, připravených obvyklými prostředky s farmaceuticky přijatelnými excipienty a nosiči, jako jsou například vazebná činidla (např. pregelatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza apod.), plnidla (např. laktóza, mikrokrystalická celulóza, fosfát vápenatý apod.), lubrikanty (např. stearát hořečnatý, talek, oxid křemičitý apod.), rozvolňovadla (např. bramborový škrob, sodná sůl glykolškrobu apod.), smáčedla (např. laurylsulfát sodný) apod. Takové tablety mohou také být potaženy metodami v oboru dobře známými.
Tekuté preparáty pro perorální podávání mohou mít formu např. roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo mohou být formulovány jako suchý produkt pro smíchání s vodou a/nebo jiným vhodným tekutým nosičem před použitím. Takové tekuté přípravky mohou být připraveny obvyklými prostředky, volitelně s dalšími farmaceuticky přijatelnými aditivy, jako jsou například suspendující činidla (např. sorbitolový sirup, methyicelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky), emulgátory činidla (např. lecitin nebo arabská guma), nevodné nosiče (např. mandlový olej, olejnaté estery nebo ethylalkohol), sladidla, příchutě, maskovací činidla a konzervační činidla (např. methyl- nebo propyl-phydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).
• · ··· · · · · · ··· • ···· · · · ···· · · · ··· • · ··· ··· ··· · ·· · ·· ·
Farmaceuticky přijatelná sladidla použitelná ve farmaceutických přípravcích podle vynálezu obsahují výhodně alespoň jedno intenzivní sladidlo, jako je například aspartam, acesulfam draselný, cyklamát sodný, alitam, dihydrochalkonové sladidlo, monelin, steviosidsukralózu (4,l',6'-trichlor4,1',6'-trideoxygalaktosacharóza) nebo výhodně sacharín, sodný nebo vápenatý sacharin, a volitelně alespoň jedno základní sladidlo, jako je například sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, isomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med. Intenzivní sladidla jsou výhodně používána v nízkých koncentracích. Například v případě sacharinu sodného se koncentrace mohou pohybovat v rozmezí přibližně od 0,04% k 0,1% (hmotnost/objem) konečné formulace. Základní sladidlo může být účinně použito ve větších koncentracích v rozmezí od přibližně 10 % do přibližně 35 %, výhodně přibližně od 10 % do 15 % (hmotnost/objem) .
Farmaceuticky přijatelné příchutě, které mohou maskovat hořce chutnající složky ve formulacích s nízkými dávkami, jsou výhodně ovocné příchutě, jako je například příchuť třešňová, malinová, černého rybízu nebo jahodová. Kombinace dvou příchutí mohou poskytnout velmi dobré výsledky. Ve formulacích s vysokými dávkami mohou být vyžadovány silnější farmaceuticky přijatelné příchutě, jako je například čokoládový karamel, příchutě „Mint Cooi, „Fantasy apod. Každá příchuť může být přítomna v konečném přípravku v koncentraci v rozmezí od přibližně 0,05 % do 1 % (hmotnost/objem) . Výhodně jsou použity kombinace silných příchutí. Výhodně je použita příchuť, která za žádných okolností ve formulaci nepodstupuje změnu nebo ztrátu chutě a/nebo barvy.
Bifenylkarboxamidové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podávání injekcí, pohodlně intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní • · · · · injekcí, například bolusovou injekcí nebo kontinuální intravenózní infúzí. Formulace pro injekci mohou být prezentovány v jednotkové lékové formě, např. v ampulkách nebo vícedávkových nádobkách, včetně přidaného konzervačního činidla. Mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejnatém nebo vodném vehikulu a mohou obsahovat formulační činidla, jako jsou například izotonizující, suspendující činidla, stabilizátory a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být účinná složka přítomná ve formě prášku pro smíchání s vhodným vehikulem, např. sterilní apyrogenní vodou, před použitím.
Bifenylkarboxamidové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být formulovány v rektálních přípravcích, jako jsou například čípky nebo retenční klyzmata, např. obsahující obvyklé čípkové báze, jako je například kakaové máslo a/nebo další glyceridy.
Bifenylkarboxamidové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity ve spojení s dalšími farmaceutickými agens, konkrétně farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat alespoň jedno další činidlo snižující hladinu lipidů, což vede k takzvané kombinační terapii snižující hladinu lipidů. Další agens snižující hladinu lipidů může být například známý lék obvykle používaný pro léčbu hyperlipidémie, jako je například např. pryskyřicový sekvestrant žlučových kyselin, derivát kyseliny fibrové nebo kyselina nikotinová, jak uvedeno výše v části týkající se dosavadního stavu techniky. Vhodná další činidla snižující hladinu lipidů také zahrnují další inhibitory biosyntézy cholesterolu a inhibitory absorpce cholesterolu, obzvláště inhibitory HMG-CoA reduktázy a inhibitory HMG-CoA syntetázy, inhibitory exprese genu HMG-CoA reduktázy, inhibitory CETP, inhibitory ACAT, inhibitory skvalensyntetázy apod.
• ·
Jako druhá sloučenina v kombinační léčbě v aspektu tohoto vynálezu může být použit kterýkoliv inhibitor HMG-CoA reduktázy. Termín inhibitor HMG-CoA reduktázy, jak se v tomto textu používá, není-li uvedeno jinak, se týká sloučeniny, která inhibuje biotransformaci hydroxymethylglutaryl-koenzymu A na kyselinu mevalonovou, jak je katalyzována enzymem HMG-CoA reduktázou. Taková inhibice může být snadno určena odborníkem v oboru podle standardních testů, tj . Methods of Enzymology, 1981, 71: 455-509. Příklady sloučenin jsou popsány např. v patentu Spojených Států
č. 4 231 938 (zahrnuj ící lovastatin), patentu Spojených Států
č. 4 444 784 (zahrnuj ící simvastatin), patentu Spojených Států
č. 4 739 073 (zahrnuj ící fluvastatin), patentu Spojených Států
č. 4 346 227 (zahrnující pravastatin), EP-A-491 22 6
(zahrnující rivastatin) a patentu Spojených Států č. 4 647 576 (zahrnující atorvastatin).
Jako druhá sloučenina v kombinační léčbě v aspektu tohoto vynálezu může být použit kterýkoliv inhibitor HMG-CoA syntetázy. Termín inhibitor HMG-CoA syntetázy, jak se v tomto textu používá, není-li uvedeno jinak, se týká sloučeniny, která inhibuje biosyntézu hydroxymethylglutarylkoenzymu A z acetylkoenzymu A a acetoacetylkoenzymu A, katalyzovanou enzymem HMG-CoA syntetázou. Taková inhibice může být snadno určena odborníkem v oboru podle standardních testů, tj. Methods of Enzymology, 1985, 110: 19-2-6. Příkladné sloučeniny jsou popsány např. v patentu Spojených Států č. 5 120 729 týkajícího se beta-laktamových derivátů, patentu Spojených Států č. 5 064 856 týkajícího se spirolaktonových derivátů a patentu Spojených Států č. 4 847 271 týkajícího se oxetanových sloučenin.
Jako druhá sloučenina v kombinační léčbě v aspektu tohoto vynálezu může být použit kterýkoliv inhibitor exprese genu • · ·»· · · · * · ··· • ·*·· · · · ···· · · * ···· • · · * · ··· • · · · ·· · ·· ·
HMG-CoA reduktázy. Tato činidla mohou být inhibitory transkripce HMG-CoA reduktázy, které blokují transkripci z DNA nebo inhibitory translace, které zabrání translaci z mRNA kódující HMG-CoA reduktázu na protein. Takové inhibitory mohou buď ovlivnit transkripci nebo translaci přímo nebo mohou být biotransformovány na sloučeniny mající výše uvedené atributy jedním nebo více enzymy v biosyntetické kaskádě cholesterolu nebo mohou vést k akumulaci metabolitu majícího výše uvedené aktivity. Taková regulace může být určena snadno odborníkem v oboru podle standardních testů, tj . Methods of Enzymology, 1985, 110: 9-19. Příkladné sloučeniny jsou popsány např.
v patentu Spojených Států č. 5 041 432 a Ε. I. Mercer, Prog. Lip. Res., 1993, 32: 357-416.
jako druhá sloučenina v kombinační léčbě v aspektu tohoto vynálezu může být použit kterýkoliv inhibitor CETP. Termín inhibitor CETP, jak se v tomto textu používá, není-li uvedeno jinak, se týká sloučeniny, která inhibuje transport různých esterů cholesterolu a triglyceridů z HDL na LDL a VLDL zprostředkovaný cholesterol-ester transferovým proteinem (CETP). Příkladné sloučeniny jsou popsány např. v patentu Spojených Států č. 5 512 548, v J. Antibiot., 1996, 49 (8):
815-816 a BioorgMed. Chem. Lett., 1996, 6: 1951-1954.
Jako druhá sloučenina v kombinační léčbě v aspektu tohoto vynálezu může být použit kterýkoliv inhibitor ACAT. Termín inhibitor ACAT, jak se v tomto textu používá, není-li uvedeno jinak, se týká sloučeniny, která inhibuje intracelulární esterifikaci cholesterolu z potravy enzymem acylCoA:cholesterol acyltransferázou. Taková inhibice může být určena snadno odborníkem v oboru podle standardních testů, tj. metodou autorů Heider et al., Journal of Lipid Research, 1983,
24: 1127. Příkladné sloučeniny jsou popsány např. v patentu
Spojených Států č. 5 510 379, ve WO 96/26948 a WO 96/10559.
Jako druhá sloučenina v kombinační léčbě v aspektu tohoto vynálezu může být použit kterýkoliv inhibitor skvalensyntetázy. Termín inhibitor skvalensyntetázy, jak se v tomto textu používá, není-li uvedeno jinak, se týká sloučeniny, která inhibuje kondenzaci dvou molekul farnesylpyrofosfátu za vzniku skvalenu, katalyzovanou enzymem skvalensyntetázou. Taková inhibice může být určena snadno odborníkem v oboru podle standardních metod, tj. Methods of Enzymology, 1985, 110: 359-373. Příkladné sloučeniny jsou popsány např. v EP-0 567 026, v EP-0 645 378 a v EP-0 645 377.
