TWI465434B - Ｃ５ａＲ拮抗劑 - Google Patents

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TWI465434B
TWI465434B TW098143963A TW98143963A TWI465434B TW I465434 B TWI465434 B TW I465434B TW 098143963 A TW098143963 A TW 098143963A TW 98143963 A TW98143963 A TW 98143963A TW I465434 B TWI465434 B TW I465434B
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Pingchen Fan
Kevin Lloyd Greenman
Manmohan Reddy Leleti
Yangdong Li
Jay Powers
Hiroko Tanaka
Ju Yang
Yibin Zeng
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Chemocentryx Inc
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Description

C5aR拮抗劑
本申請案主張2008年12月22日申請之美國第61/139,919號之權益；該案之全部內容係以引用的方式併入本文中。
依據聯邦獎助研究與發展(FEDERALLY SPONSORED RESEARCH AND DEVELOPMENT)作出之發明權利聲明
不適用
參考「序列表」(一種表格，或用壓縮光碟呈遞之電腦程式列表附錄)
不適用
補體系統在免疫複合物之清除及對感染物、外來抗原、病毒感染細胞及腫瘤細胞之免疫反應中起著重要作用。補體系統之不當或過度活化可能因嚴重發炎及所引起之組織破壞而導致有害及甚至可能危及生命之後果。此等後果在臨床上顯現為各種病症，包括敗血性休克；心肌以及腸缺血/再灌注損傷；移植排斥；器官衰竭；腎炎；病理性炎症；及自體免疫疾病。
補體系統由一組通常以非活性狀態存在於血清中之蛋白質組成。補體系統之活化主要涵蓋三種不同路徑，亦即經典路徑、替代路徑及凝集素路徑(V. M. Holers,In Clinical Immunology: Principles and Practice ,R. R. Rich編，Mosby Press;1996,363-391)：1)經典路徑為鈣/鎂依賴性級聯，其通常藉由形成抗原-抗體複合物來活化。其亦可以與抗體無關之方式藉由結合與配位體複合之C反應性蛋白以及藉由多種病原體(包括革蘭氏陰性細菌(gram-negative bacteria))來活化。2)替代路徑為鎂依賴性級聯，其藉由在特定易感表面(例如酵母及細菌之細胞壁多醣，及某些生物聚合物物質)上沈積及活化C3來活化。3)凝集素路徑包括甘露糖結合凝集素之初始結合及隨後C2及C4活化，其為經典路徑所共有(Matsushita,M.等人，J. Exp. Med. 176: 1497-1502(1992)；Suankratay,C.等人，J. Immunol. 160: 3006-3013(1998))。
補體路徑之活化產生補體蛋白之生物學活性片段，例如C3a、C4a及C5a過敏毒素(anaphylatoxin)及C5b-9攻膜複合物(membrane attack complex，MAC)，其均藉由影響白血球趨化性；活化巨噬細胞、嗜中性白血球、血小板、肥大細胞及內皮細胞；及提高血管滲透性、細胞溶解及組織損傷來介導發炎反應。
補體C5a為補體系統之最有效促炎介體之一。(以莫耳濃度計，在引發發炎反應方面，過敏性C5a肽比C3a有效100倍。)C5a為C5之活化形式(190kD分子量)。C5a以約80μg/ml存在於人類血清中(Kohler,P. F.等人，J. Immunol. 99: 1211-1216(1967))。其由兩條多肽鏈α及β組成，該兩條多肽鏈分別具有115kD及75kD之大致分子量(Tack,B. F.等人，Biochemistry 18: 1490-1497(1979))。生物合成為單鏈預分子(promolecule)之C5在處理及分泌期間經酶促裂解為雙鏈結構。在裂解之後，兩條鏈藉由至少一個雙硫鍵以及非共價相互作用結合在一起(Ooi,Y. M.等人，J. Immunol. 124: 2494-2498(1980))。
C5在補體路徑活化期間裂解為C5a及C5b片段。負責C5活化之轉化酶對於經典路徑為C4b、C2a及C3b之多重次單元複合物且對於替代路徑為(C3b)2 、Bb及P(Goldlust,M. B.等人，J. Immunol. 113: 998-1007(1974)；Schreiber,R. D.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3948-3952(1978))。C5係藉由在α鏈中位置74-75(Arg-Leu)處裂解而活化。在活化之後，自α鏈之胺基端部分釋放出11.2kD的74個胺基酸之肽C5a。C5a與C3a均為嗜中性白血球及單核細胞之有效刺激劑(Schindler,R.等人，Blood 76: 1631-1638(1990)；Haeffner-Cavaillon,N.等人，J. Immunol. 138: 794-700(1987)；Cavaillon,J. M.等人，Eur. J. Immunol. 20: 253-257(1990))。
C5a除其過敏毒性之外還誘導嗜中性白血球(Ward,P. A.等人，J. Immunol. 102: 93-99(1969))、嗜伊紅白血球(Kay,A. B.等人，Immunol. 24: 969-976(1973))、嗜鹼性白血球(Lett-Brown,M. A.等人，J. Immunol. 117: 246-252(1976))及單核細胞(Snyderman,R.等人，Proc. Soc. Exp. Biol. Med . 138: 387-390(1971))之趨化遷移。C5a與C5b-9均活化內皮細胞以表現對活化白血球之螯合而言必需之黏著分子(其介導組織發炎及損傷)(Foreman,K. E.等人，J. Clin. Invest. 94: 1147-1155(1994)；Foreman,K. E.等人，Inflammation 20: 1-9(1996)；Rollins,S. A.等人，Transplantation 69: 1959-1967(2000))。C5a亦藉由引起平滑肌收縮、提高血管滲透性、誘導嗜鹼性白血球及肥大細胞去顆粒且誘導溶酶體蛋白酶及氧化游離基釋放來介導發炎反應(Gerard,C.等人，Ann. Rev. Immunol . 12: 775-808(1994))。此外，C5a藉由提高TNF-α、IL-1-β、IL-6、IL-8、前列腺素及白三烯產量來調節肝臟急性期基因表現且加強總體免疫反應(Lambris,J. D.等人，The Human Complement System in Health and Disease ,Volanakis,J. E. 編，Marcel Dekker,New York，第83-118頁)。
咸信C5a之過敏性及趨化作用係經由其與C5a受體相互作用來介導。人類C5a受體(C5aR)為52kD膜結合G蛋白偶合受體，且表現於嗜中性白血球、單核細胞、嗜鹼性白血球、嗜伊紅白血球、肝細胞、肺平滑肌及內皮細胞，以及腎小球組織上(Van-Epps,D. E.等人，J. Immunol . 132: 2862-2867(1984)；Haviland,D. L.等人，J. Immunol . 154:1861-1869(1995)；Wetsel,R. A.,Immunol . Leff. 44: 183-187(1995)；Buchner,R. R.等人，J. Immunol . 155: 308-315(1995)；Chenoweth,D. E.等人，Proc. Natl. Acad. Sci . 75: 3943-3947(1978)；Zwirner,J.等人，Mol. Immunol . 36:877-884(1999))。C5aR之配位體結合位點為複合體且由至少兩個物理上可分離之結合結構域組成。一結構域結合C5a胺基端(胺基酸1-20)及雙硫鍵聯核心(胺基酸21-61)，而第二結構域結合C5a羧基末端(胺基酸62-74)(Wetsel,R. A.,Curr. Opin. Immunol . 7: 48-53(1995))。
C5a在發炎及組織損傷中起重要作用。在心肺繞通及血液透析中，當人類血液接觸心肺機或腎臟透析機之人造表面時因替代補體路徑活化而形成C5a(Howard,R. J.等人，Arch. Surg . 123: 1496-1501(1988)；Kirklin,J. K.等人，J. Cardiovasc. Surg . 86: 845-857(1983)；Craddock,P. R.等人，N. Engl. J. Med . 296: 769-774(1977))。C5a引起毛細管滲透性及水腫、支氣管收縮、肺部血管收縮、白血球及血小板活化及向組織(尤其是肺)浸潤增加(Czermak,B. J.等人，J. Leukoc. Biol . 64: 40-48(1998))。投與抗C5a單株抗體顯示降低心肺繞通及心臟麻痹誘發之冠狀動脈內皮細胞功能障礙(Tofukuji,M.等人，J. Thorac. Cardiovasc. Surg . 116: 1060-1068(1998))。
C5a亦涉及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺部病症(COPD)及多重器官衰竭(MOF)(Hack,C. E.等人，Am. J. Med . 1989: 86: 20-26；Hammerschmidt DE等人，Lancet 1980;1: 947-949；Heideman M.等人，J. Trauma 1984;4: 1038-1043；Marc,MM等人，Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol .,2004: 31: 216-219)。C5a加強兩種重要促炎性細胞激素TNF-α及IL-1之單核細胞產生。C5a亦已顯示在敗血性休克動物模型中之組織損傷及尤其肺部損傷發展中起重要作用(Smedegard G等人，Am. J. Pathol . 1989;135: 489-497；Markus,S.等人，FASEB Journal (2001),15: 568-570)。在使用大鼠、豬及非人類靈長類動物之敗血症模型中，在以內毒素或大腸桿菌(E. coli)治療之前向動物投與之抗C5a抗體使得組織損傷減少，以及IL-6產量降低(Smedegard,G.等人，Am. J. Pathol . 135: 489-497(1989)；Hopken,U.等人，Eur. J. Immunol . 26: 1103-1109(1996)；Stevens,J. H.等人，J. Clin. Invest . 77: 1812-1816(1986))。更重要地，以抗C5a多株抗體阻斷C5a已顯示顯著改良大鼠中敗血症之盲腸結紮/穿刺模型之存活率(Czermak,B.J.等人，Nat. Med. 5: 788-792(1999))。此模型與人類敗血症之臨床表現共有許多態樣。(Parker,S.J.等人,Br. J. Surg . 88: 22-30(2001))。在同一敗血症模型中,抗C5a抗體顯示抑制胸腺細胞之細胞凋亡(Guo,R.F.等人，J. Clin. Invest . 106: 1271-1280(2000))且預防MOF(Huber-Lang,M.等人，J. Immunol . 166: 1193-1199(2001))。抗C5a抗體在大鼠中肺損傷之眼鏡蛇毒因子模型中及在免疫複合物誘發之肺損傷中亦具保護性(Mulligan,M. S.等人，J. Clin. Invest . 98: 503-512(1996))。C5a在免疫複合物介導之肺損傷中的重要性後來在小鼠中得到證實(Bozic,C. R.等人，Science 26: 1103-1109(1996))。
發現C5a為心肌缺血-再灌注損傷中之主要介體。補體損耗減小小鼠中之心肌梗塞面積(Weisman,H. F.等人，Science 249: 146-151(1990))，且以抗C5a抗體治療降低後肢缺血-再灌注之大鼠模型的損傷(Bless,N. M.等人，Am. J. Physiol . 276: L57-L63(1999))。在以單株抗C5a IgG再治療之豬中，心肌梗塞期間的再灌注損傷亦顯著降低(Amsterdam,E. A.等人，Am. J. Physiol . 268:H448-H457(1995))。重組人類C5aR拮抗劑減小外科手術血管再形成之豬模型中的梗塞面積(Riley,R. D.等人，J. Thorac. Cardiovasc. Surg . 120: 350-358(2000))。
C5a推動之嗜中性白血球亦有助於許多大皰性疾病(例如大皰性類天疱瘡、尋常天疱瘡及葉型天疱瘡)。此等疾病為慢性及復發性發炎病症，其臨床上特徵在於在皮膚及黏膜之表皮下空間中出現的無菌水泡。儘管咸信位於皮膚基底膜之角質細胞之自體抗體構成表皮基底角質細胞自下面之基底膜脫離的基礎，但水泡亦特徵在於嗜中性白血球在上皮層中與在水泡空腔內之積聚。在實驗模型中，嗜中性白血球減少或不存在補體(總補體或C5選擇性補體)可甚至在高自體抗體效價存在下抑制表皮下水泡形成。
在患有類風濕性關節炎(Jose,P. J.等人，Ann. Rheum. Dis . 49: 747-752(1990)；Grant,E.P.等人，J. of Exp. Med .,196(11): 1461-1471,(2002))、狼瘡腎炎(Bao,L.等人，Eur. J. of Immunol .,35(8),2496-2506,(2005))及全身性紅斑性狼瘡症(SLE)(Porcel,J. M.等人，Clin. Immunol. Immunopathol . 74: 283-288(1995))之患者中，補體含量提高。C5a含量與疾病狀況之嚴重程度有關。小鼠及大鼠之膠原蛋白誘發性關節炎與人類之類風濕性關節炎疾病類似。C5a受體不足之小鼠顯示對由注射單株抗膠原蛋白Abs誘發之關節炎的完全防禦(Banda,N.K.等人，J. of Immunol.,2003,171: 2109-2115)。因此，抑制C5a及/或C5a受體(C5aR)可適用於治療此等慢性疾病。
咸信補體系統在患有發炎性腸病(IBD)之患者中活化且將認為其在疾病發病機制中起作用。在IBD患者中，在表面上皮細胞之管腔面，以及在黏膜肌層及黏膜下血管中發現活化補體產物(Woodruff,T.M.等人，J of Immunol .,2003,171: 5514-5520)。
在發炎之人類中樞神經系統中，C5aR在反應性星形細胞、微神經膠質細胞及內皮細胞上之表現得以上調(Gasque,P.等人，Am. J. Pathol. 150: 31-41(1997))。C5a可能涉及神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏症(Alzheimer disease)(Mukherjee,P.等人，J. Neuroimmunol. 105: 124-130(2000)；O'Barr,S.等人，J. Neuroimmunol. (2000) 105: 87-94；Farkas,I.等人，J. Immunol. (2003) 170:5764-5771)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、匹克症(Pick disease)及傳染性海綿狀腦病。神經元C5aR之活化可能誘發細胞凋亡(Farkas I等人，J. Physiol. 1998;507: 679-687)。因此，抑制C5a及/或C5aR亦可適用於治療神經退化性疾病。
存在一些證據證明C5a產生使與異位性皮膚炎(Neuber,K.等人，Immunology 73:83-87,(1991))及慢性蕁麻疹(Kaplan,A.P.,J. Allergy Clin. Immunol. 114;465-474,(2004))相關之炎症惡化。
現已知牛皮癬為T細胞介導疾病(Gottlieb,E. L.等人，Nat. Med. 1: 442-447(1995))。然而，嗜中性白血球及肥大細胞亦可能涉及該疾病之發病機制(Terui,T.等人，Exp. Dermatol . 9: 1-10(2000)；Werfel,T.等人，Arch. Dermatol. Res . 289: 83-86(1997))。在牛皮癬斑塊之高度發炎區域中觀察到嗜中性白血球積聚於角質層下，且牛皮癬病灶(鱗屑)萃取物含有含量極高之C5a且顯示對嗜中性白血球之有效趨化活性，即可藉由添加C5a抗體來抑制之作用。T細胞及嗜中性白血球係經C5a化學吸引(Nataf,S.等人，J. Immunol . 162: 4018-4023(1999)；Tsuji,R. F.等人，J. Immunol . 165: 1588-1598(2000)；Cavaillon,J. M.等人，Eur. J. Immunol . 20: 253-257(1990))。另外，C5aR之表現已顯示在漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)中自皮膚紅斑性狼瘡症之病灶分離，且顯示此等細胞對C5a顯示趨化行為，表明C5aR對pDC之阻斷可有效降低pDC浸潤於SLE與牛皮癬中之發炎皮膚中。因此，C5a可為治療牛皮癬之重要治療目標。
含免疫球蛋白G之免疫複合物(IC)有助於多種自體免疫疾病(諸如全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、修格連氏疾病(Sjogren's disease)、古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's syndrome)及過敏性肺炎)之病理生理學(Madaio,M. P.,Semin. Nephrol . 19: 48-56(1999)；Korganow,A. S.等人，Immunity 10: 451-459(1999)；Bolten,W. K.,Kidney Int . 50: 1754-1760(1996)；Ando,M.等人，Curr. Opin. Pulm. Med . 3: 391-399(1997))。此等疾病為高度異質且一般影響一或多種以下器官：皮膚、血管、關節、腎臟、心臟、肺、神經系統及肝臟(包括硬化及肝纖維化)。此等IC疾病中發炎反應之經典動物模型為亞瑟氏反應(Arthus reaction)，其特徵在於多形核細胞浸潤、出血及血漿滲出(Arthus,M.,C.R. Soc. Biol . 55: 817-824(1903))。最近研究顯示C5aR不足之小鼠經保護免發生由IC誘發之組織損傷(Kohl,J.等人，Mol. Immunol . 36: 893-903(1999)；Baumann,U.等人，J. Immunol . 164: 1065-1070(2000))。該等結果與小肽抗C5aR拮抗劑抑制由IC沈積引起之發炎反應的觀察結果一致(Strachan,A. J.等人，J. Immunol . 164: 6560-6565(2000))。C5a連同其受體在IC疾病之發病機制中起重要作用。C5a及C5aR之抑制劑可適用於治療此等疾病。
相關技術的敘述
