BG108219A - Бифенилкарбоксамиди, понижаващи липидите - Google Patents

Бифенилкарбоксамиди, понижаващи липидите Download PDF

Info

Publication number
BG108219A
BG108219A BG108219A BG10821903A BG108219A BG 108219 A BG108219 A BG 108219A BG 108219 A BG108219 A BG 108219A BG 10821903 A BG10821903 A BG 10821903A BG 108219 A BG108219 A BG 108219A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
alkanediyl
phenyl
alkyl
mol
Prior art date
Application number
BG108219A
Other languages
English (en)
Inventor
Lieven Meerpoel
Marcel Viellevoye
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of BG108219A publication Critical patent/BG108219A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето се отнася за нови бифенилкарбоксамидни съединения, притежаващи инхибираща активност към аполипопротеин В и понижаващи активността на съпътстващия липид. По-нататък изобретението се отнася за методите за получаване на такива съединения, фармацевтичните състави, съдържащи указаните съединения, както и използването на тези съединения като медикамент за лечение на хиперлипидемия, затлъстяване и диабети от типа II.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Затлъстяването е причина за множество сериозни здравословни проблеми, като начало на диабети и сърдечно заболяване при възрастните. В допълнение, намаляването на теглото става идея фикс поради нарастването на пропорциите при човешката популация.
Причинната връзка между хиперхолестеролемията, специално тази,
асоциираща се с намаляване концентрациите в плазмата на липопротеини с ниска плътност (по-нататък означавани като LDL) и липопротеини с много ниска плътност (по-нататък означавани като VLDL) и преждевременната атеросклероза и/или сърдечносъдово заболяване, към момента е широко призната. Обаче понастоящем ограничен брой лекарства са подходящи за лечение на хиперлипидемия. Първоначално използваните за регулиране на хиперлипидемия лекарства включват някои смоли на жлъчната киселина, такива като холестирамин и колестипол, производни на фибриновата киселина, такива като безафибрат, клофибрат, ципрофибрат и джемфиброзил, никотинова киселина и синтетични инхибитори на холестирол, като инхибитори на HMG Ко-ензим-А редуктаза. Неудобството при прилагане (стомашно-чревен дискомфорт и запек) на някои смоли на жлъчната киселина представляват съществени пречки. Производните на фибриновата киселина включват средно снижаване (от 5 до 25%) на LDL холестерол (освен при хипертриглицеридемични пациенти, където установените ниски нива показват тенденция към нарастване) и макар че обикновено добре се понасят, водят до странични ефекти, включващи възможност за уорфарин, сърбежи, отслабване, главоболие, разстройство на съня, болезнена обратима миопатия и обездвижване на големи мускулни групи, импотентност и увреждане на бъбречната функция. Никотиновата киселина е средство, силно понижаващо липидите, при което се получава намаляване в LDL холестерола от 15 до 40% (и понякога 45-60%, когато се комбинира с някои смоли на жлъчната киселина), но със силно разпространение на сериозни странични ефекти, свързани с вазодилататорното действие на лекарствата, такива като главоболие, възбуда, треперене, тахикардия и евентуални припадъци, както и други странични ефекти като стомашно-чревен дискомфорт, хиперуцемия и увреждане на глюкозния толеранс. Сред семейството на инхибиторите на HMG Ко-ензим-А редуктазата са ловастатин и симвастатин, и двата неактивни пролекарста, съдържащи лактонов пръстен, който се хидролизира в черния дроб под формата на съответното активно хидрокси-киселинно производно. Довеждайки редукцията на LDL холестерола до 35-45%, те, най-общо добре се понасят, със сравнително малко проявяващи се и слаби странични ефекти. Обаче, необходимостта от нови средства, понижаващи липидите, остава и е свързано с подобряване ефективността и/или с действие по механизъм, различен от гореупоменатите лекарства.
Плазмените липопротеини са водоразтворими високомолекулни по тегло комплекси, образувани от липиди (холестерол, триглицерид, фосфолипиди) и аполипопротеини. Петте главни класове на липопротеини, които се различават в съотношението на липиди и типа аполипопротеин, всички произтичащи по произход от черния дроб и/или червата, са дефинирани съгласно тяхната плътност (която се измерва след ултрацентрофугиране). Те включват LDL, VLDL, липопротеини с междинна плътност (по-нататък означавани като IDL),липопротеини с висока плътност (по-нататък означавани като HDL) и хиломикрони. Установени са десет главни човешки плазмени аполипопротеини. VLDL, който се отделя чрез черния дроб и съдържа аполипопротеин В (по-нататък означаван като Аро-В), претърпява разграждане до LDL, който пренася 60 до 70% от общия серумен холестерол. Аро-В е също главен протеинов компонент в LDL. Нарастналият LDLхолестерол в серума поради хиперсинтезиране или занижен метаболизъм е причина, водеща до атеросклероза. Обратно, липопротеини с висока плътност (по-нататък означени като HDL), които съдържат аполипротеин А1, притежават защитен ефект, отнесено към риска от коронарно сърдечно заболяване. HDL/LDL съотношението е обичаен метод за изпитване на атерогенетичния потенциал при индивидуален профил за липиди в плазмата.
Двете изоформи на аплипопротеин (аро) В, apo В-48 и аро В-100, са важни протеини при липопротеиновия метаболизъм на човека. Аро В-48, наименован така поради това, ча представлява около 48% от размера на аро В-100 върху натриев додецилсулфат-полиакриламидни гелове, се синтезира в човека през червата. Аро В-48 е необходим за обединяването на хиломикроните и поради това има изключителна роля при интестиналната абсорбция на хранителните мазнини. Аро В-100, който се продуцира чрез черния дроб на човека, е необходим за синтезиране и отделяне на VLDL. LDL, които съдържат около 2/3 от холестерола в човешката плазма, са метаболни продукти на VLDL. Аро В-100 е фактически само протеинов компонент на LDL. Повишните концентрации на аро В-100 и LDL холестерол в плазмата се приемат като рискови фактори за развитие на атеросклерозно заболяване на коронарните артерии.
Голям брой генетични и придобити заболявания могат да бъдат в резултат от хиперлипидемия. Те могат да бъдат класифицирани в като първични и вторични хиперлипидемични състояния. Най-обичайните причини за вторични хиперлипидемии са захарни диабети, алкохолна пристрастеност, лекарства, хипотиреоза, хронична бъбречна недостатъчност, нефритен синдром, холестаза и булимия.
Първичните хиперлипидемии могат да бъдат класифицирани като обичайна хиперхолестеролемия, фамилно обременена хиперлипидемия, фамилна хиперхолестеролемия, остатъчна хиперлипидемия, синдром на хиломикронемия и фамилна хипертриглицеридемия.
Известно е, че микросомалния триглицериден трансферен протеин (понататък обозначен като МТР) катализира транспорта на триглицерид и холестериловия естер с предпочитание към фосфолипиди като фосфатидилхолин. Показано е от D. Sharp и сътр. , Nature (1993) 365:65, че дефектът, причиняващ абеталипротеинемия е в МТР гена. Това показва, че МТР е необходим за синтеза на Аро В-съдържащи липопротеини като VLDL, прекурсорът на LDL. Откъдето следва, че инхибитор на МТР би могъл да инхибира синтеза на VLDL и LDL и по такъв начин да понижава нивата на VLDL, LDL, холестерол и триглицерид при човека. МТР инхибиторите са докладвани в канадска патентна заявка No. 2,091,102 и WO 96/26205. МТР инхибитори, принадлежащи към класа на полиарилкарбоксамидите, също така са докладвани в U.S. патент No 5,760,246 , както и в WO-96/40640 и WO98/27979.
Една от целите на настоящето изобретение е да осигури подобрено лечение за пациенти, страдащи от затлъстяване или атеросклероза, поспециално коронарна атеросклероза и други общи разстройства, които са свързани с атеросклерозата, като исхемична болест на сърцето, заболяване на периферните съдове и церебрално съдово заболяване. Друга цел на настоящето изобретение е да причини регресия на атеросклероза и да инхибира нейните клинични последствия, по-специално болезненост и смъртност.
Настоящето изобретение се основава на неочаквано установеното, че клас нови бифенилкарбоксамидни съединения действат като селективни инхибитори на МТР, т.е. могат селективно да блокират МТР и нивото на апетита при животни и по такъв начин се представят като медикамент за лечение на хиперлипидемия. В допълнение, настоящето изобретение осигурява няколко метода за получаване на такива бифенилкарбоксамидни съединения, както и на фармацевтични състави, включващи тези съединения. Освен това, изобретението осигурява няколко нови съединения, които са полезни като междинни съединения за получаването на терапевтично активни бифенилкарбоксамидни съединения, както и методи за получаване на тези междинни съединения. Накрая, изобретението осигурява възможност за използване на тези съединения за лечение на състояние, избрано от хипертриглицеридемия, хиперлипидемия, диабети и диабети от типа II, включващи прилагането на терапевтично активно бифенилкарбоксамидно съединение на животно.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение се отнася за фамилия нови съединения с формула (I)
N-оксидите, фармацевтично приемливите присъединителни с киселини соли и техните стереохимични изомерни форми, където р1. р2 и р3 са цели числа, всяко независимо едно от друго от 1 до 3;
р4 е цяло число 0 или 1;
всеки R1 е независимо избран от водород, Смалкил, Смалкилокси, хало,хидрокси, меркапто, циано, нитро, Смалкилтио, или полихалоСмалкил, амино, Смалкиламино и ди(С1-4алкил)амино;
всеки R2 е независимо избран от водород, Смалкил, Смалкилокси, хало или трифлуорометил;
R3 е водород или Смалкил;
всеки R4 е независимо избран от Смалкил, Смалкилокси, хало или трифлуорометил;
Z е двувалентен радикал с формула
където п е цяло число от 2 до 4;
m и ηϊ са цели числа от 1 до 3;
R5 и R6 независимо един от друг са избрани от водород, Смалкил или арил,
X1 и X2 независимо един от друг са избрани от СН, N, или sp2 хибридизиран въглероден атом и в радикала (а-1) поне един от X* или X2 е N;
Z1 е избран от СН21 СН2СН2, СН2СН2СН2, СН2СН2О, и ОСН2СН2;
Z2 е СН2 или СН2СН2;
А представлява връзка, Смалкандиил, по избор заместен с една или две групи, избрани от арил, хетероарил и Сз-бЦиклоалкил;
при условие , че когато двувалентният радикал Zee формула (а-5), тогава
А представлява Смапкандиил, заместен с една или две групи, избрани от арил, хетероарил и Сз-бЦиклоалкил;
В представлява радикал с формула
[--------0------------------------- я II R -O-C— С]-б. алкандиил-Y- (b-1) 0 R8-0- C-O- C2-6 алкандиил-γ- (b-2)
0 7 II - R — С—0—С2-б алкандиил-У - (Ъ-З) 0 R7—NH—C—NH-C2-6 алкандиил-Y- (b-4)
RI0O , 1 II R-Ν—С—Сгб алкандиил-Y- (b-5) 0 R10 7 II 1 R7—C—N-C2-6 алкандиил-f- (b-6)
0 7 П R—С—Сг6 алкандиил-Y- (b-7) r\ u/N—Sr-Ci-g алкандиил-Y- R (0)k (b-8)
(Ок 7 1Гк о-N—S N С2-6 алкандиил-Y'1° (b-9) R —S~ Ci -б алкандиил- \ - (b-10)
л* R- S N С2-6 алкандиил-УН (b-11) R7-O~ C]-6 алкандиил-Y- (b-12)
R7—S—СГ6 алкандиил-Y- (b-13) C[-6 алкандиил-Y- (b-14)
Rl0-N-r,_-0. алкандиил-Y- R11 (b-15). R‘“0—P Cr5 алкандиил-ϊ- OR11 i (b-16) 1 i
- ч · СН-С|-б . алкандиил-YRlIOZ · (b-17/ > ? R ~0“C— Cr6 алкандиил-S- (b-18)
0 7 11 R—С—0—Ср6 алкандиил-S- (b-19) r’-o-o-o-ch—o— (b-20)
7 ? г R7-O-C—O-CH-S—! (b-21) Jt f R7—C—0-CH-0*~ (b-22)
0 R10 r’-J-o-c'h-s— (b-23) (b-24)
0 оА _ (хγ Λ (b-25) 0 oA, (^CH2-Y- (b-26)
rv L—Π (b-27) r“1“ C)O 1 Xch-y— (b-28)
0 \ N—с2‘б алкандиил-YW)j (b-29) 0 , II R8-Q-C/(yi— (b-30)
»>* ! X I (b-31\ 0 °\/~Y~ K (M2).
x o А. R C? iKdiL-U U1- i I “ (b-34)
?°s I (1)-° C*'6 алкандиил-У- (b-35) К7-!‘‘аминокиселина” (b-36)
К^-С-малканд1ШлЮ< малкандиил-У- (b-36)
където i е цяло число от 1 до 4;
j е цяло число от 1 до 4;
к е цяло число 1 или 2;
Y е 0 или NR9, при което R9 е водород, Смалкил или См алкиламинокарбонил;
R7 е водород, Смалкил, Сг-балкенил, Сг-валкинил, фенил или фенил, заместен с Смалкил, хало, хидрокси или трифлуорометил;
R8 е Смалкил, Сг-валкенил, Сг-валкинил, фенил или фенил, заместен с Смалкил, хало, хидрокси или трифлуорометил;
R10 и R11 независимо един от друг са водород или Смалкил;
по избор R7 и R9 могат заедно да образуват двувалентен радикал с формула -(СН2)з-, -(0Η2)4-, -(СН2)5-, -(СН2)б-;
R12 е радикал с формула
и по избор в радикал (Ь-1) частта Смалкандиил може по-нататък да бъде заместена с фенил, фенилСмалкил, хидроксифенилСмалкил, Смалкилоксикарбонил, СмалкилоксиСмалкил, СмалкилтиоСмалкил, фенилСмалкилтиоСмалкил, хидроксиСмалкил, тиоСмалкил, С3-е циклоалкил, Сз-бЦиклоалкил Смалкил или радикал с формула
I н
C(Ph)3.
