KR20100027241A - Ｈｓｐ 인듀서로서 신규의 치환된 피페리돈 - Google Patents

Ｈｓｐ 인듀서로서 신규의 치환된 피페리돈 Download PDF

Info

Publication number
KR20100027241A
KR20100027241A KR1020107002078A KR20107002078A KR20100027241A KR 20100027241 A KR20100027241 A KR 20100027241A KR 1020107002078 A KR1020107002078 A KR 1020107002078A KR 20107002078 A KR20107002078 A KR 20107002078A KR 20100027241 A KR20100027241 A KR 20100027241A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
pyridin
methylidene
dimethyl
Prior art date
Application number
KR1020107002078A
Other languages
English (en)
Inventor
프라바트 쿠마르
아누크 모하난
나브나쓰 아르가드
차크라다르 하돌
아파지 만다레
라메쉬 굽타
샤일레쉬 데쉬판데
프라샨트 자마다르카나
푸남 조쉬
Original Assignee
토렌트 파마슈티칼스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 토렌트 파마슈티칼스 리미티드 filed Critical 토렌트 파마슈티칼스 리미티드
Publication of KR20100027241A publication Critical patent/KR20100027241A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 신규 화합물,
Figure pct00071

이들의 제약상 허용 가능한 염 및 이들의 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 형태 이성질체, 호변 이성질체, 다형체 및 프로드럭에 관한 것이고, 또한, 이들을 함유하는 제약상 허용 가능한 조성물에 관한 것이다. 상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7는 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 HSP 인듀서이고, 이러한 효과로 인하여 각종 병적 스트레스를 수반하는 질병의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 의약의 제조 방법에 있어서의 전술한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＨＳＰ 인듀서로서 신규의 치환된 피페리돈{NOVEL SUBSTITUTED PIPERIDONES AS HSP INDUCERS}
본 발명은 신규의 치환된 피페리돈, 이들의 제약상 허용 가능한 염 및 이들의 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 형태 이성질체, 호변 이성질체, 다형체 및 프로드럭에 관한 것이며, 또한 이들을 함유하는 제약상 허용 가능한 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 HSP 인듀서이며, 이러한 효과로 인하여 허혈성 뇌졸중, 심근 경색, 염증성 질환, 바이러스 기원의 질병, 종양성 질병, 뇌출혈, 내피 손상, 당뇨 합병증, 간독성, 급성 신부전, 녹내장, 패혈증, 위점막 손상, 동종 이식편 거부, 신경 퇴행성 질병, 간질, 외상후 신경 손상 및 노화 관련 피부 퇴행으로부터 선택되는 병적 스트레스를 수반하는 각종 질병의 치료에 유용하게 된다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 상기 언급한 화합물의 용도에 관한 것이다.
열 충격 단백질{Heat shock proteins; HSPs}은 열내성 또는 교차 내성으로도 알려져 있는 메카니즘을 통하여 각종 병적 스트레스 하에 있는 거의 모든 살아 있는 세포에서 세포를 보호하는 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 열 충격 단백질은 생리학적 조건 하에 다수의 세포간 기능을 하는 분자 샤페론 또는 프로테아제로서 기능한다. 샤페론은 잘못 폴딩된 또는 변성된 올리고머 단백질의 조립 및 폴딩에 관여하는 반면에, 프로테아제는 손상된 단백질의 분해를 매개한다.
열 충격 단백질은 이들의 개략적인 분자량을 기준으로 하여 명명되는 몇 가지 패밀리로 분류된다 (예를 들어, 70 kDa HSP-70, 유비퀴틴, HSP-10, HSP-27, HSP-32, HSP-60, HSP-90 등). HSP-70이 정상적인 세포에서 가장 풍부하게 발견되는 HSP이다. HSP-70와 이들의 유도형, 이른바 HSP-72는 모든 살아 있는 세포에서 발견된다. 열 충격 후에는, 이들의 합성량은 세포에서 가장 풍부한 단일 단백질이 되는 지점까지 증가하게 된다.
일부 단백질은 시험관내에서 변성제로 저농도로 희석되었을 때 스스로 재폴딩하지만, 더욱 크기가 큰 멀티도메인 단백질은 잘못 폴딩되어 응집되는 경향이 종종 있다. 결과적으로, 조밀하게 구성된 세포 환경내에서 도전하는 것은 비(非)네이티브 중간체가 중간체 상태로 폴딩된 상태에서 효과적으로 포획되고, 유지되어, 그 다음에 재폴딩되거나 분해되도록 하는 것이다. HSP-90, HSP-70 및 HSP-60 등의 분자 샤페론은 비네이티브 중간체, 그리고 코-샤페론 (co-chaperone) 및 ATP를 함께 포획함으로써 달성한다.
예를 들어, HSP-70 샤페론은 초기에 폴딩된 중간체에서 일시적으로 노출되어 네이티브 상태에서 소수성 코어내로 통상 제한되는 폴리펩타이드쇄에서의 소수성 잔기의 스트레치 (stretch)를 인식한다. 그러므로, 샤페론 상호 작용의 결과는 단백질 폴딩과 재폴딩 반응의 평형을 생산 활성화 경로 쪽으로 이동시키고, 잘못 폴딩된 종으로서 응집된 비생산성 중간체의 출현을 최소화하는 것이다.
지난 몇 년간, 여러 연구 결과들은 주요 열 유도성 단백질인 HSP-72는 열 충격 및 기타의 스트레스로부터 세포 및 조직을 보호하는 데 있어 중요한 것임을 나타내었다. HSP-72는 손상된 단백질의 재폴딩 및 분해에서 분자 샤페론으로서 기능한다. 이는 HSP-72의 샤페론 활성은 스트레스에 대항하여 세포 자신을 보호하기 위한 세포의 능력을 결정하게 할 것이라는 통상의 추측을 유도한다. 대량의 단백질 손상 및 괴사를 유발시키는 스트레스에 노출되었을 때, HSP-72의 항응집 활성 및 단백질 재폴딩 활성은 결국 세포 보호에 있어 중요한 역할을 하게 된다. 반면에, 세포 자멸을 유도하는 스트레스에 노출되었을 때, HSP-72의 보호 기능은 세포 신호 전달에서 뚜렷한 역할을 함으로써 완전히 기여할 수 있다. 이러한 조건 하에서는, 단백질 그 자신에 대한 단백질 손상은 세포 사멸에 충분하지 않은데, 왜냐하면 세포 자멸 신호 전달 경로의 억제는 세포 생존을 회복시키기 때문이다.
열 충격 단백질이라는 용어는 다소 잘못된 용어인데, 왜냐하면 이들은 열 충격에 의하여서만 단독으로 유도되는 것은 아니기 때문이다. 결국은, 조직적으로 발현된 것 (정상적인 생장 조건 하에 총 단백질 함량 5 내지 10%를 구성) 외에도, 이들 단백질은 각종 병적 스트레스를 포함한 폭넓은 자극에 의하여 현저하게 유도된다 (총 세포 단백질 함량의 15% 이하).
열 충격 단백질 발현을 유도하는 병적 스트레스에는 다수의 질병과 관련된 다수의 증상이 있다. 이러한 스트레스에 노출된 세포에서 열 충격 단백질이 합성된다는 것은 병적 스트레스에 대한 세포의 방어에 있어서의 제1선을 나타낸다.
뇌졸중
HSP-70의 보호 역할이 관여되어 왔던 이러한 병리학적 증상으로는 대뇌 허혈 손상 (뇌졸중)이 있다. 대뇌 허혈증은 뇌 조직에 혈류 공급이 심각하게 고갈되는 것을 유발하고, 그 결과로 산소가 결핍됨으로 인하여 세포가 점점 사멸까지 진행된다. 이러한 상황에서, 뇌 조직에서 열 충격 단백질의 증가된 발현이 존재한다. 일시적인 허혈증은 뇌에서 HSP를 유도하며, 허혈성 외상을 생존시키기 위한 신경 집단의 능력은 증가된 HSP-70의 발현과 상응한다. HSP-70 mRNA는 허혈증의 말초에 있는 뉴런을 유도한다. 허혈증의 말초 구역에서, 반영 (penumbra)은 약학적 제제에 의하여 복구될 수 있음이 제안된다. 이 구역에서 HSP-70 단백질은 뉴런에 주로 분포하는 것으로 밝혀졌다 [Dienel G.A. et al., J. Cereb . Blood Flow Metab ., 1986, Vol. 6, pp. 505-510; Kinouchi H. et al., Brain Research, 1993, Vol. 619, pp. 334-338]. HSP-70의 보호 역할을 직접적으로 측정하는 것은 래트 HSP를 과다 발현하는 트랜스제닉 마우스 (HSP-70tg 마우스)를 사용하여 제시된다. 야생형 리터메이트 (littermate)와는 대조적으로, 고수준의 HSP 메신저 RNA 및 단백질이 정상적인 조건 하에서 HSP-70tg 마우스의 뇌에서 검출되었고, 면역 조직 화학 검사 결과, HSP-70의 뉴런 발현이 주로 나타났다. 이종접합형 HSP-70tg 마우스 및 이들의 야생형 리터메이트는 중뇌 동맥의 강내 차단 (intraluminal blockade)에 의하여 영구적인 국소성 대뇌 허혈증을 겪게 된다. 니슬 염색에 의하여 평가하였을 때 허혈증 6시간 후 뇌경색은 야생형 리터메이트 마우스와 비교하여 HSP-70tg 마우스에서 더욱 현저하지 않았다. HSP-70tg 마우스는 영구적인 국소성 허혈증 24시간 후 뇌경색에 대하여 보호되었다. 데이터는 HSP-70이 허혈증으로 인한 손상으로부터 뇌를 현저하게 보호할 수 있다는 것을 뒷받침해 주었다 [Rajdev S., Hara K, et al., Ann . Neurol ., 2000 Jun, Vol. 47 (6), pp. 782-791]. 72-kD 유도성 열 충격 단백질 (HSP-72)은 뇌 허혈증으로 인한 손상을 완화시키는 데 있어서 중요한 역할을 한다. 선조체의 신경 생존율은 허혈증이 개시된 후, HSP-72 벡터가 각 선조체로 전달되었을 때 현저히 개선되었다 [Hoehn B. et al., J. Cereb . Blood Flow Metab ., 2001 Nov, Vol. 21(11), pp. 1303-1309].
실험 결과, 리튬 등의 HSP-인듀서로 처리하였을 때 허혈증에 의하여 유도된 신경 결손은 감소되었음이 증명되었다. 이들 신경 보호 효과는 허혈증 대뇌반구에서 세포를 보호하는 열 충격 단백질-70의 상향 조절과 관련되어 있었다 [Ren M. et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA ., 2003 May 13; Vol. 100(10), pp. 6210-6215]. 그러므로 HSP-70의 유도는 대뇌 허혈 손상 (뇌졸중)에서 보호 효과를 부여하게 된다.
심근 경색
뇌 허혈증과 유사한 또 다른 병리학적 증상으로 심근 경색증이 있다. 이 경우에, 중증 허혈증이 비교적 단기간에 발생하여 심근의 집중 사멸을 유도한다. HSP-70의 유도는 허혈증후 심근 보존, 경색 크기 감소 및 개선된 대사 및 기능적 회복에 대한 직접적인 상관 관계에 의하여 증명되는 바와 같이, 허혈증 이후의 상황에 대하여 보호하게 해주는 것으로 나타났다. 성인 심근에서 유도성 HSP-70의 과다 발현은 허혈성 손상에 대한 반응으로 락테이트 데하이드로게나아제의 34%의 감소와 연관되어 있었다 [Hutter M.M. et al., Circulation, 1994, Vol. 89, pp. 355-360; Liu X. et al., Circulation, 1992, Vol. 86, pp. II358-II363; Martin J.L., Circulation, 1997, Vol. 96, pp. 4343-4348].
실험 결과, HSP 인듀서 비모클로몰로 래트에 경구 전처리한 것은 심근 HSP-70를 상승시키고, 허혈증 래트 모델에서 경색 크기를 감소시킨 것으로 드러났다 [Lubbers N.L. et al., Eur. J. Pharmacol., 2002 Jan 18, Vol. 435(1), pp. 79-83]. 비모클로몰의 경구 투여 후 HSP-70 유도 및 경색 크기 감소 간에는 현저한 상관 관계가 있었다. 더욱이, 비모클로몰은 HSP-70의 수준을 증가시킴으로써 래트의 신생 심근 세포에서의 생존율을 개선시켰다 [Polakowski J.S. et al., Eur . J. Pharmacol ., 2002 Jan 18, Vol. 435 (1), pp. 73-77].
추가 실험에서는, 트랜스제닉 마우스를 고수준의 래트-유도성 HSP-70을 발현하도록 엔지니어링하였다 [Marber M.S. et al., J. Clin . Invest ., 1995 April, Vol. 95, pp. 1446-1456]. 트랜스제닉 마우스의 심장에서 전뇌 (global) 허혈증의 20분후 약 40% 경색 크기의 현저한 감소가 있었으며, 야생형과 비교하여 재관류 기간 동안 수축 기능이 두 배로 되었다.
더욱이, 증거는 심근 스트레스 단백질 HSP-70이 직접적으로 보호하는 작용을 함을 가리키고 있는데, HSP-70을 과다 발현하는 형질 감염된 심근 세포주가 저산소 스트레스에 향상된 내성을 가진다는 관찰 결과에 의하여 제공된다 [Mestril R. et al., J. Clin. Invest., 1994 February, Vol. 93, pp. 759-767].
미토콘드리아 기능 및 혈관 회복에 대한 유전자 치료를 통한 HSP-70 과다 발현의 역할에 대한 추가의 연구들은, 허혈-재관류 손상 후 HSP-상향 조절이 미토콘드리아 기능을 보호하였으며, 심근 기능의 개선된 보존과 관련되어 있음을 나타내었다.
NAD 및 FAD와 연관된 허혈증 후 미토콘드리아 호흡 조절 지수들은 훨씬 더 보존이 잘 되었으며, 기계적 기능의 회복도 대조군 심장에 비해 HSP 형질 감염된 것에서 더욱 컸다 [Jayakumar J. et al., Circulation, 2001 Sep 18, Vol. 104 (12 Suppl 1), pp. 1303-1307]. 그러므로, 전술한 증거들은 HSP-70의 유도는 심근 경색 치료에 유용한 것임을 나타낸다.
염증성 질환
HSP-70 유도를 유발하는 조직 및 기관에 대한 병리학적 스트레스의 다른 예로는 염증성 질병이 있다.
염증은 백혈구 등의 식세포의 활성화에 의하여, 주로 고수준의 반응성 산소종 (ROS) 및 사이토킨을 발생시키는 단핵구-마크로파지에 의하여 유발된다. ROS 및 사이토킨은 열 충격 단백질 (HSP)의 발현을 상향 조절하고, 이 HSP는 염증의 유해한 효과로부터 세포 및 조직을 보호하게 된다. 성인 호흡 곤란 증후군인 HSP 유도를 유발하는 급성 폐렴 증상에 대한 생체내 모델에서, HSP는 사망으로부터 완전히 보호하여 준다 [Jacquier-Salin M.R. et al., Experientia, 1994 Nov 30, Vol. 50 (11-12), pp. 1031-1038].
HSP는 자가/비자가 식별, 면역 반응의 향상, 면역 보호, 열내성 및 염증 매개자의 세포 독성에 대한 보호를 비롯한 염증에 있어서의 다양한 보호 효과를 발휘한다 [Polla B.S. et al., EXS., 1996, Vol. 77, pp. 375-91].
열 충격 단백질 (HSP)은 류마티스성 관절염의 진행의 조절에서 반복적으로 작용하여 왔다. 윤활 조직에서 HSP-70 발현의 상향 조절이 류마티스성 관절염을 앓는 환자에서 일관성 있게 관찰되었다. 최근의 연구 결과는, 배양된 윤활액 섬유아세포 유사 세포에서 염증후 사이토킨이 HSF 1-DNA 결합의 활성화 및 HSP-70 발현을 유도하였음을 나타내었다 [Georg Schett et. al., J. Clin. Invest., 1998 July, Vol. 102 (2), pp. 302-311]. HSP-70은 단백질 폴딩에 있어서 핵심적으로 관여하고 세포의 세포 자멸을 예방하여, 윤활액 성장 및 판누스 (pannus) 형성을 촉진하기 때문에, 이들의 상승된 수준은 질병 상태의 진행을 조절하는 데 있어 중요한 역할을 하게 된다.
NSAIDS 등의 항염증제는 HSF-1 DNA 결합을 활성화하고, 고용량의 글루코코르티코이드는 HSF-1을 활성화할 뿐 아니라, HSP 발현을 유도한다 [Georg Schett et. al., J. Clin. Invest., 1998 July, Vol. 102 (2), pp. 302-311].
HSP-70은 염증 조절에 있어 일 역할을 담당한다. 염증이 시작되기 전 HSP-70의 유도는 기관 손상을 감소시킬 수 있다 [Hayashi Y. et al, Circulation, 2002 Nov 12, Vol. 106(20), pp. 2601-2607]. HSP-70 인듀서의 수술전 투여는 심폐 바이패스 (CPB)-유도성 염증 반응을 완화시키는 데 유용한 것으로 보인다.
2-사이클로펜텐-1-온의 항염증성에 대한 연구 결과는, 열 충격 인자 1 (HSF1) 활성화, 그에 이은 HSP-72 발현의 유도가 염증성 조직에서 발생되며, 이러한 효과는 염증성 반응의 완화와 관련되어 있다는 것을 증명하였다 [Ianaro A. et al., Mol . Pharmacol., 2003 Jul, Vol. 64(1), pp. 85-93]. 2-사이클로펜텐-1-온의 항염증성은 생체내에서 HSF-1 유도된 HSP-72 발현과 관련되어 있었다.
HSP 코-인듀서 (co-inducer) BRX-220은 래트에서 콜레시스토키닌-옥타펩티드 (CCK)에 의하여 유도된 급성 췌장염에 대한 효과에 대하여 시험되어 왔다 [Rakonczay Z. Jr. et al., Free Radic . Biol . Med., 2002 Jun 15, Vol. 32 (12), pp. 1283-1292]. HSP-60 및 HSP-72의 췌장내 수준은 BRX-220으로 처리한 동물에서 현저하게 증가되었다. 또한, 췌장내 총 단백질 함량, 아밀라아제 및 트립시노겐 활성은 증가된 글루타치온 퍼옥시다아제 활성과 함께 높았다. 혈장내 트립시노겐 활성화 펩티드 농도, 췌장 리피드 과산화, 단백질 산화 및 Cu/Zn-슈퍼옥사이드 디스뮤타아제의 활성에서의 감소도 역시 관찰되었다. BRX-220의 췌장염에 대한 보호 활성은 HSP-70 유도 활성으로서 직접적으로 설명되었다.