僅最近在文獻中描述基於非肽之C5a受體拮抗劑(例如Sumichika,H.等人，J. Biol. Chem .(2002),277,49403-49407)。已報導基於非肽之C5a受體拮抗劑有效治療大鼠之內毒素性休克(Stracham,A.J.等人，J. of Immunol .(2000),164(12): 6560-6565)；及治療大鼠模型之IBD(Woodruff,T.M.等人，J of Immunol .,2003,171: 5514-5520)。亦已在專利文獻中由Neurogen Corporation(例如WO2004/043925、WO2004/018460、WO2005/007087、WO03/082826、WO03/08828、WO02/49993、WO03/084524)；Dompe S.P.A.(WO02/029187)；及The University of Queenland(WO2004/100975)描述了基於非肽之C5a受體調節劑。
在文獻中存在相當多之實驗證據暗示對於許多疾病及病症，尤其在自體免疫及發炎疾病及病症中C5a含量增加。因此，在此項技術中仍需要適用於抑制與過敏毒素活性程度提高相關之病原性事件(例如趨化性)的C5a受體(C5aR)之新穎有機小分子調節劑，例如促效劑，較佳為拮抗劑、部分促效劑。本發明滿足此需要及其他需要。
在一態樣中，本發明提供具有下式之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、水合物及旋轉異構體；其中C1 係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且其中該等芳基及雜芳基視情況經1至3個R1 取代基取代；C2 係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且其中該等芳基及雜芳基視情況經1至3個R2 取代基取代；C3 係選自由C1-8 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-4 烷基組成之群，其中該雜環烷基或部分具有1-3個選自N、O及S之雜原子，且其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且各C3 視情況經1-3個R3 取代基取代；各R1 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rc 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-NRb C(O)Ra 、-NRb C(O)2 Rc 、-NRa -C(O)NRa Rb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa Rb 、-ORa 及-S(O)2 NRa Rb ；其中各Ra 及Rb 係獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環；各Rc 係獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群，且其中Ra 、Rb 及Rc 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；且視情況當兩個R1 取代基在相鄰原子上時，其組合形成稠合之五員或六員碳環；各R2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rf 、-CO2 Rd 、-CONRd Re 、-C(O)Rd 、-OC(O)NRd Re 、-NRe C(O)Rd 、-NRe C(O)2 Rf 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd Re 、-ORd 及-S(O)2 NRd Re ；其中各Rd 及Re 係獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環；各Rf 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群，且其中Rd 、Re 及Rf 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；各R3 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Ri 、-CO2 Rg 、-CONRg Rh 、-C(O)Rg 、-OC(O)NRg Rh 、-NRh C(O)Rg 、-NRh C(O)2 Ri 、-NRg C(O)NRg Rh 、-NRg Rh 、-ORg 、-S(O)2 NRg Rh 、-X4 -Rj 、-X4 -NRg Rh 、-X4 -CONRg Rh 、-X4 -NRh C(O)Rg 、-NHRj 及-NHCH2 Rj ，其中X4 為C1-4 伸烷基；各Rg 及Rh 係獨立地選自氫、C1-8 烷基、C3-6 環烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環且視情況經一或兩個側氧基(oxo)取代；各Ri 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群；且各Rj 係選自由C3-6 環烷基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基及四氫哌喃基組成之群，且其中Rg 、Rh 、Ri 及Rj 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、甲基、CF3 、羥基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；且X為氫或CH3 。
除了本文提供之化合物之外，本發明進一步提供含有一或多種此等化合物之醫藥組合物，以及在治療方法中使用此等化合物主要用於治療與C5a信號傳導活性相關之疾病的方法。
在又一態樣中，本發明提供診斷個體疾病之方法。在此等方法中，本文提供之化合物係以經標記形式向個體投與，接著進行診斷成像以測定C5aR7存在或不存在。在一相關態樣中，診斷疾病之方法係藉由使組織或血液樣本與如本文提供之標記化合物接觸且測定C5aR在樣本中之存在、不存在或其量來進行。
I.　縮寫及定義
除非另作說明，否則術語「烷基」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂具有指定碳原子數之直鏈或分支鏈烴基(亦即C1-8 意謂一至八個碳)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似基團。術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之不飽和烷基。類似地，術語「炔基」係指具有一或多個參鍵之不飽和烷基。此等不飽和烷基之實例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基，及高碳同系物及異構體。術語「環烷基」係指具有指定環原子數(例如C3-6 環烷基)且為完全飽和或在環頂點之間不具有一個以上雙鍵之烴環。「環烷基」亦意欲指雙環及多環烴環，諸如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。術語「雜環烷基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子的環烷基，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜環烷基可為單環、雙環或多環系統。雜環烷基之非限制性實例包括吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧戊環、鄰苯二甲醯亞胺、哌啶、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S,S-氧化物、哌嗪、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代哌喃、吡喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、啶及其類似基團。雜環烷基可經由環碳或雜原子與分子之其餘部分連接。
術語「伸烷基」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂衍生自烷烴之二價基團，如實例為-CH2 CH2 CH2 CH2 -。烷基(或伸烷基)通常將具有1至24個碳原子，在本發明中具有10個或10個以下碳原子之彼等基團較佳。「低碳烷基」或「低碳伸烷基」為一般具有四個或四個以下碳原子之較短鏈烷基或伸烷基。類似地，「伸烯基」及「伸炔基」分別係指具有雙鍵或參鍵之「伸烷基」的不飽和形式。
除非另作說明，否則術語「雜烷基」單獨或與另一術語組合時意謂由所述數目之碳原子及一至三個選自由O、N、Si及S組成之群的雜原子組成之穩定直鏈或分支鏈或環狀烴基，或其組合，且其中氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N及S可位於雜烷基之任何內部位置。雜原子Si可位於雜烷基之任何位置，包括烷基與分子之其餘部分連接之位置。實例包括-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 、-S(O)-CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH-O-CH3 、-Si(CH3 )3 、-CH2 -CH=N-OCH3 及-CH=CH-N(CH3 )-CH3 。至多兩個雜原子可連續，諸如-CH2 -NH-OCH3 及-CH2 -O-Si(CH3 )3 。類似地，除非另作說明，否則術語「雜烯基」及「雜炔基」單獨或與另一術語組合時分別意謂含有所述數目之碳且具有一至三個選自由O、N、Si及S組成之群之雜原子的烯基或炔基，且其中氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N及S可位於雜烷基之任何內部位置。
術語「伸雜烷基」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂衍生自雜烷基之飽和或不飽和或多不飽和二價基團，如實例為-CH2 -CH2 -S-CH2 CH2 -及-CH2 -S-CH2 -CH2 -NH-CH2 -、-O-CH2 -CH=CH-、-CH2 -CH=C(H)CH2 -O-CH2 -及-S-CH2 -C≡C-。對於伸雜烷基，雜原子亦可佔據任一或兩個鏈端(例如伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及其類似基團)。
術語「烷氧基」、「烷胺基」及「烷硫基」(或硫烷氧基)係以其習知意義使用，且係指分別經由氧原子、胺基或硫原子與分子之其餘部分連接的烷基。另外，對於二烷胺基，烷基部分可相同或不同且亦可與各自所連接之氮原子組合以形成3-7員環。因此，表示為-NRa Rb 之基團意欲包括哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、氮雜環丁烷基及其類似基團。
除非另作說明，否則術語「鹵基」或「鹵素」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂氟、氯、溴或碘原子。另外，諸如「鹵烷基」之術語意欲包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C1-4 鹵烷基」意欲包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似基團。
除非另作說明，否則術語「芳基」意謂多不飽和之通常為芳族之烴基，其可為單環，或稠合在一起或共價鍵聯之多環(至多三個環)。術語「雜芳基」係指含有一至五個選自由N、O及S之雜原子的芳基(或芳環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經由雜原子與分子之其餘部分連接。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯苯，而雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及其類似基團。各上述芳基及雜芳環系統之取代基係選自下述可接受之取代基之群。
為簡便起見，術語「芳基」當與其他術語組合使用時(例如芳氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)包括如上所定義之芳環與雜芳環。因此，術語「芳基烷基」意欲包括芳基與烷基連接之基團(例如苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基及其類似基團)。
在一些實施例中，上文術語(例如「烷基」、「芳基」及「雜芳基」)將包括指定基團之經取代與未經取代形式。下文提供各類型基團之較佳取代基。為簡便起見，術語芳基及雜芳基將係指如下文提供之經取代或未經取代型式，而術語「烷基」及相關脂族基團除非指定為經取代，否則意欲指未經取代型式。
烷基之取代基(包括經常稱作伸烷基、烯基、炔基及環烷基之彼等基團)可為多種選自以下之基團：-鹵素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2 R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NR"C(O)2 R'、-NH-C(NH2 )=NH、-NR'C(NH2 )=NH、-NH-C(NH2 )=NR'、-S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R"、-NR'S(O)2 R"、-CN及-NO2 ，數目在零至(2m'+1)範圍內，其中m'為此等基團中碳原子之總數。R'、R"及R'''各獨立地指氫、未經取代之C1-8 烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之芳基、經1-3個鹵素、未經取代之C1-8 烷基、C1-8 烷氧基或C1-8 硫烷氧基取代之芳基，或未經取代之芳基-C1-4 烷基。當R'及R"與同一氮原子連接時，其可與該氮原子組合形成3員、4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR'R"意欲包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。術語「醯基」如單獨或作為另一基團之一部分使用時係指最接近基團連接點之碳上之兩個取代基經取代基=O置換的烷基(例如，-C(O)CH3 、-C(O)CH2 CH2 OR'及其類似基團)。
類似地，芳基及雜芳基之取代基有多種且一般選自：-鹵素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO2 、-CO2 R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O)2 R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NH-C(NH2 )=NH、-NR'C(NH2 )=NH、-NH-C(NH2 )=NR'、-S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R"、-NR'S(O)2 R"、-N3 、全氟(C1 -C4 )烷氧基及全氟(C1 -C4 )烷基，數目在零至芳環系統上開放價態之總數的範圍內；且其中R'、R"及R'''獨立地選自氫、C1-8 烷基、C3-6 環烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、未經取代之芳基及雜芳基、(未經取代之芳基)-C1-4 烷基及未經取代之芳氧基-C1-4 烷基。其他合適之取代基包括藉由具有1-4個碳原子之伸烷基鏈與環原子連接之各上述芳基取代基。
芳環或雜芳環之相鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-T-C(O)-(CH2 )q -U-之取代基置換，其中T及U獨立地為-NH-、-O-、-CH2 -或單鍵，且q為0至2之整數。或者，芳環或雜芳環之相鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-A-(CH2 )r -B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CH2 -、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 NR'-或單鍵，且r為1至3之整數。如此形成之新環的單鍵之一可視情況經雙鍵置換。或者，芳環或雜芳環之相鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-(CH2 )s -X-(CH2 )t -之取代基置換，其中s及t獨立地為0至3之整數，且X為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-S(O)2 NR'-。-NR'-及-S(O)2 NR'-中之取代基R'係選自氫或未經取代之C1-6 烷基。
如本文中所用，術語「雜原子」意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。
術語「離子液體」係指任何主要含有離子之液體。在本發明中，「離子液體」較佳係指熔點相對較低(例如在250℃以下)之鹽。離子液體之實例包括(但不限於)四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓鹽、四氟硼酸1-己基-3-甲基咪唑鎓鹽、四氟硼酸1-辛基-3-甲基咪唑鎓鹽、四氟硼酸1-壬基-3-甲基咪唑鎓鹽、四氟硼酸1-癸基3-甲基咪唑鎓鹽、六氟磷酸1-己基-3-甲基咪唑鎓鹽及溴化1-己基-3-甲基咪唑鎓鹽及其類似物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括視本文所述之化合物上存在之特定取代基而定，以相對無毒性之酸或鹼製備的活性化合物之鹽。當本發明化合物含有相對酸性之官能基時，可藉由使此等化合物之中性形式與足量之所需鹼(純鹼或於合適的惰性溶劑中之鹼溶液)接觸來獲得鹼加成鹽。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼的鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似物。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級胺、二級胺及三級胺之鹽，包括經取代之胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明化合物含有相對鹼性之官能基時，可藉由使此等化合物之中性形式與足量之所需酸(純酸或於合適的惰性溶劑中之酸溶液)接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸之鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物，以及衍生自相對無毒性有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似物。亦包括胺基酸(諸如精胺酸及其類似物)之鹽，及有機酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)之鹽，及其類似物(例如參看Berge,S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science ,1977 ,66 ,1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化為鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性與酸性官能基。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式在某些物理性質方面(諸如於極性溶劑中之溶解度)不同於各種鹽形式，但就本發明而言該等鹽在其他方面等效於化合物之母體形式。