Odborníci v léčbě hyperlipidémie snadno určí terapeuticky účinné množství bifenylkarboxamidových sloučenin podle tohoto vynálezu z výsledků testu uvedených dále v tomto textu. Obecně se předpokládá, že terapeuticky účinný dávka bude přibližně od 0,001 mg/kg do přibližně 5 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji přibližně od 0,01 mg/kg do přibližně 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného pacienta. Může být vhodné podávat terapeuticky účinnou dávku ve formě dvou nebo více dílčích dávek ve vhodných intervalech v průběhu dne. Dílčí dávky mohou být formulovány jako jednotkové lékové formy, například každá obsahující přibližně od 0,1 mg do přibližně 350 mg, konkrétněji přibližně od 1 do přibližně 200 mg účinné složky na jednotkovou lékovou formu.
Přesná dávka a frekvence podávání závisí na konkrétní použité bifenylkarboxamidové sloučenině vzorce (I), konkrétním léčeném chorobném stavu, závažnosti léčeného chorobného stavu, věku, hmotnosti a obecné fyzické kondici konkrétního pacienta, a také další léčbě (zahrnující výše uvedených dalších hypolipidemik) , kterou může pacient užívat, jako je odborníkům dobře známo. Kromě toho účinné denní množství může být sníženo nebo zvýšeno v závislosti na reakci léčeného pacienta a/nebo v závislosti na hodnocení lékaře předepisujícího lékaře hodnocení ·» φ bifenylkarboxamidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Rozsah účinného denního množství uvedený v tomto textu výše je proto pouze vodítkem.
Příklady provedení vynálezu
V příkladech uvedených níže v tomto textu byly použity následující zkratky: ACN označuje acetonitril, THF označuje tetrahydrofuran, DCM označuje dichlormethan, DIPE označuje diisopropylether, DMF znamená N,N-dimethylformamid, PyBOP znamená komplex (T—4)hexafluorfosfát(1_) (1hydroxy-l-H-benzotriazolato-O)tri-l-pyrrolidinylfosfor(1+) a DIPEA znamená diisopropylethylamin.
U některých sloučenin vzorce (I) nebyla experimentálně určena absolutní stereochemická konfigurace. V těchto případech je stereochemicky isomerní forma, která byla izolována první, nazývána jako A a druhá jako B, bez dalšího posuzování skutečné stereochemické konfigurace.
A. Syntéza meziproduktů
Příklad A.l
a) Směs 0,3 mol 4-[4-(fenylmethyl)-1piperazinyl]benzenaminu a 0,36 mol triethylaminu v 1 500 ml
DCM byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Po dobu 30 minut bylo po kapkách přidáváno 0,36 mol 4'-(trifluormethyl)-[1,1'-bifenyl]-2-karbonylchloridu. Směs « · ·« · ··· · · · ··· ··· · ··· · ··· • ···· · · ····· · · ····· • · · · · ··· ··· · ·· · · · · byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, a pak promyta dvakrát vodou, a pak promyta saturovaným roztokem NaCl. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl míchán v 800 ml DIPE. Precipitát byl odfiltrován, dvakrát promyt DIPE a usušen ve vakuu v 50 °C za vzniku 140,2 g N-[4-[4-(fenylmethyl)-1piperazinyl]fenyl]-4'-(trifluormethyl)-[1,1'-bifenyl]-2karboxamidu (meziprodukt 1, tt. 180 °C).
b) Směs 0,19 mol meziproduktu (1) v 600 ml methanolu a 600 ml THF byla sycena vodíkem přes noc se 3 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátorem. Po vychytání vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl evaporován. Zbytek byl triturován z DIPE. Precipitát byl odfiltrován a rozpuštěn ve vodě. Směs byla alkalizována Na2CO3, a pak extrahována DCM. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z DIPE. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku N-[4-(1piperazinyl)fenyl]-4'-(trifluormethyl)-[1,1'-bifenyl]-2karboxamidu (meziprodukt 2).
c) Směs 0,007 mol meziproduktu (2) a 0,007 mol Na2CO3 v 50 ml DMF byla míchána. Po kapkách bylo přidáváno 0, 007 mol methyl-2-brom-2-fenylacetátu. Směs byla míchána po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn v DCM. Organická vrstva byla oddělena, promyta, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z 2-propanolu. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 3,34 g methyl-a-fenyl-4-[4-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1piperazinacetátu (meziprodukt 3).
d) Směs 0,19 mol meziproduktu (3) ve 100 ml 36% HCI byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, pak míchána přes noc při teplotě místnosti. Precipitát byl odfiltrován a triturován z 2-propanolu, odfiltrován a usušen za vzniku 5 g hydrochloridu a-fenyl-4-[4-[ [ [4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1piperazinoctové kyseliny (meziprodukt 4).
Přiklad A.2
a) 0,1 mol methyl-2-brom-2-fenylacetátu bylo po kapkách přidáváno ke směsi 0,1 mol 4-(1-piperazinyl)benzonitrilu a 90,15 mol Na2CO3 ve 250 ml DMF, a mícháno při teplotě místnosti. Reakční směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn v DCM, promyt, usušen, filtrován a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z DIPE, odfiltrován a usušen za vzniku 26,5 g methylesteru 4-(4-kyanfenyl)-a-fenyl-l-piperazinoctové kyseliny, (meziprodukt 5).
b) Směs 0,079 mol meziproduktu (5) ve směsi methanolu saturovaného 600 ml NH3 byla sycena vodíkem při 14 °C přes noc s 1 g Raneyova niklu jako katalyzátorem. Po vychytání vodíku (2 ekvivalenty) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl evaporován. Zbytek byl rozpuštěn ve 2-propanolu. Směs byla acidifikována směsí HC1 a 2-propanolu, a pak míchána přes noc. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 26,7 g hydrochloridu (1:3) 2-propanolátu (1:1) methylesteru 4-[4(aminomethyl)fenyl]-α-fenyl-l-piperazinoctové kyseliny (meziprodukt 6).
c) Směs 0,024 mol meziproduktu (6) ve 250 ml THF a 50 ml triethylaminu byla míchána. Po kapkách bylo přidáváno 0,026 mol 4'-(trifluormethyl)-[1,1'-bifenyl]-2-karbonylchloridu. Směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu ·· ··· · · · ··· » · · · * * ··· · ··· · ♦·· • ···· · · ····· · · ····· (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1) . Čisté frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z DIPE. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 7,7 g methylesteru a-fenyl-4-[4-[[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'— bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]methyl]fenyl]-1-piperazinoctové kyseliny (meziprodukt 7).
d) Směs 0,012 mol meziproduktu (7) ve 100 ml 36% HC1 byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc, pak byla ochlazena, slita a zbytek byl rozpuštěn v methanolu. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z DIPE, odfiltrován a usušen za vzniku 6,2 g hydrochloridu (1:1) afenyl-4-[4—[[[[4'—(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]methyl]fenyl]-1-piperazinoctové kyseliny (meziprodukt 8).
Příklad A.3
a) Směs 0,09 mol 4'-(trifluormethyl)-[1,1'-bifenyl]-2karboxylové kyseliny v 500 ml DCM a 5 ml DMF byla míchána. Po kapkách bylo přidáváno 0,09 mol ethandioyldichloridu. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny za vzniku směsi (A). Směs 0,046 mol 4-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]benzenaminu v 500 ml DCM a 20 ml triethylaminu byla míchána v ledové lázni. Po kapkách byla přidávána směs (A) . Směs byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc, pak byla ochlazena a promyta vodou. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z DIPE. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 5,6 g N-[4-[1-(fenylmethyl)-438 piperidinyl]fenyl]-4' -(trifluormethyl)-[1,1'-bifenyl]-2karboxamidu (meziprodukt 9, tt. 134 °C).
b) Směs 0,025 mol meziproduktu (9) v 250 ml methanolu byla sycena vodíkem v 50 °C přes noc s 2 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátorem. Po vychytání vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl evaporován. Zbytek byl triturován z DIPE. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 7,7 g N-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-4'-(trifluormethyl)[1,l7-bifenyl]-2-karboxamidu (meziprodukt 10).
c) Směs 0,007 mol meziproduktu (10) a 0,007 mol Na2CO3 v 50 ml DMF byla míchána při teplotě místnosti. Po kapkách bylo přidáváno 0,007 mol methyl-2-brom-2-fenylacetátu. Směs byla míchána po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z hexanu, odfiltrován a usušen za vzniku 3,37 g methyl-a-fenyl-4-[4-[[[47-(trifluormethyl) [1, l7bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-fenyl]-1-piperidinacetátu (meziprodukt 11, tt. 138 °C).
d) Směs 0,012 mol meziproduktu (11) ve 100 ml 36% HCI byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, pak míchána přes noc při teplotě místnosti. Precipitát byl odfiltrován a triturován z 2-propanolu. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 6,2 g hydrochloridu a-fenyl-4[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1, l7-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1-piperidinoctové kyseliny (meziprodukt 12).
Příklad A.4
a) Směs 0,12 mol 4-[4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl]benzenaminu ve 300 ml THF a 50 ml triethylaminu byla míchána. Po kapkách bylo přidáváno 0,12 mol [1, l7-bifenyl]-239 karbonylchloridu. Směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn v DCM. Organická vrstva byla oddělena, promyta, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z směsi DIPE a 2propanolu. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 46,5 g N-[4-[4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl]fenyl]-[1,1'-bifenyl]-2karboxamidu (meziprodukt 13, tt. 162 °C).
b) Směs 0,1 mol meziproduktu (13) v 500 ml methanolu byla sycena vodíkem po dobu 2 hodin s 10 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátorem. Po vychytání vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl evaporován. Zbytek byl triturován z 2-propanolu. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 29 g N-[4-(1-piperazinyl)fenyl]-[1,1'-bifenyl]-2karboxamidu (meziprodukt 14, tt. 176 °C).
