PT2381778T - Antagonistas do c5ar - Google Patents

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heteroaryl
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Fan Pingchen
Lloyd Greenman Kevin
Reddy Leleti Manmohan
Li Yandong
Tanaka Hiroko
Powers Jay
Yang Ju
Zeng Yibin
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Chemocentryx Inc
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Description

DESCRICAO "Antagonistas do C5aR"
ANTECEDENTES DA INVENCAO 0 sistema complemento desempenha um papel central na depuragao de complexos imunes e nas respostas imunitarias a agentes infecciosos, antigenios estranhos, celulas infetadas com virus e celulas tumorais. A ativagao inapropriada ou excessiva do sistema complemento pode ter consequencias nefastas, e mesmo potencialmente fatais, devido a inflamagao grave e resultante destruigao de tecidos. Estas consequencias sao manifestadas clinicamente na forma de varias doengas, incluindo choque septico; lesao do miocardio, bem como lesoes de isquemia/reperfusao intestinal; rejeigao do enxerto; falencia de orgaos; nefrite; inflamagao patologica; e doengas autoimunes.
0 sistema complemento e composto por um grupo de proteinas que estao normalmente presentes no soro num estado inativo. A ativagao do sistema complemento engloba sobretudo tres vias distintas, ou seja, a classica, a alternativa, e a via da lectina (V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391): 1) A via classica e uma cascata dependente de calcio/magnesio, que e normalmente ativada pela formagao de complexos antigenio-anticorpo. Pode tambem ser ativada de um modo independente do anticorpo, pela ligagao da proteina C-reativa, complexada com um ligante, e por muitos organismos patogenicos, incluindo bacterias gram-negativas. 2) A via alternativa e uma cascata dependente de magnesio, que e ativada pela deposigao e ativagao de C3 em certas superficies sensiveis (por exemplo, polissacaridos da parede celular de leveduras e bacterias, e certas substancias biopolimericas). 3) A via da lectina envolve a ligagao inicial da lectina de ligagao a manose e a ativagao subsequente de C2 e C4, aspetos que sao comuns a via classica (Matsushita, M. et al., J. Exp. Med. 176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C. et al., J. Immunol, 160: 3006-3013 (1998)). A ativagao da via do complemento gera fragmentos biologicamente ativos de proteinas do complemento, por exemplo, as anafilatoxinas C3a, C4a e C5a e os complexos de ataque a membrana C5b-9 (MAC), todos os quais medeiam as respostas inflamatorias por influencia na quimiotaxia de leucocitos; ativagao de macrofagos, neutrofilos, plaquetas, mastocitos e celulas endoteliais; e aumento da permeabilidade vascular, citolise e lesao tecidular. A C5a do complemento e um dos mediadores pro-inflamatorios mais potentes do sistema complemento. (0 peptido C5a anafilatico e 100 vezes mais potente, numa base molar, na indugao de respostas inf lamatorias do que o C3a.) A C5a e a forma ativada de C5 (190 kD de peso molecular) . A C5a esta presente no soro humano em aproximadamente 80 yg/ml (Kohler, P. F. et al., J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967)). E composta por duas cadeias polipeptidicas, a e β, com pesos moleculares aproximados de 115 kD e 75 kD, respetivamente (Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)). Biosintetizada como um pro-molecula de cadeia simples, a C5 e enzimaticamente clivada numa estrutura de cadeia dupla durante o seu processamento e secregao. Apos clivagem, as duas cadeias sao mantidas juntas por pelo menos uma ligagao dissulfureto, bem como por interagoes nao covalentes (Ooi, Y. M. et al., J. Immunol. 124:2494-2498 (1980)). A C5 e clivada nos fragmentos C5a e C5b durante a ativagao das vias do complemento. As enzimas convertase responsaveis pela ativagao da C5 sao complexos de subunidades milltiplas de C4b, C2a e C3b para a via classica e de (C3b)2, Bb e P para a via alternativa (Goldlust, Μ. B. et al., J. Immunol. 113:998-1007 (1974); Schreiber, R. D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 75:3948-3952 (1978)). A C5 e ativada por clivagem na posigao 74-75 (Arg-Leu) na cadeia a. Apos a ativagao, o peptido C5a do aminoacido 74 de 11,2 kD da porgao amino-terminal da cadeia a e libertado. Tanto C5a como C3a sao potentes estimuladores de neutrofilos e monocitos (Schindler, R. et al., Blood 76: 1631-1638 (1990); Haeffner-Cavaillon, N. et al., J. Immunol. 138: 794-700 (1987); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)) .
Para alem das suas propriedades anaf ilatoxicas, a C5a induz a migragao quimiotactica de neutrofilos (Ward, P. A. et al. , J. Immunol. 102:93-99 (1969)), eosinofilos (Kay, A. B. et al., Immunol. 24:969-976 (1973)), basofilos (Lett-Brown, M.A. et al., J. Immunol. 117:246-252 (1976)), e monocitos (Snyderman, R. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138:387-390 (1971)). Ambos, C5a e C5b-9, ativam as celulas endoteliais para expressar moleculas de adesao essenciais para o sequestro de leucocitos ativados, os quais medeiam a inflamagao e a lesao tecidular (Foreman, K.E. et al., J. Clin. Invest. 94:1147-1155 (1994); Foreman, K.E. et al, Inflammation 20:1-9. (1996); Rollins, S.A. et al, Transplantation, 69: 1959-1967 (2000)). A C5a medeia igualmente reagoes inflamatorias, causando a contragao do miisculo liso, aumento da permeabilidade vascular, indugao de basofilos e desgranulagao de mastocitos, e indugao da libertagao de proteases lisossomais e radicals livres oxidativos (Gerard, C. et al., Ann. Rev. Immunol. 12:775-808 (1994) ) . Alem disso, a C5a modula a expressao de genes de fase aguda hepatica e aumenta a resposta imunitaria geral atraves do aumento da produgao de TNF-a, IL-1-β, IL-6, IL-8, prostaglandinas e leucotrienos (Lambris, J. D. et al., In: The Human Complement System in Health and Disease, Volanakis, J. E. ed., Marcel Dekker, Nova Iorque, pp. 83-118).
Cre-se que os efeitos anafilaticos e quimiotacticos da C5a sao mediados por interagao desta com o seu recetor. 0 recetor humano da C5a (C5aR) e um recetor acoplado a proteina G ligada a membrana, de 52 kD, e e expresso em neutrofilos, monocitos, basofilos, eosinofilos, hepatocitos, miisculo liso pulmonar e celulas endoteliais, e em tecidos glomerulares renais (Van-Epps, D. E. et al. , J. Immunol. 132: 2862-2867 (1984); Haviland, D. L. et al. , J. Immunol. 154:1861-1869 (1995) ; Wetsel, R. A., Immunol. Leff. 44: 183-187 (1995); Buchner, R. R. et al. , J. Immunol. 155: 308-315 (1995); Chenoweth, D. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3943-3947 (1978); Zwirner, J. et al., Mol. Immunol. 36:877-884 (1999)). 0 local de ligagao ao ligando do C5aR e complexo e consiste em pelo menos dois dominios de ligagao separaveis fisicamente. Um liga-se ao terminal amino da C5a (aminoacidos 1-20) e ao nilcleo ligado por dissulfureto (aminoacidos 21-61), enquanto o segundo se liga a extremidade carboxi-terminal da C5a (aminoacidos 62-74) (Wetsel, R.A., Curr. Opin. Immunol. 7:48— 53 (1995)). A C5a desempenha um papel importante na inflamagao e na lesao tecidular. Na circulagao extracorporea e na hemodialise, a C5a e formada como resultado da ativagao da via alternativa do complemento quando o sangue humano contacta a superficie artificial da maquina coragao-pulmao e da maquina de hemodialise (Howard, R.J. et al., Arch. Surg. 123:1496-1501 (1988); Kirklin, J.K. et al., J. Cardiovasc. Surg. 86:845-857 (1983); Craddock P. R. et al., N. Engl. J. Med. 296:769-774 (1977)). A C5a provoca o aumento da permeabilidade capilar e edema, broncoconstrigao, vasoconstrigao pulmonar, ativagao de leucocitos e plaquetas e infiltragao nos tecidos, em especial o pulmao (Czermak, B.J. et al., J. Leukoc. Biol. 64:40-48 (1998)). A administragao de um anticorpo monoclonal anti-C5a mostrou reduzir a circulagao extracorporea e a disfungao endotelial coronaria induzida por cardioplegia (Tofukuji, M. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 116:1060-1068 (1998)). A C5a esta tambem envolvida na sindrome do desconforto respiratorio agudo (SRDA), distiirbio pulmonar obstrutivo cronico (DPOC) e falencia miiltipla de orgaos (FMO) (Hack, C. E. et al. , Am. J. Med. 1989: 86: 20-26; Hammerschmidt DE et al. Lancet 1980; 1: 947-949; Heideman M. et al. J. Trauma 1984; 4: 1038-1043; Marc, MM, et al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 2004: 31: 216-219). A C5a aumenta a produgao de monocitos de duas importantes citocinas pro-inflamatorias, TNF-cx e IL-1. A C5a mostrou igualmente desempenhar um papel importante no desenvolvimento da lesao tecidular, e em particular da lesao pulmonar, em modelos animais de choque septico (Smedegard G et al. Am. J. Pathol. 1989; 135:489-497; Markus, S., et al., FASEB Journal (2001), 15:568-570). Em modelos de sepsia com ratos, porcos e primatas nao humanos, os anticorpos anti-C5a administrados aos animais antes do tratamento com endotoxina ou E. coli resultou numa diminuigao na lesao tecidular, bem como numa produgao diminuida de IL-6 (Smedegard, G. et al., Am. J. Pathol. 135: 489-497 (1989); Hopken, U. et al., Eur. J. Immunol. 26: 1103-1109 (1996); Stevens, J. H. et al., J Clin. Invest. 77: 1812-1816 (1986)). Mais importante, foi mostrado que o bloqueio de C5a com anticorpos policlonais anti-C5a melhora significativamente as taxas de sobrevida num modelo de ligadura/perfuragao cecal de septicemia em ratos (Czermak, B.J. et al., Nat. Med. 5: 788-792 (1999)). Este modelo partilha muitos aspetos da manifestagao clinica de sepsia em seres humanos. (Parker, S. J. et al., Br. J. Surg. 88:22-30 (2001)). No mesmo modelo de septicemia, os anticorpos anti-C5a demonstraram inibir a apoptose de timocitos (Guo, R.F. et al., J. Clin. Invest. 106:1271-1280 (2000)) e impedir MFO (Huber-Lang, M. et al., J. Immunol. 166:1193-1199 (2001)). Os anticorpos anti-C5a mostraram tambem ser protetores num modelo de lesao pulmonar induzida pelo factor veneno de cobra em ratos, e de lesao pulmonar induzida por complexos imunes (Mulligan, M.S. et al. J. Clin. Invest. 98:503-512 (1996)). A importancia da C5a na lesao pulmonar mediada por complexos imunes foi mais tarde confirmada em ratinhos (Bozic, C. R. et al. Science 26: 1103-1109 (1996)).
Foi constatado que a C5a e urn importante mediador na lesao de isquemia-reperfusao miocardica. A deplegao do complemento reduziu a dimensao do enfarte do miocardio em ratinhos (Weisman, H. F. et al., Science 249:146-151 (1990)), e o tratamento com anticorpos anti-C5a reduziu a lesao num modelo murino de isquemia-reperfusao no membro posterior (Bless, N. M. et al., Am. J. Physiol. 276:L57-L63 (1999)). A lesao de reperfusao no enfarte do miocardio foi tambem marcadamente reduzida em suinos que foram tratados novamente com uma IgG anti-C5a monoclonal (Amsterdam, E.A. et al. , A\m. J. Physiol. 268:H448-H457 (1995)). Urn antagonista do C5aR humano recombinante reduz a dimensao do enfarte num modelo porcino de revascularizagao cirhrgica (Riley, R.D. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 120:350-358 (2000)).
Os neutrofilos ativados pela C5a contribuem igualmente para muitas doengas bolhosas (por exemplo, penfigoide bolhoso, penfigo vulgar e penfigo foliaceo). Estas sao doengas inflamatorias cronicas e recorrentes, caracterizadas clinicamente por bolhas estereis que aparecem no espago sub-epidermico da pele e mucosa. Embora se pense que os autoanticorpos contra os queratinocitos localizados nas membranas basais cutaneas sejam a causa do desprendimento dos queratinocitos basais epidermicos da membrana basal subjacente, as bolhas sao tambem caracterizadas pela acumulagao de neutrofilos tanto nas camadas da derme superior como dentro das cavidades das bolhas. Em modelos experimentais, uma redugao de neutrofilos ou ausencia de complemento (total ou seletiva para C5) pode inibir a formagao de bolhas subepidermicas, mesmo na presenga de titulos elevados de autoanticorpos.
Sao elevados os niveis de complemento em vitimas de artrite reumatoide (Jose, P. J. et al., Ann. Rheum. Dis. 49: 747-752 (1990); Grant, E.P., et al., J. of Exp. Med., 196(11): 1461-1471, (2002)), nefrite liipica (Bao, L., et al. , Eur. J. of Immunol., 35(8), 2496-2506, (2005)) e ldpus eritematoso sistemico (SLE) (Porcel, J. M. et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 74: 283-288 (1995)). Os niveis de C5a estao correlacionados com a gravidade do estado clinico. A artrite induzida por colagenio em ratinhos e ratos assemelha-se a doenga artritica reumatoide em seres humanos. Ratinhos deficientes no recetor de C5a demonstraram uma protegao completa contra a artrite induzida por injegao de Abs anticolagenio monoclonal (Banda, N.K., et al., J. of Immunol, 2003, 171:2109-2115). Portanto, a inibigao da C5a e/ou do recetor da C5a (C5aR) podera ser dtil no tratamento destas doengas cronicas.
Pensa-se que o sistema complemento esta ativado em doentes com doenga inflamatoria do intestino (DII) e que desempenha urn papel na patogenese da doenga. Produtos do complemento ativado foram encontrados na face luminal das celulas epiteliais da superficie, bem como nos vasos sanguineos da mucosa muscular e submucosa em doentes com DII (Woodruff, T. M., et al., J. of Immunol., 2003, 171:5514-5520). A expressao do C5aR e regulada positivamente em astrocitos reativos, microglia e celulas endoteliais num sistema nervoso central humano inflamado (Gasque, P. et al., Am. J. Pathol. 150:31-41 (1997)). A C5a pode estar envolvida em doengas neurodegenerativas, tais como doenga de Alzheimer (Mukherjee, P. et al., J. Neuroimmunol. 105: 124-130 (2000); O'Barr, S. et al., J. Neuroimmunol. (2000) 105: 87-94; Farkas, I., et al. J. Immunol. (2003) 170:5764-5771), doenga de Parkinson, doenga de Pick e as encefalopatias espongiformes transmissiveis. A ativagao do C5aR neuronal pode induzir apoptose (Farkas I et al. J. Physiol. 1998; 507: 679-687). Portanto, a inibigao da C5a e/ou do C5aR podera tambem ser litil no tratamento de doengas neurodegenerativas.
Ha provas de que a produgao de C5a piora a inflamagao associada com a dermatite atopica (Neuber, K., et al., Immunology 73:83-87, (1991)) e com a urticaria cronica (Kaplan, A. P. , J. Allergy Clin. Immunol. 114,-465-474 (2004)).
Sabe-se agora que a psoriase e uma doenga mediada por celulas T (Gottlieb, E. L. et al., Nat. Med. 1:442-447 (1995)). No entanto, os neutrofilos e os mastocitos podem tambem estar envolvidos na patogenese da doenga (Terui, T. et al. , Exp. Dermatol. 9:1-10; 2000); Werfel, T. et al.., Arch. Dermatol. Res. 289:83-86 (1997)). Em areas muito inflamadas das placas psoriaticas e observada acumulagao de neutrofilos sob o estrato corneo e os extratos da lesao psoriatica (escamas) contem niveis bastante elevados de C5a e exibem uma atividade quimiotactica potente relativamente aos neutrofilos, um efeito que pode ser inibido pela adigao de um anticorpo contra C5a. As celulas T e neutrofilos sao atraidos quimicamente pela C5a (Nataf, S. et al., J. Immunol. 162: 4018-4023 (1999); Tsuji, R. F. et al., J. Immunol. 165: 1588-1598 (2000); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)). Alem disso, foi demonstrada expressao do C5aR em celulas dendriticas plasmocitoides (pDC) isoladas de lesbes de liipus eritematoso cutaneo e estas celulas mostraram exibir um comportamento quimiotactico em relagao a C5a, sugerindo que o bloqueio do C5aR em pDC pode ser eficaz para reduzir a infiltragao de pDC na pele inflamada em ambos, liipus erimatoso sistemico e psoriase. Por conseguinte, a C5a pode ser um importante alvo terapeutico para o tratamento de psoriase. A imunoglobulina G contendo complexos imunes contribui para a patofisiologia em varias doengas autoimunes, tais como o liipus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, doenga de Sjogren, sindrome de Goodpasture, e pneumonite de hipersensibilidade (Madaio, Μ. P., Semin. Nephrol. 19: 48-56 (1999); Korganow, A. S. et al., Immunity 10: 451-459 (1999); Bolten, W. K., Kidney Int. 50: 1754-1760 (1996); Ando, M. et al., Curr Opin. Pulm. Med. 3: 391-399 (1997)). Estas doengas sao altamente heterogeneas e geralmente afetam um ou mais dos seguintes orgaos: pele, vasos sanguineos, articulagoes, rins, coragao, pulmbes, sistema nervoso e figado (incluindo cirrose e fibrose hepatica). 0 modelo animal classico para a resposta inflamatoria nestas doengas por complexos imunes e a reagao de Arthus, que apresenta infiltragao de celulas polimorfonucleares, hemorragia e exsudagao de plasma (Arthus, M., C. R. Soc. Biol. 55:817-824 (1903)). Estudos regentes mostram que ratinhos deficientes em C5aR estao protegidos contra a lesao tecidular induzida por complexos imunes (Kohl, J. et al. , Mol. Immunol. 36:893-903 (1999); Baumann, U. et al. , J. Immunol. 164:1065-1070 (2000)). Os resultados sao consistentes com a observagao de que um pequeno antagonista peptidico anti-C5aR inibe a resposta inflamatoria provocada pela deposigao de complexos imunes (Strachan, A.J. et al., J. Immunol. 164:6560-6565 (2000)). Juntamente com o seu recetor, a C5a desempenha um papel importante na patogenese de doengas por complexos imunes. Inibidores da C5a e do C5aR podem ser ilteis para tratar estas doengas.
Descrigao da Tecnica Relacionada:
Apenas recentemente foram descritos na literatura antagonistas do recetor de C5a de base nao peptidica (por exemplo, Sumichika, H., et al. , J. Biol. Chem. (2002), 277, 49403-49407) . Os antagonistas do recetor de C5a de base nao peptidica foram descritos como eficazes no tratamento do choque endotoxico em ratos (Stracham, A. J., et al., J. of Immunol. (2000), 164(12):6560-6565),- e no tratamento de DII num modelo murino (Woodruff, T. M., et al., J. of Immunol, 2003, 171:5514-5520) . Moduladores do recetor de C5a de base nao peptidica foram tambem descritos na literatura de patentes pela Neurogen Corporation, (por exemplo, W02004/043925, W02004/018460, W02005/007087, WO03/082826, W003/08828, WO02/49993, WO03/084524); Dompe S.P.A. (W002/029187); e pela universidade de Queenland (W02004/100975). W02007/051062 divulga di-hidropiridinas substituidas que sao moduladores do recetor de C5a. Gerber et al. (J. Biol. Chem. 276(5), 3394-3400) descreve um interruptor de ativagao na bolsa de ligagao ao ligante do recetor de C5a.
Ha provas experimentais consideraveis na literatura que relacionam o aumento nos niveis de C5a com varias doengas e disthrbios, em particular com doengas e distiirbios autoimunes e inflamatorios . Assim, persiste a necessidade na arte de novos moduladores de pequenas moleculas organicas, por exemplo, agonistas, de preferencia antagonistas, agonistas parciais do recetor de C5a (C5aR) , que sejam ilteis para a inibigao de eventos patogenicos, por exemplo, quimiotaxia, associados com o aumento nos niveis da atividade da anafilotoxina. 0 presente invento preenche esta e outras necessidades.