除了鹽形式之外，本發明亦提供前藥形式之化合物。本文所述之化合物的前藥為在生理條件下易於進行化學變化以提供本發明化合物的化合物。另外，可藉由化學或生化方法使前藥在離體環境中轉化為本發明化合物。舉例而言，前藥當被置於含有合適之酶或化學試劑之經皮貼片儲集層(transdermal patch reservoir)中時可緩慢轉化為本發明化合物。
本發明之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於非溶劑化形式且意欲涵蓋於本發明之範疇內。本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式對於本發明涵蓋之用途而言均為等效且意欲在本發明之範疇內。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如單獨的對映異構體)均意欲涵蓋於本發明之範疇內。本發明化合物對於一或多種構成此等化合物之原子亦可含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可用放射性同位素，諸如氚(3 H)、碘-125(125 I)或碳-14(14 C)來放射性標記。本發明化合物之所有同位素變體(無論放射性或非放射性)均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
II.　化合物
在一態樣中，本發明提供具有式I 之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、水合物及旋轉異構體；其中C1 係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且其中該等芳基及雜芳基視情況經1至3個R1 取代基取代；C2 係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且其中該等芳基及雜芳基視情況經1至3個R2 取代基取代；C3 係選自由C1-8 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-4 烷基組成之群，其中該雜環烷基或部分具有1-3個選自N、O及S之雜原子，且其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且各C3 視情況經1-3個R3 取代基取代；各R1 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rc 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(0)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-NRb C(O)Ra 、-NRb C(O)2 Rc 、-NRa -C(O)NRa Rb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa Rb 、-ORa 及-S(O)2 NRa Rb ；其中各Ra 及Rb 係獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環；各Rc 係獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群，且其中Ra 、Rb 及Rc 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；且視情況當兩個R1 取代基在相鄰原子上時，其組合形成稠合之五員或六員碳環；各R2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rf 、-CO2 Rd 、-CONRd Re 、-C(O)Rd 、-OC(O)NRd Re 、-NRe C(O)Rd 、-NRe C(O)2 Rf 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd Re 、-ORd 及-S(O)2 NRd Re ；其中各Rd 及Re 係獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環；各Rf 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群，且其中Rd 、Re 及Rf 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；各R3 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Ri 、-CO2 Rg 、-CONRg Rh 、-C(O)Rg 、-OC(O)NRg Rh 、-NRh C(O)Rg 、-NRh C(O)2 Ri 、-NRg C(O)NRg Rh 、-NRg Rh 、-ORg 、-S(O)2 NRg Rh 、-X4 -Rj 、-X4 -NRg Rh 、-X4 -CONRg Rh 、-X4 -NRh C(O)Rg 、-NHRj 及-NHCH2 Rj ，其中X4 為C1-4 伸烷基；各Rg 及Rh 係獨立地選自氫、C1-8 烷基、C3-6 環烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環且視情況經一或兩個側氧基取代；各Ri 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群；且各Rj 係選自由C3-6 環烷基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基及四氫哌喃基組成之群，且其中Rg 、Rh 、Ri 及Rj 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、甲基、CF3 、羥基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；且X為氫或CH3 。
在一實施例中，在式I 中，取代基C1 係選自由苯基、吡啶基、吲哚基及噻唑基(各基團視情況經1至3個R1 取代基取代)組成之群。各R1 較佳獨立地選自由鹵素、-CN、-Rc 、-NRa Rb 及-ORa 組成之群，且其中各Ra 及Rb 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成吡咯啶環；各Rc 係獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基及C3-6 環烷基組成之群，且其中Ra 、Rb 及Rc 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；且視情況當兩個R1 取代基在相鄰原子上時，其組合形成稠合之五員或六員碳環。在本發明之所選實施例中，C1 係選自：
回至式I，在一實施例中，取代基C2 係選自由苯基、萘基、吡啶基及吲哚基(各基團視情況經1至3個R2 取代基取代)組成之群。各R2 較佳獨立地選自由鹵素、-Rf 及-ORd 組成之群；其中各Rd 係獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基；各Rf 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基及雜芳基組成之群，且其中Rd 及Rf 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代。在本發明之所選實施例中，C2 係選自由以下組成之群：
在一些實施例中，取代基C3 係選自由C3-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基C1-2 烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、吡咯啶基、哌啶基甲基及吡咯啶基甲基組成之群，各基團視情況經1至3個R3 取代基取代。各R3 較佳獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-Ri 、-CO2 Rg 、-CONRg Rh 、-NRh C(O)Rg 、-NRh C(O)2 Ri 、-NRg Rh 、-ORg 、-X4 -Rj 、-X4 -NRg Rh 、-X4 -CONRg Rh 、-X4 -NRh C(O)Rg 、-NHRj 及-NHCH2 Rj ，其中X4 為C1-3 伸烷基；各Rg 及Rh 係獨立地選自氫、C1-8 烷基、C3-6 環烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至1個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環且視情況經一或兩個側氧基取代；各Ri 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群；且各Rj 係選自由C3-6 環烷基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基及四氫哌喃基組成之群，且其中Rg 、Rh 、Ri 及Rj 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、甲基、CF3 、羥基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代。在本發明之所選實施例中，C3 係選自由以下組成之群：
在其他實施例中，C3 係選自由以下組成之群：
回至式I ，X較佳為H。
式I之子式：
在本發明之一實施例中，式I 化合物具有子式Ia ：
在本發明之第二實施例中，式I 化合物具有子式Ib ：
在本發明之第三實施例中，式I 化合物具有子式Ic ：
其中X1 係選自由N、CH及CR1 組成之群；下標n為0至2之整數；X2 係選自由N、CH及CR2 組成之群；且下標m為0至2之整數。
在本發明之第四實施例中，式I 化合物具有子式Id ：
其中X1 係選自由N、CH及CR1 組成之群；下標n為0至2之整數；X2 係選自由N、CH及CR2 組成之群；且下標m為0至2之整數。
在本發明之第五實施例中，式I 化合物具有子式Ie ：
其中下標p為0至3之整數；X1 係選自由N、CH及CR1 組成之群；下標n為0至2之整數；X2 係選自由N、CH及CR2 組成之群；且下標m為0至2之整數。
在其他所選實施例中，本發明化合物係由以下表示：
其中取代基R1 、R2 及R3 ，及下標p均具有關於式I 所提供之含義。
在其他所選實施例中，本發明化合物係由以下表示：
其中取代基R1 及R3 ，及下標p均具有關於式I 所提供之含義。
在一尤其較佳實施例群中，本發明化合物係以式(Ie 5 ) 表示，其中R3 為選自由-NRg Rh 、-NHRj 及-NHCH2 Rj 組成之群的成員，且各Rg 、Rh 及Rj 均具有關於式I 所提供之含義。
在另一尤其較佳實施例群中，本發明化合物係以式(Ie 5 ) 表示，其中R3 為選自由-X4 -NRg Rh 、-X4 -Rj 及-X4 -NRh CORg 組成之群的成員，且各X4 、Rg 、Rh 及Rj 均具有關於式I 所提供之含義。
具有式I之本發明化合物可以不同非對映異構形式形式存在，例如子式Ia及Ic中之取代基C1 及C2 可彼此呈順式或彼此呈反式。如本文中所用，術語順式或反式係以其在化學領域中之習知意義使用，亦即相對於參考平面(例如雙鍵，或環系統，諸如十氫萘型環系統或hydroquinolone環系統)提及取代基彼此之位置：在順式異構體中，取代基在參考平面之同一側，在反式異構體中，取代基在相對側。另外，本發明涵蓋不同構象異構體，以及不同旋轉異構體。構象異構體為可因圍繞一或多個σ鍵旋轉而不同之構形異構體。旋轉異構體為僅因圍繞單一σ鍵旋轉而不同之構象異構體。
化合物的製備
熟習此項技術者將認識到存在多種可用以合成申請專利範圍中呈現之分子的方法。一般而言，申請專利範圍中呈現之化合物的適用合成方法由可以任何順序進行之四個部分組成：形成哌啶環、安裝兩個醯胺鍵及安裝及/或修飾C1 、C2 及C3 上之官能基。
下文說明若干種製備所主張之化合物的方法(反應式1-6)。
反應式1-4顯示一些形成哌啶環之方法。在吡啶環之2位處偶合可經由如反應式1-2中所示之過渡金屬介導偶合，或有機金屬物質(諸如鋅酸鹽或鎂鹽)之金屬催化加成(反應式3)來實現。在2位偶合之後，吡啶環之過渡金屬介導氫化產生哌啶環系統(反應式1-3)。如在反應式4中所述，另一方法使得β-胺基酸精製為哌啶環。熟習此項技術者將認識到許多合成方法可產生經取代之哌啶，包括非環狀前驅體經由烷基化或閉環複分解進行之C-C或C-N環化。在氫化步驟期間可藉由多種方法設定相對立體化學，包括面選擇性。亦可經由多種方法，經由使用對掌性配位體或對掌性助劑、分離對掌性非對映異構體、使用對掌性起始物質或經典拆分來設定絕對立體化學。具有2,3-反式立體化學之化合物可在哌啶形成期間具有相對立體化學設定，或可經由2,3-順式哌啶之差向異構化來獲得，如在反應式5中所說明。
在反應式6中描述哌啶環之醯化。在反應式6之情況下，X可選自適當基團，諸如OH、Cl及F，或選自任何能夠活化加成胺之羰基的基團(例如OSu、咪唑等)。藉由使用無機鹼或有機鹼、活化劑(諸如HBTU)，以及藉由催化劑，尤其藉由此項技術中已知之有助於形成醯胺鍵之彼等催化劑(諸如DMAP、HOBT等)可有助於此等偶合。合適之偶合搭配物包括羧酸及哌啶、醯基氟及胺，等等。熟習此項技術者將認識到存在其他可能之亦將產生所需產物的組合。
上述多種方法已用於製備本發明化合物，其中一些方法描述於實例中。
尤其受關注之具有式I之特定化合物家族由如圖1中所述之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、水合物及旋轉異構體組成。
III.　醫藥組合物
除了上文提供之化合物之外，調節人類及動物體內C5a活性之組合物將通常含有醫藥載劑或稀釋劑。
如本文中所用，術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成份的產品，以及自指定量之指定成份之組合直接或間接產生的任何產品。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成份相容且對其接受者無害。
供投與本發明化合物的醫藥組合物可宜以單位劑型呈現且可藉由任何在藥劑學及藥物傳遞技術中熟知之方法來製備。所有方法均包括使活性成份與構成一或多種配合劑之載劑締合的步驟。醫藥組合物通常係藉由均勻且緊密地使活性成份與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者相締合，且接著(必要時)使產物成形為所需調配物來製備。在醫藥組合物中包括足以對疾病之過程或病狀產生所需作用之量的活性目標化合物。
含有活性成份之醫藥組合物可呈適於口服使用之形式，例如呈錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒劑、乳液及自乳化物(如在美國專利申請案2002-0012680中所述)、硬膠囊或軟膠囊、糖漿、酏劑、溶液、頰內貼片、口服凝膠、口嚼錠、咀嚼錠、發泡散劑及發泡錠劑形式。意欲供口服使用之組合物可根據製造醫藥組合物之技術已知之任何方法來製備，且此等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑、抗氧化劑及防腐劑組成之群的藥劑以提供醫藥學上美觀且適口之製劑。錠劑含有活性成份與適於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒性賦形劑混合。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如纖維素、二氧化矽、氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鈉、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如PVP、纖維素、PEG、澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)，及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆包衣或其可藉由已知技術來包覆腸溶包衣或包覆其他形式包衣以延遲胃腸道內崩解及吸收且藉此長期提供持續作用。舉例而言，可採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之延時物質。其亦可藉由在美國專利第4,256,108號；第4,166,452號及第4,265,874號中所述之技術來包覆包衣以形成供控制釋放之滲透治療性錠劑。
供口服使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成份係與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合，或以軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成份係與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油之油介質混合。另外，乳液可經製備為具有諸如油之非水可混溶性成份且以諸如單酸甘油酯、二酸甘油酯、PEG酯及其類似物之界面活性劑穩定化。
水性懸浮液含有活性物質與適於製造水性懸浮液之賦形劑混合。此等賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯-吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，可為天然存在之磷脂，例如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑(諸如蔗糖或糖精)。
可藉由將活性成份懸浮於例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油之植物油中或懸浮於諸如液體石蠟之礦物油中來調配油性懸浮液。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。可添加諸如上文所述之甜味劑，及調味劑以提供適口之口服製劑。可藉由添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑來保藏此等組合物。
適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散散劑及顆粒劑提供活性成份與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合。合適之分散劑或濕潤劑及懸浮劑由上文已提及者例示。亦可存在其他賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為例如橄欖油或花生油之植物油，或例如液體石蠟之礦物油，或此等物質之混合物。合適之乳化劑可為天然存在之膠(例如阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然存在之磷脂(例如大豆、卵磷脂)，及衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)，及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
