UA76739C2 - Ліпідзнижуючі біфенілкарбоксаміди, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання - Google Patents

Ліпідзнижуючі біфенілкарбоксаміди, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання Download PDF

Info

Publication number
UA76739C2
UA76739C2 UA2003098593A UA200398593A UA76739C2 UA 76739 C2 UA76739 C2 UA 76739C2 UA 2003098593 A UA2003098593 A UA 2003098593A UA 200398593 A UA200398593 A UA 200398593A UA 76739 C2 UA76739 C2 UA 76739C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
phenyl
acid
Prior art date
Application number
UA2003098593A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Лівен Меерпоель
Ливен Меерпоель
Марсель Віллевойє
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of UA76739C2 publication Critical patent/UA76739C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Біфенілкарбоксамідні сполуки формули (І) способи одержання таких сполук, фармацевтичні композиції, що містять вказані сполуки, використання вказаних сполук як лікарських засобів для лікування гіперліпідемії, ожиріння та діабету типу ІІ.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових біфенілкарбоксамідів, які виявляють інгібуючу активність щодо 2 аполіпопротеїну В та супутню ліпідзнижувальну активність. Винахід далі стосується способів одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки, а також використання зазначених сполук як лікарського засобу для лікування гіперліпідемії, ожиріння та діабету типу ІІ.
Ожиріння є причиною численних серйозних медичних проблем, таких як розвиток діабету та серцевих захворювань у дорослих. Крім того, скидання ваги стає нав'язливою ідеєю серед дедалі більшої частини 70 населення.
Причинний зв'язок між гіперхолестеринемією, особливо, асоційованою з підвищеною концентрацією у плазмі ліпопротеїдів низької густини (І ОІ) (тут та надалі - ЛНГ) і ліпопротеїдів дуже низької густини (МІ 01) (тут та надалі - ЛДНГ), та передчасним атеросклерозом та/або серцево-судинними захворюваннями є зараз загальновизнаним. Однак, зараз існує обмежена кількість лікарських засобів для лікування гіперліпідемії. 12 Лікарські засоби, що переважно застосовуються для лікування гіперліпідемії, включають смоли, що утворюють комплекси з жовчною кислотою, такі як холестирамін та колестипол, похідні фібринової кислоти, такі як безафібрат, клофібрат, фенофібрат, ципрофібрат та гемфіброзил, інгібітори синтезу нікотинової кислоти та холестерину, такі як інгібітори ферменту З-гідрокси-3-метилглутарилу-коферменту А (НМО-СоА) редуктази.
Незручність введення (гранульована форма, яка має бути диспергована у воді чи апельсиновому соку) та сильні побічні ефекти (шлунково-кишковий дискомфорт та запор) смол, що зв'язують жовчну кислоту, є великими недоліками. Похідні фібринової кислоти індукують помірне зниження (на 5-25965) холестерину ЛНГ (за винятком гіпертригліцеридемічних пацієнтів, у яких початково низькі рівні мають тенденцію до зростання) і, хоч звичайно добре переносяться, мають небажані побічні ефекти, включаючи потенціювання варфарину, прурит, відчуття втоми, головний біль, безсоння, болючу реверсивну міопатію та заклякання великих груп м'язів, с імпотенцію та порушення ниркової функції. Нікотинова кислота є потужним ліпідзнижувальним агентом, який Ге) приводить до зниження холестерину ЛНГ на 15-4095 (і навіть 45-609о5 у комбінації зі смолою, що зв'язує жовчну кислоту), але має велику частоту випадків тяжких побічних ефектів, зв'язаних з властивою цьому засобу вазодилататорною дією, таких як головний біль, еритема, серцебиття, тахікардія та періодичні непритомності, а також інші побічні ефекти, такі як шлунково-кишковий дискомфорт, гіперурикемія та порушення толерантності до о глюкози. З сімейства інгібіторів ферменту З-гідрокси-3-метилглутарилу-коферменту А редуктази, ловастатин та «З симвастатин є обидва неактивними проліками, що містять лактонове кільце, яке гідролізується у печінці з утворенням відповідного активного похідного оксикислоти. Індукуючи зниження холестерину ЛНГ на 35-4596, - вони звичайно добре переносяться і мають низьку частоту випадків незначних побічних ефектів. Однак, Ге) залишається потреба у нових ліпідзнижувальних агентах з поліпшеною ефективністю та/або таких, що діють за 32 іншими механізмами, відмінними від тих, що описані для вищезгаданих лікарських засобів. -
Ліпопротеїни плазми є водорозчинними високомолекулярними комплексами, утвореними з ліпідів (холестерин, тригліцерид, фосфоліпіди) та аполіпопротеїнів. П'ять основних класів ліпопротеїдів, що відрізняються часткою ліпідів та типом аполіпопротеїну, які усі утворюються у печінці та/або кишечнику, були « визначені відповідно до їхньої густини (виміряної ультрацентрифугуванням). Вони включають ЛНГ, ЛДНГ, З 50 ліпопротеїди проміжної густини (тут та надалі ЛПГ), ліпопротеїди високої густини (тут та надалі ЛВГ) та с хіломікрони. Було ідентифіковано десять основних типів аполіпопротеїнів плазми людини. ЛДНГ, що
Із» секретуються печінкою та містять аполіпопротеіїн В (тут та надалі Аро-В), зазнає деградації до ЛНГ, які транспортують від 6О до 7095 загального холестерину сироватки. Аро-В є також головним протеїновим компонентом ЛНГ. Підвищений ЛНГ-холестерин у сироватці, спричинений надлишковим синтезом чи зниженим метаболізмом, є причинно зв'язаним із атеросклерозом. На відміну від них, ліпопротеїди високої густини (тут і та надалі ЛВГ), які містять аполіпопротеїн Ат, виявляють захисний ефект і мають зворотну кореляцію з ризиком
Ге») ішемічної хвороби серця. Таким чином, співвідношення ЛВГ/ЛНГ є зручним методом оцінки атерогенного потенціалу ліпідного профілю плазми пацієнта. і Дві ізоформи аполіпопротеїну (аро) В - аров-48 та аровВ-100 - є важливими протеїнами у метаболізмі со 20 ліпопротеїдів людини. АроВ-48, названий так тому, що він дає розмір плями близько 4895 від ароВ-100 на поліакриламідних гелях з домішкою додецилсульфату натрію, синтезується у кишечнику людини. АроВ-48 є с необхідним компонентом для складання хіломікронів і тому відіграє обов'язкову роль у кишковому всмоктуванні харчових жирів. АроВ-100, який продукується печінкою людини, потрібен для синтезу та секреції ЛДНГ. ЛНГ, що містять приблизно 2/3 холестерину у плазмі людини, є продуктами метаболізму ЛДНГ. АроВ-100 є практично 29 єдиним протеїновим компонентом ЛНГ. Підвищені концентрації ароВв-100 та холестерину ЛНГ у плазмі є
ГФ) визнаними факторами ризику для розвитку атеросклеротичної ішемічної хвороби серця.
Велика кількість генетичних та набутих хвороб можуть призвести до гіперліпідемії. Вони можуть бути о класифіковані на первинні та вторинні гіперліпідемічні стани. Найпоширенішими причинами вторинних гіперліпідемій є цукровий діабет, зловживання алкоголем, наркотиками, гіпотиреоз, хронічна ниркова 60 недостатність, нефротичний синдром, холестаз та булімія. Первинні гіперліпідемії також були класифіковані на звичайну гіперхолестеринемію, сімейну комбіновану гіперліпідемію, сімейну гіперхолестеринемію, залишкову гіперліпідемію, хіломікронемічний синдром та сімейну гіпертригліцеридемію.
Відомо, що мікросомальний протеїн перенесення тригліцеридів (тут та надалі МПТ) каталізує транспорт тригліцериду та складного холестерилового ефіру переважно до фосфоліпідів, таких як фосфатидилхолін. У бо роботі (О. Зпагр еї аї., Майте (1993) 365:65| було продемонстровано, що дефект, який спричинює абеталіпопротеїнемію, знаходиться у гені МПТ. Це вказує на те, що МПТ потрібен для синтезу АроВ-вмисних ліпопротеїдів, таких як ЛДНГ, що є прекурсором ЛНГ. Звідси випливає, що інгібітор МПТ повинен інгібувати синтез ЛДНГ та ЛНГ, тим самим знижуючи рівні ЛДНГ, ЛНГ, холестерину та тригліцеридів у людини. Інгібітори
МП були описані у Канадській патентній заявці Мо2091102 та у УУО 96/26205. Інгібітори МПТ, що належать до класу біфенілкарбоксамідів, були також описані у патенті США Мо5760246, а також у УУО-96/40640 та
УО-98/27979.
Однією з цілей даного винаходу є створення удосконаленого способу лікування пацієнтів, що страждають від ожиріння чи атеросклерозу, особливо коронарного атеросклерозу, і загалом від розладів, зв'язаних з /о атеросклерозом, таких як ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних судин та захворювання мозкових судин. Іншою метою даного винаходу є викликання регресії атеросклерозу та інгібування його клінічних наслідків, особливо захворюваності та смертності.
Даний винахід оснований на несподіваному відкритті, що клас нових біфенілкарбоксамідних сполук діє як селективні інгібітори МПТ, тобто, вони є здатними селективно блокувати МПТ на рівні стінок кишечнику у ссавців, і тому є перспективними кандидатами на лікарський засіб, зокрема, для лікування гіперліпідемії.
Даний винахід додатково пропонує кілька методів одержання таких біфенілкарбоксамідних сполук, а також фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки. Крім того, винахід пропонує певну кількість нових сполук, що є придатними як проміжні речовини для одержання терапевтично активних біфенілкарбоксамідних сполук, а також способи одержання таких проміжних речовин. Зрештою, винахід пропонує спосіб лікування стану, обраного з атеросклерозу, панкреатиту, ожиріння, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, гіперліпідемії, діабету та діабету типу ІІ, який включає введення ссавцю терапевтично активної біфенілкарбоксамідної сполуки.
Даний винахід стосується сімейства нових сполук формули (1) в кй ШЕ совка ! 2: і КИ ДН ден се хв х а нд 29 З. Ж. шк: КИ ще й о) за о Ме, сон ги: Зв і й щ СУК, ДА ще Я 4 кій вої к, я й тет Н. Стіни нн Же І п : й г І К Й Як ; т й ах
Ії В К її Но Ф зїч о ай Вк 11 че (С ; т іже і о ї- Кт со ж Ще й ен Й ЩО я ; і, Мис Кай ЕЛЬ І: 2. ОЗ
Б б я в а. о. ик кі "і чу я Ф . т 2 з» Пе й х ЯН ' Шон яйце Ж Ей т їх М-оксидів, фармацевтично прийнятних кислотно адитивних солей та стереохімічно ізомерних форм, де « р", р? та р є цілими числами кожне незалежно від 1 до 3; р" є цілим числом 0 або 1; кожний В є незалежно обраним з водню, С.далкілу, С.іалкілокси, гало, гідрокси, меркапто, ціано, нітро, С.алкілтіо або - с полігалоС і валкілу, аміно, Сі .лалкіламіно та ді(С.і.алкіл)аміно; кожний ВК? є незалежно обраним з водню, з» С. далкілу, Сі алкілокси, гало, або трифторметилу; ВЗ є воднем або Сі далкілом;. кожний В є незалежно обраним з С..далкілу, С..4алкілокси, гало, або трифторметилу; 7 є бівалентним радикалом формули . кі: щ нм
ЩО. м пе пе ! вон ж я пісні ть рий й ів ЧІ о. я Ко. ще п В в: Ен Є о я: 2) ж ДВК шт я НИ и г
Че) ми с: ЯН що Гея (5 Чан) ча-3) ко й й . й, и І нд т 50 й ; ї : пани Ще ха "щі ш п і теч ї. ме. Я, 7 65 ко: й : б; жит, й сяк в (8-5) лет "ан й де п є цілим числом від 2 до 4; т та пт є цілими числами від 1 до З; воТа в? є кожний незалежно обраним з водню, С..валкілу або арилу;
Х та Х? є кожний незалежно обраним з СН, М або зр? гібридизованого атому вуглецю та у радикалі (а-1) принаймні один з Х' або Х2 є М; уд обрано З сн», сносн», СсносСносн», снНненьо та ОосНньЬснН»; 77 є СН або СНоСН»;
А являє собою зв'язок, С 1 вбалкандиїл необов'язково заміщений однією або двома групами обраними з арилу, гетероарилу та Сз вциклоалкілу; при умові, що коли бівалентний радикал 7 має формулу (а-5), тоді А являє собою С. валкандиїл заміщений однією або двома групами обраними з арилу, гетероарилу та Сз вциклоалкілу;
В являє собою радикал формули 10000 ЧО б удаввидях у ОО вее-б-о Сувівнийюя : Й ! шк щи |. БУ. 1 ЩЕ ОО Сувлканцйли ГЕС КІН Со-далкандні тя г ТОВ во ні пи я.
ОБО редакийдні | ве М Соанкандий ри ли п Гб | сій ци І: : . с ше ор й Шк оо ВІ КІ 0 Суалквндийту ' : кі я бла ! Що | о зв | нн Ї | Й що | ШО о Ко о ВАВ Оррлюандній й-- 000083) 00 МО-Сіфвлювндніяєсюи 001 (ВМ)
ВИ ЩЕ Срівлювидних - Б18) Ї дей о с осотвдшеві вл) : з | і. м ; фо ВМО Овну ше ши в Іа а а ан а в АХ А й НН - ОАЄ удвлкандий ВС ! веною нання с 50 Е- о ці у - - Бу тя - - 5 --- ці : нини 523 -
Фо КО вчОнНо от ная В--осЬ. пиши ж и с З те я іме) 60 б5 ій (6-25 ї об) тю С -- | м чи бл ж дено рин ве О- и | паче в | З 16-35) 53 о
Су ! а си ще ! : 3о х нії й й З Е со о. й 16-55) К "амінокислота" 00 і - то ; «бр мотка лк | Ї є
В'ЮС: валкандніяО-Саалкандно у а де і є цілим числом від 1 до 4; « є цілим числом від 1 до 4;
К є цілим числом від 1 або 2; - с Ж є О або МЕ? де КЗ є воднем, С. валкілом або С. далкіламінокарбонілом;
Із» В" є воднем, С..валкілом, Со валкенілом, Со валкінілом, фенілом, або фенілом заміщеним С. .лалкілом, гало, гідрокси або трифторметилом;
ВЗ є С. валкілом, Совалкенілом, Совалкінілом, фенілом, або фенілом заміщеним С.алкілом, гало, -1 395 гідрокси або трифторметилом;
ВО та К" є кожний незалежно воднем або С. валкілом ; необов'язково БК та КУ? можуть бути взяти разом (о) для утворення бівалентного радикалу формули - (СН 2)5-, -««"СНо)л-, - (СНо)в-, або -І -«(СН2)в-;
В"? є радикалом формули
Ге) тн Уч щі і - І Н Кі й с за Ж т; й ж ! ке : ка ней : ще і н - я си з к , К, ЗА .
