KR101680818B1 - Ｃ5ａｒ 길항제 - Google Patents

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Abstract

C5a 수용체의 조절제인 화합물이 제공된다. 이 화합물은 치환된 피페리딘이며, C5a 수용체의 병리학적 활성화를 수반하는 질환 및 질병의 치료를 위한 약제학적 조성물, 방법에 유용하다.

Description

Ｃ5ＡＲ 길항제{C5AR ANTAGONISTS}
관련된 출원의 교차 참조
본 출원은 2008년 12월 22일에 출원된, 미국 가출원 제61/139,919호의 이익을 청구하며; 이의 전문은 참조로서 본 명세서에 통합되어 있다.
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발명의 배경
보체계는 면역 복합체의 제거, 및 병원체(infectious agent), 외래 항원, 바이러스 감염 세포 및 종양 세포에 대한 면역 반응에 중추적인 역할을 수행한다. 비적절하거나 과도한 보체계의 활성화는 유해하며, 심지어는 중증 염증과 생성된 조직 파괴로 인해 생명을 위협하는 결과를 야기할 수 있다. 이들 결과는 패혈쇼크; 심근뿐 아니라 창자 허혈/재관류 손상; 이식편 거부; 장기 기능상실; 신장염; 병리학적 염증 및 자가면역 질환을 포함하는 다양한 질병에서 임상적으로 나타난다.
보체계는 보통은 혈청 내에 비활성 상태로 존재하는 단백질 그룹으로 구성된다. 보체계의 활성화는 주로 3가지 별개의 경로, 즉 전형적인 경로, 대안적인 경로 및 렉틴 경로를 포함한다(V. M. Holers, In Clinical Immunology : Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391): 1) 전형적인 경로는 칼슘/마그네슘-의존성 캐스케이드(cascade)이며, 보통 항원-항체 복합체의 형성에 의해 활성화된다. 이는 또한 리간드와 복합체화되는 C-반응성 단백질의 결합에 의해, 그리고 그람(gram)-음성 박테리아를 비롯한 많은 병원체에 의해 항체-독립적 방식으로 활성화될 수도 있다. 2) 대안적인 경로는 특정 감수성 표면(예를 들어, 효모 및 박테리아의 세포 벽 다당류 및 특정 생체고분자 물질)상에서의 C3의 침착 및 활성화에 의해 활성화되는 마그네슘-의존성 캐스케이드이다. 3) 렉틴 경로는 만노오스-결합 렉틴의 초기 결합 및 이후의 C2 및 C4의 활성화를 수반하며, C2 및 C4의 활성화는 전형적인 경로와 공통적이다(Matsushita, M. et al ., J. Exp . Med . 176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C. et al ., J. Immunol .160: 3006-3013 (1998)).
보체 경로의 활성화는 보체 단백질, 예를 들어, C3a, C4a 및 C5a 아나필라톡신 및 C5b-9 막공격 복합체(MAC)의 생물학적으로 활성인 단편을 생성하며, 이들 모두는 백혈구 화학주성에 영향을 미치며; 대식구, 호중구, 혈소판, 비만 세포 및 내피 세포를 활성화시키고; 혈관 투과성, 세포용해 및 조직 손상을 증가시킴으로써 염증 반응을 매개한다.
보체 C5a는 보체계의 가장 유력한 전염증성 매개체 중 하나이다. (아나필락시스성 C5a 펩티드는 C3a보다 염증 반응을 제거하는 데에서 몰 기준으로 100배 더 강력하다.) C5a는 C5(190 kD, 분자량)의 활성화된 형태이다. C5a는 대략 80㎍/㎖로 인간 혈청 내에 존재한다(Kohler, P. F. et al ., J. Immunol .99: 1211-1216 (1967)). C5a는 각각 대략 115 kD 및 75 kD의 분자량을 갖는 2개의 폴리펩티드 사슬, α 및 β로 구성된다(Tack, B. F. et al ., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)). 단쇄 프로분자(promolecule)로 생합성된 C5는 가공 및 분비 동안 2개 사슬 구조로 효소적으로 절단된다. 절단 후에, 2개 사슬은 적어도 하나의 이황화 결합뿐 아니라 비공유적 상호작용에 의해 결합한다(Ooi, Y. M. et al ., J. Immunol .124: 2494-2498(1980)).
C5는 보체 경로의 활성화 동안 C5a 및 C5b 단편으로 절단된다. C5 활성화를 담당하는 전환효소는 전형적인 경로에 대해서는 C4b, C2a 및 C3b의 멀티-서브유닛(multi-subunit) 복합체 및 대안적인 경로에 대해서는 (C3b)2, Bb 및 P의 멀티-서브유닛 복합체이다(Goldlust, M. B. et al ., J. Immunol . 113: 998-1007 (1974); Schreiber, R. D. et al, Proc . Natl . Acad . Sci . 75: 3948-3952 (1978)). C5는 α-사슬 내의 위치 74-75(Arg-Leu)에서의 절단에 의해 활성화된다. 활성화 후에, α-사슬의 아미노-말단 부분으로부터 11.2 kD, 74개 아미노산 펩티드 C5a가 방출된다. C5a 및 C3a 둘 모두는 호중구 및 단핵구의 유력한 자극제이다(Schindler, R. et al ., Blood 76: 1631-1638 (1990); Haeffner-Cavaillon, N. et al ., J. Immunol . 138: 794-700 (1987); Cavaillon, J. M. et al ., Eur . J. Immunol . 20: 253-257 (1990)).
C5a는 이의 아나필라톡신 특성에 더하여, 호중구(Ward, P. A. et al ., J. Immunol. 102: 93-99 (1969)), 호산구(Kay, A. B. et al ., Immunol . 24: 969-976 (1973)), 호염기구(Lett-Brown, M. A. et al ., J. Immunol . 117: 246-252 1976)) 및 단핵구(Snyderman, R. et al ., Proc . Soc . Exp . Biol . Med . 138: 387-390 1971))의 화학주성 이동을 유도한다. C5a 및 C5b-9 둘 모두는 내피 세포를 활성화시켜, 활성화된 백혈구의 격리에 필수적인 부착 분자를 발현시키며, 활성화된 백혈구는 조직 염증 및 손상을 매개한다(Foreman, K. E. et al ., J. Clin . Invest . 94: 1147-1155 (1994); Foreman, K. E. et al ., Inflammation 20: 1-9 (1996); Rollins, S. A. et al ., Transplantation 69: 1959-1967 (2000)). 또한, C5a는 평활근 수축을 야기하고, 혈관 투과성을 증가시키며, 호염기구 및 비만 세포 탈과립을 유도하고, 리소솜 프로테아제 및 산화 자유 라디칼의 방출을 유도함으로써, 염증 반응을 매개한다(Gerard, C. et al ., Ann . Rev . Immunol . 12: 775-808 (1994)). 게다가, C5a는 TNF-α, IL-1-β, IL-6, IL-8, 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 생성을 증가시킴으로써, 전체적인 면역 반응을 증가시키며, 간의 급성기 유전자 발현을 조절한다(Lambris, J. D. et al ., In : The Human Complement System in Health and Disease, Volanakis, J. E. ed., Marcel Dekker, New York, pp. 83-118).
C5a의 아나필락시스성 및 화학주성 효과는 C5a의 C5a 수용체와의 상호작용을 통해 매개되는 것으로 여겨진다. 인간 C5a 수용체(C5aR)는 52 kD의 막 결합 G 단백질-커플링된 수용체이며, 호중구, 단핵구, 호산구, 호염기구, 간세포, 폐 평활근 및 내피 세포 및 신장 사구체 조직상에서 발현한다(Van-Epps, D. E. et al ., J. Immunol. 132: 2862-2867 (1984); Haviland, D. L. et al ., J. Immunol . 154:1861-1869 (1995); Wetsel, R. A., Immunol. Leff. 44: 183-187 (1995); Buchner, R. R. et al ., J. Immunol . 155: 308-315 (1995); Chenoweth, D. E. et al ., Proc . Natl . Acad. Sci . 75: 3943-3947 (1978); Zwirner, J. et al ., Mol . Immunol . 36:877-884 (1999)). C5aR의 리간드-결합 부위는 복합체이며, 2개 이상의 물리적으로 분리가능한 결합 도메인으로 이루어진다. 하나는 C5a 아미노 말단(아미노산 1-20) 및 이황화-결합된 코어(아미노산 21-61)에 결합하는 한편, 두번째는 C5a 카르복시-종단(아미노산 62-74)에 결합한다(Wetsel, R. A., Curr . Opin . Immunol . 7: 48-53 (1995)).
C5a는 염증 및 조직 손상에서 중요한 역할을 수행한다. C5a는 심폐우회술 및 혈액투석에서, 인간 혈액이 심폐 장치 또는 신장 투석 장치의 인공 표면(artificial surface)과 접촉하는 경우, 대안적인 보체 경로의 활성화의 결과로 형성된다(Howard, R. J. et al ., Arch . Surg .123: 1496-1501 (1988); Kirklin, J. K. et al ., J. Cardiovasc . Surg. 86: 845-857 (1983); Craddock, P. R. et al ., N. Engl . J. Med . 296: 769-774 (1977)). C5a는 모세관 투과성 증가, 및 부종, 기관지수축, 폐 혈관수축, 백혈구 및 혈소판 활성화, 및 장기, 특히 폐로의 침윤을 야기한다(Czermak, B. J. et al ., J. Leukoc . Biol . 64: 40-48 (1998)). 항-C5a 모노클로널 항체의 투여가 심폐우회술 및 심장마비-유도성 심장 내피 기능이상을 감소시키는 것으로 나타났다(Tofukuji, M. et al ., J. Thorac . Cardiovasc . Surg . 116: 1060-1068 (1998)).
또한, C5a는 급성호흡곤란증후군(ARDS), 만성 폐쇄폐병(COPD) 및 다발성 장기 기능이상(multiple organ failure; MOF)에 수반된다(Hack, C. E. et al ., Am . J. Med . 1989: 86: 20-26; Hammerschmidt DE et al . Lancet 1980; 1: 947-949; Heideman M. et al . J. Trauma 1984; 4: 1038-1043; Marc, MM, et al ., Am . J. Respir. Cell and Mol . Biol ., 2004: 31: 216-219). C5a는 2가지 중요한 전-염증성 사이토카인인 TNF-α 및 IL-1의 단핵구 생성을 증가시킨다. C5a는 또한 패혈쇼크의 동물 모델에서 조직 손상 및 특히 폐 손상의 발생에 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다(Smedegard G et al . Am . J. Pathol . 1989; 135: 489-497 Markus, S., et al ., FASEB Journal (2001), 15: 568-570). 랫트(rat), 돼지 및 비-인간 영장류를 이용한 패혈증 모델에서, 내독소 또는 이. 콜라이(E. coli)로의 처리 전에 동물에 투여된 항-C5a 항체는 감소된 조직 손상뿐 아니라 감소된 IL-6 생성을 야기하였다(Smedegard, G. et al ., Am . J. Pathol . 135: 489-497 (1989); Hopken, U. et al ., Eur . J. Immunol . 26: 1103-1109 (1996); Stevens, J. H. et al ., J. Clin. Invest. 77: 1812-1816 (1986)). 더욱 중요하게는, 항-C5a 폴리클로날 항체를 사용한 C5a의 차단은 랫트에서 패혈증의 맹장 묶음술(ligation)/천공 모델에서 생존률을 상당히 향상시키는 것으로 나타났다(Czermak, B.J. et al ., Nat. Med. 5: 788-792 (1999)). 이러한 모델은 인간에서 패혈증의 임상 소견의 많은 측면을 공유한다. (Parker, S.J. et al ., Br . J. Surg. 88: 22-30 (2001)). 동일한 폐혈증 모델에서, 항-C5a 항체는 가슴샘세포의 아폽토시스(apoptosis)를 억제하고(Guo, R.F. et al ., J. Clin . Invest. 106: 1271-1280 (2000)), MOF를 예방하는 것으로 나타났다(Huber-Lang, M. et al ., J. Immunol. 166: 1193-1199 (2001)). 항-C5a 항체는 또한 랫트에서의 폐 손상의 코브라독 인자 모델 및 면역 복합체-유도성 폐 손상에 방어적이었다(Mulligan, M. S. et al . J. Clin . Invest. 98: 503-512 (1996)). 면역 복합체-매개성 폐 손상에서의 C5a의 중요성은 이후에 마우스에서 확인하였다(Bozic, C. R. et al ., Science 26: 1103-1109 (1996)).
C5a는 심근 허혈-재관류 손상에서 주요한 매개체인 것으로 관찰되었다. 보체 고갈은 마우스에서 심근 경색 크기를 감소시켰으며(Weisman, H. F. et al ., Science 249: 146-151 (1990)), 항-C5a 항체로의 처리는 랫트의 뒷다리 허혈-재관류 모델에서 손상을 감소시켰다(Bless, N. M. et al ., Am . J. Physiol. 276: L57-L63 (1999)). 또한, 모노클로날 항-C5a IgG로 재처리한 돼지에서, 심근 경색 동안의 재관류 손상이 현저하게 감소하였다(Amsterdam, E. A. et al ., Am . J. Physiol . 268:H448-H457 (1995)). 재조합 인간 C5aR 길항제는 돼지의 혈관재생 수술 모델에서, 경색 크기를 감소시킨다(Riley, R. D. et al ., J. Thorac . Cardiovasc . Surg . 120: 350-358 (2000)).
C5a 작동형 호중구는 또한 많은 수포성 질환(수포성 유사천포창, 심상성 천포창 및 낙엽성 천포창)에 기여한다. 이들은 임상적으로 피부 및 점막층의 상피-아래 공간에 나타나는 무균 수포를 특징으로 하는 만성 및 재발성 염증 질병이다. 피부 기저막에 위치한 각질세포에 대한 자가항체가 하부의 기저막으로부터의 상피 기저 각질세포의 탈리의 근간이 되는 것으로 여겨지지만, 수포는 또한 상측 피부층 및 수포 강 내의 둘 모두에서의 호중구의 축적을 특징으로 한다. 실험 모델에서, 호중구의 감소 또는 보체의 부재(전체 또는 C5-선택적)는 심지어 높은 자가-항체 역가의 존재 하에서도 상피-아래 수포의 형성을 억제할 수 있다.
보체 수준은 류마티스성 관절염(Jose, P. J. et al ., Ann . Rheum . Dis. 49: 747-752 (1990); Grant, E.P., et al ., J. of Exp . Med ., 196(11): 1461-1471, (2002)), 루푸스 신장염(Bao, L., et al ., Eur . J. of Immunol ., 35(8), 2496-2506, (2005)) 및 전신 홍반 루푸스(SLE)(Porcel, J. M. et al ., Clin . Immunol . Immunopathol. 74: 283-288 (1995)) 환자에서 증가한다. C5a 수준은 질환 상태의 중증도와 상호관련된다. 마우스 및 랫트에서의 콜라겐-유도성 관절염은 인간에서의 류마티스성 관절염 질환과 유사하다. C5a 수용체에 결함이 있는 마우스에서는 모노클로널 항-콜라겐 Ab의 주사에 의해 유도되는 관절염으로부터의 완전한 보호가 나타났다(Banda, N. K., et al, J. of Immunol., 2003, 171: 2109-2115). 따라서, C5a 및/또는 C5a 수용체(C5aR)의 억제는 이들 만성 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
보체계는 염증성 장질환(IBD) 환자에서 활성화되는 것으로 여겨지며, 질환 발병기전에서 역할을 수행하는 것으로 생각된다. 활성화된 보체 생성물은 IBD 환자의 표면 상피 세포의 관강면에서 뿐만 아니라, 점막내 근육 및 점막밑 혈관 내에서 발견되었다(Woodruff, T.M., et al ., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520).
C5aR 발현은 염증성 인간 중추신경계에서 반응성 별아교세포, 미세아교세포 및 내피 세포 상에서 상향조절된다(Gasque, P. et al ., Am . J. Pathol . 150: 31-41 (1997)). C5a는 알츠하이머병(Mukherjee, P. et al ., J. Neuroimmunol . 105: 124-130 (2000); O'Barr, S. et al ., J. Neuroimmunol . (2000) 105: 87-94; Farkas, I., et al . J. Immunol . (2003) 170:5764-5771), 파킨슨병, 픽병 및 전염성 해면상 뇌병증과 같은 신경변성 질환에 연루될 수 있다. 신경 C5aR의 활성화는 아폽토시스를 유도할 수 있다(Farkas I et al . J. Physiol . 1998; 507: 679-687). 따라서, C5a 및/또는 C5aR의 억제는 또한 신경변성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
C5a 생성이 아토피성 피부염(Neuber, K., et al ., Immunology 73:83-87, (1991)) 및 만성 두드러기(Kaplan, A.P., J. Allergy Clin . Immunol . 114; 465-474, (2004))와 관련된 염증을 악화시키는 몇몇의 증거가 있다.
건선은 지금 T 세포-매개의 질환인 것으로 알려져 있다(Gottlieb, E. L. et al., Nat . Med. 1: 442-447 (1995)). 그러나, 호중구 및 비만 세포가 또한 질환의 발병기전에 연루될 수 있다(Terui, T. et al ., Exp . Dermatol. 9: 1-10; 2000); Werfel, T. et al ., Arch . Dermatol . Res. 289: 83-86 (1997)). 각질층 하의 호중구 축적은 건선 플라크(plaque)의 고도의 염증성 영역에서 관찰되며, 건선 병변(인설) 추출물은 매우 상승된 수준의 C5a를 함유하며, C5a 항체의 첨가에 의해 억제될 수 있는 효과인, 호중구에 대한 유력한 화학주성 활성을 나타낸다(Nataf, S. et al ., J. Immunol . 162: 4018-4023 (1999); Tsuji, R. F. et al ., J. Immunol . 165: 1588-1598 (2000); Cavaillon, J. M. et al ., Eur . J. Immunol . 20: 253-257 (1990)). 또한, C5aR의 발현이 피부 홍반 루푸스의 병변으로부터 단리된 플라즈마모양(plasmacytoid) 수지상 세포(pDC)에서 입증되었으며, 이들 세포는 C5a를 향한 화학주성 거동을 나타내는 것으로 나타났고, 이는 pDC 상의 C5aR의 차단이 SLE 및 건선 둘 모두에서 염증성 피부 내로의 pDC 침윤을 줄이는데 효과적일 수 있음을 시사한다. 따라서, C5a는 건선의 치료에 중요한 치료 표적일 수 있다.
면역글로불린 G-함유 면역 복합체(IC)는 전신 홍반 루푸스, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 질환, 굿파스처증후군 및 과민성폐렴과 같은 많은 자가면역 질환에서 병태생리학에 기여한다(Madaio, M. P., Semin . Nephrol . 19: 48-56 (1999); Korganow, A. S. et al ., Immunity10: 451-459 (1999); Bolten, W. K., Kidney Int . 50: 1754-1760 (1996); Ando, M. et al ., Curr . Opin . Pulm . Med. 3: 391-399 (1997)). 이들 질환은 고도로 이질성이며, 일반적으로 하기의 장기 중 하나 이상에 영향을 미친다: 피부, 혈관, 관절, 신장, 심장, 폐, 신경계 및 간(경화증 및 간섬유증 포함). 이들 IC 질환에서 염증 반응을 위한 전형적인 동물 모델은 아르투스(Arthus) 반응이며, 이는 다형핵 세포의 침윤, 출혈 및 혈장 삼출을 특징으로 한다(Arthus, M., C.R. Soc . Biol. 55: 817-824 (1903)). 최근의 연구에서는 C5aR 결핍 마우스가 IC에 의해 유도된 조직 손상으로부터 보호되는 것으로 나타났다(Kohl, J. et al ., Mol . Immunol . 36: 893-903 (1999); Baumann, U. et al ., J. Immunol . 164: 1065-1070 (2000)). 이 결과는 소 펩티드 항-C5aR 길항제가 IC 침착에 의해 야기되는 염증 반응을 억제하는 관찰과 일치한다(Strachan, A. J. et al ., J. Immunol. 164: 6560-6565 (2000)). C5a는 그 수용체와 함께, IC 질환의 발병기전에 중요한 역할을 수행한다. C5a 및 C5aR의 억제제는 이들 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
관련 분야의 설명:
단지 최근에 비-펩티드계 C5a 수용체 길항제가 문헌에 기재되었다(참조예: Sumichika, H., et al ., J. Biol . Chem . (2002), 277, 49403-49407). 비-펩티드계 C5a 수용체 길항제는 랫트에서 내독소 쇼크를 치료하고(Stracham, A.J., et al ., J. of Immunol .(2000), 164(12): 6560-6565); 랫트 모델에서 IBD를 치료하는데(Woodruff, T.M., et al ., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520) 효과적인 것으로 보고되었다. 또한, 비-펩티드계 C5a 수용체 조절제가 뉴로젠 코포레이션(Neurogen Corporation)(예를 들어, 제WO2004/043925호, 제WO2004/018460호, 제WO2005/007087호, 제WO03/082826호, 제WO03/08828호, 제WO02/49993호, 제WO03/084524호), 돔페 에스.피.에이.(Dompe S.P.A.)(제WO02/029187호) 및 퀸랜드 대학(University of Queenland)(제WO2004/100975호)에 의한 특허 공보에 기재되어 있다.
많은 질환 및 장애, 특히 자가면역 및 염증 질환 및 장애에 증가된 수준의 C5a가 연루됨을 보여주는 문헌 내의 상당한 실험적 증거가 있다. 따라서, 증가된 수준의 아나필라톡신 활성과 연관된 발병 사건, 예를 들어 화학주성을 억제하는데 유용한 신규한 작은 유기 분자 조절제, 예를 들어, C5a 수용체(C5aR)의 작용제, 바람직하게는 길항제, 부분 작용제가 해당 분야에 여전히 필요하다. 본 발명은 이러한 요구와 다른 요구를 충족시킨다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 일 측면에서, 하기 화학식 I을 가지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 로토머(rotomer)를 제공한다:
Figure 112011056459241-pct00001
상기 식에서,
C1은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 헤테로아릴 기는 N, O 및 S로부터 선택된 고리 일원으로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R1 치환기로 치환되거나 비치환되며;
C2는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 헤테로아릴 기는 N, O 및 S로부터 선택된 고리 일원으로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R2 치환기로 치환되거나 비치환되며;
C3은 C1 -8 알킬, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬-C1 -4 알킬, 아릴, 아릴-C1 -4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 - 4알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 헤테로시클로알킬 기 또는 부분은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 헤테로아릴 기는 N, O 및 S로부터 선택된 고리 일원으로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고, 각 C3은 1-3개의 R3 치환기로 치환되거나 비치환되며;
각 R1은 할로겐, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각 Ra 및 Rb는 수소, C1 -8 알킬 및 C1 -8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; 각 Rc는 C1-8 알킬, C1 -8 할로알킬, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며; 임의로 2개의 R1 치환기가 인접 원자 상에 있는 경우, 통합되어 융합된 5 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하며;
각 R2는 할로겐, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd 및 -S(O)2NRdRe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각 Rd 및 Re는 수소, C1 -8 알킬 및 C1 -8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; 각 Rf는 C1 -8 알킬, C1 -8 할로알킬, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rd, Re 및 Rf의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며;