可用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)來調配糖漿及酏劑。此等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑及調味劑及著色劑。口服溶液可與例如環糊精、PEG及界面活性劑組合製備。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。可根據已知技術，使用上文已提及之彼等合適之分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配此懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，習知地將無菌之不揮發性油用作溶劑或懸浮介質。就此而言，可採用任何溫和之不揮發性油，包括合成之單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸適用於製備可注射劑。
本發明化合物亦可以栓劑形式投與以便經直腸投與藥物。此等組合物可藉由混合藥物與合適之無刺激性賦形劑來製備，該無刺激性賦形劑在常溫下為固態但在直腸溫度下為液態且因此將融於直腸中以釋放藥物。此等物質包括可可脂及聚乙二醇。另外，該等化合物可藉助於溶液或軟膏經由眼睛傳遞來投與。另外，經皮傳遞本發明化合物可藉助於離子導入貼片及其類似物來實現。對於局部使用，採用含有本發明化合物之乳膏、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液等。如本文中所用，局部施用亦意欲包括使用漱口水及漱口劑。
本發明化合物亦可偶合有載劑(為合適之聚合物)作為可靶向藥物載劑。此等聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基-丙基-甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基-天冬醯胺-苯酚，或經十六醯基殘基取代之聚氧化乙烯-聚離胺酸。此外，本發明化合物可與以下載劑偶合，該載劑為一類適用於達成藥物控制釋放之可生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯，及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。聚合物及半滲透聚合物基質可形成為成形物品，諸如瓣膜、血管內支架、管、假體(prostheses)及其類似物。在本發明之一實施例中，本發明化合物係與形成為血管內支架或血管內支架-移植物器件之聚合物或半滲透聚合物基質偶合。
IV.　由C5a調節之疾病及病症的治療方法
本發明化合物可在多種情形中(活體外與活體內)用作C5a受體之促效劑、(較佳地)拮抗劑、部分促效劑、反向促效劑。在一實施例中，本發明化合物為C5aR拮抗劑，其可用於抑制C5a受體配位體(例如C5a)與C5a受體活體外或活體內結合。一般而言，此等方法包含在水溶液中在C5a受體配位體存在下且在另外適於使配位體與C5a受體結合之條件下使C5a受體與足量之一或多種如本文提供之C5a受體調節劑接觸的步驟。C5a受體可存在於懸浮液中(例如於分離之膜或細胞製劑中)，於經培養或分離之細胞中，或於組織或器官中。
與受體接觸的C5a受體調節劑之量較佳應足以抑制C5a與C5a受體活體外結合，如例如使用如本文所述之放射性配位體結合檢定、鈣移動檢定或趨化性檢定來量測。
在本發明之一實施例中，例如藉由使一或多種本發明化合物與C5a受體在適於使調節劑與受體結合之條件下(活體外或活體內)接觸，使用本發明之C5a調節劑來調節、較佳抑制C5a受體之信號轉導活性。受體可存在於溶液或懸浮液中，於經培養或分離之細胞製劑中或在患者體內。信號轉導活性之任何調節均可藉由偵測對鈣離子鈣移動之影響或藉由偵測對C5a受體介導細胞趨化性之影響來評估。一般而言，C5a調節劑之有效量為足以在鈣移動檢定內調節C5a受體活體外信號轉導活性或在遷移檢定內調節C5a受體介導細胞趨化性之量。
在活體外趨化性檢定中，使用本發明化合物來抑制C5a受體介導細胞趨化性，較佳白血球(例如嗜中性白血球)趨化性，此等方法包含使白血球(尤其靈長類動物白血球，尤其人類白血球)與一或多種本發明化合物接觸。在活體外趨化性檢定中，濃度較佳足以抑制白血球趨化性，以使得在對照檢定中觀察到之趨化性程度如上所述顯著高於在已添加本發明化合物之檢定中所觀察到之程度。
在另一實施例中，本發明化合物進一步可用於治療患有對C5a受體調節有反應之病狀的患者。如本文中所用，術語「治療」涵蓋疾病改善治療與症狀治療，其任一者均可為預防性(亦即，在症狀發作之前，預防、延遲或降低症狀嚴重程度)或治療性(亦即，在症狀發作之後，降低症狀之嚴重程度及/或持續時間)。如本文中所用，若調節C5a受體活性使得C5a受體之不當活性降低，則將病狀視為「對C5a受體調節有反應」。如本文中所用，術語「患者」包括靈長類動物(尤其人類)、馴養之伴侶動物(諸如犬、貓、馬及其類似物)及家畜(諸如牛、豬、羊及其類似物)，劑量如本文所述。
可藉由C5a調節來治療之病狀：
自體免疫病症 -例如，類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、吉蘭-巴厘症候群(Guillain-Barre syndrome)、胰腺炎、狼瘡腎炎、狼瘡性絲球體腎炎、牛皮癬、克羅恩氏病(Crohn's disease)、血管炎、大腸急躁症、皮肌炎、多發性硬化症、支氣管哮喘、天疱瘡、類天疱瘡、硬皮病、重症肌無力、自體免疫溶血狀態及血小板減少狀態、古德帕斯徹氏症候群(及相關絲球體腎炎及肺出血)、免疫血管炎、組織移植排斥、移植器官超急性排斥；及其類似疾病。
發炎病症及相關病狀 -例如，嗜中性球減少症、敗血症、敗血性休克、阿茲海默氏症、多發性硬化症、中風、發炎性腸病(IBD)、與重度燒傷相關之發炎、肺損傷及缺血後再灌注損傷、骨關節炎，以及急性(成人)呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性肺部阻塞性病症(COPD)、全身性發炎反應症候群(SIRS)、異位性皮膚炎、牛皮癬、慢性蕁麻疹及多重器官功能障礙症候群(MODS)。亦包括與以下相關之病理性後遺症：胰島素依賴性糖尿病(包括糖尿病性視網膜病變)、狼瘡腎病變、海曼腎炎(Heyman nephritis)、膜性腎炎及其他形式之絲球體腎炎、接觸性過敏反應，及由血液與人造表面接觸引起之發炎，其可導致補體活化，如例如在血液體外循環期間(例如在血液透析期間，或經由心肺機，例如與諸如冠狀動脈繞道移植或心瓣膜置換之血管手術相關)發生，或與接觸其他人造血管或容器表面(例如心室輔助器件、人造心臟機、輸血管、血液儲存袋、血漿去除術、血小板去除術(plateletpheresis)及其類似物)相關之發炎。亦包括與局部缺血/再灌注損傷有關之疾病，諸如由移植(包括實體器官移植)引起之疾病，及諸如缺血性再灌注損傷、缺血性結腸炎及心臟缺血之症候群。本發明化合物亦可適用於治療年齡相關之黃斑退化(Hageman等人，P.N.A.S. 102: 7227-7232,2005)。
心血管及腦血管病症- 例如，心肌梗塞、冠狀動脈栓塞、血管阻塞、外科手術後血管再阻塞、動脈粥樣硬化、外傷性中樞神經系統損傷及缺血性心臟病。在一實施例中，可向處於心肌梗塞或栓塞風險中之患者(亦即具有一或多種公認之心肌梗塞或栓塞風險因素(諸如但不限於肥胖症、吸煙、高血壓、高膽固醇血症、心肌梗塞或栓塞之先前史或遺傳史)之患者)投與有效量之本發明化合物以降低心肌梗塞或栓塞風險。
血管炎疾病- 血管炎疾病特徵在於血管發炎。白血球浸潤引起血管壁破壞，且咸信補體路徑在引發白血球遷移以及在發炎部位顯示所產生之損傷中起到重要作用(Vasculitis，第2版，Ball及Bridges編，Oxford University Press，第47-53頁，2008)。本發明提供之化合物可用於治療白細胞破裂性血管炎(leukoclastic vasculitis)、韋格納肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、顯微性多血管炎(microscopic polyangiitis)、謝格-司托司症候群(Churg-Strauss syndrome)、亨偌-絲奇恩賴紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、多發性結節性動脈炎(polyateritis nodosa)、快速進行性絲球體腎炎(RPGN)、冷球蛋白血症(cryoglobulinaemia)、巨細胞性動脈炎(GCA)、白塞氏病(Behcet's disease)及塔氏動脈炎(Takayasu's arteritis)(TAK)。
HIV感染及AIDS -本文提供之C5a受體調節劑可用於抑制HIV感染，延遲AIDS進展或降低症狀或HIV感染及AIDS之嚴重程度。
神經退化性病症及相關疾病 -在其他態樣中，本文提供之C5a拮抗劑可用於治療阿茲海默氏症、多發性硬化症及與心肺繞通手術及相關程序相關之認知功能下降。
在本發明之一實施例中，本發明之化合物可用於治療選自由敗血症(及相關病症)、COPD、類風濕性關節炎、狼瘡腎炎及多發性硬化症組成之群的疾病。
本文提供之治療方法通常包括向患者投與有效量之一或多種本文提供之化合物。合適之患者包括患有或易患(亦即預防性治療)本文中鑑別之病症或疾病的患者。如本文所述之治療的典型患者包括哺乳動物，尤其靈長類動物，尤其人類。其他合適患者包括馴養之伴侶動物，諸如犬、貓、馬及其類似物，或家畜動物，諸如牛、豬、羊及其類似物。
一般而言，本文提供之治療方法包含向患者投與有效量之一或多種本文提供之化合物。在一較佳實施例中，較佳經口或以局部方式向患者(例如人類)投與本發明化合物。有效量可為足以調節C5a受體活性之量及/或足以降低或緩解患者呈現之症狀的量。投藥量較佳足以產生足夠高以可偵測地抑制活體外白血球(例如嗜中性白血球)趨化性之化合物(或其活性代謝物(若化合物為前藥))血漿濃度。治療方案可視所用化合物及待治療之特定病狀而變化；對於治療大多數病症，每日4次或4次以下之投藥頻率較佳。一般而言，每日2次之給藥方案更佳，一天一次給藥尤其較佳。然而應瞭解，對於任何特定患者之特定劑量及給藥方案均將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥時間、投藥途徑、排泄速率、藥物組合(亦即向患者投與之其他藥物)及進行治療之特定疾病的嚴重程度，以及主治醫務人員之判斷。一般而言，使用足以提供有效療法之最小劑量較佳。一般可使用適於所治療或預防之病狀的醫學或獸醫準則來監測患者療效。
大約每日每公斤體重約0.1mg至約140mg之劑量濃度適用於治療或預防涉及病原性C5a活性之病狀(每位人類患者每日約0.5mg至約7g)。可與載劑物質組合以製得單次劑型之活性成份之量將視治療主體及特定投藥模式而變化。單位劑型一般將含有約1mg至約500mg之間的活性成份。對於經口、經皮、經靜脈內或經皮下投與之化合物，較佳應投與經投與以達成5ng(奈克)/mL-10μg(微克)/mL血清之血清濃度的足量化合物，更佳足以達成20ng-1μg/ml血清之血清濃度的化合物，最佳應投與足以達成50ng/ml-200ng/ml血清之血清濃度的化合物。對於直接注射於滑膜中(對於治療關節炎)，應投與足夠化合物以達成約1微莫耳濃度之局部濃度。
給藥頻率亦可視所用化合物及經治療之特定疾病而變化。然而，對於治療大多數病症，每日4次、每日3次或每日3次以下之給藥方案較佳，每日1次或每日2次之給藥方案尤其較佳。然而應瞭解，對於任何特定患者之特定劑量均將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥時間、投藥途徑及排泄速率、藥物組合(亦即向患者投與之其他藥物)、進行治療之特定疾病之嚴重程度，及其他因素，包括主治醫務人員之判斷。
在本發明之另一態樣中，本發明化合物可用於多種非醫藥活體外及活體內應用中。舉例而言，本發明化合物可經標記且用作偵測及定位C5a受體(細胞製劑或組織切片樣本)之探針。本發明化合物亦可用作C5a受體活性檢定中之陽性對照，亦即用作測定候選藥劑與C5a受體之結合能力的標準物，或用作正電子發射斷層攝影術(PET)成像或單光子發射電腦化斷層攝影術(SPECT)之放射性示蹤劑。此等方法可用於表徵活個體中之C5a受體。舉例而言，可使用多種熟知技術(例如以諸如氚之放射性核種來放射性標記)中任一者來標記C5a受體調節劑，且與樣本一起培育合適的培育時間(例如藉由首先檢定結合時間過程來測定)。培育之後，移除(例如藉由洗滌)未結合之化合物，且使用任何適於所用標記之方法(例如經放射性標記化合物之自動放射攝影術或閃爍計數；光譜法可用於偵測發光基團及螢光基團)來偵測結合化合物。可以相同方式處理含有標記化合物及較大(例如10倍)量未標記化合物之匹配樣本作為對照物。測試樣本中比對照物中保留更大量之可偵測標記表明樣本中存在C5a受體。可如Kuhar於Current Protocols in Pharmacology(1998) John Wiley ＆ Sons,New York之8.1.1至8.1.9部分中所述在培養細胞或組織樣本中進行C5a受體之偵測檢定，包括受體自動放射攝影術(受體定位)。
本文提供之化合物亦可用於多種熟知之細胞分離法中。舉例而言，可使調節劑與組織培養盤或其他支撐物之內表面連接，以便用作活體外固定及藉此分離C5a受體(例如分離受體表現細胞)之親和性配位體。在一較佳應用中，使與諸如螢光素之螢光標記連接之調節劑與細胞接觸，接著藉由螢光活化細胞分選(FACS)對其進行分析(或分離)。
在圖1中，提供本文所述之代表性化合物的結構及活性。對於如本文所述之結合檢定，如下提供活性：+，500nMIC50 <2000nM；++，；+++，5nMIC50 <50nM；及++++，IC50 <5nM。
V.　實例
提供以下實例以進行說明，而非限制所主張之本發明。
下文所用之試劑及溶劑可獲自商業來源，諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)。用Varian Mercury 400MHz NMR光譜儀記錄1 H-NMR光譜。相對於TMS提供顯著峰且依序列表：多重性(s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)及質子數目。以質量與電荷比，接著各離子相對豐度(在括號中)之形式報導質譜分析結果。在實例中，對於含有最常見原子同位素之M+H(或如所示為M-H)離子報導單一m/e值。在所有情況下，同位素模式均對應於預期式。電噴霧電離(ESI)質譜分析係在Hewlett-Packard MSD電噴霧質譜儀上使用供樣本傳遞之HP1100 HPLC進行。通常將分析物以0.1mg/mL溶解於甲醇中，且將1微升與傳遞溶劑一起輸注至自100道爾頓掃描至1500道爾頓之質譜儀中。所有化合物均可以正ESI模式使用含有1%甲酸之乙腈/水作為傳遞溶劑來分析。下文提供之化合物亦可以負ESI模式使用2mM NH4 OAc之乙腈/水溶液作為傳遞系統來分析。
在實例中及在整個本發明之說明書中使用以下縮寫：
EtOH：乙醇
EtONa：乙醇鈉
THF：四氫呋喃
TLC：薄層層析
MeOH：甲醇
在本發明範疇內之化合物可如下所述，使用多種熟習此項技術者已知之反應來合成。熟習此項技術者亦將認識到可採用替代方法來合成本發明之目標化合物，且在本文件主體內所述之方法並非詳盡無遺，但確實提供廣泛適用且實用之獲得所關注化合物的途徑。
本專利中主張之某些分子可以不同對映異構及非對映異構形式存在且主張此等化合物之所有此等變異體。
在本文中用於合成關鍵化合物之實驗程序的詳細描述產生分子，其係藉由鑑別其之物理資料以及與其相關之結構描述來描述。
熟習此項技術者亦將認識到在有機化學中之標準處理程序期間，經常使用酸及鹼。在本專利內所述之實驗程序期間，若母體化合物具有必要之固有酸度或鹼度，則有時製得母體化合物之鹽。
實例1合成順式1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-2-苯基哌啶-3-甲酸(3-三氟甲基苯基)醯胺
a)　將Pd(PPh3 )4 (3.0g，2.6mmol)添加至2-氯-3-羧基乙基吡啶(25g，134.7mmol)、苯基酸(21.04g，172.6mmol)及K2 CO3 (55.1g，399mmol)於1,4-二噁烷(200mL)及水(200mL)中之溶液中。在100℃下加熱反應混合物2小時。接著將溶液冷卻至室溫且在減壓下移除二噁烷。以乙酸乙酯萃取所得水層，且乾燥(Na2 SO4 )經合併之有機層，經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(SiO2 ，10-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，獲得2-苯基吡啶衍生物(產率91%，27.98g)。LC-MS Rt (滯留時間)：2.45分鐘，MS：(ES)m /z 228(M+H+ )。
b)　將PtO2 (800mg，3.52mmol)添加至2-苯基-菸鹼酸乙酯(20g，88mmol，在上文步驟a中製備)於EtOH(60mL)及濃鹽酸(15mL)中之溶液中。使用Parr震盪器在40-45psi下氫化反應混合物1小時。接著經由矽藻土過濾反應混合物，以EtOH洗滌，且在減壓下濃縮濾液。以CH2 Cl2 稀釋殘餘物且以飽和NaHCO3 洗滌。進行急驟層析(SiO2 ，0-20% MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到所需產物(產率85%，17.4g)。LC-MS Rt (滯留時間)：1.73分鐘，MS：(ES)m /z 234(M+H+ )。
c)　在室溫下將乙二醯氯(3.2mL，30.75mmol)添加至反應燒瓶中2-氟-6-甲基苯甲酸(3.79g，24.6mmol)之CH2 Cl2 (20mL)溶液中，接著添加催化量之DMF。保持在室溫下攪拌反應液2小時。在真空中移除溶劑及過量乙二醯氯且在高真空下乾燥殘餘物20分鐘。將所得酸氯化物溶解於無水CH2 Cl2 (20mL)中且冷卻至0℃，接著添加步驟b中製得之哌啶(5.56g，20.5mmol)及Et3 N(8.6mL，61.5mmol)。接著使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。以CH2 Cl2 稀釋反應混合物且添加水。分離各層且以CH2 Cl2 萃取水層。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(SiO2 ，10-35% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到7.47g所需化合物(產率99%)。LC-MS Rt (滯留時間)：2.50分鐘及2.58分鐘(兩種旋轉異構體)，MS:(ES)m /z 370(M+H+ )。
d)　在0℃下將氫化鋰鋁溶液(2.0M之THF溶液，8.2mL，16.4mmol)添加至來自步驟c之酯(2.98g，8.06mmol)之THF(100ml)溶液中。保持在0℃下攪拌所得溶液2小時，此時反應完成。逐滴添加15% NaOH水溶液(625μL)以中止反應，接著添加H2 O(625μL)。向混濁之膠狀混合物中再添加水(1.85mL)，且保持在室溫下攪拌混合物1小時。接著經由矽藻土塞過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(SiO2 ，33-67% EtOAc/己烷)純化，得到2.46g所需產物(產率93%)。LC-MS: Rt (滯留時間)：1.90分鐘及2.09分鐘(兩種旋轉異構體)，MS:(ES)m /z 328(M+H+ )。