BREVE SUMARIO DA INVENCAO
Num aspeto, o presente invento proporciona compostos da formula geral:
e seus sais, hidratos e rotameros farmaceuticamente aceitaveis; em que C1 e selecionado do grupo constituido por arilo e heteroarilo, em que o grupo heteroarilo tem de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S; e em que os referidos grupos arilo e heteroarilo sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 substituintes R1; C2 e selecionado do grupo constituido por arilo e heteroarilo, em que o grupo heteroarilo tem de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S; e em que os referidos grupos arilo e heteroarilo sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 substituintes R2; C3 e selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-s, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8_alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo C1-4, em que 0 grupo ou porgao heterocicloalquilo tem de 1 a 3 heteroatomos selecionados entre N, 0 e S, e em que 0 grupo heteroarilo tem de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S, e cada C3 e opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes R3; cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -Rc, -CC>2Ra -CONRaRb, -C(0)Ra, OC (0) NRaRb, -NRbC (0) Ra, -NRbC (0) 2R°, -NRa-C (0) NRaRb, NRaC (0) NRaRb, -NRaRb, -0Ra, e -S(0)2NRaRb; em que cada urn de Ra e
Rb e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo Ci-8, e haloalquilo Ci-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com o atomo de azoto para formar urn anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S; cada Rc e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Ra, Rb e Rc sao ainda opcionalmente substituidas com urn a tres grupos halogeneo, hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino; e, opcionalmente, quando dois substituintes R1 estao em atomos adjacentes, sao combinados para formar urn anel carbociclico fundido com cinco ou seis membros; cada R2 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -Rf, -CC>2Rd, -CONRdRe, -C(0)Rd, -0C (0) NRdRe, -NReC (0) Rd, -NReC (0) 2Rf, -NRdC (0) NRdRe, NRdC (0) NRdRe, -NRdRe, -0Rd, e -S(0)2NRdRe; em que cada urn de Rd e Re e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar urn anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S; cada Rf e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Rd, Re e Rf sao ainda opcionalmente substituidas com urn a tres grupos de halogeneo, hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino; cada R3 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -R1, -C02Rg, -C0NRgRh, -C(0)Rg, -0C(0)NRgRh, -NRhC (0) Rg, -NRhC(0)2R1, -NRgC (0) NRgRh, -NRgRh, -0Rg, -S(0)2NRgRh, -X4-Ri, -X4-NRgRh, -X4-C0NR1Rb, -X4-NRbC (0) Rg, -NHRi e -NHCH2Ri, em que X4 e urn alquileno C1-4; cada urn de Rg e Rh e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo Ci-s, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar urn anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S e sendo opcionalmente substituido com urn ou dois grupos oxo; cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; e cada Ri e selecionado do grupo constituido por cicloalquilo C3-6, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetra-hidrofuranilo, e tetra-hidropiranilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de R3, Rh, R1 e Ri sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, metilo, CF3, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino; e X e hidrogenio ou CH3.
Para alem dos compostos aqui apresentados, a presente invengao proporciona ainda composigoes farmaceuticas contendo um ou mais destes compostos, bem como metodos para a utilizagao destes compostos em metodos terapeuticos, principalmente no tratamento de doengas associadas com a atividade de sinalizagao de C5a.
Sao descritos metodos de diagnostico da doenga num individuo. Nestes metodos, os compostos aqui proporcionados sao administrados na forma marcada a um individuo, seguido por imagiologia de diagnostico para determinar a presenga ou ausencia do C5aR7. Num aspeto relacionado, um metodo de diagnostico de doenga e realizado pelo contacto de uma amostra de tecido ou sangue com um composto marcado tal como aqui proporcionado e determinagao da presenga, ausencia, ou quantidade de C5aR na amostra.
BREVE DESCRigAO DOS DESENHOS A Figura 1 apresenta as estruturas e a atividade dos compostos representatives da presente invengao. Os compostos foram normalmente preparados por metodos como descritos abaixo em geral, bem como pelos metodos apresentados nos Exemplos.
DESCRigAO DETALHADA DA INVENgAO I. Abreviaturas e Definigoes 0 termo "alquilo", por si so ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicagao em contrario, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, tendo o nilmero de atomos de carbono designado (isto e, C1-8 significa um a oito atomos de carbono). Exemplos de grupos alquilo incluem, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo e n-octilo. 0 termo "alcenilo" refere-se a um grupo alquilo insaturado possuindo uma ou mais ligagoes duplas. Da mesma forma, o termo "alcinilo" refere-se a um grupo alquilo insaturado tendo um ou mais ligagoes triplas. Exemplos de tais grupos alquilo insaturados incluem vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- e 3-propinilo, 3-butinilo, e os homologos superiores e isomeros. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a aneis hidrocarboneto que possuem o niimero indicado de atomos de anel (por exemplo, cicloalquilo C3-6) e estao totalmente saturados ou nao tern mais do que uma ligagao dupla entre os vertices de anel. "Cicloalquilo" significa tambem aneis de hidrocarbonetos biciclicos e policiclicos, tais como, por exemplo, biciclo[2.2.1]heptano ou biciclo[2.2.2]octano. 0 termo "heterocicloalquilo" refere-se a um grupo cicloalquilo que contem de um a cinco heteroatomos selecionados entre N, 0 e S, em que os atomos de azoto e de enxofre estao opcionalmente oxidados e 0 atomo(s) de azoto esta opcionalmente quaternizado. 0 heterocicloalquilo pode ser um sistema de anel monociclico, biciclico ou policiclico. Exemplos nao limitativos de grupos heterocicloalquilo incluem pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoina, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-oxido, tiomorfolina-S,S-oxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno e quinuclidina. Um grupo heterocicloalquilo pode estar ligado ao resto da molecula atraves de um anel de carbono ou de um heteroatomo. 0 termo "alquileno", por si so ou como parte de outro substituinte, significa um radical divalente derivado de um alcano, como exemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo alquilo (ou alquileno) tera de 1 a 24 atomos de carbono, com os grupos que tern 10 ou menos atomos de carbono sendo preferidos na presente invengao. Um "alquilo inferior" ou "alquileno inferior" e um grupo alquilo ou alquileno de cadeia mais curta, tendo geralmente quatro ou menos atomos de carbono. Da mesma forma, "alcenileno" e "alcinileno" refere-se as formas insaturadas de "alquileno" tendo ligagoes duplas ou triplas, respetivamente. 0 termo "heteroalquilo" por si so ou em combinagao com outro termo significa, salvo indicagao em contrario, urn radical hidrocarboneto estavel de cadeia linear ou ramificada, ou ciclico, ou suas combinagoes, que consiste do niimero indicado de atomos de carbono e de urn a tres heteroatomos selecionados do grupo constituido por 0, N, Si e S, e em que os atomos de azoto e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroatomo de azoto pode opcionalmente ser quaternizado. Os heteroatomo(s) 0, N e S podem estar colocados em qualquer posigao interior do grupo heteroalquilo. 0 heteroatomo Si pode estar colocado em qualquer posigao interior do grupo heteroalquilo, incluindo na posigao na qual o grupo alquilo esta ligado ao resto da molecula. Exemplos incluem -CH2-CH2-0-ch3, -CH2-CH2-NH-CH3, -ch2-ch2-n(ch3) -ch3, -ch2-s-ch2-ch3, -ch2-ch2, -s(o)-ch3, -ch2-ch2-s (o)2-ch3, -ch=ch-o-ch3, -Si (CH3) 3, - CH2-CH=N-OCH3, e -CH=CH-N (CH3)-CH3. Ate dois heteroatomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-0-Si(CH3)3. Da mesma forma, os termos "heteroalcenilo" e "heteroalcinilo", por si so ou em combinagao com outro termo, significam, salvo indicagao em contrario, urn grupo alcenilo ou alcinilo, respetivamente, que contem 0 nhrnero indicado de atomos de carbono e de urn a tres heteroatomos selecionados do grupo constituido por 0, N, Si e S, e em que os atomos de azoto e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e 0 heteroatomo de azoto pode opcionalmente ser quaternizado. 0 heteroatomo(s) 0, N e S pode estar em qualquer posigao interior do grupo heteroalquilo. 0 termo "heteroalquileno", por si so ou como parte de outro substituinte, significa urn radical divalente, saturado ou insaturado ou poli-insaturado, derivado de heteroalquilo, como exemplificado por -CH2-CH2-S-CH2CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -0-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-0-CH2- e -S-CH2-C=c-. Nos grupos heteroalquileno, os heteroatomos podem tambem ocupar qualquer urn ou ambos os terminals da cadeia (por exemplo, alquilenoxi, alquilenodioxi, alquilenoamino ou alquilenodiamino).
Os termos "alcoxi," "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcoxi) sao utilizados no seu sentido convencional e referem-se aos grupos alquilo ligados ao resto da molecula atraves de um atomo de oxigenio, um grupo amino, ou um atomo de enxofre, respetivamente. Adicionalmente, para os grupos dialquilamino, as porgoes alquilo podem ser as mesmas ou diferentes e podem tambem ser combinadas para formar um anel de 3 a 7 membros com o atomo de azoto ao qual cada uma esta ligada. Por conseguinte, um grupo representado como -NRaRb destina-se a incluir, por exemplo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo e azetidinilo.
Os termos "halo" ou "halogeneo", por si so ou como parte de outro substituinte, significam, salvo indicagao em contrario, um atomo de flhor, cloro, bromo, ou iodo. Alem disso, termos tais como "haloalquilo" destinam-se a incluir mono-haloalquilo e poli-haloalquilo. Por exemplo, o termo "haloalquilo C1-4" significa que incluem, por exemplo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo e 3-bromopropilo. 0 termo "arilo" significa, salvo indicagao em contrario, um grupo hidrocarboneto poli-insaturado, tipicamente aromatico, 0 qual pode ser um anel simples ou aneis miiltiplos (ate tres aneis) fundidos em conjunto ou ligados covalentemente. 0 termo "heteroarilo" refere-se a grupos arilo (ou aneis) que contem de um a cinco heteroatomos selecionados entre N, 0 e S, em que os atomos de azoto e de enxofre sao opcionalmente oxidados e 0 atomo(s) de azoto e opcionalmente quaternizado. Um grupo heteroarilo pode estar ligado ao resto da molecula atraves de um heteroatomo. Exemplos de grupos arilo nao limitativos incluem fenilo, naftilo e bifenilo, enquanto exemplos nao limitativos de grupos heteroarilo incluem piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo e tienilo. Os substituintes para cada um dos sistemas de anel arilo e heteroarilo atras referidos sao selecionados do grupo de substituintes aceitaveis descrito a seguir.
Por razoes de brevidade, o termo "arilo", quando utilizado em combinagao com outros termos (por exemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) inclui ambos os aneis, arilo e heteroarilo, como definidos atras. Assim, o termo "arilalquilo" pretende incluir aqueles radicals em que urn grupo arilo esta ligado a urn grupo alquilo (por exemplo, benzilo, fenetilo ou piridilmetilo).
Os termos anteriores (por exemplo, "alquilo", "arilo" e "heteroarilo") incluem, em algumas formas de realizagao, ambas as formas substituidas e nao substituidas do radical indicado. Os substituintes preferidos para cada tipo de radical sao dados a seguir. Por questoes de brevidade, os termos arilo e heteroarilo referem-se a versoes substituidas ou nao substituidas como previstas adiante, enquanto o termo "alquilo" e os radicals alifaticos relacionados referem-se a versao nao substituida a menos que indicado como estando substituidos.
Os substituintes para os radicals alquilo (incluindo aqueles grupos frequentemente referidos como alquileno, alcenilo, alcinilo e cicloalquilo) podem ser uma variedade de grupos selecionados de entre: -halogeneo, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -0C(0)R', -C(0)R', -C02R', -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR,-C(0)NR"R"', -NR"C(0) 2R', -NH-C(NH2) =NH, -NR'C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -CN e -N02, num numero que varia entre zero e (2m'+l), onde m' e o nhrnero total de atomos de carbono em tal radical. R', R" e R"', cada urn, independentemente, refere-se a grupos hidrogenio, alquilo Ci-8 nao substituido, heteroalquilo nao substituido, arilo nao substituido, arilo substituido com 1-3 halogeneos, alquilo Ci-8 nao substituido, alcoxi Ci-8 ou tioalcoxi Ci-8, ou grupos aril-alquilo Ci-8 nao substituidos. Quando R' e R" estao ligados ao mesmo atomo de azoto, podem ser combinados com o atomo de azoto para formar urn grupo de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros no anel. Por exemplo, -NR'R" pretende incluir 1-pirrolidinilo e 4-morfolinilo. 0 termo "acilo" tal como utilizado, por si so ou como parte de outro grupo, refere-se a urn radical alquilo em que dois substituintes no carbono que esta mais proximo do ponto de ligagao ao radical e substituido com o substituinte =0 (por exemplo, -C(0)CH3, ou -C (0) CH2CH2OR' ) .
De igual modo, os substituintes para os grupos arilo e heteroarilo sao variados e sao geralmente selecionados de entre: -halogeneo, -OR', -0C(0)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, - N02, -CO2R', -CONR'R", -C (0) R' , -0C (O)NR'R", -NR"C(0)R', - NR"C(0)2R', -NR ' -C (0) NR"R" ' , -NH-C (NH2) =NH, -NR' C (NH2) =NH, -NH-C(NH2)=NR', -S (0) R' , -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -n3, perfluoroalcoxi (C1-C4) e perfluoroalquilo (C1-C4) , num niimero que varia desde zero ate ao niimero total de valencias livres no sistema de anel aromatico; e em que R', R" e R"' sao independentemente selecionados entre hidrogenio, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-8, alcinilo C2-8, arilo e heteroarilo nao substituidos, (arilo nao substituido) -alquilo C1-4, e ariloxi-alquilo C1-4 nao substituido. Outros substituintes adequados incluem cada um dos substituintes arilo anteriores ligados a um atomo de anel por um elo de alquileno de 1 a 4 atomos de carbono.
Dois dos substituintes em atomos adjacentes do anel arilo ou do heteroarilo podem ser opcionalmente substituidos com um substituinte da formula -T-C (0) - (CH2) q-U-, em que T e U sao independentemente -NH-, -0-, -CH2- ou uma ligagao simples, e q e um niimero inteiro de 0 a 2. Alternativamente, dois dos substituintes em atomos adjacentes do anel arilo ou heteroarilo podem ser opcionalmente substituidos com um substituinte da formula A-(CH2)r-B-, em que A e B sao independentemente -CH2-, -0-, -NH-, -S-, -S (0)-, -S (0)2-, -S (0) 2NR'- ou uma ligagao simples ere um nilmero inteiro de 1 a 3. Uma das ligagoes simples do novo anel assim formado pode opcionalmente ser substituida por uma ligagao dupla. Alternativamente, dois dos substituintes em atomos adjacentes do anel arilo ou heteroarilo podem ser opcionalmente substituidos com um substituinte da formula - (CH2) S-X- (CH2) t-, em que set sao independentemente niimeros inteiros de 0 a 3, e X e -0-, -NR'-, -S-, -S (0)-, - S(0)2-, ou -S(0)2NR'-. 0 substituinte R' em -NR'- e -S(0)2NR'-e selecionado entre hidrogenio ou alquilo Civ nao substituido.
Tal como aqui utilizado, 0 termo "heteroatomo" pretende incluir oxigenio (0), azoto (N), enxofre (S) e silicio (Si). 0 termo "liquido ionico" refere-se a qualquer liquido que contenha principalmente ioes. De preferencia, na presente invengao, "liquido ionico" refere-se aos sais cujo ponto de fusao e relativamente baixo (por exemplo, abaixo de 250 °C) . Exemplos de liquidos ionicos incluem, mas nao estao limitados a tetrafluoroborato de l-butil-3-metilimidaz01io, tetrafluoroborato de l-hexil-3-metilimidaz01io, tetrafluoroborato de l-octil-3-metilimidaz01io, tetrafluoroborato de l-nonil-3-metilimidaz01io, tetrafluoroborato de l-decil-3-metilimidaz01io, hexafluorofosfato de l-hexil-3-metilimidaz61io e brometo de 1-hexil-3-metilimidaz01io. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitaveis" pretende incluir sais dos compostos ativos que sao preparados com acidos ou bases relativamente nao toxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invengao contem funcionalidades relativamente acidicas, os sais de adigao de base podem ser obtidos por contacto da forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, quer pura, quer num solvente inerte adequado. Exemplos de sais derivados de bases inorganicas farmaceuticamente aceitaveis incluem, por exemplo, sais de aluminio, amonio, calcio, cobre, ferrico, ferroso, litio, magnesio, manganico, manganoso, potassio, sodio e zinco. Os sais derivados de bases organicas farmaceuticamente aceitaveis incluem sais de aminas primarias, secundarias e terciarias, incluindo, por exemplo, aminas substituidas, aminas ciclicas e aminas que ocorrem naturalmente, tais como arginina, betaina, cafeina, colina, N, N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e trometamina. Quando os compostos da presente invengao contem funcionalidades relativamente basicas, os sais de adigao de acido podem ser obtidos por contacto da forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente do acido desejado, quer puro, quer num solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adigao de acido farmaceuticamente aceitaveis incluem aqueles derivados de acidos inorganicos como, por exemplo, os acido cloridrico, bromidrico, nitrico, carbonico, mono-hidrogenocarbonico, fosforico, mono-hidrogenofosforico, di-hidrogenofosforico, sulfiirico, mono-hidrogenossulfiirico, iodidrico, ou fosforoso, bem como os sais derivados de acidos organicos relativamente nao toxicos como, por exemplo, acetico, propionico, isobutirico, malonico, benzoico, succinico, suberico, fumarico, mandelico, ftalico, benzenossulfonico, p-tolilsulfonico, citrico, tartarico, metanossulfonico. Tambem estao incluidos os sais de aminoacidos tais como arginato, e sais de acidos organicos como, por exemplo, os acidos glucoronico ou galacturonico (ver, por exemplo, Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) . Certos compostos especificos da presente invengao contem ambas as funcionalidades, basica e acida, que permitem que os compostos sejam convertidos quer em sais de adigao de acido ou de base.
As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas por contacto do sal com uma base ou acido e isolamento do composto de origem de maneira convencional. A forma original do composto difere das varias formas de sal em certas propriedades fisicas, tais como a solubilidade em solventes polares, caso contrario os sais sao equivalentes a forma original do composto para os fins da presente invengao.
Os pro-farmacos dos compostos aqui descritos sao os compostos que prontamente sofrem alteragdes quimicas as condigoes fisiologicas e dao assim origem aos compostos da presente invengao. Alem disso, os pro-farmacos podem ser convertidos nos compostos da presente invengao por metodos quimicos ou bioquimicos num ambiente ex vivo. Por exemplo, os pro-farmacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente invengao, quando colocados num sistema transdermico de reservatorio com uma enzima adequada ou urn reagente quimico.
Certos compostos da presente invengao podem existir em formas nao solvatadas bem como em formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas sao equivalentes as formas nao solvatadas e estao abrangidas pelo ambito da presente invengao. Certos compostos da presente invengao podem existir em miiltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas fisicas sao equivalentes para as utilizagoes previstas pela presente inveno e estao dentro do ambito da presente invengao.