각 R3은 할로겐, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj 및 -NHCH2Rj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X4는 C1 -4 알킬렌이고; 각 Rg 및 Rh는 수소, C1 -8 알킬, C3 -6 시클로알킬 및 C1 -8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, 1 또는 2개의 옥소로 치환되거나 비치환되며; 각 Ri는 C1 -8 알킬, C1 -8 할로알킬, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각 Rj는 C3 -6 시클로알킬, 피롤리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 메틸, CF3, 히드록시, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며;
X는 수소 또는 CH3이다.
본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물에 더하여, 이들 화합물 중 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물뿐 아니라, 주로 C5a 신호전달 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 치료 방법에서의 이들 화합물의 이용 방법을 추가로 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 개체 내에서의 질환의 진단 방법을 제공한다. 이들 방법에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 대상체에게 표지된 형태로 투여되고, 진단적 이미징(imaging)로 이어져, C5aR7의 존재 또는 부재를 결정한다. 관련 면에서, 질환의 진단 방법은 조직 또는 혈액 샘플을 본 명세서에 제공된 표지된 화합물과 접촉시키고, 샘플 내의 C5aR의 존재, 부재 또는 양을 결정함으로써 수행된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 대표 화합물에 대한 구조 및 활성을 제공한다. 이 화합물은 통상적으로 하기에 일반적으로 기재된 방법뿐 아니라 실시예에 제공된 방법으로 제조하였다.
발명의 상세한 설명
I. 약어 및 정의
용어 "알킬"은 다르게 명시되지 않는다면, 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 지정된 탄소 원자수(즉, C1 -8은 1 내지 8개 탄소를 의미한다)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, t-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 또는 그 초과의 이중 결합을 가지는 불포화된 알킬 기를 지칭한다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 하나 또는 그 초과의 삼중 결합을 가지는 불포화된 알킬 기를 지칭한다. 이러한 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-아이소펜텐일, 2-(부타디엔일), 2,4-펜타디엔일, 3-(1,4-펜타디엔일), 에틴일, 1- 및 3-프로핀일, 3-부틴일, 및 더 고차의 상동체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 지정된 고리 원자수(예를 들어, C3 - 6시클로알킬)를 가지고 완전히 포화외거나 또는 고리 꼭지점 사이에 하나 이하의 이중 결합을 가지는 탄화수소 고리를 지칭한다. "시클로알킬"은 또한 바이시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소 고리, 예컨대, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄 등을 지칭하는 것을 의미한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 시클로알킬 기를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 상기 질소 원자(들)는 임의로 4량화(quaternized)된다. 헤테로시클로알킬은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 비제한적인 예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 퀴누클리딘, 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 그 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서, -CH2CH2CH2CH2-에 의해 예시된 바와 같이, 알칸으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개 탄소 원자를 가질 것이고, 10개 또는 그 미만의 탄소 원자를 가지는 이 기들은 본 발명에 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 4개 또는 그 미만의 탄소 원자를 가지는 더 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 기이다. 유사하게, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 이중 또는 삼중 결합을 가지는 불포화된 형태의 "알킬렌"을 지칭한다.
용어 "헤테로알킬"은 다르게 명시되지 않는다면, 그 자체 또는 다른 용어와 조합되어, 지정된 수의 탄소 원자, 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼 또는 그 조합을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4량화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬 기가 분자의 나머지에 부착되는 위치를 비롯하여, 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 배치될 수 있다. 예에는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3이 포함된다. 최대 2개의 헤테로원자는 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 이어질 수 있다. 유사하게, 용어 "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 다르게 명시되지 않는다면, 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어, 각각 지정된 수의 탄소를 함유하며, O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 갖는 알케닐 기 또는 알키닐 기를 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4량화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다.
용어 "헤테로알킬렌"은 -CH2-CH2-S-CH2CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- 및 -S-CH2C≡C-로 예시되는 바와 같이, 그 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 헤테로알킬로부터 유래된 포화 또는 불포화 또는 다중불포화된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기에 대하여, 헤테로원자는 또한 사슬 말단 중 어느 하나 또는 둘 모두를 점유할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노 등).
용어 "알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 이의 통상적 의미로 사용되고, 각각 산소 원자, 아미노 기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 지칭한다. 추가로, 다이알킬아미노 기를 위해, 알킬 부분은 동일하거나 또는 상이할 수 있고 통합되어 각각이 부착된 질소 원자와 함께 3-7원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NRaRb로 표현된 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 다르게 명시되지 않는다면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 예컨대 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1 -4 할로알킬"은 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 다르게 명시되지 않는다면, 함께 융합되거나 공유 결합되는 단일 고리 또는 다중 고리(3개 이하 고리)일 수 있는 고도 불포화된, 일반적으로 방향족, 탄화수소 기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4량체화 된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하고, 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리민디닐, 트라이아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트라이아지닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 아이소벤조푸릴, 아이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트라이아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤일, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템의 각각을 위한 치환기는 하기 기재된 허용가능한 치환기의 기로부터 선택된다.
약술하면, 다른 용어(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)와 조합되어 사용되는 경우에 용어 "아릴"은 상기에서 정의된 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘 모두를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 아릴 기가 알킬 기에 부착된 그러한 라디칼을 포함하는 것을 의미한다(예를 들어, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등).
상기 용어(예를 들어, "알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴")은 일부 구체예에서, 치환된 및 치환되지 않은 형태의 상기 표시된 라디칼 둘 모두를 포함할 것이다. 라디칼의 각 타입을 위한 바람직한 치환기는 하기 제공된다. 약술하면, 용어 아릴 및 헤테로아릴은 하기에 제공되는 바와 같은, 치환되거나 치환되지 않은 버전을 지칭할 것이나, 용어 "알킬" 및 관련 지방족 라디칼은 치환된 것으로 명시되지 않는다면, 치환되지 않은 버전을 지칭하는 것을 의미한다.
알킬 라디칼(알킬렌, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬로 종종 불리는 기를 포함)을 위한 치환기는 하기로부터 선택된 다양한 기일 수 있다: -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", -CN 및 -NO2의 0 내지 (2m'+1)의 범위 수, 여기서 m'은 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다. R', R" 및 R"' 각각은 독립적으로 수소, 비치환된 C1 -8 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시 또는 C1 -8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1 -4 알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에, 이들은 질소 원자와 통합되어 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로 사용되는 용어 "아실"은 라디칼의 부착점에 가장 가까운 탄소 상의 2개의 치환기가 치환기 =O(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH2OR' 등)로 대체되는 알킬 라디칼을 지칭한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기를 위한 치환기는 다양하고 일반적으로 하기로부터 선택된다: -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', ,-NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬의 0 내지 방향족 고리 시스템에서 열린 원자가의 총 수의 범위의 수; 그리고 여기서 R', R" 및 R"'은 수소, C1 -8 알킬, C1 -8 할로알킬, C3 -6 시클로알킬, C2 -8 알케닐, C2-8 알키닐, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C1-4 알킬, 및 비치환된 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 적합한 치환기는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 테더(tether)에 의해 고리 원자에 부착된 상기 아릴 치환기의 각각을 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 위의 2개의 치환기는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 2개의 치환기는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 2개의 치환기는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'- 내 치환기 R'은 수소 또는 비치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "이온성 액체"는 주로 이온을 함유하는 임의의 액체를 지칭한다. 바람직하게는 본 발명에서, "이온성 액체"는 그 용융점이 상대적으로 낮은(예를 들어, 250 ℃ 미만) 염을 지칭한다. 이온성 액체의 예에는 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1-옥틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1-노닐-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1-데실-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 및 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 브로마이드 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에서 개시되는 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 상대적으로 비독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 기능기를 함유할 경우, 순수하거나 적합한 불활성 용매 내의 충분한 양의 원하는 염기와 그러한 화합물의 중성 형태를 접촉시켜 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 무기 염기에서 유래되는 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 염기에서 유래된 염은 치환된 아민, 시클릭 아민, 천연 발생 아민 등을 비롯한 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 포함하며, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 아이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로케인, 푸린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등이 있다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 기능기를 함유할 경우, 순수하거나 적합한 불활성 용매 내의 충분한 양의 원하는 산과 그러한 화합물의 중성 형태를 접촉시켜 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 모노히드로젠카르본산, 인산, 모노히드로젠포스포르산, 다이히드로젠포스포르산, 황산, 모노히드로젠설푸르산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기 산에서 유래한 것들, 및 아세트산, 프로피온산, 아이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 비독성인 유기산에서 유래한 염을 포함한다. 알지네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염 또한 포함된다(참조예, Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). 본 발명의 일부 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 기능기 둘다를 함유한다.
화합물의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적 방법으로 모 화합물을 단리함으로써 재생시킬 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 여러 염 형태와는 다르지만, 달리 상기 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모 형태와 등가물이다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 프로드러그 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드러그는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리적인 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 하는 화합물이다. 추가로, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장부에 위치되는 경우에, 프로드러그는 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는, 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 같고 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정성 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 사용에 상당하고, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 포함하고; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치이성질체(regioisomer) 및 개별 이성질체(예를 들어, 개별 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 또는 그 초과의 원자에서 원자 동위원소의 비자연적 비율을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 트리튬(3H), 이오딘-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성 표지될 수 있다. 방사성인지 아닌지, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소적 다양성은 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
II . 화합물
본 발명은 일 측면에서, 하기 화학식 I을 가지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 로토머를 제공한다:
Figure 112011056459241-pct00002
상기 식에서,
C1은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 헤테로아릴 기는 N, O 및 S로부터 선택된 고리 일원으로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R1 치환기로 치환되거나 비치환되며;
C2는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 헤테로아릴 기는 N, O 및 S로부터 선택된 고리 일원으로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R2 치환기로 치환되거나 비치환되며;
C3은 C1 -8 알킬, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬-C1 -4 알킬, 아릴, 아릴-C1 -4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 - 4알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 헤테로시클로알킬 기 또는 부분은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 헤테로아릴 기는 N, O 및 S로부터 선택된 고리 일원으로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고, 각 C3은 1-3개의 R3 치환기로 치환되거나 비치환되며;
각 R1은 할로겐, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각 Ra 및 Rb는 수소, C1 -8 알킬 및 C1 -8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; 각 Rc는 C1-8 알킬, C1 -8 할로알킬, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며; 임의로 2개의 R1 치환기가 인접 원자 상에 있는 경우, 통합되어 융합된 5 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하며;
각 R2는 할로겐, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd 및 -S(O)2NRdRe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각 Rd 및 Re는 수소, C1 -8 알킬 및 C1 -8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; 각 Rf는 C1-8 알킬, C1 -8 할로알킬, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rd, Re 및 Rf의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며;
각 R3은 할로겐, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj 및 -NHCH2Rj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X4는 C1 -4 알킬렌이고; 각 Rg 및 Rh는 수소, C1 -8 알킬, C3 -6 시클로알킬 및 C1 -8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, 1 또는 2개의 옥소로 치환되거나 비치환되며; 각 Ri는 C1 -8 알킬, C1 -8 할로알킬, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각 Rj는 C3 -6 시클로알킬, 피롤리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 메틸, CF3, 히드록시, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며;
X는 수소 또는 CH3이다.
화학식 I에서, 치환기 C1은 일 구체예에서, 페닐, 피리딜, 인돌릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 3개 R1 치환기로 치환되거나 비치환된다. 바람직하게, 각 R1은 할로겐, -CN, -Rc, -NRaRb 및 ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 Ra 및 Rb는 수소, C1 -8 알킬 및 C1 -8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 피롤리딘 고리를 형성하며; 각 Rc는 C1 -8 알킬, C1 -8 할로알킬 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며; 임의로, 2개의 R1 치환기가 인접 원자 상에 있는 경우, 통합되어 융합된 5 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 본 발명의 선택된 구체예에서, C1은 하기 기들로부터 선택된다:
Figure 112011056459241-pct00003
화학식 I로 돌아와서, 치환기 C2는 일 구체예에서, 페닐, 나프틸, 피리딜 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 1 내지 3개 R2 치환기로 치환되거나 비치환된다. 바람직하게는, 각 R2는 할로겐, -Rf 및 -ORd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각 Rd는 수소, C1 -8 알킬 및 C1 -8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 각 Rf는 C1 -8 알킬, C1 -8 할로알킬, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rd 및 Rf의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환된다. 본 발명의 선택된 구체예에서, C2는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112011056459241-pct00004