e)　在室溫下將來自步驟d之醇(1.42g，4.33mmol)的乙酸(65ml)溶液添加至CrO3 (2.61g，26.1mmol)於H2 O(16ml)中之漿液中。保持在室溫下攪拌所得混合物直至反應完成(90分鐘)。經由矽藻土塞過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(SiO2 ，3-10% CH2 Cl2 :MeOH，接著50-67% EtOAc/己烷)純化，得到1.03g所需產物(產率70%)。LC-MS: Rt (滯留時間)：1.88分鐘及2.12分鐘(兩種旋轉異構體)，MS:(ES)m /z 342(M+H+ )。
f)　將3-三氟甲基苯胺(16.2mg，0.1mmol，1.0當量)添加至上文製備之酸(34.2mg，0.1mmol)及三乙胺(6當量)之CH2 Cl2 (1mL)溶液中。接著緩慢添加T3P(95.5mg，0.15mmol)且在室溫下攪拌溶液1.5小時。以CH2 Cl2 (1mL)稀釋反應混合物，依次以1N HCl水溶液及飽和NaHCO3 水溶液洗滌。分離有機層，經無水MgSO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(SiO2 ，5-40% EtOAc/己烷)純化，得到35mg(產率73%)之白色固體狀產物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.22-2.45(m,8H),2.93-3.32(m,3H),6.77-7.82(m,12H),9.10(s,0.38H),9.30(s,0.62H)。LC-MS: Rt (滯留時間)=2.88分鐘，MS:(ES)m/z 485(M+H+ )。
實例2合成N-(3-第三丁基苯基)-1-(5-氯-3-甲基甲基吡啶醯基)-2-苯基哌啶-3-甲醯胺
a)　在0℃下歷經30分鐘之時期將溶解於無水二氯甲烷(0.5M)中之2-氯菸鹼醯氯(1.05當量)添加至3-第三丁基苯胺(1當量)及2M K2 CO3 水溶液(2.2當量)之無水二氯甲烷(0.5M)溶液中，且在室溫下再攪拌反應混合物1.5小時。分離各層且以二氯甲烷萃取水層。以鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到呈泡沫固體狀之所需醯胺，其未經進一步純化即原樣用於下一步驟中。MS:(ES)m/z 289.1(M+H+ )。
b)　將Pd(PPh3 )4 (2-5莫耳%)添加至上文吡啶醯胺(1當量)、苯基酸(1.4當量)及2M K2 CO3 水溶液(2.4當量)之甲苯(0.7M)溶液中，且在100℃下加熱反應混合物隔夜(約12小時)。冷卻至室溫之後，經由矽藻土過濾反應混合物且以EtOAc洗滌矽藻土塞。以水稀釋濾液且以EtOAc萃取，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮且在減壓下濃縮。藉由自動化急驟層析(SiO2 ，10%至100%梯度之EtOAc-己烷)純化殘餘物且在真空中乾燥，得到產率為60-75%之2-苯基-3-羧基醯胺吡啶，MS:(ES)m/z 331.2(M+H+ )。
c)　將PtO2 (10莫耳%)添加至上文製備之2-苯基吡啶衍生物(1當量)之EtOH及濃鹽酸(過量，4:1比率)溶液中且使用Parr震盪器在40-45psi下氫化反應混合物1.5小時。經由矽藻土將其過濾，以EtOH洗滌，且濃縮濾液。以CH2 Cl2 稀釋殘餘物且以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。接著藉由自動化急驟層析(SiO2 ，1%至30%梯度之CH2 Cl2 -MeOH)純化殘餘物且在真空中乾燥，得到呈泡沫固體狀之標題化合物(產率約85%)。MS: (ES)m/z 337.2(M+H+ )。
d)　將5-氯-3-甲基吡啶甲酸(30mg，0.16mmol)及N -(3-第三丁基苯基)-2-苯基哌啶-3-甲醯胺(50mg，0.15mmol，在上文步驟c中製備)溶解於無水DMF(1mL)中。在室溫下添加N,N -二異丙基乙胺(0.15mL)，接著添加HCTU(67mg，0.16mmol)。在環境溫度下攪拌2小時之後，LC-MS及TLC指示反應完成。以EtOAc(50mL)稀釋反應混合物且以1N HCl(20mL)、飽和NaHCO3 (30mL)及鹽水(30mL)洗滌，且在減壓下濃縮所得溶液。藉由製備型HPLC(20→95%梯度之MeCN-H2 O，含有0.1% TFA)純化殘餘物且凍乾純溶離份，得到標題化合物(50mg，產率67%)。HPLC滯留時間=2.88分鐘。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.42(d,1H,J =0.8Hz),7.97(br,1H),7.59(d,1H,J =0.8Hz),7.56(d,1H,J =7.6Hz),7.34(m,3H),7.20(m,3H),7.10(d,1H,J =7.6Hz),6.61(兩組br,1H),3.12(兩組m,2H),2.94(三組m,1H),2.36(s,3H),2.20(兩組br,2H),1.74(複合寬峰,2H),1.29(s,9H)。MS: (ES)m/z 490.2(M+H+ )。
實例3合成順式1-(2-甲基苯甲醯基)-2-(3-氟苯基)哌啶-3-甲酸(3-第三丁基苯基)醯胺
a)　向N -(3-第三丁基苯基)-2-氯菸鹼醯胺(570.2mg，2mmol)、3-氟苯基酸(401.2mg，2.8mmol)、3mL甲苯及1mL 2N碳酸鉀於水中之混合物中添加肆(三苯膦)鈀(0)(234.5mg，0.2mmol)。接著在90℃下在氮氣下加熱混合物3小時，隨後將其冷卻至室溫。接著以30mL水及150mL EtOAc稀釋反應混合物。分離有機層，以鹽水洗滌，且乾燥(Na2 SO4 )。在減壓下移除有機溶劑且藉由矽膠管柱(40% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到N -(3-第三丁基苯基)-2-(3-氟苯基)菸鹼醯胺(691.4mg,99%)。MS:(ES)m/z 394.5(M+H+ )。
b)　在氫氣球下劇烈攪拌N -(3-第三丁基苯基)-2-(3-氟苯基)菸鹼醯胺(501.2mg，1.4mmol)、氧化鉑(51.9mg，0.21mmol)及濃鹽酸(400μl，5.2mmol)於5mL乙醇中之混合物隔夜。過濾混合物，且以25mL甲醇洗滌固體三次。在減壓下乾燥經合併之溶液。向殘餘物中添加30mL飽和碳酸氫鈉及150mL EtOAc。分離有機層，經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，得到呈棕色固體狀之粗2-(3-氟苯基)哌啶-3-甲酸(3-第三丁基苯基)醯胺，其直接用於下一步驟中。MS: (ES)m /z 355.7(M+H+ )。
c)　在室溫下向2-(3-氟苯基)哌啶-3-甲酸(3-第三丁基苯基)醯胺(上文製備，177.3mg，0.5mmol)之2mL二氯甲烷溶液中添加Et3 N(100μl，過量)及2-甲基苯甲醯氯(92.3mg，0.6mmol)。接著在此溫度下攪拌所得溶液直至反應完成(10分鐘)。接著將反應混合物直接負載於矽膠管柱上，且藉由使用ISCO(30% EtOAc之己烷溶液)純化，得到最終產物2-(3-氟苯基)-1-(2-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(3-第三丁基苯基)醯胺(151.2mg，產率64%)。1 H NMR(400MHZ,CDCl3 ,旋轉異構體之混合物):δ7.91(s,0.6H),7.85(s,0.4H),7.18-7.46(m,9H),7.11(m,1H),6.95(m,1H),6.67(d,J =1.2Hz,1H),3.36(d,J =1.6Hz,0.4H),3.26(d,J =1.6Hz,1H),3.05(m,1H),2.89(t,J =1.2Hz,1H),2.45(s,1H),2.02-2.40(m,4H),1.70-1.84(m,3H),1.44-1.64(s,1H),1.32(s,6H),1.25(s,1H)。MS: (ES)m /z 473.2(M+H+ )。
實例4合成順式1-(2-甲基苯甲醯基)-2-(2,2-二甲基丙基)哌啶-3-甲酸(3-第三丁基苯基)醯胺
a)　在室溫下向經攪拌之2-溴菸鹼酸(1.01g，5mmol)溶解於無水二氯甲烷(8mL)中之溶液中添加EDCI(1.34g，7mmol)及3-第三丁基苯胺(0.74g，5mmol)，且攪拌反應混合物12小時。接著依次以二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉稀釋混合物，且水洗。經無水硫酸鎂乾燥二氯甲烷層，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，獲得2-溴-N -(3-第三丁基苯基)菸鹼醯胺(產率59%，950mg)。Rt : 2.44分鐘(20-100-5方法)。MS: (ES)m/z 333,335(M+H+ )。
b)　在-78℃下將氯化2,2-二甲基丙基鎂(1M乙醚，4.8mL，4.8mmol)添加至氰化銅(215mg，2.40mmol)於THF(6mL)中之懸浮液中。在相同溫度下攪拌1小時之後，一次性添加呈固體狀之2-溴-N -(3-第三丁基苯基)菸鹼醯胺(200mg，0.601mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌反應液隔夜。添加飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯，且經由矽藻土過濾反應混合物且以乙酸乙酯沖洗。分離各層且以乙酸乙酯再次萃取產物。以鹽水洗滌經合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑之後，使用矽膠管柱層析(使用20%-50%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)純化粗物質，得到N -(3-第三丁基苯基)-2-(2,2-二甲基丙基)菸鹼醯胺(168mg，0.517mmol，86%)。Rf=0.45(甲苯：乙酸乙酯=2:1)。
c)　將N -(3-第三丁基苯基)-2-(2,2-二甲基丙基)菸鹼醯胺(168mg，0.517mmol)溶解於乙醇(5mL)中。添加氧化鉑(11.6mg，0.0511mmol)，接著添加濃鹽酸(250μL)。使用Parr裝置在45psi下氫化反應混合物1.5小時。對反應混合物之分析顯示不完全轉化，且再一次重複該順序。濾出氧化鉑且在減壓下移除溶劑。使用飽和碳酸氫鈉溶液中和粗物質，且以乙酸乙酯萃取。接著以鹽水洗滌有機層且經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑，得到粗2,3-順式2-(2,2-二甲基丙基)哌啶-3-甲酸-(3-第三丁基苯基)醯胺(153mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
d)　在室溫下向2,3-順式2-(2,2-二甲基丙基)哌啶-3-甲酸-(3-第三丁基苯基)醯胺(84.8mg，0.257mmol)之吡啶(415μL，5.13mmol)溶液中添加2-甲基苯甲醯氯(81.6mg，0.528mmol)之氯仿(415μL)溶液。添加催化量(並未稱重)二甲胺基吡啶以增強反應且攪拌混合物三天。接著將乙酸乙酯及水添加至反應混合物中且以乙酸乙酯萃取產物三次。經無水硫酸鎂乾燥經合併之有機層。在減壓下移除溶劑之後，經由使用10%-20%乙酸乙酯之己烷溶液的矽膠層析純化粗物質，得到2,3-順式2-(2,2-二甲基丙基)-1-(2-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸-(3-第三丁基苯基)醯胺(47.0mg，0.105mmol，41%)。Rf=0.6(己烷：乙酸乙酯=2:1)。Rt=3.16分鐘、3.26分鐘。(化合物以若干種構象異構體之混合物形式存在。20-100-5方法)。1 H NMR(CDCl3 )δ9.68(s,1H),9.43(s,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),6.97-7.79(m,8H),5.48(br,1H),5.39(dd,J =4,10Hz,1H),5.33(dd,J =6,6Hz,1H),3.38(ddd,J =4,14,14Hz,2H),3.25(dd,J =13,13Hz,2H),2.66(dd,J =4,8.4Hz,1H),2.63(ddd,J =2.8,2.8,8Hz,1H),2.50(s,9H),2.40(s,9H),2.25(s,9H),2.13(s,9H),1.79-1.99(m,2H),1.23-1.56(m,2H),1.32(s,9H),1.07(s,9H),1.06(s,9H),0.97(s,9H),0.95(s,9H)。MS:(ES)m/z 449(M+H+ )。
實例5合成順式2-環戊基-1-(2-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(3-第三丁基苯基)醯胺
a)　在氮氣下將溴化環戊基鋅(0.5M，6.5mL，3.26mmol)添加至室溫攪拌之2-氯菸鹼酸甲酯(400mg，2.33mmol)、CuI(19mg，0.1mmol)及Pd(dppf)Cl2 (42mg，0.06mmol)之無水二甲基乙醯胺(1.7mL)溶液中。加熱反應混合物至70℃歷時3.5小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且以乙酸乙酯沖洗濾餅。以水、鹽水洗滌濾液，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(SiO2 ，10-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，獲得所需化合物(產率83%，400mg)。LC-MS Rt (滯留時間)：1.87分鐘；MS:(ES)m/z 206(M+H+ )。
b)　在-78℃下在氮氣下將n-BuLi(1.47mL，3.68mmol)添加至3-第三丁基苯胺(580mg，3.89mmol)之無水THF(2mL)溶液中且在0℃下攪拌溶液10分鐘。將反應混合物再冷卻至-78℃且將溶解於無水THF(2mL)中之2-環戊基-菸鹼酸甲酯(400mg，1.94mmol)添加至其中。使反應混合物歷經2小時之時期達到0℃，以飽和NH4 Cl水溶液中止反應，且以乙酸乙酯萃取。乾燥(MgSO4 )經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(SiO2 ，10-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到純化合物(產率91%，572mg)。LC-MS Rt (滯留時間)：2.61分鐘；MS:(ES)m/z 323(M+H+ )。
c)　向N -(3-第三丁基苯基)-2-環戊基菸鹼醯胺(570mg，1.77mmol)於含有濃鹽酸(1mL)之乙醇(10mL)中之溶液中添加氧化鉑(40mg，0.17mmol)且使用Parr震盪器在40psi下將溶液氫化1.5小時。經由矽藻土過濾反應混合物，且以乙醇沖洗濾餅。濃縮濾液，在高真空下乾燥殘餘物2小時，獲得定量產率之呈鹽酸鹽形式之所需哌啶。LC-MS Rt (滯留時間)：1.97分鐘；MS:(ES)m/z 329(M+H+ )。
d)　向上文製備之順式2-環戊基哌啶-3-甲酸(3-第三丁基苯基)醯胺(123mg，0.34mmol)於含有Et3 N(142μL，1.02mmol)之無水CH2 Cl2 (1mL)中之溶液中添加2-甲基苯甲醯氯(53mg，0.34mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。接著以乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，以1N HCl水溶液、水及鹽水洗滌。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(20-95%梯度之CH3 CN-H2 O)純化殘餘物且乾燥(凍乾器)，得到標題化合物(產率65%，109mg)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ1.22-1.48(m,11H),1.56-1.80(m,5H),1.84-2.06(m,4H),2.10-2.23(m,1H),2.30(s,1.6H),2.39(s,1.4H),2.41-2.50(m,1H),2.71-2.76(m,1H),3.02-3.09(m,1H),3.25-3.39(m,1H),5.11(bs,1H),7.05-7.30(m,6H),7.47-7.55(m,2H),8.32(bs,1H)。LC-Ms Rt (滯留時間)：3.16分鐘；MS:(ES)m/z 447(M+H)+ 。LC-MS方法：Agilent Zorbax SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃,1mL/min流動速率，2.5分鐘20%至100% B之梯度，在100% B下洗滌1.0分鐘；A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9水，B=0.1%甲酸/5%水/94.9乙腈。
實例6合成(2 R ,3 S )-2-(4-環戊基胺基苯基)-1-(2-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(3-氯-4-甲基苯基)醯胺
b)　與實例1中所述類似地合成順式2-(4-第三丁氧羰基胺基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯。
c:1)將順式2-(4-第三丁氧羰基胺基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯(61g，174.8mmol)及二對甲苯甲醯基-L-酒石酸(62g,174.8mmol)溶解於EtOH(500ml)中。濃縮澄清溶液且抽吸至乾燥。接著將所得白色鹽溶解於250ml乙酸乙酯中以形成澄清溶液。向此溶液中緩慢添加500ml TBME。保持所得溶液在室溫下不受干擾歷時3天。此時形成大量白色晶體。接著將其過濾且以100ml TBME洗滌以獲得白色固體(60g)。
將上文鹽再溶解於乙醇中，濃縮且抽吸至乾燥。將所得鹽溶解於500ml THF中，接著添加TBME(500ml)。保持所得澄清溶液在室溫下不受干擾再歷時2.5天。過濾所得白色晶體，獲得20.5g(富集64:1)鹽。
c:2)向0℃經攪拌之鹽(16.7g)於CH2 Cl2 (150mL)中之懸浮液中添加飽和NaHCO3 水溶液(100mL)且在室溫下攪拌反應混合物歷經30分鐘之時期。分離各層且以CH2 Cl2 (50mL)萃取水層。以飽和NaHCO3 水溶液(2×100mL)洗滌經合併之有機層，乾燥且濃縮，得到(2R ,3S )-2-(4-第三丁氧羰基胺基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯(產率90%且為約97% ee)。