HSP-70의 유도를 유발시키는 래트에서의 고체온증은 이어지는 카에룰레인 유도성 급성 췌장염에 대하여 보호하는 것으로 나타났다. 더욱 구체적으로는, 액틴 세포내 골격의 분해 및 부조직화 (disorganization), 즉 췌장염의 중요한 초기 성분이 예방되었고 [Tashiro M. et al., Digestion, 2002, Vol. 65 (2), pp. 118-126], 이에 따라, 염증에 수반되는 췌장염에서의 손상을 감소시킨다. 그러므로, HSP-70의 유도는 염증성 질환을 치료하는 데 있어서 유리해지는 것이다.
간독성
HSP-70의 보호 역할이 관여되어 왔던 병적 스트레스의 다른 예로는 간독성이 있다. 간에서 열 충격 단백질 70 (HSP-70)의 과다 발현은 각종 병리학적 증상하에 있는 간세포를 보호한다. HSP-70 인듀서의 95% 간절제 후 급성 간 손상에 대한 효과를 시험하기 위한 연구에서는, 아스파테이트 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라아제의 현저히 억제된 방출 및 혈청 인터류킨-6 수준의 상승을 나타내었다 [Oda H. et al, J. Gastrointest. Surg ., 2002 May-Jun, Vol. 6(3), pp. 464-472].
HSP 인듀서인 염화가돌리늄의 효과는 메탈로티오네인에 대한 이의 효과와, 티오아세트아미드에 의하여 유도되는 간 괴사의 생체내 모델에서 열 충격 단백질 발현과의 관계로 연구되었다 [Andres D. et al., Biochem . Pharmacol ., 2003 Sep 15, Vol. 66 (6), pp. 917-926]. 가돌리늄은 혈청내 미엘로퍼옥시다아제 활성 및 티오아세트아미드에 의하여 증가된 TNF-알파 및 IL-6의 혈청내 농도를 현저히 감소시켰다. 괴사의 정도, 산화 스트레스 및 지질 과산화의 정도 및 마이크로좀 FAD 모노옥시게나아제 활성은 현저히 줄어들었다. 이들 유리한 효과는 가돌리늄 투여후 HSP-70의 향상된 발현에 기여하게 된다.
그러므로, HSP-70의 유도는 간독성의 경우에 있어 보호 효과를 발휘하게 된다.
패혈증
HSP-70의 유도가 유리한 것으로 밝혀진 다른 병리학적 증상으로는 패혈증이 있다. 패혈증은 독소를 생성하는 박테리아에 의하여 혈류가 완전히 감염됨으로써 일어나는 중증 질환이다. 열 충격 처리에 의하여 HSP가 유도되면 후기 패혈증으로 인한 사망률을 상당히 감소시킨다. 패혈증의 진행 중 HSP의 관여는 침습적 병원체에 대하여 숙주를 보호하는 제1 선으로서 도움을 줄 수 있다.
HSP-72의 발현 및 이들의 보호 역할은 맹장 연결 및 천공의 래트 모델을 사용하여 연구되어 왔다 [Yang R.C. et al., Kaohsiung J. Med. Sci., 1998 Nov, Vol. 14 (11), pp. 664-672]. 제라닐제라닐 아세톤에 의한 HSP-70 발현의 유도는 맹장 연결 및 천공 유도성 횡경막 기능 부전에 대하여 보호하는 것으로 나타났다. 횡경막에서 HSP-70의 시간 의존적 유도가 나타났으며, 이는 패혈증으로 인한 횡경막 손상을 완화시킨다 [Masuda Y. et al., Crit. Care Med., 2003 Nov, Vol. 31(11), pp. 2585-2591]. GGA는 횡경막에서 HSP-70 발현을 유도하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 GGA의 보호 작용에 대한 기저 메카니즘으로 기여하는 것이었다.
추가의 실험 결과는, 비소나트륨의 투여에 의한 HSP-70의 유도는 맹장 연결 및 천공 유도성 사망에 대하여 현저한 보호를 해 주었음을 나타낸다 [Ribeiro S.P. et al., Crit. Care Med., 1994 Jun, Vol. 22(6), pp. 922-929]. 체온의 증가 없이 생체내에 비소나트륨을 주사하면, 폐에서 HSP-72의 발현이 유도되며, 실험적 패혈증에 대하여 보호해 준다. 이러한 방식으로 부여된 보호는 감소된 사망율을 초래하며, 이는 천공 후 18 및 24시간째에 폐에서 열 충격 단백질 72의 발현과 직접적으로 관련된다.
열 스트레스에 의한 열 충격 단백질의 유도는 복강내 패혈증의 래트 모델에서의 기관 손상 및 사망, 그리고 패혈증 유도성 급성 폐 손상을 감소시키는 것으로 관찰되었다 [Villar J. et al., Crit. Care Med., 1994 Jun, Vol. 22 (6), pp. 914-921].
급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)은 3가지 병리학적 과정을 유발시킨다. 즉, 미확인 염증, 조직간/폐포 단백질 축적 및 폐의 내피 세포의 파괴가 그것이다. 열 충격 단백질 HSP-70은 적절히 발현되는 경우에만 모든 세가지 반응을 제한할 수 있다. 아데노바이러스 매개 유전자 치료법을 사용하여 HSP-70의 발현을 회복시키는 것이 유리한 것으로 나타났다 [Yoram G.W. et al., J. Clin. Invest. 2002, Vol. 110, pp. 801-806]. HSP-70 투여는 단백질 삼출과 함께 세포간 및 폐포 부종을 현저히 감소시키고 중성구 축적을 현저하게 감소시킨다. 약 2배 더 높은 HSP-70의 발현은 48시간째에 68%가 생존하게 하는데, 이는 처리받지 않은 동물에서의 25%와는 대조적이다. HSP-70 생산의 조절은 병리학적 변화를 감소시키며, 실험적 급성 호흡 곤란 증후군에서 결과를 개선시킨다. 그러므로, HSP-70의 인듀서는 패혈증에서 보호 효과를 부여하게 된다.
바이러스성 질병
HSP-70의 유도가 발생하는 또 한 가지의 병리학적 증상으로는 바이러스성 질병의 경우가 있다. 열 충격 단백질 (HSP) 및 분자 샤페론은 바이러스 감염에 대하여 세포를 보호하는 것으로 수년간 알려져 왔다 [Lindquist S. et al., Annu. Rev. Genet., 1988, Vol. 22, pp. 631-637]. HSP-70의 유도는 소포성 구내염 바이러스 (VSV)로 감염된 원숭이 신장 내피 세포에 있어서 감염성 바이러스 생성 및 바이러스 단백질 합성의 억제와 관련되어 있는 것으로 증명되어 왔다 [Antonio R. et al., J. of Biol . Chem ., 1996 Issue of December 13, Vol. 271 (50), pp. 32196-32196]. 인간 면역 결핍 바이러스 타입 1 (HIV-1)의 바이러스 단백질 R (Vpr)의 병원체 활성은 표적 T 세포의 세포 자멸 및 세포 주기 G2기 정지를 유발하는 이의 능력과 일부 관련되어 있다. HSP-70의 과다 발현은 Vpr-의존적 G2기 정지 및 세포자멸을 감소시키고 또한 Vpr-양성 HIV-1의 복제를 감소시키지만, Vpr-결핍 HIV-1에는 그러하지 아니하다 [Iordanskiy S. et al., J. Virol ., 2004 Sep, Vol. 78 (18), pp. 9697-9704]. 프로스타글린딘 A1 (PGA1)의 HSP-70의 유도는 인플루엔자 바이러스 생성의 억제를 유발한다 [Hirayama E., Yakugaku Zasshi, 2004 Jul, Vol. 124 (7), pp. 437-442].
사이클로펜테논 프로스타글란딘의 항바이러스 활성은 HSP-70의 유도에 의하여 매개된다. HSP-70의 증가된 합성은 몇몇 DNA 및 RNA 바이러스 모델, 즉 소포성 구내염 바이러스, 신드비스 바이러스, 센다이 바이러스, 폴리오 바이러스 등에서 효능 있는 항바이러스 활성을 발휘하는 것으로 나타났다 [Santoro M.G., Experientia, 1994 Nov 30, Vol. 50 (11-12), pp. 1039-1047; Amici C. et al., J. Gen . Virol ., 1991 Aug, Vol. 72, pp. 1877-1885; Amici C. et al., J. Virol., 1994 Nov, Vol. 68(11), pp. 6890-6899; Conti C. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1996 Feb, Vol. 40(2), pp. 367-372; Conti C. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1999 Apr, Vol. 43 (4), pp. 822-829]. 그러므로, HSP-70의 유도는 항바이러스 효과를 발휘하게 된다.
동종 이식편 거부
동종 이식편 (상이한 유전자형을 갖는 동종의 다른 개체로부터 유래된 조직이나 기관의 이식편) 거부는 HSP-70의 유도를 유발하는 병리학적 증상이다. HSP-70 유도는 이식 후에도 기관의 기능을 보존하는 보호 효과를 나타낸다. 신장은 이식편 기능 및 생존을 위태롭게 하지 않으면서 제한된 기간 동안에만 보존될 수 있다. 열 충격 단백질 (HSP)의 유도는 연장된 기간 동안 저온 저장된 후 동종이식된 후에 결과를 개선시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예열 처리는 HSP-70의 발현을 유도하고, 이식편은 조직 평가하였을 때 조직적 허혈증-재관류 손상에 대하여 보호되었다 [Wagner M. et al., Kidney Int., 2003 Apr, Vol. 63 (4), pp. 1564-1573]. 세포자멸의 억제가 있었고, 캐스파아제-3의 활성화가 억제된 것으로 드러났다.
제라닐제라닐 아세톤, 즉 비독성 열 충격 단백질 인듀서는 온(warm)허혈-재관류 손상에서의 유리한 효과를 연구하기 위한 래트의 동소 (orthotopic) 간 이식 모델에서 연구되었다 [Fudaba Y. et al., Transplantation, 2001 Jul 27, Vol. 72(2), pp. 184-189]. GGA 투여는 온허혈증 이전에도 심지어 간에 HSP-72 및 HSP 90에 대한 mRNA를 축적시켰으며, 온허혈증 후에 HSP-72 및 HSP-90의 합성을 촉진하였다. 더욱이, GGA 전처리는 재관류후 종양 괴사 인자-알파의 혈청내 수준을 현저히 감소시켰다. 이러한 결과들은, HSP의 증가된 유도 및 그에 이은 다운스트림 이벤트들이 모두 허혈-재관류 손상에 대한 GGA의 유리한 효과에 관여되어 있는 것을 나타낸다. 그 외에, 기증자가 제라닐제라닐 아세톤 (GGA)으로 처리된 경우 수여자의 7일 생존율은 90%에 가까웠을 때, 비히클로 처리한 기증자의 경우, 모든 수여자는 1차 기능 부전으로 사망하였다는 점이 비교된다.
연구 결과들은, HSP 발현 및 거부 간의 반비례 관계는 심근에서 HSP의 상승된 수준이 낮은 심장 이식 거부율을 초래한다는 가능성을 가진 것임을 나타내었다 [Baba H.A. et al., Transplantation, 1998 Mar 27, Vol. 65 (6), pp. 799-804]. 대조군과 비교하여 HSP-70 유전자로 형질 감염된 심장의 기계적 기능의 허혈후 회복의 현저한 개선이 심장 이식을 위한 보존 상태를 모사한 프로토콜 후에 관찰되었다. 이들 결과들은 세포 배양 모델에서 이미 관찰된 발견들을 확인한 것이었고, 전체 심장 모델에서 허혈-재관류 손상에 대한 보호에서 HSP-70의 역할을 나타내는 것으로 확장되었으며, 이들 결과들은 임상적 상황에 더욱 가까워진 것이다 [Jayakumar J. et al., Circulation, 2000, Vol. 102 [suppl III], pp. III-302 to III-306].
열 충격 반응은 스킨 플랩 허혈에 대한 보호 효과도 발휘한다. 열 충격 단백질 (HSP) 발현은 열처리 전에 고용량의 아스피린을 투여하는 것으로 인해 생체내에서 증대된다 [Ghavami A. et al., Ann . Plast. Surg., 2002 Jan, Vol. 48(1), pp. 60-67]. 면역 염색 화학 결과, HSP 발현이 확인되었고, 스킨 플랩 생존율은 현저히 개선되었다. 그러므로, HSP-70 유도는 이식후 기관 기능을 보존하는 데 있어서 유리한 것이다.
종양성 질병
HSP-70의 유도는 종양을 치료하는 데 있어서도 유리한 것으로 나타났다. HSP-70의 향상된 발현은 각종 동물 모델에서 종양 퇴행을 유발하는 데에 도움을 주는 것으로 드러났다. 열 충격 단백질 (HSP)은 열 스트레스 후의 내성 (열내성)을 비롯하여, 전립선 암 등의 암에서 특정 화학 치료제의 임상 반응의 향상에도 관여한다. 콜로니 형성 분석 결과는, 각 화학 치료제와 동시에 혼합되었을 때 고열증을 감작시키는 (sensitizing) 효과를 나타내었으며, 이는 증가된 편재화된 세포 독성을 초래한다 [Roigas J. et al., Prostate, 1998 Feb 15, Vol. 34 (3), pp. 195-202]. 화학치료제 및 고열의 동시 적용은 전립선의 더닝 (Dunning) 래트 아데노카시노마에 대하여 시너지 세포 독성 효과를 가지는 것으로 드러났다. 더욱이, HSP-70 유도에 의하여 측정된 바와 같은, 고열 내성 세포의 HSP의 유도는 화학 치료 매개 세포 독성의 조절도 초래하는 것으로 증명되었다.
열 충격 단백질의 직접적인 유도는 암 면역에 현저히 기여하는 것으로 인식된다. 항암 면역은 고열증에 의하여 유도되며, 현장에서 (in-situ) 재조합 HSP-70 단백질을 종양에 투여함으로써 한층 향상된다 [Ito A. et al., Cancer Immunol. Immunother., 2004 Jan, Vol 53(1), pp. 26-32]. 양성 전하를 가지고 교대 자기장에서 열을 발생시키는 마그네타이트 양이온성 리포좀과 함께 결합된 500 KHz 교대 자기장을 사용하여 고열증을 유도하면, 30일 간의 기간에 걸쳐 종양 생장을 억제하였으며, 마우스 중 20%에서 종양의 완전한 감소가 발견되었다. 전신 항종양 면역이 불치 마우스에서 유도된 것으로 밝혀졌다. 고열증에 의하여 유도된 항종양 면역이 HSP-70 유전자 전딜에 의하여 향상되는지 여부를 결정하기 위한 다른 연구에서 [Ito A. et al., Cancer Gene Ther ., 2003 Dec, Vol. 10(12), pp. 918-925], 복합 치료는 30일간의 기간에 걸쳐 강하게 종양 성장을 억제하였으며, 마우스 30%에서 종양의 완전한 퇴행이 관찰되었다. 그러므로, HSP-70의 유도는 종양성 질병의 치료에 유용하게 되는 것이다.
위점막 손상
소화되지 않은 음식물 및 헬리코박터 파일로리로부터 유래된 유해물에 의하여 유발된 위점막 손상은 HSP-70을 유도하는 또 다른 병리학적 증상의 하나이다. 위표면 점막 세포는 이러한 유해물을 방어하는 제1선이다. 기니아 피그 위저선 으로부터의 위 표면 점막 세포의 1차 배양액은 에탄올이라든지 과산화수소 등의 새사성 유해물 및 상승된 온도에 노출된 후 전형적인 열 충격 반응을 보였으며, 이들은 이러한 스트레스 요인에 대한 내성을 획득할 수 있었다. HSP-70 mRNA 단백질은 스트레스 후에 래트의 위점막에서 유도되었으며, 유도의 정도는 점막 병변의 심각도와는 반비례하는데, 이는 위점막 방어에 있어서 HSP-70의 보호 역할을 뒷받침한다 [Rokutan K., J. Gastroenterol . Hepatol ., 2000 Mar, Vol. 15 Suppl, pp. D12-9].
뇌출혈
HSP-70의 유도를 유발하는 또 다른 병리학적 증상으로는 뇌출혈의 경우가 있다. 비모클로몰을 사용한 연구 결과, 뇌혈관 손상, 특히, 혈관내 유해물이 대동맥하 자가 혈액에 의하여 유발되는 경우, 뇌혈관 손상 동안에 혈류 뇌 장벽의 투과성의 병리학적 증가를 감소시킬 수 있는 능력을 나타내었다 [Erdo F. et al., Brain Research Bulletin, 1998, Vol. 45(2), pp.163-166]. 비모클로몰은 에반스 블루 (Evans blue)로 염색된 대뇌 조직의 크기를 39%까지 감소시켰다. 비모클로몰은 HSP-72 발현에 대한 코-인듀서 효과를 통하여 실험적 지주막하 출혈에서 유리한 영향을 미친다.
내피 손상
각종 내피 손상은 체세포에서 HSP-70의 유도를 초래하는 병리학적 증상을 구성한다. 열 충격 단백질의 코-인듀서인 비모클로몰을 처리한 것이 72 Kd 열 충격 단백질의 내피 기능 및 발현에 미치는 효과를 자발적으로 고혈압인 래트에서 연구하였다 [Jednakovits A. et. al., Life Sci., 2000 Aug 25, Vol. 67(14), pp. 1791-1797]. 아세틸콜린에 대한 방출 및 혈관의 HSP-72 mRNA 수준에 있어서 연령 의존적인 현저한 감소를 SHR 동물에서 관찰하였다. 이들 변화는 비모클로몰을 적용하였음으로 인하여 예방된 것으로 밝혀졌으며, 이는 HSP-72의 유지되는 수준과 내피 기능의 보존 간의 관계를 암시하는 것이다.
당뇨 합병증
신경병증, 망막병증, 신장병증 및 지연된 상처 치유 등의 당뇨 환자에서 발생하는 합병증은 HSP-70의 보호 역할이 관여하여 왔던 병리학적 증상 중 하나를 구성한다.
(a) 당뇨 신경병증
신경 경색을 유발하는 내신경 미세혈관병증이 당뇨 신경병증의 병인에 관여하는 것으로 생각된다 [Malik R.A. et al., Diabetic Neuropathy: New Concepts and Insights, 1995, pp 131-135]. 실험적 증거는 당뇨 신경병증에 대한 HSP-72 유도의 보호 효과의 지지 증거이다 [Biro K. et. al., Brain Research Bulletin, 1997, Vol. 44(3), pp. 259-263 ]. HSP-70 유도 성능을 이용한 비모클로몰로 치료하는 것은 운동 신경의 경우에는 38%, 감각 신경의 경우에는 42%까지 신경 전도 늦춤을 현저하게 감소시키며, 이는 용량 의존적인 반응을 보인다. 스트렙토조토신 유도성 신경병증으로 인한 전형적인 상승된 허혈 내성은 71%까지 지체되었다. 이들 효과들은 허혈증에 대한 반응으로서 심장 및 신장 등의 다른 조직에서 HSP-72의 전사를 유도하는 것으로 알려진 용량에서 관찰된 것들이었다.