Příklad A.5
a) Směs 0,05 mol hydrochloridu a-fenyl-4piperidinacetonitrilu, 0,06 mol 1-fluor-4-nitrobenzenu a 0,15 mol K2CO3 ve 200 ml DMF byla míchána v 50 °C po dobu 4 hodin, ochlazena, nalita do vody a extrahována DCM. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl krystalizován z DIPE. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 10,7 g (±)-1-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-4-piperidinacetonitrilu (meziprodukt 15, tt. 118 °C).
b) Směs 0,036 mol meziproduktu (15) ve 100 ml 48% HBr byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, ochlazena, nalita do vody a dvakrát extrahována DCM. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl • · · · · · · • · · · · · · ··· ···· · • ······ ······· ····· • · ··· ··· ··· · ·· · · · · triturován 2-propanolem. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 9,5 g (±)-1-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-4-piperidinoctové kyseliny (meziprodukt 16, tt. 216 °C).
c) 0,01 mol thionylchloridu bylo přidáno ke směsi 0,0029 mol meziproduktu (16) v 10 ml DCM. Směs byla míchána přes noc, a pak bylo rozpouštědlo evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml DCM. Bylo přidáno 10 ml methanolu. Směs byla ponechána stát po dobu 4 hodin, pak byla nalita do roztoku NaHCC>3 a extrahována DCM. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z směsi hexanu a DIPE. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 0,9 g (±)-methyl-1-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-4piperidinacetátu (meziprodukt 17, tt. 124 °C).
d) Směs 0,0022 mol meziproduktu (17) ve 100 ml methanolu byla sycena vodíkem v 50 °C s 0,1 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátorem v přítomnosti 0,1 ml 4% roztoku thiofenu. Po vychytání vodíku (3 ekvivalenty) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl evaporován. Zbytek byl triturován z hexanu. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 0,7 g (+)methyl-1-(4-aminofenyl)-a-fenyl-4-piperidinacetátu (meziprodukt 18, tt. 125 °C).
e) Směs 0,02 mol 2-(4-terc-butylfenyl)benzoové kyseliny a 0,04 mol thionylchloridu a 5 kapek DMF v 50 ml DCM byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo evaporováno a bylo přidáno 2 x 50 ml DCM a znovu bylo rozpouštědlo evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml DCM a přidán k roztoku 0,02 mol meziproduktu (18) a 0,04 mol DIPEA v 50 ml DCM. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 99,5/0,5). Frakce s produktem byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn ve 2-propanolu a DIPE a • · • · konvertován na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) směsí HCI a 2-propanolu. Zbytek byl odfiltrován a usušen za vzniku 8,7 g hydrochloridu (1:1) 2-propanolátu (1:1) methylesteru 1-[4[[[4'-(1,1-dimethylethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-a-fenyl-4-piperidinoctové kyseliny (meziprodukt 19).
f) Směs 0,0097 mol meziproduktu (19) ve 30 ml roztoku koncentrované HCI a 40 ml dioxanu byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, pak byla ochlazena. Precipitát byl odfiltrován, promyt vodou a malým množstvím 2-propanolu a usušen za vzniku 5 g hydrochloridu (1:1) l-[4-[[[4'-(l,1-dimethylethyl) [1,1' -bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]fenyl]-a-fenyl-4-piperidinoctové kyseliny (meziprodukt 20).
Příklad A.6
a) 0,5 ml DMF bylo přidáno k roztoku 0,077 mol
2-bifenylkarboxylové kyseliny ve 250 ml DCM. Bylo přidáno 0,154 mol thionylchloridu. Směs byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo evaporováno a pak dále evaporováno dvakrát 100 ml DCM. Zbytek byl rozpuštěn v 100 ml DCM za vzniku roztoku (A). 0,077 mol meziproduktu (18) a 0,154 mol DIPEA bylo mícháno ve 400 ml DCM. Byl přidán roztok (A) . Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, a pak promyta vodou. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku 44 g methylesteru 1-[4-[([1,1'-bifenyl]2-ylkarbonyl)amino]fenyl]-a-fenyl-4-piperidinoctové kyseliny (meziprodukt 21).
b) Směs 0,013 mol meziproduktu (21) ve 200 ml 36% HCI a 150 ml dioxanu byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs byla ochlazena a bylo přidáno 300 ml vody. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny a filtrována.
rozpuštěn v DCM a MeOH a rozpouštědlo bylo Zbytek byl triturován z DIPE a 2-propanolu za g hydrochloridu (1:1) 1-[4-[([1,1'-bifenyl]-2ylkarbonyl)amino]fenyl]-a-fenyl-4-piperidinoctové kyseliny (meziprodukt 22).
Zbytek byl evaporováno vzniku 3,5
Příklad A.7
a) 3,6 ml thionylchloridu bylo přidáno k čirému roztoku 0,025 mol 4'-(trifluormethyl)-[1,1' -bifenyl]-2-karboxylové kyseliny v 1 ml DMF a 100 ml DCM. Směs byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Ke zbytku bylo přidáno 50 ml DCM, a pak evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml DCM a roztok byl po kapkách přidáván k roztoku 0,025 mol meziproduktu (18) v 150 ml DCM a 0,049 mol DIPEA. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda a tato směs byla dvakrát extrahována. Oddělená organická vrstva byla usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl míchán v DIPE, odfiltrován, usušen a krystalizován ze 150 ml 2-propanolu, později bylo přidáno 300 ml. Směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Precipitát byl odfiltrován, promyt 2-propanolem a usušen za vzniku 8,58 g methyl-a-fenyl-1-[4-[[[4' -(trifluormethyl) [1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidinacetátu (meziprodukt 23).
b) Směs 0,0014 mol meziproduktu (23) koncentrované HCl a 20 ml dioxanu byla míchána ve 2 5 ml a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, ochlazena nalita do vody. Směs byla extrahována DCM. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z DIPE. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 0,48 g hydrochloridu a-fenyl-1[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidinoctové kyseliny (meziprodukt 24, tt. 196 °C).
Příklad A.8
a) Meziprodukt (23) byl separován (a purifikován) na své enantiomery chirální sloupcovou chromatografií na koloně Chiralcel OD (1000 Á, 20 μιη, Daicel, eluent: (80/13/7) směs hexanu, ethanolu a methanolu).
První frakce byla dále purifikována vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na koloně RP BDS (Hyperprep C18 (100 Á, 8 μπι, eluent: 90/10) ]/CH3OH/CH3CN (0 minut) [(0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN
30/70/0, (24 minut) 0/100/0, (24,01 minut) 0/0/100, (32 minut) 30/70/0) a krystalizací z 2propanolu za vzniku (A)-a-fenyl-1-[4-[[ [4' (trifluormethyl) [1,1' -bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4piperidinacetátu (meziprodukt 25).
Druhá frakce byla dále purifikována vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na koloně RP BDS (Hyperprep C18 '100
A, μιη, eluent:
90/10) ]/CH3OH/CH3CN (0 minut) [(0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN
30/70/0, (24 minut) 0/100/0, (24,01 minut) 0/0/100, (32 minut) 30/70/0) a krystalizací z 2propanolu za vzniku (B)-a-fenyl-1-[4-[[[4' (trifluormethyl) [1, 1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4piperidinacetátu (meziprodukt 26).
• · · · · · · · · ··· · ··· · ··· • · ··· · · ····· · · ·····
b) S použitím postupu z příkladu A. 7 b) byl meziprodukt (25) konvertován na hydrochlorid (A)-α-fenyl-1-[4-[[[4' (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4piperidinoctové kyseliny (meziprodukt 27, tt. 140 °C, [a]D 20 = + 17,06° (c = 9,67 mg/5 ml v CH3OH) ) .
c) S použitím postupu z příkladu A. 7 b) byl meziprodukt (26) konvertován na hydrochlorid (B)-α-fenyl-1-[4-[ [ [4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4piperidinoctové kyseliny (meziprodukt 28, tt. 135 °C, [a]D 20 =
-27,10° (c = 11,07 mg/5 ml v CH3OH))
Příklad A.9
a) Směs 0,019 mol meziproduktu (10) a 0,019 mol Na2CO3 ve 125 ml DMF byla míchána při teplotě místnosti. Po kapkách bylo přidáváno 0,01907 mol methyl-2-brom-2-fenylacetátu. Směs byla míchána po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl nabrán do vody a DCM. Oddělená organická vrstva byla usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 100/0, 99,5/0,5) a separován vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na koloně Chiralpak AD (eluent: hexan/ethanol 70/30) na své enantiomery.
Požadované frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku methylesteru α-fenyl-4-[4-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1piperidinoctové kyseliny, (a1A)- (meziprodukt 29, tt. 158 °C, [cc]D20 = -28,86° (c = 124,95 mg/5 ml v CH3OH) ) po krystalizaci z 2-propanolu a methylesteru α-fenyl-4-[4-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-145 piperidinoctové kyseliny, (α1Β)- (meziprodukt 30, tt. 160 °C, [a]D20 = +27,69° (c = 24,38 mg/5 ml v CH3OH)) po krystalizaci z 2-propanolu.
b) S použitím postupu z příkladu A. 7 b) byl meziprodukt (29) konvertován na a-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1-piperidinoctovou kyselinu, (aY) - (meziprodukt 31, tt. 180 °C, [a]D 20 = -35, 90° c = 25,21 mg/5 ml v CH3OH)).
c) S použitím postupu z příkladu A. 7 b) byl meziprodukt (30) konvertován na a-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1-piperidinoctovou kyselinu, (a1B)- (meziprodukt 32, tt. 135 °C, [a]D 20 = +35,30° (c = 23,94 mg/5 ml v CH3OH)).
Příklad A.10
a) Směs 0,019 mol meziproduktu (2) a 0,019 mol Na2CO3 ve 125 ml DMF byla míchána. Po kapkách bylo přidáváno 0,019 mol methyl-2-brom-2-fenylacetátu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl míchán v DCM a promyt vodou. Oddělená organická vrstva byla usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl míchán v DIPE. Precipitát byl odfiltrován, usušen a separován vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na koloně Chiralcel OD (eluent: hexan/EtOH 70/30) na své enantiomery. Požadované frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku methylesteru a-fenyl4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1-piperazinoctové kyseliny, (a1A)- (meziprodukt 33) po krystalizaci z 2-propanolu a methylester a-fenyl-4-[4• · · · · · · • 9 9 9 · · · ·· ···· «··· ···· · · ····· · · · · · · · [[[4' -(trifluormethyl) [1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl-l-piperazinoctové kyseliny, (a1B)- (meziprodukt 34) po krystalizaci z 2-propanolu.
b) S použitím postupu z příkladu A. 7 b) byl meziprodukt (33) konvertován na la-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl) [1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-piperazinoctovou kyselinu, (αχΑ) - (meziprodukt 35, tt. 230 °C, [ot]D 20 = +60,15° (c = 24,52 mg/5 ml v CH3OH)).
c) S použitím postupu z příkladu A. 7 b) byl meziprodukt (34) konvertován na a-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1-piperazinoctovou kyselinu, (a1B)- (meziprodukt 36, tt. 232 °C, [a]D 20 = -66, 37° (c = 26, 52 mg/5 ml v CH3OH) ) .