Освен ако не е изрично упоменато друго, по-надолу се използват следните дефиниции:
-хало се отнася за флуоро, хлоро, бромо или йодо;
-Смалкил означава наситени въглеводородни радикали с права или разклонена верига, притежаващи от 1 до 4 въглеродни атоми, като например метил, етил, пропил, n-бутил, 1-метилетил, 2-метилпропил, 1,1диметилетил и подобни;
-Смалкил включва Смалкил (както е дефиниран по-горе) и по-висшите хомолози, притежаващи 5 или 6 въглеродни атоми, такива, като например 2-метилбутил, n-пентил, диметилпропил, n-хексил, 2-метилпентил, 3метилпентил и подобни;
-С2-балкенил означава ненаситени въглеводородни радикали с права или разклонена верига,притежаващи от 2 до 6 въглеродни атоми като, например, етенил, пропенил, бутенил, пентенил или хексенил;
-Сг-еалкинил означава ненаситени въглеводородни радикали с права или разклонена верига,притежаващи от 2 до 6 въглеродни атоми като, например, етинил, пропинил, бутинил, пентинил или хексинил;
-Сз-бциклоалкил се отнася за циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил;
-полихалоСфалкил дефинира полихалозаместен (фалкил, по-специално (фалкил (дефиниран по-горе), заместен с 2 до 13 халогенни атома, като дифлуорометил, трифлуорометил, октафлуоропентил и подобни;
-арил означава моно и полиароматни групи, като фенил, по избор заместен с един до три заместители, всеки независимо един от друг избран от нитро, азидо, циано, хало, хидрокси, (фалкил, Сз-вциклоалкил, Сф алкилокси, полихало(фалкил, амино, моно- или ди((фалкил)амино;
-хетероарил означава моно- и полихетероароматни групи, такива включващи един или повече хетероатоми, избрани от азот, кислород, сяра и фосфор, по-специално пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, пиролил, фуранил, тиенил и подобни, включително всички възможни техни изомерни форми и по избор заместени с един или повече заместители, всеки независимо един от друг избрани от нитро, азидо, циано, хало, хидрокси, (фалкил, Сз-бЦиклоалкил, (ф алкилокси, полихало(фалкил, амино, моно или ди((фалкил)амино;
-(фалкиламино означава първични аминорадикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атоми, като например метиламино, етиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино и подобни; -д^Сфалкил) определя вторични аминорадикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атоми, като например диметиламино, диетиламино,
дипропиламино, диизопропиламино, М-метил-ЬГ-етиламино, N- етил-N’пропиламино и подобни;
-Смалкилтио определя Смалкилова група, прикрепена към серен атом, като метилтио, етилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио и подобни;
-терминът аминокиселина” както е използван в настоящето, в най-широк смисъл се отнася за естествено срещащите се аминокиселини с обща формула R-CH(COOH)-NH2 (например глицин, аланин, валин, левцин, изолевцин, метионин, пролин, фениланалин, триптофан, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, аспаргинова киселина, естери на аспаргиновата киселина, лизин, аргинин, и хистидин), както и изкуствено създадени аминокиселини, представляващи техните аналози. Така, представеното в настоящето за аминокиселина включва, например, срещани в природата протеогенни (Ц-аминокиселини, като (D)аминокиселини, химично създадени аминокиселини, които са техни аналози, естествени не-протеогенни аминокиселини, като норлевцин, лантионин или подобни и химически синтезирани съединения, притежаващи свойства, познати в химичната практика, които могат да бъдат характеризирани като амино и могат да бъдат включени в протеин през метаболизъм в клетката. Указаните “аминокиселини” са свързани през тяхната карбонилокси група към радикала R7 и през азотния атом към останалата част на молекулата (т.е. R7-OOC-CRH-NH-).
Примери на двувалентен радикал Z с формула (а-1). където един от X1 или X2 представлява sp2 хибридизиран въглероден атом са:
Κδ
Примери на двувалентен радикал Z с формула (а-5) са:
Фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли като описаните по-горе означава, че съдържат терапевтично активни не-токсични присъединителни с киселина форми на соли, каквито съединенията с формула (I) могат да образуват. Фармацевтично приемливите присъединителни с киселини соли могат лесно да бъдат получени чрез обработка на основна форма с подходяща киселина. Подходящи киселини включват, например, неорганични киселини като халоводородни, т.е. хлороводородна или бромоводородна, сярна, азотна, фосфорна и подобни киселини; или органични киселини като, например, оцетна, пропанова, гликолова, млечна, пировинена, оксалова, малонова, сукцинова (т.е. етандикарбонова), малеинова, фумарова, оксиянтарна, винена, лимонена, метансулфонова, етансулфонова, бензолсулфонова, р-толуолсулфонова, цикламена, салицилова, р-аминосалицилова, памоена и подобни.
Обратно, указаните форми на соли могат да бъдат превърнати чрез подходяща основа в свободни основни форми.
Терминът присъединителна сол, както е използван по-горе, включва също така солватите, които съединенията с формула (I), както и техните соли, могат да образуват. Такива солвати са, например, хидрати, алкохолати и подобни.
N-оксидните форми на съединенията с формула (I), които могат да бъдат получени по добре познати способи, означава, че включват такива съединения с формула (I), при които азотният атом е окислен до N-оксид.
Терминът “стереохимични изомерни форми както е използван в настоящето, дефинира всички възможни изомерни форми, които съединенията с формула (I) могат да притежават. Освен отбелязаните или посочените, химическото наименование на съединенията означава смесите на всички възможни стереоизомерни форми, указаните смеси, съдържащи всички диастереомери и енантиомери на основната молекулна структура. Още по-специално, стереоцентърът може да има R или S- конфигурация; заместители при двувалентните циклични (частично) наситени радикали могат да бъдат в цис- или транс- конфигурация. Освен отбелязаните или посочените, химическото наименование на съединенията означава и смесите на всички възможни стереоизомерни форми, указаните смеси, съдържащи всички диастереомери и енантиомери на основната молекулна структура. Същото се отнася и за междинните съединения, описани в настоящето и използвани за получаване на крайните продукти с формула (I).
Термините цис и транс, използвани в настоящето,са съгласно Chemical ν Abstracts nomenclature и се отнасят за позициите на заместителите при частта с пръстен.
Чистата стереохимична конфигурация на съединенията с формула (I) и междинните съединения, използвани за получаването им, може лесно да бъде определена от специалистите в химичната практика по добре познати методи, като например рентгенова дифракция.
Освен това, някои съединения с формула (I) и някои междинни съединения, използвани за тяхното получаване, могат да покажат полиморфизъм. Следва да се има предвид, че настоящето изобретение обхваща които и да са полиморфни форми, притежаващи полезни свойства при лечение на състоянията, посочени по-горе.
Група интересни съединения се състои от такива съединения с формула (I), при които са приложени едно или повече от следните ограничения;
a) R1 е водород, mepm-бутил или трифлуорометил;
b) R2 е водород;
c) R3 е водород;
d) R4 е водород;
e) p1 e 1;
f) p2 e 1;
g) p3 θ 1;
h) Z е двувалентен радикал c формула (a-1), където всеки един от X1 и X2 е азот;
i) Ze двувалентен радикал сформула (а-2), където X1 е азот и m и т’ са цялото число 1;
j) Z е двувалентен радикал с формула (а-2), където X1 е азот, m е цяло число 2 и т' е цяло число 1;
k) Z е двувалентен радикал с формула (а-3), където X1 е азот, m и т' са цялото число 1;
l) Z е двувалентен радикал с формула (а-3), където X1 е азот, m е цяло число 2 и πϊ е цяло число 1;
т) Z е двувалентен радикал с формула (а-4), където m е цяло число 2 и ιτΓ е цяло число 1;
η) Z е двувалентен радикал с формула (а-5), където Z1 и Z2 представляват СН2СН2;
o) Всеки един от R5 и R6 са независимо един от друг водород или метил;
p) Двувалентният радикал А е Ci-балкандиил, заместен с една арилна група, по-специално А е метиленова група, заместена с фенил;
q) Be радикал с формула (Ь-1).
Специална група съединения са тези съединения с формула (I), при които двувалентния радикал А представлява метиленова група, заместена с фенил.
Друга специална група съединения са тези съединения с формула (I), при които Z е двувалентен радикал с формула (а-5), където Z1 и Z2 представляват СН2СН2, a Х‘ е N и X2 е СН.
Още една специална група съединения са такива съединения с формула (I), при които Z е двувалентен радикал с формула (а-5), където Z1 и Z2 представляват СН2СН2 , a X1 е СН и X2 е N.
Още една специална група съединения са такива съединения с формула (I), при които Z е двувалентен радикал с формула (а-5), където Z1 и Z2 представляват СН2СН2, a X1 и X2 са N.
Първият метод за получаване на бифенилкарбоксамидно съединение съгласно това изобретение е метод, при който междинното съединение фениленамин, притежаващо формула
В' (П) (СН2)р4-МН2 където В, A, Z и R4 са дефинирани във формула (I), реагира с бифенилкарбоксилова киселина или халид, притежаващи формула (III),
където R1 и R2 са дефинирани във формула (I) и Q1 е избран от хидрокси и хало, в поне един инертен разтворител и по избор в присъствието на подходяща основа; по-нататък указаният метод по избор се продължава с превръщане на съединение с формула (ί) в присъединителна с киселина негова сол и/или с получаване на неговите стереохимично изомерни форми. В случая, когато Q1 е хидрокси, може да бъде подходящо бифенил16
карбоксиловата киселина с формула (III) да се активира чрез добавяне на ефективно количество промотор на реакцията. Примери на такива промотори на реакцията, без това да бъде ограничение, включват карбонилдиимидазол, диимиди като Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид или 1 -(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид и техни функционални производни. За този тип процедура на ацилиране се предпочита използването на полярен апротонен разтворител, като например метиленхлорид. Подходящи основи за провеждането на този първи процес включват третични амини като триетил амин, триизопропиламин и подобни. Температури, подходящи за извършването на този първи метод от изобретението, обикновено са в границите от 20° до около 140 °C, в зависимост от използвания специфичен разтворител, като най-често се работи при температурата на кипене на указания разтворител.
втори метод за получаването на бифенилкарбоксамидно съединение от изобретението е метод, при който междинното съединение с формула (IV)
където R1, R2, R3 , R4, А и Z са дефинирани във формула (I) и Q2 е избран от хало и хидрокси, взаимодейства с междинното съединение (V) с формула В-Н, в поне един инертен спрямо реакцията разтворител и по избор в присъствието на поне един свързващ реагент и/или подходяща основа; понататък указаният метод по избор се продължава чрез превръщане на съединение с формула (I) в присъединителна с киселина негова сол и/или с получаване на неговите стереохимично изомерни форми. В случая, когато Q2 е хидрокси, може да бъде подходящо бифенилкарбоксиловата киселина с формула (IV) да се активира чрез добавяне на ефективно количество промотор на реакцията. Примери на такива промотори на реакцията, без това да бъде ограничение, включват карбонилдиимидазол, диимиди като Ν,Ν' дициклохексилкарбодиимид или 1 -(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид и техните функционални производни. В случай, че се използва хирално чист реагент с формула (V), бързо и без енантиомеризация взаимодействие на междинното съединение с формула (IV) с указаното междинно съединние (V) може да бъде проведено в присъствието на ефективно количество от съединение като хидроксибензотриазол, бензотриазолилокситрис (диметиламино)фосфонов хексафлуорофосфат, тетрапиролидинофосфорен хексафлуорофосфат, бромотрипиролидинофосфонов хексафлуорофосфат или негово функционално производно, както е описано от D. Hudson, J.Org. Chem. (1988), 53:617.
Трети метод за получаването на бифенилкарбоксамидно съединение от изобретението е метод, при който междинното съединение с формула (Vi)
(VI), където R' , R2 , R3 и R4 са дефинирани във формула (I) и Q3 е избран от хало, В(ОН)2, алкилборати и техни циклични аналози, взаимодейства с реагент с формула (VII)
(VD), където В, А и Z са дефинирани във формула (I), в поне един инертен спрямо реакцията разтворител и по избор в присъствието на поне един свързващ реагент за пренасяне на метал и/или един подходящ лиганд; по-нататък указаният метод по избор се продължава чрез превръщане на съединение с формула (I) в присъединителна с киселина негова сол и/или с получаване на техни стереохимично изомерни форми. Този тип взаимодействия са познати в i8 областта на химическата техника като реакция на Buchwaidt, например с паладиеви съединения като паладиев тетра(трифенилфосфин), трие (дибензилиден-ацетон дипаладий, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 ’-бинафтил (BiNAP) и подобни, могат да бъдат открити например в Tetrahedron Letters, (1996), 37(40), 7181:7184 и J. Am.Chem.Soc,(1996), 118:7216. Ако Q3 е В(ОН)2, алкил борат или негов цикличен аналог, тогава, съгласно Tetrahedron Letters, (1998), 39:2933-3, следва като свързващо средство да се използва меден ацетат.
Съединенията с формула (I) могат лесно да бъдат получени като се използва техниката на синтезиране в твърда фаза, както е показано на Схема 1 по-долу. Най-общо, синтеза в твърда фаза включва взаимодействие на междинно съединение с полимерен носител. Този полимер подпомага междинното съединение да може да бъде прекарано през няколко етапа на синтезиране. След всеки етап замърсителите се отстраняват чрез филтруване през смола и многократно промиване с различни разтворители. При всеки етап смолата може да бъде разделена за реагиране с различни междинни съединения при следващия етап, при което следва синтезиране на голям брой съединения. След последния етап от процедурата смолата се обработва с реагент или метод за отделянето й от пробата. По-подробно описание на техниките, използвани в химията на твърда фаза, са дадени например в “The Combinatorial Index” (В. Bunin, Academic Press) и Navabiochem's 1999 Catalogue& Peptide Synthesis Hendbook (Novabiochem AG, Switzerland), и двете включени в настоящето реферативно.
Схема 1:
стайна температура
NOVABIOCHEM
01-64-0261 смола (I)
DIPEA, DMAP, СН2С12 стайна температура
Абревиатурите, използвани в ната част. Заместителите R1 , R2 , формула (I). PG представлява
Схема 1, са обяснени в експерименталR3 , R4 А, В и Z са дефинирани във защитна група, като например t20 бутоксикарбонил, Смалкилоксикарбонил.фенилметилоксикарбонил, Fmoc и подобни.
Съединенията с формула (I), получени както е описано по методите, дадени по-горе, могат да бъдат синтезирани под формата на рацемични смеси от енантиомери, които могат да бъдат разделени един от друг като се следват добре познати в техниката методи. Рацемичните съединения с формула (I) могат да бъдат превърнати в съответните диастереомерни форми на соли чрез взаимодействие с подходяща хирална киселина. Указаните диастереомерни форми на соли след това се разделят, например, чрез селективна или фракционна кристализация и енантиомерите се освобождават от там чрез алкали. Алтернативен способ за разделяне на енантиомерните форми на съединенията с формула (I), включва течностна хроматография, с прилагане на хирално стационерна фаза. Указаните чисти стереохимично изомерни форми могат също така да бъдат производни на съответните чисти стереохимично изомерни форми с подходящи изходни материали, осигуряващо се с стереоспецифична реакция. За предпочитане е ако даден специфичен стереоизомер е желан, указаното съединение да се синтезира чрез стереоспецифични методи за получаване. Тези методи преимуществено използват енантиомерно чисти изходни материали.
Бифенилкарбоксамидните съединения с формула (I), М-оксидните форми, фармацевтично приемливите соли и техните стереомерни форми притежават изключителна инхибираща способност към аполипротеин В и съпътстваща липид-понижаваща активност. Следователно съединенията от настоящето изобретение са полезни като лекарство, особено при лечение на пациенти, страдащи от хиперлипидемия, затлъстяване, атеросклероза или диабети от типа П. По-специално, настоящите съединения могат да бъдат използвани при производството на лекарство за лечение на разстройства, причинени от излишък на липопротеини с много ниска плътност (VLDL) или на липопротеини с ниска плътност (LDL) и по-специално разстройства, причинени от холестерол, асо цииращ се с указаните VLDL и LDL.
Причинната връзка между хиперхолестеромията - специално тази, асоциираща се с нарастване на концентрациите в плазмата на липопротеини с ниска плътност (LDL) и липопротеини с мнсго ниска плътност (VLDL) - и преждевременната склероза и сърдечносъдовата болест, е ясно доказана. VLDL се секретира посредством черния дроб и съдържа аполипротеин В (ароВ); тези части претърпяват разграждане при циркулацията до LDL, който пренася около 60 до 70% от общия серумен холестерол. Аро-В е също така главния протеинов компонент на LDL. Нарастналият LDL - холестерол в серума, който трябва да увеличи синтезирането или да снижи метаболизма, е причинно свързан с атеросклерозата. Обратно, липопротеините с висока плътност (HDL), които съдържат липопротеин А1, имат защитен ефект и намаляват риска от коронарно сърдечно заболяване. Съотношението HLD/LDL е подходящ метод за оценяване на атерогенетичния потенциал при липиден профил на плазма на отделен индивид.
Принципният механизъм на действие на съединенията с формула (I) се проявява с включване на инхибиране на МТР (микросомен триглицериден протеинов трансфер) активност, в хепатоцитите и интестиналните епителни клетки, което води до снижаване на VLDL и хиломикронна продукция респективно.Това е нов и непознат подход към хиперлипидемията като през редуцирана чернодробна продукция на VLDL и интестинална продукция на хиломикрони води до по-ниските LDL-холестерол и триглицериди.