Certos compostos da presente invengao possuem atomos de carbono assimetricos (centros oticos) ou ligagbes duplas; os racematos, diastereomeros, isomeros geometricos, regioisomeros e isomeros individuals (por exemplo, enantibmeros separados) estao todos abrangidos pelo ambito da presente invengao. Os compostos da presente invengao podem tambem conter proporgoes nao naturais de isotopos atomicos em urn ou mais dos atomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser marcados radioativamente com isotopos radioativos, tais como por exemplo tritio (3H) , iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C) . Todas as variagoes isotbpicas dos compostos do presente invento, quer radioativas ou nao, estao abrangidas pelo ambito da presente invengao. II. Compostos
Num aspeto, o presente invento proporciona urn composto que possui a Formula I:
ou um seu sal, hidrato ou rotamero farmaceuticamente aceitavel; em que C1 e selecionado do grupo constituido por arilo e heteroarilo, em que o grupo heteroarilo tern de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S; e em que os referidos grupos arilo e heteroarilo sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 substituintes R1; C2 e selecionado do grupo constituido por arilo e heteroarilo, em que o grupo heteroarilo tern de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S; e em que os referidos grupos arilo e heteroarilo sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 substituintes R2; C3 e selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8_alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo C1-4, em que 0 grupo ou porgao heterocicloalquilo tem de 1 a 3 heteroatomos selecionados entre N, 0 e S, e em que 0 grupo heteroarilo tem de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S, e cada C3 e opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes R3; cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -Rc, -C02Ra -CONRaRb, -C(0)Ra, -OC (0) NRaRb, -NRbC (0) Ra, -NRbC (0) 2R°, -NRa-C (0) NRaRb, NRaC (0) NRaRb, -NRaRb, -0Ra, e -S(0)2NRaRb; em que cada urn de Ra e Rb e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo C1-8, e haloalquilo C1-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar urn anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S; cada R° e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Ra, Rb e Rc sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino; e, opcionalmente, quando dois substituintes R1 estao em atomos adjacentes, sao combinados para formar um anel carbociclico fundido de cinco ou seis membros; cada R2 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -Rf, -C02Rd, -C0NRdRe, -C(0)Rd, -0C (0) NRdRe, -NReC (0) Rd, -NReC(0)2Rf, -NRdC (0) NRdRe, NRdC (0) NRdRe, -NRdRe, -0Rd, e -S(0)2NRdRe; em que cada um de Rd e Re e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S; cada Rf e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo C1-8, haloalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, e em que as porgdes alifaticas e ciclicas de Rd, Re e Rf sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino; cada R3 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -R1, -C02Rg, -CONRgRh, -C(0)Rg, -0C(0)NRgRb, -NRhC (0) Rg, -NRhC(0)2Ri, -NRgC (0) NRgRb, -NRgRh, -0Rg, -S (0) 2NRgRh, -X4-Ri, -X4-NRgRh, -X4-C0NRgRb, -X4-NRhC (0) Rg, -NHRi e -NHCH2R3, em que X4 e um alquileno C1-4; cada um de Rg e Rh e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo C1-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S e sendo opcionalmente substituido com um ou dois grupos oxo; cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; e cada Ri e selecionado do grupo constituido por cicloalquilo C3-6, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetra-hidrofuranilo, e tetra-hidropiranilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Rg, Rh, R1 e Ri sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, metilo, CF3, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino; e X e hidrogenio ou CH3.
Na Formula I, 0 substituinte C1 e, numa forma de realizagao, selecionado do grupo constituido por fenilo, piridilo, indolilo e tiazolilo, cada um dos quais e opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes R1. De preferencia, cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, -CN, -Rc, -NRaRb e -0Ra, e em que cada Ra e Rb e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo C1-8, e haloalquilo C1-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar um anel de pirrolidina; cada Rc e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 e cicloalquilo C3-6, e em que as porgbes alifaticas e ciclicas de Ra, Rb e Rc sao opcionalmente ainda substituidas com um a tres grupos hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino; e, opcionalmente, quando dois substituintes R1 estao em atomos adjacentes, sao combinados para formar um anel carbociclico de cinco ou seis membros fundidos. Em formas de realizagao selecionadas da presente invengao, C1 e selecionado entre:
Voltando a Formula I, numa forma de realizagao, o substituinte C2 e selecionado do grupo constituido por fenilo, naftilo, piridilo e indolilo, cada urn dos quais e opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes R2. De preferencia, cada R2 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, -Rf e -0Rd; em que cada Rd e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo Ci-8, e haloalquilo Ci-s; cada Rf e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo e heteroarilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Rd e Rf sao ainda opcionalmente substituidas com urn a tres grupos de halogeneo, hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino. Em formas de realizagao selecionadas da presente invengao, C2 e selecionado do grupo constituido por:
0 substituinte C3 e, em algumas formas de realizagao, selecionado do grupo constituido por alquilo C3-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6_alquilo C1-2, fenilo, piridinilo, pirazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperidinilmetilo e pirrolidinilmetilo, cada um dos quais sendo opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes R3. De preferencia, cada R3 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, -R1, -C02Rg, -C0NR3Rh, -NRhC(0)R3, -NRhC(0)2Ri, -NR<?Rh, -ORg, -X4-Ri, -X4-NR3Rh, -X4-C0NR3Rh, -X4-NRhC (0) Rg, -NHRi e -NHCH2Ri, em que X4 e um alquileno C1-3; cada R1? e Rh e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo C1-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 1 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S, e sendo substituido opcionalmente com um ou dois grupos oxo; cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; e cada Rj e selecionado do grupo constituido por cicloalquilo C3-6, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetra-hidrofuranilo, e tetra-hidropiranilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de R1?, Rh, R1 e Ri sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, metilo, CF3, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino. Em formas de realizagao selecionadas da presente invengao, C3 e selecionado do grupo constituido por:
Noutras formas de realizagao, C3 e selecionado do grupo constituido por:
Voltando a Formula I, X e de preferencia H.
Subformulas da Formula I:
Numa forma de realizagao da invengao, os compostos da Formula I tern a subformula la:
Numa segunda forma de realizagao da invengao, os compostos de Formula I tern a subformula lb:
Numa terceira forma de realizagao da invengao, os compostos de Formula I tern a subformula Ic:
em que X1 e selecionado do grupo constituido por N, CH e CR1; o indice n e um niimero inteiro de 0 a 2; X2 e selecionado do grupo constituido por N, CH e CR2; e o indice m representa um numero inteiro de 0 a 2.
Numa quarta forma de realizagao da invengao, os compostos de Formula I tern a subformula Id:
em que X1 e selecionado do grupo constituido por N, CH e CR1; o indice n e um niimero inteiro de 0 a 2; X2 e selecionado do grupo constituido por N, CH e CR2; e o indice m representa um niimero inteiro de 0 a 2.
Numa quinta forma de realizagao da invengao, os compostos de Formula I tern a subformula Ie:
em que o indice p representa um niimero inteiro de 0 a 3; X1 e selecionado do grupo constituido por N, CH e CR1; o indice n e um niimero inteiro de 0 a 2; X2 e selecionado do grupo constituido por N, CH e CR2; e o indice m representa um niimero inteiro de 0 a 2.
Noutras formas de realizagao selecionadas, os compostos do invento sao representados por:
em que os substituintes R1, R2 e R3, e o indice p tern os significados dados com referenda a Formula I.
Ainda noutras formas de realizagao selecionadas, os compostos do invento sao representados por:
em que os substituintes R1 e R3, e o indice p tern os significados dados com referenda a Formula I.
Num grupo particularmente preferido de formas de realizagao, os compostos da invengao sao representados pela formula (Ie5) em que R3 e urn membro selecionado do grupo constituido por -NRgRh, -NHRi e -NHCH2R3, e cada Rg, R11 e Ri -tern os significados dadosfornecidos com referenda a Formula I.
Num outro grupo particularmente preferido de formas de realizagao, os compostos da invengao sao representados pela formula (Ie5), em que R3 e urn membro selecionado do grupo constituido por X4-NRgRh, -X4-R^ e -X4-NRhCORg, e cada um de X4, Rg, Rh e R3 tern os significados dados com referenda a Formula I.
Os compostos da invengao que possuem a Formula I podem existir em diferentes formas diastereomericas, por exemplo, os substituintes C1 e C2 em subformulas la e Ic podem ser cis relativamente um ao outro, ou trans relativamente um ao outro. Como aqui utilizado, os termos cis e trans sao utilizados no seu sentido convencional em quimica, isto e, referem-se a posigao dos substituintes entre si relativamente a um piano de referenda, por exemplo, uma ligagao dupla, ou um sistema de anel, tal como um sistema de anel do tipo decalina ou um sistema de anel de hidroquinolona: no isomero cis, os substituintes estao no mesmo lado do piano de referenda, no isomero trans os substituintes estao em lados opostos. Alem disso, a presente invengao preve diferentes conformeros, bem como rotameros distintos. Os conformeros sao isomeros conformacionais que podem diferir nas rotagdes de uma ou mais ligagoes σ. Os rotameros sao conformeros que diferem na rotagao de cerca de apenas numa unica ligagao o.
Preparagao de Compostos
Os peritos na arte reconhecerao que ha uma variedade de metodos disponiveis para sintetizar as moleculas representadas nas reivindicagoes. Em geral, os metodos dteis para a sintese dos compostos representados nas reivindicagoes consistem em quatro partes, as quais podem ser realizadas em qualquer ordem: formagao do anel de piperidina, incorporagao de duas ligagoes de amida, e incorporagao e/ou modificagao de grupos funcionais em C1, C2 e C3.
Varios metodos para a preparagao dos compostos reivindicados sao ilustrados abaixo (eq. 1-6).
As equagoes 1-4 demonstram alguns metodos de formagao do anel de piperidina. 0 acoplamento na posigao 2 do anel de piridina pode ser realizado atraves de acoplamentos mediados por metais de transigao como se mostra nas equagoes 1-2, ou pela adigao catalisada por metais de uma especie organometalica, tal como o sal zincato ou de magnesio (eq. 3) . Subsequentemente ao acoplamento na posigao 2, a hidrogenagao mediada por metais de transigao do anel de piridina produz o sistema de anel de piperidina (eq. 1-3). Outro metodo resulta na elaboragao de urn β-aminoacido num anel de piperidina, tal como descrito na eq. 4. Os peritos na especialidade reconhecerao que muitas metodologias de sintese podem originar piperidinas substituidas, incluindo a ciclizagao C-C ou C-N de precursores aciclicos atraves de alquilagao ou metatese com fecho de anel. A estereoquimica relativa pode ser definida por uma variedade de metodos, incluindo a seletividade facial, durante o passo de hidrogenagao. A estereoquimica absoluta tambem pode ser definida por uma variedade de metodos, tais como a utilizagao de ligandos quirais ou de urn auxiliar quiral, separagao dos diastereomeros quirais, utilizagao de materials de partida quirais ou resolugao classica. Os compostos com estereoquimica 2,3-trans podem ter a estereoquimica relativa definida durante a formagao de piperidina, ou pode ser derivada por epimerizagao de uma piperidina 2,3-cis, tal como ilustrado na eq. 5.
A acilagao do anel de piperidina e descrita pela equagao 6. No caso da eq. 6, X pode ser escolhido de urn grupo apropriado, tal como OH, Cl e F, ou de qualquer grupo capaz de ativar urn grupo carbonilo para a adigao de uma amina (por exemplo, OSu ou imidazol). Estes acoplamentos podem ser assistidos por bases inorganicas ou organicas, agentes de ativagao tais como HBTU, e tambem por catalisadores, em particular pelos catalisadores conhecidos na arte que auxiliam na formagao de ligagoes amida, tal como DMAP ou HOBT. Os parceiros de acoplamento adequados incluem urn acido carboxilico e uma piperidina, urn fluoreto de acilo e uma amina, e assim por diante. Os peritos na especialidade reconhecerao que ha outras combinagoes possiveis que resultarao no produto desej ado.
Foi utilizada uma variedade de metodos atras descritos para preparar os compostos da presente invengao, alguns dos quais estao descritos nos exemplos.
Uma familia de especificos compostos da Formula I de particular interesse consiste em compostos, seus sais, hidratos e rotameros farmaceuticamente aceitaveis, tal como apresentado na Figura 1. III. Composigoes Farmaceuticas
Para alem dos compostos proporcionados atras, as composigoes para modular a atividade de C5a em seres humanos e animais conterao tipicamente um transportador ou diluente farmaceutico. 0 termo "composigao" como aqui utilizado pretende abranger um produto que compreende os componentes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte direta ou indiretamente da combinagao dos componentes especificados nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitavel" entende-se que o transportador, diluente ou excipiente e compativel com os outros componentes da formulagao e nao e prejudicial ao seu recetor.
As composigoes farmaceuticas para a administragao dos compostos desta invengao podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagens unitarias e podem ser preparadas por qualquer dos metodos bem conhecidos na arte da farmacia e da entrega de farmacos. Todos os metodos incluem o passo de colocar o principio ativo em associagao com o transportador, o qual constitui um ou mais componentes acessorios. Em geral, as composigoes farmaceuticas sao preparadas pela associagao uniforme e intima do principio ativo com um transportador liquido ou um transportador solido finamente dividido, ou com ambos, e depois, se necessario, por moldagem do produto na formulagao desejada. Na composigao farmaceutica, o composto ativo objeto esta incluido em quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou estado das doengas.
As composigdes farmaceuticas contendo o principio ativo podem estar numa forma adequada para utilizagao oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensdes aquosas ou oleosas, pos ou granulos dispersiveis, emulsoes e autoemulsificagao como descrito no Pedido de Patente US 2002- 0012680, capsulas duras ou moles, xaropes, elixires, solugoes, penso bucal, gel oral, pastilha elastica, comprimidos mastigaveis, ρό efervescente e comprimidos efervescentes. As composigoes destinadas a utilizagao oral podem ser preparadas de acordo com qualquer metodo conhecido na arte do fabrico de composigoes farmaceuticas, e estas composigoes podem conter urn ou mais agentes selecionados do grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes antioxidantes e conservantes, com vista a obtengao de preparagoes farmaceuticamente elegantes e saborosas. Os comprimidos contem o principio ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitaveis nao toxicos e adequados a preparagao de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes como celulose, dioxido de silicio, oxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, glicose, manitol, sorbitol, lactose, fosfato de calcio ou fosfato de sodio; agentes de granulagao e desintegragao, por exemplo, amido de milho ou acido alginico; agentes aglutinantes, por exemplo PVP, celulose, PEG, amido, gelatina ou goma arabica, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnesio, acido estearico ou talco. Os comprimidos podem ser nao revestidos ou podem ser revestidos, entericamente ou de outra forma, por meio de tecnicas conhecidas para retardar a desintegragao e a absorgao no trato gastrointestinal e assim proporcionar uma agao sustentada durante urn periodo mais longo. Por exemplo, pode ser utilizado urn material de retardamento, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo. Os comprimidos tambem podem ser revestidos pelas tecnicas descritas nas Patentes U.S. n.°s 4 256 108; 4 166 452; e 4 265 874 para formar comprimidos terapeuticos osmoticos de libertagao controlada.
As formulagoes para uso oral tambem podem ser apresentadas como capsulas duras de gelatina, em que o principio ativo e misturado com urn diluente solido inerte, por exemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio ou caulino, ou como capsulas moles de gelatina, em que o principio ativo e misturado com agua ou urn meio oleoso, por exemplo oleo de amendoim, parafina liquida, ou azeite. Alem disso, as emulsoes podem ser preparadas com urn ingrediente nao miscivel em agua, tal como oleo, e estabilizadas com urn tensioativo, tal como monodigliceridos ou esteres de PEG.
As suspensoes aquosas contem os materials ativos em mistura com excipientes adequados a preparagao de suspensoes aquosas. Tais excipientes sao aqentes de suspensao, por exemplo, carboximetilcelulose sodica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanta e goma arabica; agentes dispersantes ou molhantes podem ser urn fosfatido de ocorrencia natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensagao de urn oxido de alquileno com acidos gordos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensagao de oxido de etileno com alcoois alifaticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensagao de oxido de etileno com esteres parciais derivados de acidos gordos e urn hexitol, tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, ou produtos de condensagao de oxido de etileno com esteres parciais derivados de acidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno de sorbitano. As suspensoes aquosas podem tambem conter urn ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etilo ou de n-propilo, urn ou mais agentes corantes, urn ou mais agentes aromatizantes, e urn ou mais agentes edulcorantes, tais como sacarose ou sacarina.
As suspensoes oleosas podem ser formuladas suspendendo o principio ativo num oleo vegetal, por exemplo, oleo de amendoim, azeite, oleo de sesamo ou oleo de coco, ou num oleo mineral tal como parafina liquida. As suspensoes oleosas podem conter urn agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou alcool cetilico. Agentes edulcorantes, tais como os atras referidos, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para se obter uma preparagao oral palatavel. Estas composigoes podem ser conservadas pela adigao de urn antioxidante, tal como acido ascorbico.
Os pos e granulos dispersaveis adequados para a preparagao de uma suspensao aquosa pela adigao de agua proporcionam o principio ativo em mistura com um agente dispersante ou molhante, agente de suspensao e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensao sao exemplificados por aqueles j a referidos atras. Podem tambem estar presentes outros excipientes, por exemplo, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e corantes.
As composigoes farmaceuticas do invento podem tambem estar na forma de emulsoes de oleo-em-agua. A fase oleosa pode ser um oleo vegetal, por exemplo, azeite ou oleo de amendoim, ou um oleo mineral, por exemplo, parafina liquida, ou misturas destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser gomas naturais, como, por exemplo, goma arabica ou goma tragacanta, fosfatideos naturais, por exemplo, soja, lecitina e esteres ou esteres parciais derivados de acidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano, e produtos de condensagao dos referidos esteres parciais com oxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno de sorbitano. As emulsoes podem tambem conter agentes edulcorantes e agentes aromatizantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulagoes podem tambem conter um emoliente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. As solugoes orais podem ser preparadas em combinagao com, por exemplo, ciclodextrina, PEG e tensioativos.
As composigoes farmaceuticas podem estar sob a forma de uma suspensao aquosa ou oleaginosa injetavel esteril. Esta suspensao pode ser formulada de acordo com a arte conhecida, utilizando aqueles agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensao adequados referidos atras. A preparagao injetavel esteril pode tambem ser uma solugao esteril injetavel ou suspensao num diluente ou solvente nao toxico parentericamente aceitavel, por exemplo, como uma solugao em 1,3-butanodiol. Entre os veiculos e solventes aceitaveis que podem ser utilizados constam a agua, solugao de Ringer e solugao de cloreto de sodio isotonica. Alem disso, oleos fixos e estereis sao convencionalmente utilizados como um meio solvente ou de suspensao. Para este efeito, qualquer oleo fixo brando pode ser utilizado, incluindo mono- ou digliceridos sinteticos. Adicionalmente, acidos gordos como o acido oleico encontram uso na preparagao de injetaveis.
Os compostos da presente invengao podem tambem ser administrados na forma de supositorios para administragao retal do farmaco. Estas composigoes podem ser preparadas misturando o farmaco com um excipiente nao irritante adequado, que e solido a temperaturas normais mas liquido a temperatura retal e, como tal, derretera no reto para libertar o farmaco. Estes materials incluem manteiga de cacau e polietilenoglicois. Alem disso, os compostos podem ser administrados por via ocular, em solugoes ou pomadas. Ainda mais, a entrega transdermica dos compostos da invengao pode ser realizada por meio de, por exemplo, pensos iontoforeticos. Para utilizagao topica, sao utilizados produtos tais como cremes, pomadas, geis, solugoes ou suspensoes que contem os compostos da presente invengao. Tal como aqui utilizado, a aplicagao topica tambem se destina a incluir o uso de lavagens bucais e gargarejos.
Os compostos da presente invengao tambem podem ser acoplados a urn transportador que seja urn polimero adequado como transportador de farmacos direcionavel ("targetable"). Estes polimeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolimero de pirano, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, poli-hidroxietil-aspartamida-fenol, ou oxido de polietileno-polilisina substituido com residuos palmitoilo. Alem disso, os compostos da invengao podem ser acoplados a urn transportador pertencente a uma classe de polimeros biodegradaveis ilteis para a libertagao controlada de urn farmaco, por exemplo, acido polilactico, acido poliglicolico, copolimeros de acido polilactico e acido poliglicolico, poli (epsilon-caprolactona), acido poli-hidroxibutirico, poliortoesteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolimeros reticulados ou anfipaticos em bloco de hidrogeis. Polimeros e matrizes polimericas semipermeaveis podem ser formados em artigos moldados, tais como valvulas, stents, tubos ou proteses. Numa forma de realizagao da invengao, o composto da presente invengao e acoplado a urn polimero ou matriz polimerica semipermeavel que e formada como urn stent ou endoprotese. IV. Metodos de tratamento de doengas e distiirbios modulados por C5a
Os compostos da invengao podem ser utilizados como agonistas, (preferencialmente) antagonistas, agonistas parciais, agonistas inversos, dos recetores de C5a numa variedade de contextos, tanto in vitro como in vivo. Numa forma de realizagao, os compostos da invengao sao antagonistas do C5aR e podem ser usados para inibir a ligagao do ligando do recetor de C5a (por exemplo, C5a) ao recetor de C5a in vitro e in vivo. Em geral, estes metodos compreendem o passo de contatar um recetor de C5a com uma quantidade suficiente de urn ou mais moduladores do recetor de C5a tal como aqui previstos, na presenga de ligando do recetor de C5a em solugao aquosa e em condigoes adequadas para a ligagao do ligando ao recetor de C5a. 0 recetor de C5a pode estar presente em suspensao (por exemplo, numa membrana isolada ou numa preparagao celular), numa celula de cultura ou isolada, ou num tecido ou orgao.