(b) 당뇨 망막병증
당뇨 망막병증은 혈류-망막 장벽 (BRB)의 파괴와 관련되어 있고, 황반 부종을 초래하며, 당뇨병에서 시각 손상을 유도한다. HSP 코-인듀서 비모클로몰 (BRLP-42)는 당뇨병 유도성 망막병증에서 효능이 있는 것으로 나타났다 [Hegedius S. et al., Diabetologia, 1994, Vol. 37, p. 138]. 보호는 광수용기 구역내 및 아래의 부종의 더 낮은 정도, 망막 색소 외피 섬모의 거의 정상적인 배열과, 더욱 조밀하고 고른 망막 모세 기저막으로서 반영된다 [Biro K. et al, Neuro Report, 1998 Jun 22, Vol.9(9), pp. 2029-2033]. 이러한 개선은 당뇨병 관련 허혈 세포 손상에 대한 망막 글리아 및/또는 뉴런에 있어서 비모클로몰의 세포 보호 효과에 기여한다. 더욱이, HSP-70의 과발현은 망막의 빛에 의한 손상에 대하여 보호 효과를 나타내었다 [Kim J.H. et al., Korean J. Ophthalmol. 2003 Jun, Vol. 17(1), pp. 7-13].
(c) 만성 상처 치유
HSP는 세포 증식의 조절에 관여한다. HSP-70의 손상된 발현은 당뇨병에 걸린 동물에서 지연된 상처 치유와 관련되어 있다 [McMurtry A.L. et al., J. Surg . Res., 1999, Vol. 86, pp. 36-41]. 더욱 신속하고 더욱 강력한 치료는 레이저에 의한 환부에서의 HSP-70의 활성화에 의하여 달성된다 [Capon A. et al., Lasers Surg. Med ., 2001, Vol. 28, pp. 168-175].
그러므로, HSP-70의 유도는 각종 당뇨 합병증의 치료에서 유리하다.
신경 퇴행성 질병
알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증 및 파킨슨병 등의 신경 퇴행성 질병은 HSP-70이 이들 질병의 진행에 대한 보호 작용 및 지연 작용이 관여되는 것으로 알려진 병리학적 증상의 한 세트를 구성한다.
(a) 알츠하이머병은 베타아밀로이드 및 tau 단백질 집합체 (신경원섬유 매듭)가 특징인 신경퇴행성 질환이다. 각종 세포 모델에서 HSP 수준이 증가하면 (8배 내지 10배 증가) tau 용해도를 증가시키고 미세소관에 대한 tau 결합을 촉진하며, 불용성 tau를 감소시키고 감소된 tau 인산화를 유발하는 것으로 나타났다. 그러므로, HSP의 상향 조절은 신경원섬유 매듭의 형성을 억제하게 된다 [Dou F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003 Jan 21, Vol. 100 (2), pp. 721-726]. 연구 결과, 바이러스 매개 HSP-70 과다 발현은 세포내 베타 아밀로이드 축적의 독성 효과로부터 뉴런을 구조하는 것으로 나타났다. [Magrane, J. et al., J. Neurosci., 2004 Feb 18, Vol. 24 (7), pp. 1700-1706].
(b) 근위축성 측삭경화증 (ALS)은 척수의 운동 뉴런 및 운동 뉴런 피질에서 마비가 진행되는 선천성 신경 퇴행성 질환이다. ALS의 병인에는 Cu/Zn 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제-1 (SOD1)을 코딩하는 유전자의 돌연 변이가 관여된다. 아리모클로몰, 즉 열 충격 단백질 (HSP)의 유도자로 처리하면, 인간 ALS 환자에서 관찰되는 것과 매우 유사한 표현형 및 병증을 보이는 인간 돌연변이 SOD1을 과다 발현하는 트랜스제닉 마우스에서 질병 진행을 상당히 늦추는 것으로 나타났다 [Kieran D. et al., Nat . Med ., 2004 April,Vol 10 (4), pp. 402-405; Susanna C. B. et al., Nat. Med., 2004, Vol. 10, pp. 345-347].
(c) 파킨슨병은 흑색질 치밀부에서 도파민 합성 뉴런이 손실되고, 잘못 폴딩된 단백질 알파 시뉴클레인이 이른바 루이 바디 및 루이 뉴라이티스에 축적되는 것 (이는 세포독성이다)이 특징인 흔한 신경 퇴행성 질병이다. 미토콘드리아 기능 손상, 산화 스트레스, 단백질의 미스폴딩, 응집 및 특정 신경 단백질의 프로테오좀에서의 분해에서의 실패가 파킨슨병 (PD)의 병인으로 관여되어 왔다. 재조합 아데노-관련 바이러스를 사용하여 HSP-70 유전자를 도파민 뉴런으로 전달하는 것에 의한 HSP-70의 상향 조절은 MPTP-유도성 도파민 뉴런 손상 및 관련된 선조체 도파민 수준의 감소에 대하여 마우스 도파민 합성 시스템을 현저히 보호한다 [Dong Z. et al., Mol. Ther., 2005 Jan, Vol. 11(1), pp. 80-88]. 최근의 실험 결과에서는 파킨슨병을 치료하는 데 임상적으로 사용되는 데프레닐 및 기타의 프로파르길 아민은 HSP-70 및 기타의 항세포자멸 단백질의 합성을 증가시킴으로써 신경 생존성을 증가시키는 것으로 나타났다 [Tatton W. et al., J. Neural. Transm., 2003 May, Vol. 110(5), pp. 509-515]. HSP-70 과다 발현 마우스와 번식시킴으로써 알파-시뉴클레인 트랜스제닉 마우스에 HSP-70을 도입하는 것은 자손에서 잘못 폴딩되고 응집된 알파-시뉴클레인의 상당한 감소를 유도한다 [Klucken J. et al., J. Biol . Chem ., 2004 Jun 11, Vol. 279 (24), pp. 5497-5502]. 최근의 증거들은 젤다나마이신은 HSP-70 매개 샤페론 활성을 향상시킴으로써 알파-시뉴클레인 독성에 대하여 신경을 보호하는 것으로 나타났다 [Auluck P.K. et al., J. Biol . Chem ., 2005 Jan 28, Vol. 280 (4), pp. 2873-2878].
그러므로, HSP-70 인듀서는 전술한 신경 퇴행성 질병 증상의 치료에 유용하고 또한 그 진행을 지연시키는 데에도 유용하다.
간질
HSP-70의 보호 역할이 관여하는 다른 한 가지 병리학적 증상은 발작 (간질)이다. hsp70 mRNA 및 단백질은 사지의 여러 부위 및 래트 뇌의 피질에서 카인산 유도성 발작에 반응하여 상향 조절된다 (Hashimoto K, Minabe Y.; Brain Res. 1998; 212-23; Akbar et al.; J. Brain Res Mol Brain Res. 2001; 93(2):148-63). 래트에서 카인산 유도성 발작은 인간의 측두엽 간질에 대한 수립된 동물 모델을 나타내며, 성인 인간 간질의 가장 흔한 형태이다. 해마에서의 HSP 발현은 KA 유도성 사지 발작의 심각도와 정비례한다 (Zhang et al.; Eur J Neurosci. 1997; 9(4):760-9). 래트에서의 Hsp72 과다 발현 (유전자 치료)은 해마 뉴런의 생존을 개선시킨다 (Yenari et al.; Ann Neurol. 1998; 44(4):584-91). 카인산은 hsp70 유도와 정비례하는 발작의 용량 의존적 심각도를 나타내었다.
외상후 신경 손상
외상후 신경 손상과 관련된 병적 스트레스는 신경 조직에서 HSP-70의 유도를 유발한다. 신경 조직에 외상적 손상이 있은 후 HSP-70이 발현되는 것은 세포 반응의 일부로서 예상되어 왔는데, 이는 손상된 단백질의 수선에 관여한다 [Dutcher S.A et al., J. Neurotrauma, 1998, Vol. 15 (6), pp. 411-420]. BRX-220, 즉 HSP-70의 인듀서는 새끼 래트 좌골 신경 크러쉬 (crush) 이후의 손상된 운동 뉴런의 생존에 대한 이의 효과에 대하여 시험되어 왔다 [Kalmar B. et al., Exp. Neurol., 2002 Jul, Vol. 176 (1), pp. 87-97]. 현저하게 많은 수의 뉴런이 BRX-220으로 처리한 것으로 생존되었으며, 추가의 운동 뉴런 손실은 없는 것으로 드러났다. 손상 입은지 14일 후에, BRX220으로 처리한 군에서 39%의 운동 뉴런이 생존한 반면, 비히클 군에서는 21%가 생존되었다. 더욱이, BRX220으로 처리군에서 추가의 운동 뉴런 손실은 발생하지 않았으며, 10주째에 42%의 운동 뉴런이 생존한 반면에, 비처리군에서는 15%가 생존하였다. 대조군에 비하여 처리군에서 뒷다리 근육에서는 기능적 운동이 있었다. 이들 관찰들은 HSP-70의 상승된 수준과 일치하였으며, 이 화합물은 HSP-70 매개 기작을 통하여 축색 절단으로 유도된 세포 사멸로부터 운동 뉴런을 보호한다. 그러므로, HSP-70의 유도는 외상후 신경 손상에서 유리하게 된다.
급성 신부전
HSP-70의 유도를 유발하는 또 다른 병리학적 증상으로는 급성 신부전이 있다. 급성 신부전은 노폐물을 배출하고, 소변을 농축시키며 전해질을 보존하는 신장의 기능이 갑자기 손실되는 것을 말한다. 열 충격 단백질 (HSP)의 유도는 허혈성 급성 신부전에서 보호 역할을 담당한다. 비소나트륨 또는 아세트산유라닐을 시스플라틴으로 유도된 급성 신부전에 투여하면, HSP-72 발현이 현저하게 증가된다. 비소나트륨 및 아세트산유라닐은 혈청 크레아티닌 및 관 손상 점수에서의 시스플라틴으로 유도된 증가를 감쇠시킨다 [Zhou H. et al., Pflugers Arch ., 2003 Apr, Vol. 446 (1), pp. 116-124]. 이러한 발견들은, HSP-72는 CDDP-유도성 신장 독성을 감쇠시킴을 암시한다. HSP-72의 보호 효과는 증가된 Bcl-2/Bax 비율 및 감소된 세포 자멸과 관련되어 있다.
녹내장
HSP-70의 유도를 유발하는 또 다른 병리학적 증상은 녹내장이다. 녹내장은 안압이 상승되어 망막 강글리온 세포 (RGC)가 선택적으로 손실됨으로 인하여 시신경에 손상이 생기는 것이 특징이다. 세포 사멸의 고도로 조절된 과정인 세포자멸은 녹내장에서 RGC 사멸에 대한 최종의 통상적인 경로인 것으로 추측되어 왔다. 연구 결과, HSP-72의 유도된 발현은 유해한 조건에서 RGC 생존을 향상시키고, 래트 모델에서 녹내장으로 인한 손상을 완화시키는 것을 암시하였다 [Ishii Y. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2003 May, Vol. 44(5), pp. 1982-1992]. 이러한 연구들은, HSP-72의 발현은 HSP 인듀서인 제라닐제라닐 아세톤의 투여 후 망막 강글리온 세포에서 증가되었음을 나타내었다. 치료는 망막 강글리온 세포의 손실을 추가로 감소시켰으며, 시신경 손상을 감소시켰고, 망막 강글리온 세포층에서 TUNEL 양성 세포의 수를 감소시켰다.
노화 관련 피부 퇴행
인간 간세포에서는 노화됨에 따라 HSP-70 유도가 감쇠된다. [Verbeke P. et al., Cell Biol . Int ., 2001, Vol. 25 (9), pp. 845-857]. 더욱이, 인간의 피부 세포는 반복되는 약한 열 자극에 노출되는 경우에, 일생에서 늙을 때까지 젊은 세포가 지니는 몇가지 특징을 유지하는 것으로 밝혀졌다 [Rattan S.I. et al., Biochem. Mol . Biol . Int ., 1998, Vol. 45(4), pp. 753-759].
열 충격 단백질 유전자의 과다 발현은 열, 허혈증, 세포 독성 약물 및 독소에 치사적 노출된 것에 대하여 보호하기에 충분하다. 이러한 예들은 상이한 질병에 기여하는 각종 병적 스트레스에 대항하여 세포를 보호하기 위한 HSP-70의 능력을 설명한다.
US 5348945는 세포 및 조직의 생존율을 향상시키는 방법과, 이로써 외인성 HSP-70을 투여함으로 인한 각종 질병 증상을 퇴치하는 방법을 개시하고 있다.
다수의 화합물들이 HSP의 수준을 증가시키는 데 유용하며, 그에 따라 폭넓은 질환을 치료하는 데 유용하다고 보고되어 있다.
US 6096711은 노화된 세포와 프로테아좀 억제제를 접촉시킴으로써 노화된 세포에서 HSP-72 생산을 유도하는 방법과, 노화된 개체에서 세포 자멸 및 염증과 관련된 스트레스로 유도된 병을 치료하는 방법을 개시하고 있다.
US 6174875는 HSP-70을 유도하는 방법과, 벤조퀴노이드 안사마이신을 사용하여, 산화 스트레스에 의하여 유도된 세포 사멸을 억제함으로써 심장 마비 및 뇌졸중에서 유래한 신경 손상을 치료하는 방법을 개시하고 있다.
US 6653326은 히드록실아민 유도체를 사용하여 HSP-70을 비롯한 분자 샤페론의 발현을 증가시키고, 이로 인하여 뇌졸중, 심혈관 허혈증, 관상동맥 질병, 알러지 질병, 면역 질병, 자가면역 질병, 바이러스 또는 박테리아 기원의 질병, 종양, 피부 및/또는 점막 질병, 신장 세뇨관의 상피 질병, 죽상동맥경화증, 폐 과다근육긴장증 및 외상 두부 손상 등의 스트레스 관련 질병을 치료하는 방법을 설명하고 있다.
세포에서 HSP-70의 증가된 발현과 관련된 이점에 비추어 보면, 이러한 발현을 증가시키는 방법 또는 HSP-70의 활성을 증가시키는 방법은 각종 질병의 예방 및 치료에서 매우 유리하게 된다. 열 충격 단백질의 발현 또는 기능을 향상시키는 소형 분자는 특정 인간 질병의 만성 또는 급성 치료에서 유망할 수 있는 것이다.
본 발명의 화합물은 HSP-70을 유도하는 것으로 분명히 증명되었다. 그러므로, 이들 화합물은 HSP 유도가 예컨대 뇌졸중, 심근 경색, 염증성 질병, 바이러스 기원의 질병, 종양성 질병, 뇌출혈, 내피 손상, 당뇨병 합병증, 간독성, 급성 신 부전, 녹내장, 패혈증, 위점막 손상, 동종 이식편 거부, 신경퇴행성 질병, 간질, 외상후 신경 손상 및 노화 관련 피부 퇴행 등의 각종 질병 상태를 보호하는 것으로 알려져 온 증상을 예방 및 치료하는 데 유리하게 된다.
항우울제 등의 중추신경계에 대한 약리학적 활성을 갖는 히드록시- 및 옥소-치환된 알파-벤질리덴사이클로알카논을 설명하고 있는 미국 특허 US4177271를 참고할 수 있다. 페닐환은 본질적으로, 치환기가 메톡시 또는 메틸렌디옥시기로부터 선택되는 이치환된 환이다.
US6288235는 고체 지지체 상에서의 라이브러리를 합성하기에 유용할 수 있는 유용한 중간체로서 2,4-디옥소피페리딘 화합물을 설명하고 있다.
WO 01/40188 US2004009914, US2005069551, US20060089378은 본 발명의 화합물과는 구조적으로 상이한 화합물을 설명하고 있다.
WO06087194는 케라틴 섬유를 염색하는 방법을 위한 옥소놀형 메틴 직접 염료를 포함하는 염료 조성물로서 유용한 4-피페리돈 화합물에 관한 것이다.
전술한 선행 기술들에서는, HSP 인듀서로서 화합물의 용도를 교시하거나 제안한 바가 없다.
후술하는 바와 같이, 본 발명에서는 HSP 인듀서로서, 이 효과로 인하여 허혈성 뇌졸중, 심근 경색, 염증성 질환, 바이러스 기원의 질병, 종양성 질병, 뇌출혈, 내피 손상, 당뇨 합병증, 간독성, 급성 신부전, 녹내장, 패혈증, 위점막 손상, 동종 이식편 거부, 신경 퇴행성 질병, 간질, 외상후 신경 손상 및 노화 관련 피부 퇴행으로부터 선택되는 병적 스트레스를 수반하는 각종 질병의 치료에 유용한 화합물과, 이의 제약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 형태 이성질체, 호변 이성질체, 프로드럭을 제공하고자 한다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물의 제조 방법을 제공하고자 한다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 상기 언급한 화합물의 용도를 제공하고자 한다.
발명의 요약
본 발명의 한 가지 실시 상태는 화학식 (1)의 화합물,
Figure pct00001
이들의 제약상 허용 가능한 염 및 이들의 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 형태 이성질체, 호변 이성질체, 다형체 및 프로드럭을 제공한다.
본 발명의 다른 한 가지 실시 상태에서는, 화학식 (2)의 화합물,
Figure pct00002
이들의 제약상 허용 가능한 염 및 이들의 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 형태 이성질체, 호변 이성질체, 다형체 및 프로드럭을 제공한다.