Голям брой генетични и придобити заболявания могат да бъдат в резултат от хиперлипидемия. Те могат да бъдат класифицирани като първични и вторични хиперлипидемични състояния. Най-обичайните причини за вторични хиперлипидемии са захарните диабети, алкохолната пристрастеност, лекарства, хипотиреоза, хронична бъбречна недостатъчност, нефритен синдром, холестаза и булимия. Първичните хиперлипидемии са обичайна хиперхолестеролемия, фамилно обременена хиперлипидемия, фамилна хиперхолестеролемия, остатъчна хиперлипидемия, синдром на хиломикронемия и фамилна хипертриглицеридемия. Разглежданите съединения могат да бъдат използвани за предпазване или лечение на пациенти, страдащи от затлъстяване или от атеросклероза, по-специално коронарна атеросклероза и повечето от общите разстройства, които се свързват с атеросклерозата., като исхемична болест на сърцето, заболяване на периферен съд, церебрално съдово заболяване. Настоящите съединения могат да предизвикат регресия на атеросклероза и да инхибират клиничните последствия от атеросклерозата, по-специално болестно състояние и смърт.
От гледна точка на ползата от съединенията с формула (I) следва, че настоящето изобретение осигурява също така възможност за използване на тези съединения за лечение на топлокръвни животни, включително хора (найобщо наричани пациенти), страдащи от разстройства, причинени от излишък на липопротеини с много ниска плътност (VLDL) или липопротеини с ниска плътност (LDL) и по-специално разстройства, причинени от холестерола, асоцииращ се с указаните VLDL и LDL. Следователно, осигурена е възможност за облекчаване състоянието на пациенти, страдащи от състояния като, например, хиперлипидемия, атеросклероза или диабети от II тип.
Синтезираният чрез червата аро-48 е необходим за обединяването на хиломикрони и поради това има определяща роля при интестиналната абсорбция на хранителните мазнини. Настоящето изобретение осигурява бифенилкарбоксамидни съединения, които действат като селективни МТР инхибитори в зоната на чревната стена. Допълнително изобретението осигурява фармацевтични състави, съдържащи поне един фармацевтично приемлив носител и терапевтично ефективно количество бифенилкарбоксамидно съединение, притежаващо формула (I).
За получаване на фармацевтични състави от това изобретение, ефективно количество от отделното съединение, като основа или присъединителна с киселина сол във вид на активна съставна част се смесва в хомогенна смес с поне един фармацевтично приемлив носител, който може да варира в широки граници от видове в зависимост от желаната форма на получаване с цел прилагане. Желателно е тези фармацевтични състави да бъдат в подходяща единична дозова форма, за предпочитане за орално приложение, ректално приложение, перкутанно приложение или парентерално инжектиране.
Например при получаването на състави в орална дозировка могат да бъдат използвани някои обикновени течни фармацевтични носители като например вода, гликоли, масла, алкохоли и подобни в случаите на орална форма на приложение като суспензии, сиропи, елексири и разтвори; или твърди фармацевтични носители като нишестета, захари, каолин, смазващи вещества, свързващи вещества, разграждащи средства и подобни в случаите на получаване на пудри, хапчета, капсули и таблети. Капсулите и таблетите представляват най-подходящата дозировъчна форма на приложение поради лесното им прилагане, при което е очевидно, че следва да се използват твърди фармацевтични носители. Съставите за приложение чрез парентерално инжектиране съдържат като фармацевтичен носител главно стерилна вода, въпреки че могат да бъдат включени и други съставни части за подобряване на активния инградиент. Инжекционните състави могат да бъдат получени, например, чрез използване на фармацевтичен носител, съдържащ солен разтвор, гликозен разтвор или смес от двата. Суспензиите за инжектиране могат също да бъдат получени чрез използване на течни носители, суспендиращи средства и подобни. Съставите, подходящи за перкутанно приложение, по избор могат да съдържат фармацевтичен носител като усилващо проникването средство и/или подходящо овлажняващо средство, по избор комбинирано с ниско съдържание на подходящи добавки, които не причиняват забележимо вреден ефект върху кожата. Указаните добавки могат да бъдат избрани с цел улесняване на приложението на активната съставна част върху кожата и/или за улесняване получаването на желаният състав. Тези състави за повърхностно приложение могат да бъдат прилагани по различни начини, например чрез проникване през кожата, локално или като мехлем. Присъединителните соли на съединенията с формула (I), поради тяхната по-висока разтворимост във вода спрямо съответните основни форми, са явно по-подходящи за получаване на водни състави.
Особено удобно е формулирането на фармацевтичните състави от изобретението като единична дозировъчна форма и в цялостна доза, което е лесно за приложение. “Единичната дозировъчна форма” , както е използвана в настоящето, се отнася за физически дискретни единици, подходящи като единични дози, всяка единица съдържаща предварително установено количество от изчислената активна съставна част, с цел постигане на желан терапевтичен ефект, в комбинация с изискван фармацевтичен носител. Примери на такива единични дозировъчни форми са таблети (включително насечени или обвити таблети), капсули, хапчета, пликчета с прах, лепенки, инжекционни разтвори или суспензии, дози на чаени лъжички, дози на супени лъжици и подобни и изолирани части от тях.
Фармацевтичните състави за орално приложение от настоящето изобретение могат да бъдат във вид на твърди дозировъчни форми, например таблети (както за гълтане, така и за дъвкане), капсули или гелни форми, приготвени по конвенционални способи с фармацевтично приемливи ексципиенти и носители, като свързващи средства (например предварително желирано царевично нишесте, поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза и подобни), пълнители (например лактоза, микрокристална целулоза .калциев фосфат и подобни, лубриканти (например магнезиев стеарат, талк, силикагел и подобни), дезинтегриращи средства (например картофено ниешесте, натриево-глюколово нишесте и подобни), овлажняващи средства (напр. натриев лаурилсулфат) и подобни. Такива таблети могат, също така, да бъдат обвити по известните във фармацевтичната практика методи.
Течни форми за орално приложение могат да бъдат под формата, например на разтвори, сиропи или суспензии или могат да бъдат формулирани във вид на сух продукт за смесване преди употреба с вода и/или друга подходяща течност като носител. Такива течни състави могат да бъдат получени по обичайни способи, по избор с някои фармацевтично приемливи добавки като суспендиращи средства (например сорбитов сироп, метилцелулоза, хидроксипропилцелулоза или хидрирани хранителни мазнини), емулгиращи средства (например лецитин или акация), неводни носители (напр. миндалово масло, мастни естери или етилов алкохол), подсладители, ароматизатори, маскиращи средства и консерванти (напр. метилов или пропилов р-хидроксибензоат или сорбинова киселина).
Фармацевтично приемливи полезни подсладители/овкусители във фармацевтичните състави на изобретението предпочитано съдържат поне един силен подсладител като аспартам, калиев ацетилсулфат, натриев цикламат, алитам, дихидрохалконов подсладител, монелин, стевиозидна захароза (4,1',6'-трихлоро-4,1',6'-тридеоксигалакгозахароза) или, за предпочитане, захарин, натриев или калциев захарин и по избор поне един обемен подсладител като сорбит, манит, фруктоза, захароза, малтоза, изомалтоза, глкжоза, хидриран глкжозен сироп, ксилит, карамел или мед. Силните подсладители обикновено се използват в ниски концентрации.
Например в случая с натриев захарин указаната концентрация може да бъде в границите от около 0.04 до 0.1% (тегло/обем) в крайната форма за приложение. Обемният подсладител може ефикасно да бъде използван в поголеми концентрации, варирайки от около 10% до около 35%, за предпочитане от около 10 до 15% (тегло/обем).
Фармацевтично приемливите ароматизатори и овкусители, които могат да маскират съставните части с маслен вкус, при ниските дозировъчни формулировки са, предпочитано, с фруктов аромат и вкус като малина, къпина, череша или ягода. Комбинацията от два ароматизатора/овкусители може да доведе до много добри резултати. Високите дозировъчни формулировки могат да изискат по-силни фармацевтично приемливи ароматизатори/овкусители като карамел-шоколад, Mint Cool, Fantazy и подобни. Всеки ароматизатор/овкусител може да присъства в крайният състав в концентрации, намиращи се в границите от около 0.05% до 1% (тегло/обем). Преимуществени за използване са комбинациите от указаните силни ароматизатори/овкусители. За предпочитане е ароматизатор/овкусител, който не причинява промяна или загуба на вкус и/или на цвят в условията на формулиране.
Бифенилкарбоксамидните съединения от това изобретение могат да бъдат формулирани за парентерално приложение чрез инжектиране, обикновено интравенозно, интрамускулно или подкожно, например чрез болус-инжектиране или продължителна интравенозна инфузия. Формите за приложение чрез инжектиране могат да бъдат изпълнени като единична дозировъчна форма, например в ампула или контейнери с многократни дози, включващи добавъчно консервант. Те могат да бъдат под формата на суспензии, разтвори или емулсии в маслени или водни разтворители и могат да съдържат средства за формулиране като изоосмотични, суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи средства. Алтернативно, активната съставна част може да присъства във вид на прах за смесване преди употреба с подходящ разтворител, например свободна от пирогени вода.
Бифенилкарбоксамидните съединения от това изобретение могат да бъдат формулирани във вид на състави за ректално приложение, като супозитории или задържащи иригатори, например такива съдържащи обичайните супозитории основи като кокосово масло и/или други глицериди.
Бифенилкарбоксамидните съединения от това изобретение могат да бъдат използвани съвместно с други фармацевтични средства, по-специално фармацевтичните състави от настоящето изобретение могат да съдържат освен това поне едно допълнително липид-понижаващо средство, водещо до така наречената съвместна липид-понижаваща терапия. Указаното допълнително липид-понижаващо средство може да бъде, например, известно лекарство, обичайно използвано за регулиране на хирерлипидемия като, например колофонен пасиватор на жлъчната киселина, производни на фибриновата киселина или на никотиновата киселина, както бе отбелязано в предшестващото състояние на техниката по-горе. Подходящи допълнителни липид-понижаващи средства включват също други инхибитори на биосинтеза на холестерола и инхибитори на абсорбцията на холестерола, по-специално инхибитори на HMG-CoA редуктаза и инхибитори на HMG-CoA синтаза, инхибитори на HMG-CoA редуктазно-генно проявяване, СЕТР инхибитори, АСАТ инхибитори, инхибитори на сквален-синтетаза и подобни.
Който и да е инхибитор на HMG-CoA редуктаза може да бъде използван като вторично съединение при комбинираната терапия, предмет на това изобретение. Терминът “инхибитор на HMG-CoA редуктаза“, както е използван в настоящето, освен ако не е изрично упоменато друго, се отнася за съединение, което инхибира биотрансформацията на хидроксиметилглутарил-коензим А до 3,5-диокси—3-метилвалерианова киселина, стимулирано от ензима HMG-CoA редуктаза. Такова инхибиране може лесно да бъде установено от опитен специалист в медицинската практика чрез стандартни опити, т.е. Methods of Enzymology (1981) 71: 455-509. Примери на такива съединения са описани в, например, американски патенти U.S. Patent No. 4,231,938 (включващ ловастатин), U.S. Patent No. 4,739,073 (включващ флувастатин), U.S. Patent No. 4,444,784 (включващ симвастатин), U.S. Patent No. 4,346,227 (включващ правастатин), EP-A-491,226 (включващ ривастатин) и U.S. Patent No. 4,647,576 (включващ аторвастатин).
Който и да е инхибитор на HMG-CoA синтаза може да бъде използван като вторично съединение при комбинираната терапия, предмет на това изобретение. Терминът “инхибитор на HMG-CoA синтаза“, както е използван в настоящето, освен ако не е изрично упоменато друго, се отнася за съединение, което инхибира биосинтеза на хидроксиметил-глутарил-коензим А от ацетил-коензим А и ацетоацетил-коензим А, катализирана от ензима HMG-CoA синтаза. Такова инхибиране може лесно да бъде установено от опитен специалист в медицинската практика чрез стандартни опити, т.е. Methods of Enzymology (1985) 110:19-26. Примери на такива съединения са описани в, например, американски патенти U.S. Patent No. 5,120,729, отнасящ се за производни на бета-лактам, U.S. Patent No. 5,064,856, отнасящ се за производни на спиро-лактон и U.S. Patent No. 4,847,271, отнасящ се за съединения на оксетана.
Който и да е инхибитор на генното проявяване на HMG-CoA редуктаза може да бъде използван като вторично съединение при комбинираната терапия, предмет на това изобретение. Тези средства могат да бъдат инхибитори на транскрипцията на HMG-CoA редуктаза, като блокират транскрипцията на DNA или инхибитори на транслацията, като предпазват транслацията на mRNA, кодиращ HMG-CoA редуктаза в протеин. Такива инхибитори могат да имат ефект на транскрипция или транслация директно
или могат да бъдат биотрансформирани в съединения, притежаващи отбелязаните по-горе свойства чрез един или повече ензими при биосинтезната каскада на холесгерол или могат да водят до акумулиране на метаболит, притежаващ активностите, описани по-горе. Такова регулиране може лесно да бъде установено от опитен специалист в медицинската практика чрез стандартни опити, т.е. Methods of Enzymology (1985) 110:9-19. Примери на такива съединения са описани в, например, американски патент U.S. Patent No. 5,041,432 и E.I.Mercer, Prog.Lip.Res. (1993) 32:357-416.
Който и да е инхибитор на СЕТР може да бъде използван като вторично съединение при комбинираната терапия, предмет на това изобретение. Терминът СЕТР инхибитор , както е използван в настоящето, освен ако не е изрично упоменато друго, се отнася за съединение, което инхибира трансферния протеин на холестерилестера (СЕТР),посредник на пренасянето на различни холестерилови естери и триглицериди от HDL до LDL и VLDL. Примери на такива съединения са описани в, например, американски патент U.S. Patent No. 5,512,548, в J. Antibiot. (1996), 49 (8) 815-816 и Bioorg. Med. Chem.Lett. (1996) 6:1951-1954.
Който и да е инхибитор на АСАТ може да бъде използван като вторично съединение при комбинираната терапия, предмет на това изобретение. Терминът “АСАТ инхибитор “, както е използван в настоящето, освен ако не е изрично упоменато друго, се отнася за съединение, което инхибира вътреклетъчната естерификация на хранителния холесгерол чрез ацил ензима СоА: холестеролова ацилтрансфераза. Такова регулиране може лесно да бъде установено от опитен специалист в медицинската практика чрез стандартни опити, т.е. метод на Heider и сътр. Jurnal of Lipid Research (1983) 24:1127. Примери на такива съединения са описани в, например, американски патент U.S. Patent No. 5,510,379, в WO 96/26948 и WO 96/10559.
Който и да инхибитор на скваленова синтетаза може да бъде използван като вторично съединение при комбинираната терапия, предмет на това изобретение. Терминът “скваленсинтетазен инхибитор “, както е използван в настоящето, освен ако не е изрично упоменато друго, се отнася за съединение, което инхибира кондензацията на две молекули фарнезилпирофосфат до образуване на сквален, катализиран от ензима сквален синтетаза. Такова инхибиране може лесно да бъде установено от опитен специалист в медицинската практика чрез стандартни опити, т.е. Methods of Enzymology (1985) 110:359-373. Примери на такива съединения са описани, например, в ЕР-0,567,026, ЕР-0,645,378 и в ЕР-0,645,377.