Příklad A.11
a) 0,1 mol methyl-2-brom-2-fenylacetátu bylo po kapkách přidáváno k míchané směsi 0,07 mol meziproduktu (14) a 13 g Na2CO3 ve 300 ml DMF. Směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl krystalizován z methanolu. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 30,2 g methyl-4[4-[([1,1'-bifenyl]-2-ylkarbonyl)amino]fenyl]-a-fenyl-1piperazinacetátu (meziprodukt 37, tt. 125 °C).
b) Směs 0,053 mol meziproduktu (37) ve 300 ml 36% HCl byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 dnů, ochlazena, filtrována a usušena. Zbytek byl triturován z 2-propanonu. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku
21,5 g hydrochloridu (1:2) 2-propanolátu (1:1) α-fenyl-4-[4[([1,1'-bifenyl]-2-ylkarbonyl)amino]fenyl]-1-piperazinoctové kyseliny (meziprodukt 38).
• · • · · · ····· · · ·····
Příklad A.12
a) 0,25 mol 2-bifenylkarboxylové kyseliny bylo rozpuštěno v 500 ml DCM a 0,5 ml DMF. Po kapkách bylo přidáváno 0,51 mol thionylchloridu. Směs byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny v dusíkové atmosféře. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Dvakrát bylo přidáno 500 ml DCM. Rozpouštědlo bylo dvakrát evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn ve 200 ml DCM, a pak přidáván po kapkách v 0 °C ke směsi 0,25 mol 4-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]benzenaminu a 0,75 mol N- (1-methylethyl) -2-propanaminu v 800 ml DCM. Směs byla přivedena na teplotu místnosti, a pak míchána přes noc při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Směs byla třikrát promyta 800 ml vody. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku 125 g N[4-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]fenyl][1,1'-bifenyl]-2karboxamidu, (meziprodukt 39).
b) Směs 0,145 mol meziproduktu (39) v 500 ml methanolu byla sycena vodíkem v 50 °C přes víkend s 3 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátorem. Po vychytání vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl evaporován. Zbytek byl triturován z DIPE. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 49 g N-[4-(4-piperidinyl)fenyl][1,1'-bifenyl]-2karboxamidu, (meziprodukt 40).
c) Směs 0,0084 mol meziproduktu (40) a 0,01 mol Na2CO3 ve 150 ml DMF byla míchána. Po kapkách bylo přidáváno 0,01 mol methyl-2-brom-2-fenylacetátu. Směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn v DCM. Organická vrstva byla oddělena, promyta, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl purifikován a · · · · a · « ··· · · · ···
Λ · · · · Λ · · ··· • ··*· · · ····· · · · · · · · • · · · ·· · · · · sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: DCM 100%). Čisté frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z DIPE. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 2,79 g methylesteru 4-[4-[([1,1'-bifenyl]-2ylkarbonyl)amino]fenyl]-α-fenyl-l-piperidinoctové kyseliny (meziprodukt 41).
d) 0, 003 mol meziproduktu (41) ve 25 ml 36% HCl a 10 ml dioxanu byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z DIPE a 2-propanolu, pak rekrystalizován z ACN. Precipitát byl odfiltrován, usušen a purifikován vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na koloně RP BDS C18 (eluent: (0,5% NH40Ac v H2O/CH3CN 90/10)/MeOH/CH3CN 75/25/0, 0/50/50, 0/0/100). Čisté frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z DIPE za vzniku 0,5 g 4—[4 — [([1,1' bifenyl]-2-ylkarbonyl)amino]fenyl]-a-feny1-1piperidinoctové kyseliny, (meziprodukt 42) .
[[fenyl[1-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidinyl]acetyl]amino]octová kyselina, (meziprodukt 45) byla připravena analogicky hydrolýzou sloučeniny (18) podle způsobu popsaného výše.
[[fenyl[4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]fenyl]-1-piperazinyl]acetyl]amino]octová kyselina, (meziprodukt 46) byla připravena analogicky hydrolýzou sloučeniny (12) podle způsobu popsaného výše.
Příklad A.13
Směs 0,2 mol methyl-2-hydroxyacetátu ve 100 ml THF byla míchána v ledové lázni. Po kapkách bylo přidáváno 0,132 mol 2• ♦ • · · 9 · · · « · * · • · * · · · « ····· · · ····· « « ·»· ··« •·· · ·· · ·· ♦ chlor-2-fenylacetylchloridu. Směs byla míchána přes noc, nalita do vody, a pak míchána po dobu 20 minut. Směs byla extrahována DIPE. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku 30 g 2methoxy-2-oxoethylesteru α-chlorbenzenoctové kyseliny (meziprodukt 43).
Přiklad A.14
Směs 0,1 mol α-bromfenyloctové kyseliny a 0,1 mol thionylchloridu ve 100 ml DCM a 5 kapkách DMF byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Třikrát bylo přidáno 100 ml DCM. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml DCM. Směs byla ochlazena na ledu. Bylo přidáno 0,1 mol hydrochloridu methylglycinátu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Byl přidán saturovaný roztok NaHCO3. Směs byla míchána při teplotě místnosti přes víkend. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z DIPE. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 17,8 g methylesteru [(bromfenylacetyl)amino]octové kyseliny (meziprodukt 44).
Příklad A.15
a) Směs 0,23 mol hydrochloridu l-benzyl-4-(p-bromfenyl)-4piperidinolu a 2 g Cu20 v 500 ml NH4OH byla míchána ve 180 °C po dobu 12 hodin. Směs byla ochlazena, extrahována DCM a promyta vodou. Organická vrstva byla usušena, odfiltrována a evaporována za vzniku 60 g 4-[1,2,3,6-tetrahydro-l·« · • · ·· « *· · · · · e ··· · · · · · * - * c ···· · · · ···· » · · ··>·· • · ·«· ··· • · e β ·· · ·· · (fenylmethyl)-4-pyridinyl]benzenaminu (meziprodukt 47).
b) 0,12 mol 4'-(trifluormethyl)-[1,1'-bifenyl]-2karbonylchloridu bylo po kapkách přidáváno k míchané směsi 0,095 mol meziproduktu (47) ve 300 ml DCM a 50 mi triethylaminu. Směs byla míchána přes noc, nalita do vody, a pak míchána po dobu 30 minut. Organická vrstva byla oddělena, promyta, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z DIPE. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku N-[4-[1,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmethyl)-4pyridinyl]fenyl]-4'-(trifluormethyl)-[1,1'-bifenyl]-2karboxamidu (meziprodukt 48).
c) 0,078 mol 1-chlorethylchlorformiátu bylo po kapkách přidáváno k míchané směsi 0,039 mol meziproduktu (48) v 500 ml 1,2-dichlorethanu. Směs byla míchána po dobu 30 minut, a pak míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Bylo přidáno 500 ml methanolu. Směs byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z DIPE. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 20,8 g N-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)fenyl]-4' -(trifluormethyl)-[1,1'-bifenyl]-2-karboxamidu (meziprodukt 49).
Přiklad A.16
a) 0,13 mol hydrobromidu a-fenyl-1-(fenylmethyl)-4piperidinoctové kyseliny (1:1) byla míchána ve 300 ml DCM. Bylo přidáno 0,15 mol thionylchloridu. Reakční směs byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Bylo přidáno dalších 0,15 mol thionylchloridu a reakční směs byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem až do kompletního rozpuštění (přibližně 3 hodiny).
Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn ve 200 ml DCM. Bylo přidáno 50 ml methanolu. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny, neutralizována roztokem NaHCO3. Oddělená organická vrstva byla usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi CH3OH a DIPE a konvertován na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) směsí HC1 a 2-propanolu. Vytvořený precipitát byl odfiltrován, usušen, konvertován zpět na volnou bázi roztokem NaHCO3 a separován na enantiomery na koloně Chiralcel OJ (eluent: methanol). Požadované frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Každá z těchto frakcí byla nabrána do směsi CH3OH a DIPE a konvertována na sůl kyseliny chlorovodíkové směsí HC1 a 2-propanolu za vzniku 16,9 g hydrochloridu (1:1) methylesteru (A)-α-fenyl-l-(fenylmethyl)-4-piperidinoctové kyseliny (meziprodukt 50), tt. 189,9-190,0 °C a 12,2 g hydrochloridu (1:1) methylesteru (B)-α-fenyl-l-(fenylmethyl)4-piperidinoctové kyseliny (meziprodukt 51), tt. 192,3-193 °C.
b) Směs 0,047 mol meziproduktu (50) ve 250 ml methanolu byla sycena vodíkem při teplotě místnosti s 2 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátorem. Po vychytání vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl evaporován. Zbytek byl triturován z 2-propanolu, odfiltrován a usušen za vzniku
11,5 g (90 %) produktu. Filtrát byl evaporován za vzniku 1,1 g hydrochloridu (1:1) methylesteru (A)-a-fenyl-4-piperidinoctové kyseliny, (meziprodukt 52).
c) Směs 0,046 mol meziproduktu (52), 0,05 mol l-fluor-4nibrobenzenu a 0,15 mol hydrouhličitanu sodného ve 100 ml N,Ndimethylformamidu byla míchána po dobu 4 hodin v 50 °C, pak byla ochlazena a byla přidána voda. Tato směs byla extrahována CH2CI2. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, usušeny, filtrovány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z směsi DIPE a hexanu, odfiltrován a usušen za
vzniku 14 g (86 %) methylesteru (A)-1-(4-nitrofenyl)-a-fenyl4-piperidinoctové kyseliny (meziprodukt 53), tt. 105. 2-105,3 °C.
d) Směs 0,025 mol meziproduktu (53) ve 100 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, pak byla ochlazena a výsledný precipitát byl odfiltrován, 3 x promyt vodou a usušen za vzniku 8,77 g (91%) hydrochloridu (1:1) (A)-1-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-4-piperidinoctové kyseliny (meziprodukt 54), tt. 196,4-196,5 °C.
e) Směs 0,013 mol meziproduktu (54), 0,026 mol (98 %) hydrochloridu (1:1) methylesteru glycinu, 0,015 mol 1hydroxybenzotriazolu a 0,052 mol 2,6-dimethylpyridinu ve 100 ml CH2CI2 byla míchána. Bylo přidáno 0,026 mol N,N'methantetraylbis-2-propanaminu. Reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Směs byla promyta H2O. Oddělená organická vrstva byla usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z 2propanolu. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 4,37 g (80%) methylesteru (B)-N-[[1-(4-nitrofenyl)-4piperidinyl]fenylacetyl]glycinu (meziprodukt 55), tt. 165,4165,5 °C.
f) Směs 0,01 mol meziproduktu (55) ve 250 ml methanolu byla sycena vodíkem ve 14 °C s 2 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátorem v přítomnosti 2 ml 4% thiofenu. Po vychytání vodíku (3 ekvivalenty) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl evaporován za vzniku 3,81 g (kvantitativní výtěžek) methylesteru (B)-N-[[1-(4-aminofenyl)-4-piperidinyl]fenylacetyl] glycinu (meziprodukt 56), [a]D 20 = +31,37 ° (c =
10,20 mg/5 ml v DMF).