상기 식에서,
R 1 은 미치환 또는 치환된,
a. 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴,
b. 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는
c. 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴
로부터 선택되고,
이러한 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴계의 예는 페닐, 나프틸, 헵타레닐, 벤조사이클로헵타레닐, 사이클로부타디에닐, 사이클로부테닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린 1,1-디옥사이드, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 헥사히드로피라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 티아제파닐, 아제피닐, 벤조피라졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 프탈라닐, 벤조티오페닐, 벤조퓨릴, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아디아졸릴 및 벤즈옥사디아졸릴이 있고,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 이것이 치환되는 경우, 1 내지 4개의 치환체 R8, 좋기로는 1 내지 3개의 치환체 R8, 더욱 좋기로는 1 내지 2개의 치환체 R8에 의하여 치환되는데, 여기서 R8은 할로겐, -OH, -SH, -C1 - 8알킬, 니트로, 아미노, 시아노, -N(R9)C(O)(C1 - 8알킬), -N(R9)C(O)(아릴), -N(R9)C(O)(헤테로아릴), -N(R9)C(O)(헤테로사이클릴), -N(R9)SO2(C1- 8알킬), -N(R9)SO2(아릴), -N(R9)SO2(헤테로아릴), -N(R9)SO2(헤테로사이클릴), -N(R9)SO2CF3, -COOH, -C(O)N(R9)(R9), -C(O)N(R9)(아릴), -C(O)N(R9)(헤테로아릴), -C(O)N(R9)(헤테로사이클릴), -SO2N(R9)(R9), -SO2N(R9)(아릴), -SO2N(R9)(헤테로아릴), -SO2N(R9)(헤테로사이클릴), -C(O)O-(C1-8알킬), -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-헤테로사이클릴, -N(R9)C(O)O-(C1-8알킬), -N(R9)C(O)O-아릴, -N(R9)C(O)O-헤테로아릴, -N(R9)C(O)O-헤테로사이클릴, -CF3, -C(O)CF3, -SO2CF3, -(C1 - 8알킬)m -O(C1 - 8알킬), -(C1 - 8알킬)m -O(아릴), -(C1 - 8알킬)m-O(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)m -O(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)m -N(R9)(C1-8알킬), -(C1 - 8알킬)m -N(R9)(아릴), -(C1 - 8알킬)m-N(R9)(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)m -N(R9)(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)m -C(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)m -C(O)(아릴), -(C1 - 8알킬)m -C(O)(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)m -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C1 - 8알킬)-아릴, -C(O)(C1 - 8알킬)-헤테로아릴, -C(O)(C1 - 8알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)m -S(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)m-S(O)(아릴), -(C1 - 8알킬)m-S(O)(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)m-S(O)(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)m -S(O)2(C1-8 알킬), -(C1 - 8알킬)m -S(O)2O-(C1 - 8알킬), -(C1 - 8알킬)m -SO2(아릴), -(C1 - 8알킬)m -SO2(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)m -SO2(헤테로사이클릴), -N(R9)(SO2-아릴), -N(R9)(SO2-헤테로아릴), -N(R9)(SO2-헤테로사이클릴), -N(R9)C(O)N(R9)(R9), -N(R9)C(O)N(R9)(아릴), -N(R9)C(O)N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)C(O)N(R9)(헤테로사이클릴), -N(R9)C(O)C(O)N(R9)(R9), -N(R9)C(O)C(O)N(R9)(아릴), -NR9C(O)C(O)N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)C(O)C(O)N(R9)(헤테로사이클릴), -N(R9)C(S)N(R9)(R9), -N(R9)C(S)N(R9)(아릴), -N(R9)C(S)N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)C(S)N(R9) (헤테로사이클릴), -N(R9)SO2N(R9)(R9), -N(R9)SO2N(R9)(아릴), -N(R9)SO2N(R9) (헤테로아릴), -N(R9)SO2N(R9)(헤테로사이클릴), -S(C1 - 8알킬), -SO2OH, -NHC(NH)NH2, -N(R9)(아릴), -N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)m-아릴, -(C1 - 8알킬)m-헤테로아릴, -(C1 - 8알킬)m-헤테로사이클릴-옥소 및 -티옥소로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R9는 수소 또는 (C1-8알킬)로부터 선택되고,
여기서, R8 중에 치환체로서 존재하는 아릴은 5원 내지 7원 모노사이클릭환이고, R8 중에 치환체로서 존재하는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 및 황 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 7원 모노사이클릭환계이며, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 옥소, 티옥소, 할로겐, -OH, -SH, -C1 - 8알킬, -O(C1 - 8알킬), 니트로, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -COOH, -CONH2, -CF3, -C(O)CF3, -SO2CF3, -S(C1 - 8알킬), -SO2(C1 - 8알킬), 및 -SO2NH2으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나, 치환되지 않는데, 여기서, 상기 C1 - 8알킬은 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형이고, 1개의 이중 결합을 함유할 수 있으며, -OH, -SH, 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, -S(C1 - 3알킬), 및 -C1 -3 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환체로 치환되고,
여기서, 상기 C1 - 3알콕시는 직쇄형 또는 분지쇄형이고, 1개 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있으며, C1 - 3알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형이고,
R9는 수소 또는 (C1-C8)알킬로부터 선택될 수 있고,
m은 0 또는 1인데,
다만, R1이 미치환 또는 치환된,
a) 사이클로헥산,
b) 사이클로헥센, 또는
c) 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴인 경우, R1 상의 치환체인 R8은 히드록실 및 옥소기로부터는 선택되지 않고,
R 2 는 수소, 할로겐, -C1 - 3알킬, -OH, -SH, -O(C1 - 3알킬), 아미노, 모노(C1 - 3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, -C(O)CF3, -C(O)CH3, -SO2CF3 , -CF3 , -S(C1 - 8알킬), -SO2(C1 - 8알킬) 및 -SO2NH2로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 C1 -8 알킬은 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형이고, 1개 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있으며, -OH, -SH, 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1 - 3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, -S(C1 - 3알킬), 및 -C1 -3 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환체로 치환되고,
여기서, C1 - 3알콕시는 직쇄형 또는 분지쇄형이고, 1개의 이중 결합을 함유할 수 있으며, C1 - 3알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형이고,
R 3 은 할로겐, 니트로, 아미노, -OH, -SH, -N(R9)C(O)(C1 - 8알킬), -N(R9)C(O)(아릴), -N(R9)C(O)(헤테로아릴), -N(R9)C(O)(헤테로사이클릴), -N(R9)SO2(C1-8알킬), -N(R9)SO2(아릴), -N(R9)SO2(헤테로아릴), -N(R9)SO2(헤테로사이클릴), -(C1 - 3알킬), -(C1 - 3알킬)m-아릴, -(C1 - 3알킬)m-헤테로아릴, -(C1 - 3알킬)m-헤테로사이클릴, -C(O)N(R9)(R9), -C(O)N(R9)(아릴), -C(O)N(R9)(헤테로아릴), -C(O)N(R9) (헤테로사이클릴), -SO2N((R9)(R9), -SO2N(R9)(아릴), -SO2N(R9)(헤테로아릴), -SO2N(R9)(헤테로사이클릴), -N(R9)SO2CF3, -C(O)O-(C1 - 8알킬), -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-헤테로사이클릴, -N(R9)C(O)O-(C1 - 8알킬), -N(R9)C(O)O-아릴, -N(R9)C(O)O-헤테로아릴, -N(R9)C(O)O-헤테로사이클릴, -CF3, -C(O)CF3, -SO2CF3, -COOH, -(C1 - 3알킬)m -O(C1 - 8알킬), -(C1 - 3알킬)m -N((R9)(C1 - 8알킬), -(C1-3알킬)m -C(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 3알킬)m -C(O)(아릴), -(C1 - 3알킬)m -C(O)(헤테로아릴), -(C1 - 3알킬)m -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C1 - 3알킬)-아릴, -C(O)(C1 - 3알킬)-헤테로아릴, -C(O)(C1 - 3알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 3알킬)-C(O)(C1 - 3알킬)-아릴, -(C1-3알킬)-C(O)(C1 - 3알킬)-헤테로아릴, -(C1 - 3알킬)-C(O)(C1 - 3알킬)-헤테로사이클릴, -(C1-3알킬)m-S(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 3알킬)m-S(O)(아릴), -(C1 - 3알킬)m-S(O)(헤테로아릴), -(C1 - 3알킬)m-S(O)(헤테로사이클릴), -(C1 - 3알킬)m -S(O)2(C1-8 알킬), -(C1 - 3알킬)m -S(O)2O-(C1-8 알킬), -(C1 - 3알킬)m -SO2(아릴), -(C1 - 3알킬)m -SO2(헤테로아릴), -(C1 - 3알킬)m -SO2(헤테로사이클릴), -S(O)2-(C1 - 3알킬)-아릴, -S(O)2-(C1 - 3알킬)-헤테로아릴, -S(O)2-(C1 - 3알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 3알킬)SO2 -(C1 - 3알킬)-아릴, -(C1 - 3알킬)SO2-(C1 - 3알킬)-헤테로아릴, -(C1 - 3알킬)SO2-(C1 - 3알킬)-헤테로사이클릴, -N(R9)SO2(아릴), -N(R9)SO2(헤테로아릴), -N(R9)SO2(헤테로사이클릴), -N(R9)C(O)N((R9)(R9), -N(R9)C(O)N(R9)(아릴), -N(R9)C(O)N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)C(O)N(R9)(헤테로사이클릴), -N(R9)C(O)C(O)N((R9)(R9), -N(R9)C(O)C(O)N(R9)(아릴), -N(R9)C(O)C(O)N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)C(O)C(O)N(R9)(헤테로사이클릴), -N(R9)C(S)N(R9)(R9), -N(R9)C(S)N(R9)(아릴), -N(R9)C(S)N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)C(S)N(R9)(헤테로사이클릴), -N(R9)SO2N(R9)(R9), -N(R9)SO2N(R9)(아릴), -N(R9)SO2N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)SO2N(R9)(헤테로사이클릴), -S(C1 - 8알킬), -SO2OH, -NHC(=NH)NH2, -(C1 - 3알킬)m -O(아릴), -(C1 - 3알킬)m-O(헤테로아릴), -(C1 - 3알킬)m-O(헤테로사이클릴), -(C1 - 3알킬)m -N(R9)(아릴), -(C1 - 3알킬)m-N(R9)(헤테로아릴), -(C1 - 3알킬)m -N(R9)(헤테로사이클릴), -C(O)C(O)(아릴), -C(O)C(O)(헤테로아릴) 및 -C(O)C(O)(헤테로사이클릴)로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서, R3 중에 치환체로서 존재하는 아릴은 5원 내지 7원 모노사이클릭환이고, R3중에 치환체로서 존재하는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 7원 모노사이클릭환이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 옥소, 티옥소, -OH, -SH, 할로겐, -C1 - 8알킬, -O(C1 - 8알킬), 니트로, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1 - 8알킬)아미노, -COOH, -CONH2, -CF3, -C(O)CF3, -SO2CF3, -S(C1 - 8알킬), -N(R9)SO2(C1- 8알킬), -SO2(C1 - 8알킬), 및 -SO2NH2 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서, 상기 C1 - 8알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형 또는 환형이고, 1개 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있고, -OH, -SH, 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, -S(C1 - 3알킬), 및 -C1 -3 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되고,
여기서, 상기 C1 - 3알콕시는 직쇄형 또는 분지쇄형이고, 1개의 이중 결합을 포함할 수 있으며, C1 - 3알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형이고,
m은 0 또는 1이고,
R4 및 R5는 수소 또는 R8로부터 이들의 출현 위치에서 독립적으로 선택되거나, R4 또는 R5는 R7과 함께 옥소인데, 다만, R4가 옥소인 경우 R3은 -C(O)(C1 - 8알킬), -C(O)O(C1-8알킬), -C(O)(C1 - 8알킬)- 아릴, -C(O)아릴, -C(O)티에닐 및 -C(O)퓨릴로부터는 선택되지 않고,
R 6 은 -(C1 - 8알킬), -C(O)N (R9 )(R9 ), -C(O)N(R9)(아릴), -C(O)N(R9)((C1 - 8알킬)-아릴), -C(O)N(R9)(헤테로아릴), -C(O)N(R9)SO2(아릴), -C(O)N(R9)(헤테로사이클릴), -C(S)N(R9)(R9), -C(S)N(R9)(아릴), -C(S)N(R9) (헤테로아릴), -C(S)N(R9)(헤테로사이클릴), -SO2N(R9)(R9), -SO2N(R9)(아릴), -SO2N(R9)(헤테로아릴), -SO2N(R9)(헤테로사이클릴), -C(O)C(O)N(R9)(R9), -C(O)C(O)N(R9)(아릴), -C(O)C(O)N(R9)(헤테로아릴), -C(O)C(O)N(R9) (헤테로사이클릴), -C(O)O-(C1 - 8알킬), -C(O)O-(C1 - 8알킬)m-아릴, -C(O)O-(C1 - 8알킬)m-헤테로아릴, -C(O)O-(C1 - 8알킬)m-헤테로사이클릴, -CF3, -C(O)CF3, -SO2CF3, -(C1 - 8알킬)O(C1 - 8알킬), -(C1 - 8알킬)-O(아릴), -(C1 - 8알킬)-O(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-O(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)-N(R9)(C1 - 8알킬), -(C1 - 8알킬)-N(R9)(아릴), -(C1 - 8알킬)-N(R9)(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-N(R9)(헤테로사이클릴), -(C1-8알킬)mC(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)m-C(O)(아릴), -(C1 - 8알킬)m-C(O)(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)m -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)-(C1 - 3알킬)-아릴, -C(O)-(C1 - 3알킬)-헤테로아릴, -C(O)-(C1 - 3알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)-C(O)(C1 - 8알킬)-아릴, -(C1 - 8알킬)-C(O)(C1 - 8알킬)-헤테로아릴, -(C1 - 8알킬)-C(O)(C1 - 8알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)m -SO2(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)m -SO2(아릴), -(C1 - 8알킬)m -SO2(헤테로아릴), -(C1-8알킬)m -SO2(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)-S(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)-S(O)(아릴), -(C1 - 8알킬)-S(O)(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)2(C1- 8알킬)-아릴, -S(O)2(C1- 8알킬)-헤테로아릴, -S(O)2(C1- 8알킬)헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)SO2-(C1 - 8알킬)-아릴, -(C1 - 8알킬)SO2 -(C1 - 8알킬)-헤테로아릴, -(C1 - 8알킬)SO2 -(C1 -8알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)m -S(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)-S(C1 - 8알킬)-아릴, -(C1 - 8알킬)-S(C1 - 8알킬)-헤테로아릴, -(C1 - 8알킬)-S(C1 - 8알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)-S(아릴), -(C1 - 8알킬)-S(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-S(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)m-아릴, -(C1 - 8알킬)m-헤테로아릴, -(C1 - 8알킬)m-헤테로사이클릴, -C(O)C(O)(헤테로아릴), -C(O)C(O)(헤테로사이클릴), 및 -C(O)C(O)(아릴)로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서, R6 중에 치환체로서 존재하는 아릴은 5원 내지 7원 모노사이클릭환이고, R6 중에 치환체로서 존재하는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 7원 모노사이클릭환이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 옥소, 티옥소, 할로겐, -OH, -SH, -C1 - 8알킬, -O(C1 - 8알킬), 니트로, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, -CO(C1 - 8알킬), 디(C1-8알킬)아미노, -COOH, -COO(C1 - 8알킬), -CONH2, -CF3, -C(O)CF3, -S(C1 - 8알킬), - SO2(C1 - 8알킬), -SO2CF3, 및 -SO2NH2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 군으로 치환되거나 치환되지 않고,
여기서, 상기 C1 - 8알킬은 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형이고, 1개 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있으며, -OH, -SH, 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1 - 3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, -S(C1 - 3알킬), -COOH, CONH2, 및 -C1 -3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있고,
여기서, 상기 C1 - 3알콕시는 직쇄형 또는 분지쇄형이고, 1개의 이중 결합을 함유할 수 있고, C1 - 3알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형이며, m은 이들의 출현 위치에서 0 내지 1로부터 독립적으로 선택되고, 다만
i) R6이 메틸, -CH2-CH=CH2 또는 -CH2페닐로부터 선택되고, R2 = H 또는 메틸인 경우, R1은
a. 트리메톡시페닐,
b. 벤즈디옥솔 또는 클로로치환된 벤즈디옥솔, 또는
c. 퓨릴
로부터 선택되지 않고,
ii) R6이 메틸로부터 선택되고 R2 = H, R3 = 페닐인 경우, R1은 미치환 페닐로부터 선택되지 않고,
iii) R4, R5 및 R7이 수소이고, R6이 -(C1 - 8알킬), -(C1 - 8알킬)-O(C1 - 8알킬), -(C1 - 8알킬)-O(아릴), -(C1 - 8알킬)-O(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-O(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)-N(R9)(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)-N(R9)(아릴), -(C1 - 8알킬)-N(R9)(헤테로아릴), -(C1-8알킬)-N(R9)(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)-C(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)-C(O)(아릴), -(C1 - 8알킬)-C(O)(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-C(O)(헤테로사이클릴), -(C1-8알킬)-C(O)(C1 - 8알킬)-아릴, -(C1 - 8알킬)-C(O)(C1 - 8알킬)-헤테로아릴, -(C1 - 8알킬)-C(O)(C1 - 8알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)m-아릴, -(C1 - 8알킬)m-헤테로아릴, -(C1-8알킬)m-헤테로사이클릴, -C(O)N(R9)(R9), -(C1 - 8알킬)-SO2(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)-S(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)-S(O)(아릴), -(C1 - 8알킬)-S(O)(헤테로아릴), -(C1-8알킬)-S(O)(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)-SO2(C1 - 8알킬)-아릴, -(C1 - 8알킬)-SO2(C1-8알킬)-헤테로아릴, -(C1 - 8알킬)-SO2(C1 - 8알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)-S(C1-8 알킬), -(C1 - 8알킬)-S(C1 - 8알킬)-아릴, -(C1 - 8알킬)-S(C1 - 8알킬)-헤테로아릴, -(C1-8알킬)-S(C1 - 8알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)-S(아릴), -(C1 - 8알킬)-S(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-S(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)-SO2(아릴), -(C1 - 8알킬)-SO2(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-SO2(헤테로사이클릴), 아실, 및 -C(O)O-(C1 - 8알킬)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경우, R3은 -CH2-페닐, -CH2-치환된 페닐, -CH2-피리딜, -CH2-치환된 피리딜, -CH2-피리미디닐, -CH2-치환된 피리미디닐이 아니고, 여기서 아릴, 피리딜 및 피리미디닐상의 치환체는 히드록실, 알콕시, 할로겐, 및 CF3로부터 선택되고,
R 7 은 수소, 할로겐, -OH, -SH, -C1 - 8알킬, -O(C1 - 8알킬), 니트로, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -COOH, -CONH2, -CF3, -C(O)CF3, -SO2CF3,
-S(C1 - 8알킬), -SO2(C1 - 8알킬), 및 -SO2NH2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서, 상기 C1 - 8알킬은 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형이고, 1개 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있으며, -OH, -SH, 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, -S(C1 - 3알킬), 및 -C1 -3 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환체로 치환되고,
여기서, 상기 C1 - 3알콕시는 직쇄형 또는 분지쇄형이고, 1개의 이중 결합을 함유할 수 있으며, C1 - 3알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형이다.
다른 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 전술한 바와 같은 화합물의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 한 가지 실시 상태는 아래의 반응식으로 설명되는 화학식 1 및 2의 화합물의 제조 방법이다.
본 발명의 다른 한 가지 실시 상태는, 제약상 허용 가능한 애쥬번트, 희석제 또는 캐리어와 함께 임의로는 혼합된, 화학식 1 또는 2의 화합물을 포함하는 의약 조성물이다.