ГФ) Ї До. 7 ї. рі та необов'язково у радикалі (6-1) С 14 валкандиїлова складова може бути додатково заміщена фенілом, во фенілс. далкілом, гідроксифеніло. далкілом, С. далкілоксикарбонілом, С. лалкілоксиС у далкілом,
С. далкілтіоС. далкілом, фенілс. далкілтіосС. далкілом, гідроксиС. далкілом, тіоС.алкілом, Сз 6циклоалкілом,
Сз. вциклоалкілС 4.далкілом, або радикалом формули б5
Е А ач п К й в й й г Не З й Ж За. М
Твій Я Ем ча те дій 7 в я. «й Б 70 їх з й. «(Р
Якщо невизначено інше, при використанні у попередніх визначеннях та надалі: - гало є родовою назвою фтору, хлору, брому та йоду; - С..А-алкіл позначає насичені вуглеводневі радикали з прямим чи розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, н-бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл, т 1,1-диметилетил і т.п. - С..в-алкіл має включати С..-алкіл (як визначено вище) та його вищі гомологи, що мають 5 чи 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 2-метилбутил, н-пентил, диметилпропіл, н-гексил, 2-метилпентил, З-метилпентил і т.п.; - С» валкеніл позначає позначає насичені вуглеводневі радикали з прямим чи розгалуженим ланцюгом, які містять від 2 до 6 атомів вуглецю, такі як, етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл або гексеніл; - С; валкініл позначає позначає насичені вуглеводневі радикали з прямим чи розгалуженим ланцюгом, які містять від 2 до б атомів вуглецю, такі як, етиніл, пропиніл, бутиніл, пентиніл або гексиніл; - Сз. 6-циклоалкіл є родовою назвою для циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу; - полігалоС. валкіл визначається як полігалозаміщенийсС 4.валкіл, зокрема С. валкіл (як визначено вище) сч заміщений атомами галогену у кількості від 2 до 13 такий як дифторметил, трифторметил, трифторетил, о октафторпентил та т.п.; - арил визначається як моно- та поліароматичні групи, такі як, феніл необов'язково заміщений замісниками у кількості від одного до трьох, кожний незалежно є обраним з нітро, азідо, ціано, гало, гідрокси, С. валкілу, зо Сз вциклоалкілу, С. лалкілокси, полігалос валкілу, аміно, моно- або ди(С. валкіл)аміно; | Ф - гетероарил визначається як моно- та полігетероароматичні групи, такі, що включають один або більше Го) гетероатомів обраних з азоту, кисню, сірки та фосфору, зокрема піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, триазоліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, пірроліл, - фураніл, тіеніл та т.п., включаючи усі їх можливі ізомерні форми, та необов'язково заміщені одним або більше «0 замісниками кожний незалежно обраний з нітро, азідо, ціано, гало, гідрокси, С. валкілу, Сз вбциклоалкілу,
С. лалкілокси, полігалосС. валкілу, аміно, моно- або ди (С. валкіл) аміно; ге - Сі далкіламіно означає первинні аміно радикали, що мають від 1 до б атомів вуглецю такі як, наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламіно, ізобутиламіно та т.п.; - ди(Сі валкіл) аміно означає вторинні аміно радикали, що мають від 1 до б атомів вуглецю, такі як, « дю наприклад, диметиламіно, диетиламіно, дипропіламіно, диізопропіламіно, М-метил-М'-етиламіно, з
М-етил-М'-пропіламіно та т.п.; с - С. далкілтіо означає С. .алкілову групу приєднану до атому сірки, таку як метилтіо, етилтіо, пропілтіо, :з» ізопропілтіо, бутилтіо та т.п.; - як використовується тут, термін "амінокислота" використовується у його найширшому значенні для визначення природно отриманих амінокислот загальної формули К-СН(СООН)-МН 5 (і.е. гліцин, аланіл, - 75 валін, лейцин, ізолейцин, метіонін, пролін, феніланалін, триптофан, серін, треонін, цистеїн, тирозин, аспарагін, глутамін, аспарагінова кислота, складні ефіри аспарагінової кислоти, глутамінова кислота, складні (о) ефіри глутамінової кислоти, лізин, аргінін, та гістидін), так само штучно отриманих амінокислот, включаючи -1 аналоги амінокислот. Таким чином, посилання на амінокислоту включає, наприклад, природно отримані протеогенні (І) - амінокислоти, так само як (0) - амінокислоти, хімічно модіфіковані амінокислоти, такі як, (95) 50 аналоги амінокислот, природно отримані не протеогенні амінокислоти, такі як норлейцин, лантіонин або т.п., та с хімічно синтезовані сполуки, що мають властивості відомі у галузі як характерні для аміно, можуть бути включені у протеїн у клітині через метаболічний шлях.
Згадані "амінокислоти" зв'язані Через їх карбонілокси групу з радикалом К та через атом азоту з іншою вв частиною молекули (тобто К"-0ОС-СЕН-МН-).
Прикладами бівалентного радикалу 7 формули (а-1), де один з Х" або Х? являє собою зр 2 гібридизований (Ф, атом вуглецю є: т ж бі 60 св о: ще ва сван - й й. чи: й з ж А: бо Прикладами бівалентного радикалу 7 формули (а-5) є:
Сей й пе ванн х Я Є ання х Тіні: ДА я шк Я й, нави
Фармацевтично прийнятні кислотно адитивні солі, що згадувались вище, мають включати терапевтично активні нетоксичні форми кислотно адитивних солей, які можуть бути утворені сполуками формули (1).
Фармацевтично прийнятні кислотно адитивні солі можуть бути зручно одержані шляхом обробки основної форми такою придатною кислотою. Придатні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, наприклад, 70 хлористоводневу чи бромистоводневу кислоту, сірчану, азотну, фосфорну і т.п. кислоти, або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтову, пропанову, оксиоцтову, молочну, піровиноградну, щавлеву (тобто, етандикислоту), малонову, бурштинову (тобто, бутандикислоту), малеїнову, фумарову, яблучну, винну, лимонну, метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову, п-толуолсульфонову, цикламову, саліцилову, п-аміносаліцилову, памоєву та подібні кислоти.
Навпаки згадані форми солі можуть бути перетворені за допомогою обробки відповідною основою у форму вільної основи.
Термін адитивна сіль, як використовується вище, також включає сольвати які сполуки формули (І), так само як їх солі, здатні утворювати. Такі сольвати є, наприклад, гідратами, алкоголятами та т.п.
М-оксидні форми сполук формули (І), які можуть бути одержані загальновідомими способами, мають включати ті сполуки формули (І), де атом азоту окислено до М-оксиду.
Термін "стереохімічно ізомерні форми" у тому значенні, що використовується тут, позначає усі можливі ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (І). Якщо не згадано чи вказано інше, хімічна назва сполуки позначає суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, причому вказані суміші містять усі діастереомери та енантіомери базової молекулярної структури. Більш конкретно, стереогенні центри можуть мати К- чи Га З-Конфігурацію, замісники на бівалентних циклічних (частково) заміщених радикалах можуть мати цис- чи транс-конфігурацію. Якщо не згадано або вказано інше, хімічне позначення сполуки означає суміш усіх можливих і) стереоїзомерних форм, згадані суміші включають усі діастереомери- та енантіомери основної молекулярної структури. Теж саме стосується проміжних сполук, що описано тут, та які використовують для одержання кінцевих продуктів формули (1). Ге»)
Терміни цис та транс використовуються тут згідно з номенклатурою СПетіса| АБвзігасів і позначають положення замісників на кільцевому фрагменту. о
Абсолютна стереохімічна конфігурація сполук формули (І) та проміжних сполук, що використовуються для ч- їхнього одержання, може бути легко визначена фахівцями в цій області з використанням добре відомих методів, таких як, наприклад, рентгенівська дифракція. і-й
Крім того, деякі сполуки формули (І) та деякі з проміжних сполук, що використовуються для їхнього ч- одержання, можуть виявляти поліморфізм. Передбачається, що даний винахід охоплює будь-які поліморфні форми, які мають властивості, придатні для лікування згаданих вище станів.
Група цікавих сполук складається з таких сполук формули (І), для яких застосовні одно чи більше з таких « обмежень: а) В! є воднем, терт-бутилом або трифторметилом; - с Ь) В? є воднем; "» с) ВЗ є воднем; " 4) 27 є воднем; 15 е) р' дорівнює 1; - У р? дорівнює 1; 9) рУ дорівнює 1;
Ф М) 7 є бівалентним радикалом формули (а-1) де Х' та Х? є кожний азотом; -і ї) 7 є бівалентним радикалом формули (а-2) де Х' є азотом та т та п" є цілим числом 1; с 20 |) 7 є бівалентним радикалом формули (а-2) де Х є азотом, т є цілим числом 2 та т є цілим числом 1;
К) 7 є бівалентним радикалом формули (а-3) де Х' є азотом та т та п" є цілим числом 1; со І) 7 є бівалентним радикалом формули (а-3) де Х" є азотом, т є цілим числом 2 та п" є цілим числом 1; т) 7 є бівалентним радикалом формули (а-4) де т є цілим числом 2 та п! є цілим числом 1; п) 7 є бівалентним радикалом формули (а-5) де 7! та 77 являють собою СНоСН»; о) РЕ? та 29 є кожний незалежно воднем або метилом; (Ф) р) двовалентний радикал А є С.8-алкандиїлом, заміщеним однією арильною групою, зокрема, А є
ГІ метиленовою групою, заміщеною фенілом; а) В є радикалом формули (5-1). во Особливою групою сполук є сполуки формули (І), де бівалентний радикал А являє собою метиленову групу заміщену фенілом.
Іншою особливою групою сполук є сполуки формули (І), де 7 є бівалентним радикалом формули (а-5), де 7! та 77 представляють СНоСН» та Х! є М та Х? є СН.
Ще іншою особливою групою сполук є сполуки формули (І), де 7 є бівалентним радикалом формули (а-5), де 65 7 та 77 представляє СНоСН» та Х' є СНтах? є М.
Також іншою особливою групою сполук є сполуки формули (І), де 7 є бівалентним радикалом формули (а-5),
де 7" та 77 представляють СНоСН» та Х! тах? є М.
Першим способом одержання біфенілкарбоксамідної сполуки за даним винаходом є спосіб, у якому проміжний феніленамін формули " 4 в У 70 | ро ' ; (СНІ Ми; де В, А, 7 та КЕ" мають значення, визначені у формулі (І), вводять у реакцію з біфенілполіарилкарбоновою 79 кислотою чи галідом формули (ЇЇ), о р в о! чу (ЩШ) с 2 о 1 2 : : 1 : и о де К" та К- мають значення, визначені у формулі (І) та О" обрано з гідрокси та гало, у щонайменше одному інертному щодо реакції розчиннику і, необов'язково, у присутності придатної основи, причому вказаний спосіб со далі необов'язково включає перетворення сполуки формули (І) на її адитивну сіль та/або одержання «Її їч- стереохімічно ізомерних форм. У тому випадку, коли С є гідрокси, може бути зручним проведення активації біфенілкарбонової кислоти формули (ІІ) шляхом додання ефективної кількості промотора реакції. Не обмежуючі ісе) зв приклади таких промоторів реакції включають карбонілдіїмідазол, діїміди, такі як ї-
М,М'-дициклогексилкарбодіїмід чи 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід, та їхні функціональні похідні.
Для цього типу процедури ацилювання краще використовується полярний апротонний розчинник, такий як, наприклад, метиленхлорид. Придатні основи для здійснення цього першого методу включають третинні аміни, такі як триетиламін, триізопропіламін і т.п. Придатні температури для проведення першого способу за винаходом « типово знаходяться в інтервалі від близько 202С до близько 1402С, у залежності від конкретного розчинника, що пт») с використовується, і найчастіше будуть температурою кипіння вказаного розчинника. й Другий спосіб одержання біфенілкарбоксамідної сполуки за даним винаходом є спосіб, де проміжна сполука «» формули (ІМ)
Ше: 1 т "різ | (в др!
Ф й ав ж -1 у: | о я р щ ах», со (СнориАМ а
Із р і Ра (Ф; де В", К2, КЗ, 27, А та 7 мають значення, визначені у формулі (І) та о2 обрано з гало та гідрокси, вводять в
ГІ реакцію з реагентом (М) формули В-Н у щонайменше одному інертному щодо реакції розчиннику і, необов'язково, у присутності принаймні одного прийнятного сполучального реагенту та/або придатної основи, во причому вказаний спосіб далі необов'язково включає перетворення сполуки формули (І) на її адитивну сіль, та/або одержання її стереохімічно ізомерних форм. У тому випадку, коли С2 є гідрокси, може бути зручним активувати карбонову кислоту формули (МІ) шляхом додання ефективної кількості промотора реакції.
Необмежуючі приклади таких промоторів реакції включають карбонілдіїмідазол, діїміди, такі як
М,М'-дициклогексилкарбодіїмід чи 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід, та їхні функціональні похідні. У 65 Випадку використання хірально чистого реагенту формули (М), швидка реакція проміжної сполуки формули (МІ) із вказаним реагентом без енантіомеризації продукта може бути проведена у додатковій присутності ефективної кількості сполуки, такої як гідроксибензотриазол, бензотриазолілокситрис(ідиметиламіно)-фосфонійгексафторфосфат, гексафторфосфат тетрапіролідинофосфонію, гексафторфосфат бромтрипіролідинофосфонію чи їхнього функціонального похідного, так як описано (О. Нидзоп, 9. Огуд. Спет., (1988), 53:617).
Третім способом одержання біфенілкарбоксамідної сполуки відповідно до даного винаходу є спосіб, у якому проміжну сполуку формули (МІ) о Соя - - о ж хх ( у І, (Сно)реч 2
З (6 Іра де В", Б, КЗ, та ВЕ" мають значення, визначені у формулі (І) та ОЗ обрано з гало, В(ОН)», алкілборонатів та їхніх циклічних аналогів, вводять у реакцію з реагентом формули (МІЇ) с
ЕН СсЛ) о в! у , де В, А та 7 мають значення, визначені у формулі (І), у щонайменше одному інертному щодо реакції розчиннику і необов'язково у присутності щонайменше одного сполучального реагенту на основі перехідного Ге»! металу та/або щонайменше одного придатного ліганду, причому вказаний спосіб далі необов'язково включає перетворення сполуки формули (І) на її адитивну сіль, та/або одержання її стереохімічно ізомерних форм. Цей о тип реакції відомий як реакція Бухвальта (Виспмаї|дО, а посилання на застосовні металеві сполучальні реагенти рч- та/їабо придатні ліганди, наприклад, сполуки паладію, такі як паладійтетра(трифенілфосфін), трис(дибензиліденацетон)дипаладій, 2,2'-біс(ідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (БІНАФ) і т.п., можна знайти, і-й
Зз5 наприклад, у |Гетранедгтоп І еЦегв, (1996), 37(40), 7181-7184 та У. Ат. Спет. Зос, (1996), 118:7216). Якщо ОЗ - позначає В(ОН)», алкілборонат чи їхній циклічний аналог, то як сполучальний реагент, у відповідности до
ІГетрапеадгоп І еЦегв, (1998), 39:2933-6).
Сполуки формули (І) можуть бути також зручно одержані з використанням методу твердофазового синтезу « показаному нижче на Схемі 1. Загалом, твердофазовий синтез включає проведення реакції проміжної сполуки, що використовується у синтезі, з полімерним носієм. Ця проміжна сполука на полімерному носії може бути потім -щ- с проведена через ряд стадій синтезу. Після кожної стадії домішки видаляють шляхом фільтрування смоли та ц багаторазового промивання її різними розчинниками. На кожній стадії смола може бути відщеплена для "» проведення реакції з різними проміжними сполуками на наступній стадії, що дозволяє проводити синтез великої кількості сполук. Після останньої стадії методу смолу обробляють реагентом чи певним методом відщдеплюють смолу від зразка сполуки. Більш детальне пояснення методик, що використовуються у твердофазовій хімії, -І наведене, наприклад, у | Пе Сотріпайгіа! Іпдех" (В.Випіп, Асадетіс Ргевзв) та Момабіоспет'з 1999 Сафаіодчце 5
Реріїде Зупіпезіз Напабсок (Момаріоспет АС, Зм/ійїгепапа), які обидві включені сюди за посиланням). (22) .
Схема 1: -І о 50 іЧе)
Ф) іме) 60 б5 о кевосостуясвю, 00 ваш кімнатна температури смола (В):
ЖА ат зиориї Ї
ДІВА, ВМАР,СТСЬ. шо Сі ! ще кімнатна температури: і М сч павквйтяю зтетвнх за ОО в, Ф
Рог (ШУ б | роби
МОБ ММ? дю « то й | й й одтутіслкх в) с смолачі у) » р вк -к панди: ншрРо
В 1). виділення захиеної хруюя во р чи я те АЛЕЯ МИ: І а З о смола (у). 60 б5 я я )в Ф т Че й ПИШИ 70 ДІ чи Фр п ай ній
Скорочення використані у Схемі 1 пояснені у Експериментальній Частині. Замісникі К 1, 2, 83, Б, А, В, та 7 мають значення, визначені для сполук формули (І). РО являє собою захисну групу таку як, наприклад т-бутоксикарбоніл, Сі валкілоксикарбоніл, фенілметилоксикарбоніл, ЕРтос та т.п.
Сполуки формули (І) отримані за вищеописаними способами можуть бути синтезовані у формі рацемічних сумішей енантіомерів, які можуть бути розділені один від одного за допомогою відомих з галузі методами розділення. Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні форми солі за допомогою реакції з прийнятною хоральною кислотою. Згадані діастереомерні форми солі згодом розділяють, наприклад, за допомогою вибіркової або фракційної кристалізації та енантіомери виділяються з них за
Допомогою лугу. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполуки формули (І) включає рідинну хроматографію з використання хіральної стаціонарної фази. Згадані чисті стереохімічно ізомерні форми можуть також бути отримані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів, при умові, що реакція проходить стереоспецифічно. Бажано, якщо потрібен специфічний стереоізомер, згадана сполука буде синтезована за допомогою стерео специфічних способів одержання. Ці способи будуть переважно сч дв Використовувати енантіомерно чисті вихідні матеріали.