Специалистът по лечение на хиперлипидемия лесно може да определи терапевтично ефективното количество бифенилкарбоксамидно съединение от това изобретение чрез опитните резултати, представени в настоящето подолу. Най-общо е установено, че терапевтично ефективната доза е от около 0.001 мг/кг до около 5 мг/кг телесно тегло, за предпочитане от около 0.01 мг/кг до около 0.5 мг/кг телесно тегло на пациент, който се лекува. Може да бъде подходящо терапевтично ефективната доза да се прилага под формата на две или повече поддози на подходящи интервали през деня. Указаните поддози могат да бъдат формулирани като единични дозови форми, например всяка съдържаща от около 0.1 мг до около 350 мг, по-специално от около 1 до около 200 мг от активната съставна част на единична дозировъчна форма.
Точното дозиране и честотата на приложението зависи от използваното специфично бифенилкарбоксамидно съединение с формула (I), специфичните условия на лечение, сериозността на състоянието на лекувания, възрастта, теглото и общото физическо състояние на отделния пациент, както и от другото лечение (включващо отбелязаните по-горе допълнителни липидпонижаващи средства), което пациента провежда и което е известно на специалиста -терапевт. Освен това, указаното ефективно дневно количество може да бъде понижено или увеличено в зависимост от благодежността на лекувания пациент и/или в зависимост от преценката на физика, предписващ бифенилкарбоксамидните съединения в настоящето изобретение. Следователно границите на ефективното дневно количество, представени погоре са само насочващи.
ПРИМЕРИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ
В процедурите, описани по-долу, са използвани следните абревиатури: “ACN” се отнася за ацетонитрил; “THF’’ се отнася за тетрахидрофуран; “DCM” означава дихлорметан; “DIPE означава диизопропилетер; “DMF” означава Л/,Л/-диметилформамид; “РуВОР” означава комплекса (Т-4)хексафлуорофосфат(1')(1 -хидрокси-1 Н-бензотриазолато-О)три-1 пиролидинил-фосфор(1+) и “DIPEA” означава диизопропилетиламин.
Абсолютната стереохимична конфигурация на някои от съединенията с формула (I) не е експериментално определена. В тези случаи стереохимичната изомерна форма, която се изолира първоначално, е маркирана като “А”, а вторичната като “В”, без оглед на активната стереохимична конфигурация по-нататък.
А. Синтезиране на междинните съединения
Пример А.1
а) Смес на 4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил ]-бензоламин(0.3 мола) и триетиламин (0.36 мола) в DCM (1500 мл) се разбърква 15 минути при стайна температура. Добавя се на капки за 30 минути 4'-(трифлуорометил)-[1,1'бифенил]-2-карбонилов хлорид (0.36 мола). Сместа се разбърква 3 часа при стайна температура, след което се промива двукратно с вода, а после с наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се отделя, суши се и се филтрува, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът се разбърква в DIPE (800 мл). Утайката се филтрува, промива се двукратно с DIPE и се суши под вакуум при 50 °C, като се добиват 140.2 г М-[4-[4-(фенилметил)-1пиперазинил]фенил]-4'-(трифлуорометил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид (междинно съединение 1,точка на топене 180 °C).
b) Смес на междинно съединение (1) (0.19 мола) в метанол (600 мл) и THF (600 мл) се хидрира през нощта с паладий върху активен въглен (10 %; 3 г) като катализатор. След поглъщането на 1 еквивалент водород, катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се стрива в DIPE. Утайката се филтрува и се разтваря във вода. Сместа се алкализира с ИагСОз, след което се екстрахира с DCM. Органичната фаза се отделя, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива в DIPE. Утайката се филтрува и се суши, при което се добива N-[4-(1пиперазинил)фенил]-4' -(трифлуорометил )-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид (междинно съединение 2).
c) Смес на междинно съединение (2) (0.007 мола) и ИагСОз (0.007 мола) в DMF (50 мл) се разбърква. Добавя се на капки метилов 2-бромо-2фенилацетат (0.007 мола). Сместа се разбърква 4 часа. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в DCM. Органичният слой се отделя, промива, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива в 2-пропанол. Утайката се филтрува и суши, при което се добиват 3.34 г метилов а-фенил-4-[4-[[[4'-(трифлуорометил)[1,1 '-бифенил]-2-ил]карбонил] амино]фенил]-1 -пиперазинацетат (междинно съединение 3).
d) Смес на междинно съединение (3) (0.19 мола) в HCI (36%; 100 мл) се разбърква и се кипи 5 часа на обратен хладник, след което се разбърква през нощта при стайна температура. Утайката се филтрува и стрива под 2пропанол, филтрува се и се суши, като се добиват 5 г а-фенил-4-[4-[[[4'(трифлуорометил )[1,1 '-бифенил]-2-ил]карбонил]амино]фенил]-1 -пиперазиноцетна киселина монохидрохлорид (междинно съединение 4).
Пример А.2
a) Към смес на 4-(1-пиперазинил )бензонитрил (0.1 мола) и ИагСОз (90.15 мола) в DMF (250 мл) на капки се добавя метилов 2-бромо-2фенилацетат (0.1 мола) и се разбърква при стайна температура. Реакционната смес се разбърква през нощта. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в DCM, промива се суши се , филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива под DIPE, филтрува се и се суши, като се добиват 26.5 г 1-пиперазиноцетна киселина, 4-(4-цианофенил)α-фенил-, метилов естер (междинно съединение 5).
b) Смес на междинно съединение (5) (0.079 мола) в смес от наситен с амоняк (600 мл) метанол се хидрира при 14 °C през нощта с Raney никел (1 г) като катализатор. След усвояване на водород (2 еквивалента), катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в 2- пропанол. Сместа се подкислява със смес от HCI/2-пропанол, след което се разбърква през нощта. Утайката се филтрува и суши, като се добиват 26.7 г 1пиперазиноцетна киселина, 4-[4-(аминометил)фенил]-а-фенил-, метилов естер хидрохлорид (1:3) 2-пропанолат (1:1) (междинно съединение 6).
c) Смес на междинно съединение (6) (0.024 мола) в THF (250 мл) и триетиламин (50 мл) се разбърква. Добавя се на капки 4'-(трифлуорометил)[1,1'-бифенил]-2-карбонилов хлорид (0.026 мола). Сместа се разбърква през нощта. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография над силикагел (елюент: СН2СН2/СН3ОН 99/1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива в DIPE. Утайката се филтрува и се суши, като се добиват 7.7 г 1пиперазиноцетна киселина, а-фенил-4-[4-[[[[4'-(трифлуорометил)[1 ,Гбифенил]-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]-, метилов естер (междинно съединение 7).
d) смес на междинно съединение (7) (0.012 мола) в HCI (36%; 100 мл) се разбърква и се кипи през нощта на обратен хладник, след това се охлажда, декантира се и остатъкът се разтваря в метанол. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива под DIPE, филтрува се и св суши, като се добиват 6.2 г
-пиперазиноцетна киселина, а-фенил-4-[4-[[[[4'-(трифлуорометил )[1,1 бифенил]-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]-хидрохлорид (1:1) (междинно съединение 8).
Пример А.З
а) Смес на 4'-(трифлуорометил )-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилова киселина (0.09 мола) в DCM (500 мл) и DMF (5 мл) се разбърква. Добавя се на капки етандиоилов дихлорид (0.09 мола). Сместа се разбърква 1 час до получаване на смес (А). Смес на 4-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]бензоламин (0.046 мола) в DCM (500 мл) и триетиламин (20 мл) се разбъркват на ледена баня. Добавя се сместа (А) на капки. Получената смес се разбърква и кипи през нощта на обратен хладник, след което се охлажда и промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се и се филтрува, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография над силикагел (елюент: СН2СН2/СН3ОН 98/2). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива в DIPE. Утайката се филтрува и се суши, като се добиват 5.6 г Л/-[4-[1(фенил метил )-4-пиперидинил]фенил]-4' -(трифлуорометил )-[1,1' -бифенил]-2карбоксамид (междинно съединение 9,точка на топене 134 °C).
Ь) Смес на междинно съединение (9) (0.025 мола) в метанол (250 мл) се хидрира през нощта при 50 °C с паладий върху активен въглен (10 %; 2 г) като катализатор. След поглъщането на 1 еквивалент водород, катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се стрива в DIPE. Утайката се филтрува и се суши, при което се добиват 7.7 г. /У-[4-(4-пиперидинил) фенил]-4'-(трифлуорометил )-[1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид (междинно съединение 10).
с) Смес на междинно съединение (10) (0.007 мола) и Na2CO3 (0.007 мола) в DMF (50 мл) се разбърква при стайна температура. Добавя се на капки метилов 2-бромо-2-фенилацетат (0.007 мола). Сместа се разбърква 3 часа. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива под хексан, филтрува
се и се суши, при което се добиват 3.37 г метилов а-фенил-4-[4-[[[4'(трифлуорометил)[1,1 '-бифенил]-2-ил]карбонил] амино]фенил]-1 -пиперидин ацетат (междинно съединение 11, температура на топене 138 °C).
d) Смес на междинно съединение (11) (0.012 мола) в HCI (36%; 100 мл) се разбърква и се кипи 6 часа на обратен хладник, след което се разбърква през нощта при стайна температура. Утайката се филтрува и стрива под 2пропанол, филтрува се и се суши, като се добиват 6.2 г а-фенил-4-[4-[[[4'(трифлуорометил)[1,1 '-бифенил]-2-ил]карбонил]амино]фенил]-1 -пиперидиноцетна киселина монохидрохлорид (междинно съединение 12).
Пример А.4
a) Смес на 4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]-бензоламин (0.12 мола) в THF (300 мл) и триетиламин (50 мл) се разбърква. Добавя се на капки [1,1'бифенил]-2-карбонилов хлорид (0.12 мола). Сместа се разбърква през нощта. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в DCM. Органичният слой се отделя, промива се, суши се и се филтрува, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива в DIPE/2-пропанол. Утайката се филтрува и се суши, като се добиват 46.5 г А/-[4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]фенил]-[1,Гбифенил]-2-карбоксамид (междинно съединение 13,точка на топене 162 °C).
b) Смес на междинно съединение (13) (0.1 мола) в метанол (500 мл) се хидрира за 2 часа с паладий върху активен въглен (10 %; 10 г) като катализатор. След поглъщането на 1 еквивалент водород, катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се стрива в 2-пропанол. Утайката се филтрува и се суши, при което се добиват 29 г. Л/-[4-(1пиперазинил)фенил]-[1,Г-бифенил]-2-карбоксамид (междинно съединение 14, точка на топене 176 °C).
Пример А. 5
а) Смес на а-фенил-4-пиперидинацетонитрил монохидрохлорид (0,05 мола), 1-флуоро-4-нитробензол (0.06 мола) и К2СО3 (0.15 мола) в DMF (200 мл) се разбърква 4 часа при 50 °C, охлажда се, излива се във вода и се екстрахира с DCM. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се и се филтрува, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът кристализира от DIPE. Утайката се филтрува, суши се, с което се добиват 10.7 г (±)-1-(4нитрофенил)-а-фенил-4-пиперидинацетонитрил (междинно съединение 15, точка на топене 118 °C).
b) Смес на междинно съединение (15) (0.036 мола) в НВг (48%; 100 мл) се разбърква и се кипи 3 часа на обратен хладник, охлажда се, излива се във вода и се екстрахира двукратно с DCM. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се и се филтрува, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива с 2- пропанол. Утайката се филтрува и се суши, при което се добиват 9.5 г (±)-1-(4-нитрофенил)-а-фенил-4-пиперидиноцетна киселина (междинно съединение 16,точка на топене 216 °C).
c) Към смес на междинно съединение (16) (0.0029 мола) с DCM (10 мл) се добавя тионилов хлорид (0.01 мола). Сместа се разбърква през нощта , след което разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в DCM (10 мл) и се добавя метанол (10 мл). Сместа се оставя да престои 4 часа и след това се излива в разтвор на ИаНСОз и се екстрахира с DCM. Органичният слой се отделя, суши се и се филтрува, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива в хексан/DIPE. Утайката се филтрува и се суши, при което се добиват 0.9 г (+)-метилов 1-(4-нитрофенил)-а-фенил-4пиперидинацетат (междинно съединение 17,точка на топене 124 °C).
d) Смес на междинно съединение (17) (0.0022 мола) в метанол (100 мл) се хидрира при 50°С с паладий върху активен въглен (10 %; 0.1 г) като катализатор и в присъствието на разтвор на тиофен (4%; 0.1 мл). След поглъщането на 3 еквивалента водород, катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се стрива в хексан. Утайката се филтрува и се суши, при което се добиват 0.7 г. (+)-метилов 1-(4-аминофенил)-а-фенил4-пиперидинацетат (междинно съединение 18,точка на топене 125 °C).
e) Смес на 2-(4-терт-бутилфенил)бензоена киселина (0.02 мола) и тионилхлорид (0.04 мола) и DMF (5 капки) в DCM (50 мл) се разбърква и кипи 1 час на обратен хладник. Разтворителят се изпарява и се добавя DCM (2 х 50 мл), след което разтворителят отново се изпарява. Остатъкът се разтваря в DCM (50 мл) и се добавя към разтвор на междинно съединение (18) (0.02 мола) и DIPEA (0.04 мола в DCM (50 мл). Реакционната смес се разбърква 4 часа при стайна температура. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография над силикагел (елюент: СН2СН2/СН3ОН 99.5/0.5). Получените фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в 2пропанол и DIPE като се превръща в сол на хлороводородната киселина (1:1) с HCI/2-пропанол. Остатъкът се филтрува и се суши, като се добиват 8.7 г 4пиперидиноцетна киселина, 1 -[4-[[[4'-(1,1 -диметилетил)[1,1 '-бифенил]-2ил]карбонил]амино]фенил]-а-фенил-, метилов естер хидрохлорид (1:1) 2пропанолат (1:1) (междинно съединение 19).
f) Междинно съединение (19) (0.0097 мола) в концентрирана HCI (30 мл) и диоксан (40 мл) се разбърква и кипи 5 часа на обратен хладник, след което се охлажда. Утайката се филтрува, промива се с вода и малко количество 2пропанол и се суши, като се добиват 5 г 4-пиперидиноцетна киселина, 1-[4-
1,1 -диметилетил)[1,1'-бифенил]-2-ил]карбонил]амино]фенил]-а-фенилхидрохлорид (1:1) (междинно съединение 20).
Пример А.6
а) Към разтвор на 2-бифенилкарбоксилова киселина (0.077 мола) в DCM (250 мл) се добавя DMF (0.5 мл), след което се добавя тионилов хлорид (0.154 мола). Сместа се разбърква и кипи 1 час на обратен хладник. Разтворителят се изпарява и тогава се изпарява двукратно съвместно с DCM (100 мл). Остатъкът се разтваря в DCM (100 мл) до получаване на разтвор (А). Междинно съединение (18) (0.077 мола) и DIPEA (0.154 мола) се разбъркват в
DCM (400 мл) и към тази смес се добавя разтвор (А). Сместа се разбърква 3 часа при стайна температура, след което се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява, като се добиват 44 г 4-пиперидиноцетна киселина, 1-[4-[([1,1'-бифенил]-2-илкарбонил) амино]фенил]-а-фенил-, метилов естер (междинно съединение 21).
Ь) Междинно съединение (21) (0.013 мола) в HCI (36%; 200 мл) в диоксан (150 мл) се разбърква и кипи през нощта на обратен хладник, след което се охлажда. Добавя се вода (300 мл), сместа се разбърква 1 час и се филтрува. Остатъкът се разтваря в DCM и МеОН и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива в DIPE и 2-пропанол като се добиват 3.5 г 4пиперидиноцетна киселина, 1-[4-[([1,1'-бифенил]-2-илкарбонил)амино]фенил]а-фенил-хидрохлорид (1:1) (междинно съединение 22).