본 발명의 다른 한 가지 실시 상태는 허혈성 뇌졸중, 심근 경색, 염증성 질환, 바이러스 기원의 질병, 종양성 질병, 뇌출혈, 내피 손상, 당뇨병 합병증, 간독성, 급성 신부전, 녹내장, 패혈증, 위점막 손상, 동종 이식편 거부, 신경 퇴행성 질병, 간질, 외상후 신경 손상 및 노화 관련 피부 퇴행으로부터 선택되는 병적 스트레스를 수반하는 각종 질병 증상을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 기저 메카니즘은 본 발명의 화합물의 유효 치료량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여함으로써, 인간을 비롯한 포유류에서 열 충격 단백질 (HSP)을 유도하는 것이다.
본 발명의 다른 한 가지 실시 상태는 인간을 포함한 포유류 중에서 HSP를 유도함으로써, 허혈성 뇌졸중, 심근 경색, 염증성 질환, 바이러스 기원의 질병, 종양성 질병, 뇌출혈, 내피 손상, 당뇨병 합병증, 간독성, 급성 신부전, 녹내장, 패혈증, 위점막 손상, 동종 이식편 거부, 신경 퇴행성 질병, 간질, 외상후 신경 손상 및 노화 관련 피부 퇴행으로부터 선택되는 병적 스트레스를 수반하는 각종 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 전술한 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물은 HSP70 단백질을 유도하는 능력으로 인하여 신경 보호제로서 유용하다.
발명의 상세한 설명
정의:
특정한 예에서 달리 한정되지 않는 한, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 관한 정의는 다음과 같다.
본 명세서에서 "화합물"이라는 용어는 본 명세서에 개시된 일반식에 의해 포괄되는 화합물을 모두 가리킨다. 본 명세서에 설명된 화합물들은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있기 때문에, 기하 이성질체, E 및 Z 이성질체와 같은 입체 이성질체로서 존재할 수도 있으며, 에난티오머, 부분 입체 이성질체 등의 비대칭 탄소 원자 (키랄 중심)을 가질 수 있다. 따라서, 본 명세서에 설명된 화학 구조식은 입체 이성질체적으로 순수한 형태 (예컨대 기하학상 또는 거울상으로 순수한 형태)와 입체 이성질체의 혼합물 (라세미체)을 비롯하여, 설명된 화합물들의 가능한 모든 입체 이성질체들을 포괄한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 의자형 또는 보트형 등의 형태 이성질체로서 존재할 수도 있다. 화합물들은 에놀형, 케토형 및 이들의 혼합물을 비롯한 몇몇 호변이성체 형태로 존재할 수도 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화학 구조는 설명된 화합물들의 가능한 모든 호변이성체 형태를 포괄한다. 설명된 화합물들은 또한, 그의 하나 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량과는 다른 원자량을 갖는, 동위원소로 표지된 화합물들도 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 화합물들은 수화된 형태를 비롯하여 용매화된 형태 뿐만 아니라, 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 화합물들은 수화되거나 용매화될 수 있다. 특정한 화합물들은 다중 결정형 또는 무정형으로 존재할 수도 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들은 본 발명에서 상정된 용도에 대하여 동등하며 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이다.
본 발명을 설명하는 맥락 (특히 하기 청구범위의 문맥상)에서 관사 "a"와 "an" 및 "the" 및 유사한 지시사는 본 명세서에서 달리 표시되는 경우 또는, 문맥상 명백히 모순되는 경우를 제외하고, 단수형과 복수형을 모두 포괄하는 것이다.
또한, 화합물의 부분적인 구조가 도시된 경우, 대쉬 ("-") 표시는 그 부분 구조가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 가리킨다.
본 발명의 화합물의 명명법은 MDL ISIS® Draw Version 2.5에 따른다.
"제약상 허용 가능한 염"은 모화합물의 소망하는 제약 활성을 지닌 화합물의 염을 말하는 것이다. 이러한 염에는, (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 카르보닉산, 인산 등의 무기산으로 형성된 산부가염, 또는 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 수베르산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 프탈산, 시남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵탄산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루쿠론산, 갈락투노르산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실릭산, 스테아르산, 뮤콘산 등의 유기산으로 형성된 산부가염, 또는 (2) 모화합물에 존재하는 산성 프로톤이 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 치환되어 있는 경우 형성되는 염, 또는 (3) 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등의 유기 염기와 배위되어 있는 염이 있다. 또한 아르지네이트 등의 아미노산의 염도 포함된다 (참조: 예컨대 Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
본 명세서에서 "다형체"라는 용어는 화학식, 염 유형 및 수화물/용매화물의 형태는 동일하지만 결정학적 특성은 상이한 화합물들을 가리킨다.
본 명세서에서, "수화물"이라는 용어는 그 분자에 수개의 물 분자가 결합되어 있는 화합물을 가리킨다.
본 명세서에서 "용매화물"이라는 용어는 그 분자에 수개의 용매 분자가 결합된 화합물을 가리킨다.
본 발명은 또한 프로드럭 형태인 화합물도 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드럭은 생리학적 조건 (생체내)에서 화학적 변화를 쉽게 겪어 본 발명의 활성 화합물을 제공하게 되는 화합물들을 말한다. 또, 프로드럭은 생체외 환경, 예컨대 적절한 효소 또는 화학 물질을 함유하는 경피용 패치 리저버에서 화학적 또는 생화학적 방법으로 본 발명의 화합물로 전환되는 경우도 있다. 프로드럭은 일부 경우에, 활성 약물보다 더욱 쉽게 투여된다. 이들은 예를 들면, 경구 투여용으로 생체 적합할 수는 있지만 활성 약물은 그렇지 않다. 프로드럭은 활성 약물보다 의약 조성물에서 더 용해도가 높을 수 있다. 화합물의 에스테르, 펩티딜 유도체 등이 본 발명의 프로드럭의 예이다.
카르복실기를 함유하는, 생체내에서 가수분해 가능한 (또는 개열 가능한) 본 발명 화합물의 에스테르는 예컨대 인간 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모산 (母酸)을 생산하는, 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시에 대한 제약상 허용 가능한 적절한 에스테르로는 C1-C8 알콕시메틸 에스테르, 예컨대, 메톡시메틸, C1-C8 알칸올옥시메틸 에스테르, 예컨대, 피발로일옥시메틸; 프탈리딜 에스테르; C3-C8 시클로알콕시카르보닐옥시-C1-C8 알킬 에스테르, 예컨대, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1, 3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예컨대, 5-메틸-1, 3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-C8 알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대, 1-메톡시카르보닐옥시메틸을 들 수 있고; 본 발명의 화합물 중의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "치환된"이라는 용어는 표시된 원자 상의 1개 또는 그 이상의 수소가 상기 표시된 원자의 정상적인 원자가는 초과하지 않도록 하면서 해당 나열된 군으로부터 선택된 것으로 치환되어, 안정된 화합물을 만드는 것을 의미한다. 예를 들어, 치환체가 케토이면, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 모든 치환체 (R1, R2 ...) 및 이들의 추가의 치환체가 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서의 주구조체에 부착되어, 안정한 화합물의 형성을 초래할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "옥소" 또는 "티옥소"라는 용어는 이들이 포화 탄소 원자에 결합되었을 때 C=O 또는 C=S를 나타낼 수 있고, 이들이 불포화 탄소 원자에 결합되었을 때 호변 에놀 형태를 나타낼 수 있는 기를 의미하는 것이다.
본 명세서에서 사용된 "아릴"이라는 용어는 완전한 또는 부분적인 방향족 카르보사이클릭환 또는 환계를 의미하는 것이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 1개 또는 그 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자, 예컨대, 질소 (=N- 또는 -NH-), 산소, 및 황 원자로 치환되어 있는 완전한 또는 부분적인 방향족 카르보사이클릭환 또는 환계를 의미하는 것이다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는 1개 또는 그 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대 질소 (=N- 또는 -NH-), 산소, 및 황 원자로 치환되어 있는 비방향족 카르보사이클릭환 또는 환계를 의미하는 것이다.
본 명세서에 사용된 "실온"이라는 용어는 25℃ 내지 35℃의 온도를 말하는 것이다.
본 명세서에 사용된 "할로" 또는 "할로겐" 치환체는 클로로, 브모로, 아이오도 및 플루오로로부터 선택된 1가 할로겐 라디칼이다.
본 명세서에 사용된 "포유류"는 원숭이, 영장류, 개, 고양이, 말, 암소 등의 동물 또는 인간을 의미한다.
임의의 질병 또는 질환을 "치료하다" 또는 "치료"라는 용어는 한 가지 실시 상태에서는, 질병 또는 질환을 완화하는 것을 말한다 (즉, 질병의 발전을 정지 또는 감소시키거나, 이의 임상학적 징후 중 1가지 이상을 정지 또는 감소시킴). 다른 한 가지 실시 상태에 있어서, "치료하다" 또는 "치료"라는 용어는 환자가 알아챌 수 없는 적어도 1가지 이상의 신체적 매개 변수를 완화시키는 것을 말한다. 다른 한 가지 실시 상태에 있어서, "치료하다" 또는 "치료"라는 용어는 신체적으로 (예컨대, 구분되는 증상의 안정화), 생리학적으로 (신체적 매개변수의 안정화), 또는 두 가지 모두 질병 또는 질환을 억제하는 것을 말한다. 다른 한 가지 실시 상태에 잇어서, "치료하다" 또는 "치료"는 질병 또는 증상의 개시를 지연시키는 것을 말한다. 본 명세서에 사용된, 특정 화합물 또는 의약 조성물의 투여에 의한 특정 질환의 징후의 완화란, 영구적이든 또는 일시적이든, 지속되든 또는 지속되지 않든 간에 조성물을 투여하는 것과 관련되거나 또는 이에 기여할 수 있는 어떠한 완화를 말한다.
"유효 치료량"이라는 표현은, 질병 치료를 위해 환자에게 투여되는 화합물의 양이 그 질병을 치료하는데 충분히 효과적인 양임을 나타내는 것이다. "유효 치료량"은 화합물, 투여 방식, 질병의 위중도 및 치료받는 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라진다.
"포함/함유하다" 및 "포함/함유하는"이라는 표현은 "포함하다" 및 "포함하는"이라는 의미인데 이에 한정되지 않는다. 따라서, 다른 성분들, 담체 및 첨가제들도 존재할 수 있다.
본 발명의 한 가지 실시 상태는 다음 화학식 1의 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pct00003
여기서, R1, R2, R3, R4, R5,R6 및 R7은 전술한 바와 같다.
본 발명의 다른 한 가지 실시 상태에서는, 다음 화학식 2의 화합물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pct00004
여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 전술한 바와 같다.
본 발명은 또한 이들의 제약상 허용 가능한 염, 이들의 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 형태 이성질체, 호변 이성질체, 다형체 및 프로드럭도 제공한다.
본 발명의 양호한 실시 상태는, 전술한 바와 같은 화학식 (1) 또는 (2)의 화합물인데, 여기서, R1은 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티에닐로부터 선택되고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, -SO2CH3 및 SO2NH2로부터 선택된다.
본 발명의 한 가지 실시 상태는, 다음 화합물 또는 이들의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어지는 상기 화학식 (1) 또는 (2)의 특정 예에 포함되는 구체적인 화합물의 패밀리이다.
화합물
번호 명칭
1 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
2 3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카 르복실산 벤질 에스테르
3 3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카
르복실산 에틸 에스테르
4 3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카
르복실산 페닐 에스테르
5 1-아세틸-3,3-디메틸-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-
온
6 1-벤질-3-메틸-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
7 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-메틸
리덴]-피페리딘-4-온
8 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(4-메틸술파닐-페닐)-메틸리덴]-피페리
딘-4-온
9 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(4-니트로-페닐)-메틸리덴]-피페리딘-
4-온
10 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-페닐-메틸리덴]-피페리딘-4-온
11 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(3-메틸-티오펜-2-일)-메틸리덴]-피
페리딘-4-온
12 1-벤질-5-[1-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메틸리덴]-3,3-디메
틸-피페리딘-4-온
13 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
14 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-피페리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르
15 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르
16 1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-5-
[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
17 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-피페리딘-1-카르복실산 (2, 6-디메틸-페닐)-아미드
18 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-퀴놀린-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
19 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(1H-피롤-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-
온
20 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
덴]-피페리딘-4-온 및 이의 염산염
21 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-퀴녹살린-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-
온
22 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-티오펜-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
23 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이
피리디닐-6'-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
24 1-벤질-5-[1-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-메틸리덴]-3,3-디메틸
-피페리딘-4-온
25 1-벤질-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리
딘-4-온
26 1-벤질-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-퀴녹살린-2-일-메틸리덴]-피페
리딘-4-온
27 1-벤질-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-(1H-피롤-2-일)-메틸리덴]-피페
리딘-4-온
28 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
덴]-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[2,2']바이피리디닐-4-온
29 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-2,3,5,6-테트라
히드로-1H-[2,2']바이피리디닐-4-온
30 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(4-메틸술파닐-페닐)-메틸리덴]-2-페닐
-피페리딘-4-온
31 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
32 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-2-티오펜-2-일-
피페리딘-4-온
33 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
덴]-2-티오펜-2-일-피페리딘-4-온
34 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이
피리디닐-6'-일)-메틸리덴]-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[2,2']바
이피리디닐-4-온
35 3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이
피리디닐-6'-일)-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복실산 페닐 에스테
르
36 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-
옥소-피페리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르
37 2-[1-벤질-5,5-디메틸-4-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-3H-퀴나
졸린-4-온
38 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-피리딘-3-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
39 5'-[1-벤질-5,5-디메틸-4-옥소-피페리딘-3-
일리덴메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카
르복실산
40 1-벤질-2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-피페리딘-4-온
41 1-벤질-5-[1-[6-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-메틸
리덴]-3,3-디메틸-피페리딘-4-온
42 1-벤질-5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-(6-모르폴린-4-
일-피리딘-2-일)-메트-(E)-일리덴]-피페리딘-4-온
43 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
덴]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-온
44 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-2-(4-트리플루
오로메틸-페닐)-피페리딘-4-온
45 1-벤질-2-(3,4-디클로로-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메
틸리덴]-피페리딘-4-온
46 1-벤질-5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-피리딘-2-일-메
틸리덴]-피페리딘-4-온 및 이의 염산염
47 1-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-피페리딘-4-온 및 이의 염산염
48 1-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-2-
티오펜-2-일-피페리딘-4-온
49 1-사이클로프로필-3,3-디메틸-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
리딘-4-온
50 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-1-
티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
51 1-사이클로프로필-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-
일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
52 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
53 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메틸술파닐-페닐)-아미드
54 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-피페리딘-1-카르복실산 (2, 6-디메톡시-페닐)-아미드
55 3,3-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-5-[1-(6-모르폴린-4-
일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
56 2-(2-히드록시-페닐)-5,5-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-
일)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-
피페리딘-4-온
57 2-(2-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
피리딘-2-일)-메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
58 (2-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-
티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
59 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-피페리딘-1-카르복실산 사이클로헥실아미드
60 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-피페리딘-1-카르보티오산 페닐아미드
61 5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
62 1-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
63 1-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-
피페리딘-4-온
64 3,3-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-5-[1-피리딘-2-일-메틸
리덴]-피페리딘-4-온
65 5,5-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-3-[1-(6-모르폴린-4-
일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
66 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-피페리딘-1-카르복실산 벤질아미드
67 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드
68 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-피페리딘-1-카르복실산 (2,6-디이소프로필-페닐)-아미드
69 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
및 이의 염산염
70 2-(2-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-3-일-
메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
71 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-2-(3,4,5-트리
메톡시-페닐)-피페리딘-4-온
72 1-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-
피페리딘-4-온
73 1-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-
피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
74 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
메틸리덴]-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-온
75 4-({2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메
틸리덴]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 에틸 에스테르
76 1-(4-플루오로-벤질)-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸
리덴]-피페리딘-4-온
77 1-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-온
78 2-(2-플루오로-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-피리
딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
79 3,3-디메틸-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-
에틸)-피페리딘-4-온 및 이의 염산염
80 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-
페닐-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
81 1-(4-플루오로-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
82 1-퓨란-2-일메틸-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-피페리딘-4-온 및 이의 염산염
83 1-(3,4-디플루오로-벤질)-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-피페리딘-4-온
84 5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-
일-에틸)-피페리딘-4-온
85 1,5,5-트리메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-
피페리딘-4-온
86 2-(2-플루오로-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모
르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
87 1-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-5-[1-(4-메틸술파닐-페닐)-메
틸리덴]-피페리딘-4-온
88 5,5-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-2-(4-메틸술파닐-
페닐)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-
피페리딘-4-온
89 3,3-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-5-[1-(4-메틸술파닐-페
닐)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
90 1-퓨란-2-일메틸-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-피페리딘-4-온
91 1-벤질-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-
피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
92 1-벤질-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르
폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
93 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-
페닐-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피페리딘-4-온
94 5,5-디메틸-1-페네틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
리딘-4-온
95 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-1-
페네틸-2-페닐-피페리딘-4-온
96 5,5-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-3-[1-(6-모르폴린-4-
일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페
리딘-4-온
97 5,5-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-3-[1-[6-(4-메틸-피페
라진-1-일)-피리딘-2-일]-메틸리덴]-2-(4-트리플루오로메틸-페
닐)-피페리딘-4-온
98 5,5-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-3-[1-피리딘-2-일-메틸
리덴]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-온
99 {5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-
옥소-2-페닐-피페리딘-1-일}-아세트산
100 {5,5-디메틸-4-옥소-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리
딘-1-일}-아세트산
101 {2-(4-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-3-[1-피리딘-2-일-메
틸리덴]-피페리딘-1-일}-아세트산
102 {5,5-디메틸-3-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-메
틸리덴]-4-옥소-2-페닐-피페리딘-1-일}-아세트산
103 1-벤질-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-5-페닐-
피페리딘-2,4-디온
104 2-(4-메탄술포닐-페닐)-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리
딘-2-일)-메틸리덴]-4-옥소-피페리딘-1-카르보티오산 페닐아미
드
105 2-(4-메탄술포닐-페닐)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메
틸리덴]-피페리딘-1-카르보티오산 페닐아미드
106 2-(4-메탄술포닐-페닐)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메
틸리덴]-피페리딘-1-카르복실산 벤질아미드
107 1-벤질-5-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-2,4-디온
108 1-벤질-3-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-
메틸리덴]-5-페닐-피페리딘-2,4-디온
109 1-(3,4-디메톡시-벤질)-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메
틸리덴]-피페리딘-4-온
110 5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-
피리딘-2-일]-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
111 2-(4-메탄술포닐-페닐)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메
틸리덴]-피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드
112 5,5-디메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-페닐-3-[1-피리딘-2-
일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
113 5,5-디메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
114 1-벤질-3-(3,4-디메톡시-페닐)-4-히드록시-5-[1-(6-모르폴린-4-
일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온
115 5,5-디메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
116 4-히드록시-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-
일)-메틸리덴]-5-페닐-3,6-디히드로-1H-피리딘-2-온
117 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-(6-
모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
118 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-피
리딘-2-일-메트-일리덴]-피페리딘-4-온
119 5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리
딘-2-일)-메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
120 2-(2,5-디메톡시-페닐)-3-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-
메틸리덴]-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-온
121 2-(2,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-(4-메
틸술파닐-페닐)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
122 N-(4-{1-벤질-4-히드록시-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
메틸리덴]-6-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일}-페닐)-메
탄술폰아미드
123 1-벤질-5-(3,5-디메틸-페닐)-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
리딘-2,4-디온
124 1-메탄술포닐-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
메틸리덴]-5-페닐-피페리딘-2,4-디온
125 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-퀴
놀린-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
126 1-벤조일-4-히드록시-5-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-3,6-
디히드로-1H-피리딘-2-온
127 2-(4-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-(6-모르
폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
128 4-히드록시-1-(4-메틸-벤질)-5-페닐-3-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-3,6-디히드로-1H-피리딘-2-온
129 1-(4-메틸-벤질)-3-[1-(4-메틸술파닐-페닐)-메틸리덴]-5-페닐-
피페리딘-2,4-디온
130 1-(3-메톡시-벤질)-5-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리
딘-2,4-디온
131 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-
페닐-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-온