Біфенілкарбоксамідні сполуки формули (І), їхні М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні солі та (о) стереоіїзомерні форми виявляють корисну активність з інгібування аполіпопротеїну В та супутню ліпідзнижувальну активність. Тому сполуки за даним винаходом є придатними для застосування як лікарський засіб, особливо у способі лікування пацієнтів, що страждають від гіперліпідемії, ожиріння, атеросклерозу чи Фо діабету типу П. Зокрема, сполуки за даним винаходом можуть бути використані для виробництва лікарського засобу для лікування розладів, спричинених надлишком ліпопротеїдів дуже низької густини (ЛДНГ) чи со ліпопротеїдів низької густини (ЛНГ), і особливо розладів, спричинених холестерином, асоційованим з вказаними їч-
ЛАДНГ та ЛНГ.
Причинний зв'язок між гіперхолестеринемією - особливо асоційованою з підвищеними концентраціями у (Се) плазмі ліпопротеїдів низької густини (ЛНГ) та ліпопротеїдів дуже низької густини (ЛДНГ) - та передчасним їч- атеросклерозом і серцево-судинними захворюваннями є напевне встановленим. ЛДНГ секретується печінкою і містить аполіпопротеїн В (аро-В); ці частинки зазнають деградації у кровотоці до ЛНГ, які транспортують близько 60-7095 загального холестерину сироватки. Аро-В є також основним протеїновим компонентом ЛНГ.
Підвищення ЛНГ-холестерину у сироватці внаслідок надлишкового синтезу чи зниження метаболізму, є причинно « 20 зв'язаним з атеросклерозом. На відміну від нього, ліпопротеїди високої густини (ЛВГ), що містять ш-в аполіпопротеїн Ат, виявляють захисну дію і мають зворотну кореляцію з ризиком ішемічної хвороби серця. Таким с чином, співвідношення ЛВГ/ЛНГ є зручним способом оцінки атерогенного потенціалу ліпідного профілю плазми :з» пацієнта.
Основний механізм дії сполук формули (І), по-видимому, включає інгібування активності МПТ (мікросомальний протеїн перенесення тригліцеридів) у гепатоцитах та епітеліальних клітинах кишечнику, що - приводить до зниження ЛДНГ та продукування хіломікронів, відповідно. Це новий та перспективний підхід до гіперліпідемії, що, як очікується, знижатиме рівні холестерину ЛНГ та тригліцеридів за рахунок зниження (2) продукування ЛДНГ у печінці та кишкового продукування хіломікронів. - Велика кількість генетичних та набутих хвороб може спричинювати гіперліпідемію. Вони можуть бути класифіковані на первинні та вторинні гіперліпідемічні стани. Найпоширенішими причинами вторинних о гіперліпідемій є цукровий діабет, зловживання алкоголем, наркотиками, гіпотиреоз, хронічна ниркова
Ге) недостатність, нефротичний синдром, холестаз та булімія. Первинними гіперліпідеміями є звичайна гіперхолестеринемія, сімейна комбінована гіперліпідемія, сімейна гіперхолестеринемія, залишкова гіперліпідемія, хіломікронемічний синдром, сімейна гіпертригліцеридимія. Сполуки за даним винаходом можуть бути також використані для профілактики чи лікування пацієнтів, що страждають від ожиріння чи атеросклерозу, особливо, коронарного атеросклерозу та, більш узагальнено, розладів, зв'язаних з атеросклерозом, таких як (Ф. ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних судин, захворювання судин мозку. Сполуки за даним
ГІ винаходом можуть спричинити регресію атеросклерозу та інгібувати клінічні наслідки атеросклерозу, особливо захворюваність та смертність. во Враховуючи корисність сполук формули (І), слід вважати, що даний винахід також пропонує спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людей (які тут загалом називаються пацієнтами), що страждають від розладів, спричинених надлишком ліпопротеїдів дуже низької густини (ЛДНГ) чи ліпопротеїдів низької густини (ЛНГ),, і особливо розладів, спричинених холестерином, асоційованим з вказаними ЛДНГ та ЛНГ. Отже, пропонується спосіб лікування для полегшення стану пацієнтівд, що страждають від хвороб, таких як, наприклад, 65 гіперліпідемія, ожиріння, атеросклероз чи діабет типу ЇЇ.
АровВ-48, що синтезується кишечником, є потрібним для складання хіломікронів і тому відіграє обов'язкову роль у кишковому всмоктуванні харчових жирів. Даний винахід пропонує біфенілкарбоксамідні сполуки, що діють як селективні інгібітори МПТ на рівні стінки кишечнику.
Додатково даний винахід пропонує фармацевтичні композиції які включають щонайменше один фармацевтично прийнятний носій та терапевтично ефективну кількість біфенілкарбоксамідної сполуки формули (І.
Для виготовлення фармацевтичної композиції за даним винаходом, ефективну кількість конкретної сполуки, у формі основи чи адитивної солі, що використовується як активний інгредієнт, ретельно змішують з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм, який може мати різноманітні форми в залежності від форми /о препарату, потрібної для введення. Ці фармацевтичні композиції бажано є дозованими лікарськими формами, придатними, краще, для орального введення, ректального введення, Ччерезшкірного введення чи парентерального введення.
Наприклад, для виготовлення композиції у вигляді дозованої форми для орального введення, може бути використаний будь-який звичайний рідкий фармацевтичний носій, такий як, наприклад, вода, гліколі, масла, 7/5 бпирти і т.п. у випадку рідких оральних препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; чи тверді фармацевтичні носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащувальні речовини, зв'язуючи, розпушувальні агенти і т.п. у випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток. Таблетки та капсули, завдяки простоті їхнього введення, є найкращими дозованими лікарськими формами для орального введення, для яких, очевидно, використовуються тверді фармацевтичні носії У випадку композицій для парентеральних ін'єкцій, фармацевтичний носій буде переважно включати стерильну воду, хоч інші інгредієнти можуть бути включені для поліпшення розчинності активного інгредієнта. Розчини для ін'єкцій можуть бути виготовлені, наприклад, шляхом використання фармацевтичного носія, який включає сольовий розчин, розчин глюкози чи їхню суміш. Можуть бути також виготовлені суспензії для ін'єкцій шляхом використання відповідних рідких носіїв, суспендувальних агентів і т.п. В композиціях, придатних для черезшкірного введення, фармацевтичний носій може необов'язково сч об Включати агент посилення проникності та/або придатний змочувальний агент, необов'язково у комбінації з невеликою кількістю придатних домішок, які не виявляють значної шкідливої дії на шкіру. Вказані домішки (8) можуть бути обрані для сприяння проникненню активного інгредієнта до шкіри та/"або для допомоги при виготовленні бажаних композицій. Ці композиції для місцевого застосування можуть вводитись різними шляхами, наприклад, у вигляді трансдермального пластиру, місцевого пластиру чи мазі. Адитивні солі сполук формули (І), ду зо завдяки їхній підвищеній водорозчинності порівняно з відповідною основною формою, є очевидно більш придатними для виготовлення водних композицій. і,
Особливо зручно виготовляти фармацевтичні композиції за винаходом у дозованих лікарських формах для М простоти введення та постійності доз. "Дозована лікарська форма" у тому значенні, що використовується тут, стосується фізично дискретних одиниць, придатних для використання як разові дози, причому кожна одиниця ісе)
Зз5 Містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, розраховану на те, щоб викликати бажаний М. терапевтичний ефект, у поєднанні з потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами таких дозованих лікарських форм є таблетки (включаючи таблетки з надрізом чи таблетки з покриттям), капсули, пілюлі, порошки у пакетиках, облатки, розчини чи суспензії для ін'єкцій, суспензії для орального введення, дозовані по бмл (еазроопіців) чи 15мл (абвіезроопіців) і т.п., та упаковки з кратними дозами. «
Для орального введення фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть мати форму твердих з с дозованих форм, наприклад, таблеток (як для ковтання, так і для жування), капсули чи желатинові капсули, виготовлені звичайними засобами з фармацевтично прийнятними ексципієнтами та носіями, такими як зв'язуючі ;» агенти (наприклад, прежелатинований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза і т.п.), наповнювачами (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, фосфат кальцію і т.п.), змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк, оксид силіцію і т.п.), розпушувальні агенти (наприклад, -І картопляний крохмаль, натрієва сіль крохмальгліколяту і т.п.), змочувальні агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію) і т.п. На такі таблетки може бути нанесене покриття методами, відомими фахівцям.
Ме, Рідкі препарати для орального введення можуть мати форму, наприклад, розчинів, сиропів чи суспензій, або -І вони можуть бути виготовлені у вигляді сухого продукту для змішування з водою та/або іншим придатним рідким бр Носієм перед застосуванням. Такі рідкі препарати можуть бути виготовлені звичайними способами, о необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними домішками, такими як суспендувальні агенти (наприклад,
Ге) сорбітовий сироп, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза чи гідрогеновані їстивні жири), емульгувальні агенти (наприклад, лецитин чи гуміарабік), неводні носії (наприклад, мигдалева олія, складні ефіри жирних кислот чи етиловий спирт), підсолоджувачі, смакові речовини, агенти для маскування неприємного смаку та дв Консерванти (наприклад, метил- чи пропіл-п-гідроксибензоатів чи сорбінова кислота).
Фармацевтично прийнятні підсолоджувані, застосовні у фармацевтичних композиціях за винаходом, (Ф, включають, краще, щонайменше один сильний підсолоджувач, такий як аспартам, ацесульфам-калій, цикламат ка натрію, алітат, дигідрохальконовий підсолоджувач, монелін, стевіозид сукралоза (4,1,6'-трихлор-4,1,6'-тридезоксигалактосахароза) чи, краще, сахарин, натрієва чи кальцієва сіль сахарину, во і необов'язково, щонайменше один фоновий підсолоджувач, такий як сорбіт, маніт, фруктоза, сахароза, мальтоза, ізомальт, глюкоза, гідрогенований глюкозний сироп, ксиліт, карамель чи мед. Сильні підсолоджувачі зручно використовуються у низьких концентраціях. Наприклад, у випадку натрієвої солі сахарину, вказана концентрація може знаходитись у межах від близько 0,0495 до 0,195 (мас./об.) від готової композиції. Фоновий підсолоджувач може бути ефективно використаний у більших концентраціях, що знаходяться у межах від 65 близько 1095 до близько 3595, краще, від близько 1095 до 1595 (мас./об.).
Фармацевтично прийнятними смаковими речовинами, які можуть маскувати інгредієнти з гірким смаком у композиціях з низькими дозами є, краще, фруктові смакові речовини, такі як вишнева, малинова, чорносмородинова чи полунична смакова речовина. Дуже добрі результати може дати комбінація двох смакових речовин. У композиціях з високими дозами можуть знадобитися сильніші фармацевтично прийнятні смакові
Вечовини, такі як Сагате! СпосоїЇаїе, Хвилині Соої, Рапіазу і т.п. Кожна смакова речовина може входити до кінцевої композиції у концентрації в інтервалі від близько 0,0595 до 195 (мас./об.). Краще використовуються комбінації вказаних сильних смакових речовин. Краще використовується смакова речовина, яка не зазнає ніяких змін чи втрати смаку та/або кольору в умовах виготовлення композиції.
Біфенілкарбоксамідні сполуки за даним винаходом можуть бути виготовлені у формі композицій для /о парентерального введення шляхом ін'єкції, зручно, внутрішньовенної, внутрішньом'язової чи підшкірної ін'єкції наприклад, шляхом болісної ін'єкції чи безперервної внутрішньовенної інфузії. Композиції для ін'єкції можуть бути представлені у дозованій лікарській формі, наприклад, в ампулах чи багатодозових ємностях, включаючи доданий консервант. Вони можуть мати форму суспензій, розчинів чи емульсій у водних чи масляних носіях, і можуть містити агенти для утворення композиції, такі як агенти регулювання осмотичного /5 тиску, суспендувальні агенти, стабілізатори та/або диспергатори. За іншим варіантом, активний інгредієнт може знаходитись у формі порошку, призначеного для змішування з придатним носієм, наприклад, стерильною апірогенною водою, перед застосуванням.
Біфенілкарбоксамідні сполуки за даним винаходом можуть бути також введені у ректальні композиції, такі як супозиторії чи затримуючі клізми, наприклад, такі, що містять звичайні супозиторні основи, такі як какаова олія та/або інші гліцериди.
Біфенілкарбоксамідні сполуки за даним винаходом можуть бути використані у сполученні з іншими фармацевтичними агентами, зокрема, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть додатково включати щонайменше один додатковий ліпідзнижувальний агент, забезпечуючи таким чином так звану комбіновану ліпідзнижувальну терапію. Вказаний додатковий ліпідзнижувальний агент може бути, наприклад, сч відомим лікарським засобом, що звичайно використовується для лікування гіперліпідемії, таким як, наприклад, смола-комплексоутворювач для зв'язування жовчної кислоти, похідне фібринової кислоти чи нікотинова кислота, і) як було описано вище у відомому рівні техніки за винаходом. Придатні додаткові ліпідзнижувальні агенти також включають інші інгібітори біосинтезу холестерину та інгібітори всмоктування холестерину, особливо інгібітори
З-гідрокси-3-метилглутарилу-коферменту А (НМО-СоА) редуктази та інгібітори НМО-СодА-синтази, інгібітори Ге! зо експресії гена НМО-СоА-редуктази, інгібітори СЕТР, інгібітори ацетил-СоА-ацилтрансферази (АСАТ), інгібітори скваленсинтетази і т.п. і,
Будь-який інгібітор НМГ-СоА-редуктази може бути використаний як друга сполука у варіанті комбінованої М терапії за даним винаходом. Термін "інгібітор НМГ-СоА-редуктази" у тому значенні, що використовується тут, якщо не вказано інше, стосується сполуки, яка інгібує біотрансформацію гідроксиметилглутарил-коферменту А ісе) зв на мевалонову кислоту, що каталізується ферментом НМГ-СоА-редуктазою. Таке інгібування може бути легко ї- визначене фахівцем в цій області за допомогою стандартних методів аналізу, тобто, |Меїпоадз ої Епгумольобу (1981) 71:455-509). Приклади сполук описані, наприклад, у патенті США Мо4231938 (що включає ловастатин), патенті США Мо4444784 (що включає симвастатин), патенті США Мо4739073 (що включає флувастатин), патенті
США Мо4346227 (що включає правастатин), ЕР-А-491226 (що включає ривастатин) та патенті США Мо4647576 « (що включає аторвастатин). з с Будь-який інгібітор НМГ-СоА-синтази може бути використаний як друга сполука у варіанті комбінованої . терапії за даним винаходом. Термін "Інгібітор НМГ-СоА-синтази" у тому значенні, що використовується тут, якщо и?» не вказано інше, стосується сполуки, яка інгібує біосинтез гідроксиметилглутарил-коферменту А з ацетил-коферменту А та ацетоацетил-коферменту А, що каталізується ферментом НМГ-СоА-синтазою. Таке інгібування може бути легко визначене фахівцем в цій області за допомогою стандартних методів аналізу, тобто, -І ІМейноадз ої Епгумольоду (1985) 110:19-26). Типові сполуки описані, наприклад, у патенті США Мо5120729, який стосується похідних бета-лактаму, патенті США Мо5064856, що стосується похідних спіролактону, та патенті
Ме, США Мо4847271, що стосується оксетанових сполук. -І Будь-який інгібітор експресії гена НМГ-СоА-редуктази може бути використаний як друга сполука у варіанті комбінованої терапії за даним винаходом. Ці агенти можуть бути інгібіторами транскрипції НМГ-СоА-редуктази, о що блокують транскрипцію ОМА, чи інгібіторами трансляції, що перешкоджають трансляції мРНК, яка кодує
Ге) НМГ-СоА-редуктазу, у протеїн. Такі інгібітори можуть впливати на транскрипцію чи трансляцію безпосередньо чи можуть зазнавати біотрансформації у сполуки, що мають вищезгадані властивості, за допомогою одного чи кількох ферментів у шляху біосинтезу холестерину, чи можуть приводити до накопичення метаболіту, що ов Виявляє вищезгадану активність. Таке регулювання може бути легко визначене фахівцем в цій області з використанням стандартних методів аналізу, тобто, |Меїйодз ої Епгумольоду (1985) 110:9-19). Типові сполуки
Ф) описані, наприклад, у патенті США Мо5041432 та у (Е.І.Мегсег, Ргоад. І ір. Кез., (1993) 32:357-416). ка Будь-який інгібітор СЕТР може бути використаний як друга сполука у варіанті комбінованої терапії за даним винаходом. Термін "інгібітор СЕТР" у тому значенні, що використовується тут, якщо не вказано інше, стосується бо сполуки, яка інгібує транспорт різних холестерилових складних ефірів та тригліцеридів, що медіюється протеїном перенесення холестерилових складних ефірів (СЕТР), від ЛВГ до ЛНГ та ЛДНГ. Типові сполуки описані, наприклад, у патенті США Мо5512548, у |У. Апіібіої, (1996) 49(8) 815-816 та Віоогд. Мей. Спет.
І ейф., (1996) 6:1951-1954).