치환기 C3은 일부 구체예에서, C3 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알킬C1 - 2알킬, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐메틸 및 피롤리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 3개 R3 치환기로 치환되거나 비치환된다. 바람직하게는, 각 R3은 할로겐, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgRh, -ORg, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj 및 -NHCH2Rj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X4는 C1 -3 알킬렌이고; 각 Rg 및 Rh는 수소, C1 -8 알킬, C3 -6 시클로알킬 및 C1 -8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, 1 또는 2개 옥소로 치환되거나 비치환되며; 각 Ri는 C1 -8 알킬, C1 -8 할로알킬, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 Rj는 C3 -6 시클로알킬, 피롤리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 메틸, CF3, 히드록시, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환된다. 본 발명의 선택된 구체예에서, C3은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112011056459241-pct00005
.
다른 구체예에서, C3은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112011056459241-pct00006
화학식 I로 돌아와서, X는 바람직하게는 H이다.
화학식 I의 하위화학식:
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ia를 갖는다:
Figure 112011056459241-pct00007
본 발명의 제2 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ib를 갖는다:
Figure 112011056459241-pct00008
.
본 발명의 제3 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ic를 갖는다:
Figure 112011056459241-pct00009
상기 식에서, X1은 N, CH 및 CR1로 이루어진 군으로부터 선택되며; 아래첨자 n은 0 내지 2의 정수이고; X2는 N, CH 및 CR2로 이루어진 군으로부터 선택되며; 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 제4 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Id를 갖는다:
Figure 112011056459241-pct00010
상기 식에서, X1은 N, CH 및 CR1로 이루어진 군으로부터 선택되며; 아래첨자 n은 0 내지 2의 정수이고; X2는 N, CH 및 CR2로 이루어진 군으로부터 선택되며; 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 제5 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ie를 갖는다:
Figure 112011056459241-pct00011
상기 식에서, 아래첨자 p는 0 내지 3의 정수이고; X1은 N, CH 및 CR1로 이루어진 군으로부터 선택되며; 아래첨자 n은 0 내지 2의 정수이고; X2는 N, CH 및 CR2로 이루어진 군으로부터 선택되며; 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
다른 선택된 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조들로 나타내어진다:
Figure 112011056459241-pct00012
상기 식에서, 치환기 R1, R2 및 R3, 및 아래첨자 p는 모두 화학식 I에 관하여 제공된 의미를 갖는다.
또 다른 선택된 구체예에서, 본 발명의 화학식은 하기 구조들로 나타내어진다:
Figure 112011056459241-pct00013
상기 식에서, 치환기 R1 및 R3, 및 아래첨자 p는 모두 화학식 I에 관하여 제공된 의미를 갖는다.
구체예의 특히 바람직한 그룹에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (Ie5)으로 나타내어지며, 여기서 R3은 -NRgRh, -NHRj 및 -NHCH2Rj로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며, 각 Rg, Rh 및 Rj는 화학식 I에 관하여 제공된 의미를 갖는다.
구체예의 또 다른 특히 바람직한 그룹에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (Ie5)으로 나타내어지며, 여기서 R3은 -X4-NRgRh, -X4-Rj 및 -X4-NRhCORg로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며, X4, Rg, Rh 및 Rj의 각각은 화학식 I에 관하여 제공된 의미를 갖는다.
화학식 I을 갖는 본 발명의 화합물은 상이한 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들어, 하위화학식 Ia 및 Ic에서 치환기 C1 및 C2는 서로 시스이거나 서로 트랜스일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 시스 또는 트랜스는 화학 분야에서의 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 즉, 서로 참조 면, 예를 들어, 이중 결합, 또는 데칼린-형 고리 시스템 또는 히드로퀴놀론 고리 시스템과 같은 고리 시스템에 상대적인 치환기의 위치를 지칭한다: 시스 이성질체에서, 치환기는 참조 면의 동일한 면 상에 있고, 트랜스 이성질체에서, 치환기는 반대 면 상에 있다. 또한, 상이한 형태이성질체(conformer)뿐 아니라 별개의 로타머(rotamer)가 본 발명에서 고려된다. 형태이성질체는 약 1개 이상의 σ 결합에 대한 회전이 다를 수 있는 배좌 이성질체이다. 로타머는 대략 단일의 σ 결합에 대한 회전이 다를 수 있는 형태이성질체이다.
화합물의 제조
해당 분야의 숙련자는 청구범위에 나타낸 분자를 합성하는데 이용할 수 있는 다양한 방법이 있음을 인식할 것이다. 일반적으로, 청구범위에 나타낸 화합물을 합성하는 유용한 방법은 4개 파트로 이루어지며, 이들은 임의의 순서로 행해질 수 있다: 피페리딘 고리의 형성, 2개의 아미드 결합의 도입 및 C1, C2 및 C3 상의 작용기의 도입 및/또는 변형.
청구한 화합물의 제조를 위한 몇몇 방법을 하기에 나타내었다(식 1-6).
Figure 112011056459241-pct00014
식 1-4는 피페리딘 고리를 형성하는 몇몇의 방법을 나타낸 것이다. 피리딘 고리의 2-위치에서의 커플링은 식 1-2에 나타낸 바와 같이 전이 금속 매개의 커플링을 통해, 또는 아연산염 또는 마그네슘 염과 같은 유기금속 종의 금속 촉매화된 첨가를 통해 달성될 수 있다(식 3). 2-위치에서의 커플링 후의, 피리딘 고리의 전이 금속 매개된 수소화는 피페리딘 고리 시스템을 생성한다(식 1-3). 또 다른 방법은 식 4에 기재된 바와 같이, β-아미노산의 피페리딘 고리로의 동화를 야기한다. 해당 분야의 숙련자는 알킬화 또는 폐환 복분해를 통한 비시클릭 전구체의 C-C 또는 C-N 고리화를 비롯한 많은 합성 방법이 치환된 피페리딘을 생성할 수 있음을 인식할 것이다. 상대 입체화학은 수소화 단계 동안의 페이셜 선택성(facial selectivity)을 비롯한 다양한 방법에 의해 설정될 수 있다. 절대 입체화학도 또한 다양한 방법을 통해, 키랄 리간드 또는 키랄 보조제, 키랄 부분입체이성질체의 분리, 키랄 출발 물질의 사용, 또는 통상적인 분할을 통해, 설정될 수 있다. 2,3-트랜스 입체화학을 갖는 화합물은 피페리딘 형성 동안 상대 입체화학 설정을 가질 수 있거나, 식 5에 나타낸 바와 같이, 2,3-시스 피페리딘의 에피머화를 통해 유도될 수 있다.
Figure 112011056459241-pct00015
피페리딘 고리의 아실화는 식 6에 기재되어 있다. 식 6의 경우에, X는 OH, Cl 및 F와 같은 적절한 기로부터, 또는 아민의 부가를 위해 카르보닐 기를 활성화시킬 수 있는 임의의 기(예를 들어, OSu, 이미다졸 등)로부터 선택될 수 있다. 이들 커플링은 무기 또는 유기 염기, 활성화제, 이를 테면 HBTU의 사용으로, 그리고 또한 촉매, 특히 DMAP, HOBT 등과 같은 아미드 결합의 형성을 보조하는 해당 분야에 알려져 있는 촉매에 의해, 보조될 수 있다. 적합한 커플링 파트너에는 카르복실산 및 피페리딘, 플루오르화아실 및 아민 등이 포함된다. 해당 분야의 숙련자는 또한 목적 생성물을 초래할 다른 가능한 조합이 있음을 인식할 것이다.
Figure 112011056459241-pct00016
상술된 다양한 방법을 사용하여, 본 발명의 화합물을 제조하였고, 이 중 일부를 실시예에 기재한다.
화학식 I을 갖는 특히 관심있는 특정 화합물의 패밀리는 도 1에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 로토머로 이루어진다.
III . 약제학적 조성물
상기 제공된 화합물에 더하여, 인간 및 동물에서 C5a 활성을 조절하는 조성물은 전형적으로 약제학적 담체 또는 희석제를 함유할 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 얻어진 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약제학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 상기 제형의 다른 성분과 융화성 있어야 하고 이의 수용자에 해롭지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 존재할 수 있고 약제학 및 약 전달 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 또는 그 초과의 액세서리 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 치밀하게 나눠진 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 직접적으로 회합시킨 후 필요시 상기 생성물을 요망되는 제형으로 성형함에 의해 제조된다. 상기 약제학적 조성물에서, 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 병상 시 목적하는 효과를 발생시키기에 충분한 양으로 포함된다.
상기 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 구강 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼 및 자기 유화(미국 특허 출원 2002-0012680에 기재됨), 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 용액, 구강 패치, 구강 젤, 츄잉 검, 저작정, 거품이이는 가루약(effervescent powder) 및 거품이 이는 정제일 수 있다. 구강 사용을 위해 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 분야에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 이러한 조성물은 약제학적으로 아취가 있고 풍미가 좋은 제형을 제공하기 위해 당미제, 향미제, 착색제, 항산화제 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 셀룰로오스, 이산화규소, 산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 분해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 PVP, 셀룰로오스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 이 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 이들은 위장관에서 분해 및 흡수를 지연하기 위해 알려진 기술에 의해 장에 대해서 또는 달리 코팅될 수 있고 이로써 더 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성하기 위해 미국 특허 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
구강 사용을 위한 제형은 경질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있으며, 여기서 상기 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합될 수 있거나, 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있으며, 여기서 상기 활성 성분은 물 또는 오일 매체, 예를 들어 피넛 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다. 추가로, 에멀젼은 물에 섞이지 않는 성분, 예컨대 오일로 제조될 수 있고 계면활성제, 예컨대 모노-다이글리세리드, PEG 에스테르 등으로 안정화될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔스(gum tragacanth) 및 검 아카시아이며; 분산 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드의 지방산과의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드의 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드의 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드의 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나 또는 그 초과의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 또는 그 초과의 착색제, 하나 또는 그 초과의 향미제, 및 하나 또는 그 초과의 당미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일에서, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에서 활성 성분을 현탁시킴에 의해 제형화될 수 있다. 상기 오일 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 당미제, 예컨대 상기 제시된 것들 및 향미제는 맛있는 구강 제형을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이 조성물들은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 또는 그 초과의 보존제와 혼합한 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어 당미, 향미 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 상기 오일 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트래거캔스, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 소이빈, 레시틴, 및 에스테르, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르의 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 당미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 당미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존 및 당미 및 착색제를 함유할 수 있다. 구강 용액은 예를 들어, 시클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합하여 제조될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 상기 언급되었던 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사가능한 제형은 또한 비독성 비경구-허용가능한 희석제 또는 용매에서의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄 다이올에서의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 상기 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정된 오일은 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 포함하는 임의의 부드러운 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산이 주입가능한 제형에서 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 평상시 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 상기 약물의 방출을 위해 상기 직장에서 녹게 될 적합한 비자극성 부형제와의 상기 약물의 혼합에 의해 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 상기 화합물은 용액 또는 연고에 의해 눈으로의 전달을 통해 투여될 수 있다. 추가로, 상기 화합물의 경피 전달은 이온 영동 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 국소 용도를 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 국소 적용은 또한 구강세척제 및 가글의 사용을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 폴리머인 담체에 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록시-프로필-메트아크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스파르트아미드-페놀, 또는 팔리토일 잔여물로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신을 포함할 수 있다. 더구나, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 부류의 생분해성 폴리머인 담체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리다이히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로젤의 가교된 또는 양친매성 블록 코폴리머에 커플링될 수 있다. 폴리머 및 반투과성 폴리머 매트릭스는 성형된 물품, 예컨대 밸브, 스텐트, 튜빙, 인공보철(prostheses) 등으로 형성될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 스텐트-이식 장치로서 형성된 반투과성 폴리머 매트릭스 또는 폴리머에 커플링된다.
IV . C5a 에 의해 조절되는 질환 및 질병의 치료 방법
본 발명의 화합물은 다양한 맥락에서, 시험관 내 및 생체 내 둘 모두에서, C5a 수용체의 작용제, (바람직하게는) 길항제, 부분 작용제, 역 작용제로 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 시험관 내 또는 생체 내에서 C5a 수용체에 대한 C5a 수용체 리간드(예를 들어, C5a)의 결합을 억제하기 위해 사용될 수 있는 C5aR 길항제이다. 일반적으로, 이들 방법은 C5a 수용체를 수용액 중에 C5a 수용체 리간드의 존재 하에서, 그리고 다르게는 C5a 수용체에 대한 리간드의 결합에 적합한 조건 하에서, 본 명세서에서 제공되는 충분한 양의 하나 이상의 C5a 수용체 조절제와 접촉시키는 단계를 포함한다. C5a 수용체는 현택액 중에(예를 들어, 단리된 막 또는 세포 제제 중에), 배양 또는 단리된 세포 내에, 또는 조직 또는 장기 내에 존재할 수 있다.
바람직하게는, C5a 수용체와 접촉하는 C5a 수용체 조절제의 양은 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방사성리간드 결합 분석, 칼슘 동원 분석 또는 화학주성 분석을 사용하여 측정시, 시험관 내에서 C5a 수용체에 대한 C5a 결합을 억제하기에 충분해야 한다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 C5a 조절제를 사용하여, 예를 들어, 본 발명의 하나 이상의 화합물(들)을 수용체에 대한 조절제(들)의 결합에 적합한 조건 하에서, C5a 수용체와 접촉시킴으로써(시험관 내 또는 생체 내 중 어느 하나), C5a 수용체의 신호-전달 활성을 조절, 바람직하게는 억제한다. 수용체는 용액 또는 현탁액 중에, 배양 또는 단리된 세포 제제 내에, 또는 환자 내에 존재할 수 있다. 신호 전달 활성의 임의의 조절은 칼슘 이온 칼슘 동원 상의 효과를 검출하거나, C5a 수용체-매개의 세포 화학주성 상의 효과를 검출함으로써 평가될 수 있다. 일반적으로, C5a 조절제(들)의 유효량은 칼슘 동원 분석에서 시험관 내에서 C5a 수용체 신호 전달 활성을 조절하거나 또는 이동 분석에서 C5a 수용체-매개의 세포 화학주성을 조절하기에 충분한 양이다.
본 발명의 화합물이 시험관 내 화학주성 분석에서, C5a 수용체-매개의 세포 화학주성, 바람직하게는 백혈구(예를 들어, 호중구) 화학주성을 억제하는데 사용되는 경우, 이들 방법은 백혈구(특히, 영장류 백혈구, 특히 인간 백혈구)를 본 발명의 하나 이상의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 농도는 시험관 내 화학주성 분석에서 백혈구의 화학주성을 억제하기에 충분하여, 상술된 바와 같이, 대조군 분석에서 관찰되는 화학주성 수준이 본 발명의 화합물이 첨가된 분석에서 관찰되는 수준보다 상당히 더 높게 한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 추가로 C5a 수용체 조절에 반응성인 병상을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환-변경 치료 및 대증 요법 둘 모두를 포함하며, 이중 어느 하나는 예방적(즉, 징후의 발병 전에, 징후를 예방, 지연시키거나 또는 그 중증도를 감소시키기 위하여) 또는 치료적(즉, 징후의 발병 후에, 징후의 중증도 및/또는 기간을 줄이기 위하여)일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 병상은 C5a 수용체 활성의 조절이 C5a 수용체의 부절적한 활성의 감소를 야기한다면, "C5a 수용체 조절에 반응성"인 것으로 여긴다. 본 명세서에 사용되는 용어 "환자"는 영장류(특히 인간), 반려 동물(이를 테면, 개, 고양이, 말 등) 및 가축(이를 테면, 소, 돼지, 양 등)을 포함하며, 용량은 본 명세서에 기재되어 있다.
C5a 조절에 의해 치료될 수 있는 병상:
자가면역 질병-- 예를 들어, 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 길랭-바레증후군, 췌장염, 루푸스 신장염, 루푸스 사구체신염, 건선, 크론병, 혈관염, 과민대장증후군, 피부근염, 다발경화증, 기관지 천식, 천포창, 유사천포창, 피부경화증, 중증근육무력증, 자가면역 용혈 및 혈소판감소 상태, 굿파스처증후군(및 관련 사구체신염 및 폐출혈), 면역혈관염(immunovasculitis), 조직 이식편 거부, 이식 장기의 초급성 거부 등.
염증 질병 및 관련 병상-- 예를 들어, 호중구감소증, 패혈증, 패혈쇼크, 알츠하이머병, 다발경화증, 뇌졸중, 염증성 장질환(IBD), 중증 화상과 관련된 염증, 폐 손상 및 허혈-재관류 손상, 골관절염뿐 아니라, 급성(성인)호흡곤란증후군(ARDS), 만성 폐쇄폐병(COPD), 전신염증반응증후군(SIRS), 아토피성 피부염, 건선, 만성 두드러기 및 다발성 장기 기능이상 증후군(multiple organ dysfunction syndrome, MODS). 또한, 인슐린의존당뇨병, 루푸스 신장염, 하이만 신염, 막성 신장염(membranous nephritis) 및 사구체신염의 다른 형태, 접촉 과민 반응 및 예를 들어, 혈액의 체외순환 중에(예를 들어, 심장동맥우회술이식 또는 심장 밸브 교체와 같은 혈관 수술과 관련된, 예를 들어, 혈액투석 중에, 또는 심폐 장치를 통해) 또는 다른 인공 용기 또는 컨테이너 표면(예를 들어, 심실보조장치, 인공심폐기, 수혈 관삽입(tubing), 혈액 보관 백, 혈장분리반출술, 혈소판성분채집술 등)과의 접촉과 관련되어 발생하는 바와 같은 보체 활성화를 유발할 수 있는 인공 표면과 혈액의 접촉으로부터 야기되는 염증과 관련된 병리학적 후유증(당뇨병성 망막병증 포함)도 포함된다. 또한, 허혈/재관류 손상과 관련된 질환, 이를 테면, 고형 장기 이식을 비롯한 이식으로부터 야기되는 질환 및 허혈성 재관류 손상, 허혈성 대장염 및 심장 허혈과 같은 증후군도 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 연령-관련 황반 변성의 치료에 유용할 수 있다(Hageman et al, P.N.A.S.102: 7227-7232, 2005).
심혈관 및 뇌혈관 질병-- 예를 들어, 심근 경색증, 심장동맥 혈전증, 혈관 폐색, 수술후 혈관 재폐색(reocclusion), 죽상동맥경화증, 외상 중추신경계 손상 및 허혈성 심질환. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 심근 경색증 또는 혈전증의 위험이 있는 환자(즉, 비제한적으로 비만, 흡연, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 심근 경색증 또는 혈전증의 이전의 병력 또는 유전적 병력과 같은 심근 경색증 또는 혈전에 대한 하나 이상의 인식된 위험 인자를 갖는 환자)에게 투여되어, 심근 경색증 또는 혈전증의 위험을 줄일 수 있다.
혈관염 질환--혈관염성(vasculitic) 질환은 혈관의 염증을 특징으로 한다. 백혈구의 침윤은 혈관벽의 파괴를 야기하며, 보체 경로는 백혈구 이동 및 염증 부위에 나타나는 손상 생성을 개시하는데 주요 역할을 수행하는 것으로 여겨진다(Vasculitis, Second Edition, Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008). 본 발명에 제공되는 화합물은 백혈구 파괴성 혈관염(leukoclastic vasculitis), 베게너육아종증, 현미경적다발혈관염, 초그-스토라우스 증후군, 헤노호-쉐라인(Henoch-Schonlein) 자반증, 결절성 다발 동맥염(polyateritis nodosa), 급속진행사구체신염(RPGN), 한랭글로불린혈증, 거세포동맥염(GCA), 베체트병 및 타카야수동맥염(TAK)을 치료하는데 사용될 수 있다.
HIV 감염 및 AIDS --본 명세서에 제공되는 C5a 수용체 조절제는 HIV 감염을 억제하거나, AIDS 진행을 지연시키거나, 징후 또는 HIV 감염 및 AIDS의 중증도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