Пример А. 7
а) Към бистър разтвор на 4'-(трифлуорометил)-[ 1,1'-бифенил]-2карбоксилова киселина (0.025 мола) в DMF (1 мл) и DCM (100 мл) се добавя тионилов хлорид (3.6 мл). Сместа се разбърква, кипи се 1 час на обратен хладник и разтворителят се изпарява. Към остатъка се добавя DCM (50 мл) и сместа отново се изпарява. Остатъкът се разтваря в DCM (50 мл) и този разтвор се добавя на капки към разтвор на междинно съединение (18) (0.025 мола) в DCM (150 мл) и DIPEA (0.049 мола). Реакционната смес се разбърква 2 часа при стайна температура. Добавя се вода и сместа се екстрахира двукратно. Органичният слой се отделя, филтрува се, суши се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разбърква в DIPE, филтрува се, суши се и кристализира от 2-пропанол (150 мл; по-късно се добавят 300 мл). Реакционната смес се разбърква 2 часа при стайна температура. Утайката се филтрува, промива се с 2-пропанол и се суши, при което се добиват 8.58 г метилов а-фенил-1 -[4-[[[4'-(трифлуорометил)[1,1 '-бифенил]-2-ил]карбонил] амино]фенил]-4-пиперидинацетат (междинно съединение 23).
Ь) Смес на междинно съединение (23) (0.0014 мола) в концентрирана HCI (25 мл) и диоксан (20 мл) се разбърква и кипи 4 часа на обратен хладник, след което се охлажда и се излива във вода. Сместа се екстрахира с DCM. Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива в DIPE. Утайката се филтрува и се суши, при което се добиват 0.48 г а-фенил-1-[4-Щ4'-(трифлуорометил)[1,Г-бифенил]-2ил]карбонил]амино]фенил]-4-пиперидиноцетна киселина монохидрохлорид (междинно съединение 24, точка на топене 196 °C).
Пример А.8
а) междинно съединение (23) се отделя (и пречиства) от неговите енантиомери чрез хирална колонна хроматография над Chiralcel OD (1000 А, 20 мкм, Daicel; елюент: (80/13/7) хексан/етанол/метанол).
По-нататък първата фракция се пречиства чрез високоефективна течностна хроматография над RP BDS (Hyperprep С18 (100 А, 8 мкм, елюент: [(0.5% NH4OAc в H2O)/CH3CN 90/10)]/ СН3СН/ CH3CN (0 мин) 30/70/0, (24 мин) 0/100/0, (24.01 мин) 0/0/100, (32 мин) 30/70/0) и кристализира от 2-пропанол, при което се добива (А)-а-фенил-1-[4-[[[4'-(трифлуорометил)[1,1'-бифенил]-2ил]карбонил]амино]фенил]-4-пиперидинацетат (междинно съединение 25).
©Втората фракция се пречиства чрез високоефективна течностна хроматография над RP BDS (Hyperprep С18 (100 А, 8 мкм, елюент: [(0.5% NH4OAc във H2O)/CH3CN 90/10)]/ СН3СН/ CH3CN (0 мин) 30/70/0, (24 мин) 0/100/0, (24.01 мин) 0/0/100, (32 мин) 30/70/0) и кристализира от 2-пропанол, при което се добива (В)-а-фенил-1-4-[[[4'-(трифлуорометил)[1,1'-бифенил]-2ил] карбонил]амино]фенил]-4-пиперидинацетат (междинно съединение 26).
Ь) Като се прилага процедурата от Пример А.7Ь) междинното съединение (25) се превръща в (А)-а-фенил-1-[4-[[[4’-трифлуорометил)[1,1'бифенил]-2-ил]карбонил]амино]-фенил]-4-пиперидиноцетна киселина монохидрохлорид ( (междинно съединение 27; точка на топене 140 °C, [а]2% = +17.06° (с = 9.67 мг/5 мл в СН3ОН).
с) Като се прилага процедурата от Пример А.7Ь) междинното съединение (26) се превръща в (В)-а-фенил-1-[4-[[[4'-трифлуорометил)[1,1бифенил]-2-ил]карбонил]амино]-фенил]-4-пиперидиноцетна киселина монохидрохлорид ((междинно съединение 28; точка на топене 135 °C, [а]2% = -27.10° (с= 11.07 мг/5 мл в СНзОН).
Пример А.9
a) Смес на междинно съединение (10) (0.019 мола) и Ма2СОз (0.019 мола) в DMF (125 мл) се разбърква при стайна температура. Добавя се на капки метилов 2-бромо-2-фенилацетат (0.019 мола). Сместа се разбърква 3 часа. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се усвоява във вода и DCM. Органичният слой се отделя, суши се и се филтрува, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (еюент: СН2С12/СН3ОН 100/0; 99.5/0.5) и чрез високоефективна течностна хроматография над Chiralpak AD (елюент: хексан/етанол 70/30) се отделя от неговите енатиомери. Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се добива 1пиперидиноцетна киселина , а-фенил-4-[4-[[[4'-(трифлуорометил)[1,1'бифенил]-2-ил] карбонил]амино]фенил]-, метилов естер, (а1 А) (междинно съединение 29, точка на топене 158 °C [а]2% = -28.86° (с = 124.95 мг/5 мл в СНзОН)) след кристализация от 2-пропанол и
-пиперидиноцетна киселина, а-фенил-4-[4-[[[4'-(трифлуорометил)[1,1 '-бифенил]-2-ил]карбонил]амино]фенил]-, метилов естер, (α1β) (междинно съединение 30, точка на топене 160 °C [а]20о = +27.69 0 (с = 24.38 мг/5 мл в СНзОН)) след кристализация от 2- пропанол.
b) Като се прилага процедурата от Пример А.7Ь) междинното съединение (29) се превръща в 1-пиперидиноцетна киселина, а-фенил-4-[4[[[4' -(трифлуорометил )[1,1'-бифенил]-2-ил]карбонил]амино]-фенил]-, (а1 А) (междинно съединение 31, точка на топене 180 °C [а]2% = -35.90° (с = 25.21 мг/5 мл в СНзОН)).
с) Като се прилага процедурата от Пример А.7Ь) междинното съединение (30) се превръща 1-пиперидиноцетна киселина, а-фенил-4-[4-[[[4'(трифлуорометил)[1,1 '-бифенил]-2-ил]карбонил]амино]фенил]-, (а1 В) (междинно съединение 32, точка на топене 135 °C, [а]2% = +35.30° (с = 23.94 мг/5 мл в СНзОН)).
Пример А. 10
a) Смес на междинно съединение (2) (0.019 мола) и ИагСОз (0.019 мола) в DMF (125 мл) се разбърква. Добавя се на капки метилов 2-бромо-2фенилацетат (0.019 мола). Сместа се разбърква 3 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разбърква в DCM и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се и се филтрува, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът се разбърква в DIPE. Утайката сефилтрува, суши се и чрез високоефективна течностна хроматография над Chiralpak OD ( елюент: хексан/ЕЮН 70/30) се отделя от неговите енатиомери. Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се добива 1 -пиперазиноцетна киселина, а-фенил-4-[4-[[[4'-(трифлуорометил)[1, 1' бифенил]-2-ил]карбонил]амино]фенил]-, метилов естер, (а1 А) (междинно съединение 33, след кристализация от 2-пропанол и
-пиперазиноцетна киселина, а-фенил-4-[4-[[[4'-(трифлуорометил)[1,1 '-бифенил]-2-ил]карбонил]амино]фенил]-, метилов естер (а18) (междинно съединение 34, след кристализация от 2- пропанол.
b) Като се прилага процедурата от Пример А.7Ь) междинното съединение (33) се превръща в 1-пиперазиноцетна киселина, а-фенил-4-[4[[[4' -(трифлуорометил )[1,1' -бифени л]-2-ил]карбонил]амино]-фенил]-. (а1 А) (междинно съединение 35, точка на топене 230 °C [а]2% = +60.15° (с = 24.52 мг/5 мл в СНзОН)).
c) Като се прилага процедурата от Пример А.7Ь) междинното съединение (34) се превръща 1-пиперазиноцетна киселина, а-фенил-4-[4-[[[4'(трифлуорометил)[1,1 '-бифенил]-2-ил]карбонил]амино]фенил]-,(а’8) (междинно съединение 36, точка на топене 232 °C, [0]2% = -66.37° (с = 26.52 мг/5 мл в СНзОН)).
Пример А.11
a) Към разбърквана смес от междинно съединение (14) (0.07 мола) и ИагСОз (13 г) в DMF (300 мл) се добавя на капки метилов 2-бромо-2фенилацетат (0.1 мола). Сместа се разбърква през нощта. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се подлага на кристализация от метанол. Утайката се филтрува и се суши, като се добиват 30.2 г метилов 4-[4-[([1,Г-бифенил]-2илкарбонил)амино]фенил]-а-фенил-1-пиперазинацетат(междинно съединение 37, точка на топене 125 °C).
b) Смес на междинно съединение (37) (0.053 Мола) в HCI (36%; 300 мл) се разбърква и се кипи 2 дни на обратен хладник, охлажда се, филтрува се и се суши. Остатъкът се стрива в 2-пропанон. Утайката се филтрува и се суши, при което се добиват 21.5 г а-фенил-4-[4-[([1,Г-бифенил]-2-илкарбонил) амино]фенил]-1-пиперазиноцетна киселина хидрохлорид (1:2) 2-пропанолат (1:1) (междинно съединение 38).
Пример А. 12
а) 2-Бифенилкарбоксилова киселина (0.25 мола) се разтваря в DCM (500 мл) и DMF (0.5 мл), след което се добавя на капки тионилов хлорид (0.51 мола). Сместа се разбърква и кипи 1 час на обратен хладник под струя от азот. Разтворителят се изпарява. Добавя се двукратно DCM (500 мл). Разтворителят също се изпарява двукратно. Остатъкът се разтваря в DCM (200 мл) , след което на капки, при 0 °C се добавя към смес от 4-[1(фенилметил)-4-пиперидинил]-бензоламин (0.25 мола) и М-(1-метилетил)-2пропанамин (0.75 мола) в DCM (800 мл). Сместа се оставя да се загрее до стайна температура, след което се разбърква при същата температура през нощта под струя от азот. Сместа се промива три пъти с вода (800 мл). Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и разтворителят се
изпарява, при което се добиват 125 г [1,Г-бифенил]-2-карбоксамид, N-[4-[1(фенилметил)-4-пиперидинил]фенил]- (междинно съединение 39).
b) Смес на междинно съединение (39) (0.145 мола) в метанол (500 мл) се хидрира при 50°С през уикенда с паладий върху активен въглен (10 %; 3 г) като катализатор. След поглъщането на 1 еквивалент водород, катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се стрива в DIPE. Утайката се филтрува и се суши, при което се добиват 49 г [1,Г-бифенил]-2карбоксамид, Л/-[4-(4-пиперидинил)фенил]- (междинно съединение 40).
c) Смес на междинно съединение (40) (0.0084 мола) и ИагСОз (0.01 мола) в DMF (150 мл) се разбърква. Добавя се на капки метилов 2-бромо-2фенилацетат (0.01 мола). Сместа се разбърква през нощта. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в DCM. Органичният слой се отделя, промива се, суши се и се филтрува, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (еюент: DCM 100%). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива в DIPE. Утайката се филтрува и се суши, като се добиват 2.79 г 1-пиперидиноцетна киселина, 4-[4-[([1,1'-бифенил]-2-илкарбонил) амино]фенил]-а-фенил-, метилов естер (междинно съединение 41).
d) Смес на междинно съединение (41) (0.003 мола) в HCI (36%; 25 мл) и диоксан (10 мл) се разбърква и се кипи през нощта на обратен хладник, Остатъкът се стрива в DIPE и 2-пропанол, след което рекристализира от ACN. Утайката се филтрува, суши се и се пречиства чрез високоефективна течностна хроматография над RP BDS С18 (елюент: (0.5%NH4OAc във H2O/CH3CN 90/10)/ МеОН/ CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100,). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива в DIPE, при което се добиват 0.5 г 1-пиперидиноцетна киселина, 4-[4-[([1,Г-бифенил]-2илкарбонил)амино]фенил]-а-фенил- (междинно съединение 42).
Оцетна киселина, [[фенил[1-[4-[[[4'-(трифлуорометил)[1,1'-бифенил]-2ил]карбонил]амино]фенил]-4-пиперидинил]ацетил]амино]-(междинно съединение 45) се получава аналогично чрез хидролизиране на съединение (18) съгласно метода, описан по-горе.
Оцетна киселина, [[фенил[4-[4-[[[4'-(трифлуорометил)[1,1'-бифенил]-2ил]карбонил]амино]фенил]-4-пиперазинил]ацетил]амино]-( междинно съединение 46) се получава аналогично чрез хидролизиране на съединение (12) съгласно метода, описан по-горе.
Пример А. 13
Смес на метилов 2-хидроксиацетат (0.2 мола) в THF (100 мл) се разбърква върху ледена баня. Добавя се на капки 2-хлоро-2-фенилацетилов хлорид (0.132 мола). Сместа се разбърква през нощта, излива се във вода и отново се разбърква в продължение на 20 минути. Сместа се екстрахира с DIPE. Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява, при което се добиват 30 г бензолоцетна киселина, α-хлоро-, 2метокси-2-оксоетилов естер (междинно съединение 43).
Пример А. 14
Смес на α-бромофенилоцетна киселина (0.1 мола) и тионилов хлорид (0.1 мола) в DCM (100 мл) и DMF (5 капки) се разбърква, след което се кипи 1 час на обратен хладник. Разтворителят се изпарява. Добавя се трикратно DCM (100 мл). Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в DCM (100 мл). Сместа се охлажда върху лед и се добавя метилов глицинат хидрохлорид (0.1 мола). Сместа се разбърква 2 часа при стайна температура и се добавя наситен разтвор на NaHCO3. По-нататък сместа се разбърква при стайна температура през уикенда. Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива в DIPE. Утайката се филтрува и суши, при което се добиват 17.8 г оцетна киселина, [(бромофенилацетил)амино]-, метилов естер (междинно съединение 44).
Пример А. 15
a) Смес на 1-бензил-4-(р-бромофенил)-4-пиперидинол хидрохлорид (0.23 мола) и СигО (2 г) в NH4OH (500 мл) се разбърква 12 часа при 180 °C. Сместа се охлажда, екстрахира се с DCM и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и се изпарява, при което се добиват 60 г 4-[1,2,3,6-тетрахидро-1 -(фенилметил)-4-пиридинил]бензоламин (междинно съединение 47).
b) Към разбърквана смес на междинно съединение (47) (0.095 мола) в DCM (300 мл) и триетиламин (50 мл) се добавя на капки при разбъркване 4'(трифлуорометил)-[1,1'бифенил]-2-карбонилов хлорид (0.12 мола). Сместа се разбърква през нощта, излива се във вода и се разбърква още 30 минути. Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива в DIPE. Утайката се филтрува и суши, при което се добива /У-[4-[1,2,3,6-тетрахидро-1-(фенилметил)-4-пиридинил]фенил4'-(трифлуорометил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид (межд. съединение 48).
c) Към разбърквана смес на междинно съединение (48) (0.039 мола) в 1,2-дихлоретан (500 мл) се добавя на капки при разбъркване 1-хлороетилов хлорформат (0.078 мола). Сместа се разбърква 30 минути, след което се кипи през нощта на обратен хладник с разбъркване. Разтворителят се изпарява. Добавя се метанол (500 мл). Сместа се се кипи през нощта на обратен хладник с разбъркване. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива в DIPE. Утайката се филтрува и суши, при което се добиват 20.8 г /У-[4-[1,2,3,6тетрахидро-4-пирид инил]фенил-4' -(трифлуоро-метил)-[1,1' -бифенил]-2карбоксамид (междинно съединение 49).