Будь-який інгібітор АСАТ може бути використаний як друга сполука у варіанті комбінованої терапії за даним 65 Винаходом. Термін "Інгібітор АСАТ" у тому значенні, що використовується тут, якщо не вказано інше, стосується сполуки, яка інгібує внутрішньоклітинну етерифікацію харчового холестерину ферментом ацил-СоА:холестерин-ацилтрансферазою. Таке інгібування може бути легко визначене фахівцем в цій області з використанням стандартних методів аналізу, тобто, методу ІНеїдег еї аї., доигпа! ої Іірії Кезеагсі, (1983) 24:1127). Типові сполуки описані, наприклад, у патенті США Мо5510379, у УМО 96/26948 та УМО 96/10559.
Будь-який інгібітор скваленсинтетази може бути використаний як друга сполука у варіанті комбінованої терапії за даним винаходом. Термін "інгібітор скваленсинтетази" у тому значенні, що використовується тут, якщо не вказане інше, стосується сполуки, яка інгібує конденсацію двох молекул фарнезилпірофосфату з утворенням сквалену, що каталізується ферментом скваленсинтетазою. Такий інігібітор може бути легко визначений фахівцем в цій області з використанням стандартних методів аналізу, тобто, |Меїйодв ої 7/0 Еплумольоду (1985) 110:359-373)Ї. Типові сполуки описані, наприклад, у ЕР-А-567026, у ЕР-А-645378 та у
ЕР-А-645377.
Фахівці з лікування гіперліпідемії легко визначать терапевтично ефективну кількість біфенілкарбоксамідної сполуки за даним винаходом за результатами тестів, описаних далі. Загалом вважається, що терапевтично ефективна доза складатиме від близько 0,001мг/кг до близько 5мг/кг ваги тіла, краще, від близько 0,01мг/кг до близько 0,5мг/кг ваги тіла пацієнта, що отримуватиме курс лікування. Може виявитися зручним введення терапевтично ефективної дози у формі двох чи більше субдоз з відповідними інтервалами часу протягом дня.
Вказані субдози можуть бути виготовлені як дозовані лікарські форми, кожна з яких містить, наприклад, від близько О,їмг до близько З5Омг, краще, від близько 1 до близько 200мг, активного інгредієнта на дозовану лікарську форму.
Точне дозування та частота введення залежить від виду біфенілкарбоксамідної сполуки формули (І), що використовується, конкретного стану, що лікується, тяжкості стану, що лікується, віку, ваги та загального фізичного стану певного пацієнта, а також інших лікарських засобів (включаючи вищезгадані додаткові ліпідзнижувальні агенти), які може приймати пацієнт, як добре відомо фахівцям в цій області. Крім того, вказана ефективна добова доза може бути знижена чи збільшена у залежності від реакції пацієнта, лікування сч ов якого проводиться, та/або у залежності від оцінки лікаря, що призначив біфенілкарбоксамідну сполуку за даним винаходом. Таким чином, вказані вище межі величини ефективної добової кількості є лише орієнтовними. (8)
Експериментальна частина
В описаних далі методиках використовувалися такі скорочення: "АЦН" позначає ацетонітрил; "ТГФ" позначає тетрагідрофуран; "ДХМ" позначає дихлорметан; "ДІПЕ" позначає дізопропіловий ефір; "ДМФ" позначає Ге! М,М-диметилформамід; "РУВОР"позачає комплекс (т-4)-гексафторфосфаті( 1(1-гідрокси-1Н-бензотриазолато-О)три-1-пірролідиніл-фосфору( 77); та "ДІПЕА" о позначає діїзопропілетиламін. рч-
Абсолютна стереохімічна конфігурація деяких сполук формули (І) не була експериментальна визначена. У цих випадках стереохімічно ізомерні форми які виділені першими позначені як "А" та другими позначені як "В", о без додаткового посилання на фактичну стереохімічну конфігурацію. -
А. Синтез проміжних сполук
Приклад А. 1 а) Суміш 4-І4-(фенілметил)-1-піперазиніл|-бензоламіну (0,Змоль) та триетиламіну (0О0,3бмоль) у ДХМ (1500мл) « перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. 4-(трифторметил)-І1,1-біфеніл|-2-карбоніл хлорид 40. (0,3бмоль) додавали по краплях протягом 30 хвилин. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З 0-й) с годин та потім промили двічі водою, потім промили насиченим розчином Масі. Органічний шар виділили, ц висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок перемішували у ДІПЕ (80Омл). Осад "» відфільтрували , промили двічі ДІПЕ та висушили у вакуумі при температурі 509С, що дало 140,2г
ІМ-І4-(І4-(фенілметил)-1-піперазиніл|феніл|-4-(трифторметил)-(1,1-біфеніл|-2-карбоксамід (проміжна сполука 1, точка плавлення 1802). -і В) Суміш проміжної сполуки (1) (0,19моль) у метанолі (б0Омл) та ТГФ (бООмл) була гідрогенізована протягом бу ночі паладієм на вугіллі (1090; Зг) як каталізатором. Після поглинення водню (1 еквівалент), каталізатор відфільтрували та фільтрат випарювали. Залишок тритурували у ДІПЕ. Осад відфільтрували та розчинили у -і воді. Суміш підлужили Ма»СО» та потім екстрагували ДХМ. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували сю 50 та розчинник випаровували. Залишок тритурували у ДІПЕ. Осад відфільтрували та висушили, що дало
ІМ-І(І4-(1-піперазиніл)феніл|-4-(трифторметил)-І1,1-біфеніл|-2-карбоксамід (проміжна сполука 2). іЧе) с) Суміш проміжної сполуки (2) (0,007моль) та Ма»2СО»з (0,007моль) у ДМФ (5Омл) піддали перемішуванню.
Метил 2-бромо-2-фенілацетат (0,007моль) додали по краплях. Суміш перемішували протягом 4 годин.
Розчинник випаровували. Залишок розчинили у ДХМ. Органічний шар виділили, промили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок тритурували у 2-пропанолі. Осад відфільтрували та о висушили, що дало 3,34г метил о-феніл-4-І4-(Ц4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл/|-2-іл|карбонілІаміно|феніл|-1-піперазинацетату о (проміжна сполука 3). а) Суміш проміжної сполуки (3) (0,1У9моль) у НСІ (3695 ; 100мл) перемішували та нагрівали з оберненим 60 холодильником протягом 5 годин, потім перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Осад відфільтрували та тритурували під 2-пропанолом, відфільтрували та висушили, що дало 5г моногідрохлориду о-феніл-4-І4-(Ц4(«трифторметил)|1,1'-біфеніл/|-2-іл|ікарбонілІаміно|феніл|-1-піперазиноцтов ої кислоти (проміжна сполука 4).
Приклад А. 2 бо а) Метил 2-бромо-2-фенілацетат (0,1моль) додавали по краплях до суміші 4-(1-піперазиніл)бензонітрилу
(О,Тмоль) та Ма»-СО»з (90,15моль) у ДМФ (250мл), перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Розчинник випаровували. Залишок розчинили у ДХМ, промили, висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок тритурували під ДІПЕ, відфільтрували та висушили, що дало 26,5г 1-піперазиноцтової кислоти, 4-(4-ціанофеніл)-и-феніл-, складний метиловий ефір (проміжна сполука 5).
Б) Суміш проміжної сполуки (5) (0,079моль) у суміші метанолу насиченого МН» (б0Омл) була гідрогенізована при температурі 1492 протягом ночі нікелем Ренея (1г) як каталізатором. Після поглинення водню (2 еквіваленти), каталізатор відфільтрували та фільтрат випарювали. Залишок розчинили у 2-пропанолі. Суміш підкислили сумішшю НСІ/2-пропанолу та потім перемішували протягом ночі. Осад відфільтрували та висушили, 70 що дало 26,7г 1-піперазиноцтовоїкислоти,4-(4--амінометил)феніл|-о-феніл-, гідрохлориду складного метилового ефіру (1:3) 2-пропанолат (1:1) (проміжна сполука 6). с) Перемішували суміш проміжної сполуки (6) (0,024моль) у ТГФ (250мл) та триетиламіну (5Омл). 4-(«трифторметил)-|1,1"-біфеніл|-2-карбоніл хлорид (0,02бмоль) додавали по краплях. Суміш перемішували протягом ночі. Розчинник випаровували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі 75 (елюент: СНЬСІ»/СНЗОН 99/1). Чисті фракції зібрали та розчинник випаровували. Залишок тритурували у ДІПЕ.
Осад овідфільтрували та висушили, що дало 7,/г 1-піперазиноцтової кислоти, о-феніл-4 -І4-ЦЦА(трифторметил)(1,1-біфеніл|-2-ілікарбоніліаміно|метил|феніл|- складного ефіру метилу (проміжна сполука 7). а) Суміш проміжної сполуки (7) (0,012моль) у НСІ (3695; 100мл) перемішували та нагрівали з оберненим 20 холодильником протягом ночі, потім охолодили, зцідили та залишок розчинили у метанолі. Розчинник випаровували. Залишок тритурували під ДІПЕ, відфільтрували та висушили, що дало 6,2г 1-піперазиноцтової кислоти, а-феніл-4-І4-((ДЦ4-(«трифторметил)|1,1"-біфеніл/|-2-іл|ікарбонілІіаміно|метиліІфеніл|-гідрохлориду (17) (проміжна сполука 8).
Приклад А. З с 25 а) Суміш «4-(трифторметил)-І1,1-біфеніл|-2-карбонової кислоти (0,09моль) у ДХМ (500мл) та ДМФ (5мл) о піддали перемішуванню. Етандіоїл дихлорид (0,09моль) додали по краплях. Суміш перемішували протягом 1 години, що дало суміш (А). Суміш 4-(/1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-бензоламіну (0,04бмоль) у ДХМ (500мл) та триетиламін (20мл) перемішували на льодовій бані. Суміш (А) додали по краплях. Суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі, потім охолодили та промили водою. Органічний шар б» 30 виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок очистили за допомогою колонкової со хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІ./СНЗОН 98/2). Чисті фракції зібрали та розчинник випаровували.
Залишок тритурували у ДІПЕ. Осад відфільтрували та висушили, що дало Ббг ї-
ІМ-І4-/1-(фенілметил)-4-піперидиніл|Іфеніл|-4-(трифторметил)-|(1,1'-біфеніл|-2-карбоксаміду (проміжна сполука «со 9, точка плавлення 1342).
Зо Б) Суміш проміжна сполука (9) (0,025моль) у метанолі (250мл) була гідрогенізована при температурі 502 в. протягом ночі за допомогою паладію на вугіллі (1090; 2г) як каталізатором. Після поглинення водню (1 еквівалент), каталізатор відфільтрували та фільтрат випарювали. Залишок тритурували у ДІПЕ. Осад відфільтрували та висушили, що дало Т.Г «
ІМ-(4-(4-піперидиніл)феніл|-4-(трифторметил)-І1,1-біфеніл)|-2-карбоксаміду (проміжна сполука 10). 40 с) Суміш проміжної сполуки (10) (0,007моль) та Ма».СОз (0,007моль) у ДМФ (50мл) перемішували при З с кімнатній температурі. Метил 2-бромо-2-фенілацетат (0,007моль) додали по краплях. Суміш перемішували "з протягом З годин. Розчинник випаровували. Залишок тритурували під гексаном, відфільтрували та висушили, що " дало 3,37г метил о-феніл-4-І4-ІЦ4-(трифторметил)|1,1-біфеніл/І-2-іл)карбонілІаміно|-феніл)|-1-піперидинацетат (проміжна сполука 11, точка плавлення 1382). їм а) Суміш проміжної сполуки (11) (0,012моль) у НСІ (3695, 100мл) перемішували та нагрівали з оберненим (о) холодильником протягом б годин, потім перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Осад - відфільтрували та тритурували під 2-пропанолом. Осад відфільтрували та висушили, що дало б,2г о-феніл-4-І4-ІЦА-(трифторметил)|1,1-біфеніл/І-2-іл)ікарбоніл|-аміно|феніл|-1-піперидиноцтової кислоти о моногідрохлориду (проміжна сполука 12).
Ге; Приклад А. 4 а) Суміш 4-І4-(фенілметил)-1-піперазиніл|-бензоламіну (0,12моль) у ТГФ (З0Омл) та триетиламіну (5Омл) піддали перемішуванню. |(|1,1'-біфеніл|-2-карбоніл хлорид (0,12моль) додали по краплях. Суміш перемішували вв Протягом ночі. Розчинник випаровували. Залишок розчинили у ДХМ. Органічний шар виділили, промили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок тритурували у ДІПЕ/2-пропанол. Осад (Ф) відфільтрували та висушили, що дало 46,5г
ГІ ІМ-І4-(І4-(фенілметил)-1-піперазиніл|фенілі-(1,1'-біфеніл|-2-карбоксамід (проміжна сполука 13, точка плавлення 16225). 60 В) Суміш проміжної сполуки (13) (0,моль) у метанолі (50Омл) піддали гідрогенізуванню протягом 2 годин паладієм на вугіллі (1095; 1Ог) як каталізатором. Після поглинення водню (1 еквівалент), каталізатор відфільтрували та фільтрат випарювали. Залишок тритурували у 2-пропанолі. Осад відфільтрували та висушили, що дало 29г М-І4-(1-піперазиніл)феніл|)-(1,1-біфеніл|-2-карбоксаміду (проміжна сполука 14, точка плавлення 1762). 65 Приклад А. 5 а) Суміш о-феніл-4-піперидинацетонітрила моногідрохлорид (0,05моль), 1-фтор-4-нітробензол (0,0бмоль) та
КСО» (0,15моль) у ДМФ (200мл) перемішували при температурі 50923 протягом 4 годин, охолодили, вилили у воду та екстрагували ДХМ. Органічний шар виділили, промили водою, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок кристалізували з ДІПЕ. Осад відфільтрували та висушили, що дало 10,7г 8 ()-1-(4-нітрофеніл)-о-феніл-4-піперидинацетонітрил (проміжна сполука 15, точка плавлення 1182).
Б) Суміш проміжної сполуки (15) (0,03бмоль) у НВг (4895; 100мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом З годин, охолодили, вилили у воду та екстрагували двічі ДХМ. Органічний шар виділили, промили водою, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок тритурували 2-пропанолом. Осад відфільтрували та висушили, що дало 9,5г (--)-1-(4-нітрофеніл)-у-феніл-4-піперидиноцтової 70 кислоти (проміжна сполука 16, точка плавлення 2162). с) Тіонілхлорид (О0,0їмоль) додали до суміші проміжної сполука (16) (0,0029моль) у ДХМ (1Омл). Суміш перемішували протягом ночі та потім розчинник випаровували. Залишок розчинили у ДХМ (1Омл). Додали метанол (1Омл). Суміші витримували протягом 4 годин, потім вилили у розчин Мансо з та екстрагували ДХМ.
Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок тритурували у 75 гексані/ДІПЕ. Осад відфільтрували та висушили, що дало 0,9г (4)-метил1-(4-нітрофеніл)-о-феніл-4-піперидинацетату (проміжна сполука 17, точка плавлення 1242). а) Суміш проміжної сполуки (17) (0,0022моль) у метанолі (10Омл) була гідрогенізована при температурі 509 паладій на вугіллі (1095; 0,1г) як каталізатором у присутності розчину тіофену (490; О,Тмл). Після поглинення водню (З еквіваленти), каталізатор відфільтрували та фільтрат випарювали. Залишок тритурували у гексані.
Осад відфільтрували та висушили, що дало 0,7г (-)-метил1-(4-амінофеніл)-о-феніл-4-піперидинацетату (проміжна сполука 18, точка плавлення 1252). е) Суміш 2-(4-терт-бутилфеніл)бензойної кислоти (0,02моль) та тіоніл хлориду (0,04моль) та ДМФ (5 крапель) у ДХМ (5Омл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом 1 години. Розчинник випаровували та додали ДХМ (2х5Омл) та знову розчинник випаровували. Залишок розчинили у ДХМ (5Омл) та сч додали до розчини проміжної сполуки (18) (0,02моль) та ДІПЕА (0,04моль) у ДХМ (5Омл). Реакційну суміш (о) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСіІ»г/СНЗОН 99,5/0,53. Фракції продукту зібрали та розчинник випаровували. Залишок розчинили у 2-пропанолі та ДІПЕ та перетворили у сіль соляної кислоти (1:1) Фу 20 НОС/2-пропанолом. Залишок відфільтрували та висушили, що дало 8,7г 4-піперидиноцтової кислоти, 1-І4-ЩА-(1,1-диметилетил)|1,1'-біфеніл|-2-ілІкарбоніліаміно|фенілі|- х-феніл-, гідрохлориду складного метилового С ефіру (1:1) 2-пропанолат (1:11) (проміжна сполука 19). чн
У) Проміжна сполука (19) (0,0097моль) у концентрованому розчині НОСІ (ЗОмл) та діоксан (40мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом 5 годин, потім охолодили. Осад відфільтрували, промили (Се) з5 Водою та невелику кількість 2-пропанол та овисушили, що дало 5г 4-піперидиноцтової кислота, чн 1-І4-І(Ц24-(1,1-диметилетил)|1,1"-біфеніл/|-2-іл|ікарбонілІаміно|фенілі|- о-феніл-гідрохлориду (1:11) (проміжна сполука 20).