d)　向上文製備之(2R ,3S )-2-(4-第三丁氧羰基胺基苯基)-哌啶-3-甲酸乙酯(600mg，1.72mmol)於含有Et3 N(480μl，3.44mmol)之無水CH2 Cl2 (5mL)中的0℃溶液中添加2-甲基苯甲醯氯(266mg，1.72mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著以CH2 Cl2 (20mL)稀釋反應混合物，以1N HCl水溶液、水及鹽水洗滌。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到定量產率之(2R ,3S )-2-(4-第三丁氧羰基胺基苯基)-1-(2-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸乙酯，且粗產物原樣用於下一步驟中。
e)　將4N HCl之1,4-二噁烷(5mL，20mmol)溶液緩慢添加至上文粗產物(2R ,3S )-2-(4-第三丁氧羰基胺基苯基)-1-(2-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸乙酯(840mg，1.72mmol)之無水CH2 Cl2 (4mL)0℃溶液中。在添加HCl之後，使反應混合物達到室溫且攪拌1小時。以CH2 Cl2 (30mL)將其稀釋，冷卻至0℃且以飽和NaHCO3 水溶液中和，歷經兩個步驟獲得產率為97%之(2R ,3S )-2-(4-胺基苯基)-1-(2-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸乙酯(612mg)。
f)　在室溫下將Na(OAC)3 BH(495mg，2.33mmol)添加至(2R ,3S )-2-(4-胺基苯基)-1-(2-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸乙酯(612mg，1.67mmol)、環戊酮(140mg，1.67mmol)及乙酸(100mg，1.67mmol)之無水二氯乙烷溶液中且加熱反應混合物至50℃歷時4小時，冷卻至室溫且攪拌48小時。接著以CH2 Cl2 (30mL)將其稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，乾燥且在真空中濃縮。藉由ISCO急驟管柱使用乙酸乙酯及己烷作為移動相(40g管柱，0-40%梯度)純化殘餘物，得到(2R ,3S )-2-(4-環戊基胺基苯基)-1-(2-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸乙酯(450mg)。
g)　在環境溫度下將Me3 Al(290μl，0.57mmol，2M甲苯溶液)添加至3-氯-4-甲基苯胺(65mg，0.46mmol)之無水二氯乙烷(1mL)溶液中。攪拌20分鐘，接著將溶解於無水二氯乙烷(1mL)中之(2R ,3S )-2-(4-環戊基胺基苯基)-1-(2-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.23mmol)添加至其中。接著加熱反應混合物至85℃歷時3小時，冷卻至室溫，以CH2 Cl2 (20mL)稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。以CH2 Cl2 (20mL)萃取水層且乾燥(MgSO4 )經合併之有機層且濃縮。藉由逆相製備型HPLC(20-95%梯度之CH3 CN-H2 O，含有0.1% TFA作為添加劑)純化殘餘物，將含有產物之溶離份彙集在一起且濃縮。以CH2 Cl2 (30mL)稀釋殘餘物，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。乾燥(MgSO4 )CH2 Cl2 層且濃縮，獲得純(2R ,3S )-2-(4-環戊基胺基苯基)-1-(2-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(3-氯-4-甲基苯基)醯胺(產率50%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.4(bs,1H),7.55(s,1H),7.37-7.05(m,9H),6.55-6.52(m,2H),3.77-3.70(m,1H),3.30-3.16(m,1H),3.04-2.91(m,2H),2.43-1.94(m,8H),1.71-1.46(m,11H)。
實例7
以下為使用類似於本文實例之方法製備及評估之代表性化合物。下文提供化合物之表徵資料。圖1中展示此等化合物及其他如本文所述製備之化合物的生物評估。
(2 R ,3 S )-2-(4-環戊基胺基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基苯基)醯胺
1 H NMR(400MHz,TFA-d )δ7.91(d,J =8.6Hz,1H),7.84(d,J =8.6Hz,1H),7.58-6.82(m,8H),6.75(t,J =8.6Hz,1H),4.10-4.00(m,1H),3.60-3.47(m,1H),3.45-3.41(m,1H),3.33-3.25(m,1H),2.44-2.22(m,7H),2.04-1.92(m,4H),1.82-.169(m,7H)。
(2 R ,3 S )-1-(2-氯苯甲醯基)-2-(4-環戊基胺基苯基)哌啶-3-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基苯基)醯胺
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.41(bs,0.5H),9.03(bs,0.5H),7.55(s,1H),7.49-7.39(m,3H),7.31-7.27(m,2H),7.18-7.04(m,2H),6.83-6.74(m,3H),3.76-3.64(m,1H),3.22-2.90(m,5H),2.39(s,3H),2.32-2.20(m,1H),2.16-2.04(m,1H),2.0-1.86(m,2H)1.80-1.72(m,3H),1.56(bs,5H)。
(2 R ,3 S )-2-(4-環戊基胺基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(3-氯-4-甲基苯基)醯胺
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ10.22(s,1H),7.67(dd,J =1.8Hz,J =11.0Hz,1H),7.04-7.33(m,9H),6.30(dd,J =5.8Hz,J =9.4Hz,1H),5.52(br,1H),3.56-3.64(m,1H),3.00-3.17(m,2H),2.90-2.98(m,1H),2.23(2.24)(s,3H),1.97(2.33)(s,3H),1.32-2.22(m,12H)。
(2R,3 S )-1-(4-氯苯甲醯基)-2-(4-環戊基胺基苯基)哌啶-3-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基苯基)醯胺
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.79(bs,1H),7.62(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.37-7.30(m,5H),7.13(d,J =8.4Hz,1H),6.52-6.50(m,3H),3.75-3.69(m,1H),3.44(bs,1H),3.09-2.97(m,2H),2.39(s,3H),2.37-2.30(m,1H),2.13-2.08(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.80-1.59(m,7H),1.48-1.42(m,2H)。
(2R,3 S )-2-(4-環己基胺基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌 啶 -3-甲酸(3-第三丁基苯基)醯胺
1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ8.24(m,1H),7.40-6.85(m,8H),6.65-6.40(m,3H),3.57(s,1H),3.30-2.90(m,4H),2.50-1.85(m,9H),1.80-1.50(m,5H),1.40-1.00(m,13H)。
(2 R ,3 S )-2-(4-環戊基胺基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(4-甲基-3-吡咯啶-1-基-苯基)醯胺
1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ7.98(m,1H),7.40-7.18(m,3H),7.10-6.80(m,4H),6.64-6.40(m,3H),3.80-3.50(m,2H),3.30-2.90(m,6H),2.50-2.10(m,7H),2.10-1.80(m,8H),1.80-1.20(m,9H)。
(2 R ,3 S ) -2-[4-(環戊氧基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(3-氯-4-甲基苯基)醯胺
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.68(bs,0.6H),8.58(bs,0.4H),7.59-7.40(m,3H),7.29-6.90(m,4H),6.80(m,2H),6.65(m,1H),4.72(m,1H),3.30-2.92(m,3H),2.44(s,1H),2.42-2.30(m,1H),2.30(s,1H),2.29(s,2H),2.20(s,2H),2.19-2.12(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.90-1.72(m,7H)1.60(m,2H)。
(±)-(2 R , 3 S )-2-(4-環戊基胺基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(4-氯-3-甲基苯基)醯胺
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.25(bs,0.4H),8.16(bs,0.6H),7.44-7.20(m,6H),7.06-6.84(m,2H),6.59-6.50(m,2H),3.75(m,1H),3.66(bs,1H),3.26-2.92(m,3H),2.43(s,1H),2.42-2.30(m,1H),2.30(s,1H),2.29(s,2H),2.20(s,2H),2.19-2.12(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.80-1.58(m,7H)1.45(m,2H)。
(2 R ,3 S )-2-(4-環丁基胺基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(3-第三丁基苯基)醯胺
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.20(s,0.6H),8.39(s,0.4H),7.44-6.88(m,10H),6.25(dd,J =12Hz,J =6Hz,1H),6.45(t,J =8.4Hz,1H),3.87(m,1H),3.26-2.95(m,3H),2.46-2.05(m,8H),1.86-1.61(m,5H),1.34-1.11(m,9H)。
(2 R ,3 S )-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-2-[4-(四氫哌喃-4-基胺基)苯基]哌啶-3-甲酸(3-嗎啉-4-基-苯基)醯胺
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.61(s,1H),7.34-6.92(m,10H),6.78-6.65(m,1H),6.62-6.53(m,1H),3.98-3.85(m,4H),3.83-3.70(m,1H),3.55-3.30(m,3H),3.27-2.98(M,4H),2.42-1.92(m,8H),1.81-1.45(m,7H)。
(2 R ,3 S )-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-2-[4-(( R )-2-三氟甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(3-第三丁基苯基)醯胺
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.01(bs,0.5H),7.96(bs,0.5H),7.55-7.37(m,3H),7.30-7.19(m,6H),7.13-7.06(m,1H),7.01-6.90(m,1H),6.85-6.64(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.58-3.54(m,1H),3.30-3.20(m,2H),3.17-2.80(m,2H),2.45-2.17(m,4H),2.00-1.94(m,2H),1.86-1.60(m,8H),1.31-1.26(m,7H)。
實例8
材料及方法
A.　細胞
1.　C5a受體表現細胞
a) U937細胞
U937細胞為表現C5aR之單核細胞株，且可獲自ATCC(VA)。以於補充有2mM L-麩胺醯胺、1.5g/L碳酸氫鈉、4.5g/L葡萄糖、10mM HEPES、1mM丙酮酸鈉及10% FBS之RPMI-1640培養基中之懸浮液的形式培養此等細胞。使細胞生長於5% CO2 /95%空氣、100%濕度、37℃下，且每週兩次以1:6繼代培養(以每毫升1×105 個細胞至2×106 個細胞之密度範圍培養細胞)且以每毫升1×106 個細胞收集。在檢定之前，以0.5mM環狀AMP(Sigma,OH)處理細胞隔夜且在使用之前洗滌一次。經cAMP處理之U937細胞可用於C5aR配位體結合及功能檢定中。
b)　經分離之人類嗜中性白血球
人類或鼠類嗜中性白血球視情況可用於檢定化合物活性。可使用密度分離法及離心自新鮮人類血液分離嗜中性白血球。簡言之，將全血與等份3%聚葡萄糖一起培育且使其分離45分鐘。在分離之後，將頂層鋪層於15ml Ficoll上(每30ml血液懸浮液15ml Ficoll)且在400xg下離心30分鐘(無制動)。接著分離管底小球且再懸浮於PharmLyse RBC溶解緩衝液(BD Biosciences,San Jose,CA)中，其後在400xg下再次離心該樣本10分鐘(有制動)。適當時將其餘細胞小球再懸浮且其由分離之嗜中性白血球組成。
B.　檢定
1.　抑制C5aR配位體結合
將表現C5aR之經cAMP處理之U937細胞離心且再懸浮於檢定緩衝液(20mM HEPES(pH 7.1)、140mM NaCl、1mM CaCl2 、5mM MgCl2 ，且含有0.1%牛血清白蛋白)中至每毫升3×106 個細胞之濃度。如下設定結合檢定。將0.1mL細胞添加至含有5μL化合物之檢定培養盤中，得到約2-10μM各篩選化合物之最終濃度(或化合物IC50 測定之劑量反應之一部分)。接著添加0.1mL於檢定緩衝液中稀釋至約50pM(每孔產生約30,000cpm)之最終濃度的標記125 I之C5a(獲自Perkin Elmer Life Sciences,Boston,MA)，密封培養盤且在4℃下在震盪器平台上培育約3小時。將反應液抽吸於在真空細胞收集器(Packard Instruments;Meriden,CT)上預浸泡於0.3%聚乙二亞胺(PEI)溶液中之GF/B玻璃過濾器上。將閃爍液(40μl；Microscint 20,Packard Instruments)添加至各孔中，密封培養盤且在Topcount閃爍計數器(Packard Instruments)中進行放射性量測。使用僅含有稀釋劑(用於總計數)或過量C5a(1μg/mL，用於非特異性結合)之對照孔來計算化合物之總抑制百分比。使用來自GraphPad,Inc.(San Diego,Ca)之電腦程式Prism來計算IC50 值。IC50 值為將經放射性標記之C5a與受體之結合降低50%所需的濃度。(關於配位體結合及其他功能檢定之進一步描述，參看Dairaghi等人，J. Biol. Chem. 274: 21569-21574(1999),Penfold等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA.96: 9839-9844(1999)，及Dairaghi等人，J. Biol. Chem. 272: 28206-28209(1997))。
2.　鈣移動
視情況可進一步檢定化合物抑制細胞中鈣通量之能力。為偵測細胞內鈣庫之釋放，在室溫下將細胞(例如，cAMP刺激之U937或嗜中性白血球)與3μM INDO-1AM染料(Molecular Probes;Eugene,OR)一起在細胞培養基中培育45分鐘且以磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌。在INDO-1AM負載之後，將細胞再懸浮於通量緩衝液(flux buffer)(漢克氏平衡鹽溶液(Hank's balanced salt solution，HBSS)及1% FBS)中。使用Photon Technology International分光光度計(Photon Technology International;New Jersey)(在350nm下激發)且雙重同時記錄在400nm及490nm下之螢光發射來量測鈣移動。相對細胞內鈣含量係以400nm/490nm發射比率表示。在37℃下在各自於2mL通量緩衝液中含有106 個細胞之光析管中恆定混合的情況下進行實驗。可使用1nM至100nM之範圍的趨化因子配位體。繪製發射比率隨時間(通常2-3分鐘)之變化。在10秒時添加候選配位體阻斷化合物(至多10μM)，接著在60秒時添加趨化因子(亦即C5a；R＆D Systems;Minneapolis,MN)且在150秒時添加對照趨化因子(亦即SDF-1α；R＆D Systems;Minneapolis,MN)。
3.　趨化性檢定
視情況可進一步檢定化合物抑制細胞中趨化性之能力。使用趨化性緩衝液(漢克氏平衡鹽溶液(HBSS)及1% FBS)在96孔趨化性腔室(Neuroprobe;Gaithersburg,MD)中使用5μm孔聚碳酸酯、聚乙烯吡咯啶酮塗布之過濾器來進行趨化性檢定。使用C5aR配位體(亦即C5a，R＆D Systems;Minneapolis,MN)來評估對C5aR介導遷移之化合物介導抑制。使用其他趨化因子(亦即SDF-1α；R＆D Systems;Minneapolis,MN)作為特異性對照。以29μl趨化因子(亦即0.03nM C5a)及不同量之化合物負載下腔室；上腔室於20μl中含有100,000 U937或嗜中性白血球。在37℃下培育腔室1.5小時，且藉由每孔五個高功率區域中之直接細胞計數或藉由CyQuant檢定(Molecular Probes)(量測核酸含量及顯微鏡觀察之螢光染料法)來定量下腔室中之細胞數。
C.　鑑別C5aR之抑制劑
1.　檢定
為評估防止C5a受體與配位體結合之有機小分子，採用偵測放射性配位體(亦即C5a)結合在細胞表面上表現C5aR之細胞(例如cAMP刺激之U937細胞或經分離之人類嗜中性白血球)的檢定。對於抑制結合之化合物(無論競爭性或非競爭性)，當與不受抑制之對照物相比時觀察到較少放射性計數。