Пример А. 16
а) а-фенил-1-(фенилметил)-4-пиперидиноцетна киселина хидробромид (1:1) (0.13 мола) в DCM (300 мл) се разбърква, след което се добавя тионилов хлорид (0.15 мола). Реакционната смес се разбърква и се кипи 1 час на обратен хладник. Добавя се оше тионилов хлорид (0,15 мола) и ракционната смес се разбърква и се кипи на обратен хладник, докато приключи
разтварянето (около 3 часа). Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в DCM (200 мл) и се добавя метанол (50 мл). Сместа се разбърква 1 час и се неутрализира с наситен разтвор на ИаНСОз. Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в СНзОН/DIPE и се превръща в сол на солната киселина (1:1) с HCI/2-пропанол. Образуваната утайка се филтрува, суши се, превръща се отново в свободна основа с разтвор на ИаНСОз и се отделя от енантиомерите чрез Chiralcel OJ (елюент: метанол). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Всяка от тези фракции се усвоява в СНзОН/DIPE и се превръща в сол на хлороводородната киселина с HCI/2-пропанол, при което се добиват 16.9 г (А)-а-фенил-1-(фенилметил)-4-пиперидиноцетна киселина, метилов естер хидрохлорид (1:1) (междинно съединение 50; точка на топене 189.9-190.0 °C) и 12.2 г (В)-а-фенил-1-(фенилметил)-4пиперидиноцетна киселина, метилов естер хидрохлорид (1:1) (междинно съединение 51; точка на топене 192.3-193 °C).
b) Смес на междинно съединение (50) (0.047 мола) в метанол (250 мл) се хидрира при стайна температура с паладий върху въглен (10%, 2 г) като катализатор. След усвояването на 1 еквивалент водород, катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се обработва под 2-пропанол, филтрува се и се суши, като се получават 11.5 г (90%) продукт. Филтратът се изпарява, при което се добиват 1.1 г (А)-а-фенил-4 пиперидиноцетна киселина, метилов естер хидрохлорид (1:1) (междинно съединение 52).
c) Смес на междинно съединение (52) (0.046 мола), 1-флуоро-4нитробензол (0.05 мола) и ИаНСОз (0.15 мола) в Л/,Л/-диметилформамид (100 мл) се разбърква 4 часа при 50 °C, след което се охлажда и се добавя вода. Тази смес се екстрахира с СН2СН2. Събраните органични фракции се промиват с вода, сушат се, филтруват се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива под DIPE/хексан, филтрува се и се суши, при което се добиват 14 г (86%) метилов естер на (А)-1 -(4-нитрофенил)-а-фенил-4пиперидиноцетната киселина (междинно съединение 53; точка на топене 105.2-105.3 °C).
d) смес на междинно съединение (53) (0.025 мола) в концентрирана солна киселина (100 мл) се разбърква и кипи 16 часа на обратен хладник, след което се охлажда и получената утайка се филтрува, промива се с вода (3 х) и се суши, като се добиват 8.77 г (91%) (А)-1-(4-нитрофенил)-а-фенил-4пиперидиноцетна киселина хидрохлорид (1:1) (междинно съединение 54; точка на топене 196.4-196.5 °C).
e) Разбърква се смес на междинно съединение (54) (0.013 мола), глицинметилов естер хидрохлорид (1:1) (98%) (0.026 мола), 1хидроксибензотриазол (0.015 мола) и 2,6-диметилпиридин (0.052 мола) в СН2СН2 (100 мл). Добавя се А/,А/'-метантетраилбис-2-пропанамин (0.026 мола). Реакционната смес се разбърква 48 часа при стайна температура и се промива с вода. Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива под 2-пропанол. Утайката се филтрува и се суши, при което се добиват 4.37 г (80%) метилов естер на (В)Л/-Ц1 -(4-нитрофенил)-4-пиперидинил]фенилацетат]глицина (междинно съединение 55; точка на топене 165.4-165.5 °C).
f) Смес на междинно съединение (55) (0.01 мола) в метанол (250 мл) се хидрира при 14 °C с паладий върху въглен (10%, 2 г) като катализатор в присъствието на тиофен (4%, 2 мл). След усвояването на водорода (3 еквивалента), катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява, като се добиват 3.81 г (количествен добив) метилов естер на (В)-Л/-[[1-(4аминофенил)-4-пиперидинил]фенилацетат]глицина (междинно съединение 56; [а]2% = +31.37° (с = 10.20 мг/мл в DMF).
В. Синтезиране на крайните съединения
Пример В.1
Смес на междинно съединение (2) (0.0117 мола) и ИагСОз (0.0141 мола) в DMF (100 мл) се разбърква при стайна температура. Добавя се на капки разтвор на междинно съединение (43) (0.0141 мола) в DMF (80 мл).Сместа се разбърква 20 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява, Остатъкът се разбърква в DCM (150 мл). Органичният слой се промива с вода, с наситен разтвор на NaHCOs и се промива с вода. Отделеният органичен слой се суши, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елюент: CH2CI2/CH3OH 99/1). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разбърква в DIPE (150 мл). Сместа се нагрява до температурата на кипене на обратен хладник и се добавят 2пропанол (30 мл) и DCM (5 мл). Сместа се разбърква при кипене на обратен хладник до приключване на разтварянето, след което се оставя на стайна температура. Сместа се разбърква 60 часа при стайна температура. Утайката се филтрува и суши под вакуум при 50 °C, при което се добиват 3.32 г 2метокси-2-оксоетилов а-фенил-4-[4-[[[4'-(трифлуорометил)[1,1 '-бифенил]-2ил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперазинацетат (съединение 14, точка на топене 106 °C).
Съединение 12 (точка на топене 132 °C) се получава аналогично чрез взаимодействие на междинно съединение (2) с междинно съединение (44) като се прилага методът, описан по-горе.
Съединение 13 се получава аналогично чрез взаимодействие на междинно съединение (14) с междинно съединение (44) като се прилага методът, описан по-горе.
Съединение 15 се получава аналогично чрез взаимодействие на междинно съединение (10) с междинно съединение (44) като се прилага методът, описан по-горе.
Съединение 16 се получава аналогично чрез взаимодействие на междинно съединение (14) с междинно съединение (43) като се прилага методът, описан по-горе.
Пример В.2
Смес на междинно съединение (20) (0.0041 мола) и хидрохлорид на метилов глицинат (0.008 мола) и триетиламин (0.025 мола) в DCM (50 мл) се разбърква и охлажда до -20 °C. Добавя се РуВОР (0.005 мола) и сместа се разбърква 4 часа при температура -25 °C. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елюент: CH2CI2/CH3OH 100:0; 99/1). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива под DIPE , филтрува се , промива се с 2-пропанол/вода (50/50; трикратно) и се суши, при което се добиват 2.1 г оцетна киселина, [[[1-[4-[[[4'-(1,1-диметилетил)[1,Гбифенил]-2-ил]карбонил]амино]фенил]-4-пиперидинил]фенилацетил]амино]-, метилов естер хидрат (1:1) 2-пропанолат (1:1) (съединение 22).
Пример В.З
Смес на съединение (22) (0.00072 мола) в HCI (36%; 20 мл) и диоксан (30 мл) се разбърква и се кипи на обратен хладник. Разтворителят се изпарява и се добавя 2-пропанол, след което разтворителят отново се изпарява. Процедурата се повтаря, реакционната смес се разбърква и се кипи 2 часа на обратен хладник, охлажда се и се екстрахира двукратно с DCM. Отделените органични слоеве се сушат, разтворителят се изпарява и остатъкът се стрива под етилов ацетат, филтрува се и се суши, при което се добиват 0.22 г оцетна киселина, [[[1-[4-[[[4'-(1,1-диметилетил)[1,1'-бифенил]-2ил]карбонил]амино]фенил]-4-пиперидинил]фенилацетил]амино]-хидрохлорид (1:1) хидрат (1:1) (съединение 25).
Съединение 23 се получава аналогично като се изхожда от съединение (15) и се прилага методът, описан по-горе.
Пример В.4
Смес на междинно съединение (20) (0.0034 мола), етиламин (0.07 мола;
2М в THF), М,М-диметил-4-пиридинамин (0.001 мола) и триетиламин (0.0034 мола) в DCM (100 мл) се разбърква при стайна температура. Добавя се 150 етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид (EDAP) (0.007 мола) и сместа се разбърква 6 часа при стайна температура, след което се промива с вода. Отделеният органичен слой се суши, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елюент: CH2CI2/CH3OH градиент: 100/0; 99/1; 98/2), при което се добива 4'-(1,1-диметилетил)-Л/-[4-[4-[2-(етиламино)-2-оксо-1-фенилетил]-1пиперидинил]фенил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид и 4-флуоро-Л/-[4-(1пиперидинил)фенил]-бензамид (съединение 24).
Пример В.5
Смес на междинно съединение (4) (0.00016 мола), РуВОР (0.00032 мола) и триетиламин (0.1 мола) в DCM (5 мл) се разбърква 30 минути. Добавя се етаноламин (0.0005 мола) и реакционната смес се разбърква през нощта при температура 40 °C. Реакционната смес се оставя да се охлади, добавя се вода (2 мл) и се разбърква 15 минути, след което се филтрува през Extrelut™ и желаното съединение се изолира чрез HPLC, при което се добива съединение (1).
Пример В.6
Смес на междинно съединение (4) (0.000079 мола), 1,Г-карбонилбис1 Н-имидазол (0.00024 мола) и триетиламин (0.00032 мола) в DCM (5 мл) се разбърква 30 минути. Този разтвор се прибавя към метилов естер на (S)левцин хидрохлорид (0.00016 мола). Реакционната смес се разклаща 20 часа при стайна температура и след това още 5 часа при температура 40 °C. Добавя се допълнително количество метилов естер на (З)-левцин хидрохлорид (0.00008 мола) в DCM (1 мл, р.а.) и реакционната смес се разклаща 5 часа при температура 40 °C. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, филтрува се, филтратът се събира и се промива с вода (2 мл). Тази смес се филтрува през Extrelut™ и Extrelut™филтрите се промиват с DCM (2x3 мл). Филтратите се пречистват чрез HPLC (елюент: СН2С12/СН3ОН градиент: 90/100). Получените фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се добиват 0.041 г пентанова киселина, 4-метил-2-[[фенил [4-[4-[[[4' -(трифлуорометил)[1,1' -бифенил]-2ил]карбонил]амино]фенил]-1 -пиперазинил]ацетил]амино]-, метилов естер, (2S)- съединение (26).
Пример В.7
Смес на междинно съединение (12) (0.000084 мола), РуВОР (0.00034 мола) и триетиламин (0.00034 мола) в DCM (5 мл) се разбърква 30 минути при стайна температура. Този бистър разтвор се добавя към метилов естер на (З)-левцин хидрохлорид (0.00017 мола) и реакционната смес се разклаща 24 часа при температура 40 °C. Реакционната смес се филтрува и остатъкът върху филтъра се промива еднократно с 4 мл DCM. Към филтрата се добавя вода (2 мл) и сместа се разбърква 30 минути. Сместа се филтрува през Extrelut™ и остатъкът върху филтъра се промива двукратно с DCM (3 мл). Филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез HPLC (Waters колона, с Xterra MS С18; елюент [(0.5% NH4OAc във H2O)/CH3CN 90/10]/CH3OH/CH3CN (0 минути) 75/25/0, (10 минути) 0/50/50, (16 минути) 0/0/100, (18.10-20.00 минути) 75/25/0, при което се добива пентанова киселина, 4-метил-2[[фенил[4-[4-[[[4'-(трифлуорометил)[1,1 л-бифенил]-2ил]карбонил]амино]фенил]-1 -пиперидинил]ацетил]амино]-, метилов естер, (2S)- (съединение 64).
Пример В.8
Към смес на междинно съединение (12) (0.000084 мола) и три-пбутилтиокарбамид (TBTU) (0.000168 мола) в DIPEA (4 мл) се добавя етилов 2бромопропионат (0.0001 мола). Реакционната смес се разклаща 2 часа при температура 70 °C. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, филтрува се и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в DCM (4 мл), след което се промива с вода (2 мл). Сместа се филтрува през Extrelut™ и остатъкът върху филтъра се промива двукратно с DCM (х 3 мл). Филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез HPLC (Waters колона, с Xterra MS
С18; елюент [(0.5% NH4OAc във H2O)/CH3CN 90/10]/СНзСМ (0 минути) 85/15, (10 минути) 10/90, (16 минути) 0/100, (18.10-20.00 минути)85/15, като се добива 1 -пиперидиноцетна киселина, а-фенил-4-[4-[[[4' -(трифлуорометил )[1,1' бифенил]-2-ил]карбонил]амино]фенил]-, 2-етокси-1 -метил-2-оксоетилов естер (съединение 111).
Пример В.9
Към смес на междинно съединение (24) (0.000084 мола) в DMF (5 мл) и СвСОз (0.00018 мола) се добавя етилов 2-бромоетанол (0.2 еквивалента, 0.00010 мола) и реакционната смес се разбърква 3 часа при температура 70 °C. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разделя между вода и DCM. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез HPLC (Waters колона, с Xterra MS С18; елюент [(0.5% NH4OAc във H2O)/CH3CN 90/10]/CH3CN (0 минути) 85/15, (10 минути) 10/90, (16 минути) 0/100, (18.10-20.00 минути) 85/15. Получените фракции се събират и органичният разтворител се изпарява. Водните концентрати се екстрахират и разтворителят от екстракта се изпарява, при което се добива 4-пиперидиноцетна киселина, а-фенил-1 -[4[[[4'-(трифлуорометил)[1,1 '-бифенил]-2-ил]карбонил]амино]фенил]-, 2-хидроксиетилов естер (съединение 134).
Пример В. 10
Смес на междинно съединение (40) (0.00014 мола), междинно съединение (44) (0.00016 мола) и №2СОз (0.00016 мола) в DMF (5 мл) се разбърква през нощта при 60 °C. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в DCM (10 мл), промива се с вода (2 мл), филтрува се през Extrelut™ и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография. Получените фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се добиват 0.052 г оцетна киселина, [[[4-[4-[([1,1'-бифенил]-2илкарбонил)амино]фенил]-1-пиперидинил]фенилацетил]амино]-, метилов естер (съединение 17).
Съединение (142) се получава аналогично като междинно съединение (44) взаимодейства с междинно съединение (49) като се прилага методът, описан по-горе.
Пример В. 11
Смес на междинно съединение (24) (0.000084 мола), РуВОР (0.00017 мола) и триетиламин (0.5 мл) в DCM (5 мл) се разбърква 60 минути при стайна температура. Добавя се метилов хидроксиацетат (0.0001 мола) и реакционната смес се разбърква 3 часа при 40 °C, а след това при стайна температура през уикенда. Добавя се вода (2 мл). Сместа се разбърква 15 минути, филтрува се през Extrelut™ и органичният филтрат се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез HPLC. Получените фракции се събират и разтворителят се изпарява, като се добива 4-пиперидиноцетна киселина, афенил-1 -[4-[[[4'-(трифлуорометил)[1,1 '-бифенил]-2-ил]карбонил]аминоЬ фенил]-, 2-метокси-2-оксоетилов естер (съединение 20).
Пример В. 12
Смес на съединение (97) (0.00081 мола), DCM (15 мл) и трифлуороцетна (5 мл) се разбърква 2 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява. Добавя се DCM и се изпарява (три пъти). Остатъкът се разбърква в DIPE. Утайката се филтрува, суши се и се пречиства чрез високоефективна течностна хроматография над hiperprep С18 BDS (елюент [(0.5% NH4OAc във H2O)/CH3CN 90/10]/CH3OH/CH3CN 45/35/20; 8/47/45; 0/0/100). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива в DIPE. Утайката се филтрува, промива се с DIPE и се суши, при което се добива (съединение 143).