Приклад А. 6 а) ДМФ (0,5мл) додали до розчину 2-біфенілкарбонової кислоти (0,077моль) у ДХМ (25Омл). Додали тіоніл « 0 хлорид (0,154моль). Суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом 1 години. -о с Розчинник випаровували та потім випаровували двічі ДХМ (100мл). Залишок розчинили у ДХМ (100мл) що дало розчин (А). Проміжну сполука (18) (0,077моль) та ДІПЕА (0,154моль) перемішували у ДХМ (40Омл). Додали :з» розчин (А). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин та потім промили водою.
Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували, що дало 44г 4-піперидиноцтовою кислоти, 1-І4-((1,1"-біфеніл|-2-ілкарбоніл)аміно|феніл|-д-феніл-, складного метилового -І ефіру (проміжна сполука 21).
Б) Суміш проміжної сполуки (21) (0,01Змоль) у НСІ (3695; 200мл) та діоксан (15Омл) перемішували та
Ме нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолодили та додали воду (З0Омл). Суміш -І перемішували протягом 1 години та відфільтрували. Залишок розчинили у ДХМ та Меон та розчинник 5р випаровували. Залишок тритурували у ДІПЕ та 2-пропанолі, що дало З,5г 4-піперидиноцтової кислоти, о 1-І4-І(1,1-біфеніл|-2-ілкарбоніл)аміно|феніл|)- х-феніл-гідрохлорид (1:1) (проміжна сполука 22). (Че) Приклад А.7 а) Тіоніл хлорид (3,бмл) додали до чистого розчину 4(трифторметил)-І(1,1'-біфеніл|-2-карбонової кислоти (0,025моль) у ДМФ (Імл) та ДХМ (100мл). Суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом однієї години. Розчинник випаровували. ДХМ (50мл) додали до залишку, потім випарували. Залишок розчинили у ДХМ (5Омл) та розчин додали по краплях до розчину проміжної сполуки (18) (0,025моль) у ДХМ
Ф, (150мл) та ДІПЕА (0,049моль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. ко Додали воду та цю суміш екстрагували двічі. Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок перемішували у ДІПЕ, відфільтрували, висушили, та кристалізували з 2-пропанолу (150мл; бо пізніше, додали З0Омл). Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Осад відфільтрували , промили 2-пропанолом та висушили, що дало 8,58г метил о-феніл-1-І4-(Ц4(«трифторметил)|1,1'-біфеніл/|-2-іл|карбонілІаміно|феніл|-4-піперидинацетат (проміжна сполука 23).
Б) Суміш проміжної сполуки (23) (0,0014моль) у концентрованій НСЇІ (25мл) та діоксан (20мл) перемішували 65 та нагрівали з оберненим холодильником протягом 4 годин, охолодили та вилили у воду. Суміш екстрагували
ДХМ. Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок тритурували у
ДІПЕ. Осад відфільтрували та висушили, що дало
О,48г а-феніл-1-І4-(Ц4-(«трифторметил)|1,1-біфеніл)-2-іл|ікарбоніліаміно|феніл)|-4-піперидиноцтової кислоти моногідрохлорид (проміжна сполука 24, точка плавлення 1962).
Приклад А. 8 а) Проміжну сполуку (23) розділили (та очистили) у її енантіомери хоральної колонкової хроматографії на
СпігаІсе! ОО (1000А, 20Омкм, Огаїсеї; елюент: (80/13/7) гексан/етанол/метанол).
Першу фракцію далі очистили за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на КР ВОЗ (Нурегргер
С18 (100А, вмкм ; елюент:(0,595 МН.ОАс у НеОЇ/СНУСМ 901ФУУСНЗОН/СНАСМ (0 хвилин) 30/70/0, (24 хвилини) 70 0/100/О0, (24,01 хвилин) 0/0/100, (32 хвилини) 30/70/0) та кристалізації з 2-пропанолу, що дало (А)-са-феніл-1-І4-(ЦА-(трифторметил)|1,1-біфенілІ-2-іл)карбоніліаміно|феніл|-4-піперидинацетат (проміжна сполука 25).
Другу фракцію далі очистили за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на КР ВО5 (Нурегргер
С18 (100А, вмкм ; елюент:(0,596 МНгОАс у НгОЮ/СНУСМ 901ФУУСНЗОН/СНЬСМ (0 хвилин) 30/70/0, (24 хвилини) 0/100/0, (24,01 хвилини) 0/0/100, (32 хвилини) 30/70/0) та кристалізації з 2-пропанолу, що дало (8)-а-феніл-1-І4-(ЦА-(трифторметил)|1,1-біфенілІ-2-іл)карбоніліаміно|феніл|-4-піперидинацетат (проміжна сполука 26).
Б) Використовуючи процедуру за Прикладом А. 7 Б) проміжну сполуку (25) перетворили у (А)-са-феніл-1-І4-(ЦА-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-2-іл)карбонілІаміно|-феніл)|-4-піперидиноцтової кислоти моногідрохлорид (проміжна сполука 27, точка плавлення 14029С, (ро -417 08 (с-9,67мг/5мл у СНЗОН)). с) Використовуючи процедуру за Прикладом А. 7 Б) проміжну сполуку (26) перетворили у (8)-а-феніл-1-І4-(ЦА-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-2-іл)карбонілІаміно|-феніл)|-4-піперидиноцтової кислоти моногідрохлорид (проміжна сполука 28, точка плавлення 1352С, п (с-11,07мг/5мл у СНЗОН)) с
ЇВ --27о (8)
Приклад А. 9 а) Суміш проміжна сполука (10) (0,019моль) та Ма»гСбО3з (0,019моль) у ДМФ (125мл) перемішували при кімнатній температурі. Метил 2-бромо-2-фенілацетат (0,01907моль) додали по краплях. Суміш перемішували протягом З годин. Розчинник випаровували. Залишок поглинули у воді та ДХМ. Виділений органічний шар іа висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок очистили за допомогою колонкової со хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІ//СНЗОнН 100/0; 99,5/0,5) та розділили за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Спігаїрак АЮ (елюент:гексан/'етанол 70/30) у його енантіомери. -
Бажані фракції зібрали та розчинник випаровували, що дало 1-піперидиноцтової «о кислоти, со-феніл-4-І4-((4-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-2-іл)карбоніл|іаміно|феніл|- складний метиловий ефір, м (а'А)- (проміжна сполука 29, точка плавлення 158 2С, (кро --7886 (с-124,95мг/бмл у СНЗОН)) після кристалізації з 2-пропанолу та 1-піперидиноцтової кислоти, о-феніл-4-(4-((4-(трифторметил)|1,1'-біфеніл/|-2-ілІікарбонілІаміно|фенілі|-, складного метилового « ефіру, (а 8)- (проміжна сполука 30, точка плавлення 160 2сС, (ро -42769 (с-24,38мг/5мл у СНЗОН)) після з с кристалізації з 2-пропанолу. :з» Б) Використовуючи процедуру за Прикладом А. 7 Б) проміжна сполуку (29) перетворили у 1-піперидиноцтової кислоти, о-феніл-4-І4-(Ц4-(трифторметил)|1,1-біфенілІ-2-іл)карбоніл|аміно|феніл|-, (ж А) - (проміжна сполука
З, точка плавлення 1809С, (кро --35,90 (с-25,21мг/5мл у СНЗОН)).
В. с) Використовуючи процедуру за Прикладом А. 7 Б) проміжну сполуку (30) перетворили у 1-піперидиноцтової
Ме, кислоти, о- феніл-4-(4-(Ц4-(трифторметил)|1,1"-біфенілІ-2-іл)карбоніліаміно|феніл|-, (с В)- (проміжна сполука -І 32, точка плавлення 1352С, (кро - 43530 (с-23,94мг/5мл у СНЗОН)). с) 70 Приклад А. 10
Ге) а) Суміш проміжної сполуки (2) (0,019моль) та МагСО» (0,019моль) у ДМФ (125мл) перемішували. Додали по краплях метил 2-бромо-2-фенілацетат (0,019моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Розчинник випаровували. Залишок перемішували у ДХМ та промили водою. Виділений органічний шар вв ВиСсушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок перемішували у ДІПЕ. Осад відфільтрували, висушили та розділили за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Спігаїсе! 00 (Ф. (елюент:гексан/ЕТОН 70/30) її енантіомери. Бажані фракції зібрали та розчинник випаровували, що дало
ГІ 1-піперазиноцтової кислоти, ос-феніл-4-І4-(Ц4-(трифторметил)|1,1-біфеніл)-2-іл)ікарбоніл|аміно|фенілі|-, складний метиловий ефір, (с А)- (проміжна сполука 33) після кристалізації з 2-пропанолу, та бо 1-піперазиноцтової кислоти, о-феніл-4-І4-ІЦ4-(трифторметил)|1,1-біфеніл/|-2-іл|ікарбоніл|аміно|)феніл-, складний метиловий ефір, (о В)- (проміжна сполука 34) після кристалізації з 2-пропанолу.
В) Використовуючи процедуру за Прикладом А. 7 б) проміжну сполуку (33) перетворили у 1-піперазиноцтової кислоти, о-феніл-4-І4-(Ц4-(трифторметил)|1,1-біфенілІ-2-іл)карбоніл|аміно|феніл|-, (ж А) - (проміжна сполука 5 35, точка плавлення 2309С, (кро - 8015 (с-24,52мг/5мл у СНЗОН)). с) Використовуючи процедуру за Прикладом А. 7 Б) проміжну сполуку (34) перетворили у 1-піперазиноцтової кислоти, о-феніл-4-І(4-(ЦЦ4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-іл)карбоніл)аміно|фенілі-, (с В)- (проміжна сполука 36, точка плавлення 2322С, (ро --86537 (с-26,52мг/5мл у СНЗОН)).
Приклад А. 11 а) Метил 2-бромо-2-фенілацетат (0,моль) додали по краплях до суміші проміжної сполуки, що перемішували (14) (О0,07моль) та МагСО» (13г) у ДМФ (ЗО0Омл). Суміш перемішували протягом ночі. Розчинник випаровували.
Залишок кристалізували з метанолу. Осад відфільтрували та висушили, що дало 30,2г метил 4-І4-І(1,1-біфеніл|-2-ілкарбоніл)аміно|фенілі- офеніл-1-піперазинацетату (проміжна сполука 37, точка плавлення 7/0 12525).
Б) Суміш проміжної сполуки (37) (0,05Змоль) у НСІ (3695; ЗОО0мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом 2 днів, охолодили, відфільтрували та висушили. Залишок тритурували у 2-пропаноні.
Осад відфільтрували та висушили, що дало 21,5г гідрохлориду о-феніл-4-І4-((1,1-біфеніл|-2-ілкарбоніл)аміно|феніл|-1-піперазиноцтової кислоти (1:2) 75 2-пропанолат (1:1) (проміжна сполука 38).
Приклад А. 12 а) 2-біфенілкарбонову кислоту (0,25моль) розчинили у ДХМ (500мл) та ДМФ (0,5мл). Додали по краплях тіоніл хлорид (0,5їмоль). Суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом 71 години під потоком азоту. Розчинник випаровували. Двічі додали ДХМ (500мл). Розчинник двічі випаровували. Залишок розчинили у ДХМ (200мл) та потім додали по краплях при температурі 0 9С до суміші 4-(/1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-бензоламіну (0,25моль) та М-(1-метилетил)-2-пропанаміну (0,7бмоль) у ДХМ (800мл). Суміш довели до кімнатної температури та потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі під потоком азоту. Суміш тричі промили водою (800мл). Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували, що дало 125г (|1,1-біфеніл|-2-карбоксаміду, М-І(4-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл|феніл|! ЄМ - (проміжна сполука 39). о
Б) Суміш проміжної сполуки (39) (0,145моль) у метанолі (50Омл) була гідрогенізована при температурі 509 протягом двох днів паладієм на вугіллі (1095; Зг) як каталізатором. Після поглинення водню (1 еквівалент), каталізатор відфільтрували та фільтрат випарювали. Залишок тритурували у ДІПЕ. Осад відфільтрували та висушили, що дало 49г |1,1'-біфеніл|-2-карбоксаміду, М-(4-(4-піперидиніл)феніл) - (проміжна сполука 40). (22) с) Перемішували суміш проміжної сполуки (40) (0,0084моль) та Ма»СО»з (0,01моль) у ДМФ (15Омл). Метил со 2-бромо-2-фенілацетат (0,0їмоль) додали по краплях. Суміш перемішували протягом ночі. Розчинник випаровували. Залишок розчинили у ДХМ. Органічний шар виділили, промили, висушили, відфільтрували та в. розчинник випаровували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент:"ДХМ «со 10095). Чисті фракції зібрали та розчинник випаровували. Залишок тритурували у ДІПЕ. Осад відфільтрували та
Зо висушили, що дало 2,79г 1-піперидиноцтової кислоти, 4-І4-((1,1'-біфеніл|-2-ілкарбоніл)аміно|фенілі|-о-феніл-, в. складний метиловий ефір (проміжна сполука 41). а) Проміжну сполуку (41) (0,00Змоль) у НС (3695; 25мл) та діоксан (ЛОмл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі. Розчинник випаровували. Залишок тритурували у ДІПЕ та 2-пропанолі; « потім рекристалізували з АЦН. Осад відфільтрували, висушили та очистили за допомогою високо-ефективної рідинної хроматографії на КР ВО5 СІВ (елюент:(0,5 96 МНАОАс у НоО/СНУСМ 9010уМеон/снУсМ 75/25/0; в с 0/50/50; 0/0/100). Чисті фракції зібрали та розчинник випаровували. Залишок тритурували у ДІПЕ, що дало 0,5г з» 1-піперидиноцтової кислоти, "4-І4-((1,1'-біфеніл|-2-ілкарбоніл)аміно|фенілі|-х-феніл - (проміжна сполука 42).
Оцтової кислоти,
Цфеніл(1-(4-(Щ4-«трифторметил)|1,1'-біфенілІ|-2-ілІікарбоніл|-аміно|феніл|-4-піперидиніліацетилі|аміної) - (проміжна сполука 45) одержали аналогічно за допомогою гідролізування сполуки (18) відповідно до процедури і описаної вище.
Ге») Оцтової кислоти,
ЦфеніліІ4-(4-(Щ4(«трифторметил)|1,1"-біфеніл/|-2-іл|карбонілІаміно|феніл|-1-піперазиніл|іацетилі|аміної - і (проміжна сполука 46) одержали аналогічно за допомогою гідролізування сполуки (12) відповідно до процедури со 20 описаної вище.
Приклад А. 13 с Суміш метил 2-гідроксиацетату (02моль) у ТГФ (100мл) перемішували у льодовій бані. 2-хлоро-2-фенілацетил хлорид (0,132моль) додали по краплях. Суміш перемішували протягом ночі, вилили у воду та потім перемішували протягом 20 хвилин. Суміш екстрагували ДІПЕ. Органічний шар виділили, висушили, 29 відфільтрували та розчинник випаровували, що дало ЗОг бензолоцтової кислоти, о-хлоро-,
ГФ) 2-метокси-2-оксоетиловий складний ефір (проміжна сполука 43). т Приклад А. 14
Суміш о-бромофенілоцтову кислоту (0,Тмоль) та тіоніл хлорид (0,1моль) у ДХМ (100мл) та ДМФ (5крапель) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом 1 години. Розчинник випаровували. Три рази 60 додали ДХМ (100мл). Розчинник випаровували. Залишок розчинили у ДХМ (100мл). Суміш охолодили на льоді.
Додали гідро хлорид метил гліцинату (О0,1моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додали насичений розчин МансСоО»з. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох днів.
Органічний шар виділили, висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок тритурували у ДІПЕ.
Осад відфільтрували та висушили, що дало 17,8г оцтової кислоти, (бромофенілацетил) аміно)-, складний бо метиловий ефір (проміжна сполука 44).