• · · 4 ·
B. Syntéza konečných sloučenin
Přiklad B.1
Směs 0,0117 mol meziproduktu (2) a 0,0141 mol Na2CC>3 ve 100 ml DMF byla míchána při teplotě místnosti. Po kapkách byl přidáván roztok 0,0141 mol meziproduktu (43) v 80 ml DMF. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl míchán ve 150 ml DCM. Organická vrstva byla promyta vodou, promyta saturovaným roztokem NaHCO3 a promyta vodou. Spojené organické vrstvy byly usušeny, filtrovány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 99/1). Požadované frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl míchán ve 150 ml DIPE. Směs byla zahřáta až do varu pod zpětným chladičem a bylo přidáno 30 ml 2-propanolu a 5 ml DCM. Směs byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem až do kompletního rozpuštění, a pak byla přivedena na teplotu místnosti. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 60 hodin. Precipitát byl odfiltrován a usušen ve vakuu v 50 °C za vzniku 3,32 g 2-methoxy-2-oxoethyl-a-fenyl-4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1-piperazinacetátu (sloučenina 14, tt. 106 °C).
Sloučenina (12, tt. 132 °C) byla připravena analogicky reakcí meziproduktu (2) s meziproduktem (44) s použitím způsobu popsaného výše.
Sloučenina (13) byla připravena meziproduktu (14) s meziproduktem (44) popsaného výše.
analogicky reakcí s použitím způsobu
Sloučenina (15) byla připravena analogicky reakcí
• • 54 « • • · • 9 · · · fc • · Φ» · ·· · • · · Λ ζ Z í · J * * · * ·»J· ·..· : ’.· *
meziproduktu (10) popsaného výše. s meziproduktem (44) s použitím způsobu
Sloučenina (16) byla připravena analogicky reakcí
meziproduktu (14) s meziproduktem (43) s použitím způsobu
popsaného výše.
Příklad B.2
Směs 0,0041 mol meziproduktu (20), 0,008 mol hydrochloridu methylglycinátu a 0,025 mol triethylaminu v 50 ml DCM byla míchána a ochlazena v -25 °C. Bylo přidáno 0,005 mol PyBOP a reakční . směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě -25 °C. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 100/0, 99/1) . Frakce s produktem byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl triturován z DIPE, odfiltrován, promyt směsí 2-propanol a H2O (50/50, třikrát) a usušen za vzniku 2,1 g hydrátu (1:1) 2-propanolátu (1:1) methylesteru [ [ [1-[4-[[[4'-(1,1-dimethylethyl) [1,1'-bifenyl]2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidinyl]fenylacetyl]amino]octové kyseliny (sloučenina 22).
Příklad B.3
Směs 0,00072 mol sloučeniny (22) ve 20 ml koncentrované HCI a 30 ml dioxanu byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo evaporováno a byl přidán
2-propanol a opět bylo rozpouštědlo evaporováno. Postup byl opakován, reakční směs byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, ochlazena a dvakrát • · extrahována DCM. Oddělené organické vrstvy byly usušeny, rozpouštědlo bylo evaporováno a zbytek byl triturován z ethylacetátu, odfiltrován a usušen za vzniku 0,22 g hydrátu (1:1) hydrochloridu (1:1) [[[1-[4-[[[4'-(1,1dimethylethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4piperidinyl]fenylacetyl]amino]octové kyseliny, (sloučenina 25). Sloučenina (23) byla připravena analogicky počínaje sloučeninou (15) s použitím způsobu popsaného výše.
Příklad B.4
Směs 0,0034 mol meziproduktu (20), 0,07 mol ethylaminu, 2M v THF, 0,001 mol N,N-dimethyl-4-pyridinaminu a 0,0034 mol triethylaminu ve 100 ml DCM byla míchána při teplotě místnosti. Bylo přidáno 0,007 mol hydrochloridu l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDAP) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, pak promyta vodou. Oddělená organická vrstva byla usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2Cl2/CH3OH, gradient: 100/0, 99/1, 98/2) za vzniku 4'-(1,1-dimethylethyl)N-[4-[4-[2-(ethylamino)-2-oxo-l-fenylethyl]-1-piperidinyl]fenyl]-[1,1'-bifenyl]-2-karboxamidu a 4-fluor-N-[4-(1piperidinyl)fenyl]benzamidu (sloučenina 24).
Příklad B.5
Směs 0,00016 mol meziproduktu (4), 0,00032 mol PyBOP a
0,1 ml triethylaminu v 5 ml DCM byla míchána po dobu 30 minut. Bylo přidáno 0,0005 mol ethanolaminu a reakční směs byla • · ·· · .: ···· ···· ·· z · · • · · · · « míchána přes noc ve 40 °C. Reakční směs byla ochlazena. Byly přidány 2 ml vody a směs byla míchána po dobu 15 minut, pak filtrována přes Extrelut™ a požadovaná sloučenina byla izolována HPLC za vzniku sloučeniny (1).
Příklad B.6
Směs 0,000079 mol meziproduktu (4), 0,00024 mol 1,1'karbonylbis-l-H-imidazolu a 0,00032 mol triethylaminu v 5 ml DCM byla míchána po dobu 30 minut. Tento roztok byl přidán k 0,00016 mol hydrochloridu methylesteru (S)-leucinu. Reakční směs byla třepána po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, pak po dobu 5 hodin ve 40 °C. Bylo přidáno další množství 0,00008 mol hydrochloridu methylesteru (S)-leucinu v 1 ml DCM (p.a.) a reakční směs byla třepána po dobu 5 hodin ve 4 0 °C. Reakční směs byla ponechána vychladnout na teplotu místnosti, filtrována a filtrát byl sebrán, pak promyt 2 ml vody. Tato směs byla filtrována přes Extrelut™ a filtry Extrelut™ byly promyty 2 x 3 ml DCM. Filtráty byly purifikovány HPLC (eluent: CH2CI2/CH3OH 90/100). Frakce s produktem byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku 0,041 g methylesteru (2S)-4-methyl-2-[[fenyl[4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1-piperazinyl]acetyl]amino]pentanové kyseliny (sloučenina 26).
Příklad B.7
Směs 0,000084 mol meziproduktu (12), 0,00034 mol PyBOP a
0,00034 mol triethylaminu v 5 ml DCM byla míchána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tento čirý roztok byl přidán k 0,00017 mol hydrochloridu methylesteru (S)-leucinu. Reakční směs byla třepána po dobu 24 hodin ve 40 °C. Reakční směs byla filtrována a filtrovaný zbytek byl jednou promyt 4 ml DCM. K filtrátu byly přidány 2 ml vody a směs byla míchána po dobu 30 minut. Směs byla filtrována přes Extrelut™ a filtrovaný zbytek byl 2 x promyt 3 ml DCM. Filtrát byl evaporován a zbytek byl purifikován HPLC (kolona Waters, s Xterra Ms C18, eluent: [(0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10) ] /CH3OH/CH3CN (0 minut) 75/25/0, (10 minut) 0/50/50, (16 minut) 0/0/100, (18,10-20,00 minut) 75/25/0) za vzniku methylesteru (2S)-4-methyl-2[[fenyl-[4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1-piperidinyl]acetyl]amino]pentanové kyseliny (sloučenina 64).
Příklad B.8
0,0001 mol ethyl 2-brompropionátu bylo přidáno ke směsi 0,000084 mol meziproduktu (12) a 0,000168 mol tri-nbutylthiomočoviny (TBTU) ve 4 ml DIPEA. Reakční směs byla třepána po dobu 2 hodin v 70 °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, filtrována a filtrát byl evaporován. Zbytek byl rozpuštěn ve 4 ml DCM, pak promyt 2 ml vody. Směs byla filtrována přes Extrelut™ a filtrovaný zbytek byl promyt 2 x 3 ml DCM. Filtrát byl evaporován. Zbytek byl purifikován HPLC (kolona Waters, s Xterra MS C18, eluent: [(0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3CN (0 minut) 85/15, (10 minut) 10/90, (16 minut) 0/100, (18,10-20,00 minut) 85/15) za vzniku 2ethoxy-l-methyl-2-oxoethylesteru a-fenyl-4-[4-[[[4’-(trifluormethyl) [1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-1-piperidinoctové kyseliny (sloučenina 111).
Příklad B.9
0,00010 mol (1,2 ekvivalent) 2-bromethanolu bylo přidáno ke směsi 0,000084 mol meziproduktu (24) v 5 ml DMF a 0,00018 mol CSCO3 a reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin v 70 °C. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl rozdělen mezi vodu a DCM. Rozpouštědlo extraktu bylo evaporováno. Zbytek byl purifikován HPLC (kolona Waters, s Xterra MS C18, eluent: [(0,5% NH4OAc vH2O)/CH3CN 90/10) ]/CH3CN (0 minut) 85/15, (10 minut) 10/90, (16 minut) 0/100, (18,10-20,00 minut) 85/15).