Пример В. 13
4'-(1,1 -Диметилетил)-[1 ,Г-бифенил]-2-карбоксилова киселина, (0.011 мола) се разбърква в DCM (100 мл). Добавя се тионилов хлорид (0.022 мола), DMF (3 капки) и реакционната смес се разбърква и кипи 1 час на обратен хладник. Сместа се охлажда и разтворителят се изпарява. Добавя се DCM (100 мл) и отново разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в DCM (50 мл) и този разтвор се добавя към разтвор на междинно съединение (56) (0.0097 мола) в DCM (50 мл). Сместа се разбърква. Добавя се наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 мл) и сместа се разбърква 2 часа при стайна температура. Получените слоеве се разделят. Органичният слой се суши, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елюент: CH2CI2/CH3OH 98/2). Получените фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът кристализира от 2-пропанол/01РЕ, филтрува се и се суши под вакуум 50 °C, при което се добиват 5.27 г от продукта. Тази фракция се суши под вакуум при 80 °C през уикенда, като се добиват 4.95 г метилов естер на (В)-Л/-[[1-[4-[[[4'(1,1 -диметилетил)[([1,1 '-бифенил]-2-ил]карбонил]амино]фенил]-4пиперидинил]фенилацетил]-глицин (съединение 145, точка на топене 119.9120 °C).
Таблица F-1 представлява списък на съединенията, получени съгласно един от дадените по-горе примери. Използвани абревиатури в таблицата: СзНаО означава солта 2-пропанолат.
Таблица F-1
? h2ns^^nAxxAXzJ kJ H T ii ‘f f
Ч ό pp
Съед. No; 1; Πρ'β.5 Съед., No. 2;np,.-3-.5-
9 j
tF δ XF
Съед; No. 3; πρ,Β.5 Съед .No. 4;np.B.5
rrV H I ΓΤνΥί
«ωΧτ C
Ό . (5 7
Съед.No. 5jip.B.5 Съед. No. 6}пр . B.5
>
съед.Ко. 7;np.B.5 Съед .No. 8; пр. B.5
..J:56
xOuuQ ° ό φ
Съе д. No. 9;πρ. Β.5 Съед^о. Ι0;πρ.Β.5
fXf Μ
Съед.Ио. 11;πρ.Β.5 Съед. No. 12; πρ.Β.1
Ό-Д
Съе д .No. 13; πρ.Β.1 Съед. No. 14; πρ£·2
Η JT J F ,ΟΥ 0 ό
Съед. No. 15)αρ. Β.5 2 HCI .Η2Ο .СзН8О;СъедИо. 1б;пр.В.2
χν-χ) хЛу 4.
Съед, No. 17,*пр. Β. 10 Съед. No. 18др»В.7
°4vg 0 J.
Съед. No. 19;пр.В.7 Съед .No. 20;пр,В.11
ΎΥγΟ γ
Съед. No. 21 pap. В. 11 Съед. .No. 22; прВ.2
N JL J ίΙΝχ^Ο j 0, ^40
.НгО;Съед. No. 23; пр.В.3 Съед. No. 24; πρ.Β.4
BoAJU“ X Η Τ
.HCI.H2O; Съед. No.25рзр,В.З (8);съед. No. 26; npJ3.6
( 0 z₽ 0nv ,S но-Aj ^{|Ύί
Съед* No. 27; πρ.Β.6 (S)J Съед. No. 28; πρ.Β.6
ο Q Ψ* A o Хи/ H kJ χΡ Ч| Ч|
(R); Съед. No. 29pp · B.6 (S); Съед. No. 30;пр,.В,6
Ги9 АЧк xF
Съед· No.31; пр.В.б (S); Съед. No. 32; njuВ.б
A 4¾
(8);Съед. No.np.Ex. B.6 Съед. No.34;пр.В.б
ϊ н Гр /991 / 7 · хш.
(S); Съед. No. 35;пр. B.6 Съед. No. 36; пгьВ.б
чш GA. 3
цъед. No. 37др. В.б Съед. No.38;пр.В.б
о4 ф? Ό j Yw H T 7 A 4.
Съед» No. 39; πρ,Β.ό Съед .No. 40; πρ,Β.6
>A> Ιφ hJzF η Τ T <ΎΥΊ n v
I 4¾ /ΟγγΝ» LJy^ LA 0 rXn %,Α. X- 1 я X_ZF
Съед No. 4171P. B.6 (S); Съаж. No. 42; пр, B.7
ft H T kF
Г H τN1 <Ί Г 4|
k,N. Ι^’Ν'Φ Xl <K > 0 k X k
0 L JL JL
СГД) γ ЧЛ( 4.
Съед. No. 43;ир.В.7 CmaNo. 44jnp. B.7
O 0 1 H T RZ
''(ιυΑγ /X Ν—Φ 0 ' 0
0 I JL L yJ
) °έ° Υί
Съед. No. 45; np.B.7 Съед., No. 46;пр .B.7
Ύφξ /М XF
Съед «No. 47; npJB.7 Съед. No. 48;np,B.8
0 κΧ 0
Съед.· No. 49χτρ. В.8 Съед.No. 50; irpuB.8
ХЧ
7 1 1 :»
XX XX XX
I xAl ΓΊ
rox
Съед. No. 51;np.B.8 Съед. No.52jnpJ3.8
Q Iz-F o Ψ
θγ*Ί 0 Ί ov X ό
хЦ ΥΡΎ ..Д.
(> · “ L H l>
Съед .No. 53;np«B.8 Съед . No. 54jap. B.8
a A
u < XF u ExJ^xF
Ai A i X, Ar A Il Ί
h(< ° 9 L |l d
uuv η II f w и
χχ*
Съед .No. 55; up, B.8 Съед. No. 56;пр .B.8
Ρί A F
Xf XX
Λ°η / x 0
/ MsJC
a н 1
Съед.. No. 57; πρ,Β.8 Съед. No. 58;ир «В.8
A 1 B A
4¼ XX
Съед , No. 59)αρ.Β.8 Съед. No. 60; up .B.8
[/Υ F P A Q 4 XF
ιΓί
X 0 ЖА ί> γ Ч/ ° n\
(R); Съед, No. 61 ;np. B.8 Съед. No. 62; пр.В.8
»J? ? /F 4
» Uy\ n V т J ^τΊ ϊ ι
Ί
H || н 1
Съед. No. 63jrrp. B.8 (S); Съед. No. 64;πρ .B.7
YxJ ye лАА ? о° Υί Λ 4]
М u/j
Съед. No. 65;π·ρ. B.7 Съед. Νο.66.πρ·Β.7
9 H T I»? Ί /F
ί
'b ги ° Αχγχ. η S
ЙОА0 UA Ύ U кШ
Μ L
(S); Съед · No. 67;αρ. B.7 (R); Съед .No. 68; πρ.Β.7
7 /F
(S); Съед. No. 69;np. B.7 Съед ,Νο. 70;пр. B.7
A°A XF
Съед. No. 71 Jap. B.7 (S); Съед. No. 72jnp.B.7
0 Ψ ΧΧΥΊ A н 11 GG if
Съед. No. 73;npJB.8 Съед. No. 74;пр .B.8
0 σ ч.
Съел. No. 75;пр.В.8 (S'); Съед.No. 76;πρ ,B.7
н 1 ...... . Q A Vq (
(S); Съед. No. 77;пр.В.7 (R); пъед, No. 78; np.B.7
1»9 Η π X 4]
(S); Съед.Ко79.пр.В.7 Съед .No. 80; np#B.7
Сьед. No. 81;πρ. Β.7 Съед. NO. 82; πμΒ.7
A-s
(S); съед. Nonp. Ex. Β.7 (S); Съед. No. 84;nft.B.7
бз
0 ΛΑ O ( o’ У 4 Ί XuC1 ό
(R); Съед. No. 85;np.B.7 (S); Съед. No. 86ραρ. B.7
АУиУ;
Съед . No. 87jnp. B/7 Съед. No. 88?ip. B.7
IJ ' 14 <vAV) ( ° ° W H 1 > 4] Ί ' ьпад H y
Съед .No. 89; npB.7 Съед.No. 90;np.B.7
9 + н 1 Ί > 9 +
Съед. No.91;np.B.7 (S); Съед. No. 92;np.B.7
zF
(S); съед. No.93;np.B.7 Съед. No.94;np,B.7
6k
0 ψ ^гС°члз
Съед .No. 95; пр.В.7 Съед. No. 96;πρ ,Β.7
Q ' / “γ> Φ °Х°шх н I Ί φίζ J sxF
Съед. No. 97; npJB.7 Съед .No. 98; пр. В.7
и 1 J ъ Ό Αγ
(S); Съед. No. 99; пр.В.7 (S); Съед. No. 100; пр.В.7
H I .xF Ί xF 5
• (R); . Съед .No. 101; пр.В.7 (S); Съед. No. 102;np. B.7
φ ί χΡ 0¾
Съед .No. 103; пр.В.7 Съед. No. 104; пр.В.7
Съед. No. 105; iirB.7 Съед. No. 106;пр,В.7
(R); Съед. No. 109;пр.В.7(S); Съед, No. 110;пр.В.7
Съед. No. Ill; πρ,Β.8
Съед.No. 112; пр»В,8
Съед .No. 114; πρ,Β.8
Съед. No. 113^ιρ.Β.8
Съед. No. 115;пр.В.8
Съед .No. 116yip. B.8
н Т Ί
Съед .No. 117; πρ,Β.8 Съед. No. 118; пр.В.8
Съед. No. 119; прДЗ.8 Съед .No. 120; пр .В.8
н LJ Q ψ νΜ \ ” I j
Съед. No. 121;пр.В.8 Съед.No. 122; пр.В.8
L 9 ψ
Съед. No. 123; пр.В.8 Съед .No. 124; пр.В.8
ХХ? ( 0 ^ΝΧΧχ> н Т /F X ί
Съед .No. 125; npJB.8 Съед. No. 126;пр. В.8 .
Съед. No. 127; пр.В.8 Съед. No. 128;пр. В.8
Съед. No. 133; прьВ.9
Съед. No, 135;пр.В.9
Съед. No. 137;пр »В.9
Съед.No. 139;пр.В.9
Съед «No. 138yip. В.9
0 ψ λΜ
Съед.No. 141; прВ.9 Съед.No. 142, пр»В.1О
/АЛ н Т Ί
Съед. No. 143;пр.В.12 Съед.. No. 144; пр^в.13; 20 τ.ϊ 119.7-119.8°С; [α]θ = -25.99° (с = 24.05 мг/5МЛ ь DMF)
н 1 (γΟΌ У ζ °у»чХон
Съед. No. 145;ηρ-Β.13; τ.τ 119.9-120°C; [α]ρ°= 28.78° (c = 25.19мг/'5мл в DMF) Съед .No. 146; пр.В.З; .НС1.Н2О; 20 т. т 245.-245.3°С; [(¾ = -8.73° . (с = 25.19 мг/мл в DMF)
Ψ
Съед .No. 147χίρ.Β.3; .HCLH^O; 20 т. т 237.2-237.3°С; [a]D -11.44° (с= 10.93 мг/мл в DMF)
С. Фармакологични примери
С.1. Оценка на секрецията на АроВ.
Клетките HepG2 се култивират в 24-гнездови плочи в MEM Rega 3 , съдържащ 10% зародиши от серум на теле. При доситгане на 70% сливане, средата се сменя и се добавя изпитваното съединение или носител (DMSO, крайна концентрация 0.4%. След 24 часа инкубиране, средата се пренася в епруветки Eppendorf и се пречиства чрез центрофугиране. Към повърхността се добавя овче антитяло, насочено срещу ароВ и сместа се съхранява 24 часа при 8 °C. След това се добавя заешко анти-овче антитяло и имунният комплекс се оставя 24 часа при 8 °C да се утаи. Имуноутайката се уплътнява на топче чрез центрофугиране в продължение на 25 минути при 1320 г и се промива двукратно с буфер, съдържащ 40 мМ Mops, 40 мМ NaH2PO4, О.мМ DTT, 5 мМ EDTA, 5 мМ EGTA, 1% Triton-X-100, 0.5% натриев деоксихлорат (DOC), 0.1% SDS, 0.2 мкМ левопептин и 0.2 мкМ PMSF. Радиоактивността на топчето се оценява чрез течностно сцинтилационно броене. '
Получените ICso стойности са представени в Таблица С.1.
Таблица С.1.: pICso стойности (= -log IC50 стойност)
Съед. No pICso
1 7.153
2 5.767
3 8.125
4 6.842
5 5.635
6 >7.523
7 >7.523
8 5.892
9 5.938
10 7.231
11 6.059
12 7.651
13 5.991
14 6.591
15 6.641
16 5.523
17 5.856
18 8.08
20 6.96
21 5.862
22 8.458
23 5.523
Съед. No pICeo
28 6.226
29 7.368
30 7.041
31 6.974
32 7.138
33 >7.523
34 5.912
35 6.951
36 >7.523
37 7.174
38 7.047
39 >7.523
40 >7.523
41 6.536
42 6.233
43 5.861
44 >7.523
45 6.597
46 7.136
47 6.763
48 6.338
49 7.19
Съед. No plC$o
59 5.996
60 5.523
62 >7.523
63 5.523
66 5.523
67 5.523
68 6.215
69 5.767
70 5.523
71 5.523
72 >7.523
73 6.776
76 6.443
77 6.07
78 7.1
90 >7.523
91 7 47
92 7.371
93 7.492
94 6.137
95 6.575
96 5.787
Съед. No plCgo
24 5.603
25 6.887
26 6.64
27 6.696
Съед. No pICso
50 6.58
51 6.614
52 6.793
53 >7.523
Съед. No pICso
97 6.856
98 6.233
99 6.035
108 5.523
С.2. МТР опит
МТР активността се измерва като се ползва опит, подобен на описания от J.R. Wetterau и D.B. Zilversmit в Chemistry and Physics of Lipids, 205-222 (1985). За приготвяне на мехури от донор и акцептор, подходящите липиди в хлороформ се поставят в стъклени епруветки за изпитване и се сушат под струя от азот. Към изсушените липиди се прибавя буфер, състоящ се от 15 мМ Tris-HCI pH 7.5, 1 мМ EDTA, 40 мМ NaCI, 0.02% NaN3 (опитен буфер). Сместа бързо се завихря, след което липидите се оставят 20 минути да хидратират върху лед. Мехурите се получават след това чрез озвучаване на банята (Branson 2200) при стайна температура за максимум 15 минути. Във всички обемни състави се включва бутилхидрокситолуол при концентрация 0.1%. Липидният трансфер на опитната смес съдържа мехурчета донори (40 нмола фосфатидилхолин, 7.5 молни % кардиолипин и 0.25 молни % глицеролтри[1-14С]-олеат), мехурчета акцептори (240 нмола фосфатидил холин) и 5 мг BSA от общия обем 675 мкл в микроцентрофужна епруветка от 1.5 мл). Изпитваните съединения се добавят разтворени в DMSO (0.13 % крайна концентрация). 5 минути след предварителното инкубиране при 37 °C, реакцията започва с добавяне на МТР в 100 мкл диализен буфер. Реакцията се спира с добавяне на 400 мкл DEAE-52 целулоза предварително неутрализирана в 15 мМ Tris-HCI pH 7.5, 1 мМ EDTA, 0.02% NaN3 (1:1, об/об). Сместа се разклаща 4 минути и се центрофугира 2 минути при максимална скорост в центрофуга Eppendorf (4°С) до топче DEAE-52-свързано с мехурчета донори. Брои се аликвотна част от повърхността, съдържаща липосоми акцептори и за изчисляване на процента триглицериден трансфер от мехурчета донори към мехурчета акцептори се използва [14С]-броене.