신경변성 질병 및 관련 질환--추가의 면에서, 본 명세서에 제공된 C5a 길항제는 알츠하이머병, 다발경화증, 및 심폐우회술 및 관련 절차와 관련된 인지 기능 감소를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 패혈증(및 관련 질병), COPD, 류마티스성 관절염, 루푸스 신장염 및 다발경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 이용될 수 있다.
본 명세서에 제공된 치료 방법은 일반적으로 본 명세서에 제공된 유효량의 하나 이상의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 적합한 환자에는 본 명세서에 확인된 질병 또는 질환을 앓고 있거나, 이에 걸리기 쉬운(즉, 예방적 처치) 환자가 포함된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료를 위한 전형적인 환자에는 포유동물, 특히 영장류, 특히 인간이 포함된다. 다른 적합한 환자에는 개, 고양이, 말 등과 같은 반려 동물 또는 소, 돼지, 양 등과 같은 가축이 포함된다.
일반적으로, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 본 명세서에 제공된 유효량의 하나 이상의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물(들)은 바람직하게는 경구 또는 국소로 환자(예를 들어, 인간)에게 투여된다. 유효량은 C5a 수용체 활성을 조절하기에 충분한 양 및/또는 환자가 나타내는 징후를 줄이거나 경감시키기에 충분한 양일 수 있다. 바람직하게는, 투여되는 양은 시험관 내에서 백혈구(예를 들어, 호중구) 화학주성을 검출가능하게 억제하기에 충분히 높은 화합물(또는 화합물이 프로드러그인 경우, 이의 활성 대사산물)의 혈장 농도를 생성하기에 충분하다. 치료 요법은 사용되는 화합물 및 치료될 특정 병상에 따라 달라질 수 있고; 대부분 질병의 치료를 위하여, 1일에 4회 이하의 투여 빈도가 바람직하다. 일반적으로, 1일에 2회의 투여 요법이 더욱 바람직하며, 1일에 1회의 투여가 특히 바람직하다. 그러나, 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준 및 치료 요법은 사용되는 특이적 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 병용(즉 환자에게 투여되는 다른 약물) 및 치료받고 있는 특정 병상의 중증도뿐 아니라, 처방하는 개업의의 판단을 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것임이 이해될 것이다. 일반적으로, 효과적인 치료법을 제공하기에 충분한 최소 용량을 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로 치료 또는 예방될 병상에 적합한 의학적 또는 수의학적 기준을 사용하여 치료 효과에 대하여 환자를 감시할 수 있다.
1일당 체중 킬로그램당 약 0.1 mg 내지 약 140 mg의 용량 수준은 병리학적 C5a 활성을 수반하는 병상의 치료 또는 예방에 유용하다(1일당 인간 환자당 약 0.5 mg 내지 약 7 g). 단일 투여 형태를 생성하기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 모드에 따라 달라질 것이다. 투여 단위는 일반적으로, 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 경구로, 경피적으로, 정맥내로 또는 피하로 투여되는 화합물을 위하여, 혈청 ㎖당 5 ng(나노그램) 내지 10 ㎍(마이크로그램)의 혈청 농도를 달성하기에 충분한 양의 화합물이 투여되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 혈청 ㎖당 20 ng 내지 1 ㎍의 혈청 농도를 달성하기에 충분한 화합물이 투여되어야 하고, 가장 바람직하게는 혈청 ㎖당 50 ng 내지 200 ng의 혈청 농도를 달성하기에 충분한 화합물이 투여되어야 한다. 활막 내로의 직접 주사(관절염 치료를 위한)를 위하여, 대략 1 마이크로몰의 국소 농도를 달성하기에 충분한 화합물이 투여되어야 한다.
또한, 투여 빈도는 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질환에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 대부분의 질병의 치료를 위하여, 1일에 4회, 1일에 3회 이하의 투여 요법이 바람직하며, 1일에 1회 또는 1일에 2회의 투여 요법이 특히 바람직하다. 그러나, 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도, 약물 병용(즉 환자에게 투여되는 다른 약물) 및 치료받고 있는 환자에 대한 특별한 병상의 중증도, 및 처방하는 개업의의 판단을 포함하는 다른 요인을 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 또 다른 면에서, 본 발명의 화합물은 시험관 내 및 생체 내 응용에서 다양한 비-약제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 표지되어, C5a 수용체의 검출 및 국소화를 위한 프로브로 사용될 수 있다(세포 제제 또는 조직 섹션 샘플). 본 발명의 화합물은 또한 C5a 수용체 활성에 대한 분석에서 양성 대조군으로, 즉, 후보 제제의 C5a 수용체에 결합하는 능력을 결정하기 위한 표준물로, 또는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 이미징 또는 단일 광자 전산화 단층 촬영(SPECT)을 위한 방사성추적자(radiotracer)로 사용될 수 있다. 이들 방법은 즉, 후보 제제의 C5a 수용체에 결합하는 능력을 결정하기 위한 표준물로, 또는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 이미징 또는 단일 광자 전산화 단층 촬영(SPECT)을 위한 방사성추적자(radiotracer)로 사용될 수 있다. 이들 방법은 살아있는 대상체에서 C5a 수용체를 특성화하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, C5a 수용체 조절제를 잘 알려져 있는 다양한 기술 중 임의의 것을 사용하여 표지하고(예를 들어, 삼중수소와 같은 방사성 핵종으로 방사성 표지), 적합한 인큐베이션 시간(예를 들어, 결합 기간을 먼저 분석함으로써 결정) 동안 샘플과 함께 인큐베이션시킬 수 있다. 인큐베이션 후에, 미결합 화합물을 제거하고(예를 들어, 세정에 의해), 결합 화합물을 사용된 표지에 적합한 임의의 방법(예를 들어, 방사성 표지된 화합물에 대해서는 자기방사법 또는 신틸레이션 측정; 분광광도법은 발광 그룹 및 형광 그룹을 검출하기 위해 사용될 수 있음)을 사용하여 검출한다. 대조군으로서, 표지된 화합물 및 더 많은(예를 들어, 10-배 더 많은) 양의 미표지 화합물을 함유하는 매칭된 샘플을 동일한 방식으로 처리할 수 있다. 대조군보다 시험 샘플에 더 많은 양의 검출가능한 표지가 남아있는 것은 샘플 내의 C5a 수용체의 존재를 나타낸다. 배양된 세포 또는 조직 샘플 내에서의 C5a 수용체의 수용체 자기방사법(수용체 맵핑)을 비롯한 검출 분석은 Kuhar에 의한 문헌[Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York]의 섹션 8.1.1 내지 8.1.9에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 다양한 잘 알려져 있는 세포 분리 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 조절제는 시험관 내에서 C5a 수용체를 고정하여 단리(예를 들어, 수용체-발현 세포의 단리)하기 위한 친화성 리간드로 사용하기 위해 조직 배양 플레이트 또는 다른 지지체의 내표면에 결합될 수 있다. 바람직한 일 응용에서, 형광 마커, 이를 테면 플루오레세인에 결합된 조절제를 세포와 접촉시키고, 그 다음, 이를 형광 활성화된 세포 분류(FACS)로 분석(또는 단리)한다.
도 1에서, 본 명세서에 기재된 대표 화합물에 대한 구조 및 활성이 제공된다. 본 명세서에 기재된 결합 분석에 대한 활성은 다음과 같이 제공된다: +, 500 nM ≤ IC50 < 2000 nM; ++, 50 nM ≤ IC50 < 500 nM; +++, 5 nM ≤ IC50 < 50 nM; 및 ++++, IC50 < 5 nM.
V. 실시예
하기 실시예들은 청구된 본 발명을 제한하려는 것이 아니고 예시하려는 목적으로 제공된다.
하기에서 사용되는 시약 및 용매는 Aldrich Chemical Co.(미국 밀워키, 위스콘신)과 같은 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 1H-NMR 스펙트라는 Varian Mercury 400 MHz NMR 분광광도계에서 기록하였다. 중요한 피크는 TMS에 비교하여 제공하고, 다중도(s, 싱글렛(singlet); d, 더블렛(doublet); t, 트리플렛(triplet); q, 쿼텟(quartet); m, 멀티플렛(multiplet)) 및 양성자 수의 순서로 표로 만들었다. 질량 분석 결과는 변화에 대한 질량의 비율로 기록하고, 후속하여 (괄호로) 각 이온의 상대적 양을 기록하였다. 실시예에서, 단일 m/e 값을 가장 일반적 원자 동위원소를 함유하는 M+H (또는, 알려진 바와 같이, M-H) 이온에 대해 기록한다. 동위원소 패턴은 모든 경우에서 예상된 식에 상응한다. 전기 분무 이온화(ESI) 질량 분석은 샘플 전달을 위하여 HP1100 HPLC를 사용하는 Hewlett-Packard MSD 전기 분무 질량 분석기에서 수행하였다. 일반적으로 분석물질을 0.1 mg/㎖로 메탄올에 용해시키고 1 마이크로리터를 전달 용매와 함께 질량 분석기로 주입하였고, 이를 100 내지 1500 달톤으로 스캔한다. 모든 화합물은 전달 용매로서 1% 포름산과 함께 아세토니트릴/물을 사용하여, 포지티브 ESI 모드에서 분석될 수 있었다. 하기 제공된 화합물은 또한 네거티브 ESI 모드에서 또한 전달 시스템으로서 아세토니트릴/물 내의 2mM NH4OAc를 사용하여, 분석할 수 있었다.
하기 약어는 본 발명의 상세한 설명을 통해 그리고 실시예에서 사용된다:
EtOH: 에탄올
EtONa: 소듐 에톡시드
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
MeOH: 메탄올
본 발명의 범위 내의 화합물은 당업자에 알려진 다양한 반응을 사용하여, 하기 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 당업자는 또한 대안적 방법이 본 발명의 표적 화합물의 합성을 위해 사용될 수 있고 본 명세서에 기재된 방법은 완전하지 않으나, 대상 화합물에 광범위하게 이용가능하고 실용적인 경로를 제공하는 것임을 인식할 것이다.
본 특허에 청구된 특정 분자는 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있고 이들 화합물의 모든 이러한 변이체가 청구된다.
본 명세서에서의 키 화합물을 합성하는데 사용되는 실험적 과정의 상세한 설명은 이들을 식별하는 물리적 데이터에 의해 그리고 이들과 관련한 구조적 묘사에 의해 기재된 분자를 발생시킨다.
당업자는 또한, 유기 화학의 표준 작업 과정 중, 산 및 염기가 종종 사용됨을 인식할 것이다. 본 특허 화합물의 염은, 본 특허 내 기재된 실험 과정 중 이들이 필수의 본질적인 산성 또는 염기성을 갖는 경우에 종종 생성된다.
실시예 1
시스 -1-(2- 플루오로 -6- 메틸벤조일 )-2- 페닐피페리딘 -3- 카르복실산 (3- 트라이플루오로메틸페닐 )아미드의 합성
Figure 112011056459241-pct00017
a) Pd(PPh3)4(3.0 g, 2.6 mmol)를 1,4-다이옥산(200 ㎖) 및 물(200 ㎖) 중의 2-클로로-3-카르복시에틸피리딘(25 g, 134.7 mmol), 페닐보론산(21.04 g, 172.6 mmol) 및 K2CO3(55.1 g, 399 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용액을 실온으로 냉각시키고, 다이옥산을 감압 하에 제거하였다. 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트(celite)를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 10-100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 2-페닐피리딘 유도체를 91% 수율(27.98 g)로 얻었다. LC-MS Rt(체류 시간): 2.45 분, MS: (ES) m/z 228 (M+H+).
b) PtO2(800 mg, 3.52 mmol)를 EtOH(60 ㎖) 및 진한 HCl(15 ㎖) 중의 2-페닐-니코틴산 에틸 에스테르(20 g, 88 mmol, 상기 단계 a에서 제조된)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40-45 psi에서 1시간 동안 파르(parr) 쉐이커를 사용하여 수소화시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세정하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세정하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 0-20% MeOH/CH2Cl2)에 의한 정제로, 목적 생성물을 85% 수율(17.4 g)로 제공하였다. LC-MS Rt(체류 시간): 1.73 분, MS: (ES) m/z 234 (M+H+).
c) 염화옥살릴(3.2 ㎖, 30.75 mmol)을 실온에서 반응 플라스크 내에서, CH2Cl2(20 ㎖) 중의 2-플루오로-6-메틸벤조산(3.79 g, 24.6 mmol) 용액에 첨가하고, 이어서 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 용매 및 과량의 염화옥살릴을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 고 진공 하에 20분 동안 건조시켰다. 생성된 산 염화물을 무수 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 단계 b에서 제조된 피페리딘(5.56 g, 20.5 mmol) 및 Et3N(8.6 ㎖, 61.5 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 10-35% EtOAc/헥산)로 정제하여, 7.47 g의 목적 화합물을 제공하였다(99% 수율). LC-MS Rt(체류 시간): 2.50 분 및 2.58 분 (2개의 로타머), MS: (ES) m/z 370 (M+H+).
d) 리튬 알루미늄 수소화물 용액(THF 중에 2.0 M, 8.2 ㎖, 16.4 mmol)을 0 ℃에서 THF(100 ㎖) 중의 단계 c로부터의 에스테르 용액(2.98 g, 8.06 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 0 ℃에서 계속 교반하고, 이 시간에 반응을 종료시켰다. 15% 수성 NaOH(625 ㎕)를 적가하여, 반응을 퀀칭(quench)하고, 이어서 H2O(625 ㎕)를 적가하였다. 탁한 콜로이드성 혼합물에, 추가의 물(1.85 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트 플러그(plug)를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 33-67% EtOAc/헥산)에 의한 정제로, 2.46 g의 목적 생성물(93% 수율)을 제공하였다. LC-MS: Rt(체류 시간): 1.90 분 및 2.09 분(2개의 로타머), MS: (ES) m/z 328 (M+H+).
e) 단계 d로부터의 아세트산(65 ㎖) 중의 알코올 용액(1.42 g, 4.33 mmol)을 실온에서 H2O(16 ㎖) 중의 CrO3(2.61 g, 26.1 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지(90 분), 생성된 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 3-10% CH2Cl2:MeOH에 이어서, 50-67% EtOAc/헥산)로 정제하여, 1.03 g의 목적 생성물을 제공하였다(70% 수율). LC-MS: Rt(체류 시간): 1.88 분 및 2.12 분(2개의 로타머), MS: (ES) m/z 342 (M+H+).
f) 3-트라이플루오로메틸아닐린(16.2 mg, 0.1 mmol, 1.0 당량)을 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 상기 제조된 산(34.2 mg, 0.1 mmol) 및 트라이에틸아민(6 당량)의 용액에 첨가하였다. 그 다음, T3P(95.5 mg, 0.15 mmol)를 천천히 첨가하고, 용액이 실온에서 1.5시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(1 ㎖)로 희석하고, 1 N 수성 HCl에 이어서 포화 수성 NaHCO3로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 5-40% EtOAc/헥산)에 의한 정제로, 35 mg(73% 수율)의 생성물을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22-2.45 (m, 8 H), 2.93-3.32 (m, 3 H), 6.77-7.82 (m, 12 H), 9.10 (s, 0.38 H), 9.30 (s, 0.62 H). LC-MS: Rt(체류 시간) = 2.88 분, MS: (ES) m/z 485 (M+H+).
실시예 2
N -(3- tert - 부틸페닐 )-1-(5- 클로로 -3- 메틸피콜리노일 )-2- 페닐피페리딘 -3- 카르복사미드
Figure 112011056459241-pct00018
a) 0 ℃에서 무수 다이클로로메탄(0.5 M) 중에 용해된 2-클로로니코티노일 클로라이드(1.05 당량)를 무수 다이클로로메탄(0.5 M) 중의 3-tert-부틸아닐린 (1 당량) 및 2 M 수성 K2CO3(2.2 당량)의 용액에 30분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1.5시간 동안 실온에서 교반되게 하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 목적 아미드를 거품상(foamy) 고체로 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS: (ES) m/z 289.1 (M+ H+).
b) Pd(PPh3)4(2-5 mol%)를 톨루엔(0.7 M) 중의 상기 피리딘 아미드(1 당량), 페닐보론산(1.4 당량) 및 2 M 수성 K2CO3(2.4 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새(약 12시간) 100 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 플러그를 EtOAc로 세정하였다. 여액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 자동 플래시 크로마토그래피(SiO2, 10%에서 100% 기울기의 EtOAc-헥산)로 정제하고, 진공 하에 건조시켜, 2-페닐-3-카르복시아미드피리딘을 60-75% 수율로 제공하였다, MS: (ES) m/z 331.2 (M+ H+).
c) PtO2(10 mol%)를 EtOH 및 진한 HCl(과량, 4:1 비) 중의 상기 제조된 2-페닐피리딘 유도체(1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 40-45 psi에서 1.5시간 동안 파르 쉐이커를 사용하여 수소화시켰다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세정하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세정하였다. 잔류물을 자동 플래시 크로마토그래피(SiO2, 1%에서 30% 기울기의 CH2Cl2-MeOH)로 농축시키고, 진공 하에 건조시켜, 거품상 고체로서의 표제 화합물을 약 85% 수율로 제공하였다. MS: (ES) m/z 337.2 (M+ H+).
d) 5-클로로-3-메틸피콜린산(30 mg, 0.16 mmol) 및 N-(3-tert-부틸페닐)-2-페닐피페리딘-3-카르복사미드(50 mg, 0.15mmol, 상기 단계 c에서 제조)를 무수 DMF(1 ㎖)에 용해시켰다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.15 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 이어서 HCTU(67 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 교반한 후에, LC-MS 및 TLC로, 반응의 완료가 나타났다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl (20 ㎖), 포화 NaHCO3(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세정하고, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(0.1% TFA와 함께, 20 → 95% 기울기의 MeCN-H2O)에 의해 정제하고, 순수 분획을 동결건조시켜, 표제 화합물을 얻었다(50 mg, 67% 수율). HPLC 체류 시간 = 2.88 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.42 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 7.97 (br, 1 H), 7.59 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.34 (m, 3 H), 7.20 (m, 3 H), 7.10 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.61 (2 세트의 br, 1 H), 3.12 (2 세트의 m, 2 H), 2.94 (3 세트의 m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.20 (2 세트의 br, 2 H), 1.74 (br 컴플렉스(complex), 2 H), 1.29 (s, 9 H). MS: (ES) m/z 490.2 (M+ H+).
실시예 3
시스 -1-(2- 메틸벤조일 )-2-(3- 플루오로페닐 )피페리딘-3- 카르복실산 (3- tert -부틸페닐)아미드의 합성
Figure 112011056459241-pct00019
a) 수중의 N-(3-tert-부틸페닐)-2-클로로니코틴아미드(570.2 mg, 2 mmol), 3-플루오로페닐보론산(401.2 mg, 2.8 mmol), 3 ㎖의 톨루엔 및 1 ㎖의 2 N 탄산칼륨의 혼합물에, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(234.5 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 90 ℃에서 3시간 동안 질소 하에 가열한 다음, 이를 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 30 ㎖의 물 및 150 ㎖의 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(헥산 중에 40% EtOAc)으로 정제하여, N-(3-tert-부틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)니코틴아미드(691.4 mg, 99%)를 제공하였다. MS: (ES) m/z 394.5 (M+H+).
b) 5 ㎖의 에탄올 중의 N-(3-tert-부틸페닐)-2-(3-플루오로페닐)니코틴아미드(501.2 mg, 1.4 mmol), 산화백금(51.9 mg, 0.21 mmol) 및 진한 HCl(400 ㎕, 5.2 mmol)의 혼합물을 수소 풍선(hydrogen balloon) 하에 밤새 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 25 ㎖의 메탄올로 3회 세정하였다. 합한 용액을 감압 하에 건조시켰다. 잔류물에 30 ㎖의 포화 소듐 바이카르보네이트 및 150 ㎖의 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매의 증발로, 미정제 2-(3-플루오로페닐)피페리딘-3-카르복실산 (3-tert-부틸페닐)아미드를 갈색 고체로 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: (ES) m/z 355.7 (M+H+).
c) 실온에서, 2 ㎖의 다이클로로메탄 중의 2-(3-플루오로페닐)피페리딘-3-카르복실산 (3-tert-부틸페닐)아미드(상기 제조, 177.3 mg, 0.5 mmol)의 용액에, Et3N(100 ㎕, 과량) 및 2-메틸벤조일 클로라이드(92.3 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 생성된 용액을 반응의 완료 시까지(10분) 이 온도에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하고, ISCO(헥산 중의 30% EtOAc)를 사용하여 정제하여, 최종 생성물 2-(3-플루오로페닐)-1-(2-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산 (3-tert-부틸페닐)아미드(151.2mg, 64% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3, 로토머의 혼합물): δ7.91 (s, 0.6 H), 7.85 (s, 0.4 H), 7.18-7.46 (m, 9 H), 7.11 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.67 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 3.36 (d, J = 1.6 Hz, 0.4 H), 3.26 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.89 (t, J = 1.2 Hz, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 2.02-2.40 (m, 4 H), 1.70-1.84 (m, 3 H), 1.44-1.64 (s, 1 H), 1.32 (s, 6 H), 1.25 (s, 1 H). MS: (ES) m/z 473.2 (M+H+).
실시예 4