Приклад А. 15 а) Суміш 1-бензил-4-(р-бромофеніл)-4-піперидинол гідрохлориду (0,2Змоль) та Сц2О (2г) у МН.ОН (500мл) перемішували при 1802С протягом 12 годин. Суміш охолодили, екстрагували ДХМ та промили водою. Органічний шар висушили, відфільтрували та випарили, що дало бог 4-(1,2,3,6-тетрагідро-1-(фенілметил)-4-піридиніл|Ібензоламіну (проміжна сполука 47). в) 4-(трифторметил)-І1,1-біфеніл|-2-карбоніл хлорид (0,12моль) додавали по краплях до суміші проміжної сполуки (47) (0,095моль), що перемішували у ДХМ (З0О0мл) та триетиламіну (5Омл). Суміш перемішували протягом ночі, вилили у воду та потям перемішували протягом 30 хвилин. Органічний шар виділили, промили, 7/0 висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок тритурували у ДІПЕ. Осад відфільтрували та висушили, що дало
ІМ-І4-(1,2,3,6-тетрагідро-1-(фенілметил)-4-піридиніл|феніл)|-4-(трифторметил)-|(1,1"-біфеніл|-2-карбоксамід (проміжна сполука 48). с) 1-хлороетил хлорформіат (0,078моль) додали по краплях до перемішаної суміші проміжної сполуки (48) 75 (0,039моль) у 1,2-дихлоретані (500мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин та потім перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі. Розчинник випаровували. Додали метанол (500мл). Суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом ночі. Розчинник випаровували. Залишок тритурували у ДІПЕ. Осад відфільтрували та висушили, що дало 20,8г
ІМ-І4-(1,2,3,6-тетрагідро-4-піридиніл)фенілі|-4-(трифторметил)-І(1,1-біфеніл|-2-карбоксаміду (проміжна сполука 49).
Приклад А. 16 а) с-феніл-1-(фенілметил)-4-піперидиноцтової кислоти гідробромід (1:11) (0,1Змоль) перемішували у ДХМ (З0О0мл). Додали тіоніл хлорид (0,1бмоль). Реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом 1 години. Додали додаткову кількість тіоніл хлориду (0,15моль) та реакційну суміш Га перемішували та нагрівали з оберненим холодильником до повного розчинення (приблизно З години). Розчинник випаровували. Залишок розчинили у ДХМ (200мл). Додали метанол (5Омл). Суміш перемішували протягом 1 і) години, нейтралізували за допомогою розчину МансСо3. Виділений органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок розчинили у СНЗОН/ДІПЕ та перетворили у сіль соляної кислоти (1:1) за допомогою НС1/2-пропанол. Утворений осад відфільтрували, висушили, перетворили назад у вільну основу за Фд) допомогою розчину МанНсСО»з та розділили у енантіомери на СпігаІсеї 0) (елюент:метанол). Бажані фракції зібрали та розчинник випаровували. Кожна з цих фракцій поглинули у СНЗОН/ДІПЕ та перетворили у сіль о соляної кислоти за допомогою НСІ/2-пропаноле, що дало 16,9г (А)- 4-феніл-1-(фенілметил)-4-піперидиноцтової ч- кислоти, гідрохлорид складного метилового ефіру (1:11) (проміжна сполука 50); точка плавлення 189,9-190,020 та 12,2г (8)-о-феніл-1-(фенілметил)-4-піперидиноцтової кислоти, гідрохлорид складного метилового ефіру (1:1) ї-о (проміжна сполука 51); точка плавлення 192,3-19390. -
Б) Суміш проміжної сполуки (50) (0,047моль) у метанолі (250мл) була гідрогенізована при кімнатній температурі за допомогою паладію на вугіллі (1095, 2г) як каталізатором (2г). Після поглинення водню (1 еквівалент), каталізатор відфільтрували та фільтрат випарювали. Залишок тритурували під 2-пропанолом, « відфільтрували та висушили, що дало 11,57 (90 95) продукту. Фільтрат випарювали, що дало 1,1г (А)-4-феніл-4-піперидиноцтової кислоти, гідрохлорид складного метилового ефіру (1:1) (проміжна сполука 52). З с с) Суміш проміжної сполуки (52) (0,04бмоль), 1-фтор-4-нітробензол (0,05моль) та гідрокарбонат натрію "з (0,15моль) у М,М-диметилформаміді (Л10Омл) перемішували протягом 4 годин при температурі 50 9С, потім " охолодили та додали воду. Цю суміш екстрагували СНоСі». Об'єднані органічні шари промили водою, висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок тритурували під ДІПЕ/гексаном, відфільтрували та висушили, 75 що дало 14г (8690) (А)-1-(4-нітрофеніл)-о-феніл-4-піперидиноцтової кислоти, складний метиловий ефір (проміжна
Ш- . сполука 53); точка плавлення 105,2-105,396. (о) а) Суміш проміжної сполуки (53) (0,025моль) у соляній кислоті (концентрованої) (10О0мл) перемішували та -1 нагрівали з оберненим холодильником протягом 16 годин, потім охолодили та отриманий осад відфільтрували, промили водою (3 рази) та висушили, що дало 8,77г (91960) гідрохлорид о (А)-1-(4-нітрофеніл)-о-феніл-4-піперидиноцтової кислоти (1:1) (проміжна сполука 54); точка плавлення
Ге 196,4-196,596. е) Суміш проміжної сполуки (54) (0,01Змоль), гідрохлорид складного метилового ефіру амінооцтової кислоти (1:11) (9895) (0,02бмоль), 1-гідроксибензотриазол (0,015моль) та 2,6-диметилпіридин (0,052моль) у СНьЬсСІ» (ООмл) піддали перемішуванню. Додали М,М'-метантетраїлбіс-2-пропанамін (0,02бмоль). Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі. Суміш промили Н.О. Виділений органічний шар
Ф) висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок тритурували під 2-пропанолом. Осад ко відфільтрували та висушили, що дало 4,37г (8090) (8)-М-(1-(4-нітрофеніл)-4-піперидиніл|фенілацетиліамінооцтової кислоти складний метиловий ефір (проміжна бо сполука 55); точка плавлення 165,4-165,590.
У) Суміш проміжної сполуки (55) (0,01моль) у метанолі (250мл) була гідрогенізована при температурі 14920 за лопомогою паладію на вугіллі (1095 2г) як каталізатором у присутності тіофену (495) (2мл). Після поглинення водню (З еквівалента), каталізатор відфільтрували та фільтрат випарювали, що дало 3,81г (кількісний вихід) (8)-М-(1-(4-амінофеніл)-4-піперидиніл|фенілацетиліамінооцтової кислоти складний метиловий ефір (проміжна 65 сполука 56); (ро -43137 (с-10,20мг/5мл у ДМФ).
В. Синтез кінцевих сполук
Приклад В. 1
Суміш проміжної сполуки (2) (0,0117моль) та Ма»СОз (0,0141моль) у ДМФ (100мл) перемішували при кімнатній температурі. Додали по краплях розчин проміжної сполуки (43) (0,0141моль) у ДМФ (8Омл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Розчинник випаровували. Залишок перемішували у
ДХМ (150мл). Органічний шар промили водою, промили насиченим розчином МанНсСО»з та промили водою.
Об'єднаний органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІ./СНЗОН 99/1). Бажані фракції зібрали та 7/0 розчинник випаровували. Залишок перемішували у ДІПЕ (15Омл). Суміш нагріли для нагрівання з оберненим холодильником та додали 2-пропанол (ЗОмл) та ДХМ (бмл). Суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником до повного розчинення, потім довели до кімнатної температури. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 годин. Осад відфільтрували та висушили у вакуумі при температурі 502С, що дало 3,32г 75 2-метокси-2-оксоетилА-феніл-4-|4-(Ц4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл/)-2-іл)карбоніл)аміно|феніл|-1-піперазинацет ат (сполука 14, точка плавлення 1062).
Сполука (12, точка плавлення 1322) була одержана аналогічно, за допомогою реакції проміжної сполуки (2) з проміжною сполукою (44) використовуючи спосіб як описано вище.
Сполука (13) була одержана аналогічно, за допомогою реакції проміжної сполуки (14) з проміжною сполукою (44) використовуючи спосіб як описано вище.
Сполука (15) була одержана аналогічно, за допомогою реакції проміжної сполуки (10) з проміжною сполукою (44) використовуючи спосіб як описано вище.
Сполука (16) була одержана аналогічно, за допомогою реакції проміжної сполуки (14) з проміжною сполукою (43) використовуючи спосіб як описано вище. Ге
Приклад В. 2 о
Суміш проміжної сполука (20) (0,0041моль), метил гідрохлорид гліцинату (0,008моль) та триетиламіну (0,025моль) у ДХМ (5Омл) піддали перемішуванню та охолоджували при температурі -259С. Додали РУВОР (0,005моль) та реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при температурі -2590. Суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (є) (елюент:СНьСІ»/СНоОН 100/0; 99/1). Фракції продукту зібрали та розчинник випаровували. Залишок тритурували со під ДІПЕ, відфільтрували, промили 2-пропанолом/НьО (50/50; три рази) та висушили, що дало 2,1г оцтової кислоти, ї-
ІЩ1-І4-(Щ4-(1,1-диметилетил)|1,1-біфеніл|-2-іл)карбоніліаміно|феніл|-4піперидиніл|фенілацетиліаміно|-, «со гідрату складного метилового ефіру (1:1) 2 пропанолат (1:1) (сполука 22).
Приклад В. З ї-
Суміш сполуки (22) (0,00072моль) у концентрованій НСІ (2Омл) та діоксан (ЗОмл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником. Розчинник випаровували та додали 2-пропанол та знову розчинник випаровували.
Процедуру повторили, реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом 2 « годин, охолодили та екстрагували двічі ДХМ. Виділені органічні шари висушили, розчинник випаровували та залишок тритурували під етил ацетатом, відфільтрували та висушили, що дало 0,22г оцтової кислоти, т с Щ1-(4-(Щ4-(1,1-диметилетил)|1,1-біфеніл|-2-іл)карбоніліаміно|феніл|-4-піперидинілІфенілацетиліаміно|-гідр ч охлорид (1:1) гідрат (1:1) (сполука 25). и? : .
Сполука (23) була одержана аналогічно починаючи з сполуки (15) використовуючи спосіб як описано вище.
Приклад В. 4
Суміш проміжної сполуки (20) (0,0034моль), етиламін (0,07моль; 2М у ТГФ), М,М-диметил-4-піридинамін - (0,001моль) та триетиламін (0,0034моль) у ДХМ (100мл) перемішували при кімнатній температурі. Додали б гідрохлорид 1-етил-3--"З-диметиламінопропіл)карбодіїіміду (ЕДАП) (0,007моль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б годин, потім промили водою. Виділений органічний шар висушили, - відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на о 20 силікагелі (елюент: СНоСІЯІСНЗОН, градієнт:100/0; 99/15; 98/2) що далог-(1,1-диметилетил)-М-І4-І4-(2-(етиламіно)-2-оксо-1-фенілетил|-1-піперидиніл|феніл|-(1,1"-біфеніл|-2-карб
Ме) оксамід, та 4-фтор-М-І4-(1-піперидиніл)феніл|-бензамід (сполука 24).
Приклад В. 5
Суміш проміжної сполуки (4) (0,0001бмоль), РУВОР (0,00032моль) та триетиламін (О0,їмл) у ДХМ (5мл) перемішували протягом 30 хвилин. Додали етаноламін (0,0005моль) та реакційну суміш перемішували протягом
Ге! ночі при температурі 402С. Реакційну суміш охолодили. Додали воду (2мл) та суміш перемішували протягом 15 хвилин, потім відфільтрували крізь Ехігеішім, та бажану сполуку виділили за допомогою рідинної хроматографії ді високого тиску, що дало сполуку (1).
Приклад В. 6 60 Суміш проміжної сполуки (4) (0,00007О9моль), 1,1"-карбонілбіс-1Н-імідазолу (0,00024моль) та триетиламіну (0,00032моль) у ДХМ (мл) перемішували протягом 30 хвилин. Цей розчин додали до (5)-лейциновий гідрохлорид складного метилового ефіру (0,0001бмоль). Реакційну суміш трясли протягом 20 годин при кімнатній температурі, потім протягом 5 годин при температурі 40 «С. Додали додаткову кількість (5)-лейцинового гідрохлориду складного метилового ефіру (0,00008моль) у ДХМ (мл, на кількість) та реакційну суміш трясли бо протягом 5 годин при температурі 402С. Реакційній суміші дозволили охолодитися до кімнатної температури,
відфільтрували та фільтрат зібрали, потім промили водою (2мл). Цю суміш відфільтрували крізь Ехігеіцітм та
ЕхігеІцітм -фільтри були промиті ДХМ (2хЗмл). Фільтрати були очищені рідинною хроматографією високого тиску (елюент: СНоСІ./СНЗОнН 90/100). Фракції продукту зібрали та розчинник випаровували, що дало 0,041г пентанової кислоти, 4-метил-2-(ЦфеніліІ4-І(4-(Ц4-«(трифторметил)|(1,1-біфеніл)-2-ілІікарбоніл)аміно|феніл/|-1-піперазиніл|Іацетилі|амін 0|-, складний метиловий ефір, (25)- (сполука 26).
Приклад В. 7
Суміш проміжної сполуки (12) (0,000084моль), РУВОР (0,00034моль) та триетиламін (0,00034моль) у ДХМ 70 (бБмл) перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі Цей чистий розчин додали до (5)-лейцинового гідрохлориду складного метилового ефіру (0,00017моль). Реакційна суміш трясли протягом 24 годин при температурі 402. Реакційну суміш відфільтрували та залишок зібраний на фільтрі промили один раз 4мл ДХМ. До фільтрату, додали воду (2мл) та суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Суміш відфільтрували крізь ЕхігеІцітм та залишок зібраний на фільтрі промили 2 рази ДХМ (Змл). Фільтрат випарювали та залишок 75 очистили за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (Водяна колонка, з Хіеіта М5 С18; елюент:(0,5 90
МНАаАОАс у НЄОУСНУСМ 9019)/СНЗОН/СНУСМ (0 хвилин) 75/25/0, (10 хвилин) 0/50/50, (16 хвилин) 0/0/100, (18,10-20,00 хвилин) 75/25І0), що дало пентанової Кислоти, 4-метил-2-ЦфеніліІ4-І(4-(Ц4-(трифторметил)(1,1-біфеніл)-2-ілІікарбоніліаміно|феніл|-1-піперидинілІацетилі|амін 0|-, складний метиловий ефір, (25)- (сполука 64).
Приклад В. 8
Етил 2-бромпропіонат (0,0001їмоль) додали до суміші проміжної сполуки (12) (0,000084моль) та три-н-бутилтіосечовини (ТБТС) (0,000168моль) у ДІПЕА (4мл). Реакційна суміш трясли протягом 2 годин при температурі 709С. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, відфільтрували та фільтрат випарювали. Залишок розчинили у ДХМ (4мл), потім промили водою (2мл). Суміш відфільтрували крізь ЕхігеїШм с та залишок зібраний на фільтрі промили ДХМ (2хЗмл). Фільтрат випарювали. Залишок очистили за допомогою Ге) рідинної хроматографії високого тиску (Водяна колонка, з Хіеіта М5 С18; елюент: (0,595 МНАОАс у НОУСНУСМ 90/19УСНЗСМ (0 хвилин) 85/15, (10 хвилин) 10/90, (16 хвилин) 0/100, (18,10-20,00 хвилин) 85/15), що дало 1-піперидиноцтової кислоти, с-феніл-4-(4-((4-(трифторметил)|1,1'-біфеніл/|-2-ілІікарбоніл|аміно|феніл|-,2-стокси-1-метил-2-оксоет о иловий складний ефір (сполука 111). со
Приклад В. 9 2-бромоетанол (1,2 еквівалента, 0,0001О0моль) додали до суміші проміжної сполуки (24) (0,000084моль) у -
ДМФ (5мл) та ССО» (0,00018моль) та реакційну суміш перемішували протягом З годин при температурі 7026. (Се)
Розчинник випаровували. Залишок розділили між водою та ДХМ. Розчинники екстрагування випарили. Залишок | й М , і м. очистили за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (Водяна колонка, м/йй Хіета МБ С18; елюент:((0,596 МНАОАс у НгОУСНУСМ 90/1903/СНьЗУСМ (0 хвилин) 85/15, (10 хвилин) 10/90, (16 хвилин) 0/100, (18,10-20,00 хвилин) 85/15). Фракції продукту зібрали та органічний розчинник випарили. Водні концентрати були екстраговані та розчинники екстрагування випарили, що дало 4-піперидиноцтової « 20 кислоти, о-феніл-1-І4-(Ц4-«(трифторметил)|1,1"-біфеніл/|-2-іл|ікарбонілІаміно|фенілі-, 2-гідроксиетиловий -в с складний ефір (сполука 134).