Claims (10)

1. Съединение с формула (I)
N-оксидите, фармацевтично приемливите присъединителни с киселини соли и техните стереохимични изомерни форми, където р1, р2 и р3 са цели числа, всяко независимо едно от друго от 1 до 3;
р4 е цяло число 0 или 1;
всеки R1 е независимо избран от водород, Смалкил, Смалкилокси, хало,хидрокси, меркапто, циано, нитро, Смалкилтио, или полихалоСмалкил, амино, Смалкиламино и ди(С1-4алкил)амино;
всеки R2 е независимо избран от водород, Смалкил, Смалкилокси, хало или трифлуорометил;
R3 е водород или Смалкил;
всеки R4 е независимо избран от Смалкил, Смалкилокси, хало или трифлуорометил;
Z е двувалентен радикал с формула (а-5) където η е цяло число от 2 до 4;
m и m са цели числа от 1 до 3;
R5 и R6 независимо един от друг са избрани от водород. Смалкил или арил;
X1 и X2 независимо един от друг са избрани от СН, N, или sp2 хибридизиран въглероден атом и в радикала (а-1) поне един от X1 или X2 е N;
Z1 е избран от СН2, СН2СН2, СН2СН2СН2, СН2СН2О, и ОСН2СН2; Z2 е СН2или СН2СН2;
А представлява връзка, Ci-балкандиил, по избор заместен с една или две групи, избрани от арил, хетероарил и Сз-вциклоалкил;
при условие , че когато двувалентният радикал Zee формула (а-5), тогава А представлява С^алкандиил, заместен с една или две групи, избрани от арил, хетероарил и С3-бЦиклоалкил;
В представлява радикал с формула
0 . п R6~O—С—Сг6. алкандиил-Y- (b-1)- 0 r8 o c o—С2-б алкандиил-Y- (b-2) 0 R7— С— 0—С2-б алкандиил-Y- Ф-з) 0 7 II · R7—NH— С—NH-C2-6 алкандиил-Y- (b-4) RI0O 7 1 II · R-Ν— С—СГ6 алкандиил-Y- (Ь-5) 0 R10 7 II 1 RС—N-C2-6 алкандиил- х - (b-6) 0 7 11 R— С—С]-б алкандиил-Y- (Ь-7) R\ 1i/N— S~ алкандиил-Y- R (0)k (b-8) (0)к 7 1Гк в-N—S N—С2-6 алкандиил-Y- R1·0 R11 (Ь-9) (0)k R7—S~Cr6 алкандиил-Y- (b-10) (0)к 7 чг R- S—-N С2-б алкандиил-Y- Н (Ь-П) R7-0—Cr6 алкандиил-Y- (b-12) R7-S—Сгб алкандиил-Y’- (Ь-13) NC“Ci-5 алкандиил-Y- (b-14) R10-N-C2-6. алкандиил-YR11 (Ь-15) 10 f r1uO—P Сгб алкандиил-YOR11 (b-16)
RI0C^ . . СН-Сгб . алкандиил-YR“OZ (b-17) R -0“C~Ci-6 алкандиил-S- (b-18) 0 7 I* R—С—О—СГ6 алкандиил-S- (b-19) 0 ^10 r8-o-(>-o-ch-o— (b-20) 7 ? г r7-o-c—О-СН—s—: (b-21) ,· ? £ R7—O-O-CH-O— (b-22) 0 R10 ,11 1 R7—C-O-CH-S— (b-23) (b-24) 0 оА (R7)k (b-25) oA, (1ф-сн2-г- (b-26) rV L—е» (b-27) rJ° r11 (JO 1 -r-CH2—Y— (b-28) 0 \ ν—с2-б. алкандиил-YΜ· (b-29) 0 s “ R8-0-O-C—Y~ Z-A). (b-30) 7 У f R7·—N-C^C^-Y-— (b-31) 0 dy—y— H (b-32) 0 /° \ o (b-33) R12-C ьбалкандиил-У- (b-34) P°S 1 ' i θ сгб алкандиил-У- (b-35) R?-'“аминокиселина” (b-36) Кй-О-Смалкандш1л-О-С1.валкандиил-У- (b-36)
където i е цяло число от 1 до 4; j е цяло число от 1 до 4;
к е цяло число 1 или 2;
У е 0 или NR9, при което R9 е водород, Смалкил или Сх 4алкиламинокарбонил;
R7 е водород, Смалкил, Смалкенил, Сг-балкинил, фенил или фенил, заместен с Смалкил, хало, хидрокси или трифлуорометил;
R8 е Смалкил, С2-балкенил, С2-балкинил, фенил или фенил, заместен с Смалкил, хало, хидрокси или трифлуорометил;
R'° и R11 независимо един от друг са водород или Смалкил;
по избор R7 и R9 могат заедно да образуват двувалентен радикал с формула -(СН2)з-, -(СН2)4-, -(СН2)5-, —(СН2)б-;
R12 е радикал с формула и по избор в радикал (Ь-1) частта Смалкандиил може по-нататък да бъде заместена с фенил, фенилСмалкил, хидроксифенилСмалкил, Сх 4алкилокси карбонил, Сх4алкилоксиСмЗлкил, Сх4алкилтиоСмалкил, фенилОхдалкилтиоСхдалкил, хидроксиСмалкил, тиоСмалкил, Сз-б циклоалкил, Сз-бЦиклоалкил Сх4алкил или радикал с формула или
C(Ph)3
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, терт-бутил или трифлуорометил; R2, R3 и R4 са водород.
3. Съединение съгласно която и да е от претенции 1 или 2, характеризиращо се с това, че бивалентният радикал А представлява метиленова група, заместена с фенил.
4. Съединение съгласно която и да е от претенции 1 до 3, характеризиращо се с това, че Z е бивалентен радикал с формула (а-5), където Z1 и Z2 представляват СН2СН2 и X1 е N, a X2 е СН.
5. Съединение съгласно която и да е от претенции 1 до 3, характеризиращо се с това, че Z е бивалентен радикал с формула (а-5), където Z1 и Z2 представляват СН2СН2 и X1 е СН. a X2 е N.
6. Съединение съгласно която и да е от претенции 1 до 3, характеризиращо се с това, че Z е бивалентен радикал с формула (а-5), където Z1 и Z2 представляват СН2СН2 и X1 и X2 са N.
7. Фармацевтичен състав, включващ фармацевтично приемлив носител и терапевтично активно количество от съединение съгласно която и да е от претенции 1 до 6.
8. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че терапевтично активно количество от съединение съгласно която и да е от претенции 1 до 6 е хомогенно смесено с фармацевтично приемлив носитетел.
9. Съединение съгласно която и да е от претенции 1 до 6 за използване като лекарство.
10. Метод за получаване на съединение с формула (I), характеризиращ се с това, че
а) междинно съединение с формула (II), където В, A, Z, R4, р3 и р* дефинирани в претенция 1, (П) реагира с бифенилкарбоксилова киселина или халид, притежаващ формула (III), където R1, R2 . р1 и р2 са дефинирани във формула (I) и Q1 е избран от хидрокси и хало, в поне един инертен разтворител и по избор в присъствието на подходяща основа;
Ь) междинно съединение, притежаващо формула (IV) където R1 , R2, R3, R4, A, Z, р\ р2, р3 и р4 са дефинирани в претенция 1 и Q2 е избран от хало и хидрокси, взаимодейства с междинното съединение (V) с формула В-Н, в поне един инертен спрямо реакцията разтворител и по избор в присъствието на поне един подходящ свързващ реагент и/или подходяща основа;
©
с) междинно съединение, притежаващо формула (VI) където R1 , R2 , R3, R4 , р1, р2, р3 и р4 са дефинирани в претенция 1 и Q3 е избран от хало, В(ОН)2, алкилборати и техни циклични аналози, взаимодейства с реагент с формула (VII) .0 βΑ^Ζ-Η (VII), където В, А и Z са дефинирани в претенция 1, в поне един инертен спрямо реакцията разтворител и по избор в присъствието на поне един свързващ реагент, пренасящ метал и/или поне един подходящ лиганд;
d) или, съединения с формула (I), се превръщат от едно в друго, като се следват познати в химичната техника взаимодействия на трансформация; или ако това е желателно; съединение с формула (I) се превръща в присъединителна с киселина сол, или обратно, присъединителна с киселина сол на съединение с формула (I) се превръща в свободна алкална форма с алкали; и при желание получаване на техни стереохимични изомерни форми.
BG108219A 2001-04-06 2003-10-01 Бифенилкарбоксамиди, понижаващи липидите BG108219A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01201270 2001-04-06
PCT/EP2002/003491 WO2002081460A1 (en) 2001-04-06 2002-03-27 Lipid lowering biphenylcarboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108219A true BG108219A (bg) 2004-09-30

Family

ID=8180113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108219A BG108219A (bg) 2001-04-06 2003-10-01 Бифенилкарбоксамиди, понижаващи липидите

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7642378B2 (bg)
EP (1) EP1379515B1 (bg)
JP (1) JP2004525176A (bg)
KR (1) KR20030094293A (bg)
CN (1) CN1312140C (bg)
AR (1) AR035814A1 (bg)
AT (1) ATE349436T1 (bg)
AU (1) AU2002253171B2 (bg)
BG (1) BG108219A (bg)
BR (1) BR0208688A (bg)
CA (1) CA2441398C (bg)
CZ (1) CZ20032640A3 (bg)
DE (1) DE60217089T2 (bg)
DK (1) DK1379515T3 (bg)
EA (1) EA006385B1 (bg)
EE (1) EE200300488A (bg)
ES (1) ES2278914T3 (bg)
HR (1) HRP20030778B1 (bg)
HU (1) HUP0303736A2 (bg)
IL (2) IL158252A0 (bg)
IS (1) IS6951A (bg)
JO (1) JO2390B1 (bg)
MX (1) MXPA03009089A (bg)
MY (1) MY136267A (bg)
NO (1) NO20034474L (bg)
NZ (1) NZ528445A (bg)
PA (1) PA8542601A1 (bg)
PL (1) PL213504B1 (bg)
PT (1) PT1379515E (bg)
SI (1) SI1379515T1 (bg)
SK (1) SK12152003A3 (bg)
UA (1) UA76739C2 (bg)
WO (1) WO2002081460A1 (bg)
ZA (1) ZA200307714B (bg)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6727264B1 (en) * 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
KR100717098B1 (ko) 2002-02-28 2007-05-10 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 에스테르 화합물 및 그 의약 용도
UA79300C2 (en) 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
GB0230024D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1669345A4 (en) * 2003-08-29 2008-02-20 Japan Tobacco Inc ESTER DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
AR045496A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Schering Corp Analolgos de benzimidazolpiperidinas 2- substiyuidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados
UA83510C2 (en) * 2003-12-09 2008-07-25 Янссен Фармацевтика Н.В. N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
WO2007053436A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
US7816535B2 (en) 2006-01-25 2010-10-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
CA2687754C (en) 2007-06-08 2015-12-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors
WO2008148851A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AU2008258549B2 (en) 2007-06-08 2013-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
WO2009147170A2 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a dgat inhibitor and a ppar-agonist
AU2010251910B2 (en) * 2009-05-29 2014-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Resolution of (plus or minus)-methyl phenyl[4-[4-[[[4'-(trifluoromethyl)-2-biphenylyl] carbonyl]amino]phenyl]-1-piperidinyl]acetate

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4602023A (en) * 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US5041432A (en) * 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
US5064856A (en) * 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
WO1993011782A1 (en) * 1991-12-19 1993-06-24 Southwest Foundation For Biomedical Research Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
HU218419B (hu) 1992-03-06 2000-08-28 E.R. Squibb And Sons, Inc. Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) nagy molekulatömegű alegységének rekombináns úton történő előállítására és a protein és inhibitorainak kimutatására szolgáló eljárások
SG48855A1 (en) 1992-04-20 1998-05-18 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-benzoxazepin derivatives and their use
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
WO1996010559A1 (en) 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5510379A (en) * 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
SK283408B6 (sk) * 1995-06-07 2003-07-01 Pfizer Inc. Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998027979A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2763334A1 (fr) * 1997-05-13 1998-11-20 Lipha Derives anthraniliques
GB9826412D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE19933926A1 (de) * 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0013378D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004525176A (ja) 2004-08-19
EA006385B1 (ru) 2005-12-29
US20080081813A1 (en) 2008-04-03
AR035814A1 (es) 2004-07-14
EA200301095A1 (ru) 2004-02-26
NO20034474L (no) 2003-12-04
PA8542601A1 (es) 2003-01-24
MXPA03009089A (es) 2004-02-12
SI1379515T1 (sl) 2007-06-30
ZA200307714B (en) 2005-01-03
IL158252A0 (en) 2004-05-12
IS6951A (is) 2003-09-12
PT1379515E (pt) 2007-04-30
HUP0303736A2 (hu) 2004-03-01
IL158252A (en) 2011-01-31
NO20034474D0 (no) 2003-10-06
HRP20030778A2 (en) 2005-06-30
PL363805A1 (en) 2004-11-29
EP1379515B1 (en) 2006-12-27
AU2002253171B2 (en) 2007-04-26
DE60217089D1 (de) 2007-02-08
UA76739C2 (uk) 2006-09-15
CZ20032640A3 (cs) 2004-06-16
ATE349436T1 (de) 2007-01-15
NZ528445A (en) 2004-03-26
MY136267A (en) 2008-09-30
CN1500085A (zh) 2004-05-26
EE200300488A (et) 2003-12-15
JO2390B1 (en) 2007-06-17
BR0208688A (pt) 2004-03-09
CA2441398A1 (en) 2002-10-17
DK1379515T3 (da) 2007-05-07
DE60217089T2 (de) 2007-08-16
KR20030094293A (ko) 2003-12-11
HRP20030778B1 (en) 2007-04-30
CN1312140C (zh) 2007-04-25
SK12152003A3 (sk) 2004-08-03
WO2002081460A1 (en) 2002-10-17
PL213504B1 (pl) 2013-03-29
US7642378B2 (en) 2010-01-05
EP1379515A1 (en) 2004-01-14
ES2278914T3 (es) 2007-08-16
CA2441398C (en) 2010-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108219A (bg) Бифенилкарбоксамиди, понижаващи липидите
KR101680818B1 (ko) Ｃ5ａｒ 길항제
MX2014006409A (es) Novedosos derivados de trifluoro-metil-oxadiazol y su uso en el tratamiento de enfermedades.
KR20140048235A (ko) 신규 트리플루오로메틸-옥사디아졸 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
EP2585064A1 (en) C5ar antagonists
JP5506085B2 (ja) ピペリジン置換もしくはピペラジン置換テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸系ｍｔｐ阻害性化合物
JP6046149B2 (ja) Ｈ３受容体阻害剤としてのピペリジン及びピペラジン環を含むカルバメート／尿素誘導体
JP2021527666A (ja) Ｗｄ４０反復ドメインタンパク質５（ｗｄｒ５）分解／破壊化合物および使用の方法
EA029097B1 (ru) Совместные кристаллы и соли ингибиторов ccr3
JP4190283B2 (ja) 脂質低下剤として有用なビフェニルカルボキサミド
JPH08169884A (ja) シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体
TW202128661A (zh) 對核受體具有活性之化合物
AU2002253171A1 (en) Lipid lowering biphenylcarboxamides
JP2023500263A (ja) アドレナリン受容体ａｄｒａｃ２の阻害剤
JP2024517678A (ja) ソルチリン活性の修飾物質
WO2019218904A1 (zh) 非天然氨基酸类衍生物、其制备方法及用途
EP1371646B1 (en) Aryl-substituted alicyclic compound and medical composition comprising the same
TW201118070A (en) Prodrugs of a piperidinyl derivative as modulators of chemokine receptor activity
KR20150074131A (ko) 1h-인돌-3-카복스아미드 유도체, 및 p2y12 길항제로서의 그의 용도
JP4564846B2 (ja) アロイル−ピペリジン誘導体
TW202214645A (zh) 含氮雜環化合物的鹽及其鹽的固體形式、藥物組合物和用途
CN116283918A (zh) 一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物及其应用