시스 -1-(2- 메틸벤조일 )-2-(2,2- 다이메틸프로필 )피페리딘-3- 카르복실산 (3- tert -부틸페닐)아미드의 합성
Figure 112011056459241-pct00020
a) 실온에서, 무수 다이클로로메탄(8 ㎖) 중에 용해된 2-브로모니코틴산(1.01g, 5 mmol)의 교반 용액에, EDCI(1.34 g, 7 mmol) 및 3-tert-부틸아닐린(0.74 g, 5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화 소듐 바이카르보네이트 및 물 세정으로 이어졌다. 다이클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-브로모-N-(3-tert-부틸페닐)니코틴아미드를 59% 수율(950 mg)로 수득하였다. Rt: 2.44 분(20-100-5 방법). MS: (ES) m/z 333, 335 (M+H+).
b) 2,2-다이메틸프로필마그네슘 클로라이드(1M-다이에틸에테르, 4.8 ㎖, 4.8 mmol)를 -78 ℃에서 THF(6 ㎖) 중의 시안화구리(215 mg, 2.40 mmol)에 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 2-브로모-N-(3-tert-부틸페닐)니코틴아미드(200 mg, 0.601 mmol)를 고체로 모두 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점차 가온시키고, 반응이 밤새 교반되게 하였다. 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 층을 분리하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 1회 이상 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 후에, 미정제 물질을 헥산 중에 20% - 50% 에틸 아세테이트 기울기를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(3-tert-부틸페닐)-2-(2,2-다이메틸프로필)니코틴아미드(168 mg, 0.517 mmol, 86%)를 수득하였다. Rf = 0.45 (톨루엔: 에틸 아세테이트 = 2:1).
c) N-(3-tert-부틸페닐)-2-(2,2-다이메틸프로필)니코틴아미드(168 mg, 0.517 mmol)를 에탄올(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 산화백금(11.6 mg, 0.0511 mmol)을 첨가하고, 이어서 진한 염산(250 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 psi에서 1.5시간 동안 파르 쉐이커를 사용하여 수소화시켰다. 반응 혼합물의 분석으로 불완전한 전환이 나타났으며, 이 순서를 1회 더 반복하였다. 산화백금을 여과해내고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 사용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 다음, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 감압 하의 용매의 제거로, 미정제 2,3-시스-2-(2,2-다이메틸프로필)피페리딘-3-카르복실산-(3-tert-부틸페닐)아미드(153 mg)를 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
d) 실온에서 피리딘(415 ㎕, 5.13 mmol) 중의 2,3-시스-2-(2,2-다이메틸프로필)피페리딘-3-카르복실산-(3-tert-부틸페닐)아미드(84.8 mg, 0.257 mmol)의 용액에 클로로포름(415 ㎕) 중의 2-메틸벤조일 클로라이드(81.6 mg, 0.528 mmol)를 첨가하였다. 촉매량(칭량하지 않은)의 다이메틸아미노피리딘을 첨가하여, 반응을 증진시키고, 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트와 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에, 미정제 물질을 헥산 중의 10% - 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 2,3-시스-2-(2,2-다이메틸프로필)-1-(2-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산-(3-tert-부틸페닐)아미드(47.0 mg, 0.105 mmol, 41%)를 제공하였다. Rf = 0.6(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1). Rt = 3.16 분, 3.26 분(화합물은 몇몇의 형태이성질체의 혼합물로 존재한다. 20-100-5 방법.). 1H NMR (CDCl3) 9.68 (s, 1 H), δ 9.43 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H)), 6.97-7.79 (m, 8 H), 5.48 (br, 1 H), 5.39 (dd, J = 4, 10 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J = 6, 6 Hz, 1 H), 3.38 (ddd, J = 4, 14, 14 Hz, 2 H), 3.25 (dd, J = 13, 13 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 4, 8.4 Hz, 1 H), 2.63 (ddd, J = 2.8, 2.8, 8 Hz, 1 H), 2.50 (s, 9 H), 2.40 (s, 9 H), 2.25 (s, 9 H), 2.13 (s, 9 H), 1.79-1.99 (m, 2 H), 1.23-1.56 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.07 (s, 9 H), 1.06 (s, 9 H), 0.97 (s, 9 H), 0.95 (s, 9 H). MS: (ES) m/z 449 (M+H+).
실시예 5
시스 -2- 시클로펜틸 -1-(2- 메틸벤조일 )피페리딘-3- 카르복실산 (3- tert - 부틸페 닐)아미드의 합성
Figure 112011056459241-pct00021
a) 시클로펜틸징크 브로마이드(0.5 M, 6.5 ㎖, 3.26 mmol)를 질소 하에서 다이메틸아세트아미드(1.7 ㎖) 중의 2-클로로니코틴산 메틸 에스테르(400 mg, 2.33 mmol), CuI(19 mg, 0.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(42 mg, 0.06 mmol)의 실온 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 70 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 10-100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 목적 화합물을 83% 수율(400 mg)로 얻었다. LC-MS Rt(체류 시간): 1.87 분; MS: (ES) m/z 206 (M+H+).
b) n-BuLi(1.47 ㎖, 3.68 mmol)를 -78 ℃에서, 질소 하에서 무수 THF(2 ㎖) 중의 3-tert-부틸아닐린(580 mg, 3.89 mmol)에 첨가하고, 용액이 0 ℃에서 10분 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 재냉각시키고, 무수 THF(2 ㎖) 중에 용해된 2-시클로펜틸-니코틴산 메틸 에스테르(400 mg, 1.94 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 혼합물이 2시간의 기간에 걸쳐 0 ℃에 이르게 하고, 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 10-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 순수 화합물을 91% 수율(572 mg)로 제공하였다. LC-MS Rt (체류 시간): 2.61 분; MS: (ES) m/z 323 (M+H+).
c) 진한 HCl(1 ㎖)을 함유하는 에탄올 (10 ㎖) 중의 N-(3-tert-부틸페닐)-2-시클로펜틸니코틴아미드(570 mg, 1.77 mmol)의 용액에, 산화백금(40 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 용액을 파르 쉐이커를 사용하여 40 psi에서 1.5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 에탄올로 헹구었다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 2시간 동안 건조시켜, 정량적 수율의 목적하는 피페리딘을 HCl 염으로 얻었다. LC-MS Rt (체류 시간): 1.97 분; MS: (ES) m/z 329 (M+H+).
d) 상기 제조된 Et3N(142 ㎕, 1.02 mmol)를 함유하는 무수 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 시스-2-시클로펜틸피페리딘-3-카르복실산 (3-tert-부틸-페닐)아미드(123 mg, 0.34 mmol)의 용액에, 2-메틸벤조일 클로라이드(53 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 1 N 수성 HCl, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(20-95% 기울기의 CH3CN-H2O)에 의해 정제하고, 건조시켜(동결 건조기), 표제 화합물을 65% 수율(109 mg)로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22-1.48 (m, 11 H), 1.56-1.80 (m, 5 H), 1.84-2.06 (m, 4 H), 2.10-2.23 (m, 1 H), 2.30 (s, 1.6 H), 2.39 (s, 1.4 H), 2.41-2.50 (m, 1 H),2.71-2.76 (m, 1 H), 3.02-3.09 (m, 1 H), 3.25-3.39 (m, 1 H), 5.11 (bs, 1 H), 7.05-7.30 (m, 6 H), 7.47-7.55 (m, 2 H), 8.32 (bs, 1 H). LC-MS Rt (체류 시간): 3.16 분; MS: (ES) m/z 447 (M+H)+. LC-MS 방법: 아질런트 조르박스(Agilent Zorbax) SB-C18, 2.1 × 50 mm, 5μ, 35 ℃, 1 ㎖/분 유속, 100% B에서 1.0분 세정과 함께, 20% 내지 100% B 기울기 2.5분; A= 0.1% 포름산/ 5% 아세토니트릴 / 94.9 물, B = 0.1% 포름산 / 5% 물/ 94.9 아세토니트릴.
실시예 6
(2 R ,3 S )-2-(4- 시클로펜틸아미노페닐 )-1-(2- 메틸벤조일 )피페리딘-3- 카르복실 산 (3- 클로로 -4- 메틸페닐 )아미드의 합성
Figure 112011056459241-pct00022
b) 시스-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르를 실시예 1에 예시된 바와 유사하게 합성하였다.
c:1) : 시스-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(61 g, 174.8 mmol) 및 다이-p-톨루오일-L-타르타르산(62 g, 174.8 mmol)을 EtOH(500 ㎖)에 용해시켰다. 투명한 용액을 농축시키고, 펌핑하여, 건조시켰다. 그 다음, 수득된 백색 염을 250 ㎖의 에틸 아세테이트로 용해시켜, 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액에 500 ㎖의 TBME를 천천히 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 방해하지 않고 3일 동안 놔두었다. 이때, 많은 백색 결정이 형성되었다. 그 다음, 이들을 여과하고, 100 ㎖의 TBME로 세정하여, 백색 고체(60 g)를 수득하였다.
상기 염을 에탄올에 재용해시키고, 농축시키고, 펌핑하여, 건조시켰다. 수득된 염을 500 ㎖의 THF에 용해시키고, 이어서 TBME(500 ㎖)를 첨가하였다. 수득된 투명한 용액을 실온에서 방해하지 않고 다시 2.5일 동안 놔두었다. 수득된 백색 결정을 여과하여, 20.5 g(농축 64:1)의 염을 수득하였다.
c:2) CH2Cl2(150 ㎖) 중의 염(16.7 g)의 0 ℃ 교반 현탁액에 포화 수성 NaHCO3 용액(100 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분의 기간에 걸쳐 교반되게 하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3(2 × 100 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 농축시켜, (2R,3S)-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르를 90% 수율 및 약 97% 거울상이성질체 초과량(ee)으로 제공하였다.
d) 상기에서 제조된 Et3N(480 ㎕, 3.44 mmol)을 함유하는 무수 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 (2R,3S)-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(600 mg, 1.72 mmol)의 0 ℃ 용액에, 2-메틸벤조일 클로라이드(266 mg, 1.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 ㎖)로 희석하고, 1 N 수성 HCl, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, (2R,3S)-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-1-(2-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르를 정량적 수율로 제공하고, 미정제 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
e) 1,4-다이옥산(5 ㎖, 20 mmol) 중의 4N HCl을 상기 무수 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 미정제 생성물 (2R,3S)-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-1-(2-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(840 mg, 1.72 mmol)의 0 ℃ 용액에 천천히 첨가하였다. HCl의 첨가 후에, 반응 혼합물이 실온에 도달하게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이를 CH2Cl2(30 ㎖)로 희석하고, 0 ℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시켜, (2R,3S)-2-(4-아미노페닐)-1-(2-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(612 mg)를 2 단계에 걸쳐 97% 수율로 얻었다.
f) Na(OAC)3BH(495 mg, 2.33 mmol)를 실온에서 무수 다이클로로에탄 중의 (2R,3S)-2-(4-아미노페닐)-1-(2-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(612 mg, 1.67 mmol), 시클로펜타논(140 mg, 1.67 mmol) 및 아세트산(100 mg, 1.67 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 50 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 48시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 CH2Cl2(30 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세정하고, 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 이동상으로서 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO 플래시 컬럼으로 정제하여(40 g 컬럼, 0-40% 기울기), (2R,3S)-2-(4-시클로펜틸아미노페닐)-1-(2-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(450 mg)를 제공하였다.
g) Me3Al(290 ㎕, 0.57 mmol, 톨루엔 중에 2M)을 주위 온도에서 무수 다이클로로에탄(1 ㎖) 중의 3-클로로-4-메틸페닐아민(65 mg, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 다음, 무수 다이클로로에탄(1 ㎖) 중에 용해된 (2R,3S)-2-(4-시클로펜틸아미노페닐)-1-(2-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(100 mg, 0.23mmol)를 이에 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 85 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(20 ㎖)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세정하였다. 수성 층을 CH2Cl2(20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(첨가제로서 0.1% TFA와 함께 20-95% 기울기의 CH3CN-H2O)로 정제하고, 분획을 함유하는 생성물을 함께 풀링(pooled)하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(30 ㎖)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세정하였다. CH2Cl2 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜, 순수한 (2R,3S)-2-(4-시클로펜틸아미노페닐)-1-(2-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산 (3-클로로-4-메틸페닐)아미드를 50% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.4 (bs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37-7.05 (m, 9H), 6.55-6.52 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.43-1.94 (m, 8H), 1.71-1.46 (m, 11H).
실시예 7
다음은 본 명세서에서 실시예와 유사한 방법을 사용하여 제조 및 평가되는 대표적인 화합물이다. 특성화 데이터를 하기 화합물에 대하여 제공한다. 이들 화합물 및 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조된 다른 화합물에 대한 생물학적 평가는 도 1에 나타낸다.
(2 R ,3 S )-2-(4- 시클로펜틸아미노페닐 )-1-(2- 플루오로 -6- 메틸벤조일 )피페리딘-3-카 르복실 산 (4- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸페닐 )아미드
Figure 112011056459241-pct00023
1H NMR (400 MHz, TFA-d) δ7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.58-6.82 (m, 8 H), 6.75 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.44-2.22 (m, 7H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.82-.169 (m, 7H)
(2 R ,3 S )-1-(2- 클로로벤조일 )-2-(4- 시클로펜틸아미노페닐 )피페리딘-3- 카르복실산 (4- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸페닐 )아미드
Figure 112011056459241-pct00024
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.41 (bs, 0.5H), 9.03 (bs, 0.5H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.83-6.74 (m, 3 H),3.76-3.64 (m, 1H), 3.22-2.90 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.0-1.86 (m, 2H) 1.80-1.72 (m, 3H), 1.56 (bs, 5H).
(2 R ,3 S )-2-(4- 시클로펜틸아미노페닐 )-1-(2- 플루오로 -6- 메틸벤조일 )피페리딘-3-카 르복실 산 (3- 클로로 -4- 메틸페닐 )아미드
Figure 112011056459241-pct00025
1H NMR (DMSO-d 6) δ10.22 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 1.8 Hz, J = 11.0 Hz, 1H), 7.04-7.33 (m, 9H), 6.30 (dd, J = 5.8 Hz, J= 9.4 Hz, 1H), 5.52 (br, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.00-3.17 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.23 (2.24) (s, 3H), 1.97 (2.33) (s, 3H), 1.32-2.22 (m, 12H)
(2 R ,3 S )-1-(4- 클로로벤조일 )-2-(4- 시클로펜틸아미노페닐 )피페리딘-3- 카르복실산 (4- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸페닐 )아미드
Figure 112011056459241-pct00026
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.79 (bs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.52-6.50 (m, 3H),3.75-3.69 (m, 1H), 3.44 (bs, 1H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 7H), 1.48-1.42 (m, 2H)
(2 R ,3 S )-2-(4- 시클로헥실아미노페닐 )-1-(2- 플루오로 -6- 메틸벤조일 )피페리딘-3-카 르복실 산 (3- t - 부틸페닐 )아미드
Figure 112011056459241-pct00027
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.24 (m, 1H), 7.40-6.85 (m, 8H), 6.65-6.40 (m, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.30-2.90 (m, 4H), 2.50-1.85 (m, 9H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.40-1.00 (m, 13H)
(2 R ,3 S )-2-(4- 시클로펜틸아미노페닐 )-1-(2- 플루오로 -6- 메틸벤조일 )피페리딘-3-카 르복실 산 (4- 메틸 -3- 피롤리딘 -1-일- 페닐 )아미드
Figure 112011056459241-pct00028
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.98 (m, 1H), 7.40-7.18 (m, 3H), 7.10-6.80 (m, 4H), 6.64-6.40 (m, 3H), 3.80-3.50 (m, 2H), 3.30-2.90 (m, 6H), 2.50-2.10 (m, 7H), 2.10-1.80 (m, 8H), 1.80-1.20 (m, 9H)
(2 R ,3 S )-2-[4-( 시클로펜틸옥시 ) 페닐 ]-1-(2- 플루오로 -6- 메틸벤조일 )피페리딘-3-카 르복실 산 (3- 클로로 -4- 메틸페닐 )아미드
Figure 112011056459241-pct00029
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.68 (bs, 0.6H), 8.58 (bs, 0.4H), 7.59-7.40 (m, 3H), 7.29-6.90 (m, 4H), 6.80 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.30-2.92 (m, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 7H) 1.60 (m, 2H).
(±)-(2 R ,3 S )-2-(4- 시클로펜틸아미노페닐 )-1-(2- 플루오로 -6- 메틸벤조일 )피페리딘-3- 카르복실산 (4- 클로로 -3- 메틸페닐 )아미드
Figure 112011056459241-pct00030
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.25 (bs, 0.4H), 8.16 (bs, 0.6H), 7.44-7.20 (m, 6H), 7.06-6.84 (m, 2H), 6.59-6.50 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.66 (bs, 1H), 3.26-2.92 (m, 3H), 2.43 (s, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 7H) 1.45 (m, 2H).
(2 R ,3 S )-2-(4- 시클로부틸아미노페닐 )-1-(2- 플루오로 -6- 메틸벤조일 )피페리딘-3-카 르복실 산 (3- t - 부틸페닐 )아미드
Figure 112011056459241-pct00031
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.20 (s, 0.6 H), 8.39 (s, 0.4 H), 7.44-6.88 (m, 10 H), 6.25 (dd, J = 12 Hz, J =6 Hz, 1 H), 6.45 (t, J =8.4 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.26-2.95 (m, 3H), 2.46-2.05 (m, 8H), 1.86-1.61 (m, 5H), 1.34-1.11 (m, 9H)
(2 R ,3 S )-1-(2- 플루오로 -6- 메틸벤조일 )-2-[4-( 테트라히드로피란 -4- 일아미노 )페닐]피페리딘-3- 카르복실산 (3-모르폴린-4-일- 페닐 )아미드
Figure 112011056459241-pct00032