Приклад В. 10 :з» Суміш проміжної сполуки (40) (0,00014моль), проміжної сполуки (44) (0,0001бмоль) та Маг2СО»з (0,00016бмоль) у ДМФ (5мл) перемішували протягом ночі при температурі 602. Розчинник випаровували. Залишок розчинили у
ДХМ (1Омл), промили водою (2мл), відфільтрували крізь Ехігете та фільтрат випарювали. Залишок очистили за -І допомогою рідинної хроматографії високого тиску. Фракції продукту зібрали та розчинник випаровували, що дало 0,052г оцтової кислоти, І(4-І4-((1,1-біфеніл)-2-ілкарбоніл)аміно|феніл|-1-піперидиніл|фенілацетиліаміно|-,
Ме складний метиловий ефір (сполука 17). -І Сполуку (142) було одержано аналогічно, за допомогою реакції проміжної сполуки (44) з проміжної сполуки (49) використовуючи спосіб як описано вище. о Приклад В. 11
Ге Суміш проміжної сполуки (24) (0,000084моль), РУВОР (0,00017моль) та триетиламін (О,5мл) у ДХМ (5мл) перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Додали метил гідроксиацетат (0,0001моль) та реакційну суміш перемішували протягом З годин при температурі 402С, потім протягом двох днів при кімнатній температурі. Додали воду (2мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин, потім відфільтрували крізь ЕхігеїцЕтм та органічний фільтрат випарили. Залишок очистили за допомогою рідинної хроматографії високого тиску.
Ф, Фракції продукту зібрали та розчинник випаровували, що дало 4-піперидиноцтової ко кислоти, о-феніл-1-І4-ІЦА-(трифторметил)|1,1-біфеніл/І-2-ілікарбоніл|аміно|-фенілі/-, 2-метокси-2-оксоетил складний ефір (сполука 20). бо Приклад В. 12
Суміш сполуки (97) (0,00081моль), ДХМ (15мл) та трифтороцтової кислоти (мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник випаровували. Додали ДХМ та випарювали (тричі). Залишок перемішували у ДІПЕ. Осад відфільтрували, висушили та очистили за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на гіперприготовленому С18 ВОЗ (елюент(0,595 МНАОАс у НОО/СНЗСМ 9010УСНЗзОН/СНьЬСМ 65 45/35/20; 8/А47/А45; 0/0/1100). Бажані фракції зібрали та розчинник випаровували. Залишок перемішували у ДІПЕ.
Осад відфільтрували, промили ДІПЕ та висушили, що дало сполуку (143).
Приклад В. 13 4-(1,1-диметилетил)-(1,1"-біфеніл|-2-карбонову кислоту, (0,011моль) перемішували у ДХМ (100мл). Додали тіоніл хлорид (0,022моль). Додали ДМФ (З краплі) та реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим
Холодильником протягом однієї години. Реакційну суміш охолодили та розчинник випаровували. Додали ДХМ (100мл) та розчинник знову випаровували. Залишок розчинили у ДХМ (5Омл) та цей розчин додали до розчину проміжної сполуки (56) (0,0097моль) у ДХМ (5Омл). Суміш перемішували. Додали гідрокарбонат натрію (насичений водний розчин) (5Омл) та суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Шари розділили. Органічний шар висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очистили за 7/0 допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІ/СНЗОН 98/2). Фракції продукту зібрали та розчинник випаровували. Залишок кристалізували з 2-пропанолу/ДІПЕ, відфільтрували та висушили (вакуум, 5022), що дало 5,27г продукту. Цю фракцію висушили (вакуум, 802С, протягом двох днів), що дало 4,95г (8)-М-(1-(4-(ЩА-(1,1-диметилетил)|(1,1-біфенілІ|-2-ілІікарбоніліаміно|феніл)-4-піперидиніл|фенілацетил|)|-аміно оцтової кислоти складний метиловий ефір (сполука 145); точка плавлення 119,9-12026,
У Таблиці Б-1 показані сполуки одержані відповідно до одного з вищезгаданих Прикладів. Наступні скорочення використовувалися у таблицях : -СзНаО позначає сіль 2-пропанолату. ев вя 33337 77 тро |кащо же А. С СІ ж Ї ні СІ ' те с Єп. щеЗ р. 8.5 Спека Пров: У . х понйх г-д пою -й щі БАЧ ж. Б МН о ме г ЕН " пий - ре - а : Й В. ГІ ; з СІ -і в. т Я й йе--й " Ф! б с ях і С 4 І щи Ж о Ж (9) 50 ї ла й й Ше. он ще Ся; Ме 55 Пр.В Я й ІСп. бр. | що 60 - «3. М че з вче ! С че : Кс 7 че Й б5
І. Б: дикий» т Ї ГУ : й ду ск, Х ще Е Ф | Ф з '. е ж (з Іф ще и о 7огаажпйва и 00000000 бив 0000 р ЕН ВИД реж в пвВой що з М пішки стен І п пе інж -і | В З є з їн С) - й в ша я Ф: і. М! ЧИ І их дви у и. й о й шої
Фо Фе С 7 8 Ї явити у Ш І о бло Ме 155Пр, ВЗ а. НС ло ЗО; Си Мб Пров; З Е 60 65 і зайк нь - а.
С вофив ! р че й Як ой зле вч с ікло о лк І ї «НС НО; Ст Ме 25:1роНо Я | й (5)Си Моб; г я миши 29 (Я ж сй 2 ; р! - - ДА М ж р ж В і ж. з» Гб ИЕАИ 000333 | ібковюєттьв пк і ! г Б-я ї ж (а ; ся Ї з я Щ ай Бе сн зни Б Пелих 40 Ї ще де щи Т.А Я Я, г шк (ГІ З | А ! вшшишшнинни стен с о їж дики водія. реч « вх сам Жакет, а с ше шо ши і «у Ся І ей: В (4 |! о 118); Сп: де 32. В. 7 ши их пи ши бо б5 тата НЕ Щ баезбтльвй | ше т що Са ві. з . Е ( | Кк. я ! ! о ва сла НИ З м де но а га ; а баб пр В ен ль; Пр. В. Ос
Ше Кк, сей, й й - - -е що Я ж І. ще Щ. си и я - . КЯ й Фі :. | м
Галю 00330333 бер й З
В а ЗИ Ту: бів ж Пров? шк (Че) (Ф. ко бо б5 ю шо кб | "й ф гої пи кі : ї не ри ж С в у КФ ї
В їй Я тА "Ка й | | 7 са у ше
Гелей 0001 бовткку 00110 житт 0777 пвжжтки 75 400 т тя ТЯ лин: я Ва помити Ше з іЧе)
Ф) іме) бо б5
Се меЯх в й: Тебюлзабива?й 0001 70 ФІ чі Ж. Ь : Й СІ Ї й її
ГсСпб ПРА ши пд я ВИ ШТУ-К- : ж є з й - й ча й "п й о , най й. не :
Си мв 53; Пров. В Си ней; Пр. о зо я й ф Ак ой щи е зе ши
Щі В і ТТ. і | х 4 ше (а Й ї ж (я ; жде Їж гі - з-д, дім люьвЕ ще Зно (З | нер С ген тео - с | Шо й їх ях с я «ВЕ ! Ф й й В Я сій Ї р б На, с ЧИ «ий чі . ! тв и А свй 0. да ди, ЩІ ще Я б5 ст зв жах пи би не б3;пр. В.Я Спль Б Пр.В. й р. (У віж о, (Ге ві | т сис у св тях пи и ек т жк пив М с) у: се: В.В? | (ЩО п.м бе; Пр. В, 7 Шк 3е)
Ф) ко бо бе о | б й т 7 ! соя ї ів
Гбускввиюви 0707 |бежтиюай 7772777 с шк спиш . м и ши ж ние У по У
Фо секти; 0000007 беювуютьн й во є - -- пт - енни ин кл ливн нших тя т- зйнкня - - 65
" ; ши Ї Щі В Е (жав 207 бБИВАЙ 0070
Й | (а В Іф ! Я Її 4 з пееєжнткжи 70707 рвлоєниєви 77 мо фботитькт 72722007 пеовтеви 2222 я і і пн дя т з бе
З яку Щ ра (А Е 5 Її я
Я Є - ни
Її «ії Ж ! Са до і й та пить й ВЧ 27 сх Ж Шк ес ай є Не й (8; Сп. 93 Нр.В.7 Споле з ПвОВо
ОП Е й Ї с й: й Я й 4 -| й я т ще й | Я а й о 50 (че) (Ф. ко бо б5
70 ! С ши «| 5 й . ща й й С : о | чи Фе | (З | са сг НН г ! ! Й Бе й : а (1 Е в С 1 см - о сусковюттькт 00000000 екю 77 ше ще: ши у яри м "і й: пи се В ий М В З ше Івоютатьяу 7 |Бювтетюю 000
Ге) Я понннняя сте няння теж тт тн Я я Я нн о (Ф) ко 60 65
: д С - М чі | Фі ге й чек
Гествібйцювя 08077 Тер 030337 йо ою С ме "ЖІ і за ІЗ Х Її | ши КІ Й Її | Й Ї |:
ВК Сн. Ме 107; Пр.В.Т нин Се В З СД о са віро 07000000 бе вО;вВ 000000
С в Що 2 Ф | жі й 7 с» о ТСп.лб ПЕ Пр. КЕ об Льв шої о пові для - я ши щ----
Ф) т бо б5 безе тльвя 00000000 банний 0077 ра: 5 ІМ с: 1 В 7оеалеттьва 333 би тютьвай 3000000 я | й о 4 і ві її о (й | 9 а я С ка. г С :
Фо обеепеєьВе 00000000 бе ОЛьЬВЯ 1 65 бевійльви 777 рів о 70 | НИ Ф ще 7 Що » в й « (Бентятювт 7 есеттювк 777 о й | | М
Ібелюттвй 00000000 бань 11 м щі НН ЩО її Її да ж . т ще У ший у | ня ши г т беж іїюВй 00000000 бовтютьв я Іф С Щ віл С «іх сво: з пов СУ: сх ДИНЯ
Їли т т ст оо | ко жона шиї 21 б5 -АО-
я
І ох п ї іх | Га ль я ' ре и | й зобі 001 жттюя 7001017 с 70 | щу Ш- Шо фі ки й с М. й то й з і рі пото Еюєтайва 333333 КЕ Х 0000030
Со оба т й Оп о 0 |бежляьльв: 00000000 зба 00011 60 65 ех я й: ваше СА й й ї с. 1. Кі м 4. . Я. 0 1 й а що бажала 00000000 Гб пр я йй М-ВО; Тата -пвеЮе 7 (ве Ю5 Мг/5 МУ ДМФФ)
Ї "в я бос а а з ї- ще т іх. бе ж, ри - зн він: ай й 4. р» Аа ж я - М Н й зай о г В ві ч є ЩІ тя й --й - жи М9-- 190 С; (ет ЯНВ І в ля ЗА5-Зи5и С яр о 50 чено 0 м му ДМЯ) (5-25,19 мг/5 му ДМ) со с Щі но
А; х щ Спів МУ;ПР.ВО НОЮ; п ! ня теши. 03Т2- ЗТ "сх ТТ НА ще (с -1олу мо му ДМФ)
Ге») С. Фармакологічні приклади
С. 1. Кількісне визначення секреції АроВ
Клітини Нерб2 культувують на 24-лункових планшетах у мінімальному суттєвому середовищі Кеда З, що (95) 90 містить 1095 сироватки плоду корови. При показнику злиття клітин 7095 середовище заміняють і додають с досліджувану сполуку чи носій (диметилсульфоксид, кінцева концентрація 0,495). Після 24 годин інкубування середовище переносять до пробірок Епендорфа та очищають центрифугуванням. До надосадної рідини додають антитіло вівці, спрямоване проти будь-якого аровВ, і суміш тримають при 82С протягом 24 годин. Потім додають анти-овече антитіло кроля і імунному комплексу дають випасти до осаду протягом 24 годин при 8260.
Імунопреципітат збирають центрифугуванням протягом 25 хвилин при 13209 та промивають двічі буфером, що
ГФ) містить 40мМ 4-морфолінпропансульфонової кислоти, 40мМ МанНноРоО,, 100мМ Маг, 0,2мММ дитіотреїту, 5ММ
Ге етилендіамінтетраоцтової кислоти, 5ММ етилен-біс(оксиетиленнітрило)тетраоцтової кислоти, 195 Тпйоп-Х-100, 0,595 дезоксихолату натрію, 0,195 додецилсульфату натрію, 0,2МкМ лейпептину та 0,2мМкМ во фенілметилсульфонілфториду. Радіоактивність осаду вимірюють кількісно за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника.
Одержані значення ІСьо приведені у Таблиці С1. б5
20. сення їде З Я сш фанти Я ренти в ин в 6 7 з Но ВОНИ МОВИВ М ВН СС М» й вв І 145 Гб 6,575 й - - нер ст ну род що - б чне : пигіпшй ох сон пісі сапки до фр я т вашої КЕ -- во вне тий РИМИ но з ванна нич аа ПЕ ВИН нн и п нн а. с С.2. Аналіз на МПТ іЧе) Активність МПТ вимірювали з використанням методу аналізу, аналогічного до описаного .К. УУецегац апа
О.В. 2мегетії у СПпетівігу апа РНувзісв ої Іірідз (1985) 38, 205-222) Для вигоювлення донорних та акцепторних везикул відповідні ліпіди у хлороформі поміщають у скляну пробірку га висушують у потоці азоту.
До висушеного ліпіду додають буфер, який містить 15мММ Трис-НСІ рН 7,5. 1мММ етилендіамінтетраоцтової о кислоти, 40мМ Масі, 0,0295 Мам» (буфер для аналізу). Суміш недовго перемішували вихровим змішувачем і ліпіди залишали для гідратації протягом 20 хвилин на льоді. Після цього готувати везикули шляхом озвучування іме) бані (за допомогою пристрою Вгапзоп 2200) при кімнатній температурі протягом не більш ніж 15 хвилин. Всі препарати везикул включають бутилований гідрокситолуол в концентрації 0,195. Суміш для аналізу перенесення 60 ліпідів містить донорні везикули (40нмоль фосфатидилхоліну, 7,5мол.бо кардіоліпіну та 0,25мол.бо гліцерин три-(1-С)1-олеату), акцепторні везикули (240нмоль фосфатидилхоліну) та 5Бмг бичачого сироваточного альбуміну у загальному об'ємі б7бмкл у пробірці мікроцентрифуги на 1,бмл. Дослідні сполуки додають розчиненими у диметилсульфоксиді (кінцева концентрація 0,1395). Після 5 хвилин попереднього інкубування при 372С, реакцію починають додаванням МПТ у 100мкл буфера для діалізу. Реакцію припиняють додаванням бо 400мкл діетиламіноалкіл (БЕАЕ)-52-целюлози (Зерпадех), попередньо видержаної у 15мММ Трис-НСЇІ (рН 7,5), 1мМ етилендіамінтетраоцтовій кислоті та 0,0295 Мам», (1:1 об./об.). Суміш перемішують протягом 4 хвилин та -А3-
центрифугують протягом 2 хвилин на максимальній швидкості у центрифузі Еррепадогї (423), збираючи осад донорних везикул. зв'язаних з ОЕАЕ-52. Здійснюють виміри | 14СІ-радіоактивності для аліквоти надосадної рідини, що містить акцепторні ліпосоми, і результати використовують для обчислення частки тригліцериду, перенесеного від донорних везикул до акцепторних.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука формули (1) (В) я ох що в ; (КО рз | (7 ри В АТ но а бно ше до " спорт (82 ре ез її М-оксиди, фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі та стереохімічно ізомерні форми, де р", р? та р кожне незалежно є цілими числами від 1 до 3; р" є цілим числом 0 або 1; кожний К' є незалежно вибраним з водню, Сі. д-алкілу, Сі. 4-алкілоксигрупи, галогену, гідроксигрупи, меркаптогрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі. далкілтіогрупи або полігалоС. в-алкілу, аміногрупи,
    Сі. 4ї-алкіламіногрупи та ді(С.. 4ї-алкіл)аміногрупи; с кожний ВЕ? є незалежно вибраним з водню, С. далкілу, Сі. лалкілоксигрупи, галогену або трифторметилу; о ВЗ є воднем або С. 4-алкілом; кожний В" є незалежно вибраним з Су. «-алкілу, Сі. я-алкілоксигрупи, галогену або трифторметилу; 7 є бівалентним радикалом формули (22) е5 їй їй ЕЕ: с 1 2 М» Щи ол : " (5-х х Ге то 7» - у і - (ди) (а-2) (а-3) їн я « маш М -К х2- З с в, хи . ( - 7 "» т М ій -І (а-4) (а-5), Ге) де -І п є цілим числом від 2 до 4; т та т' є цілими числами від 1 до З; о ВЗ та КУ є кожний незалежно вибраним з водню, С. валкілу або арилу; (Че) Х' та Х? є кожний незалежно вибраним з СН, М або зр? гібридизованого атома вуглецю та у радикалі (а-1) принаймні один з Х' або Х? є М; 7 вибрано з СН», СНоСН», СНОСНоСН», СНоСНоО та ОСНЬСН»; 52 7? є Сн» або СНоСН»; ГФ) А є зв'язком, С 4.6в-алкандіїлом, необов'язково заміщеним однією або двома групами вибраними з арилу, гетероарилу та Сз вциклоалкілу; ді за умови, що коли бівалентний радикал 7 має формулу (а-5), тоді А є Сі валкандіїлом заміщеним однією або двома групами вибраними з арилу, гетероарилу та С» 6-циклоалкілу; 60 В є радикалом формули (в-1) !