De preferencia, a quantidade de modulador do recetor de C5a em contacto com o recetor devera ser suficiente para inibir a ligagao de C5a ao recetor de C5a in vitro, tal como determinado, por exemplo, por um ensaio de ligagao de radioligandos, ensaio de mobilizagao de calcio, ou um ensaio de quimiotaxia como aqui descrito.
Numa forma de realizagao da invengao, os moduladores de C5a da invengao destinam-se a utilizagao em modulagao, de preferencia inibigao, da atividade transdutora de sinal de um recetor de C5a, por exemplo, por contacto de um ou mais compostos da invengao com um recetor de C5a (quer in vitro ou in vivo) sob condigoes adequadas para a ligagao do modulador(es) ao recetor. 0 recetor pode estar presente em solugao ou suspensao, numa preparagao de celulas em cultura ou isoladas, ou no interior de um doente. A modulagao da atividade de transdugao de sinal pode ser avaliada pela detegao de um efeito sobre a mobilizagao de ioes calcio, ou pela detegao de um efeito sobre a quimiotaxia celular mediada pelo recetor de C5a. Em geral, uma quantidade eficaz de modulador(es) de C5a e uma quantidade suficiente para modular a atividade de transdugao de sinal do recetor de C5a in vitro num ensaio de mobilizagao de calcio ou em quimiotaxia celular mediada pelo recetor de C5a num ensaio de migragao.
Quando os compostos da invengao sao utilizados para inibir a quimiotaxia celular mediada pelo recetor de C5a, de preferencia a quimiotaxia de leucocitos (por exemplo, neutrofilos), num ensaio in vitro de quimiotaxia, estes metodos compreendem o contacto de globulos brancos (em particular globulos brancos de primata, especialmente globulos brancos de ser humano) com um ou mais compostos da invengao. De preferencia, a concentragao e suficiente para inibir a quimiotaxia dos globulos brancos num ensaio in vitro de quimiotaxia, de modo que os niveis de quimiotaxia observados num ensaio de controlo sao significativamente mais elevados, tal como descrito atras, do que os niveis observados num ensaio ao qual foi adicionado um composto do invento.
Numa outra forma de realizagao, os compostos da presente invengao podem tambem ser utilizados no tratamento de doentes que sofrem de condigoes clinicas que respondent a modulagao do recetor de C5a. Tal como aqui utilizado, o termo "tratar" ou «tratamento" inclui tanto o tratamento modificador da doenga como o tratamento sintomatico, qualquer um dos quais podendo ser profilatico (isto e, antes do aparecimento dos sintomas, de modo a prevenir, retardar ou reduzir a gravidade dos sintomas) ou terapeutico (ou seja, apos o inicio dos sintomas, a fim de reduzir a gravidade e/ou a duragao dos sintomas). Tal como aqui utilizado, considera-se que uma condigao clinica "responde a modulagao do recetor de C5a" se a modulagao da atividade do recetor de C5a resultar na redugao de atividade inapropriada de um recetor de C5a. Tal como aqui utilizado, o termo "doentes" inclui primatas (especialmente seres humanos), animais de companhia domesticados (tais como caes, gatos ou cavalos) e gado (tais como gado, porcos ou ovelhas), com dosagens tal como aqui descrito.
Condigoes que podem ser tratadas por modulagao de C5a:
Doengas autoimunes - por exemplo, artrite reumatoide, liipus eritematoso sistemico, sindrome de Guillain-Barre, pancreatite, nefrite liipica, glomerulonef rite liipica, psoriase, doenga de Crohn, vasculite, sindrome do intestino irritavel, dermatomiosite, esclerose mhltipla, asma bronquica, penfigo, penfigoide, esclerodermia, miastenia gravis, estados autoimunes hemoliticos e trombocitopenicos, sindrome de Goodpasture (e glomerulonefrite associada e hemorragia pulmonar), imunovasculite, rejeigao de enxerto tecido ou rejeigao hiperaguda de orgaos transplantados.
Distiirbios inf lamatorios e estados relacionados - por exemplo, neutropenia, sepsia, choque septico, doenga de
Alzheimer, esclerose miiltipla, acidente vascular cerebral, doenga inflamatoria do intestino (DII), inflamagao associada com queimaduras graves, lesao pulmonar e lesao de isquemia-reperfusao, osteoartrite, bem como sindrome do desconforto respiratorio agudo (adulto) (SDRA), doenga pulmonar obstrutiva cronica (DPOC), sindrome de resp osta inflamatoria sistemica (SRIS), dermatite atopica, psoriase, urticaria cronica e sindrome de disfungao de multiplos orgaos (SDMO). Estao tambem incluidas as sequelas patologicas associadas com diabetes mellitus dependente de insulina (incluindo a retinopatia diabetica) , a nefropatia liipica, nefrite de Heyman, nefrite membranosa e outras formas de glomerulonefrite, as respostas de sensibilidade de contacto, e a inflamagao resultante do contacto do sangue com superficies artificials que podem causar ativagao do complemento tal como ocorre, por exemplo, durante a circulagao extracorporea de sangue (por exemplo, durante a hemodialise ou atraves de uma maquina coragao-pulmao, por exemplo, em associagao com a cirurgia vascular, tal como cirurgia de revascularizagao miocardica ou substituigao da valvula do coragao), ou em associagao ao contato com outro vaso artificial ou superficies de recipiente (por exemplo, dispositivos de assistencia ventricular, maquinas cardiacas artificials, tubos de transfusao, bolsas de acondicionamento de sangue, plasmaferese ou plaquetaferese). Estao tambem incluidas as doengas relacionadas com a lesao de isquemia/reperfusao, tais como aquelas resultantes de transplantes, incluindo os transplantes de orgaos solidos, e sindromas tais como lesao de reperfusao isquemica, colite isquemica e isquemia cardiaca. Os compostos da presente invengao podem tambem ser ilteis no tratamento de degeneragao macular relacionada com a idade (Hageman et al., P.N.A.S.102: 7227-7232, 2005) .
Distilrbios cardiovasculares e cerebrovasculares - por exemplo, enfarte do miocardio, trombose coronaria, oclusao vascular, reoclusao vascular pos-cirurgia, aterosclerose, lesao traumatica do sistema nervoso central, e doenga cardiaca isquemica. Numa forma de realizagao, uma quantidade eficaz de urn composto do invento pode ser administrada a urn doente em risco de enfarte do miocardio ou trombose (isto e, urn doente com urn ou mais factores de risco reconhecidos para o enfarte do miocardio ou trombose, tais como, mas nao limitados a, obesidade, tabagismo, hipertensao, hipercolesterolemia, historia anterior ou genetica de enfarte do miocardio ou trombose), de modo a reduzir o risco de enfarte do miocardio ou trombose.
Doengas de vasculite - As doengas vasculiticas sao caracterizadas por inflamagao dos vasos sanguineos. A infiltragao de leucocitos leva a destruigao das paredes vasculares, e pensa-se que a via do complemento desempenha um papel importante na iniciagao da migragao de leucocitos, bem como nos danos resultantes no local da inflamagao (Vasculitis, 2.a Edigao, editado por Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008) . Os compostos proporcionados no presente invento podem ser utilizados para tratar vasculite leucocitoclastica, granulomatose de Wegener, poliangiite microscopica, sindroma de Churg-Strauss, piirpura de Henoch-Schonlein, poliarterite nodosa, glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP), crioglobulinemia, arterite de celulas gigantes (ACG), doenga de Behget e arterite de Takayasu.
Infegao pelo HIV e SIDA - Os moduladores do recetor de C5a aqui proporcionados podem ser utilizados para inibir a infegao pelo HIV, atrasar a progressao de SIDA ou diminuir a gravidade dos sintomas ou a infegao pelo HIV e SIDA.
Doengas neurodegenerativas e doengas relacionadas Noutros aspetos, os antagonistas de C5a aqui proporcionados podem ser utilizados para tratar a doenga de Alzheimer, esclerose miiltipla, e o declinio da fungao cognitiva associado com a cirurgia de bypass cardiopulmonar e procedimentos relacionados.
Numa forma de realizagao da invengao, os compostos da invengao podem destinar-se a utilizagao no tratamento de doengas selecionadas do grupo constituido por sepsia (e distiirbios associados) , DPOC, artrite reumatoide, nefrite liipica e esclerose miiltipla.
Os metodos de tratamento aqui descritos geralmente incluem a administragao a um doente de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos aqui proporcionados. Os doentes apropriados sao os que sofrem de, ou sao suscetiveis a (isto e, tratamento prof ilatico) , um distiirbio ou doenga aqui identif icados. Os doentes tipicos para tratamento tal como aqui descrito incluem mamiferos, particularmente primatas, especialmente humanos. Outros doentes adequados incluem animais domesticados de companhia, como um cao, gato ou cavalo, ou um animal de pecuaria, como um bovino, suino ou ovino.
Em geral, os metodos de tratamento aqui descritos incluem a administragao a um doente de uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos aqui proporcionados. 0 composto(s) da invengao e preferencialmente administrado a um doente (por exemplo, um ser humano) por via oral ou via topica. A quantidade eficaz pode ser uma quantidade suficiente para modular a atividade do recetor de C5a, e/ou uma quantidade suficiente para reduzir ou aliviar os sintomas apresentados pelo doente. De preferencia, a quantidade administrada e suficiente para produzir uma concentragao do composto no plasma (ou do seu metabolito ativo, se o composto for um pro-farmaco) suficientemente elevada para, de forma detetavel, inibir a quimiotaxia in vitro de globulos brancos (por exemplo, neutrofilos). Os regimes de tratamento podem variar, dependendo do composto usado e da especifica condigao clinica a ser tratada; para o tratamento da maioria das doengas, e preferida uma frequencia de administragao de 4 vezes por dia ou menos. Em geral, um regime de dosagem de 2 vezes ao dia e mais preferido, sendo especialmente preferido um regime de dosagem de 1 vez por dia. Note-se no entanto que o especifico nivel de dose e especifico regime de tratamento para qualquer doente em particular dependera de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do especifico composto utilizado, a idade, peso corporal, saiide geral, sexo, regime alimentar, tempo de administragao, via de administragao, taxa de excregao, combinagao de farmacos (isto e, outros farmacos administrados ao paciente) e da gravidade da especifica doenga sob tratamento, bem como da opiniao do medico que o prescreve. Em geral, e preferido o uso da dose minima suficiente para uma terapia eficaz. Os doentes podem, geralmente, ser monitorizados quanto a eficacia terapeutica atraves de criterios medicos ou veterinarios adequados para a condigao clinica a ser tratada ou prevenida.
Niveis de dosagem na ordem de desde cerca de 0,1 mg a cerca de 140 mg por quilograma de peso corporal por dia sao liteis para o tratamento ou prevengao de condigoes que envolvem a atividade de C5a patogenica (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por doente humano por dia) . A quantidade de principio ativo que pode ser combinada com os materials transportadores para produzir uma forma de dosagem linica variara consoante o hospedeiro tratado e o modo particular de administragao. As formas unitarias de dosagem conterao geralmente entre cerca de 1 mg e cerca de 500 mg de principio ativo. Para os compostos administrados pelas vias oral, transdermica, intravenosa ou subcutanea, e de preferencia administrada uma quantidade suficiente do composto para alcangar uma concentragao serica de 5 ng (nanogramas)/ml-10 yg (microgramas)/ml de soro, mais de preferencia e administrada uma quantidade suficiente do composto para atingir uma concentragao serica de 20 ng-1 yg/ml de soro, mais de preferencia e administrada uma quantidade suficiente do composto para atingir uma concentragao serica de 50 ng/ml-200 ng/ml de soro. Para a injegao direta na membrana sinovial (para o tratamento de artrite) deve ser administrado composto suficiente para atingir uma concentragao local de cerca de 1 micromolar. A frequencia da dosagem pode tambem variar dependendo do composto usado e da doenga particular a tratar. No entanto, para o tratamento da maioria das doengas, e preferido urn regime de dosagem de 4 vezes por dia, 3 vezes por dia, ou menos, com urn regime de dosagem de 1 vez por dia ou 2 vezes por dia sendo particularmente preferido. Note-se, no entanto, que o nivel de dose especifico para qualquer doente em particular dependera de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do especifico composto utilizado, a idade, peso corporal, saiide geral, sexo, dieta, tempo de administragao, via de administragao, e taxa de excregao, combinagao de farmacos (isto e, outros farmacos administrados ao doente), a gravidade da especifica doenga a ser tratada, e de outros fatores, incluindo a opiniao do medico que prescreve o composto.
Num outro aspeto da invengao, os compostos da invengao podem ser usados numa variedade de aplicagoes nao farmaceuticas in vitro. Por exemplo, os compostos da invengao podem ser marcados e utilizados como sondas para a detegao e localizagao do recetor de C5a (preparagoes celulares ou amostras de secgoes de tecido). Os compostos da invengao podem tambem ser utilizados como controlos positivos em ensaios para a atividade do recetor de C5a, isto e, como padroes para determinar a capacidade de um potencial agente para se ligar ao recetor de C5a, ou como marcadores radioativos para imagiologia de tomografia por emissao de positroes (PET) ou tomografia computorizada por emissao de fotao linico (SPECT). Estes metodos podem ser usados para caracterizar os recetores de C5a em individuos vivos. Por exemplo, um modulador do recetor de C5a pode ser marcado por qualquer uma de uma variedade de tecnicas bem conhecidas (por exemplo, marcado radioativamente com um radionuclideo tal como o tritio), e incubado com uma amostra por um periodo de incubagao apropriado (por exemplo, sendo primeiro determinado por um ensaio do decurso temporal da ligagao). Apos a incubagao, o composto nao ligado e removido (por exemplo, por lavagem), e o composto ligado e detetado por um qualquer metodo apropriado para o marcador utilizado (por exemplo, autorradiografia ou contagem de cintilagao para compostos marcados radioativamente; metodos espectroscopicos podem ser usados para detetar grupos luminescentes e grupos fluorescentes). Como controlo, uma amostra correspondente contendo composto marcado e uma quantidade maior (por exemplo, 10 vezes maior) de composto nao marcado pode ser processada do mesmo modo. No caso de permanecer uma quantidade maior de marcador detetavel na amostra de teste do que no controlo, isto indica a presenga do recetor de C5a na amostra. As analises de detegao, incluindo a autorradiografia do recetor (mapeamento do recetor) do recetor de C5a em cultura de celulas ou amostras de tecido, podem ser realizadas como descrito por Kuhar nas secgoes de 8.1.1 a 8.1.9 de Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley &amp; Sons, Nova Iorque.
Os compostos aqui proporcionados podem tambem ser utilizados com uma variedade de metodos conhecidos de separagao de celulas. Por exemplo, os moduladores podem ser ligados a superficie interior de uma placa de cultura de tecidos ou de outro apoio, para serem utilizados como ligandos de afinidade a fim de imobilizar e deste modo isolar os recetores de C5a (por exemplo, isolar celulas que expressam o recetor) in vitro. Numa aplicagao preferida, um modulador ligado a um marcador fluorescente, tal como fluoresceina, e posto em contacto com as celulas, que sao entao analisadas (ou isoladas) por separagao de celulas ativadas por fluorescencia (FACS).
Na Figura 1, sao dadas as estruturas e a atividade dos compostos representativos aqui descritos. A atividade para o ensaio de ligagao tal como aqui descrito e dada do seguinte modo: +, 500 nM ^ CI50 < 2000 nM; ++, 50 nM < CI50 < 500 nM; +++, 5 nM < CI50 < 50 nM; e ++++, CI50 < 5 nM. V. Exemplos
Os exemplos seguintes sao dados para ilustrar e nao para limitar a invengao reivindicada.
Os reagentes e solventes utilizados a seguir podem ser obtidos de fontes comerciais tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA). Os espectros de RMN de 1H foram registados num espectrometro de RMN Varian Mercury 400 MHz. Os picos importantes sao dados relativamente a TMS e estao tabelados na ordem: multiplicidade (s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto) e niimero de protoes. Os resultados de espectrometria de massa sao dados como a razao da massa sobre a carga, seguido pela abundancia relativa de cada iao (em parenteses) . Nos exemplos, e relatado urn hnico valor de m/e para 0 iao M+H (ou, como indicado, M-H) contendo os isotopos atomicos mais comuns. Os padrbes observados para os isotopos correspondem a formula esperada em todos os casos. Analise de espectrometria de massa de ionizagao por electrodispersao (ESI) foi realizada num espectrometro de massa de electrodispersao MSD Hewlett-Packard usando HPLC HP1100 para a entrega da amostra. 0 analito foi em geral dissolvido em metanol a 0,1 mg/ml e 1 microlitro foi difundido com 0 solvente de entrega no espectrometro de massa, com os varrimentos sendo realizados entre 100 e 1500 daltons. Todos os compostos puderam ser analisados no modo ESI positivo, utilizando acetonitrilo/agua com acido formico a 1% como solvente de entrega. Os compostos proporcionados a seguir tambem puderam ser analisados no modo ESI negativo, utilizando NH4OAC 2 mM em acetonitrilo/agua como sistema de entrega.
As seguintes abreviaturas sao utilizadas nos Exemplos e ao longo da descrigao da invengao:
EtOH: Etanol
EtONa: Etoxido de sodio THF: Tetra-hidrofurano TLC: Cromatografia em camada fina
MeOH: Metanol
Os compostos abrangidos pelo ambito da presente invengao podem ser sintetizados tal como se descreve a seguir, por uma variedade de reagoes conhecidas pelos especialistas na materia. Um perito na especialidade reconhecera igualmente que podem ser utilizados metodos alternatives para sintetizar os compostos-alvo da presente invengao, e que as abordagens descritas no corpo deste documento nao sao exaustivas, mas fornecem vias amplamente aplicaveis e liters para os compostos de interesse .
Certas moleculas reivindicadas nesta patente podem existir em diferentes formas enantiomericas e diastereomericas e todas estas variantes dos compostos sao reivindicadas. A descrigao pormenorizada dos procedimentos experimentais usados para sintetizar compostos importantes neste documento conduzem a moleculas que sao descritas pelas caracteristicas fisicas que as identificam, bem como pelas representagoes estruturais a elas associadas.
Os peritos na especialidade reconhecerao tambem que durante os procedimentos comuns de tratamento final em quimica organica, acidos e bases sao frequentemente utilizados. Sais dos compostos originais sao por vezes produzidos, caso estes possuam a acidez ou a basicidade intrinsecas necessarias, durante os procedimentos experimentais descritos nesta patente.