將相等數目之細胞添加至培養盤之各孔中。接著將細胞與經放射性標記之C5a一起培育。藉由洗滌細胞來移除未結合之配位體，且藉由將放射性計數定量來測定結合之配位體。無任何有機化合物培育之細胞得到總計數；藉由將細胞與未標記配位體及經標記配位體一起培育來測定非特異性結合。藉由以下等式測定抑制百分比：
2.　劑量反應曲線
為確定候選化合物對C5aR之親和性以及確定其抑制配位體結合之能力，在1×10-10 M至1×10-4 M之化合物濃度範圍內滴定抑制活性。在檢定中，化合物之量變化；而細胞數目及配位體濃度保持恆定。
D.　活體內功效模型
可藉由在動物模型中測定化合物功效來評估所關注化合物在治療C5a介導病狀中之潛在功效。除了下述模型之外，其他適於研究所關注化合物之動物模型可見於Mizuno,M.等人，Expert Opin. Investig. Drugs (2005),14(7),807-821中，其係以全文引用的方式併入本文中。
1.　C5a誘發性白血球減少症模型
a)　人類C5aR基因敲入小鼠模型中之C5a誘發性白血球減少症
為研究本發明化合物在動物模型中之功效，可使用標準技術來產生重組小鼠，其中編碼小鼠C5aR之遺傳序列係經編碼人類C5aR之序列置換，以產生hC5aR-KI小鼠。在此小鼠中，投與hC5a使得血管壁上結合血液白血球之黏著分子上調，從而使血液白血球自血流中隔離。向動物投與20μg/kg hC5a且1分鐘後藉由標準技術定量周邊血液中之白血球。以不同劑量之本發明化合物預治療小鼠可能幾乎完全阻斷hC5a誘發性白血球減少症。
b)　獼猴模型中之C5a誘發性白血球減少症
為研究本發明化合物在非人類靈長類動物模型中之功效，在獼猴模型中研究C5a誘發之白血球減少。在此模型中，投與hC5a使得血管壁上結合血液白血球之黏著分子上調，因此使血液白血球自血流中隔離。向動物投與10μg/kg hC5a且1分鐘後定量周邊血液中之白血球。
ANCA誘發性血管炎之小鼠模型
在第0天，向hC5aR-KI小鼠靜脈內注射50mg/kg骨髓過氧化酶(myeloperoxidase)之純化抗體(Xiao等人，J. Clin. Invest . 110 : 955-963(2002))。小鼠係經進一步給與口服日劑量之本發明化合物或媒劑歷時七天，接著處死小鼠且收集腎臟用於組織學檢查。腎臟切片之分析可顯示：與以媒劑處理之動物相比，腎小球中之新月形及壞死病灶之數目及嚴重程度顯著降低。
2.　脈絡膜新血管生成之小鼠模型
為研究本發明化合物在治療年齡相關黃斑退化(AMD)中之功效，藉由雷射光凝(laser photocoagulation)使hC5aR-KI小鼠眼中之布氏膜(bruch membrane)斷裂(Nozika等人，PNAS 103: 2328-2333(2006))。以媒劑或每日口服或適當玻璃體內劑量之本發明化合物處理小鼠歷時一至兩週。藉由組織學及血管攝影術來評估雷射誘發之損傷的修復及新血管生成。
3.　類風濕性關節炎模型
a)　破壞性關節發炎之兔模型
為研究候選化合物對抑制兔對關節內注射細菌膜組份脂多醣(LPS)之發炎反應的影響，使用破壞性關節發炎之兔模型。此研究設計模擬關節炎中所見之破壞性關節發炎。關節內注射LPS引起急性發炎反應，該急性發炎反應特徵在於釋放細胞激素及趨化因子，其中多種已在類風濕性關節炎之關節中被鑑別。為回應此等趨化介體之增加，在滑液及滑膜中出現白血球顯著增加。趨化因子受體之選擇性拮抗劑在此模型中具有所示功效(參看Podolin等人，J. Immunol. 169(11):6435-6444(2002))。
實質上如在Podolin等人(如上)中所述來進行兔LPS研究，以LPS(10ng)連同僅媒劑(含1% DMSO之磷酸鹽緩衝鹽水)或添加候選化合物(劑量1=50μM或劑量2=100μM)(總體積為1.0mL)在一個膝中以關節內方式處理雌性新西蘭兔(New Zealand rabbit)(約2公斤)。在LPS注射之後十六小時，膝係經灌洗且進行細胞計數。藉由對滑液發炎進行組織病理學評估來測定有益治療作用。使用發炎分數進行組織病理學評估：1-極小、2-輕度、3-中度、4-中度-顯著。
b)　在膠原蛋白誘發性關節炎之大為模型中評估化合物
進行17天發展性第II型膠原蛋白關節炎研究以評估候選化合物對關節炎誘發之臨床踝部腫脹之影響。大鼠膠原蛋白關節炎為多發性關節炎之實驗模型，其已廣泛用於眾多抗關節炎藥劑之臨床前測試中(參看Trentham等人，J. Exp. Med. 146(3): 857-868(1977)；Bendele等人，Toxicologic Pathol. 27: 134-142(1999)；Bendele等人，Arthritis Rheum. 42: 498-506(1999))。此模型之特點為可靠起始及穩固進展、易於可量測之多關節發炎、與血管翳形成有關之顯著軟骨破壞，及輕度至中度骨吸收及骨膜骨增生。
在此17天研究之第0天及第6天，以異氟醚使雌性路易斯大鼠(Lewis rat)(約0.2公斤)麻醉且在尾基部(base of the tail)及背上兩個部位注射含有2mg/mL第II型牛膠原蛋白之弗氏不完全佐劑(Freund's Incomplete Adjuvant)。自第0天直至第17天以有效劑量以皮下方式每日給與候選化合物。進行踝關節直徑之測徑規量測，且將減輕之關節腫脹視作功效之度量。
4.　敗血症之大鼠模型
為研究所關注化合物對抑制與敗血症樣疾病相關之普遍發炎反應的影響，使用敗血症之盲腸結紮及穿刺(CLP)大鼠模型。實質上如在Fujimura N等人(American Journal Respiratory Critical Care Medicine 2000;161: 440-446)中所述進行大鼠CLP研究。在本文中簡要所述，在實驗之前使重量介於200-250g之間的雌雄偉斯白化大鼠(Wistar Albino Rat)禁食十二小時。保持動物處於正常12小時光亮及黑暗循環且餵食標準大鼠食物，直至實驗之前12小時為止。接著將動物分為四組；(i)兩個假手術組及(ii)兩個CLP組。此兩組(亦即(i)及(ii))各自分為媒劑對照組及測試化合物組。藉由CLP法誘發敗血症。在短暫麻醉下，使用最小限度之解剖進行中線剖腹術且就在回盲瓣下方以3-0絲結紮盲腸，以保持腸連續性。以18號刺針(18 gauge needle)使盲腸之對腸繫膜表面(antimesinteric surface)在相隔1cm之兩個位置處穿孔且輕微擠壓盲腸直至擠出糞便物為止。接著使腸回至腹部且閉合切口。在手術結束時，所有大鼠均以皮下給予之3ml/100g體重之鹽水復蘇。手術後，大鼠被剝奪食物，但在隨後16小時內可自由獲取水，直至其被處死為止。對假手術組進行剖腹術且操縱盲腸但未將其結紮或穿孔。藉由組織及器官之組織病理學評分以及肝功能、腎功能及脂質過氧化之若干關鍵指標量測結果來量測有益治療作用。為測試肝功能，量測天冬胺酸鹽轉胺酶(AST)及丙胺酸轉胺酶(ALT)。研究血尿素氮及肌酸酐濃度以評估腎功能。亦藉由ELISA檢定諸如TNF-α及IL-1β之促發炎細胞激素之血清含量。
5.　實驗性狼瘡腎炎之小鼠SLE模型
為研究所關注化合物對全身性紅斑性狼瘡症(SLE)之影響，使用MRL/lpr 鼠類SLE模型。MRL/Mp-Tmfrsf6 lpr/lpr 菌株(MRL/lpr )為人類SLE之常用小鼠模型。為測試此模型中之化合物功效，在13週齡時將雄性MRL/lpr 小鼠等分為對照組與C5aR拮抗劑組。接著在隨後6週內經由滲透泵向動物投與化合物或媒劑以保持作用範圍且將對動物之應激影響減至最小。在疾病發作及進展之六週期間，每兩週收集血清及尿樣本。在少數此等小鼠中產生絲球體硬化，導致動物因腎衰竭而死亡。將死亡率作為腎衰竭指標為量測準則之一且成功之治療通常將使得在測試組中猝死發作延遲。另外，亦可用血尿素氮(BUN)及蛋白尿量測結果來連續監測腎病之存在及等級。亦在19週時收集組織及器官且使其經受組織病理學及免疫組織化學且基於組織損傷及細胞浸潤來評分。
6.　COPD之大鼠模型
齧齒動物模型中之煙霧誘發性氣管發炎可用於評估化合物在慢性阻塞性肺病(COPD)中之功效。趨化因子之選擇性拮抗劑在此模型中具有所示功效(參看Stevenson等人，Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol . 288 L514-L522,(2005))。如Stevenson等人所述進行COPD之急性大鼠模型。所關注化合物係經口或經由靜脈內(IV)給藥來全身性投與；或以噴霧化合物局部投與。將雄性Sprague-Dawley大鼠(350-400g)置於Perspex腔室中且曝露於經由泵抽入之香煙煙霧中(每30秒50mL，其間為新鮮空氣)。使大鼠總共曝露32分鐘之時期。在初始曝露之後至多7天處死大鼠。藉由發炎細胞浸潤降低、趨化因子及細胞激素含量降低來評估任何有益治療作用。
在慢性模型中，使小鼠或大鼠經受每日煙草煙霧曝露歷時至多12個月。化合物係經由每日一次口服給藥來全身性投與，或可能經由噴霧化合物局部投與。除了對於急性模型觀察到發炎(Stevensen等人)之外，動物亦可顯示其他類似於人類COPD中所見之病理，諸如肺氣腫(如平均線性截距增大所指示)以及肺化學改變(參看Martorana等人，Am. J. Respir. Crit Care Med . 172(7): 848-53)。
7.　多發性硬化症之小鼠EAE模型
實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)為人類多發性硬化症之模型。已公開且在該領域中熟知該模型之變化。在典型方案中，將C57BL/6(Charles River Laboratories)小鼠用於EAE模型。在第0天以皮下方式以200μg乳化於含有4mg/ml結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)(Sigma-Aldrich)之完全弗氏佐劑(Complete Freund's Adjuvant，CFA)中之髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)35-55(Peptide International)使小鼠免疫。另外，在第0天及第2天，經靜脈內給予動物以200ng百日咳毒素(pertussis toxin)(Calbiochem)。臨床評分係基於0-5標度：0，無病徵；1，軟尾(flaccid tail)；2，後肢虛弱；3，後肢麻痹；4，前肢虛弱或麻痹；5，垂死。待評估之所關注化合物之給藥可在第0天(預防性)或第7天(治療性，此時存在疾病之組織學跡象，但少數動物呈現臨床徵兆)開始，且以適於其活性及藥物動力學特性之濃度(例如100mg/kg，皮下)每日給藥一次或一次以上。可藉由比較嚴重程度(較之媒劑，在化合物存在下之最大平均臨床分數)或藉由量測自脊髓分離之巨噬細胞(F4/80陽性)數目減少來評估化合物功效。可經由不連續性珀可梯度(Percoll-gradient)分離脊髓單核細胞。可使用大鼠抗小鼠F4/80-PE或大鼠IgG2b-PE(Caltag Laboratories)將細胞染色，且藉由FACS分析，每個樣本使用10μl聚珠(Polybead)(Polysciences)來定量。
8.　腎臟移植之小鼠模型
移植模型可在小鼠中進行，例如在Faikah Gueler等人，JASN Express，2008年8月27日中描述自C57BL/6至BALB/c小鼠之異源腎臟移植模型。簡言之，將小鼠麻醉且以小腔靜脈套使左供體腎與主動脈及腎靜脈之套連接，且整體移除輸尿管。在對接受者實施左腎切除術之後，使血管套在原生腎血管之層面以下分別吻合於接受者腹部主動脈及腔靜脈。使輸尿管直接吻合於膀胱中。冷局部缺血時間為60分鐘，且溫局部缺血時間為30分鐘。在同種異體移植時或移植後第4天可移除右邊原生腎臟以用於長期存活研究。就排斥跡象而言監測小鼠之一般身體狀況。可在手術之前或在移植之後例如藉由每日一次皮下注射立即開始以化合物治療動物。研究小鼠之腎功能及存活。藉由自動化方法(Beckman Analyzer,Krefeld,Germany)量測血清肌酸酐含量。
9.　局部缺血/再灌注之小鼠模型
局部缺血/再灌注損傷之小鼠模型可如Xiufen Zheng等人，Am. J. Pathol ，第173:4卷，2008年10月所述來進行。簡言之，將6-8週齡之CD1小鼠麻醉且將其置於加熱墊上以在手術期間保持暖和。在腹部切開之後，鈍器解剖腎蒂且將微血管鉗置於左腎蒂上25-30分鐘。在局部缺血之後，移除該等鉗以及縫合右腎、切口，且使動物恢復。收集血液以便血清肌酸酐及BUN分析(作為腎臟健康之指標)。或者隨時間流逝監測動物存活。可在手術之前及/或之後向動物投與化合物且使用對血清肌酸酐之影響、BUN或動物存活作為化合物功效之指標。
10.腫瘤生長之小鼠模型
對6-16週齡之C57BL/6小鼠在右後脅或左後脅皮下注射1×105 TC-1細胞(ATCC，VA)。在細胞注射之後約2週開始，每2-4天以測徑規量測腫瘤直至所需腫瘤大小，殺死小鼠。在處死時，使動物經受完整屍檢且移除脾臟及腫瘤。量測及稱重切除之腫瘤。可在腫瘤注射之前及/或之後投與化合物，且使用腫瘤生長之延遲或抑制來評估化合物功效。
圖1提供本發明之代表性化合物的結構及活性。該等化合物通常係如下文一般所述之方法以及實例中提供之方法來製備。
(無元件符號說明)

Claims (36)

  1. 一種具有下式之化合物， 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物及旋轉異構體；其中C1 係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且其中該等芳基及雜芳基視情況經1至3個R1 取代基取代；C2 係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且其中該等芳基及雜芳基視情況經1至3個R2 取代基取代；C3 係選自由C1-8 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-4 烷基組成之群，其中該雜環烷基或部分具有1-3個選自N、O及S之雜原子，且其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且各C3 視情況經1-3個R3 取代基取代；各R1 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rc 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-NRb C(O)Ra 、-NRb C(O)2 Rc 、-NRa -C(O)NRa Rb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa Rb 、-ORa 及-S(O)2 NRa Rb ；其中各Ra 及Rb 係獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0 至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環；各Rc 係獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群，且其中Ra 、Rb 及Rc 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；且視情況當兩個R1 取代基在相鄰原子上時，其組合形成稠合之五員或六員碳環；各R2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rf 、-CO2 Rd 、-CONRd Re 、-C(O)Rd 、-OC(O)NRd Re 、-NRe C(O)Rd 、-NRe C(O)2 Rf 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd Re 、-ORd 及-S(O)2 NRd Re ；其中各Rd 及Re 係獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環；各Rf 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群，且其中Rd 、Re 及Rf 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；各R3 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Ri 、-CO2 Rg 、-CONRg Rh 、-C(O)Rg 、-OC(O)NRg Rh 、-NRh C(O)Rg 、-NRh C(O)2 Ri 、-NRg C(O)NRg Rh 、-NRg Rh 、-ORg 、-S(O)2 NRg Rh 、-X4 -Rj 、-X4 -NRg Rh 、-X4 -CONRg Rh 、-X4 -NRh C(O)Rg 、-NHRj 及-NHCH2 Rj ， 其中X4 為C1-4 伸烷基；各Rg 及Rh 係獨立地選自氫、C1-8 烷基、C3-6 環烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環且視情況經一或兩個側氧基(oxo)取代；各Ri 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群；且各Rj 係選自由C3-6 環烷基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基及四氫哌喃基組成之群，且其中Rg 、Rh 、Ri 及Rj 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、甲基、CF3 、羥基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；且X為氫或CH3 。
  2. 如請求項1 之化合物，其中X為氫。
  3. 如請求項1 之化合物，其具有下式：
  4. 如請求項1 之化合物，其具有下式：
  5. 如請求項1 之化合物，其具有下式： 其中X1 係選自由N、CH及CR1 組成之群；下標n為0至2之整數；X2 係選自由N、CH及CR2 組成之群；且下標m為0至2之整數。
  6. 如請求項1 之化合物，其具有下式： 其中X1 係選自由N、CH及CR1 組成之群；下標n為0至2之整數；X2 係選自由N、CH及CR2 組成之群；且下標m為0至2之整數。
  7. 如請求項1 之化合物，其具有下式： 其中 下標p為0至3之整數；X1 係選自由N、CH及CR1 組成之群；下標n為0至2之整數；X2 係選自由N、CH及CR2 組成之群；且下標m為0至2之整數。
  8. 如請求項1 之化合物，其具有下式：
  9. 如請求項1 之化合物，其具有下式：
  10. 如請求項1 之化合物，其具有下式：
  11. 如請求項1 之化合物，其具有下式：
  12. 如請求項1 之化合物，其具有下式：
  13. 如請求項1 之化合物，其具有下式：
  14. 如請求項1 之化合物，其具有下式： 其中R3 為選自由-NRg Rh 、-NHRj 及-NHCH2 Rj 組成之群的成員。
  15. 如請求項1 之化合物，其具有下式： 其中R3 為選自由-X4 -NRg Rh 、-X4 -Rj 及-X4 -NRh CORg 組成之群的成員。
  16. 如請求項1 之化合物，其中C1 係選自由苯基、吡啶基、吲哚基及噻唑基組成之群，其中各基團視情況經1至3個R1 取代基取代。
  17. 如請求項1 之化合物，其中C2 係選自由苯基、萘基、吡啶基及吲哚基組成之群，其中各基團視情況經1至3個R2 取代基取代。
  18. 如請求項1 之化合物，其中C3 係選自由C3-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基C1-2 烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、吡咯啶基、哌啶基甲基及吡咯啶基甲基組成之群，其中各基團視情況經1至3個R3 取代基取代。