132 2-(4-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
피리딘-2-일)-메틸리덴]-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-
온
133 5,5-디메틸-2-페닐-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3-[1-피리딘-2-
일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
134 2-(4-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-1-(2-피페리딘-1-일-
에틸)-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
135 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
메틸리덴]-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
136 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-1-(2-피페리딘-1-일-
에틸)-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
137 5,5-디메틸-3-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-메틸
리덴]-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
138 5,5-디메틸-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3-[1-(6-
모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
139 5,5-디메틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
140 2-(4-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-
일)-피리딘-2-일]-메틸리덴]-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리
딘-4-온
141 3,3-디메틸-5-[1-퀴놀린-2-일-메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피
페리딘-4-온
142 3,3-디메틸-5-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-메틸
리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
143 3,3-디메틸-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피
페리딘-4-온
144 5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-티오펜-2-
일메틸-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
145 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-1-
티오펜-2-일메틸-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
146 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-
페닐-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
147 5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-티오펜-2-일
메틸-피페리딘-4-온
148 2-(2,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-퀴놀
린-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
149 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
150 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피
리딘-2-일)-메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
151 1-벤질-3-(3,4-디메톡시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
페리딘-2,4-디온
152 3,3-디메틸-5-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-메틸
리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
153 5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리
딘-2-일)-메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
154 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
155 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피
리딘-2-일)-메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
156 1-벤질-3-(3,4-디메톡시-페닐)-5-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-
일)-피리딘-2-일]-메틸리덴]-피페리딘-2,4-디온
157 5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
158 5,5-디메틸-3-[1-퀴놀린-2-일-메틸리덴]-1-티오펜-2-
일메틸-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
159 5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-퀴놀린-2-일-
메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
160 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-퀴놀린-2-일-메틸리
덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
161 5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-퀴놀린-2-일-
메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
162 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
163 2-(2,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-피라
진-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
164 5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-
에틸)-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
165 1-벤질-3-(3,4-디메틸-페닐)-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-
일)-메틸리덴]-피페리딘-2,4-디온
166 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(4-메틸술파닐-페닐)-
메틸리덴]-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[2,3']바이피리디닐-4-온
167 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-
메틸리덴]-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[2,3']바이피리디닐-4-온
168 1-(2-플루오로-벤질)-5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-
피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
169 1-(2-플루오로-벤질)-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸
리덴]-피페리딘-4-온
170 1-(2-플루오로-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
171 {5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-
옥소-2-p-톨릴-피페리딘-1-일}-아세트산
172 1-벤질-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-5-페닐-
피페리딘-4-온
173 1-벤질-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
174 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
실산 (4-클로로-페닐)-아미드
175 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
실산 (4-메틸술파닐-페닐)-아미드
176 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-
옥소-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드
177 2-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
덴]-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드
178 2-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
덴]-4-옥소-피페리딘-1-카르보티오산 페닐아미드
179 2-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
덴]-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드
180 2-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
덴]-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드
181 2-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
덴]-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 p-톨릴아미드
182 2-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
덴]-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드
183 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-
옥소-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 p-톨릴아미드
184 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-
옥소-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드
185 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
실산 (2,4-디메톡시-페닐)-아미드
186 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
실산 페닐아미드
187 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
실산 p-톨릴아미드
188 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-
옥소-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드
189 3-[1-(4-메틸술파닐-페닐)-메틸리덴]-4-옥소-5-페닐-
피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드
190 3-[1-(4-메틸술파닐-페닐)-메틸리덴]-4-옥소-5-페닐-
피페리딘-1-카르복실산 (4-클로로-페닐)-아미드
191 3-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-메틸리덴]-4-옥소-5-페닐-
피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드
192 1,5,5-트리메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
193 3,3-디메틸-2-모르폴린-4-일메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸
리덴]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메틸술파닐-페닐)-아미드
194 3,3-디메틸-2-모르폴린-4-일메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸
리덴]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드
195 4-({3,3-디메틸-2-모르폴린-4-일메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 에틸 에스테르
196 N-{3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
메틸리덴]-4-옥소-2-페닐-피페리딘-1-카르보닐}-벤젠술폰아미드
197 1-메탄술포닐-3,3-디메틸-2-모르폴린-4-일메틸-5-[1-피리딘-2-
일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
198 3,3-디메틸-2-모르폴린-4-일메틸-5-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페리딘-4-온
199 1-메탄술포닐-3,3-디메틸-2-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-
피페리딘-4-온
200 1-메탄술포닐-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
201 3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-5-페닐-1-(톨루
엔-4-술포닐)-피페리딘-4-온
202 3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페
리딘-4-온
203 1-아세틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-메틸리덴]-5-페
닐-피페리딘-4-온
204 1-아세틸-3-메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
메틸리덴]-3-페닐-피페리딘-4-온
205 3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-옥소-5-페닐-
피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드
206 1-메탄술포닐-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
메틸리덴]-5-페닐-피페리딘-4-온
207 3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-옥소-5-페닐-
피페리딘-1-카르복실산 p-톨릴아미드
208 3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-옥소-5-페닐-
피페리딘-1-카르복실릭 (2,4-디메톡시-페닐)-아미드
209 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
실산 (4-아세틸-페닐)-아미드
210 1-메탄술포닐-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-
온
211 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
실산 (2,4-디히드록시-페닐)-아미드
212 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
실산 (4-히드록시-페닐)-아미드
213 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
실릭 (4-메탄술포닐-페닐)-아미드
214 1-(2,4-디히드록시-벤젠술포닐)-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸
리덴]-피페리딘-4-온
215 4-{4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르
보닐}-벤젠술폰아미드
216 3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
리딘-1-카르복실산 페닐아미드
217 3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
리딘-1-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드
218 1-(4-아세틸-벤조일)-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
리딘-4-온
219 3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-(톨루엔-4-
술포닐)-피페리딘-4-온
220 3-(4-히드록시-페닐)-1-(4-메틸-벤조일)-5-[1-피리딘-2-일-메틸
리덴]-피페리딘-4-온
221 1-벤젠술포닐-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-
온
222 1-벤조일-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
페리딘-4-온
223 1-(4-히드록시-벤질)-2-(4-히드록시-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피
리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
224 1-(4-히드록시-벤질)-2-(5-히드록시-2-메톡시-페닐)-5,5-
디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
225 1-메탄술포닐-2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-3-
온
226 1-벤젠술포닐-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-피페리딘-4-온
227 1-벤질-2-(4-메탄술포닐-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-
일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
228 1-벤질-5-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-메틸리덴]-3,3-디메틸-피페리
딘-4-온
229 1-벤질-2-(4-메탄술포닐-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메
틸리덴]-피페리딘-4-온
230 2-(2,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-(6-모
르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
231 5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-피페리딘-4-온
232 5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-
일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
233 2-(2,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-피리
딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
234 2-(2,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-
벤질)-3-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-
메틸리덴]-피페리딘-4-온
235 1-(3,4-디메톡시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리
딘-2 일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
236 3-(4-히드록시-페닐)-1-메탄술포닐-5-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-피페리딘-4-온
237 1-벤젠술포닐-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-피페리딘-4-온
238 1-(4-아미노-벤젠술포닐)-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-
피페리딘-4-온
239 1-(4-히드록시-벤조일)-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]- 피페리딘-4-온
240 1-(3,5-디히드록시-벤조일)-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-피페리딘-4-온
241 1-(4-아미노-벤젠술포닐)-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-
피페리딘-4-온
242 4-{4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-술포
닐}-벤즈아미드
243 4-{3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
페리딘-1-술포닐}-벤즈아미드
244 1-(3-아미노-4-히드록시-벤조일)-3-페닐-5-[1-피리딘-2일-메틸
리덴]-피페리딘-4-온
245 1-(3-아미노-4-히드록시-벤조일)-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피
리딘-2-일-메틸리덴-피페리딘-4-온
246 1-(2,4-디히드록시-벤젠술포닐)-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리
딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
247 2-{4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-일}-
아세트아미드
248 2-{3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
페리딘-1-일}-아세트아미드
249 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-술폰산
아미드
250 3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
리딘-1-술폰산 아미드
251 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
실산 (4-아미노-페닐)-아미드
252 3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
리딘-1-카르복실산 (4-아미노-페닐)-아미드
253 1-(4-아미노-벤조일)-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-메
틸리덴]-피페리딘-4-온
254 1-(4-아미노-벤조일)-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
리딘-4-온
255 4-{4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르
보닐}-벤즈아미드
256 4-{3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
페리딘-1-카르보닐}-벤즈아미드
257 3-{4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-술포
닐}-벤조산
258 3-{3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
페리딘-1-술포닐}-벤조산
259 3-{4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르
보닐}-벤조산
260 3-{3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
페리딘-1-카르보닐}-벤조산
261 4-{4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르
보닐}-벤젠술폰아미드
262 1-(4-메탄술포닐-벤조일)-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-
피페리딘-4-온
263 4-({4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카
르보닐}-아미노)-벤조산
264 4-({3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-
피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산
265 1-(4-히드록시-벤조일)-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-(4-메탄술포
닐-페닐)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
266 3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-메틸리덴]
-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드
267 2-(4-아미노-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
268 2-(2,4-디히드록시-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리
덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
269 2-(3-아미노-4-히드록시-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-에
틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
270 4-[5,5-디메틸-4-옥소-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-(2-
티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-2-일]-벤즈아미드
271 1-(3-히드록시-벤젠술포닐)-3,3-디메틸-2-페닐-5-[1-피리딘-2-
일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
272 1-(2,5-디히드록시-벤젠술포닐)-3,3-디메틸-2-페닐-5-[1-
피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
273 4-{3,3-디메틸-4-옥소-2-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
리딘-1-카르보닐}-벤젠술폰아미드
274 2-(4-아미노-페닐)-1-(4-히드록시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-피리
딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
275 4-{1-(4-히드록시-벤질)-5,5-디메틸-4-옥소-3-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-피페리딘-2-일}-벤즈아미드
276 2-(4-아미노-페닐)-1-(3,4-디히드록시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-
피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
277 4-{1-(3,4-디히드록시-벤질)-5,5-디메틸-4-옥소-3-[1-피리딘-2-
일-메틸리덴]-피페리딘-2-일}-벤즈아미드
278 1-(3,4-디히드록시-벤질)-2-(4-히드록시-페닐)-5,5-
디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
279 4-({4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카
르보닐}-아미노)-벤조산
280 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
실산 (4-카르바모일-페닐)-아미드
281 1-(4-히드록시-벤조일)-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-피페리딘-4-온
282 3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
리딘-1-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드
283 3-옥소-2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
실산 아미드
284 3-옥소-2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-술폰산
아미드
285 1-(4-히드록시-벤젠술포닐)-2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-
메틸리덴]-피페리딘-3-온
286 1-(4-히드록시-벤조일)-2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
페리딘-3-온
287 3-옥소-2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
실산 (4-히드록시-페닐)-아미드
288 3-옥소-2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
실산 (4-술파모일-페닐)-아미드
본 발명의 또 한가지 실시 상태에 있어서, 제약상 허용 가능한 애쥬번트, 희석제 또는 캐리어와 함께, 본 발명의 화합물을 함유하는 제약상 허용 가능한 조성물을 제공한다.
의약 조성물
본 발명의 또 다른 실시 상태에서, 1종 이상의 화학식 (1) 또는 (2)의 화합물의 유효 치료량을 함유하는 의약 조성물이 제공된다. 화학식 (1) 또는 (2)의 화합물의 유효 치료량을 여하한 제형 없이, 개별적으로 또는 조합하여 투여하는 것이 가능하지만, 실무상 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 (들) 및 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 약학적 투여 제형의 형태로서 투여하는 것이 일반적이다. 이들 투여 제형은 경구, 국소, 경피, 피하, 근육내, 정맥내, 비내, 폐 등을 비롯한 다양한 경로로 투여될 수 있다.
경구용 조성물은 고상 또는 액상 투여 제형의 형태일 수 있다. 고상 투여 제형으로는 펠릿, 파우치, 새쉐 또는 정제, 다립자 유닛, 캡슐 (연질 및 경질 젤라틴) 등과 같은 불연속 유닛을 들 수 있다. 액상 투여 제형은 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽 등의 형태일 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 조성물 제조를 위한 기술 분야에서 알려져 있는 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 의약 조성물은 활성 성분에 더하여, 희석제, 붕해제, 결합제, 가용화제, 윤활제, 활택제, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 킬레이트화제, 안정화제, 향료, 감미료, 색소 등과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 적절한 부형제의 몇몇 예로는 락토스, 셀룰로스 및 이들의 유도체, 예컨대, 미세결정성 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 만니톨, 전분, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 다양한 검류, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 잔탄, 알지네이트 및 이들의 유도체, 소르비톨, 덱스트로스, 자일리톨, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드상 이산화규소, 광물성 오일, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리콜산 전분 나트륨, 크로스 포비돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 여러가지 유화제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨 지방산, 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬에테르, 당 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필 블록 코폴리머, 폴리에톡실화 지방산 모노에스테르, 디에스테르 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
주사용 멸균 조성물은 주사용수, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌 글리콜 및 기타 글리콜, 알코올, 천연 식물성유, 예컨대 참기름, 코코넛유, 땅콩유, 면실유 또는 합성 지방 비히클 예컨대 에틸 올리에이트 등과 같은 비히클 중에 활성 성분을 용해 또는 현탁시킴으로써 통상의 제약 실무에 따라 조제할 수 있다. 완충액, 항산화제, 보존제, 컴플렉싱 제제, 예컨대 셀룰로스 유도체, 펩티드, 폴리펩티드 및 시클로덱스트린 등도 필요에 따라 혼입시킬 수 있다. 투여 제형은 활성 성분의 속방형 투여 제형일 수도 있고, 또는 활성 성분을 서서히 방출하거나, 지연 방출하거나 또는 조절 방출할 수도 있다.
치료 효과를 얻는데 요구되는 활성 성분의 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 치료 대상자 및 치료되는 특정 질병 또는 질환에 따라 달라진다. 본 발명의 화합물은 1일 0.001 내지 1500 mg/kg, 좋기로는 1일 0.01 내지 1500 mg/kg, 더욱 좋기로는 1일 0.1 내지 1500 mg/kg, 가장 좋기로는 1일 0.1 내지 500 mg/kg의 투여량으로 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 인간 성인의 경우 투여량 범위는 일반적으로 1일 5 mg 내지 35 g, 좋기로는 1일 5 mg 내지 2 g이다. 정제 또는 불연속 유닛으로서 제공되는 기타 투여 제형은 그러한 투여 제형 또는 동일 투여 제형을 수차례 투여할 경우 유효한 양을 간편하게 함유할 수 있으며, 예컨대, 상기 유닛은 5 mg 내지 500 mg을 함유한다.
본 발명의 또 한 한가지의 실시 상태에서는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
다음의 반응식은 본 발명에 따른 화합물의 대안적인 합성 경로를 제공한다.
본 발명의 화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 아래의 반응식에 제시된 바와 같이 제조될 수 있으며, 더 자세히 후술하기로 한다.
Figure pct00005
화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 중간체 (III) 또는 (IV)를 통하여 수득될 수 있으며, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 전술한 바와 같다.
[반응식 1]
Figure pct00006
본 발명의 구체적인 실시 상태에 있어서, 상기 반응식 1에 제시된 바와 같이, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 화학식 R1CHO의 알데히드 [여기서, R1은 전술한 바와 같이, 치환된 또는 미치환된 벤즈알데히드, 피리딘 카르복스알데히드, 피롤 카르복스알데히드, 퀴놀린 카르복스알데히드, 퀴녹살린 카르복스알데히드 또는 퀴나졸린 카르복스알데히드이다]를 0 내지 110℃ 범위의 온도에서 2 내지 12시간 동안, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올 등의 용매 중의 NaOH 또는 KOH, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 등의 염기, 또는 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드 등의 용매 중의 수소화나트륨 또는 톨루엔 중의 피리딘 및 피페리돈의 존재하에서, 화학식 (III) 또는 (IV)의 치환된 피페리돈과 반응시킴으로써 형성된다. 각 화학식 1 및 2의 화합물을 얻기 위하여, (Furniss, et al, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, New York; John Wiley & Sons, Inc, (1989), Page: 1033 and Canadian Journal of Chemistry, 1968, 46, 1952-1956)를 참조하라. 모든 다른 치환체는 전술한 바와 같다.
대안적인 방법에 있어서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 화학식 R1CHO의 알데히드 및 각 화학식 (III) 또는 (IV)의 치환된 피페리돈으로 이루어진 용액을 4Ａ°분자체 상의 속슬렛 (Soxhlet)을 사용하여 10% 피페리딘 및 50% 아세트산을 함유하는 에탄올 중에서 24 내지 30시간 동안 환류시킴으로써 제조된다.
대안적으로, 화학식 (III) 및 (IV)의 화합물을 사염화탄소 또는 메탄올 등의 HBr-아세트산을 함유한 적절한 용매 중에 용해시키고, 동몰의 브롬을 사용하여 0 내지 80℃의 온도에서 2시간 동안 처리한다. 생성된 조질 생성물을 톨루엔 등의 적절한 용매 중에서 트리페닐 포스핀으로 60 내지 110℃에서 30분 내지 2시간 동안 처리한다. 이렇게 하여 생성된 트리페닐포스핀 염 (III-a) 및 (IV-a)을 4 내지 6시간 동안 100 내지 115℃의 범위의 온도에서 피리딘 등의 적절한 용매 중에서 R1CHO으로 처리함으로써, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물을 각각 얻는다.