Exemplo 1
Sintese de (3-trifluorometilfenil)amida do acido cis-1-(2-fluoro-6-metilbenzo)-2-fenilpiperidina-3-carboxilico
a) Adicionou-se Pd(PPh3)4 (30,0 g, 2,6 mmole) a uma solugao de 2-cloro-3-carboxietilpiridina (25 g, 134,7 mmole), acido fenilboronico (21,04 g, 172,6 mmole) e K2CO3 (550,1 g, 399 mmole) em 1,4-dioxano (200 ml) e agua (200 ml) . A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 2 h. A solugao foi entao arrefecida ate a temperatura ambiente e 0 dioxano foi removido sob pressao reduzida. A fase aquosa resultante foi extraida com acetato de etilo, e as fases organicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , filtradas atraves de celite e concentradas sob pressao reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash (S1O2, EtOAc a 10-100%/hexanos) para se obter 0 derivado de 2-fenilpiridina com urn rendimento de 91% (27, 98 g) . LC-MS: tR (tempo de retengao) : 2,45 min, MS: (ES) m/z 22 8 (M+H+) . b) Adicionou-se PtC>2 (800 mg, 3,52 mmole) a uma solugao de ester etilico do acido 2-fenilnicotinico (20 g, 88 mmole, preparado no passo a) atras) em EtOH (60 ml) e HC1 concentrado (15 ml) . A mistura reacional foi hidrogenada usando urn agitador Parr a 40-45 psi, durante 1 h. A mistura reacional foi entao filtrada atraves de celite, lavada com EtOH e o filtrado foi concentrado sob pressao reduzida. 0 residuo foi diluido com CH2CI2 e lavado com NaHC03 saturado. Purificagao por cromatografia flash (S1O2, 0-20% de MeOH/CH2Cl2) deu 0 produto desejado com urn rendimento de 85% (17,4 g) . LC-MS: tR (tempo de retengao) : 1,73 min, MS: (ES) m/z 234 (M+H+) . c) Adicionou-se cloreto de oxalilo (3,2 ml, 30,75 mmole) a solugao de acido 2-fluoro-6-metilbenz6ico (3,79 g, 24,6 mmole) em CH2CI2 (20 ml) num balao de reagao a temperatura ambiente, seguido pela adigao de uma quantidade catalitica de DMF. A reagao foi mantida sob agitagao durante 2 h a temperatura ambiente. Solvente e cloreto de oxalilo em excesso foram removidos sob vacuo e 0 residuo foi seco sob alto vacuo durante 20 min. 0 cloreto de acido resultante foi dissolvido em CH2CI2 seco (20 ml) e arrefecido ate 0 °C, seguindo-se a adigao de piperidina preparada no passo b) (5,56 g, 20,5 mmole) e de Et3N (8,6 ml, 61,5 mmole). A mistura foi entao deixada aquecer ate a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluida com CH2CI2 e agua foi adicionada. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida com CH2CI2. As fases organicas combinadas foram secas (MgSCq) e concentradas sob pressao reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash (SiCb, EtOAc a 10-35%/hexanos), obtendo-se 7,47 g do composto desejado com 99% de rendimento). LC-MS: tR (tempo de retengao): 2,50 min e 2,58 min (dois rotameros), MS: (ES) m/z 370 (M+H+) . d) Adicionou-se solugao de hidreto de aluminio e litio (2,0 M em THF, 8,2 ml, 16,4 mmole) a uma solugao do ester do passo c (2,98 g, 8,06 mmole) em THF (100 ml) a 0 °C. A solugao resultante foi mantida sob agitagao a 0 °C durante 2 horas, altura em que a reagao estava concluida. NaOH aquoso a 15% (625 ml) foi adicionado gota a gota para extinguir a reagao, seguido por H2O (625 ml). A mistura coloidal turva adicionou-se mais agua (1,85 ml) e a mistura foi mantida sob agitagao durante 1 h a temperatura ambiente. A mistura foi entao filtrada atraves de urn tampao de celite, e 0 filtrado foi concentrado sob pressao reduzida. Purificagao por cromatografia flash (S1O2, EtOAc a 33-67%/hexanos) deu 2,46 g do produto desejado (rendimento de 93%) . LC-MS: tR (tempo de retengao): 1,90 min e 2,09 min (dois rotameros), MS: (ES) m/z 328 (M+H+) . e) Uma solugao do alcool do passo d (1,42 g, 4,33 mmole) em acido acetico (65 ml) foi adicionada a uma suspensao de Cr03 (20,61 g, 26,1 mmole) em H2O (16 ml), a temperatura ambiente. A mistura resultante foi mantida sob agitagao a temperatura ambiente ate a reagao estar concluida (90 min). A mistura foi filtrada atraves de urn tampao de Celite e 0 filtrado foi concentrado sob pressao reduzida. Purificagao por cromatografia flash (S1O2, CH2CI2 a 3-10%: MeOH seguido por EtOAc a 50-67%/hexanos) deu 1,03 g do produto desejado (rendimento de 70%). LC-MS: tR (tempo de retengao): 1,88 min e 2,12 min (dois rotameros), MS: (ES) m/z 342 (M+H+). f) 3-Trifluorometilanilina (16,2 mg, 0,1 mmole, 1,0 eq) foi adicionada a uma solugao do acido preparado atras (34,2 mg, 0,1 mmole) e trietilamina (6 eq) em CH2CI2 (1 ml). T3P (95,5 mg, 0,15 mmole) foi entao adicionada lentamente e a solugao foi deixada a agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura reacional foi diluida com CH2CI2 (1 ml), lavou-se com HC1 aquoso 1 N seguido por solugao aquosa saturada de NaHCCb. A fase organica foi separada, seca com MgSCM anidro, e concentrada sob pressao reduzida. Purificagao por cromatografia flash (S1O2, EtOAc a 5-40%/hexanos) deu 35 mg (rendimento de 73%) do produto na forma de urn solido branco. RMN de !H (400 MHz, CDCI3) δ 1,22-2,45 (m, 8 H) , 2, 93-3,32 (m, 3 H) , 6, 77-7,82 (m, 12 H) , 9,10 (s, 0,38 H) , 9,30 (s, 0,62 H) . LC-MS: tR (tempo de retengao) = 2,88 minutos, MS: (ES) m/z 485 (M+H+) .
Exemplo 2
Sintese de N-(3-terc-butilfenil)-1-(5-cloro-3-metilpicolinoil)-2-fenilpiperidina-3-carboxamida
a) Cloreto de 2-cloronicotinoilo (1,05 eq) dissolvido em diclorometano anidro (0,5 M) foi adicionado a uma solugao de 3-terc-butilanilina (1 eq) e K2CO3 2 M aq (20,2 eq) em diclorometano anidro (0,5 M), a 0 °C e ao lonqo de urn periodo de 30 min, e a mistura reacional foi deixada a aqitar a temperatura ambiente durante mais 1,5 h. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida com diclorometano. A fase organica combinada foi lavada com salmoura, seca (MgSCb) , filtrada e concentrada para dar a amida desejada na forma de um solido espumoso que foi utilizado como tal no passo seguinte sem purificagao adicional. MS:(ES) m/z 289, 1 (M+H+) . b) Pd(PPh3)4 (2-5% molar) foi adicionado a uma solugao da anterior amida de piridina (1 eq) , acido fenilboronico (1,4 eq) e K2CO3 aq 2 M (20,4 eq) em tolueno (0,7 M), e a mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante a noite (~12 horas). Apos arrefecimento ate a temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada atraves de celite e o tampao de celite foi lavado com EtOAc. 0 filtrado foi diluido com agua e extraido com EtOAc, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressao reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash automatizada (Si02, 10% a 100% de gradiente de EtOAc-hexanos) e seco sob vacuo para se obter a 2-fenil-3-carboxiamidapiridina com urn rendimento de 60-75%, MS: (ES) 331,2 (M+H+) . c) Pt02 (10% molar) foi adicionado a uma solugao do derivado de 2-fenilpiridina preparado anteriormente (1 eq) em EtOH e HC1 concentrado (excesso, razao de 4:1) e a mistura reacional foi hidrogenada usando urn agitador Parr a 40-45 psi, durante 1,5 h. Filtrou-se atraves de celite, lavou-se com EtOH e 0 filtrado foi concentrado. 0 residuo foi diluido com CH2CI2 e lavado com uma solugao aquosa saturada de NaHC03. 0 residuo foi entao purificado por cromatografia flash automatizada (S1O2, 1% a 30% de gradiente de CH2Cl2-MeOH) e seco sob vacuo, obtendo-se 0 composto do titulo com urn rendimento de ~85% na forma de urn solido espumoso. MS: (ES) m/z 337,2 (M+H+) . d) Acido 5-cloro-3-metilpicolinico (30 mg, 0,16 mmole) e N- (3-terc-butilfenil)-2-fenilpiperidina-3-carboxamida (50 mg, 0,15 mmole) preparada no anterior passo c) foram dissolvidos em DMF anidro (1 ml) . Adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml) a temperatura ambiente, seguindo-se HCTU (67 mg, 0,16 mmole). Depois de se agitar 2 horas a temperatura ambiente, LC-MS e CCF indicaram a conclusao da reagao. A mistura reacional foi diluida com EtOAc (50 ml), lavou-se com HC1 1 N (20 ml), NaHC03 (30 ml), e salmoura (30 ml), e a solugao resultante foi concentrada sob pressao reduzida. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa (gradiente de 20% -► 95% de MeCN-H20 com TFA a 0,1%) e as fragoes puras foram liofilizadas para se obter 0 composto do titulo (50 mg, 67% de rendimento). Tempo de retengao na HPLC = 2,88 minutos. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,42 (d, 1 H, J= 0,8 Hz), 7,97 (br, 1 H) , 7,59 (d, 1 H, J= 0,8 Hz), 7,56 (d, 1 H, J= 7,6 Hz), 7,34 (m, 3 H) , 7,20 (m, 3 H) , 7,10 (d, 1 H, J= 7,6 Hz), 6,61 (dois conjuntos de br, 1 H), 3,12 (dois conjuntos de m, 2 H), 2,94 (tres conjuntos de m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,20 (dois conjuntos de br, 2 H), I, 74 (complexo largo, 2 H), 1,29 (s, 9 H), MS: (ES) m/z 490,2 (M+H+) .
Exemplo 3
Sintese de (3-terc-butilfenil)amida do acido cis-1-(2-metilbenzoil)-2-(3-fluorofenil)piperidina-3-carboxilico
a) A uma mistura de N-(3-terc-butilfenil)-2- cloronicotinamida (570,2 mg, 2 mmole), acido 3-fluorofenilboronico (401,2 mg, 2,8 mmole), 3 ml de tolueno, e 1 ml de carbonato de potassio 2 N em agua, foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (234,5 mg, 0,2 mmole). A mistura foi entao aquecida a 90 °C, durante 3 horas sob atmosfera de azoto, antes de se arrefecer ate a temperatura ambiente. A mistura reacional foi depois diluida com 30 ml de agua e 150 ml de EtOAc. A fase organica foi separada, lavada com salmoura e seca (Na2S04) . 0 solvente organico foi removido sob pressao reduzida e o residuo foi purificado por coluna de gel de silica (EtOAc a 40% em hexano), obtendo-se N-(3-terc-butilfenil)-2-(3-fluorofenil)nicotinamida (691,4 mg, 99%). MS : (ES) m/z 3940,5 (M+H+) . b) Uma mistura de N-(3-terc-butilfenil)-2-(3-fluorofenil)nicotinamida (501,2 mg, 1,4 mmole), oxido de platina (51,9 mg, 0,21 mmole) e HC1 concentrado (400 μΐ, 5,2 mmole) em 5 ml de etanol foi agitada vigorosamente sob balao de hidrogenio durante a noite. A mistura foi filtrada e os solidos foram lavados com 25 ml de metanol tres vezes. A solugao combinada foi seca sob pressao reduzida. Ao residuo, adicionou-se 30 ml de bicarbonato de sodio saturado e 150 ml de EtOAc. A fase organica foi separada e seca com sulfato de sodio. A evaporagao do solvente deu origem a (3-terc- butilfenil)amida do acido 2-(3-fluorofenil)piperidina-3-carboxilico em bruto na forma de um solido castanho, que foi levado diretamente para o passo seguinte. MS:(ES) m/z 355,7 (M+H+) . c) A uma solugao da (3-terc-butilfenil)amida do acido 2-(3-fluorofenil)piperidina-3-carboxilico (preparada atras, 177,3 mg, 0,5 mmole) em 2 ml de diclorometano adicionou-se Et3N (100 μΐ, excesso) e cloreto de 2-metilbenzoilo (92,3 mg, 0,6 mmole) a temperatura ambiente. A solugao resultante foi depois agitada a esta temperatura ate a conclusao da reagao (10 min). A mistura reacional foi entao diretamente aplicada numa coluna de gel de silica e foi purificada por ISCO (EtOAc a 30% em hexano) para se obter o produto final de (3-terc-butilfenil ) amida do acido 2-(3-fluorofenil)-1-(2-metilbenzoi1)piperidina-3-carboxilico (151,2 mg, 64% de rendimento). RMN de (400 MHZ, CDCI3, mistura de rotameros): δ 7,91 (s, 0,6 H) , 7,85 (s, 0,4 H) , 7,18-7,46 (m, 9 H) , 7,11 (m, 1 H) , 6,95 (m, 1 H) , 6,67 (d, J= 1,2 Hz, 1 H) , 3,36 (d, J = 1,6Hz, 0,4H) , 3,26 (d, J= 1,6 Hz, 1 H) , 3,05 (m, 1 H) , 2,89 (t, J= 1,2 Hz, 1 H) , 2,45 (s, 1 H), 2,02-2,40 (m, 4 H), 1,70-1,84 (m, 3 H) , 1,44-1, 64 (s, 1 H), 1,32 (s, 6 H) , 1,25 (s, 1 H) , MS: (ES) m/z 473,2 (M+H+) .
Exemplo 4
Sintese de (3-terc-butilfenil)amida do acido cis-1-(2-metilbenzoil)-2-(2,2-dimetilpropil)piperidina-3-carboxilico
a) A uma solugao agitada de acido 2-bromonicotinico (1,01 g, 5 mmole) dissolvido em diclorometano anidro (8 ml), adicionou-se EDCI (1,34 g, 7 mmole) e 3-terc-butilanilina (0,74 g, 5 mmole) a temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante 12 horas. A mistura foi entao diluida com diclorometano, seguindo-se lavagem com bicarbonato de sodio saturado e agua. A fase de diclorometano foi seca com sulfato de magnesio anidro, filtrada e concentrada sob pressao reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash, obtendo-se 2-bromo-N(3-terc-butilfenil)nicotinamida com um rendimento de 59% (950 mg). tR: 2,44 min (metodo 20-100-5). MS: (ES) m/z 333, 335 (M+H+) . b) Cloreto de 2,2-dimetilpropilmagnesio (eter dietilico 1M, 4,8 ml, 4,8 mmole) foi adicionado a uma suspensao de cianeto de cobre (215 mg, 2,40 mmole) em THF (6 ml) a -78 °C. Apos agitagao a mesma temperatura durante 1 hora, 2-bromo-N-(3-tercbutilfenil)nicotinamida (200 mg, 0,601 mmole) foi adicionada de uma so vez, na forma solida. A mistura reacional foi gradualmente aquecida ate a temperatura ambiente e a reagao foi deixada a agitar durante a noite. Adicionou-se solugao de cloreto de amonio saturada e acetato de etilo, a mistura reaoional foi filtrada atraves de celite e enxaguou-se com acetato de etilo. As fases foram separadas e o produto foi extraido uma vez mais com acetato de etilo. As fases organicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com sulfato de sodio anidro. Apos a remogao do solvente sob pressao reduzida, o material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica utilizando um gradiente de 20%-50% de acetato de etilo em hexanos, para se obter N-(3-tertbutilfenil)-2-(2,2-dimetilpropil)nicotinamida (168 mg, 0,517 mmole, 86%). Rf = 0,45 (tolueno:acetato de etilo = 2:1). c) N-(3-terc-Butilfenil)-2-(2,2-dimetilpropil) nicotinamida (168 mg, 0,517 mmole) foi dissolvida em etanol (5 ml). Oxido de platina (11,6 mg, 0,0511 mmole) foi adicionado seguido por acido cloridrico concentrado (250 ml) . A mistura reacional foi hidrogenada utilizando um dispositivo Parr, durante 1,5 horas a 45 psi. A analise da mistura reacional mostrou conversao incompleta, e a sequencia foi repetida mais uma vez. 0 oxido de platina foi removido por filtragao e os solventes foram removidos sob pressao reduzida. 0 material em bruto foi neutralizado com uma solugao saturada de bicarbonato de sodio e extraiu-se com acetato de etilo. A fase organica foi entao lavada com salmoura e seca com sulfato de magnesio anidro. A remogao do solvente sob pressao reduzida deu o produto em bruto (3-terc-butilfenil)amida do acido 2,3-cis-2-(2,2-dimetilpropil)piperidina-3-carboxilico (153 mg), o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificagao adicional. d) A uma solugao de (3-terc-butilfenil)amida do acido 2,3-cis-2-(2,2-dimetilpropil)piperidina-3-carboxilico (84,8 mg, 0,257 mmole) em piridina (415 μΐ, 5,13 mmole) a temperatura ambiente foi adicionado cloreto de 2-metilbenzoilo (81,6 mg, 0,528 mmole) em cloroformio (415 ml) . Uma quantidade catalitica (nao pesada) de dimetilaminopiridina foi adicionada para intensificar a reagao, e a mistura foi agitada durante tres dias. Acetato de etilo e agua foram entao adicionados a mistura reacional e o produto foi extraido tres vezes com acetato de etilo. As fases organicas combinadas foram secas com sulfato de magnesio anidro. Apos a remogao do solvente sob pressao reduzida, o material bruto foi purificado por cromatografia em gel de silica usando 10%-20% de acetato de etilo em hexanos e obtendo-se (3-terc-butilfenil)amida do acido 2,3-cis-2-(2,2-dime tilpropil)-1-(2-metilbenzoil)piperidina-3-carboxilico (47,0 mg, 0,105 mmole, 41%). Rf = 0,6 (hexano: acetato de etilo = 2:1). tR = 3,16 min, 3,26 min (o composto existe na forma de misturas de varios conformeros. Metodo 20-100-5.). RMN de 1H (CDC13) δ 9,68 (s, 1 H) , 9,43 (s, 1 H) , 8,33 (s, 1 H) , 8,28 (s, 1 H) ) , 6, 97-7,79 (m, 8 H) , 5,48 (br, 1 H) , 5,39 (dd, J= 4, 10 Hz, 1 H), 5,33 (dd, J= 6, 6 Hz, 1 H), 3,38 (ddd, J= 4, 14, 14 Hz, 2 H), 3,25 (dd, J= 13, 13 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 4, 8,4
Hz, 1 H), 2,63 (ddd, J = 2,8, 2,8, 8 Hz, 1 H), 2,50 (s, 9 H), 2,40 (s, 9 H), 2,25 (s, 9 H) , 2,13 (s, 9 H) , 1,79-1, 99 (m, 2 H), 1,23-1,56 (m, 2 H), 1,32 (s, 9 H), 1,07 (s, 9 H), 1,06 (s, 9 H) , 0,97 (s, 9 H) , 0,95 (s, 9 H) . MS: (ES) m/z 449 (M+H+) .
Exemplo 5
Sintese de (3-terc-butilfenil)amida do acido cis-2-ciclopentil-1-(2-metilbenzoil)piperidina-3-carboxilico
a) Brometo de ciclopentilzinco (0,5 M, 6,5 ml, 3,26 mmole) foi adicionado a uma solugao a temperatura ambiente, sob agitagao, do ester metilico de acido 2-cloronicotinico (400 mg, 2,33 mmole), Cul (19 mg, 0,1 mmole) e Pd(dppf)Cl2 (42 mg, 0,06 mmole) em dimetilacetamida anidra (1,7 ml), sob azoto. A mistura reacional foi aquecida a 70 °C durante 3,5 horas, arrefecida ate a temperatura ambiente, filtrada atraves de celite, e o bolo foi lavado com acetato de etilo. 0 filtrado foi lavado com agua, salmoura, seco (MgSCg) , filtrado e concentrado sob pressao reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash (S1O2, EtOAc a 10-100%/hexanos), obtendo-se o composto desejado com um rendimento de 83% (400 mg). LC-MS: tR (tempo de retengao): 1,87 min; MS:(ES) m/z 206 (M+H+) . b) n-BuLi (1,47 ml, 3,68 mmole) foi adicionado a 3-terc-butilanilina (580 mg, 3,89 mmole), a -78 °C, em THF seco (2 ml) e sob azoto, e a solugao foi deixada a agitar a 0 °C durante 10 minutos. A mistura reacional foi novamente arrefecida ate -78 °C e juntou-se ester metilico do acido 2-ciclopentilnicotinico (400 mg, 1,94 mmole) dissolvido em THF seco (2 ml) . A mistura reacional foi deixada atingir 0 °C ao longo de um periodo de 2 horas, extinguiu-se com solugao saturada de NH4CI aquoso, e extraiu-se com acetato de etilo. As fases organicas combinadas foram secas (MgSCd) , filtradas e concentradas sob pressao reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash (S1O2, EtOAc a 10-100%/hexanos), obtendo-se 0 composto puro com um rendimento de 91% (572 mg). LC-MS: tR (tempo de retengao) : 2,61 min; MS: (ES) m/z 323 (M+H+) . c) A uma solugao da N-(3-terc-butilfenil)-2-ciclopentilnicotinamida (570 mg, 1,77 mmole) em etanol (10 ml) contendo HC1 concentrado (1 ml) foi adicionado oxido de platina (40 mg, 0,17 mmole) e a solugao foi hidrogenada usando um agitador Parr a 40 psi, durante 1,5 horas. A mistura reacional foi filtrada atraves de Celite, e 0 bolo foi lavado com etanol. 0 filtrado foi concentrado, e 0 residuo foi seco sob alto vacuo durante 2 horas para se obter um rendimento quantitative da desejada piperidina na forma de um sal de HC1. LC-MS: tR (tempo de retengao) : 1,97 min; MS: (ES) m/z 329 (M+H+) . d) A uma solugao da (3-terc-butilfenil)amida do acido cis-2-ciclopentilpiperidina-3-carboxilico preparada anteriormente (123 mg, 0,34 mmole) em CH2CI2 seco (1 ml) contendo Et3N (142 μΐ, 1,02 mmole) foi adicionado cloreto de 2-metilbenzoilo (53 mg, 0,34 mmole) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi entao diluida com acetato de etilo (20 ml) , lavou-se com HC1 1 N aquoso, agua, e salmoura. A fase organica foi seca (MgSCd) , filtrada e concentrada sob pressao reduzida. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de 20-95% de CH3CN-H2O) e seco (liofilizador), obtendo-se 0 composto do titulo com um rendimento de 65% (10 9 mg) . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 1,22-1,48 (m, 11 H), 1,56-1,80 (m, 5 H), 1,84-2,06 (m, 4 H), 2,10-2,23 (m, 1 H) , 2,30 (s, 1,6 H) , 2,39 (s, 1,4 H) , 2,41- 2,50 (m, 1 H), 2,71-2,76 (m, 1 H), 3,02-3,09 (m, 1 H), 3,25- 3,39 (m, 1 H) , 5,11 (bs, 1 H) , 7,05-7,30 (m, 6 H) , 7,47-7,55 (m, 2 H), 8,32 (bs, 1 H). LC-MS: tR (tempo de retengao): 3,16 min; MS: (ES) m/z 447 (M+H+) . Metodo LC-MS: Agilent Zorbax SB- C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35 °C, 1 ml/min de caudal, gradiente de 2,5 min de 20% a 100% de B, com uma lavagem de 1,0 min a 100% de B; A = 0,1% de acido formico/5% de acetonitrilo/94,9% agua, B = 0,1% de acido formico/5% de agua/94,9% de acetonitrilo.