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61 (s, 1 H), 7.34-6.92 (m, 10 H), 6.78-6.65 (m, 1 H), 6.62-6.53 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 4H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.55-3.30 (m, 3H), 3.27-2.98 (M, 4H), 2.42-1.92 (m, 8H), 1.81-1.45 (m, 7H)
(2 R ,3 S )-1-(2- 플루오로 -6- 메틸벤조일 )-2-[4-(( R )-2- 트라이플루오로메틸피롤 리딘-1- 일메틸 ) 페닐 ]피페리딘-3- 카르복실산 (3- t - 부틸페닐 )아미드
Figure 112011056459241-pct00033
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (bs, 0.5H), 7.96 (bs, 0.5H), 7.55-7.37 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 6H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 1H), 6.85-6.64 (m, 1H),4.15-4.11 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.17-2.80 (m, 2H), 2.45-2.17 (m, 4H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.86-1.60 (m, 8H), 1.31-1.26 (m, 7H)
실시예 8
재료 및 방법
A. 세포
1. C5a 수용체 발현 세포
a) U937 세포
U937 세포는 C5aR을 발현하는 단핵 세포주이며, ATCC(VA)로부터 입수할 수 있다. 이들 세포를 2 mM L-글루타민, 1.5 g/L 소듐 바이카르보네이트, 4.5 g/L 글루코오스, 10 mM HEPES, 1 mM 소듐 피루베이트 및 10% FBS가 보충된 RPMI-1640 배지에서 현탁액으로 배양하였다. 세포를 37 ℃에서 5% CO2/95% 공기, 100% 습도 하에서 성장시키고, 1:6으로 주마다 2회 계대배양하고(세포를 1 x 105 내지 2 x 106개 세포/㎖의 밀도 범위로 배양하였다), 1 x 106개 세포/㎖에서 수집하였다. 분석 전에, 세포를 밤새 0.5 mM의 시클릭 AMP(Sigma, OH)로 처리하고, 이용 전에 1회 세정한다. cAMP 처리된 U937 세포는 C5aR 리간드 결합 및 기능 분석에 사용될 수 있다.
b) 단리된 인간 호중구
임의로, 인간 또는 뮤린(murine) 호중구는 화합물 활성을 위한 분석에 사용될 수 있다. 호중구는 밀도 분리 및 원심분리를 사용하여, 신선한 인간 혈액으로부터 단리될 수 있다. 약술하면, 전혈을 동등 부의 3% 덱스트란과 함께 인큐베이션시키고, 45분 동안 분리되게 하였다. 분리 후에, 상층을 15 ㎖의 피콜(Ficoll)(매 30 ㎖의 혈액 현탁액에 대하여 15 ㎖의 피콜)의 상부에 적층시키고, 브레이크 없이 400 x g에서 30분 동안 원심분리하였다. 그 다음, 튜브의 바닥에서 펠렛을 단리하고, PharmLyse RBC 용해 완충액(BD Biosciences, San Jose, CA)으로 재현탁화시키고, 이후에 샘플을 브레이크와 함께 400 x g에서 10분 동안 다시 원심분리하였다. 남아있는 세포 펠렛을 적절한 경우 재현탁화시켰으며, 이는 단리된 호중구로 이루어진다.
B. 분석
1. C5aR 리간드 결합의 억제
C5aR을 발현하는 cAMP 처리된 U937 세포를 원심분리하고, 분석 완충액(20 mM HEPES pH 7.1, 140 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2 및 0.1% 소 혈청 알부민)에 3 x 106개 세포/㎖의 농도로 재현탁화시켰다. 결합 분석을 다음과 같이 시작하였다. 0.1 ㎖의 세포를 5 ㎕의 화합물을 함유하는 분석 플레이트에 첨가하여, 스크리닝(또는 화합물 IC50 결정을 위한 용량 반응의 일부)을 위해 약 2-10 μM의 최종 농도의 각 화합물을 제공하였다. 그 후, 0.1 ㎖의 125I 표지된 C5a(매사추세츠주 보스턴 소재의 Perkin Elmer Life Sciences로부터 입수)를 분석 완충액에 최종 농도 약 50 pM로 희석시켜, 약 30,000 cpm/웰로 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고 쉐이커 플랫폼에서 4 ℃에서 약 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 반응물을 진공 세포 회수기(Packard Instruments, 커네티컷주 메리덴)에서 0.3% 폴리에틸렌이민(PEI) 용액으로 미리 적신 GF/B 유리 필터로 흡입하였다. 신틸레이션액(40 ㎕; Microscint 20, Packard Instruments)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, Topcount 신틸레이션 카운터(Packard Instruments)에서 방사능을 측정하였다. 희석제만을 함유하거나(총 카운트에 대해) 또는 과잉 C5a(1 ㎍/ml, 비특이적 결합에 대해)를 함유하는 대조군 웰을 화합물에 대한 총 억제 백분율을 계산하는 데 이용하였다. GraphPad, Inc.(캘리포니아주 샌 디에고)로부터 입수한 컴퓨터 프로그램 Prism을 이용하여 IC50 값을 계산하였다. IC50 값은 수용체에 대한 방사성표지된 C5a의 결합을 50% 감소시키는 데 필요한 농도이다(리간드 결합 및 기타 기능 분석의 추가 설명은 Dairaghi 등의 문헌[J. Biol . Chem. 274:21569-21574 (1999)], Penfold 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:9839-9844 (1999)] 및 Dairaghi 등의 문헌[J. Biol . Chem . 272:28206-28209 (1997)] 참조).
2. 칼슘 동원
임의로, 세포 내에서 칼슘 유동(flux)을 억제하는 능력에 대하여 화합물을 추가로 분석할 수 있다. 칼슘의 세포내 저장소의 방출을 검출하기 위해, 세포(예를 들어, cAMP 자극된 U937 또는 호중구)를 세포 배지 중의 3 μM의 INDO-1AM 염료(Molecular Probes; 오레곤주 유진)와 함께 실온에서 45 분 동안 인큐베이션하고, 인산염 완충된 염수(PBS)로 세정하였다. INDO-1AM 로딩 후, 세포를 유동 완충액(행크 균형 염 용액(HBSS) 및 1% FBS)에 재현탁시켰다. 350 nm에서의 여기 및 400 nm 및 490 nm에서의 형광 발광의 이중 동시 기록으로, 포톤 테크놀로지 인터내셔널(Photon Technology International) 분광계(Photon Technology International; 뉴 저지)를 이용하여 칼슘 동원을 측정하였다. 상대 세포내 칼슘 수준은 400 nm/490 nm 발광비로 표현한다. 각각 2 ㎖ 유동 완충액 중에 106개 세포를 포함하는 큐벳에서 일정하게 혼합하면서 37℃에서 실험을 수행하였다. 케모카인 리간드는 1 내지 100 nM의 범위로 사용될 수 있다. 발광비는 경시적으로(일반적으로 2 내지 3분) 플로팅하였다. 후보 리간드 차단 화합물(최대 10 μM)을 10 초에 첨가하고, 그 후 60 초에 케모카인(즉, C5a; R&D Systems; 미네소타주 미네아폴리스)을 첨가하고, 150 초에 대조군 케모카인(즉, SDF-1α; R&D Systems; 미네소타주 미네아폴리스)을 첨가하였다.
3. 화학주성 분석
임의로, 세포 내에서 화학주성을 억제하는 능력에 대하여 화합물을 추가로 분석할 수 있다. 화학주성 분석은 화학주성 완충액(행크 균형 염 용액(HBSS) 및 1% FBS)을 사용하여 5 ㎛ 포어 폴리카르보네이트, 폴리비닐피롤리돈 코팅된 필터를 사용하여 96웰 화학주성 챔버(Neuroprobe; 매릴랜드주 케이터스버그)에서 수행하였다. C5aR 리간드(즉, C5a, R&D Systems; 미네소타주 미네아폴리스)를 사용하여 C5aR 매개 이동의 화합물에 의한 억제를 평가한다. 다른 케모카인(즉, SDF-1α; R&D Systems; 미네소타주 미네아폴리스)을 특이성 대조군으로서 사용한다. 하부 챔버에 29 ㎕의 케모카인(즉, 0.03 nM C5a) 및 다양한 양의 화합물을 로딩하고; 상부 챔버는 20 ㎕의 100,000개 U937 또는 호중구 세포를 포함하였다. 챔버를 37℃에서 1.5 시간 동안 인큐베이션하고, 하부 챔버 내의 세포수를, 웰마다 5 고전압계로 직접 세포수 카운트에 의해 또는 핵산 함량을 측정하는 형광 염료 방법 및 현미경 관찰을 이용하는 CyQuant 분석(Molecular Probes)에 의해 정량하였다.
C. C5aR 의 억제제의 동정
1. 분석
C5a 수용체가 리간드에 결합하는 것을 막는 작은 유기 분자를 평가하기 위해, 세포 표면 상에 C5aR을 발현하는 세포(cAMP 자극된 U937 또는 단리된 인간 호중구)에 대한 방사능 리간드(즉, C5a) 결합을 검출하는 분석을 이용하였다. 결합을 억제하는 화합물의 경우 경쟁적이든 아니든 간에, 비억제 대조군과 비교할 때 더 적은 방사능 카운트가 관찰된다.
동일한 수의 세포를 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 세포를 방사성 표지된 C5a와 함께 인큐베이션하였다. 비결합 리간드는 세포를 세정하여 제거하고, 결합된 리간드는 방사능 카운트를 정량하여 결정하였다. 어떠한 유기 화합물도 없이 인큐베이션한 세포의 총 카운트를 제공하였으며; 비특이적 결합은 세포를 비표지 리간드 및 표지된 리간드와 함께 인큐베이션하여 결정하였다. 억제 백분율은 하기 식에 의해 결정하였다:
Figure 112011056459241-pct00034
2. 용량 반응 곡선
C5aR에 대한 후보 화합물의 친화력을 확인하고 리간드 결합을 억제하는 능력을 확인하기 위해, 1 x 10-10 내지 1 x 10-4 M 범위의 화합물 농도에 대하여 억제 활성을 적정하였다. 이 분석에서는, 화합물의 양은 변화시키되, 세포수 및 리간드 농도는 일정하게 유지하였다.
D. 생체내 효능 모델
동물 모델에서 화합물의 효능을 결정함으로써 C5a 매개의 병상을 치료하는데에서의 잠재적인 효능에 대해 대상 화합물을 평가할 수 있다. 후술되는 모델에 더하여, 대상 화합물을 연구하기 위한 다른 적합한 동물 모델은 문헌[Mizuno, M. et al., Expert Opin . Investig . Drugs (2005), 14(7), 807-821]에서 찾을 수 있으며, 이는 그 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다.
1. C5a 유도된 백혈구감소증의 모델
a) 인간 C5aR 낙-인( knock - in ) 마우스 모델에서 C5a 유도성 백혈구감소증
동물 모델에서 본 발명의 화합물의 효능을 연구하기 위하여, 표준 기술을 사용하여 재조합 마우스를 생성할 수 있으며, 여기서 마우스 C5aR을 코딩하는 유전자 서열을 인간 C5aR을 코딩하는 서열로 대체하여, hC5aR-KI 마우스를 생성한다. 이러한 마우스에서, hC5a의 투여는 백혈구에 결합하는 혈관 벽 상의 부착 분자의 상향조절을 야기하며, 백혈구를 혈류로부터 격리시킨다. 동물에 20㎍/㎏의 hC5a를 투여하고, 1분 후에, 백혈구를 표준 기술에 의해 말초 혈액에서 정량화한다. 다양한 용량의 본 발명의 화합물을 사용한 마우스의 사전처리는 hC5a 유도성 백혈구감소증을 거의 완전히 차단할 수 있다.
b) 사이노몰구스 ( Cynomolgus ) 모델에서 C5a 유도성 백혈구감소증
본 발명의 화합물의 효능을 비-인간 영장류 모델에서 연구하기 위하여, C5a 유도성 백혈구감소증을 사이노몰구스 모델에서 연구한다. 이러한 모델에서, hC5a의 투여는 백혈구에 결합하는 혈관 벽 상의 부착 분자의 상향조절을 야기하며, 백혈구를 혈류로부터 격리시킨다. 동물에 10㎍/㎏의 hC5a를 투여하고, 1분 후에, 백혈구를 표준 기술에 의해 말초 혈액에서 정량화한다.
ANCA 유도성 혈관염의 마우스 모델
0일에, 0 hC5aR-KI 마우스에 마이엘로퍼옥시다아제(myeloperoxidase)에 대한 50mg/kg의 정제된 항체를 정맥내 주사한다(Xiao et al, J. Clin . Invest . 110: 955-963 (2002)). 본 발명의 화합물의 경구 1일 용량 또는 비히클을 7일 동안 마우스에 추가로 투여한 다음, 마우스를 희생시키고, 조직 시험을 위해 신장을 수집한다. 조직 절편의 분석으로, 비히클 처리 동물에 비해, 사구체에서 반월상 및 괴사 병변(crescentic and necrotic lesion)의 수와 중증도가 상당히 감소한 것을 볼 수 있다.
2. 맥락막 혈관신생의 마우스 모델
연령 관련 황반 변성(AMD)의 치료에서의 본 발명의 화합물의 효능을 연구하기 위하여, hC5aR-KI 마우스의 안구 내의 브루크 막(bruch membrane)을 레이저 광응고화에 의해 파열시킨다(Nozika et al, PNAS 103: 2328-2333 (2006). 마우스를 1 내지 2주 동안 비히클로 처리하거나, 1일 경구 또는 적절한 유리체내 용량의 본 발명의 화합물로 처리한다. 레이저 유도된 손상의 복구 및 혈관신생은 조직학 및 혈관조영술에 의해 평가한다.
3. 류마티스성 관절염 모델
a) 파괴적 관절 염증의 래빗 모델
박테리아 막 성분 리포폴리사카라이드(LPS)의 관절내 주사에 대한 래빗의 염증 반응을 억제하는 데에서의 후보 화합물의 효과를 연구하기 위하여, 파괴적 관절 염증의 래빗 모델을 사용한다. 이러한 연구는 관절염에서 관찰되는 파괴적 관절 염증을 모방한다. LPS의 관절내 주사는 사이토카인 및 케모카인의 방출을 특징으로 하는 급성 염증 반응을 야기하며, 이중 다수가 류마티스성 관절염 관절에서 확인되었다. 화학주성 매개체의 상승에 대한 반응으로, 백혈구의 현저한 증가가 활액에서, 그리고 활막에서 발생한다. 케모카인 수용체의 선택적 길항제는 이러한 모델에서 효능을 나타냈다(문헌[Podolin, et al ., J. Immunol . 169(11):6435-6444 (2002)] 참조).
래빗 LPS 연구는 본질적으로 문헌[Podolin, et al. ibid .,]에 기재된 바와 같이 수행하였고, 암컷 뉴질랜드 래빗(약 2 킬로그램)의 한 무릎에 총 1.0 ㎖ 부피로, 비히클만(1% DMSO와 함께 인산염 완충된 염수) 또는 후보 화합물의 첨가(용량 1 = 50 μM 또는 용량 2 = 100 μM) 중 어느 하나와 함께, LPS (10 ng)를 관절내 처리하였다. LPS 주사의 16시간 후, 무릎을 세척하였고 세포 카운트를 수행한다. 치료의 이로운 효과를 활액 염증의 조직학적 평가에 의해 결정하였다. 염증 점수를 병리조직학적 평가를 위해 사용한다: 1 - 최소, 2 - 경미, 3 - 보통, 4 - 보통 내지 현저.
b) 콜라겐 유도성 관절염의 랫트 모델에서 당해 화합물의 평가
17일 발달되는 II형 콜라겐 관절염 연구를 관절염 유도된 임상 발목 부종에서의 당해 화합물의 효과를 평가하기 위해 수행하였다. 랫트 콜라겐 관절염은 많은 항-관절염 치료제의 전임상 시험을 위해 널리 사용되는 다발성 관절염의 실험 모델이다(문헌[Trentham, et al., J. Exp . Med . 146(3):857-868 (1977)], 문헌[Bendele, et al., Toxicologic Pathol . 27:134-142 (1999)], 문헌[Bendele, et al., Arthritis Rheum . 42:498-506 (1999)] 참조). 이 모델의 성질(hallmarks)은 강하고 쉽게 측정가능한 다관절성 염증, 판누스 형성 및 경미 내지 보통의 골 재흡수와 관련한 현저한 연골 파괴 및 골막 뼈 증식의 확실한 개시 및 진행이다.
암컷 루이스(Lewis) 랫트(약 0.2 킬로그램)를 아이소플루란으로 마취시켰고 꼬리의 기저부에 2 mg/mL 소 II형 콜라겐을 함유하는 프로인트 불완전 애쥬번트와 함께 주입하였고, 이 17일 연구의 0 및 6일날에 등에 두 지점에 주입하였다. 당해 화합물을 유효 용량으로 0 내지 17일에 매일 피하 투여하였다. 발목 관절 직경의 캘리퍼 측정을 하였고 감소된 관절 부기를 효능 측정으로서 취하였다.
4. 패혈증의 랫트 모델
패혈증 유사 질환과 관련된 전신 염증 반응을 억제하는 데에서의 대상 화합물의 효과를 연구하기 위하여, 패혈증의 맹장 묶음술 및 천공(CLP) 랫트 모델을 사용한다. 랫트 CLP 연구를 본질적으로 Fujimura N 등에 의해 기재된 바와 같이 행한다(American Journal Respiratory Critical Care Medicine 2000; 161: 440-446). 본 명세서에 약술하면, 200 내지 250 g으로 칭량되는 둘 모두의 성별의 비스타 알비노(Wistar Albino) 랫트를 실험 전에 12시간 동안 굶긴다. 동물을 정상 12시간 광 및 암 주기에서 유지하고, 실험 전 12시간까지 표준 랫트 먹이를 공급한다. 그 다음, 동물을 4개의 그룹으로 나눈다; (i) 2개의 거짓(sham) 수술 그룹 및 (ii) 2개의 CLP 그룹. 이들 2개의 그룹(즉, (i) 및 (ii))의 각각을 비히클 대조군 및 시험 화합물 군으로 나눈다. 패혈증을 CLP 방법에 의해 유도한다. 간단한 마취 하에, 최소의 절개를 사용하여 중간선 개복술을 실시하며, 3-0 실크를 사용하여 회맹판(Ileocaecal valve) 바로 아래에서 맹장을 묶어, 창자 연속성을 유지시킨다. 맹장의 장간막 대측면을 1 cm 떨어진 2개 위치에서, 18 게이지(gauge) 바늘을 사용하여 관통시키고, 대변이 압출될 때까지, 맹장을 부드럽게 짜낸다. 그 다음, 창자를 복부로 복귀시키고, 절개를 닫는다. 수술의 마지막에, 모든 랫트를 피하로 제공되는 100 g 체중당 3 ㎖의 식염수를 사용하여 소생시켰다. 수술 후에, 이들을 희생시킬 때까지 이후 16시간 동안 마우스에 음식물을 제공하지 않았으나, 물에 자유로이 접근하게 한다. 거짓 수술 그룹에는 개복술을 제공하고, 맹장을 처리하였으나, 묶거나 관통시키지 않았다. 처리의 이로운 효과는 조직 및 장기의 조직병리학적 점수화뿐 아니라, 간 기능, 신장 기능 및 지질 과산화의 몇가지 주요 지표자의 측정으로 측정한다. 간 기능을 시험하기 위해, 아스파르테이트 트랜스아미나아제(AST) 및 알라닌 트랜스아미나아제(ALT)를 측정한다. 혈액 요소 질소 및 크레아티닌 농도를 연구하여, 신장 기능을 평가한다. 또한, TNF-알파 및 IL-1베타와 같은 전-염증성 사이토카인을 혈청 수준에 대하여 ELISA로 분석한다.
5. 실험적 루푸스 신장염의 마우스 SLE 모델.
전신 홍반 루푸스(SLE)에서의 본 발명의 화합물의 효과를 연구하기 위하여, MRL/lpr 뮤린 SLE 모델을 사용한다. MRL/Mp-Tmfrsf6 lpr / lpr 스트레인(strain)(MRL/lpr)은 통상적으로 사용되는 인간 SLE의 마우스 모델이다. 이러한 모델에서 시험 화합물 효능을 시험하기 위하여, 수컷 MRL/lpr 마우스를 13주령에서 대조군과 C5aR 길항제 그룹으로 동등하게 나눈다. 그 다음, 이후 6주에 걸쳐, 화합물 또는 비히클을 삼투 펌프를 통하여 동물에 투여하여, 동물에서의 보급을 유지하고 스트레스 효과를 최소화한다. 질환 발병 및 진행의 6주 동안에 혈청 및 소변 샘플을 격주로 수집한다. 소수의 이들 마우스에서, 사구체경화증이 발생하여, 신부전으로 동물의 사망을 야기한다. 신부전의 지표자로서의 다음의 사망은 측정된 기준 중 하나이며, 성공적인 치료는 보통 시험 그룹 중에서의 갑작스런 죽음 개시의 지연을 야기할 것이다. 또한, 신장 질환의 존재 및 세기를 혈액 요소 질소(BUN) 및 단백뇨 측정과 함께 지속적으로 감시할 수 있다. 또한, 조직 및 장기를 19주에 수집하고, 조직병리학 및 면역조직화학으로 처리하고, 조직 손상 및 세포 침윤을 기준으로 점수화하였다.
6. COPD 의 랫트 모델
설치류 모델에서의 흡연 유도성 기도 염증을 사용하여, 만성 폐쇄폐병(COPD)에서의 화합물의 효능을 평가할 수 있다. 케모카인의 선택적 길항제가 이러한 모델에서 효능을 나타내었다(문헌[Stevenson, et al., Am . J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 288 L514-L522, (2005)] 참조). 급성 COPD 랫트 모델을 Stevenson 등에 의해 기재된 바와 같이 행한다. 대상 화합물을 경구 또는 IV 투여를 통해 전신으로, 또는 연무화된(nebulized) 화합물을 사용하여 국소적으로 투여한다. 수컷 스프라귀 다우레이(Sprague Dawley) 랫트(350 내지 400 g)를 퍼스펙스(Perspex) 챔버에 두고, 펌프를 통해 빼낸 담배 연기에 노출시킨다(50 ㎖, 매 30초마다, 사이의 신선한 공기와 함께). 랫트를 총 32분의 기간 동안 노출시켰다. 랫트를 초기 노출의 최대 7일 후에 희생시킨다. 처리의 임의의 유리한 효과를 염증성 세포 침윤물의 감소, 케모카인 및 사이토카인 수준의 감소에 의해 평가한다.
만성 모델에서, 마우스 또는 랫트를 최대 12개월 동안 매일 담배 연기 노출에 노출시킨다. 화합물을 1일에 1회 경구 투여를 통해 전신 투여하거나, 가능성 있게 연무화된 화합물을 통해 국소적으로 투여한다. 급성 모델(Stevensen et al.)에서 관찰된 염증에 더하여, 동물은 또한 폐기종(증가된 평균 선형 인터셉트(mean linear intercept)로 나타나는 바와 같은)뿐 아니라, 변경된 폐 화학물질과 같은 인간 COPD에서 관찰되는 병리와 유사한 기타 병리를 나타낼 수 있다(문헌[Martorana et al, Am . J. Respir . Crit Care Med . 172(7): 848-53] 참조).
7. 다발경화증의 EAE 모델
실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)은 인간 다발경화증의 모델이다. 모델의 변화가 공개되었으며, 해당 분야에 잘 알려져 있다. 전형적인 프로토콜에서, C57BL/6 (Charles River Laboratories) 마우스를 EAE 모델로 사용한다. 마우스를 0일에, 4 mg/㎖의 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)(Sigma-Aldrich)를 함유하는 완전 프레운트 애쥬번트(CFA)에 유제화된 200 ㎍의 마이엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 3555(Peptide International)을 사용하여 피하로 면역화시킨다. 또한, 0일 및 2일에, 동물에 200 ng의 백일해 독소(Calbiochem)를 정맥 내로 제공한다. 임상 점수화는 0 내지 5의 점수를 기준으로 한다: 0, 질환의 증후 없음; 1, 축 늘어진 꼬리; 2, 뒷다리 쇠약; 3, 뒷다리 마비; 4, 앞다리 쇠약 또는 마비; 5, 빈사. 평가할 대상 화합물의 투여를 0일(예방적) 또는 7일(치료적, 질환의 조직학적 증거가 나타나나, 임상적 증후를 나타내는 동물이 거의 없는 경우)에 개시할 수 있으며, 이들의 활성 및 약동학적 특성에 적절한 농도, 예를 들어, 100 mg/kg로 1일에 1회 이상 피하로 투여될 수 있다. 화합물의 효능은 중증도를 비교함으로써(비히클에 비한 화합물의 존재 하에서의 최대 평균 임상 점수), 또는 척수로부터 단리한 대식구(F4/80 양성) 수의 감소를 측정함으로써 평가될 수 있다. 척수 단핵구를 불연속 퍼콜(Percoll)-기울기를 통해 단리할 수 있다. 랫트 항-마우스 F4/80-PE 또는 랫트 IgG2b-PE(Caltag Laboratories)를 사용하여 세포를 염색하고, 샘플당 10 ㎕의 폴리비드(Polybead)(Polysciences)를 사용하여 FACS 분석에 의해 정량화할 수 있다.
8. 신장 이식의 마우스 모델
이식 모델을 마우스에서 이행할 수 있으며, 예를 들어, C57BL/6로부터의 BALB/c 마우스로의 이질적 신장 이식 모델이 문헌[Faikah Gueler et al, JASN Express, Aug 27th, 2008]에 기재되어 있다. 약술하면, 마우스를 마취시키고, 좌측 공여체 신장을 작은 정맥 커프(caval cuff)를 갖는 신정맥 및 대동맥의 커프에 부착시키고, 수뇨관을 일괄적(en block) 제거한다. 수여자의 좌측 신장절제술 후에, 혈관 커프를 각각 본래의 신혈관 수준 아래로, 수여자 복부대동맥 및 대정맥에 문합(anastomosed)시킨다. 수뇨관을 방광 내로 직접 문합시킨다. 냉(cold) 허혈 시간은 60분이고, 온(warm) 허혈 시간은 30분이다. 장기간 생존 연구를 위해 우측 본래의 신장을 동종이식 시에 또는 이식 4일 후에 제거할 수 있다. 거부의 근거에 대하여, 마우스의 일반적인 신체 증상을 감시하였다. 동물의 화합물 처치는 예를 들어, 1일 1회의 절개 아래 주사에 의해 수술 전에 또는 이식 직후에 시작할 수 있다. 마우스를 신장 기능 및 생존에 대하여 연구한다. 혈청 크레아틴 수준을 자동화된 방법으로 측정한다(Beckman Analyzer, Krefeld, Germany).
9. 허혈/ 재관류의 마우스 모델
허혈/재관류 손상의 마우스 모델을 문헌[Xiufen Zheng et al, Am . J. Pathol, Vol 173:4, Oct, 2008]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 약술하면, 6 내지 8주령의 CD1 마우스를 마취시키고, 수술 동안 온기를 유지하도록 가열 패드 위에 둔다. 복부 절개 후에, 신장경(renal pedicle)을 절개하고, 미세혈관 클램프를 좌측 신장경 상에 25 내지 30분 동안 둔다. 허혈 후에, 클램프를 우측 신장을 따라 제거하고, 절개부를 봉합하고, 동물이 회복되게 놔둔다. 신장 건강의 지표자로서의 혈청 크레아틴 및 BUN 분석을 위해 혈액을 수집한다. 대안적으로, 동물 생존을 경시적으로 감시한다. 수술 전 및/또는 후에, 화합물을 동물에게 투여할 수 있고, 혈청 크레아틴, BUN, 또는 동물 생존상의 효과를 화합물 효능의 지표자로서 사용한다.
10. 종양 성장의 마우스 모델
6 내지 16 주령 C57BL/6 마우스에 1x105 TC-1 세포(ATCC, VA)를 좌측 또는 우측 뒤옆구리에 피하 주사한다. 세포 주사 후 약 2주에 시작하여, 원하는 종양 크기까지 매 2일 내지 4일 마다 캘리퍼로 종양을 측정하고, 마우스를 죽인다. 희생시에, 마우스를 완전 부검하여, 비장 및 종양을 제거한다. 절제한 종양을 측정하고 칭량한다. 종양 주사 전에 및/또는 후에, 화합물을 투여할 수 있으며, 종양 성장의 지연 또는 억제를 사용하여 화합물 효능을 평가한다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I을 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 로타머(rotamer):
    Figure 112016052000918-pct00035