Frakce s produktem byly sebrány a organické rozpouštědlo bylo evaporováno. Vodné koncentráty byly extrahovány a rozpouštědlo extraktu bylo evaporováno za vzniku 2-hydroxyethylesteru afenyl-1-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidinoctové kyseliny (sloučenina 134) .
Příklad B.10
Směs 0,00014 mol meziproduktu (40), 0,00016 mol meziproduktu (44) a 0, 00016 mol Na2CO3 v 5 ml DMF byla míchána přes noc v 60 °C. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml DCM, promyt 2 ml vody, filtrován přes Extrelut™ a filtrát byl evaporován. Zbytek byl purifikován HPLC. Frakce s produktem byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku 0, 052 g methylesteru [ [ [4- [4- [ ( [ 1,1'bifenyl]-2-ylkarbonyl)amino]fenyl]-1-piperidinyl]fenylacetyl]amino]octové kyseliny (sloučenina 17).
Sloučenina (142) byla připravena analogicky reakcí meziproduktu (44) s meziproduktem (49) s použitím způsobu popsaného výše.
• 4
Příklad B.ll
Směs 0,000084 mol meziproduktu (24), 0,00017 mol PyBOP a 0,5 ml triethylaminu v 5 ml DCM byla míchána po dobu 60 minut při teplotě místnosti. Bylo přidáno 0,0001 mol methylhydroxyacetátu a reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin ve 40 °C, pak přes víkend při- teplotě místnosti. Byly přidány 2 ml vody. Směs byla míchána po dobu 15 minut, pak filtrovány přes Extrelut™ a organický filtrát byl evaporován. Zbytek byl purifikován HPLC. Frakce s produktem byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku 2-methoxy-2oxoethylesteru a-fenyl-1-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidinoctové kyseliny (sloučenina 20).
Příklad B.12
Směs 0, 00081 mol sloučeniny (97), 15 ml DCM a 5 ml trifluoroctové kyseliny byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Třikrát byl přidán a evaporován DCM. Zbytek byl míchán v DIPE. Precipitát byl odfiltrován, usušen a purifikován vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na koloně Hyperprep C18 BDS (eluent: (0,5% NH4OAc v H2O/CH3CN 90/10) /CH3OH/CH3CN 45/35/20,
8/47/45, 0/0/100). Požadované frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl míchán v DIPE. Precipitát byl odfiltrován, promyt DIPE a usušen za vzniku sloučeniny (143) .
Příklad B.13
0,011 mol 4'-(1,1-dimethylethyl)-[I,1'-bifenyl]-2karboxylové kyseliny bylo mícháno ve 100 ml DCM. Bylo přidáno 0,022 mol thionylchloridu. Byly přidány 3 kapky DMF a reakční směs byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs byla ochlazena a rozpouštědlo bylo evaporováno. Bylo přidáno 100 ml DCM a rozpouštědlo bylo znovu evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml DCM a tento roztok byl přidán k roztoku 0,0097 mol meziproduktu (56) v 50 ml DCM. Směs byla míchána. Bylo přidáno 50 ml saturovaného vodného roztoku hydrouhličitanu sodného a směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla usušena, filtrována a rozpouštědle by±o evaporováno. Zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Frakce s produktem byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl krystalizován ze směsi 2-propanolu a DIPE, odfiltrován a usušen (vakuum, 50 °C) za vzniku 5,27 g produktu. Tato frakce byla usušena (vakuum, 80 °C, přes víkend) za vzniku 4,95 g methylesteru (B)-N-[[1-[4-[[[4'-(1,1-dimethylethyl)[1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]fenyl]-4-piperidinyl]fenylacetyl]glycinu (sloučenina 145), tt. 119. 9-120 °C.
Tabulka F-l uvádí seznam sloučenin, které byly připraveny podle jednoho z výše uvedených příkladů. V tabulkách byly použity následující zkratky:.C3H8O označuje 2-propanolát.
Tabulka F-l
0
Sl. č. 1; Př. B.5 Sl. č. 2; Př. B.5
SI. č. 3; Př. B.5 SI. č. 4; Př. B.5
Q
Sl. č. 5; Př. B.5 Sl. č. 6; Př. B.5
Sl. č. 7; Př. B.5 Sl. č. 8; Př. B.5
l Hor
Sl. č. 9; Př. B.5 ; Sl. č. 10; Př. B.5
°-J!?7
SL č. 11; Př. B.5 Sl. č. 12: Př. B.l
Sl. č. 13; Př. B.l Sl. č. 14; Př. B.2
-γγζο v> ,r.WďrO
Sl. č. 15; Př. B.5 j .2 HCI .H2O .CjHgO; <SL č. 16; Př. B.2
$τ\χ^ 4,
SL č. 17; Př. B.10 Sl. č. 18; Př. B.7
Sl. č. 19; Př. B.7 SI. č. 20; Př. B.ll
Sl. č. 21: Př. B.11 .H2O .C3H8O;S1. č, 22: Př. B.2
ó, ^xro OrW
JH2O; SI.Č. 23; Př. B.3 Sl. č. 24; Př. B.4
κΛ^ΒγΟ ψ
.HCI .H2O; Co.S1. č. 25: Př. B.3 . (S>SI. {. 26: Př. ,l ň ' -
Sl. č. 27; Př. B.6 (S);S1. č. 28: Př. B.6
• · ·· *
(R);ŠÍ ř Í9; Př.~B.6 ÍS);si. č. 30: Př. B.6
o γ
Sl. č. 31: Př. B.6 (S);S1. č. 32; Př. B.6
(S); 'Sl. č. 33: Př. B.6 SL č. 34; Př. B.6
(S); <S1. č. 35: Př. B.6 Sl. č. 36; Př. B.6
Sl. č. 37; Př. B.6 Sl. č. 38; Př. B.6
• · ·
''σ'Υ/Ύ Pi
SL č. 39; Př. B.6 Sl. č. 40; Př. B.6
Sl. č. 41; Př. B.6 (S); Sl. č. 42; Př. B.7
Sl. č. 43: Př. B.7 Sl. č. 44: Př. B.7
Sl.č.45; ?Λ--7- Sl. č. 46; Př. B.7
Sl. č. 47; Př. B.7 Sl. č. 48: ΡγΓβ.7
• ·
z,?M aM
SL č. 49; Př. B.8 Sl. č. 50; Př. B.8
* í
SL č. 51; Př. B.8 Sl. č. 52; Př. B.8
A/ z-F 3
Sl. č. 53; Př. B.8 Sl. č. 54; Př. B.8
Aš
Sl. č. 55; Př. B.8 Sl. č. 56; Př. B.8
Sl. č. 57; Př. B.8 Sl. č. 58; Př. B.8
SL č. 59: Př. B.8 Sl. č. 60; Př. B.8
(R);SI. č. 61: Př. B.8 Sl. č. 62; Př. B.8
Xyf
SL č. 63; Př. B.8 (S);S1. č. 64: Př. B.7
X/
SL č. 65; Př. B.7 ' .''SL č. 66; Př. B.7
A
(S);SL č. 67; Př. B.7 (R);S1. č. 68; Př. B.7
XvŠ
(S);S1. č. 69; Př. B.7 SL č. 70: Př. B.7
/X.,0
. SL č. 71; Př. B.7 (S); SI. č. 72; Př. B.7
• · • ·
SL č. 73; Př. B.8 Sl. č. 74; Př. B.8
n9 γ I IL<? Ý*
SL č. 75; Př. B.8 (S); (Sl. č. 76; Př. B.7
0 '(Y ' φ
I Η I | H T T
^°τϊΤΊ ιΊ 'Ντ'γ Vy/ fS
TA>Ó ď
(S); iSl. č. 77; Př. B.7 (R); ,S1. č. 78; Př. B.7
(S); Sl. č. 79; Př. B.7 Sl. č. 80; Př. B.7
f 0 lTji XjL X X
¥ X>
Sl. č. 81; Př. B.7 Sl. č. 82; Př. B.7
Q φ 1.9
Ύτ oU/Q
(S);SL č. 83: Př. B.7 (S);S1. č. 84: Př. B.7
• ·
·· ·
Sl. č. 88; Př. B.7
Sl. č. 87; Př. B.7
Sl. č. 89; Př. B.7
(S);S1. č. 92; Př. B.7
Sl. č. 91; Př. B.7
Sl. č. 94; Př. B.7 « 4 » · • ♦ « • 4 « • · · 4 · ’ · • *· # • · • · • « · * · « · • · · « 4 • » 4 ·· 4
Áýi>
Sl. č. 95; Př. B.7 Sl. č. 96; Př. B.7
Sl. č. 97; Př. B.7 Sl. č. 98; Př. B.7
(S); Sl.č. 99; Př. B.7 (S); <S1. č. 100: Př. B.7
(R);<S1.Č. 101: Př. B.7 (S); Sl. č. 102; Př. B.7
Χθ *x
Sl. č. 103; Př. B.7 Sl. č. 104: Př. B.7
* 0 00 0
0 e <000 « • 0 ··· 0 • 0 0 « ·
♦ · * 0 • 0 0 C 0 •00 00 9
(R); Sl. č. 109; Př. B.7
_Sl. č. 111; Př. B.8
S 9
Sl. č. 113; Př. B.8
Sl. č. 115; Př. B.8
Sl. č. 106; Př. B.7
(S);S1. Č. 108; Př. B.7
(S);S1. c. 110; Př. B.7
SL č. 114; Př. B.8
Sl. č. 116; Př. B.8 « · · · • · · · · • ····· · · • · · · ·· · ·· «
Sl. č. 117: Př. B.8 Sl. č. 118: Př. B.8
Sl. č. 119; Př. B.8 Sl. č. 120; Př. B.8
7¾
Sl. č. 121; Př. B.8 Sl. č. 122; Př. B.8
Sl. č. 123; Př. B.8 Sl. č. 124; Př. B.8
*L ú kb k 0 Ψ
Sl. č. 125; Př. B.8 Sl. č. 126; Př. B.8
~\y 9 - γ
Sl. č. 127; Př. B.8 Sl. č. 128; Př. B.8
• ·
·« ··· ··· ··· · · · ··· ··· · · · · · · · · • ···· · · ····· · · ···· ··· · ·· · · · ·
K4
Sl. č. 141; Př. B.9 Sl. č. 142; Př. B.10
Sl. č. 143; Př. B.12 Sl. č. 144; Př. B.13; * tt. 119,7-119,8°C; [a]20D=-25,99° (c = 24,05 mg/5 ml v DMF)
1 CKX
Sl. č. 145; Př. B.13; tt. 119,9-120°C; [a]20D = 28,78° (c = 25,19 mg/5 ml v DMF) Sl. č. 146; Př. B.3;.HC1.H2O; tt. 245,-245,3°C; [a]20D= -8,73° (c = 25,19 mg/5 ml v DMF)
'Ψ' “Y^^-oh Sl. č. 147; Př. B.3;.HC1.H2O; tt. 237,2-237,3°C; [a]20D = 11,44° (c = 10,93 mg/5 ml v DMF)
C. Farmakologické příklady.
Příklad C.1.