Exemplo 6
Sintese de (3-cloro-4-metilfenil)amida do acido (2R,3S)-2-(4-ciclopentilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidina-3- carboxilico
b) Ester etilico do acido cis-2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)piperidina-3-carboxilico foi sintetizado de um modo semelhante ao ilustrado no Exemplo 1. c:l): Ester etilico do acido cis-2-(4-terc- butoxicarbonilaminofenil)piperidina-3-carboxilico (61 g, 174,8 mmole) e acido di-p-toluoi1-L-tartarico (62 g, 174,8 mmole) foram dissolvidos em EtOH (500 ml ). A solugao limpida foi concentrada e bombeada para secar. 0 sal branco obtido foi em seguida dissolvido em 250 ml de acetato de etilo para formar uma solugao limpida. A esta solugao, adicionou-se 500 ml de TBME lentamente. A solugao obtida foi deixada em repouso, a temperatura ambiente, durante 3 dias. Durante este tempo, formou-se uma grande quantidade de cristais brancos. Estes forem entao filtrados e lavados com 100 ml de TBME, obtendo-se um solido branco (60 g). 0 sal anterior foi novamente dissolvido em etanol concentrado e bombeado para secar. 0 sal obtido foi dissolvido em 500 ml de THF, seguido de adigao de TBME (500 ml). A solugao limpida obtida foi deixada a temperatura ambiente, sem ser perturbada, durante outros 2,5 dias. Os cristais brancos obtidos foram filtrados, obtendo-se 20,5 g (enriquecimento 64:1) do sal. c:2) A uma suspensao do sal agitada a 0 °C (16,7 g) em CH2CI2 (150 ml) adicionou-se uma solugao aquosa de NaHC03 (100 ml) e a mistura reacional foi deixada a agitar a temperatura ambiente ao longo de um periodo de 30 minutos. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida com CH2CI2 (50 ml). A fase organica combinada foi lavada com uma solugao saturada de NaHC03 aquosa (2 x 100 ml), seca e concentrada, obtendo-se ester etilico do acido (2R, 3S)-2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)piperidina-3-carboxilico com um rendimento de 90% e ~97% de excesso enantiomerico. d) A uma solugao a 0 °C do ester etilico do acido (2R, 3S)-2-(4-terc-butoxicarbonilaminofeni1-piperidina-3-carboxilico preparado atras (600 mg, 1,72 mmole) em CH2CI2 seco (5 ml) contendo Et3N (480 μΐ, 3,44 mmole) foi adicionado cloreto de 2-metilbenzoilo (266 mg, 1,72 mmole) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi entao diluida com CH2CI2 (20 ml) , lavada com HC1 1 N aquoso, agua e salmoura. A fase organica foi seca (MgSCg) , filtrada e concentrada sob pressao reduzida, obtendo-se ester etilico do acido (2R,3S)-2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)-1-(2- metilbenzoi1)piperidina-3-carboxilico com urn rendimento significativo e 0 produto em bruto foi utilizado como tal no passo seguinte. e) HC1 4N em 1,4-dioxano (5 ml, 20 mmole) foi lentamente adicionado a uma solugao a 0 °C do produto em bruto anterior, ester etilico do acido (2R,3S)-2-(4-terc- butoxicarbonilaminofenil)-1-(2-metilbenzoilpiperidina-3-carboxilico (840 mg, 1,72 mmole), em CH2CI2 seco (4 ml). Apos a adigao do HC1, a mistura reacional foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. Diluiu-se com CH2CI2 (30 ml) , arrefeceu-se para 0 °C e neutralizou-se com NaHCCb aquoso, obtendo-se 0 ester etilico do acido (2R, 3S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidina-3-carboxilico (612 mg) com urn rendimento de 97% em dois passos. f) Na(OAC)3BH (495 mg, 2,33 mmole) foi adicionado a uma solugao do ester etilico do acido (2R,3S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidina-3-carboxilico (612 mg, 1,67 mmole), ciclopentanona (140 mg, 1,67 mmole) e acido acetico (100 mg, 1,67 mmole) em dicloroetano seco, a temperatura ambiente, e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C durante 4 h, arrefecida ate a temperatura ambiente e agitada durante 48 h. Foi entao diluida com CH2CI2 (30 ml) , lavada com uma solugao aquosa saturada de NaHCCb, seca e concentrada sob vacuo. 0 residuo foi purificado numa coluna flash ISCO utilizando acetato de etilo e hexanos como fase movel (coluna de 40 g, 0-40% de gradiente), obtendo-se ester etilico do acido (2R,3S)-2-(4-ciclopentilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil) piperidina-3- carboxilico (450 mg). g) Me3Al (290 μΐ, 0,57 mmole, 2 M em tolueno) foi adicionado a uma solugao da 3-cloro-4-metilfenilamina (65 mg, 0,46 mmole) em dicloroetano seco (1 ml) a temperatura ambiente. Agitou-se durante 20 minutos e em seguida acrescentou-se ester etilico do acido (2R,3S)-2-(4-ciclopentilaminofenil)-1-(2-metilbenzoi1)piperidina-3-carboxilico (100 mg, 0,23 mmole) dissolvido em dicloroetano seco (1 ml) . A mistura reacional foi entao aquecida a 85 °C durante 3 h, arrefecida ate a temperatura ambiente, diluiu-se com CH2CI2 (20 ml) e lavou-se com solugao aquosa de NaHCCb. A fase aquosa foi extraida com CH2CI2 (20 ml) e a fase organica combinada foi seca (MqSCq) e concentrada. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de 20-95% de CH3CN-H2O com 0,1% de TFA como aditivo), as fragoes contendo produto foram reunidas e concentradas. 0 residuo foi diluido com CH2CI2 (30 ml), lavado com solugao aquosa saturada de NaHC03. A fase de CH2CI2 foi seca (MgSO-j) e concentrada, obtendo-se na forma pura a (3-cloro-4-metilfenil)amida do acido (2R,3S)-2-(4- ciclopentilaminofenilfenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidina-3-carboxilico com um rendimento de 50%. RMN de !H (400 MHz, CDCI3) δ 8,4(bs, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,37-7,05 (m, 9H) , 6, 55-6, 52 (m, 2H) , 3, 77-3, 70(m, 1H) , 3,30-3,16 (m, 1H) , 3,04-2,91 (m, 2H) , 2,43-1, 94 (m, 8H) , 1,71-1,46 (m, 11H).
Exemplo 7
Os seguintes sao compostos representatives preparados e avaliados por metodos semelhantes aos exemplos aqui apresentados. Sao fornecidos dados de caracterizagao para os compostos a seguir. Na Figura 1, apresenta-se a avaliagao biologica para estes compostos e outros preparados tal como aqui descrito. (4-Metil-3-trifluorometilfenil)amida do acido (2R,3S)-2-(4-ciclopentilaminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperi-dina-3-carboxilico
RMN de !H (400 MHz, TFA-d) δ 7,91 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) , 7,84 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) , 7,58-6, 82 (m, 8 H) , 6,75 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,60-3,47 (m, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,44-2,22 (m, 7H), 2,04-1,92 (m, 4H), 1,82-,169 (m, 7H) (4-Metil-3-trifluorometilfenil) amida do acido (2J?,3S)-1-(2-clorobenzoil)-2-(4-ciclopentilaminofenil)piperidina-3-carboxilico
RMN de !H (400 MHz, CDC13) δ 9,41 (bs, 0,5H), 9,03 (bs, 0,5H), 7,55 (s, 1H), 7,49-7,39 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,18-7,04 (m, 2H) , 6, 83-6,74 (m, 3 H) , 3,76-3, 64 (m, 1H) , 3,22-2, 90 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 2,32-2,20 (m, 1H), 2,16-2,04 (m, 1H), 2,ΟΙ,86 (m, 2H) 1, 80-1,72 (m, 3H) , 1,56 (bs, 5H) . (3-Cloro-4-metilfenil) amida do acido (21?, 35) -2-(4-ciclopentilaminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidina-3-carboxilico
RMN de !H (DMSO-de) δ 10,22 (s, 1H) , 7,67 (dd, J= 1,8 Hz, J = 11,0 Hz, 1H), 7,04-7,33 (m, 9H) , 6,30 (dd, J= 5,8 Hz, J= 9,4
Hz, 1H) , 5,52 (br, 1H), 3,56-3, 64 (m, 1H), 3,00-3,17 (m, 2H) , 2, 90-2, 98 (m, 1H) , 2,23(2,24) (s, 3H) , 1, 97(2,33) (s, 3H) , 1,32-2,22 (m, 12H) (4-Metil-3-trifluorometilfenil) amida do acido (2J?,3S)- 1-(4-clorobenzoil)-2-(4-ciclopentilaminofenil)piperidina-3-carboxilico
RMN de !H (400 MHz, CDC13) δ 8,79 (bs, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,52-7,48 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,52-6,50 (m, 3H) , 3,75-3, 69 (m, 1H) , 3,44 (bs, 1H) , 3, 09-2, 97 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,37-2,30 (m, 1H), 2,13-2,08 (m, 1H), 2,ΙΟΙ,93 (m, 2H), 1,80-1,59 (m, 7H), 1,48-1,42 (m, 2H) (3-t-Butilfenil) amida do acido (2J?, 3S)-2-(4- ciclohexilaminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidina-3-carboxilico
RMN de (400 MHz, CDCI3) : δ 8,24 (m, 1H) , 7,40-6, 85 (m, 8H) , 6, 65-6, 40 (m, 3H) , 3,57 (s, 1H) , 3, 30- 2, 90 (m, 4H) , 2,50-1,85 (m, 9H), 1,80-1,50 (m, 5H), 1,40-1,00 (m, 13H) (4-Metil-3-pirrolidin-l-il-fenil) amida do acido (2J?,3S)-2-(4-Ciclopentilaminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidina-3-carboxilico
RMN de !H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,98 (m, 1H) , 7,40- 7,18 (m, 3H) , 7,10- 6,80 (m, 4H) , 6, 64- 6, 40 (m, 3H) , 3, 80-3,50 (m, 2H), 3,30-2, 90 (m, 6H), 2,50-2,10 (m, 7H), 2,10-1,80 (m, 8H) , 1,80-1,20 (m, 9H) (3-Cloro-4-metilfenil) amida do acido (2J?, 3S) -2-[4-(Ciclopentiloxi)fenil]-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidina-3-carboxilico
RMN de !H (400 MHz, CDCI3) δ 8,68 (bs, 0,6H), 8,58 (bs, 0,4H), 7,59-7,40 (m, 3H) , 7,29-6, 90 (m, 4H) , 6,80 (m, 2H) , 6,65 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,30-2,92 (m, 3H), 2,44 (s, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H) , 2,30 (s, 1H) , 2,29 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,19-2,12 (m, 1H) , 2,08-1, 92 (m, 2H) , 1, 90-1,72 (m, 7H) 1,60 (m, 2H) (4-Cloro-3-metilfenil)amida do acido (±)-(2R,3S)-2-(4-Ciclopentilaminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidina-3-carboxilico
RMN de !H (400 MHz, CDCI3) δ 8,25 (bs, 0,4H), 8,16 (bs, 0,6H), 7,44-7,20 (m, 6H) , 7, 06-6, 84 (m, 2H) , 6, 59-6, 50 (m, 2H) , 3,75 (m, 1H), 3,66 (bs, 1H), 3,26-2,92 (m, 3H), 2,43 (s, 1H), 2,42- 2,30 (m, 1H) , 2,30 (s, 1H), 2,29 (s, 2H), 2,20 (s, 2H) , 2,19- 2,12 (m, 1H) , 2,08-1, 92 (m, 2H) , 1, 80-1,58 (m, 7H) 1,45 (m, 2H) (3-t-Butilfenil) amida do acido (2J?, 3S)-2-(4-
Ciclobutilaminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidina-3-carboxilico
RMN de !H (400 MHz, CDC13) δ 8,20 (s, 0,6 H) , 8,39 (s, 0,4 H) , 7,44-6, 88 (m, 10 H) , 6,25 (dd, J= 12 Hz, J=6 Hz, 1 H) , 6,45 (t, J=8,4 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,26-2,95 (m, 3H), 2,46-2,05 (m, 8H), 1,86-1,61 (m, 5H), 1,34-1,11 (m, 9H) (3-Morfolin-4-il-fenil) amida do acido (2J?, 3S)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)-2-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)fenil ]piperidina-3-carboxilico
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,61 (s, 1 H) , 7,34-6, 92 (m, 10 H) , 6, 78-6, 65 (m, 1 H) , 6, 62-6, 53 (m, 1H) , 3, 98-3, 85 (m, 4H) , 3,83-3,70 (m, 1H), 3,55-3,30 (m, 3H), 3,27-2,98 (Μ, 4H), 2,42-1,92 (m, 8H) , 1,81-1,45 (m, 7H) (2J?,3S) -1- (2-fluoro-6-metilbenzoi 1) -2- [4- ( (R) -2-trifluorometilpirrolidin-l-ilmetil)feni]piperidina-3-carboxilico acid (3-t-butilfenil)amida
RMN de !H (400 MHz, CDC13) δ 8,01 (bs, 0,5H), 7,96 (bs, 0,5H), 7,55-7,37 (m, 3H) , 7,30-7,19 (m, 6H) , 7,13-7,06 (m, 1H), 7,01-6,90 (m, 1H) , 6, 85-6, 64 (m, 1H) , 4,15-4,11 (m, 1H) , 3,58-3,54 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,17-2,80 (m, 2H), 2,45-2,17 (m, 4H) , 2,00-1, 94 (m, 2H) , 1,86-1, 60 (m, 8H) , 1,31-1,26 (m, 7H)
Exemplo 8
MATERIAIS E METODOS A. Celulas 1. Celulas que expressam 0 recetor de C5a a) Celulas U937
As celulas U937 sao uma linha celular monocitica que expressa 0 C5aR e que esta disponivel na ATCC (VA) . Estas celulas foram cultivadas na forma de uma suspensao em meio RPMI-1640 suplementado com L-qlutamina 2 mM, 1,5 q/1 de bicarbonato de sodio, 4,5 q/1 de qlicose, HEPES 10 mM, piruvato de sodio 1 mM e FBS a 10%. As celulas foram cultivadas sob CO2 a 5%/ar a 95%, 100% de humidade e a 37 °C, e subcultivadas duas vezes por semana a 1:6 (as celulas foram cultivadas numa faixa de densidade de 1x10s a 2xl06 celulas/ml) e colhidas a 1x10s celulas/ml. Antes do ensaio, as celulas sao tratadas durante a noite com AMP ciclico 0,5 mM (Sigma, OH) e lavadas uma vez antes de utilizagao. As celulas U937 tratadas com cAMP podem ser usadas na ligagao do ligando a C5aR e em ensaios funcionais. b) Neutrofilos humanos isolados
Opcionalmente, neutrofilos humanos ou murinos podem ser utilizados para analisar a atividade do composto. Os neutrofilos podem ser isolados de sangue humano fresco, mediante separagao por densidade e centrifugagao. Resumidamente, o sangue total e incubado com partes iguais de dextrano a 3% e deixado separar durante 45 minutos. Apos a separagao, a camada superior e disposta em camada em cima de 15 ml de Ficoll (15 ml de Ficoll para cada 30 ml de suspensao de sangue), seguindo-se centrifugagao durante 30 minutos a 400 x g, sem travao. 0 sedimento no fundo do tubo e entao isolado e ressuspenso em tampao de lise PharmLyse RBC (BD Biosciences, Sao Jose, CA), e a amostra e de novo centrifugada durante 10 minutos a 400 x g, com travao. 0 sedimento de celulas remanescente e ressuspenso conforme apropriado e consiste em neutrofilos isolados. B. Ensaios
1. Inibigao da ligagao do ligando ao C5aR
Celulas U937 expressando C5aR e tratadas com cAMP foram centrifugadas e ressuspensas em tampao de ensaio (HEPES 20 mM pH 7,1, NaCl 140 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 5 mM, e com albumina de soro de bovino a 0,1%) a uma concentragao de 3 x 10s celulas/ml. Os ensaios de ligagao foram preparados como se segue. Adicionou-se 0,1 ml de celulas a placas de ensaio contendo 5 μΐ do composto, obtendo-se uma concentragao final de -2-10 μΜ de cada composto para escrutinio (ou parte de uma curva dose-resposta para determinagao da CI50 do composto). Em seguida, adicionou-se 0,1 ml de C5a marcada com 125I (obtida da Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA), diluida em tampao de ensaio ate uma concentragao final de -50 pM, obtendo-se -30 000 cpm por pogo. As placas foram fechadas e incubadas durante cerca de 3 horas, a 4 °C, num agitador de plataforma. As misturas reacionais foram aspiradas atraves de filtros de vidro GF/B pre-embebidos em solugao de polietilenoimina (PEI) a 0,3%, num coletor de celulas a vacuo (Packard Instruments; Meriden, CT). Fluido de cintilagao (40 μΐ; Microscint 20, Packard Instruments) foi adicionado a cada pogo, as placas foram fechadas e a radioatividade foi medida num contador de cintilagao Topcount (Packard Instruments). Pogos de controlo contendo guer apenas diluente (para as contagens totais) ou excesso de C5a (1 gg/ml, para ligagao nao especifica) foram usados para calcular a percentagem de inibigao total para 0 composto. Utilizou-se o programa Prism de GraphPad, Inc. (Sao Diego, CA) para calcular os valores de CI50. Os valores de CI50 sao as concentragoes necessarias para reduzir em 50% a ligagao de C5a marcada radioativamente ao recetor. (Para mais descrigoes da ligagao do ligando e outros ensaios funcionais, consulte Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 274:21569-21574 (1999), Penfold, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:9839-9844 (1999), e Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 272:28206- 28209 (1997)). 2. Mobilizagao do calcio
Opcionalmente, os compostos podem ser tambem avaliados quanto a sua capacidade para inibir 0 fluxo de calcio nas celulas. Para detetar a libertagao de reservas intracelulares de calcio, incubam-se celulas (por exemplo, U937 estimuladas com cAMP ou neutrofilos) com corante INDO-1AM 3 μΜ (Molecular Probes; Eugene, OR) em meio para celulas, durante 45 minutos, a temperatura ambiente, e lavam-se com solugao salina tamponada com fosfato (PBS). Apos 0 carregamento com INDO-1AM, as celulas sao ressuspensas em tampao de fluxo (solugao salina equilibrada de Hank (HBSS) e FBS a 1%) . A mobilizagao do calcio e determinada utilizando urn espectrofotometro Photon Technology International (Photon Technology International, Nova Jersey), com excitagao a 350 nm e registo duplo simultaneo da emissao de fluorescencia, a 400 nm e a 490 nm. Os niveis de calcio intracelulares relativos sao expressos como a razao de emissao 400 nm/490 nm. Os testes sao realizados a 37 °C, sob mistura constante em cuvetes, cada uma contendo 106 celulas em 2 ml de tampao de fluxo. Ligandos de quimiocina podem ser utilizados num intervalo de 1 a 100 nM. A razao de emissao e tragada graficamente ao longo do tempo (tipicamente 2-3 minutos). Os potenciais compostos de bloqueio do ligando (ate 10 uM) sao adicionados aos 10 segundos, seguido pela quimiocina aos 60 segundos (isto e, C5a; R&amp;D Systems; Mineapolis, MN) e pela quimiocina de controlo (isto e, SDF-Ια; R&amp;D Systems; Mineapolis, MN) aos 150 segundos. 3. Ensaios de quimiotaxia
Opcionalmente, os compostos podem tambem ser avaliados quanto a sua capacidade para inibir a quimiotaxia celular. Os ensaios de quimiotaxia sao realizados utilizando filtros de policarbonato, com um tamanho de poro de 5 ym e revestidos com polivinilpirrolidona, em camaras de quimiotaxia de 96 pogos (Neuroprobe; Gaithersburg, MD) e usando tampao de quimiotaxia (solugao salina equilibrada de Hank (HBSS) e FBS a 1%) . Ligandos do C5aR (isto e, C5a, R&amp;D Systems; Mineapolis, MN) sao usados para avaliar a inibigao mediada pelos compostos da migragao mediada pelo C5aR. Como controlos de especificidade sao utilizadas outras quimiocinas (isto e, SDF-Ια; R&amp;D Systems; Mineapolis, MN) . A camara inferior e carregada com 29 μΐ de quimiocina (isto e, C5a 0,03 nM) e quantidades variaveis de composto; a camara superior contem 100 000 celulas U937 ou neutrofilos em 20 μΐ. As camaras sao incubadas durante 1,5 horas a 37 °C, e o niimero de celulas na camara inferior e quantificado quer por contagem celular direta com cinco campos altamente amplificados por pogo, ou pelo ensaio de CyQUANT (Molecular Probes), um metodo com corante fluorescente que mede o teor de acido nucleico e observagao microscopica.