    상기 식에서,
    C1은 페닐, 피리딜, 인돌릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 1 내지 3개의 R1 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    C2는 페닐, 나프틸, 피리딜 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 1 내지 3개의 R2 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    C3은 C3-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬C1-2알킬, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐메틸 및 피롤리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 1 내지 3개의 R3 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    각 R1은 할로겐, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; 각 Rc는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며; 임의로 2개의 R1 치환기가 인접 원자 상에 있는 경우, 통합되어 융합된 5 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하며;
    각 R2는 할로겐, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd 및 -S(O)2NRdRe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각 Rd 및 Re는 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; 각 Rf는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rd, Re 및 Rf의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며;
    각 R3은 할로겐, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj 및 -NHCH2Rj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X4는 C1-4 알킬렌이고; 각 Rg 및 Rh는 수소, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, 1 또는 2개의 옥소로 치환되거나 비치환되며; 각 Ri는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각 Rj는 C3-6 시클로알킬, 피롤리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 메틸, CF3, 히드록시, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며;
    X는 수소 또는 CH3이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 수소인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 가지는, 화합물:
    Figure 112011056459241-pct00036
    .
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 가지는, 화합물:
    Figure 112011056459241-pct00037
    .
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 가지는, 화합물:
    Figure 112011056459241-pct00038