Kvantifikace sekrece ApoB.
Buňky HepG2 byly pěstovány na 24 jamkových destičkách v MEM Rega 3 obsahujícím 10% fetální telecí sérum. Při dosažení 70% konfluence bylo médium změněno a byla přidána testovaná sloučenina nebo nosič (DMSO, konečná koncentrace 0,4 %). Po 24 hodinách inkubace bylo médium přeneseno do Eppendorfových zkumavek a sklizeno centrifugací. Ovčí protilátka namířená proti každému apoB byla přidána k supernatantu a směs byla udržován v 8 °C po dobu 24 hodin. Pak byla přidána králičí anti-ovčí protilátka a imunitní komplex byl ponechán precipitovat po dobu 24 hodin v 8 °C.
Imunoprecipitát byl peletován centrifugací po dobu 25 minut v 1320 g a dvakrát promyt pufrem obsahujícím 40 mM Mops, 40 mM NaH2PO4, 100 mM NaF, 0,2 mM DTT, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1% Triton-X-100, 0,5% deoxycholát sodný (DOC), 0,1% SDS, 0,2 μΜ leupeptin a 0,2 μΜ PMSF. Radioaktivita peletu byla kvantifikována odečtením scintilační aktivity kapaliny.
Výsledné hodnoty IC5o jsou uvedeny v tabulce C.l.
• ·
Tabulka C.l: hodnoty pIC50 (= -log hodnota IC50)
Sl. Č. pIC50
1 7,153
2 5,767
3 8,125
4 6,842
5 5,635
6 >7,523
7 >7,523
8 5,892
9 5, 938
10 7,231
11 6,059
12 7,651
13 5,991
14 6,591
15 6, 641
16 5,523
17 5,856
18 8,08
20 6, 96
21 5,862
22 8,458
23 5,523
24 5,603
25 6, 887
26 6, 64
27 6, 696
Sl. Č. pIC50
28 6,226
29 7,368
30 7,041
31 6, 974
32 7,138
33 >7,523
34 5,912
35 6,951
36 >7,523
37 7,174
38 7,047
39 >7,523
40 >7,523
41 6,536
42 6,233
43 5,861
44 >7,523
45 6,597
46 7,136
47 6,763
48 6,338
49 7,19
50 6, 58
51 6, 614
52 6,793
53 >7,523
Sl. č. pIC50
59 5, 996
60 5, 523
62 >7,523
63 5, 523
66 5, 523
67 5, 523
68 6,215
69 5,767
70 5, 523
71 5,523
72 >7,523
73 6, 776
76 6, 443
77 6, 07
78 7,1
90 >7,523
91 7,47
92 7,371
93 7,492
94 6,137
95 6, 575
96 5, 787
97 6,856
98 6,233
99 6, 035
108 5,523
Příklad C.2.
Test MTP
MTP aktivita byla měřena s použitím testu podobnému testu popsanému autory J. R. Wetterau a D. B. Zilversmit in Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-2-22, 1985. Aby se připravily vezikuly od dárce a příjemce, byly příslušné lipidy v chloroformu vloženy do skleněné testovací zkumavky a usušeny v dusíkové atmosféře. Pufr obsahující 15 mM Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM EDTA, 40 mM NaCl, 0,02% NaN3 (testovací pufr) byl přidán k sušenému lipidu. Směs byla krátce promíchána na vortexu a lipidy pak byly ponechány hydratovat po dobu 20 minut na ledu. Vezikuly pak byl připraveny v sonikační lázni (Branson 2200) při teplotě místnosti po dobu maximálně 15 minut. Do všech preparátů vezikul byl vložen butylovaný hydroxytoluen Směs pro test transferu lipidů obsahovala (40 nmol fosfatidylcholinu, 7,5 mol% 0,25 mol% glycerol-tri [ 1-14C] oleátu) , akceptorové vezikuly (240 nmol fosfatidylcholinu) a 5 mg BSA v celkovém objemu 675 μΐ v 1,5 ml mikrocentrifugační zkumavky. Testované sloučeniny byly přidány rozpuštěné v DMSO (0,13% konečná koncentrace). Po 5 minutách preinkubace ve 37 °C byla reakce započata přidáním MTP ve 100 μΐ dialyzačního pufru. Reakce byla zastavena přidáním 400 μΐ DEAE-52 celulózy předem ekvilibrované v 15 mM Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM EDTA, 0,02 % NaN3 (1:1, obj em/obj.em) . Směs byla třepána po dobu 4 minut a stočena po dobu 2 minut maximální rychlostí v Eppendorfově centrifuze (4 °C), aby se vytvořil pelet donorových vezikul
DEAE-52. Alikvot supernatantu obsahující v koncentraci 0,1 % donorové vezikuly kardiolipinu a s navazanym akceptorové lipozomy byl odečten a [14C]-počty impulzů byly • · · • · · · · »·· · · ····· · použity pro výpočet procenta triglyceridů přenesených z donorových na akceptorové vezikuly.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (I), • · · · · • · · · · · · ····· · · ····· • · · · « kyanoskupina, nitroskupina, až 4 atomy uhlíku nebo její N-oxidy, farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a stereochemicky isomerní formy, kde p1, p2 a p3 jsou celá čísla, každé nezávisle vybráno z 1 až 3, p4 je celé číslo nula nebo 1, každý R1 je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina obsahující 1 polyhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, každý R2 je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina,
    R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, každý R4 je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina,
    Z je dvojmocná skupina vzorce kde n je celé číslo 2 až 4, mam' jsou celá čísla vybraná z 1 až 3,
    R5 a R6 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina,
    X1 a X2 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CH, atom N nebo sp2 hybridizovaný atom uhlíku a ve skupině (a-1) alespoň jeden z X1 nebo X2 je atom N,
    Z1 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2, skupina CH2CH2Z skupina CH2CH2CH2, skupina CH2CH2O a skupina OCH2CH2,
    Z2 je skupina CH2 nebo skupina CH2CH2,
    A představuje vazbu, alkandiylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku volitelně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, heteroarylová skupina a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, za předpokladu, že když dvojmocná skupina Z je vzorce (a-5), pak A představuje alkandiylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou jednou nebo dvěma skupinami • · · · · · * • · · · · · · · · · vybranými ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, heteroarylová skupina a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,
    B představuje skupinu vzorce
    R8-O~C-C,-6a1kan. diyí-Y— (b-1) , Ϊ R”-O— C~O—Cj^alkan diyl—Y— (b-2) 0 R7—S-O~C2-6alkan diyí—Y— (b-3) 0 RT-Nff-ís-NH-Cj-ealkaii diyl—Y— (b-4) . R7—N~C—Cj-galkan diyl—Y— (b-5) «f” · r7<\j^c^alkan diyí—Y— (b-6) O , II R7·—C—C]-6alkandiyl~Y— (b-7) R\ Cj^alkan diyl·—Y— R (Ok (b-8) R^-N-S—N—C2-6alkan diyl—Y— l10 Řn (b-9) R7—S—C,-6alkan diyl·-Y— (b-10) R7—S—N—C2-6alkan diyl—Y— H (b-11) R7—O~Cpgalkan diyl·—Y— (b-12) r7-S—C,-6aBam diyh—Y~ (b-13) NC-Cj-galkaii diyl—Y— (b-14) Rw-N—Cj-gaQcan diyl—Y— R11 (b-15) 1ft ? · R10O-y—Cr6alkan diyl—Y— OR11 (b-16) R10O .CEhCj-galkan diyl—Y— (b-17) L ř . R8~O“ C~ Ci-^alkaa diyl—S— (b-18) R—C— O—Cj-6alkan diyl—S— (b-19) ř ť° R8_O_c—o-CH—0— (b-20) ř Γ. R7-O—C—O-CH—s—: (b-21) ř R7— C—O-CH-O— (b-22) o r10 R7—C—O-CH-s— (b-23) (b-24)
    « ·
    Λ (b-25) ^T*CH2-úř— i (b~26) Z\_Y_ (b-27) R?Rn ? ^CH,—Y— (b-28) 1 \ N—Cj-galkaD diyh-Y— W)j (b-29) v * R^O-O-nQ-Y— (b-30) 7 f ř R7—N-CmC“Y— (b-31) (b-32) (b-33) R12-Ci^alfcan diyí-Y- (b-34) ·Ci-6alkan diyh-Y— 1—ebj .· (b-35) R?>,aminokyselina“- (b-36) Rs-OCi.gaIkan diyl-O-Ci 6alkan diyl-Y- (b-36)
    kde i je celé číslo 1 až 4, j je celé číslo 1 až 4, k je celé číslo 1 nebo 2,
    Y je atom 0 nebo skupina NR9, kde R9 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylaminokarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    R7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, ··· ··· ··· • * · · ··· · ··· • ·*·· · · · ···· · · · ···
    R8 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
    R10 a R11 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, volitelně R7 a R9 mohou společně tvořit dvojmocnou skupinu vzorce -(CH2) 3-r ~(CH2)4-, - (CH2) 5 nebo - (CH2) 6-, skupina, uhlíku, vybranou ze fenylalkýlová atomy uhlíku atomy uhlíku a volitelně ve skupině (b-1) alkandiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku může být dále substituovaná skupinou skupiny, kterou tvoří fenylová skupina obsahující 1 až 4 atomy hydroxyfenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 v alkyloxylové části a obsahující 1 až 4 v alkylové části, alkylthioalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, fenylalkylthioalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku • · · « · · · • · · · · · · ·· · · · · · · · · • · · · · · · · ··· · · ····· v alkylové části nebo skupina vzorce
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je atom vodíku, tercbutylová skupina nebo trifluormethylová skupina, R2, R3 a R4 jsou atom vodíku.