    І! . де 8 -- с -о, валканділ-- у --
    (р-2) ІВ) ЇЇ й 8-0 -20 - о - с. валкандіїл- 4 -- (р-3) ІВ) ЇЇ о ш-- с - 2 й - С 6апканділ --и-- (6-4) ІВ
    ЇЇ . в -мн- с --мн--с. валкандіїл --- (р-5) ро о ЇЇ вТ-- Щ-- с-А- сС.валканділ -х- - (6-6) а о Й і - в'-2--М4-- С.вкапкандіїл--х -- (р-7) В с А-- п с валкандіїл - - (о) (6-8) М -иМ- |" сСівалканділ --- Ге»! в (0 о (6-5) й їй ї-о о о -ЗКИЛЩ --- Ї - с. валкандіїл---- ро в" « (6-10) го н- с | . з» к-в-- сСіалканділ-- у - - (в-17) (Ок - | . б к- яю пули - Н (95) (Б-12) с к--0-- с «апкандіїл --- (6-13) в-- х5-- с, алкандійл --- (6-14) ГФ) ме--свалканділ-Х -- ГФ (р-15) в р - - 6. вапкандіїп --- бо В (6-16) п бо вто -- Р дитенитя -- ар -45-
    (6-17) Пет) снН-- с, вапкандіїл - -- в 8 (6-18) І - 0 - -с - - 6 05 65алканділ--5 -- (6-19) в- Я 2 - 02 - Я с валканділ--5 -- (6-20) Ї Г В- 2 2О- -: є - - - «0 ХК -сн- 2Ий-- (6-21) Ї Г й в о--8Ис-0- ОН. 8... сч (6-22) о ! г в- 2-2 - шн-0-- о (6-23) Ето Ге) їі ц в-2- 2а5-ион--8-- (Се) (6-24) Ї ч- к-20--6 г т кн « р-25 20 (р-25) -в с :» о не Ся щ 45 (ту Ге» (6-26) з Ї с Ся (6-27) п
    Г-е- о Й ко (6-28) ЕТО Ге 60 оо усне 65 -4в-
    (р-29) Ї є М-с. є 8ВлКандіїп-х---ї х І! (р-30) ! Кк З А-52ВЗ ШВУ - 5 ' - - Те (р-31) Ї ї ки - - -к« 4-52 ЗО - : - 20 - - 5 -- кг Ії
    (р-32) о
    (8) (6-33) Го (о) Зо о со ї- т (Се) ч- (р-34) еЕ 2. с, вапкандіїл -ї- (6-35) « о ші с Го- с, валкандіїлА---- у --- 1 ;» Е- амінокислота ---
    -1 (р-36) б» в-А- ЛЗ2Х«.--с еапканділ--о2--сс .»5алкандіїл --5--- -| де о 50 і є цілим числом від 1 до 4; є цілим числом від 1 до 4; Ме, К є цілим числом від 1 або 2; Ж є О або МЕ", де КЗ? є воднем, С. валкілом або С. далкіламінокарбонілом; В" є воднем, Сі. в-алкілом, Со в-алкенілом, Со в-алкінілом, фенілом або фенілом, заміщеним С» 4-алкілом, 99 галогеном, гідроксигрупою або трифторметилом; ГФ) ВВ є С. в-алкілом, Со в-алкенілом, Со в-алкінілом, фенілом або фенілом, заміщеним С). 4-алкілом, галогеном, 7 гідроксигрупою або трифторметилом; ВО та КЕ"! кожний незалежно є воднем або С. в-алкілом; 60 необов'язково БК" та КЕ? можуть бути узяті разом для утворення бівалентного радикала формули -(СН 5)з -, «СНа)д - «СНо)в -, або «СНа)в -; В"? є радикалом формули б5
    ШО І ак с. ли що | - о м ІЧ-- м-- й МІ и Б Н й о та необов'язково у радикалі (6-1) С 4.6-алканділова складова може бути додатково заміщена фенілом, феніло.. /-алкілом, гідроксифенілс. /-алкілом, С..2-алкілоксикарбонілом, С. ,-алкілоксіс 4 «-алкілом,
    10. С. Х-алкілтіоС 4. лалкілом, фенілс.. 4-алкілтіосС. «-алкілом, гідроксиС 4-алкілом, тіосС. 4-алкілом, Сз в-циклоалкілом, Сз вциклоалкілС 4.4-алкілом або радикалом формули снА-, сн-- або сн- . м М йо їх с - во М "М Н | й СТРНз
    2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВЕ! є воднем, трет-бутилом або трифторметилом, Р, ВЗ та В" 9 воднем.
    3. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що бівалентний радикал А є метиленовою групою, заміщеною фенілом.
    4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що 7 є бівалентним радикалом формули (а-5), де 2! та 77 є СНоОСН»о, тах! є М, та Х? є СН. сч
    5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що 7 є бівалентним радикалом формули (а-5), де 7! та 77 є СНоОСнНо, тах'є СН, тах" є М. о
    6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що 7 є бівалентним радикалом формули (а-5), де 7! та 77 є СНоСН», тах", тах? є М.
    7. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та терапевтично активну (о) кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-6.
    8. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п. 7, у якому терапевтично активну кількість сполуки за о будь-яким з пп. 1-6 ретельно перемішують з фармацевтично прийнятним носієм. -
    9. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 для застосування як лікарського засобу.
    10. Спосіб одержання сполуки формули (І), у якому ї-о а) проміжну сполуку формули (ІЇ), де В, А, 7, В", р та р" мають значення, визначені у п.1, - її (пр "о Її В дт7 3. « От (сну т--Мн, в) - піддають реакції з біфенілкарбоновою кислотою або галогенідом формули (ПП), и? ; (1) - (Б р а що -І (е)) си (ЕЗ ре -І (95) 20 де В", В, р! та р? мають значення, визначені у формулі (І), та С! вибрано з гідроксигрупи та галогену, у с щонайменше одному інертному щодо реакції розчиннику та, необов'язково, у присутності придатної основи, Б) або перетворюють сполуки формули (І) одна на іншу за допомогою відомих з рівня техніки реакцій перетворення, або, якщо бажано, сполуку формули (І) перетворюють у кислотно-адитивну сіль, або навпаки, кислотно-адитивну сіль сполуки формули (І) перетворюють у форму вільної основи за допомогою лугу, та, якщо бажано, одержують їх стереохімічно ізомерні форми. ГФ) 11. Спосіб одержання сполуки формули (І), у якому 7 а) проміжну сполуку формули (ІМ) ; (М) о ш-- я - спорт (82 ре б5 й де В", 2, ВЗ, ВТ, А, 7, р", р, рЗ та р" мають значення, визначені у п. 1, та 02 вибрано з галогену та гідроксигрупи, піддають реакції з проміжною сполукою (М) формули В-Н, у щонайменше одному інертному щодо реакції розчиннику та, необов'язково, у присутності принаймні одного прийнятного сполучального реагенту та/або придатної основи, Б) або перетворюють сполуки формули (І) одна на іншу за допомогою відомих з рівня техніки реакцій перетворення, або, якщо бажано, сполуку формули (І) перетворюють у кислотно-адитивну сіль, або навпаки, кислотно-адитивну сіль сполуки формули (І) перетворюють у форму вільної основи за допомогою лугу, та, якщо бажано, одержують їх стереохімічно ізомерні форми. 70 12. Спосіб одержання сполуки формули (І) у якому а) проміжну сполуку формули (МІ), де В", 2, 23, В, р, р, рЗ та р" мають значення, визначені у п. 1, та ОЗ вибрано з галогену, В(ОН)», алкілборонатів та їх циклічних аналогів, ;, (МІ м т (Му аз (КОрз | (во р с. Ге я Не (СНатні - М 2 р | (ЕЗ р2 З й - піддають реакції з реагентом формули (МІЇ), о ; (МІ) Ж о--н ВАТ сч де В, А та 7 мають значення, визначені у п. 1, у щонайменше одному інертному щодо реакції розчиннику та, необов'язково, у присутності щонайменше одного сполучального реагенту на основі перехідного металу та/або о щонайменше одного придатного ліганду, Б) або перетворюють сполуки формули (І) одна на іншу за допомогою відомих з рівня техніки реакцій перетворення, або, якщо бажано, сполуку формули (І) перетворюють у кислотно-адитивну сіль, або навпаки, Фу Кислотно-адитивну сіль сполуки формули (І) перетворюють у форму вільної основи за допомогою лугу, та, якщо бажано, одержують їх стереохімічно ізомерні форми. со Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 9, 15.09.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і (ФО з5 науки України. їч- -
    с . и? -І (22) -І о 50 3е) Ф) іме) 60 б5
UA2003098593A 2001-04-06 2002-03-27 Ліпідзнижуючі біфенілкарбоксаміди, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання UA76739C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01201270 2001-04-06
PCT/EP2002/003491 WO2002081460A1 (en) 2001-04-06 2002-03-27 Lipid lowering biphenylcarboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76739C2 true UA76739C2 (uk) 2006-09-15

Family

ID=8180113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098593A UA76739C2 (uk) 2001-04-06 2002-03-27 Ліпідзнижуючі біфенілкарбоксаміди, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7642378B2 (uk)
EP (1) EP1379515B1 (uk)
JP (1) JP2004525176A (uk)
KR (1) KR20030094293A (uk)
CN (1) CN1312140C (uk)
AR (1) AR035814A1 (uk)
AT (1) ATE349436T1 (uk)
AU (1) AU2002253171B2 (uk)
BG (1) BG108219A (uk)
BR (1) BR0208688A (uk)
CA (1) CA2441398C (uk)
CZ (1) CZ20032640A3 (uk)
DE (1) DE60217089T2 (uk)
DK (1) DK1379515T3 (uk)
EA (1) EA006385B1 (uk)
EE (1) EE200300488A (uk)
ES (1) ES2278914T3 (uk)
HR (1) HRP20030778B1 (uk)
HU (1) HUP0303736A2 (uk)
IL (2) IL158252A0 (uk)
IS (1) IS6951A (uk)
JO (1) JO2390B1 (uk)
MX (1) MXPA03009089A (uk)
MY (1) MY136267A (uk)
NO (1) NO20034474L (uk)
NZ (1) NZ528445A (uk)
PA (1) PA8542601A1 (uk)
PL (1) PL213504B1 (uk)
PT (1) PT1379515E (uk)
SI (1) SI1379515T1 (uk)
SK (1) SK12152003A3 (uk)
UA (1) UA76739C2 (uk)
WO (1) WO2002081460A1 (uk)
ZA (1) ZA200307714B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6727264B1 (en) * 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
ZA200502496B (en) 2002-02-28 2005-10-12 Japan Tobacco Inc Ester compound and medicinal use thereof.
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
GB0230024D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1669345A4 (en) 2003-08-29 2008-02-20 Japan Tobacco Inc ESTER DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
AR045496A1 (es) 2003-08-29 2005-11-02 Schering Corp Analolgos de benzimidazolpiperidinas 2- substiyuidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados
UA83510C2 (en) * 2003-12-09 2008-07-25 Янссен Фармацевтика Н.В. N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
EP1948629A1 (en) 2005-10-31 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
AU2007208151B2 (en) 2006-01-25 2013-04-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
US8981094B2 (en) 2007-06-08 2015-03-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US8835437B2 (en) 2007-06-08 2014-09-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
EP2152269B1 (en) 2007-06-08 2014-04-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidine/piperazine derivatives
PE20140572A1 (es) 2008-06-05 2014-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
PL2435406T3 (pl) * 2009-05-29 2013-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Rozdzielanie (±)-fenylo[4-[4-[[[4'-(trifluorometylo)-2-bifenylilo]karbonylo]amino]fenylo]-1-piperydynylo] octanu metylu

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4602023A (en) * 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US5041432A (en) 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
US5064856A (en) 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
WO1993011782A1 (en) 1991-12-19 1993-06-24 Southwest Foundation For Biomedical Research Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
CA2091102C (en) 1992-03-06 2009-05-26 John R. Ii Wetterau Microsomal triglyceride transfer protein
SG82630A1 (en) 1992-04-20 2001-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-benzoxazepin derivatives and their use
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
WO1996010559A1 (en) 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
SK283408B6 (sk) * 1995-06-07 2003-07-01 Pfizer Inc. Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
EP0832069B1 (en) * 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU5513298A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2763334A1 (fr) * 1997-05-13 1998-11-20 Lipha Derives anthraniliques
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE19933926A1 (de) 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0013378D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03009089A (es) 2004-02-12
CZ20032640A3 (cs) 2004-06-16
HRP20030778A2 (en) 2005-06-30
MY136267A (en) 2008-09-30
CA2441398C (en) 2010-06-22
PL363805A1 (en) 2004-11-29
NO20034474D0 (no) 2003-10-06
PL213504B1 (pl) 2013-03-29
AU2002253171B2 (en) 2007-04-26
IL158252A (en) 2011-01-31
JO2390B1 (en) 2007-06-17
KR20030094293A (ko) 2003-12-11
HUP0303736A2 (hu) 2004-03-01
PA8542601A1 (es) 2003-01-24
ZA200307714B (en) 2005-01-03
HRP20030778B1 (en) 2007-04-30
US7642378B2 (en) 2010-01-05
DK1379515T3 (da) 2007-05-07
EP1379515A1 (en) 2004-01-14
PT1379515E (pt) 2007-04-30
ATE349436T1 (de) 2007-01-15
ES2278914T3 (es) 2007-08-16
DE60217089D1 (de) 2007-02-08
SI1379515T1 (sl) 2007-06-30
SK12152003A3 (sk) 2004-08-03
EA200301095A1 (ru) 2004-02-26
AR035814A1 (es) 2004-07-14
NZ528445A (en) 2004-03-26
CN1312140C (zh) 2007-04-25
CA2441398A1 (en) 2002-10-17
EE200300488A (et) 2003-12-15
NO20034474L (no) 2003-12-04
DE60217089T2 (de) 2007-08-16
IS6951A (is) 2003-09-12
CN1500085A (zh) 2004-05-26
EP1379515B1 (en) 2006-12-27
BG108219A (bg) 2004-09-30
IL158252A0 (en) 2004-05-12
JP2004525176A (ja) 2004-08-19
US20080081813A1 (en) 2008-04-03
BR0208688A (pt) 2004-03-09
WO2002081460A1 (en) 2002-10-17
EA006385B1 (ru) 2005-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76739C2 (uk) Ліпідзнижуючі біфенілкарбоксаміди, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання
JP6944462B2 (ja) チエノピリミジンジオンａｃｃ阻害剤の固体形態およびその生成のための方法
ES2930848T3 (es) Profármacos de ácido gamma-hidroxibutírico, composiciones y usos de los mismos
DK2200610T3 (en) ADMINISTRATION OF PIMAVANSERIN WITH OTHER AGENTS
JP4190283B2 (ja) 脂質低下剤として有用なビフェニルカルボキサミド
UA85215C2 (uk) Арилпіперидини або піперазини, заміщені 5-членними гетероциклами, що інгібують мтр
EP3348548A1 (en) Nitric oxide-releasing prodrug molecule
JP2010507615A (ja) ピペリジン置換もしくはピペラジン置換テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸系ｍｔｐ阻害性化合物
JP3947229B2 (ja) デプシペプチドおよびこれを有効成分とする医薬
UA79300C2 (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
WO2001021583A1 (fr) Derives d'acide hydroxamique, procede de production desdits derives et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
EA009081B1 (ru) N-арилпиперидинзамещенные бифенилкарбоксамиды в качестве ингибиторов аполипопротеина b
ES2346014T3 (es) Derivados del acido tetrahidro-naftaleno-1-carboxilico inhibidores de mtp.
AU2020293522B2 (en) Use of aminothiol compounds as cerebral nerve or heart protective agent
TWI738162B (zh) 稠合三環氘代衍生物及其組合物和用途
ES2694202T3 (es) Idebenona deuterada
JP7458984B2 (ja) テトラヒドロイソキノリン系誘導体、その製造方法及び用途
WO2022242629A1 (zh) 含有磷酸酯基团的化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
ES2348914T3 (es) Compuestos inhibidores de mtp de acidos tetrahidro-naftaleno-1- carboxilicos sustituidos con piperidina o piperazina.
MXPA06006507A (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprote in b