C. Identificagao de inibidores do C5aR 1. Ensaio
Para avaliar pequenas moleculas organicas que impedem a ligagao do recetor de C5a ao ligando, recorreu-se a um ensaio que detetava a ligagao do ligando radioativo (ou seja, C5a) a celulas que expressavam o C5aR na superficie celular (por exemplo, celulas U937 estimuladas com cAMP ou neutrofilos humanos isolados). Para os compostos que inibiam a ligagao, quer competitiva ou nao, devem observar-se menos contagens radioativas do que para os controlos nao inibidos.
Adicionaram-se niimeros iguais de celulas a cada pogo na placa. As celulas foram entao incubadas com C5a marcada radioativamente. 0 ligando nao ligado foi removido por lavagem das celulas, e o ligando ligado foi determinado por quantificagao das contagens radioativas. As celulas incubadas sem qualquer composto organico deram contagens totais; a ligagao nao especifica foi determinada por incubagao das celulas com ligando nao marcado e ligando marcado. A percentagem de inibigao foi determinada pela equagao: % inibigao = (1 - [(amostra cpm)- (nao especifica cpm)]/ [(total cpm) - (nao especifica cpm)] x 100 1. Curvas Dose-Resposta
Para determinar a afinidade de urn composto de interesse para o C5aR, bem como confirmar a sua capacidade para inibir a ligagao do ligando, a atividade inibidora foi titulada num intervalo de concentragoes de composto de 1 x 10-10 a 1 x 10-4 M. No ensaio, a quantidade de composto foi feita variar, enquanto o niimero de celulas e a concentragao de ligando foram mantidos constantes. B. Modelos de eficacia in vivo
Os compostos de interesse podem ser avaliados quanto a sua potencial eficacia para o tratamento de condigoes clinicas mediadas por C5a atraves da determinagao da eficacia do composto num modelo animal. Para alem dos modelos descritos adiante, outros modelos animais adequados para estudar o composto de interesse podem ser encontrados em Mizuno, M. et al., Expert Opin. Investig. Drug (2005), 14(7), 807-821. 1. Modelos de leucopenia induzida por C5a a) Leucopenia induzida por C5a num modelo de ratinho knock-in do C5aR humano
Para estudar a eficacia dos compostos da presente invengao num modelo animal, urn ratinho recombinante pode ser criado utilizando tecnicas padrao, em que a sequencia genetica que codifica para o C5aR do ratinho e substituida com a sequencia que codifica para o C5aR humano a fim de se criar urn ratinho hC5aR-KI. Neste ratinho, a administragao de hC5a conduz a regulagao positiva das moleculas de adesao nas paredes dos vasos sanguineos, as quais se ligam aos leucocitos sanguineos, sequestrando-os da corrente sanguinea. Aos animais, administra-se 20 yg/kg de hC5a e decorrido urn minuto os leucocitos sao quantificados no sangue periferico por tecnicas padrao. 0 pre-tratamento de ratinhos com varias doses dos presentes compostos pode bloquear quase totalmente a leucopenia induzida pela hC5a. b) Leucopenia induzida por C5a mam modelo de cinomolgo
Para avaliar a eficacia dos compostos da presente invengao num modelo de primata nao humano, a leucopenia induzida por C5a e estudada num modelo de cinomolgo. Neste modelo, a administragao de hC5a conduz a regulagao positiva de moleculas de adesao nas paredes dos vasos sanguineos, as quais se ligam aos leucocitos do sangue e deste modo sequestram-nos da corrente sanguinea. Aos animais, administra-se 10 pg/kg de hC5a e decorrido urn minuto os leucocitos sao quantificados no sangue periferico.
Modelo de ratinho de vasculite induzida por ANCA
No dia 0, ratinhos hC5aR-KI sao injetados intravenosamente com 50 mg/kg de anticorpo contra a mieloperoxidase purificado (Xiao et al., J. Clin. Invest. 110:955-963 (2002)). Os ratinhos recebem ainda doses diarias orais dos compostos da invengao ou de veiculo durante sete dias, em seguida sao sacrificados e os rins sao retirados para exame histologico. A analise de secgoes de rim pode mostrar uma redugao significativa no numero e gravidade das lesoes necroticas e crescenticas nos glomerulos em comparagao com os animais tratados com veiculo. 2. Modelo de ratinho de neovascularizagao coroideia
Para estudar a eficacia dos compostos da presente invengao para o tratamento de degeneragao macular relacionada com a idade, a membrana de Bruch dos olhos de ratinhos hC5aR-Ki e rompida por fotocoagulagao com laser (Nozika et al., PNAS 103:2328-2333, 2006). Os ratinhos sao tratados com veiculo ou com uma dose diaria oral ou intravitrea adequada de um composto da invengao, durante uma a duas semanas. A reparagao de danos induzidos por laser e a neovascularizagao sao avaliadas por histologia e angiografia. 3. Modelos de artrite reumatoide a) Modelo de coelho de inflamagao articular destrutiva
Para estudar os efeitos dos potenciais compostos na inibigao da resposta inflamatoria de coelhos a uma injegao intra-articular do componente lipopolissacarido da membrana bacteriana (LPS), e usado um modelo de coelho de inflamagao destrutiva das articulagdes. Este tipo de estudo reproduz a inflamagao destrutiva das articulagoes observada na artrite. A injegao intra-articular de LPS provoca uma resposta inflamatoria aguda caracterizada pela libertagao de citocinas e quimiocinas, muitas das quais foram identificadas em articulagoes na artrite reumatoide. Os aumentos acentuados nos leucocitos ocorrem no fluido e membrana sinoviais em resposta a elevagao desses mediadores quimiotaticos. Os antagonistas seletivos dos recetores de quimiocinas tern mostrado eficacia neste modelo (ver Podolin, et al., J. Immunol. 169(11): 6435-6444 (2002)) .
Um estudo com coelhos e LPS e realizado essencialmente como descrito em Podolin, et al. ibid., em que coelhos femeas da Nova Zelandia (cerca de 2 kg) sao tratados intra-articularmente num joelho com LPS (10 ng) , em conjunto quer apenas com veiculo (solugao salina tamponada com fosfato com DMSO a 1%) , ou com a adigao de composto de interesse (dose 1 = 50 μΜ ou dose 2 = 100 μΜ) , num volume total de 1,0 ml. Dezasseis horas apos a injegao de LPS, os joelhos sao lavados e contagens das celulas sao realizadas. Os efeitos beneficos do tratamento foram determinados por avaliagao histopatologica da inflamagao sinovial. A escala de pontuagao da inflamagao utilizada na avaliagao histopatologica foi: 1 - minima, 2 -ligeira, 3 - moderada, 4 - moderada-acentuada. b) Avaliagao de um composto num modelo de rato de artrite induzida por colagenio
Um estudo de 17 dias de desenvolvimento de artrite por colagenio do tipo II e realizado para avaliar os efeitos de um composto de interesse sobre o inchago clinico do tornozelo induzido por artrite. Artrite por colagenio em rato e um modelo experimental de poliartrite que foi amplamente utilizado em testes pre-clinicos de inhmeros agentes antiartriticos (ver Trentham, et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis, Rheum. 42:498-506 (1999)). As principals caracteristicas deste modelo sao a fiabilidade do inicio e progressao de uma inflamagao poliarticular robusta e facilmente mensuravel, acentuada destruigao da cartilagem em associagao com a formagao de pano, e ligeira a moderada reabsorgao ossea e proliferagao ossea periosteal.
Ratos femeas Lewis (cerca de 0,2 kg) sao anestesiados com isoflurano e injetados com Adjuvante Incompleto de Freund contendo 2 mg/ml de colagenio bovino do tipo II na base da cauda e em dois locais nas costas, nos dias 0 e 6 deste estudo de 17 dias. Urn composto de interesse e administrado diariamente por via subcutanea, desde o dia 0 ate ao dia 17, numa dose eficaz. Com um compasso calibrador tiraram-se medigoes do diametro da articulagao do tornozelo, sendo a redugao do inchago das articulagoes tomada como uma medida de eficacia. 4. Modelo de rato de sepsia
Para estudar o efeito dos compostos de interesse na inibigao da resposta inflamatoria generalizada associada a uma doenga como a sepsia, recorre-se ao modelo de rato de ligadura e perfuragao cecal (CLP) de sepsia. Um estudo com ratos CLP e realizado essencialmente como descrito em Fujimura N, et al. (American Journal Respiratory Critical Care Medicine 2000; 161: 440-446) . De forma resumida, ratos Wistar albinos de ambos os sexos, pesando entre 200-250 g, sao postos em jejum durante doze horas antes dos testes. Os animais sao mantidos em ciclos normais de 12 horas de luz e escuro e sao alimentados com ragao normal para ratos ate 12 horas antes do teste. Em seguida, os animais sao divididos em quatro grupos; (i) dois grupos de operagao simulada e (ii) dois grupos CLP. Cada um destes dois grupos (isto e, de (i) e de (ii)) e dividido num grupo controlo de veiculo e num grupo do composto de teste. A sepsia e induzida pelo metodo de CLP. Sob uma curta anestesia, uma laparotomia na linha media e feita utilizando uma dissecgao minima e o ceco e ligado logo abaixo da valvula ileocecal, com seda 3-0, de modo que a continuidade intestinal e mantida. A superficie antimesenterica do ceco e perfurada com uma agulha de calibre 18 em dois locais separados por 1 cm e o ceco e apertado suavemente ate a materia fecal ser expulsa. 0 intestino e entao devolvido ao abdomen e a incisao e fechada. No final da operagao, todos os ratos sao ressuscitados com solugao salina, 3 ml/100 g de peso corporal, administrada por via subcutanea. No pos-operatorio, os ratos sao privados de comida, mas tern livre acesso a agua durante as proximas 16 horas, ate serem sacrificados. Os grupos de operagao simulada sao submetidos a uma laparotomia e o ceco e manipulado, mas nao e ligado nem perfurado. Os efeitos beneficos do tratamento sao avaliados por pontuagao histopatologica de orgaos e tecidos, bem como pela medigao de varios dos principals indicadores da fungao hepatica, fungao renal e peroxidagao lipidica. Para testar a fungao hepatica, sao determinadas a aspartato-transaminase (AST) e a alanina-transaminase (ALT) . As concentragoes de ureia e creatinina no sangue sao medidas para avaliar a fungao renal. As citocinas pro-inflamatorias, como TNF-alfa e IL-lbeta, sao tambem analisadas por ELISA relativamente aos niveis sericos. 5. Modelo de ratinho de LES de nefrite liipica experimental.
Para estudar o efeito dos compostos de interesse no Liipus Eritematoso Sistemico (LES), recorre-se ao modelo de LES murino MRL/lpr. A estirpe MRL/Mp-Tmfrsf61Pr/1Pr (MRL/lpr) e um modelo murino de LES humano normalmente usado. Para testar a eficacia dos compostos neste modelo de ratinhos macho MRL/lpr, os ratinhos sao repartidos igualmente entre grupos de controlo e antagonistas do C5aR, as 13 semanas de idade. Em seguida, durante as seguintes 6 semanas, e administrado aos animais composto ou veiculo, por bombas osmoticas para manter a cobertura e minimizar os efeitos de stresse nos animais. Amostras de soro e urina sao recolhidas duas vezes por semana durante as seis semanas do inicio da doenga e progressao. Numa minoria destes ratos, desenvolve-se glomeruloesclerose que conduz a morte do animal por insuficiencia renal. Seguir a mortalidade como um indicador de insuficiencia renal e um dos criterios de medigao, e um tratamento bem sucedido resultara geralmente num atraso no aparecimento de morte siibita entre os grupos de teste. Alem disso, a presenga e a magnitude da doenga renal tambem pode ser monitorizada continuamente atraves de medigoes do azoto da ureia no sangue (BUN) e de albumina. Os tecidos e orgaos foram tambem colhidos as 19 semanas e submetidos a analise histopatologica e imuno-histoquimica, e foram classificados com base nos danos tecidulares e infiltragao celular.
6. Modelo de rato de DPOC
Inflamagao das vias aereas induzida por fumo em modelos de roedores pode ser utilizada para avaliar a eficacia dos compostos na doenga pulmonar obstrutiva cronica (DPOC). Os antagonistas seletivos de quimiocinas mostraram eficacia neste modelo (ver, Stevenson, et al., Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 288 L514-L522, (2005)). Um modelo de ratinho de DPOC aguda e conduzido como descrito por Stevenson et al. Um composto de interesse e administrado, quer sistemicamente por administragao oral, quer por administragao IV; ou localmente, com o composto na forma nebulizada. Ratos Sprague-Dawley machos (350-400 g) sao colocadas em camaras de Perspex e expostos ao fumo de cigarro puxado atraves de uma bomba (50 ml a cada 30 segundos, com ar fresco intermediamente). Os ratos sao expostos durante um periodo total de 32 minutos. Os ratos sao sacrificados 7 dias apos a exposigao inicial. Quaisquer efeitos beneficos do tratamento sao avaliados por uma redugao de infiltrado de celulas inflamatorias e dos niveis de quimiocinas e citocinas.
Num modelo cronico, ratinhos ou ratos sao expostos diariamente ao fumo de tabaco, durante ate 12 meses. Composto e administrado sistemicamente por dosagem oral uma vez por dia, ou potencialmente no local na forma nebulizada. Para alem da inflamagao observada com o modelo agudo (Stevensen et al.), os animais podem tambem apresentar outras patologias semelhantes a observada em doentes humanos com DPOC, tais como enfisema (como indicado pelo aumento na media linear de intercegao), bem como uma quimica do pulmao alterada (ver Martorana et al., Am. J. Respir. Crit Care Med. 172(7): 848-53. 7. Modelo de ratinho de EAE de esclerose imiltipla A encefalomielite autoimune experimental (EAE) e um modelo de esclerose multipla humana. Variagoes do modelo tern sido publicadas e sao bem conhecidas na arte. Num protocolo tipico, ratinhos C57BL/6 (Charles River Laboratories) sao usados para o modelo de EAE. Os ratinhos sao imunizados com 200 yg de glicoproteina de mielina do oligodendrocito (MOG) 35-55 (Peptide International) emulsionada em Adjuvante de Freund
Completo (CFA), contendo 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis (Sigma-Aldrich), subsutaneamente, no dia 0. Alem disso, no dia 0 e no dia 2, os animais recebem 200 ng de toxina da tosse convulsa (Calbiochem) i.v.. A pontuagao clinica e baseada numa escala de 0-5: 0, sem sinais de doenga; 1, cauda flacida; 2, fraqueza dos membros posteriores; 3, paralisia dos membros posteriores; 4, fraqueza ou paralisia dos membros anteriores; 5, moribundos. A administragao dos compostos de interesse sob teste pode ser iniciada no dia 0 (profilatica) , ou no dia 7 (terapeutica, quando evidencia histologica da doenga esta presente, mas poucos animais apresentam sinais clinicos), uma vez ou mais por dia, em concentragoes apropriadas para a sua atividade e propriedades farmacocineticas, por exemplo, 100 mg/kg s.c. A eficacia dos compostos pode ser avaliada por comparagoes da gravidade (pontuagao clinica media maxima na presenga do composto em relagao ao veiculo), ou por medigao de uma diminuigao no niimero de macrofagos (F4/80 positivo) isolados de espinais medulas. Celulas mononucleares da espinal medula podem ser isoladas com urn gradiente descontinuo de Percoll. As celulas podem ser coradas utilizando F4/80-PE anti-ratinho de rato ou IgG2b-PE de rato (Caltag Laboratories) e quantificadas por FACS, utilizando 10 μΐ de Polybeads por amostra (Polysciences). 8. Modelo de ratinho de transplante renal
Modelos de transplante podem ser realizados em ratinhos, por exemplo, em Faikah Gueler et al., JASN Express, 27 de agosto de 2008, descreve-se urn modelo de transplante renal alogenico de ratinhos C57BL/6 para ratinhos BALB/c. Resumidamente, os ratos sao anestesiados e o rim esquerdo do doador e ligado a uma bainha (cuff) da aorta e da veia renal com uma pequena bainha da veia cava, e os ureteres sao removidos em bloco. Apos nefrectomia esquerda do recetor, as bainhas vasculares sao anastomosadas a aorta abdominal e veia cava do recetor, respetivamente, abaixo do nivel dos vasos renais nativos. 0 ureter e anastomosado diretamente na bexiga. 0 periodo de isquemia fria e de 60 min, e o periodo de isquemia quente e de 30 min. 0 rim direito nativo pode ser removido no momento do transplante do aloenxerto ou no dia 4 pos-transplante para estudos de sobrevida a longo prazo. A condigao fisica geral dos ratinhos e monitorizada quanto a sinais de rejeigao. 0 composto de tratamento de animais pode ser iniciado antes da cirurgia ou imediatamente apos o transplante, por exemplo, por injegao subcutanea uma vez por dia. Os ratinhos sao avaliados quanto a fungao renal e sobrevida. Os niveis de creatinina no soro sao medidos por um metodo automatizado (Analisador Beckman, Krefeld, Alemanha). 9. Modelo de ratinho de isguemia/reperfusao
Um modelo de ratinho de lesao de isquemia/reperfusao pode ser realizado como descrito por Xiufen Zheng et al.r Am. J. Pathol, Vol 173: 4 de outubro de 2008. Resumidamente, ratinhos CD1 machos, com 6-8 semanas, sao anestesiados e colocados numa almofada termica para manter o calor durante a cirurgia. Apos incisdes abdominais, pediculos renais sao submetidos a uma dissecgao romba e uma pinga microvascular e colocada no pediculo renal esquerdo durante 25-30 minutos. Apos isquemia, as pingas sao removidas juntamente com o rim direito, as incisdes sao suturadas e os animais deixados a recuperar. E colhido sangue para analise da creatinina serica e de BUN como indicadores da saiide do rim. Alternativamente, a sobrevida dos animais e monitorizada ao longo do tempo. 0 composto pode ser administrado aos animais antes e/ou apos a cirurgia, e os efeitos sobre a creatinina no soro, BUN ou sobrevida do animal sao utilizados como indicadores da eficacia do composto. 10. Modelo de ratinho de crescimento tumoral
Ratinhos C57BL/6 de 6-16 semanas de idade sao injetados subcutaneamente com 1x10s celulas TC-1 (ATCC, VA) no flanco traseiro direito ou esquerdo. A partir de cerca de 2 semanas apos a injegao das celulas, os tumores sao medidos com compassos calibradores todos os 2-4 dias ate ao tamanho de tumor requerido, e os ratinhos sao mortos. No momento do sacrificio, os animais sao submetidos a uma necropsia completa e os bagos e os tumores sao removidos. Os tumores extirpados sao medidos e pesados. Os compostos podem ser administrados antes e/ou depois das injegoes de tumor e um atraso ou inibigao do crescimento do tumor pode ser utilizado para avaliar a eficacia do composto.