  3. 3. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde dvojmocná skupina Ά představuje methylenovou skupinu substituovanou fenylovou skupinou.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde Z je dvojmocná skupina vzorce (a-5), kde Z1 a Z2 představují skupinu CH2CH2 a X1 je atom N a X2 je skupina CH.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde Z je dvojmocná skupina vzorce (a-5), kde Z1 a Z2 představují skupinu CH2CH2 a X1 je skupina CH a X2 je atom N.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde Z je dvojmocná skupina vzorce (a-5), kde Z1 a Z2 představují skupinu CH2CH2 a X1 a X2 jsou atom N.
  7. 7. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné • · · • · · « • · · · · « • · « množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.
  8. 8. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle nároku 7 vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 je těsně smícháno s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
  10. 10. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) vyznačující se tím, že
    a) meziprodukt vzorce (II), kde B, A, Z, R4, p3 a p4 jsou definovány jako v nároku 1, (Π) se reaguje s bifenylkarboxylovou kyselinou nebo halogenidem majícím vzorec (III), kde R1, R2, p1 a p2 jsou, jak bylo definováno ve vzorci (I) a Q1 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina a atom halogenu, v alespoň jednom pro reakci inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti vhodné báze (ΠΙ)
    b) meziprodukt mající vzorec (IV) ση kde R1, R2, R3, R4, A, Z, p1, p2, p3 a p4 jsou definovány jako v nároku 1 a Q2 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu a hydroxyskupina, se reagoval s meziproduktem (V) vzorce B-H, v alespoň jednom pro reakci inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti alespoň jednoho vhodného kondenzačního činidla a/nebo vhodné báze,
    c) meziprodukt vzorce (VI), kde R1, R2, R3, R4, p1, p2, p3 a p4 jsou definovány jako v nároku 1 a Q3 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, B(OH)2, alkylboronáty a jejich cyklické analogy, (VI), se reaguje s reagující složkou mající vzorec (VII), kde B, A a Z jsou definovány jako v nároku 1, v alespoň jednom pro reakci inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti alespoň jednoho kondenzačního činidla na bázi přechodného kovu a/nebo alespoň jednoho vhodného ligandů,
    d) nebo jsou sloučeniny vzorce (I) navzájem přeměněny podle transformačních reakcí v oboru známých nebo je-li třeba, sloučenina vzorce (I) je konvertována na kyselou adiční sůl· « · ·· · ·· » »·· ♦·· · · · *«· 9 ··· · · ♦ 9
    9 ···· · * · ··· · · · « · ·
    9 9 9 9 9 · 9 · • · · · · · « 99 9 nebo naopak, kyselá adiční sůl sloučeniny vzorce (I) je konvertována na formu volné báze alkáliemi, a, je-li třeba, připraví se jejich stereochemicky isomerní formy.
CZ20032640A 2001-04-06 2002-03-27 Bifenylkarboxamidy snižující hladinu lipidů CZ20032640A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01201270 2001-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032640A3 true CZ20032640A3 (cs) 2004-06-16

Family

ID=8180113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032640A CZ20032640A3 (cs) 2001-04-06 2002-03-27 Bifenylkarboxamidy snižující hladinu lipidů

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7642378B2 (cs)
EP (1) EP1379515B1 (cs)
JP (1) JP2004525176A (cs)
KR (1) KR20030094293A (cs)
CN (1) CN1312140C (cs)
AR (1) AR035814A1 (cs)
AT (1) ATE349436T1 (cs)
AU (1) AU2002253171B2 (cs)
BG (1) BG108219A (cs)
BR (1) BR0208688A (cs)
CA (1) CA2441398C (cs)
CZ (1) CZ20032640A3 (cs)
DE (1) DE60217089T2 (cs)
DK (1) DK1379515T3 (cs)
EA (1) EA006385B1 (cs)
EE (1) EE200300488A (cs)
ES (1) ES2278914T3 (cs)
HR (1) HRP20030778B1 (cs)
HU (1) HUP0303736A2 (cs)
IL (2) IL158252A0 (cs)
IS (1) IS6951A (cs)
JO (1) JO2390B1 (cs)
MX (1) MXPA03009089A (cs)
MY (1) MY136267A (cs)
NO (1) NO20034474L (cs)
NZ (1) NZ528445A (cs)
PA (1) PA8542601A1 (cs)
PL (1) PL213504B1 (cs)
PT (1) PT1379515E (cs)
SI (1) SI1379515T1 (cs)
SK (1) SK12152003A3 (cs)
UA (1) UA76739C2 (cs)
WO (1) WO2002081460A1 (cs)
ZA (1) ZA200307714B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6727264B1 (en) * 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
SG165154A1 (en) 2002-02-28 2010-10-28 Japan Tobacco Inc Ester compound and medical use thereof
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
GB0230024D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1669345A4 (en) 2003-08-29 2008-02-20 Japan Tobacco Inc ESTER DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
AR045496A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Schering Corp Analolgos de benzimidazolpiperidinas 2- substiyuidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados
UA83510C2 (en) * 2003-12-09 2008-07-25 Янссен Фармацевтика Н.В. N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
EP1948629A1 (en) 2005-10-31 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
AU2007208151B2 (en) 2006-01-25 2013-04-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
JP5443342B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
WO2008148851A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AR066911A1 (es) 2007-06-08 2009-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina / piperazina
JP5579170B2 (ja) 2008-06-05 2014-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物
EP2435406B1 (en) * 2009-05-29 2013-03-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Resolution of (±)-methyl phenyl[4-[4-[[[4'-(trifluoromethyl)-2-biphenylyl]carbonyl]amino]phenyl]-1-piperidinyl]acetate

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4602023A (en) * 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US5041432A (en) 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
US5064856A (en) 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
EP0618803A4 (en) 1991-12-19 1995-03-22 Southwest Found Biomed Res POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS.
HU218419B (hu) 1992-03-06 2000-08-28 E.R. Squibb And Sons, Inc. Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) nagy molekulatömegű alegységének rekombináns úton történő előállítására és a protein és inhibitorainak kimutatására szolgáló eljárások
EP0567026B1 (en) 1992-04-20 2003-03-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4,1-Benzoxazepin derivatives as squalene synthase inhibitors and their use in the treatment of hypercholesteremia and as fungicides
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
CA2200981A1 (en) 1994-10-04 1996-04-11 Hisashi Takasugi Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
SK283408B6 (sk) * 1995-06-07 2003-07-01 Pfizer Inc. Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU5513298A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2763334A1 (fr) 1997-05-13 1998-11-20 Lipha Derives anthraniliques
GB9826412D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE19933926A1 (de) 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0013378D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents

Also Published As

Publication number Publication date
UA76739C2 (uk) 2006-09-15
EP1379515A1 (en) 2004-01-14
HUP0303736A2 (hu) 2004-03-01
PA8542601A1 (es) 2003-01-24
AU2002253171B2 (en) 2007-04-26
DE60217089D1 (de) 2007-02-08
MXPA03009089A (es) 2004-02-12
DE60217089T2 (de) 2007-08-16
DK1379515T3 (da) 2007-05-07
PL363805A1 (en) 2004-11-29
MY136267A (en) 2008-09-30
EA006385B1 (ru) 2005-12-29
EP1379515B1 (en) 2006-12-27
SK12152003A3 (sk) 2004-08-03
NO20034474D0 (no) 2003-10-06
KR20030094293A (ko) 2003-12-11
JP2004525176A (ja) 2004-08-19
CA2441398C (en) 2010-06-22
BR0208688A (pt) 2004-03-09
US20080081813A1 (en) 2008-04-03
ZA200307714B (en) 2005-01-03
EA200301095A1 (ru) 2004-02-26
HRP20030778B1 (en) 2007-04-30
PL213504B1 (pl) 2013-03-29
CA2441398A1 (en) 2002-10-17
IL158252A0 (en) 2004-05-12
SI1379515T1 (sl) 2007-06-30
JO2390B1 (en) 2007-06-17
BG108219A (bg) 2004-09-30
AR035814A1 (es) 2004-07-14
IS6951A (is) 2003-09-12
PT1379515E (pt) 2007-04-30
ES2278914T3 (es) 2007-08-16
HRP20030778A2 (en) 2005-06-30
CN1500085A (zh) 2004-05-26
CN1312140C (zh) 2007-04-25
WO2002081460A1 (en) 2002-10-17
US7642378B2 (en) 2010-01-05
IL158252A (en) 2011-01-31
NZ528445A (en) 2004-03-26
NO20034474L (no) 2003-12-04
ATE349436T1 (de) 2007-01-15
EE200300488A (et) 2003-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032640A3 (cs) Bifenylkarboxamidy snižující hladinu lipidů
US8258304B2 (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides
MXPA06010253A (es) Aril piperidinas o piperazinas sustituidas con heterociclos de cinco miembros inhibidoras de la proteina de transferencia microsomal de trigliceridos.
HUT70613A (en) Compounds for inhibiting microsomal triglycerid transfer protein, their use for diminishing lipide level of sera and for treating atherosclerosis
BG107581A (bg) Полиарилкарбоксамиди и използването им като средства, понижаващи липидите
PL185443B1 (pl) Nowa pochodna piperydyny i kompozycja farmaceutyczna
AU2007310925B2 (en) Piperidine or piperazine substituted tetrahydro-naphthalene-1-carboxylic acid MTP inhibiting compounds
JP2005504100A (ja) 肥満の治療のための１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造法および使用
SK109399A3 (en) 3-piperidyl-4-oxoquinazoline derivatives and medicincal compositions containing the same
JP4190283B2 (ja) 脂質低下剤として有用なビフェニルカルボキサミド
AU2002253171A1 (en) Lipid lowering biphenylcarboxamides
JP4790626B2 (ja) Ｎ−アリールピペリジン置換ビフェニルカルボキサアミド
CN110770209B (zh) 用作p2x1及p2x3受体拮抗剂的新型5-羟基吡啶类化合物及包含其的药物组合物
KR101387459B1 (ko) Ｍｔｐ를 저해하는 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 유도체
MXPA06006507A (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprote in b