다른 구체적인 실시 상태에 있어서, 아래 반응식 2에 제시된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 다음 방법으로 생성된다.
i) 미치환된 또는 치환된 벤질아민, 티오펜 에틸아민, 티오펜 메틸아민, 퓨릴 메틸아민, 모르폴린 에틸아민, 피페리딘 에틸아민, 피페라진 에틸아민, 사이클로프로필 아민, 사이클로펜틸아민, 2-아미노-5-메틸-이소옥사졸 등의 화학식 R6NH2의 아민을 0 내지 110℃ 범위의 온도에서 2 내지 16시간 동안 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 등의 알콜 용매 중에서 파라포름알데히드, 벤즈알데히드 등의 1개 또는 2개의 동몰 R4CHO로 처리한다.
[반응식 2]
Figure pct00007
이와 같이 생성된 반응 혼합물을 아세트산, 프로판산, 부탄산, 헵탄산 등의 유기산 또는 염산, 황산, 과염소산 등의 무기산을 10% 내지 50% 함유하는 알콜 용매 중의, 2-메틸-3-부타논, 3-페닐-부탄-2-온, 페닐 아세톤 등의 치환된 또는 미치환된 아세톤의 환류 용액에 적가하고 (1-2 시간), 8시간 내지 10시간 동안 더 환류시켜, 화학식 (V) 또는 (V-a)의 화합물을 얻는다.
ii) 또한, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 등의 염기를 함유하는 에탄올, 메탄올, 프로판올, 부탄올 등의 적절한 용매; 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨 또는 톨루엔 중의 피리딘 및 피페리딘 중에 용해시키고, 미치환된 또는 치환된 벤즈알데히드, 피리딘 카르복스알데히드, 티오펜 카르복스알데히드, 퓨릴 카르복스알데히드, 피롤 카르복스알데히드 등의 화학식 R5CHO의 화합물로 0 내지 110℃의 온도에서 2 내지 16시간의 기간 동안 처리함으로써 제조한다.
iii) 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 제시된 바와 같은 방법에 의하여 화학식 (III) 또는 (V-a)의 화합물로부터 제조한다.
[반응식 3]
다른 구체적인 실시 상태에 있어서, 반응식 3에 제시된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 다음 방법으로 제조된다.
i) 요오도트리메틸실란 용액을 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로퓨란, 톨루엔 등의 용매 중의 아연 현탁액에 첨가하고, 이를 0 내지 110℃ 범위의 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반하고, 추가로 에틸 브로모이소부티레이트를 첨가한 후 15분 내지 1시간의 기간 동안에 교반한 다음에, 치환된 또는 미치환된 페닐아세톤니트릴, 벤조니트릴 또는 모르폴린-4-일 아세토니트릴 등의 화학식 R4CN의 화합물을 첨가하고, 이를 60 내지 110℃의 온도에서 2 내지 8시간 계속 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트에 여과한 다음에 진공 증발시킨다. 수득된 조질 생성물을 알콜 등의 적절한 용매 중의 나트륨보로하이드라이드 또는 나트륨시아노보로하이드라이드로 0 내지 110℃ 온도에서 1 내지 6시간 동안 환원시켜, 화학식 (VI)의 화합물을 얻는다.
ii) 화학식 (VI)의 화합물을 0 내지 160℃ 범위의 온도에서 1 내지 6시간 동안 톨루엔, N-메틸 피롤리돈, 알콜 등의 용매 중의 아세트산, 염산 등의 산을 함유하는 치환된 또는 미치환된 에틸 아크릴레이트와 반응시킴으로써 화학식 (VII)의 화합물을 제조한다. 대안적으로, 화학식 (VI)의 화합물을 0 내지 110℃ 범위의 온도에서 1 내지 12시간 동안 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등의 용매 중의, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에서 치환된 또는 미치환된 에틸 3-브로모프로피오네이트와 반응시킴으로써, 화학식 (VII)의 화합물을 얻는다.
iii) 화학식 (VII)의 화합물을 -78℃ 내지 110℃의 온도에서 3 내지 12시간 동안 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬 등의 염기로 에탄올, 메탄올, 부탄올, 톨루엔, 테트라히드로퓨란 등의 적절한 용매 중에서 처리하여, 화학식 (VIII)의 화합물을 얻는다.
iv) 또한, 화학식 (VIII)의 화합물을 60℃ 내지 150℃의 온도에서 6 내지 12시간 동안 디메틸술폭사이드 (DMSO):물 (1:1)의 혼합물과 환류시킴으로써, 화학식 (IX)의 화합물을 얻는다.
v) 화학식 (IX)의 화합물로부터 반응식 1에 기재된 바와 같은 방법에 의하여 화학식 (X)의 화합물을 제조한다.
vi) (a) 화학식 (I)의 화합물은 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 테트라히드로퓨란 또는 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 R6 카르복실산을 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)와 반응시키고, N-에틸디이소프로필아민, 화학식 (X)의 화합물을 첨가한 다음에, 6 내지 20시간 동안 실온에서 교반함으로써 제조한다.
참조: (i) (Sheehan, J. C.; Ledis, S.L.; Journal of American Chemical Society, (1973), 95, 875). (ii)(Keller-Schirlein, W; Muller, A; Hagmann, L; Schneisler, U; Zahner, H; Helv. Chim. Acta, (1985), 68, 559.; Le Nguyen, D; Castro, B; Peptide Chemistry (1987); Protein Research Foundation, Osaka, (1988), 231.; Kiso, Y; Kimura, T; Chemical Abstract, (1991), 114, 164722K).
대안적인 방법에서, R6 카르복실산을 0 내지 110℃ 범위의 온도에서 3 내지 4시간 동안 디클로로메탄 또는 톨루엔 등의 용매 중의 염화옥살릴 또는 염화티오닐로 처리하여, 중간체 화합물인 R6 염화카르보닐을 얻고, 여기에 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 1 내지 4시간 동안 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등의 용매 중의 염기, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재하에 화학식 (X)의 화합물로 추가 처리함으로써 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 대안적으로, R6 카르복실산의 에스테르가 100 내지 140℃ 범위의 온도에서 1 내지 12시간 동안 톨루엔 또는 자일렌 등의 용매 중에서 화학식 (X)의 화합물로 처리된 경우, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
(b) 화학식 (I)의 화합물은 톨루엔, 자일렌 또는 클로로포름 등의 용매 중에 6 내지 12시간 동안 화학식 (X)의 화합물과 R6 이소시아네이트 또는 R6 이소티오시아네이트를 환류시킴으로써 제조한다.
R6 이소시아네이트는 R6 카르복실산을 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 30분 내지 3시간 동안 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 톨루엔 등의 용매 중에서 에틸 클로로포르메이트, 트리에틸아민 또는 N-에틸 디이소프로필아민으로 처리함으로써 혼합된 R6의 무수물을 생성하고, 여기에 25 내지 110℃ 범위의 온도에서 1 내지 12시간 동안 나트륨 아지드 용액 (수용액)으로 더 처리하여 R6 아지드를 얻음으로써 제조된다. 추가로, R6 아지드를 1 내지 4시간 동안 톨루엔 또는 자일렌 중에서 환류시켜, R6 이소시아네이트를 얻는다. 참조: (Carl Kaiser and Joseph Weinstock, Org. Syn. Coll. (1988),Vol. 6, 95, 910).
c) 대안적으로, R6 NH2를 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 30분 내지 2시간 동안 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄 등의 용매 중의, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등의 염기의 존재하에, 트리포스젠 또는 티오포스젠과 반응시키고, 화학식 (X)의 화합물을 첨가한 후, 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 1 내지 6시간 동안 교반함으로써 화학식 (I)의 화합물을 제조한다. 참조: (Iwakura,Y., Uno, K., Kang, S., J.Org. Chem., (1966), 31, 142; Kurita, K., Iwakura, Y., Org. Syn. Coll. Vol. 6, (1988), 715).
d) 화학식 (X)의 화합물을 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 10분 내지 8시간 동안 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 톨루엔 등의 용매 중의 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등의 염기의 존재 하에, 에틸 클로로포르메이트 또는 페닐 클로로포르메이트로 처리함으로써 화학식 (I)의 화합물을 제조한다.
대안적으로, R6 알콜을 0 내지 20℃ 범위의 온도에서 1시간 동안 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄 등의 용매 중의, N-에틸-디이소프로필아민, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등의 염기의 존재 하에 포스젠 또는 트리포스젠으로 처리하고, 화학식 (X)의 화합물을 첨가한 후, 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 1 내지 6시간 동안 교반하여, 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 참조: (Cotarca, L., Detogan, P., Norddli, A., Sunji, V., Synthesis, (1996) 553)
e) 화학식 (X)의 화합물 용액을 0 내지 110℃ 범위의 온도에서 3 내지 6시간 동안 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔 등의 용매 중의 트리에틸아민 또는 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하에 에틸 옥살릴 클로라이드로 처리하고, 100℃ 내지 160℃ 범위의 온도에서 2 내지 16시간 동안 자일렌, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 용매 중에서 R6 아민으로 처리함으로써 화학식 (I)의 화합물을 제조한다.
(f) 화학식 (X)의 화합물을 0 내지 110℃ 범위의 온도에서 1 내지 6시간 동안 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔 등의 용매 중의 트리에틸아민 또는 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에 R6-할로겐 또는 R6 염화술포닐로 처리함으로써 화학식 (I)의 화합물을 제조한다.
[반응식 4]
Figure pct00009
다른 한 가지 실시 상태에 있어서, 반응식 4에 제시된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 다음 절차에 의하여 제조된다.
i) R3 카르복실산의 에스테르를 0 내지 110℃ 범위의 온도에서 2 내지 12시간 동안 N-메틸 피롤리디논, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드 등의 용매 중의 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 나트륨 메톡사이드 등의 염기의 존재 하에 파라포름알데히드로 처리하여, 화학식 (XI)의 화합물을 얻는다.
ii) 화학식 (XI)의 화합물을 0 내지 110℃의 온도에서 2 내지 12시간 동안 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 수산화나트륨 등의 염기의 존재하에, 톨루엔, 자일렌, N-메틸 피롤리돈, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드 등의 용매 중에서 R6 아민으로 처리함으로써 화학식 (XII)의 화합물을 얻는다.
iii) 화학식 (XII)의 화합물을 0℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 1 내지 8시간 동안 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민 등의 염기를 함유하는 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 디클로로메탄 등의 용매 중의 에틸 말로닐 클로라이드와 반응시킴으로써 화학식 (XIII)의 화합물을 얻는다. 대안적으로는, 에틸 하이드로겐 말로네이트를 0 내지 25℃ 온도에서 약 1시간 동안 테트라히드로퓨란 또는 디메틸포름아미드 등의 용매 중의 1-히드록시벤조트리아졸, 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI)로 처리하고, N-에틸디이소프로필아민, 화학식 (XII)의 화합물을 첨가한 다음에, 6 내지 20 시간 동안 실온에서 교반하여, 화학식 (XIII)의 화합물을 얻는다.
iv) 화학식 (XII)의 화합물을 0 내지 110℃ 범위의 온도에서 1 내지 12시간 동안 에탄올, 메탄올, 부탄올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 톨루엔 등의 용매 중에서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민 등의 염기를 함유하는 아세트산, 염산 또는 에틸-3-브로모프로피오네이트 등의 산을 함유하는 치환된 또는 미치환된 에틸 아크릴레이트와 반응시켜, 화학식 (XIV)의 화합물을 얻는다.
v) 또한, 화학식 (XIII) 또는 (XIV)의 화합물을 -78℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 3 내지 12시간 동안, 에탄올, 메탄올, 부탄올, 톨루엔 또는 테트라히드로퓨란 등의 적절한 용매 중에서 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드 또는 n-부틸 리튬 등의 적절한 염기로 처리함으로써 환형 중간체를 얻고, 이를 60℃ 내지 150℃의 온도, 6 내지 12시간 동안 디메틸술폭사이드:물 (1:1)의 혼합물로 처리하여, 각각 화학식 (XV) 또는 (XVI) 화합물을 얻는다.
vi) 화학식 (XV) 또는 (XVI)의 화합물을 반응식 1에 설명된 바와 같은 절차에 따라 화학식 (I)의 화합물로 전환시킨다.
[반응식 5]
Figure pct00010
본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 반응식 5에 보이는 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물이 얻어진다.
i) R3 카르복실산의 에스테르를 60℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 6 내지 12시간 동안, 톨루엔, 자일렌, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리돈, 디메틸 아세트아미드 등의 용매 중의 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨의 존재하에 디에틸 카르보네이트로 처리함으로써 화학식 (XVII)의 화합물을 얻는다.
ii) 또한, 화학식 (XVII)의 화합물을 100℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서 1 내지 12시간 동안 톨루엔 또는 자일렌 등의 용매 중의 R6 아민으로 처리하여, 화학식 (XVIII)의 화합물을 얻는다.
iii) 화학식 (XVIII)의 화합물을 0℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서, 1 내지 8시간 동안 에탄올, 메탄올, 부탄올, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 등의 적절한 용매 중의 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 또는 수소화나트륨 등의 적절한 염기 중에서, 아세트산, 염산 또는 에틸-3-브로모프로피오네이트 등의 산을 함유하는 치환된 또는 미치환된 에틸 아크릴레이트와 반응시킴으로써 화학식 (XIX)의 화합물을 얻는다.
iv) 또한, 화학식 (XIX)의 화합물을 -78℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 3 내지 12시간 동안 에탄올, 메탄올, 부탄올, 톨루엔 또는 테트라히드로퓨란 등의 적절한 용매 중에서 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드 또는 n-부틸 리튬 등의 적절한 염기로 처리하여, 환형 중간체를 얻고, 이것에 디메틸술폭사이드:물 (1:1)의 혼합물로 60℃ 내지 150℃의 온도에서 6 내지 12시간 동안 처리하여, 화학식 (XX)의 화합물을 얻는다.
v) 화학식 (XX)의 화합물로부터 반응식 1에 기재된 절차에 의하여 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
본 발명의 화학식 (II)의 화합물은 아래의 반응식에 제시된 바와 같이 제조되며, 이에 대해서는 더 자세히 후술하기로 한다.
[화학식 2]
Figure pct00011
식 중, R1, R3, R4, R5 및 R6는 전술한 바와 같다.
[반응식 6]
Figure pct00012
또 한 가지의 구체적인 실시 상태에 있어서, 반응식 6에 제시된 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물은 다음 방법으로 제조된다.
R3 -아미노 아세트산 에틸 에스테르를 0 내지 110℃ 범위의 온도에서 30분 내지 12시간의 기간 동안 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등의 용매 중의 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 탄산세슘 (CsCO3), 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등의 염기의 존재하에 치환된 또는 미치환된 에틸 3-브로모부티레이트 또는 에틸 3-클로로부티레이트로 처리하여 화학식 (XXI)의 화합물을 얻고, 이를 반응식 3 (VI)에 기재된 바와 같은 방법에 의하여 R6 유도체를 사용하여 추가 처리하여, 중간체 (XXII)를 얻는다.
화합물 (XXI) 및 중간체 (XXII)를 -78℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 3 내지 12시간 동안 에탄올, 메탄올, 부탄올, 톨루엔 또는 테트라히드로퓨란 등의 적절한 용매 중의 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS), 리튬 디이소프로필아미드 또는 n-부틸 리튬 등의 적절한 염기로 처리하여, 각각 환형 중간체 (XXIII) 및 (XXIV)를 얻고, 이를 60℃ 내지 100℃ 온도에서 6 내지 12시간 동안 염산 용액으로 처리하여, 화학식 (XXV) 및 (IV)를 각각 얻는다.
화학식 (XXV) 및 (IV)의 화합물은 반응식 1에 설명되어 있는 방법에 따라 화학식 (XXVI) 및 (II)의 화합물을 생성한다. 또한, 화학식 (XXVI)의 화합물은 반응식 3 (IV)에 설명되어 있는 방법에 의하여 처리함으로써, 화학식 (II)의 화합물을 생성한다.
이 기술 분야의 숙련자는 각종 치환체를 함유하는 적절히 변형된 출발 물질을 치환할 수 있다는 것을 알고 있다. 이 기술 분야의 숙련자는 구입할 수 있거나 선행 기술의 방법을 사용하여 용이하게 제조할 수 있는 출발 물질로부터 통상의 유기 합성법 및 마이크로파 기술을 사용하여 본 발명에 따라 기재된 화합물을 용이하게 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 개별적인 부분 입체 이성질체 또는 에난티오머 및 형태 이성질체로서 존재할 수 있고, 본 발명에는 모든 형태의 이성질체가 포함된다. 그러므로, 어떤 화합물이 키랄일 때, 다른 것이 실질적으로 존재하지 않는 분리된 에난티오머도 본 발명의 범위 안에 포함되며, 2개의 에난티오머의 모든 혼합물도 역시 본 발명의 범위 안에 포함된다.