Lisboa, 2016-09-08

Claims (27)

  1. RE I VINDICATES
    1. Composto tendo a formula
    ou seu sal, hidrato e rotamero farmaceuticamente aceitavel; em que C1 e selecionado do grupo constituido por arilo e heteroarilo, em que o grupo heteroarilo tern de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S; e em que os referidos grupos arilo e heteroarilo sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 substituintes R1; C2 e selecionado do grupo constituido por arilo e heteroarilo, em que o grupo heteroarilo tern de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S; e em que os referidos grupos arilo e heteroarilo sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 substituintes R2; C3 e selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-s, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo C1-4, em que 0 grupo ou porgao heterocicloalquilo tern de 1 a 3 heteroatomos selecionados entre N, 0 e S, e em que 0 grupo heteroarilo tern de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S, e cada C3 e opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes R3; cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -Rc, -CC>2Ra -CONRaRb, -C(0)Ra, -OC (0) NRaRb, -NRbC (0) Ra, -NRbC (0) 2RC, -NRa-C (0) NRaRb, NRaC (0) NRaRb, -NRaRb, -0Ra, e -S(0)2NRaRb; em que cada urn de Ra e Rb e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo C1-8, e haloalquilo C1-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S; cada Rc e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Ra, Rb e Rc sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino; e, opcionalmente, quando dois substituintes R1 estao em atomos adjacentes, sao combinados para formar um anel carbociclico fundido com cinco ou seis membros; cada R2 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -Rf, -C02Rd, -CONRdRe, -C(0)Rd, -0C (0) NRdRe, -NReC (0) Rd, -NReC (0) 2Rf, -NRdC (0) NRdRe, NRdC (0) NRdRe, -NRdRe, -0Rd, e -S(0)2NRdRe; em que cada um de Rd e Re e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com o atomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S; cada Rf e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Rd, Re e Rf sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino; cada R3 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -R1, -C02Rg, -C0NRgRh, -C(0)Rg, -0C (0) NRgRh, -NRhC (0) Rg, -NRhC(0)2Ri, -NRgC (0) NRgRh, -NRgRh, -0Rg, -S (0) 2NRgRh, -X4-Ri, -X4-NRgRh, -X4-C0NRgRh, -X4-NRhC (0) Rg, -NHRi e -NHCH2R3, em que X4 e um alquileno C1-4; cada um de Rg e Rh e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo Ci-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S e sendo opcionalmente substituido com um ou dois grupos oxo; cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; e cada Rj e selecionado do grupo constituido por cicloalquilo C3-6, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetra-hidrofuranilo, e tetra-hidropiranilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Rg, Rh, R1 e Ri sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, metilo, CF3, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino; e X e hidrogenio ou CH3.
  2. 2. Composto da reivindicagao 1, em que: X e hidrogenio.
  3. 3. Composto da reivindicagao 1, em que o composto tern a formula:
    o composto tern a formula:
  4. 4. Composto da reivindicagao 1, em que o composto tern a formula:
    em que XI e selecionado do grupo constituido por N, CH e CR1; o indice n e um niimero inteiro de 0 a 2; X2 e selecionado do grupo constituido por N, CH e CR2; e o indice m e um niimero inteiro de 0 a 2.
  5. 5. Composto da reivindicagao 1, em que o composto tern a formula:
    em que o indice p e um niimero inteiro de 0 a 3.
  6. 6. Composto da reivindicagao 1, em que o composto tern a formula:
    em que R3 e um membro selecionado do grupo constituido por -NR5Rh, -NHRi -NHCH2R2, -X4-NR1Rh, -X4-Ri e -X4-NRhCORg.
  7. 7. Composto da reivindicagao 1, em que C1 e selecionado do grupo constituido por fenilo, piridilo, indolilo e tiazolilo, cada um dos quais e opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes R1; e em que cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, -CN, -Rc, -NRaRb e -0Ra, e em que cada Ra e Rb e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo Ci-8, e haloalquilo Ci-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com o atomo de azoto para formar um anel de pirrolidina; cada Rc e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8 e cicloalquilo C3-6, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Ra, Rb e Rc sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino; e, opcionalmente, quando dois substituintes R1 estao em atomos adjacentes, sao combinados para formar um anel carbociclico de cinco ou seis membros fundidos.
  8. 8. Composto da reivindicagao 1, em que C2 e selecionado do grupo constituido por fenilo, naftilo, piridilo e indolilo, cada um dos quais e opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes R2; e em que cada R2 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, -Rf e -0Rd; em que cada Rd e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo Ci-8, e haloalquilo Ci-s; cada Rf e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo e heteroarilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Rd e Rf sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino.
  9. 9. Composto da reivindicagao 7, em que C1 e selecionado do grupo constituido por
  10. 10. Composto da reivindicagao 8, em que C2 e selecionado do grupo constituido por:
  11. 11. Composto da reivindicagao 1, em que C3 e selecionado do grupo constituido por alquilo C3-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-2, fenilo, piridinilo, pirazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperidinilmetilo e pirrolidinilmetilo, cada um dos quais sendo opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes R3, e em que cada R3 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, -R1, -C02Rg, -CONRgRh, -NRhC(0)Rg, -NRhC(0)2Ri, -NRgRh, -0Rg, -X4-Ri, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4- NRhC (0) Rg, -NHRi e -NHCH2Rj, em que X4 e um alquileno C1-3; cada Rg e Rh e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo C1-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 1 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S, e sendo substituido opcionalmente com um ou dois grupos oxo; cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; e cada RJ e selecionado do grupo constituido por cicloalquilo C3-6, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetra-hidrofuranilo, e tetra-hidropiranilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Rg, Rh, R1 e Rj sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, metilo, CF3, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino.
  12. 12. Composto da reivindicagao 1, em que: C3 e selecionado do grupo constituido por:
  13. 13. Composto da reivindicagao 1, em que C3 e selecionado do grupo constituido por:
  14. 14. Composto da reivindicagao 1, em que o composto e selecionado do grupo constituido por:
  15. 15. Composto da reivindicagao 1, em que o referido composto e
    ou seu sal farmaceuticamente aceitavel.
  16. 16. Composto da reivindicagao 1, em que o referido composto e
    ou seu sal farmaceuticamente aceitavel.
  17. 17. Composto da reivindicagao 1, em que o referido composto e
    ou seu sal farmaceuticamente aceitavel.
  18. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicagoes de 1 a 17 para utilizagao no tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
  19. 19. Composigao farmaceutica que compreende um transportador farmaceuticamente aceitavel e um composto tendo a formula
    ou seu sal, hidrato ou rotamero farmaceuticamente aceitavel; em que C1 e selecionado do grupo constituido por arilo e heteroarilo, em que o grupo heteroarilo tem de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S; e em que os referidos grupos arilo e heteroarilo sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 substituintes R1; C2 e selecionado do grupo constituido por arilo e heteroarilo, em que o grupo heteroarilo tem de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S; e em que os referidos grupos arilo e heteroarilo sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 substituintes R2; C3 e selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-s-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo C1-4, cm que 0 grupo ou porgao heterocicloalquilo tem de 1 a 3 heteroatomos selecionados entre N, 0 e S, e em que 0 grupo heteroarilo tem de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S, e cada C3 e opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes R3; cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -Rc, -C02Ra -CONRaRb, -C(0)Ra, -OC (0) NRaRb, -NRbC (0) Ra, -NRbC(0)2Rc, -NRa-C (0) NRaRb, NRaC (0) NRaRb, -NRaRb, -0Ra, e -S(0)2NRaRb; em que cada urn de Ra e Rb e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo Ci-8, e haloalquilo C1-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S; cada Rc e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Ra, Rb e Rc sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino; e, opcionalmente, quando dois substituintes R1 estao em atomos adjacentes, sao combinados para formar um anel carbociclico fundido de cinco ou seis membros; cada R2 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -Rf, -C02Rd, -C0NRdRe, -C(0)Rd, -OC (0) NRdRe, -NReC (0) Rd, -NReC (0) 2Rf, -NRdC (0) NRdRe, NRdC (0) NRdRe, -NRdRe, -0Rd, e -S(0)2NRdRe; em que cada um de Rd e Re e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-s, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com o atomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S; cada Rf e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Rd, Re e Rf sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino; cada R3 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -R1, -C02Rg, -CONRgRh, -C(0)Rg, -0C(0)NRgRh, -NRhC(0)Rg, -NRhC(0)2R1, -NRgC (0) NRgRh, -NRgRh, -0Rg, -S(0)2NRgRh, -X4-Ri, -X4-NRgRh, -X4-C0NRgRh, -X4-NRhC (0) Rg, -NHRi e -NHCH2Ri, em que X4 e um alquileno C1-4; cada um de Rg e Rh e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo Ci-s, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S e sendo opcionalmente substituido com um ou dois grupos oxo; cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; e cada Ri e selecionado do grupo constituido por cicloalquilo C3-6, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetra-hidrofuranilo, e tetra-hidropiranilo, e em que as porgdes alifaticas e ciclicas de R1?, Rh, R1 e Rj sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, metilo, CF3, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino; e X e hidrogenio ou CH3.
  20. 20. Composto para utilizagao num metodo de tratamento de um mamifero que sofre de, ou e suscetivel a, uma doenga ou distiirbio que envolve a ativagao patologica dos recetores de C5a, em que a doenga ou distiirbio e uma doenga ou distiirbio inflamatorio; um distiirbio cardiovascular ou cerebrovascular; um distiirbio autoimune; ou uma sequela patologica associada ao grupo constituido por diabetes mellitus dependente de insulina, nefropatia liipica, nefrite de Heyman, nefrite membranosa, glomerulonefrite, respostas de sensibilidade de contacto, e inflamagao resultante do contacto do sangue com superficies artificials; o referido metodo compreendendo a administragao ao mamifero de uma quantidade eficaz do composto, em que o composto tem a formula:
    ou e urn seu sal, hidrato ou rotamero farmaceuticamente aceitavel; em que C1 e selecionado do grupo constituido por arilo e heteroarilo, em que o grupo heteroarilo tem de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S; e em que os referidos grupos arilo e heteroarilo sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 substituintes R1; C2 e selecionado do grupo constituido por arilo e heteroarilo, em que o grupo heteroarilo tem de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S; e em que os referidos grupos arilo e heteroarilo sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 substituintes R2; C3 e selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8_alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo C1-4, em que 0 grupo ou porgao heterocicloalquilo tem de 1 a 3 heteroatomos selecionados entre N, 0 e S, e em que 0 grupo heteroarilo tem de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S, e cada C3 e opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes R3; cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -Rc, -CC>2Ra -CONRaRb, -C(0)Ra, -OC (0) NRaRb, -NRbC (0) Ra, -NRbC (0) 2R°, -NRa-C (0) NRaRb, NRaC (0) NRaRb, -NRaRb, -0Ra, e -S(0)2NRaRb; em que cada urn de Ra e Rb e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo Ci-8, e haloalquilo Ci-s, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S; cada Rc e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Ra, Rb e Rc sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino; e, opcionalmente, quando dois substituintes R1 estao em atomos adjacentes, sao combinados para formar um anel carbociclico fundido de cinco ou seis membros; cada R2 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -Rf, -C02Rd, -CONRdRe, -C(0)Rd, -0C (0) NRdRe, -NReC (0) Rd, -NReC (0) 2Rf, -NRdC (0) NRdRe, NRdC (0) NRdRe, -NRdRe, -0Rd, e -S(0)2NRdRe; em que cada um de Rd e Re e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S; cada Rf e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Rd, Re e Rf sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino; cada R3 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -R1, -C02Rg, -C0NRgRh, -C(0)Rg, -0C (0) NR9Rh, -NRhC (0) Rg, -NRhC (0) 2Rd, -NR^C (0) NR9Rh, -NRgRh, -0R3, -S(0)2NRgRh, -X4-Ri, -X4-NR9Rh, -X4-C0NR3Rh, -X4-NRhC (0) Rg, -NHRi e -NHCH2Ri, em que X4 e um alquileno C1-4; cada um de Rg e Rh e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo Ci-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S e sendo opcionalmente substituido com um ou dois grupos oxo; cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; e cada Rj e selecionado do grupo constituido por cicloalquilo C3-6, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetra-hidrofuranilo, e tetra-hidropiranilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Rg, Rh, R1 e Rj sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, metilo, CF3, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino; e X e hidrogenio ou CH3.
  21. 21. Composto para utilizagao de acordo com a reivindicagao 20, em que a doenga ou distiirbio inflamatorio e selecionado do grupo constituido por neutropenia, sepsia, choque septico, doenga de Alzheimer, esclerose miiltipla, acidente vascular cerebral, doenga inflamatoria do intestino, doenga pulmonar obstrutiva cronica, inflamagao associada com queimaduras, lesao pulmonar, osteoartrite, dermatite atopica, urticaria cronica, lesao de isquemia-reperfusao, sindrome do desconforto respiratorio agudo, sindrome de resposta inflamatoria sistemica, sindrome de disfungao de miiltiplos orgaos, rejeigao de enxerto de tecido e rejeigao hiperaguda de orgaos transplantados; 0 distiirbio cardiovascular ou cerebrovascular e selecionado do grupo constituido por enfarte do miocardio, trombose coronaria, oclusao vascular, reoclusao vascular pos-cirurgia, aterosclerose, lesao traumatica do sistema nervoso central e doenga cardiaca isquemica; e a doenga autoimune e selecionada do grupo constituido por artrite reumatoide, liipus eritematoso sistemico, sindrome de Guillain-Barre, pancreatite, nefrite lilpica, glomerulonefrite liipica, psoriase, doenga de Crohn, vasculite, sindrome do intestino irritavel, dermatomiosite, esclerose mhltipla, asma bronquica, penfigo, penfigoide, esclerodermia, miastenia gravis, estados autoimunes hemoliticos e trombocitopenicos, sindrome de Goodpasture, imunovasculite, rejeigao de enxerto de tecido ou rejeigao hiperaguda de orgaos transplantados.
  22. 22. Composto para utilizagao de acordo com a reivindicagao 20 ou 21, em que a doenga ou distiirbio e uma doenga ou distiirbio inflamatorios.
  23. 23. Composto para utilizagao de acordo com a reivindicagao 20 ou 21, em que a doenga ou distiirbio e urn distiirbio cardiovascular ou cerebrovascular.
  24. 24. Composto para utilizagao de acordo com a reivindicagao 20 ou 21, em que a doenga ou distiirbio e urn distiirbio autoimune.
  25. 25. Composto para utilizagao de acordo com a reivindicagao 20, em que a doenga ou distiirbio e uma sequela patologica associada ao grupo constituido por diabetes mellitus dependente de insulina, nefropatia liipica, nefrite de Heyman, nefrite membranosa, glomerulonefrite, respostas de sensibilidade de contacto, e inflamagao resultante do contacto do sangue com superficies artificials;
  26. 26. Composto para utilizagao num metodo de inibigao da quimiotaxia celular mediada pelo recetor de C5a no tratamento de uma condigao clinica que e urn distiirbio autoimune, um distiirbio inf lamatorio, sequelas patologicas associadas com diabetes mellitus dependente de insulina (incluindo a retinopatia diabetica) , nefropatia liipica, nefrite de Heyman, nefrite membranosa ou outras formas de glomerulonefrite, resposta de sensibilidade de contacto, ou inflamagao resultante do contacto do sangue com superficies artificials que podem causar ativagao do complemento; uma doenga relacionada com a lesao de isquemia/reperfusao; degeneragao macular relacionada com a idade; um distiirbio cardiovascular ou cerebrovascular; uma doenga de vasculite; infegao por HIV ou SIDA; um distiirbio neurodegenerativo; que compreende o contacto de globulos brancos de mamifero com uma quantidade moduladora do recetor de C5a do composto, o qual tern a formula
    ou um seu sal, hidrato ou rotamero farmaceuticamente aceitavel; em que C1 e selecionado do grupo constituido por arilo e heteroarilo, em que o grupo heteroarilo tern de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S; e em que os referidos grupos arilo e heteroarilo sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 substituintes R1; C2 e selecionado do grupo constituido por arilo e heteroarilo, em que o grupo heteroarilo tern de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S; e em que os referidos grupos arilo e heteroarilo sao opcionalmente substituidos com 1 a 3 substituintes R2; C3 e selecionado do grupo constituido por alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-s-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo C1-4, em que 0 grupo ou porgao heterocicloalquilo tem de 1 a 3 heteroatomos selecionados entre N, 0 e S, e em que 0 grupo heteroarilo tem de 1 a 3 heteroatomos como membros de anel selecionados entre N, 0 e S, e cada C3 e opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes R3; cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -Rc, -CC>2Ra -CONRaRb, -C(0)Ra, -OC (0) NRaRb, -NRbC (0) Ra, -NRbC (0) 2RC, -NRa-C (0) NRaRb, NRaC (0) NRaRb, -NRaRb, -0Ra, e -S(0)2NRaRb; em que cada urn de Ra e Rb e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo C1-8, e haloalquilo C1-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar urn anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S; cada R° e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Ra, Rb e Rc sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino; e, opcionalmente, quando dois substituintes R1 estao em atomos adjacentes, sao combinados para formar um anel carbociclico fundido de cinco ou seis membros; cada R2 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -Rf, -C02Rd, -C0NRdRe, -C(0)Rd, -OC (0) NRdRe, -NReC (0) Rd, -NReC(0)2Rf, -NRdC (0) NRdRe, NRdC (0) NRdRe, -NRdRe, -0Rd, e - S (0) 2NRdRe; em que cada um de Rd e Re e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S; cada Rf e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo C1-8, haloalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Rd, Re e Rf sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, hidroxi, metilo, amino, alquilamino e dialquilamino; cada R3 e independentemente selecionado do grupo constituido por halogeneo, CN, -R1, -C02Rg, -CONRRRh, -C(0)Rg, -0C(0)NRgRh, -NRhC (0) Rg, -NRhC(0)2R4, -NRgC (0) NRgRh, -NRgRh, -0Rg, -S(0)2NR1Rh, -X4-Ri, -X4-NRgRh, -X4-C0NRgRh, -X4-NRhC (0) Rg, -NHRi e -NHCH2R4, em que X4 e um alquileno C1-4; cada um de Rg e Rh e independentemente selecionado entre hidrogenio, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo C1-8, ou quando ligados ao mesmo atomo de azoto podem ser combinados com 0 atomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroatomos adicionais como membros de anel selecionados entre N, 0 ou S e sendo opcionalmente substituido com um ou dois grupos oxo; cada R1 e independentemente selecionado do grupo constituido por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; e cada Ri e selecionado do grupo constituido por cicloalquilo C3-6, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetra-hidrofuranilo, e tetra-hidropiranilo, e em que as porgoes alifaticas e ciclicas de Rg, Rh, R1 e R^ sao ainda opcionalmente substituidas com um a tres grupos de halogeneo, metilo, CF3, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino; e X e hidrogenio ou CH3.
  27. 27. Composto para utilizagao de acordo com a reivindicagao 26 no tratamento de uma doenga selecionada do grupo constituido por sepsia, doenga pulmonar obstrutiva cronica (DPOC), artrite reumatoide, nefrite liipica e esclerose miiltipla.
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