  19. 如請求項16 之化合物，其中各R1 獨立地選自由鹵素、-CN、-Rc 、-NRa Rb 及-ORa 組成之群，且其中各Ra 及Rb 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成吡咯啶環；各Rc 係獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基及C3-6 環烷基組成之群，且其中Ra 、Rb 及Rc 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；且視情況當兩個R1 取代基在相鄰原子上時，其組合形成稠合 之五員或六員碳環。
  20. 如請求項17 之化合物，其中各R2 獨立地選自由鹵素、-Rf 及-ORd 組成之群；其中各Rd 係獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基；各Rf 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基及雜芳基組成之群，且其中Rd 及Rf 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代。
  21. 如請求項18 之化合物，其中各R3 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-Ri 、-CO2 Rg 、-CONRg Rh 、-NRh C(O)Rg 、-NRh C(O)2 Ri 、-NRg Rh 、-ORg 、-X4 -Rj 、-X4 -NRg Rh 、-X4 -CONRg Rh 、-X4 -NRh C(O)Rg 、-NHRj 及-NHCH2 Rj ，其中X4 為C1-3 伸烷基；各Rg 及Rh 係獨立地選自氫、C1-8 烷基、C3-6 環烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至1個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環且視情況經一或兩個側氧基取代；各Ri 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群；且各Rj 係選自由C3-6 環烷基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基及四氫哌喃基組成之群，且其中Rg 、Rh 、Ri 及Rj 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、甲基、CF3 、羥基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代。
  22. 如請求項20 之化合物，其中C2 係選自由以下組成之群：
  23. 如請求項19 之化合物，其中C1 係選自由以下組成之群：
  24. 如請求項1 之化合物，其中C3 係選自由以下組成之群：
  25. 如請求項1 之化合物，其中C3 係選自由以下組成之群：
  26. 如請求項1 之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
  27. 一種醫藥組合物，其包含化合物、醫藥學上可接受之載劑及具有下式之化合物， 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物及旋轉異構體；其中C1 係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且其中該等芳基及雜芳基視情況經1至3個R1 取代基取代；C2 係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且其中該等芳基及雜芳基視情況經1至3個R2 取代基取代；C3 係選自由C1-8 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-4 烷 基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-4 烷基組成之群，其中該雜環烷基或部分具有1-3個選自N、O及S之雜原子，且其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且各C3 視情況經1-3個R3 取代基取代；各R1 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rc 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-NRb C(O)Ra 、-NRb C(O)2 Rc 、-NRa -C(O)NRa Rb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa Rb 、-ORa 及-S(O)2 NRa Rb ；其中各Ra 及Rb 係獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環；各Rc 係獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群，且其中Ra 、Rb 及Rc 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；且視情況當兩個R1 取代基在相鄰原子上時，其組合形成稠合之五員或六員碳環；各R2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rf 、-CO2 Rd 、-CONRd Re 、-C(O)Rd 、-OC(O)NRd Re 、-NRe C(O)Rd 、-NRe C(O)2 Rf 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd Re 、-ORd 及-S(O)2 NRd Re ；其中各Rd 及Re 係獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0 至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環；各Rf 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群，且其中Rd 、Re 及Rf 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；各R3 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Ri 、-CO2 Rg 、-CONRg Rh 、-C(O)Rg 、-OC(O)NRg Rh 、-NRh C(O)Rg 、-NRh C(O)2 Ri 、-NRg C(O)NRg Rh 、-NRg Rh 、-ORg 、-S(O)2 NRg Rh 、-X4 -Rj 、-X4 -NRg Rh 、-X4 -CONRg Rh 、-X4 -NRh C(O)Rg 、-NHRj 及-NHCH2 Rj ，其中X4 為C1-4 伸烷基；各Rg 及Rh 係獨立地選自氫、C1-8 烷基、C3-6 環烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環且視情況經一或兩個側氧基取代；各Ri 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群；且各Rj 係選自由C3-6 環烷基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基及四氫哌喃基組成之群，且其中Rg 、Rh 、Ri 及Rj 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、甲基、CF3 、羥基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；且X為氫或CH3 。
  28. 一種具有下式之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合 物及旋轉異構體之用途， 其係用於製備治療患有或易患涉及C5a受體病理性活化之疾病或病症之哺乳動物之藥劑；其中C1 係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且其中該等芳基及雜芳基視情況經1至3個R1 取代基取代；C2 係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且其中該等芳基及雜芳基視情況經1至3個R2 取代基取代；C3 係選自由C1-8 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-4 烷基組成之群，其中該雜環烷基或部分具有1-3個選自N、O及S之雜原子，且其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且各C3 視情況經1-3個R3 取代基取代；各R1 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rc 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-NRb C(O)Ra 、-NRb C(O)2 Rc 、-NRa -C(O)NRa Rb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa Rb 、-ORa 及-S(O)2 NRa Rb ；其中各Ra 及Rb 係獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0 至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環；各Rc 係獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群，且其中Ra 、Rb 及Rc 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；且視情況當兩個R1 取代基在相鄰原子上時，其組合形成稠合之五員或六員碳環；各R2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rf 、-CO2 Rd 、-CONRd Re 、-C(O)Rd 、-OC(O)NRd Re 、-NRe C(O)Rd 、-NRe C(O)2 Rf 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd Re 、-ORd 及-S(O)2 NRd Re ；其中各Rd 及Re 係獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環；各Rf 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群，且其中Rd 、Re 及Rf 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；各R3 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Ri 、-CO2 Rg 、-CONRg Rh 、-C(O)Rg 、-OC(O)NRg Rh 、-NRh C(O)Rg 、-NRh C(O)2 Ri 、-NRg C(O)NRg Rh 、-NRg Rh 、-ORg 、-S(O)2 NRg Rh 、-X4 -Rj 、-X4 -NRg Rh 、-X4 -CONRg Rh 、-X4 -NRh C(O)Rg 、-NHRj 及-NHCH2 Rj ， 其中X4 為C1-4 伸烷基；各Rg 及Rh 係獨立地選自氫、C1-8 烷基、C3-6 環烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環且視情況經一或兩個側氧基取代；各Ri 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群；且各Rj 係選自由C3-6 環烷基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基及四氫哌喃基組成之群，且其中Rg 、Rh 、Ri 及Rj 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、甲基、CF3 、羥基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；且X為氫或CH3 。
  29. 一種具有下式之化合物 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物及旋轉異構體接觸之用途，其係用於製備抑制C5a受體介導之細胞趨化性之藥劑；其中C1 係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且其中該等芳基及雜芳基視情況經1至3個R1 取代基取代；C2 係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且其中該等 芳基及雜芳基視情況經1至3個R2 取代基取代；C3 係選自由C1-8 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-4 烷基組成之群，其中該雜環烷基或部分具有1-3個選自N、O及S之雜原子，且其中該雜芳基具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且各C3 視情況經1-3個R3 取代基取代；各R1 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rc 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-NRb C(O)Ra 、-NRb C(O)2 Rc 、-NRa -C(O)NRa Rb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa Rb 、-ORa 及-S(O)2 NRa Rb ；其中各Ra 及Rb 係獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環；各Rc 係獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群，且其中Ra 、Rb 及Rc 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；且視情況當兩個R1 取代基在相鄰原子上時，其組合形成稠合之五員或六員碳環；各R2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rf 、-CO2 Rd 、-CONRd Re 、-C(O)Rd 、-OC(O)NRd Re 、-NRe C(O)Rd 、-NRe C(O)2 Rf 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd C(O)NRd Re 、-NRd Re 、-ORd 及-S(O)2 NRd Re ；其中各 Rd 及Re 係獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環；各Rf 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群，且其中Rd 、Re 及Rf 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、羥基、甲基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；各R3 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Ri 、-CO2 Rg 、-CONRg Rh 、-C(O)Rg 、-OC(O)NRg Rh 、-NRh C(O)Rg 、-NRh C(O)2 Ri 、-NRg C(O)NRg Rh 、-NRg Rh 、-ORg 、-S(O)2 NRg Rh 、-X4 -Rj 、-X4 -NRg Rh 、-X4 -CONRg Rh 、-X4 -NRh C(O)Rg 、-NHRj 及-NHCH2 Rj ，其中X4 為C1-4 伸烷基；各Rg 及Rh 係獨立地選自氫、C1-8 烷基、C3-6 環烷基及C1-8 鹵烷基，或當與同一氮原子連接時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之其他雜原子作為環成員的五員或六員環且視情況經一或兩個側氧基取代；各Ri 獨立地選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群；且各Rj 係選自由C3-6 環烷基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基及四氫哌喃基組成之群，且其中Rg 、Rh 、Ri 及Rj 之脂族及環狀部分視情況進一步經一至三個鹵素、甲基、CF3 、羥基、胺基、烷胺基及二烷胺基取代；且X為氫或CH3 。
  30. 如請求項28 之用途，其中該疾病或病症為發炎性疾病或 病症。
  31. 如請求項30 之用途，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：嗜中性球減少症、敗血症、敗血性休克、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、多發性硬化症、中風、發炎性腸病、慢性阻塞性肺部病症、與燒傷相關之發炎、肺損傷、骨關節炎、異位性皮膚炎、慢性蕁麻疹、缺血後再灌注損傷、急性呼吸窘迫症候群、全身性發炎反應症候群、多重器官功能障礙症候群、組織移植排斥及移植器官超急性排斥。
  32. 如請求項28 之用途，其中該疾病或病症為心血管或腦血管病症。
  33. 如請求項32 之用途，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：心肌梗塞、冠狀動脈栓塞、血管阻塞、外科手術後血管再阻塞、動脈粥樣硬化、外傷性中樞神經系統損傷及缺血性心臟病。
  34. 如請求項28 之用途，其中該疾病或病症為自體免疫病症。
  35. 如請求項34 之用途，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、吉蘭-巴厘症候群(Guillain-Barre syndrome)、胰腺炎、狼瘡腎炎、狼瘡性絲球體腎炎、牛皮癬、克羅恩氏病(Crohn's disease)、血管炎、大腸急躁症、皮肌炎、多發性硬化症、支氣管哮喘、天疱瘡、類天疱瘡、硬皮病、重症肌無力、自體免疫溶血狀態及血小板減少狀態、古德帕斯 徹氏症候群(Goodpasture's syndrome)、免疫血管炎、組織移植排斥及移植器官超急性排斥。
  36. 如請求項28 之用途，其中該疾病或病症為與由以下組成之群相關之病理性後遺症：胰島素依賴性糖尿病、狼瘡腎病變、海曼腎炎(Heyman nephritis)、膜性腎炎、絲球體腎炎、接觸性過敏反應，及由血液與人造表面接觸引起之發炎。
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