    상기 식에서,
    X1은 N, CH 및 CR1로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    아래첨자 n은 0 내지 2의 정수이고;
    X2는 N, CH 및 CR2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 가지는, 화합물:
    Figure 112011056459241-pct00039

    상기 식에서,
    X1은 N, CH 및 CR1로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    아래첨자 n은 0 내지 2의 정수이고;
    X2는 N, CH 및 CR2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 가지는, 화합물:
    Figure 112011056459241-pct00040

    상기 식에서,
    아래첨자 p는 0 내지 3의 정수이고;
    X1은 N, CH 및 CR1로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    아래첨자 n은 0 내지 2의 정수이고;
    X2는 N, CH 및 CR2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure 112016052000918-pct00041

    상기 식에서, 아래첨자 p는 0 내지 3의 정수이다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure 112016052000918-pct00042

    상기 식에서, 아래첨자 p는 0 내지 3의 정수이다.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure 112016052000918-pct00043

    상기 식에서, 아래첨자 p는 0 내지 3의 정수이다.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure 112016052000918-pct00044

    상기 식에서, 아래첨자 p는 0 내지 3의 정수이다.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure 112011056459241-pct00045
    .
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure 112011056459241-pct00046
    .
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure 112011056459241-pct00047

    상기 식에서,
    R3은 -NRgRh, -NHRj 및 -NHCH2Rj로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이다.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure 112011056459241-pct00048

    상기 식에서,
    R3은 -X4-NRgRh, -X4-Rj 및 -X4-NRhCORg로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이다.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제1항에 있어서, 각 R1이 할로겐, -CN, -Rc, -NRaRb 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 Ra 및 Rb가 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 피롤리딘 고리를 형성하며; 각 Rc가 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc의 지방족 및 시클릭 부분이 1 내지 3개의 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며; 임의로, 2개의 R1 치환기가 인접 원자 상에 있는 경우, 통합되어 융합된 5 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 각 R2가 할로겐, -Rf 및 -ORd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각 Rd가 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 각 Rf가 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rd 및 Rf의 지방족 및 시클릭 부분이 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 각 R3이 할로겐, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgRh, -ORg, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj 및 -NHCH2Rj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X4가 C1-3 알킬렌이고; 각 Rg 및 Rh가 수소, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, 1 또는 2개 옥소로 치환되거나 비치환되며; 각 Ri가 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 Rj가 C3-6 시클로알킬, 피롤리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj의 지방족 및 시클릭 부분이 1 내지 3개의 할로겐, 메틸, CF3, 히드록시, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  22. 제20항에 있어서, C2가 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    Figure 112011056459241-pct00049
  23. 제19항에 있어서, C1이 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    Figure 112011056459241-pct00050
  24. 제1항에 있어서, C3이 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    Figure 112011056459241-pct00051
  25. 제1항에 있어서, C3이 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    Figure 112011056459241-pct00052
  26. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure 112016052000918-pct00079
    ,
    Figure 112016052000918-pct00080
    ,
    Figure 112016052000918-pct00081
    ,
    Figure 112016052000918-pct00082
    ,
    Figure 112016052000918-pct00083
    ,
    Figure 112016052000918-pct00084
    ,
    Figure 112016052000918-pct00085
    ,
    Figure 112016052000918-pct00086
    ,
    Figure 112016052000918-pct00087
    ,
    Figure 112016052000918-pct00088
    ,
    Figure 112016052000918-pct00089
    ,
    Figure 112016052000918-pct00090
    ,
    Figure 112016052000918-pct00091
    ,
    Figure 112016052000918-pct00092
    ,
    Figure 112016052000918-pct00093
    ,
    Figure 112016052000918-pct00094
    ,
    Figure 112016052000918-pct00095
    ,
    Figure 112016052000918-pct00096

    Figure 112016052000918-pct00097

    Figure 112016052000918-pct00098

    Figure 112016052000918-pct00099

    Figure 112016052000918-pct00100

    Figure 112016052000918-pct00101

    Figure 112016052000918-pct00102

    Figure 112016052000918-pct00103

    Figure 112016052000918-pct00104

    Figure 112016052000918-pct00105

    Figure 112016052000918-pct00106

    Figure 112016052000918-pct00107

    Figure 112016052000918-pct00108

    Figure 112016052000918-pct00109

    Figure 112016052000918-pct00110

    Figure 112016052000918-pct00111

    Figure 112016052000918-pct00112

    Figure 112016052000918-pct00113

    Figure 112016052000918-pct00114

    Figure 112016052000918-pct00115

    Figure 112016052000918-pct00116

    Figure 112016052000918-pct00117

    Figure 112016052000918-pct00118

    Figure 112016052000918-pct00119
    및
    Figure 112016052000918-pct00120
    .
  27. 삭제
  28. 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 로타머의 유효량을 포함하는,
    호중구감소증, 패혈증, 패혈쇼크, 알츠하이머병, 다발경화증, 뇌졸중, 염증성 장질환(IBD), 만성 폐쇄폐병(COPD), 중증 화상과 관련된 염증, 폐 손상, 골관절염, 아토피성 피부염, 만성 두드러기, 허혈-재관류 손상, 급성호흡곤란증후군(ARDS), 전신염증반응증후군(SIRS), 다발성 장기 기능이상 증후군, 조직 이식편 거부 및 이식 장기의 초급성 거부로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증 질병 또는 질환;
    심근 경색증, 심장동맥 혈전증, 혈관 폐색, 수술후 혈관 재폐색(reocclusion), 죽상동맥경화증, 외상 중추신경계 손상 및 허혈성 심질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관 및 뇌혈관 질환;
    류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 길랭-바레증후군, 췌장염, 루푸스 신장염, 루푸스 사구체신염, 건선, 크론병, 혈관염, 과민대장증후군, 피부근염, 다발경화증, 기관지 천식, 천포창, 유사천포창, 피부경화증, 중증근육무력증, 자가면역 용혈 및 혈소판감소 상태, 굿파스처증후군, 면역혈관염(immunovasculitis), 조직 이식편 거부 및 이식 장기의 초급성 거부로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질병; 또는
    인슐린의존당뇨병, 루푸스 신장염, 하이만 신염, 막성 신장염(membranous nephritis), 사구체신염, 접촉 과민 반응, 및 인공 표면과 혈액의 접촉으로부터 야기되는 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병리학적 후유증
    을 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    Figure 112016052000918-pct00054

    상기 식에서,
    C1은 페닐, 피리딜, 인돌릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 1 내지 3개의 R1 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    C2는 페닐, 나프틸, 피리딜 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 1 내지 3개의 R2 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    C3은 C3-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬C1-2알킬, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐메틸 및 피롤리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 1 내지 3개의 R3 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    각 R1은 할로겐, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; 각 Rc는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며; 임의로 2개의 R1 치환기가 인접 원자 상에 있는 경우, 통합되어 융합된 5 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하며;
    각 R2는 할로겐, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd 및 -S(O)2NRdRe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각 Rd 및 Re는 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; 각 Rf는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rd, Re 및 Rf의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며;
    각 R3은 할로겐, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj 및 -NHCH2Rj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X4는 C1-4 알킬렌이고; 각 Rg 및 Rh는 수소, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, 1 또는 2개의 옥소로 치환되거나 비치환되며; 각 Ri는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각 Rj는 C3-6 시클로알킬, 피롤리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 메틸, CF3, 히드록시, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며;
    X는 수소 또는 CH3이다.
  29. 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 로타머를 포함하는,
    백혈구 파괴성 혈관염(leukoclastic vasculitis), 베게너육아종증, 현미경적다발혈관염, 초그-스토라우스 증후군, 헤노호-쉐라인(Henoch-Schonlein) 자반증, 결절성 다발 동맥염(polyateritis nodosa), 급속진행사구체신염(RPGN), 한랭글로불린혈증, 거세포동맥염(GCA), 베체트병 또는 타카야수동맥염(TAK)를 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    Figure 112016052000918-pct00055

    상기 식에서,
    C1은 페닐, 피리딜, 인돌릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 1 내지 3개의 R1 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    C2는 페닐, 나프틸, 피리딜 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 1 내지 3개의 R2 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    C3은 C3-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬C1-2알킬, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐메틸 및 피롤리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 1 내지 3개의 R3 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    각 R1은 할로겐, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; 각 Rc는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며; 임의로 2개의 R1 치환기가 인접 원자 상에 있는 경우, 통합되어 융합된 5 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하며;
    각 R2는 할로겐, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd 및 -S(O)2NRdRe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각 Rd 및 Re는 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; 각 Rf는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rd, Re 및 Rf의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며;
    각 R3은 할로겐, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj 및 -NHCH2Rj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X4는 C1-4 알킬렌이고; 각 Rg 및 Rh는 수소, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, 1 또는 2개의 옥소로 치환되거나 비치환되며; 각 Ri는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각 Rj는 C3-6 시클로알킬, 피롤리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 메틸, CF3, 히드록시, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며;
    X는 수소 또는 CH3이다.
  30. 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 로타머를 포함하는,
    혈관염, 면역혈관염(immunovasculitis), 사구체신염, 베게너육아종증, 현미경적다발혈관염, 또는 자가면역 용혈 및 혈소판감소 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    Figure 112016052000918-pct00121

    상기 식에서,
    C1은 페닐, 피리딜, 인돌릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 1 내지 3개의 R1 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    C2는 페닐, 나프틸, 피리딜 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 1 내지 3개의 R2 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    C3은 C3-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬C1-2알킬, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐메틸 및 피롤리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 1 내지 3개의 R3 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    각 R1은 할로겐, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; 각 Rc는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며; 임의로 2개의 R1 치환기가 인접 원자 상에 있는 경우, 통합되어 융합된 5 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하며;
    각 R2는 할로겐, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd 및 -S(O)2NRdRe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각 Rd 및 Re는 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; 각 Rf는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rd, Re 및 Rf의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 메틸, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며;
    각 R3은 할로겐, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj 및 -NHCH2Rj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X4는 C1-4 알킬렌이고; 각 Rg 및 Rh는 수소, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 상기 질소 원자와 통합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 고리 일원으로서 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 가지는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, 1 또는 2개의 옥소로 치환되거나 비치환되며; 각 Ri는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각 Rj는 C3-6 시클로알킬, 피롤리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rg, Rh, Ri 및 Rj의 지방족 및 시클릭 부분은 1 내지 3개의 할로겐, 메틸, CF3, 히드록시, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노 기로 추가 치환되거나 비치환되며;
    X는 수소 또는 CH3이다.
  31. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure 112016052000918-pct00122
    .
  32. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure 112016052000918-pct00123
    .
  33. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure 112016052000918-pct00124
    .
  34. 제31항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 혈관염, 면역혈관염, 사구체신염, 베게너육아종증, 현미경적다발혈관염, 또는 자가면역 용혈 및 혈소판감소 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  35. 제32항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 혈관염, 면역혈관염, 사구체신염, 베게너육아종증, 현미경적다발혈관염, 또는 자가면역 용혈 및 혈소판감소 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  36. 제33항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 혈관염, 면역혈관염, 사구체신염, 베게너육아종증, 현미경적다발혈관염, 또는 자가면역 용혈 및 혈소판감소 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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