본 발명의 신규 화합물은 본 발명에서 고려되는 유일한 속 (genus)을 형성하는 것으로 해석되어서는 아니되며, 화합물 및 이의 모이어티의 혼합물도 속(genus)을 형성할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 전술한 바와 같은 반응식에 따라서, 적절한 재료를 사용하여 제조될 수 있는데, 다음의 구체적인 실시예에 의하여 더욱 자세히 설명된다. 이 실시예는 본 명세서에 첨부된 청구항에 기재된 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
실시예 1
1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)- 메틸리덴 ]-피페리딘-4-온
단계 A: 6-모르폴린-4-일-피리딘-2- 카르복스알데히드의 제조
아세토니트릴 (20 ml) 중의 6-브로모-피리딘-2-카르복스알데히드 (1.9 g, 10 mmol), 모르폴린 (1.75 g, 20 mmol) 및 탄산칼륨 (3 g, 22 mmol) 현탁액을 20시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석시켰으며, 염산 수용액으로 pH를 7로 조정하였다. 이 혼합물을 물 (50 ml)에 붓고, 에틸아세테이트 (20 ml x 3)를 사용하여 추출하였다. 한데 모은 유기 층을 물 (10 ml x 2), 염수 (10 ml x 2)를 이용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 황색 고체인 표제 화합물 (1.5 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 3.55 - 3.58 (4H, t), 3.91 - 3.94 (4H, t), 7.15 - 7.18 (1H, d), 7.56 -7.61 (1H, d), 7.65 - 7.6 (1H, t), 9.98 (1H, s).
m/e: 193 (M+1)
단계 B: 1-벤질-3,3-디메틸-피페리딘-4-온의 제조
에탄올 (30 ml) 중의 벤질아민 (12 g, 112 mmol) 및 파라포름알데히드 (2 g, 66.6 mmol) 용액을 실온에서 30분 교반한 다음에, 이 혼합물을 10% HCl을 함유하는 에탄올 중의 3-메틸-2-부타논 (2.8 g, 32.5 mmol)의 환류 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ml)에 부은 다음, 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH를 7로 조절하고, 에틸아세테이트 (50 ml x 3)를 사용하여 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물 (50 ml x2), 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 갈색 액체인 표제 화합물 (2 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 1.16 (6H, s), 2.70 - 2.71 (2H, t), 2.72 - 2.77 (2H, t), 3.40 - 3.42 (2H, s), 3.50 - 3.52 (1H, d), 3.56 - 3.66 (1H, d), 7.20 - 7.22 (2H, m), 7.26 - 7.28 (3H, m)
m/z: 218 (M+1)
단계 C: 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)- 메틸리덴 ]-피페리딘-4-온의 제조
메탄올 (20 ml) 중의 실시예 1, 단계 B의 생성물 0.3 g (1.38 mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수산화화나트륨 수용액 (0.16 g, 4 mmol) 및 실시예 1, 단계 A의 생성물 0.22 g (1.14 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석시켰다. 얻어진 고체 생성물을 물 (10 ml x 2)로 세척하고, 진공 건조시켜, 황색 고체인 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온 (0.2 g)을 얻었다. 1HNMR (DMSOd6): δ 1.12 (6H, s), 2.60 (2H, s), 3.27 - 3.29 (4H, s), 3.64 - 3.66 (6H, m), 4.02 (2H, s), 6.80 - 6.82 (1H, d), 6.95 - 6.97 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.25 - 7.27 (1H, m), 7.31 - 7.37 (4H, m), 7.56 - 7.60 (1H, m)
m/z: 392 (M+1)
실시예 2
2-(2- 플루오로 - 페닐 )-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-3-일- 메틸리덴 ]-1-티오펜-2- 일메틸 -피페리딘-4-온
단계 A: 3,3-디메틸-4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-부탄-2-온의 제조
에탄올 (20 ml) 중의 티오펜-2-메틸아민 (2 g, 17.7 mmol) 및 파라포름알데히드 (0.531 g, 17.7 mmol) 용액을 30분간 60℃에서 교반하고, 이 혼합물을 10% HCl을 함유하는 에탄올 중의 3-메틸-2-부타논 (1.67 g, 19.4 mmol)의 환류 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 8시간 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ml)에 붓고, 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하고, 물 (100 ml)에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다 (50 ml x 3). 한데 모은 유기층을 물 (10 ml x 2), 염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 갈색 액체인 표제 화합물 (0.8 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 1.02 (6H, s), 2.05 (2H, s), 2.12 (1H, bs), 2.59 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.94 - 6.95 (2H, d), 7.36 - 7.37 (1H, m)
m/z: 212 (M+1)
단계 B: 2-(2- 플루오로 - 페닐 )-5,5-디메틸-1-티오펜-2- 일메틸 -피페리딘-4-온의 제조
메탄올 (10 ml) 중의 실시예 2, 단계 A의 생성물 0.5 g (2.4 mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨 수용액 (0.114 g, 2.8 mmol) 및 2-플루오로 벤즈알데히드 (0.294 g, 2.4 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 10시간 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 ml)을 사용하여 희석시키고, 염산 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하고, 물 (10 ml)에 붓고, 에틸아세테이트 (20 ml x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물 (10 ml x 2), 염수 (5 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 액체인 표제 화합물 (0.45 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 0.92 (3H,s), 1.30 (3H, s), 2.29 - 2.34 (2H, dd), 2.75 - 2.82 (2H, m), 3.37 - 3.43 (1H, m), 3.64 - 3.67 (2H, d), 6.89 - 6.90 (1H, d), 6.93 - 6.95 (1H, m), 7.24 - 7.28 (2H, d), 7.41 - 7.46 (3H, d)
m/z: 318 (M+1)
단계 C: 2-(2- 플루오로 - 페닐 )-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일- 메틸리덴 ]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온의 제조
메탄올 (10 ml) 중의 실시예 2, 단계 B의 생성물 0.1 g (0.3 mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨 (0.02 g, 0.5 mmol) 및 피리딘-3-카르복스알데히드 (0.034 g, 0.3 mmol)의 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석시키고, 염산 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하고, 물 (10 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (5 ml x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물 (5 ml x 2), 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 백색 고체인 표제 화합물 (0.02 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 1.14 (6H, s), 3.22 (2H, s), 3.39 - 3.46 (1H, m), 4.01 - 4.04 (1H, d), 5.45 (1H, d), 6.90 - 6.93 (2H, m), 7.21 - 7.26 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.33 - 7.35 (1H, m), 7.36 - 7.41 (1H, m), 7.42 - 7.44 (2H, m), 7.60 - 7.62 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.47 - 8.49 (1H, dd)
m/z; 407 (M+1)
실시예 3
2-(4- 메톡시 -벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일- 메틸리덴 ]-피페리딘-1- 카르복실산 (2,6-디메틸- 페닐 )-아미드
단계 A: 3-(2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-4-(4-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-부티르산 에틸 에스테르의 제조
테트라히드로퓨란 (30 ml) 중의 에틸 브로모이소부티레이트 (12.9 g 114.8 mmol) 용액을 질소 분위기 하에 요오도트리메틸실란 (10.4 g, 67.5 mmol)을 함유하는 디클로로메탄 (30 ml) 중의 아연 현탁액에 첨가하고, 1시간 교반하였다. 이어서, 4-메톡시페닐아세토니트릴을 적가하고, 12시간 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트에 여과시킨 후, 진공 증발시켰다. 조질 생성물을 에탄올 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (2.47 g, 38 mmol)를 나누어 첨가하고, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 완료 후, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 암모니아 용액 (15 ml)을 사용하여 pH를 7로 조정하고, 셀라이트에 여과시킨 후, 진공 증발시켰다. 톨루엔 중의 잔사를 10% 염산 (50 ml x 2)으로 세척한 후, 수성상을 암모니아를 사용하여 중성화한 후, 물 (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다 (50 ml x 3). 한데 모은 유기층을 물 (50 ml x 2), 염수 (50 ml x 2)를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 증발시켜, 갈색 액체인 3-아미노-4-(4-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-부티르산 에틸 에스테르 (3 g)를 얻었다. 이어서, 이 화합물 (3 g, 11.3 mmol) 및 에틸 아크릴레이트 (1.5 g, 11.3 mmol)를 4시간 환류시켰다. 조질 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 갈색 액체인 표제 화합물 (3.48 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 1.1 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.25 - 1.27 (3H, t), 1.29 - 1.37 (3H, t), 2.09 - 2.16 (2H, m), 2.18 - 2.20 (1H, dd), 2.27 - 2.33 (2H, m), 2.56 - 2.78 (1H, d), 2.93 - 2.96 (1H, d), 3.67 (1H, bs), 3.81 (3H, s), 4.05 - 4.11 (2H, q), 4.12 - 4.16 (2H, q), 6.83 - 6.85 (2H, d), 7.15 - 7.17 (2H, d)
m/z: 366 (M+1)
단계 B: 2-(4- 메톡시 -벤질)-3, 3-디메틸-피페리딘-4-온의 제조
톨루엔 (50 ml) 중의 실시예 3, 단계 A의 생성물 3.4 g (9.4 mmol) 용액을 에탄올 (5 ml) 중의 나트륨 (0.43 g, 18.6 mmol) 용액에 적가하고, 4시간 환류시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 ml)에 부었다. 염산 수용액을 사용하여 pH를 7로 맞추고, 에틸아세테이트로 추출하였다 (50 ml x 3). 한데 모은 유기층을 물 (50 ml x 2), 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 6-벤질-5,5-디메틸-4-옥소-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (2 g)를 얻었다. 이어서, 이 화합물 (2 g, 3.1 mmol)을 에탄올 (10 ml) 중의 수산화나트륨 수용액 (1 g, 25 mmol)과 함께 3시간 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 ml)에 붓고, 염산 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 ml x 3). 한데 모은 유기층을 물 (50 ml x 2), 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 갈색 액체인 표제 화합물 (0.88 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 1.20 (3H, s), 1.25 (3H, s), 2.07 - 2.10 (2H, d), 2.65 - 2.72 (1H, m), 2.98 - 3.05 (1H, m), 3.51 - 3.71 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.12 - 4.15 (2H, d), 6.75 - 6.77 (2H, d), 7.05 - 7.15 (2H, d)
m/z: 248 (M+1)
단계 C: 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온의 제조
테트라히드로퓨란 (10 ml) 중의 실시예 3, 단계 B의 생성물 0.2 g (0.8 mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드 (0.181 g, 1.6 mmol) 용액을 -20℃로 냉각시키고, 피리딘-2-카르복스알데히드 (0.087 g, 0.8 mmol)를 15분 후에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석시키고, 염산 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 이 혼합물을 물 (10 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 ml x 3). 한데 모은 유기층을 물 (50 ml x 2), 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 황색 고체인 표제 화합물 (0.092 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 1.27 (3H, s), 1.31 (3H, s), 2.41 - 2.47 (1H, q), 2.87 - 2.91 (2H, dd), 2.96 - 3.0 (1H, dd), 3.83 (3H, s), 3.95 - 4.0 (1H, dd), 4.67 - 4.71 (1H, dd), 6.88 - 6.90 (2H, d), 7.15 - 7.17 (1H, m), 7.18 - 7.20 (2H, m), 7.35 - 7.37 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.66 - 7.70 (1H, m), 8.61 - 8.62 (1H, d)
m/z: 337 (M+1)
단계 D: 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복실산 (2,6-디메틸-페닐)-아미드의 제조
톨루엔 (30 ml) 중의 실시예 3, 단계 C의 생성물 0.11 g (3.3 mmol) 및 2,6-디메틸페닐 이소시아네이트 (0.048 g, 3.3 mmol)로 이루어진 현탁액을 12시간 환류시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (10 ml x 2)로 세척하고, 진공 건조시켰다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 황색 고체인 표제 화합물 (0.062 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 1.27 (6H, s), 1.91 (6H, s), 2.84 - 2.86 (1H, m), 2.88 - 2.92 (1H, m), 3.63 - 3.71 (1H, d), 3.78 (3H, s), 3.83 - 3.86 (1H, d), 4.29 - 4.33 (1H, t), 6.02 (1H, bs), 6.82 - 6.84 (2H, d), 6.98 - 7.03 (2H, m), 7.04 - 7.05 (1H, m), 7.06 - 7.15 (3H, m), 7.37 - 7.39 (1H, d), 7.62 - 7.66 (1H, m), 7.78 (1H, s), 8.51 - 8.52 (1H, dd)
m/z: 484 (M+1)
실시예 4
1-벤질-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)- 메틸리덴 ]-5- 페닐 -피페리딘-2,4- 디온
단계 A: 3-벤질아미노-2-페닐-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
1-메틸-2-피롤리돈 (30 ml) 중의 에틸 페닐아세테이트 (5 g, 30 mmol), 탄산칼륨 (6.31 g, 45 mmol) 및 파라포름알데히드 (1.37 g, 45 mmol) 용액을 90℃에서 7시간 가열하였다. 이 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 ml x 3). 한데 모은 유기층을 물 (50 ml x 2), 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 무색 액체인 2-페닐-아크릴산 에틸 에스테르 (3 g)를 얻었다. 이어서, 톨루엔 중의 이 화합물 (3 g, 17 mmol) 및 벤질아민 (1.82 g, 17 mmol)을 4시간 환류시켰다. 이 혼합물을 물 (50 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 ml x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물 (10 ml x 2), 염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 갈색 액체인 표제 화합물 (3.5 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 1.17 - 1.19 (3H, t), 2.23 (1H, bs), 2.68 - 2.72 (1H, m), 3.06 - 3.11 (1H, t), 3.69 - 3.70 (2H, d), 3.77 - 3.81 (1H, m), 4.02 - 4.09 (2H, q), 7.20 - 7.22 (2H, m), 7.26 - 7.32 (8H, m)
m/z: 284 (M+1)
단계 B: 3-[벤질-(2-에톡시카르보닐-아세틸)-아미노]-2-페닐-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
테트라히드로퓨란 중의 3-벤질아미노-2-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 (3.5 g) 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (1.2 g, 24 mmol)를 나누어 첨가하였다. 15분 후, 에틸 말로닐 클로라이드 (3.72 g, 24.7 mmol)를 첨가하고 60℃에서 4시간 가열하였다. 이 혼합물을 물 (50 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 ml x 3). 한데 모은 유기층을 물 (20 ml x 2), 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 갈색 액체인 표제 화합물 (3.5 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 1.12 - 1.19 (6H, t), 3.18 (2H, s), 3.58 - 3.61 (2H, m), 3.70 - 3.72 (2H, s), 3.82 - 3.85 (1H, t), 4.03 - 4.11 (4H, q), 7.20 - 7.22 (2H, m), 7.26 - 7.34 (8H, m)
m/z: 398 (M+1)
단계 C: 1-벤질-5-페닐-피페리딘-2,4-디온의 제조
에탄올 (10 ml) 중의 실시예 4, 단계 B의 생성물 3.5 g (8.8 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 칼륨 3급-부톡사이드 (0.56 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석시키고, 염산 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 이 혼합물을 물 (50 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 ml x 3). 한데 모은 유기층을 물 (50 ml x 2), 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 증발시켜, 무색 액체인 1-벤질-2,4-디옥소-5-페닐-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g)를 얻었다. 이어서 이 조질 화합물 (1 g)을 디메틸술폭사이드: 물 (1:1, 10 ml) 중에 용해시키고, 140℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (10 ml x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물 (100 ml x 2), 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 갈색 액체인 표제 화합물 (0.6 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 3.19 - 3.27 (1H, d), 3.41 - 3.43 (1H, d), 3.74 - 3.79 (1H, m), 3.86 - 3.87 (1H, d), 4.21 - 4.26 (1H, d), 4.34 - 4.38 (1H, d), 4.45 - 4.49 (1H, d), 7.15 - 7.16 (3H, m), 7.20 - 7.26 (2H, m), 7.28 - 7.36 (5H, m)
m/z: 280 (M+1)
단계 D: 1-벤질-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]- 5-페닐-피페리딘-2,4-디온의 제조
메탄올 (20 ml) 중의 실시예 4, 단계 C의 생성물 0.25 g (0.89 mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰고, 수산화나트륨 (0.07 g, 1.7 mmol) 및 6-모르폴린-4-일-피리딘-2-카르복스알데히드 (0.15 g, 0.8 mmol)를 첨가하고 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석시키고, 염산 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였고, 에틸아세테이트로 추출하였다 (5 ml x 3). 한데 모은 유기층을 물 (50 ml x 2), 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 증발시켰다. 용리액으로서 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 잔사를 정제하여, 황색 고체인 표제 화합물 (0.052 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 3.48 - 3.50 (4H, t), 3.71 - 3.73 (4H, t), 4.37 (2H, s), 4.80 (2H, s), 7.01 - 7.03 (1H, d), 7.13 - 7.15 (1H, d), 7.19 - 7.22 (1H, m), 7.26 - 7.28 (1H, m), 7.30 - 7.35 (6H, m), 7.64 - 7.67 (3H, m), 7.74 - 7.78 (1H, m), 14.65 (1H, s)
m/z: 454 (M+1)
실시예 5
1- 메탄술포닐 -2- 페닐 -4-[1-피리딘-2-일- 메틸리덴 ]-피페리딘-3-온
단계 A: 4-[(에톡시카르보닐-페닐-메틸)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르의 제조
탄산세슘 (21.7 g, 67 mmol)을 함유하는 디메틸포름아미드 (30 ml) 중의 아미노-페닐-아세트산 에틸 에스테르 (55.8 mmol) 10 g의 용액을 80℃에서 12시간 에틸 브로모부티레이트 (9.2 ml, 61.38 mmol)로 처리하였다. 반응 완료 후, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 ml)로 희석시키고, 염산 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 이 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 ml x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물 (50 ml x 2), 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 5% 에틸아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 황색 액체인 표제 화합물 (11.4 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6):δ 1.10 - 1.17 (6H, t), 1.64 - 1.68 (2H, t), 2.29 - 2.32 (2H, t), 2.38 - 2.46 (2H, t), 4.00 - 4.09 (4H, q), 4.10 - 4.12 (1H, m), 4.32 (1H, s), 7.26 - 7.40 (5H, m)
m/z:295 (M+1)
단계 B: 3-옥소-2-페닐-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
테트라히드로퓨란 중의 실시예 5, 단계 A의 생성물 11 g (37.5 mmol) 용액을 -20℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (71 ml, 75 mmol; 1.06M, LHMDS)를 적가하고, 6시간 교반하였다. 이어서, 이 반응을 염화암모늄 용액을 사용하여 급랭시키고, 이 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 ml x 3). 한데 모은 유기층을 물 (50 ml x 2), 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 갈색 액체인 표제 화합물 (7.4 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 1.15 - 1.18 (3H, t), 1.81 - 1.96 (2H, m), 2.26 - 2.32 (2H, t), 2.82 - 2.88 (1H, m), 3.44 - 3.50 (1H, m), 4.16 - 4.21 (2H, q), 7.25 - 7.27 (2H, m), 7.36 - 7.44 (3H, m)
m/z: 248 (M+1)
단계 C: 2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-3-온의 제조
(i) 에탄올: HCl (3:7) 혼합물 (30 ml) 중의 실시예 5, 단계 B의 생성물 7 g (28.3 mmol) 용액을 12시간 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석시키고, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 이 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 ml x 3). 한데 모은 유기층을 물 (50 ml x 2), 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 증발시켜, 갈색 액체인 2-페닐-피페리딘-3-온 (1.48 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 1.82 - 1.93 (2H, m), 2.16 - 2.30 (2H, t), 2.45 - 2.46 (2H, t), 4.05 (1H, d), 7.35 - 7.59 (5H, m), 5.32 (1H, bs)
m/z:176 (M+1)
(ii) 수산화나트륨 수용액 (0.7 g, 17 mmol)을 함유하는 메탄올 (10 ml) 중의 2-페닐-피페리딘-3-온 (1.48 g, 8.45 mmol) 용액을 실온에서 12시간 피리딘-2-카르복스알데하이드 (0.9 g, 9.2 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 ml x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물 (100 ml x 2), 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 에탄올을 사용하여 결정화함으로써, 황색 액체인 표제 화합물 (0.89 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 2.34 - 2.41 (2H, t), 4.46 - (2H, t), 5.33 (1H, bs), 7.11 - 7.16 (2H, m), 7.27 - 7.29 (4H, m), 7.67 - 7.70 (1H, m), 7.79 - 7.87 (1H, m), 7.91 - 8.025 (1H, m), 8.37 - 8.39 (1H, d)
m/z: 265 (M+1)
단계 D: 1-메탄술포닐-2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-메틸리덴] -피페리딘-3-온의 제조
트리에틸아민 (0.95 ml, 6.74 mmol)을 함유하는 디클로로메탄 (10 ml) 중의 실시예 5, 단계 C의 생성물 0.89 g (3.37 mmol)을 0℃로 냉각시키고, 메탄 술포닐클로라이드 (0.77 g, 6.74 mmol)를 적가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 이 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 ml x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물 (5 ml x 2), 염수 (5 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 에탄올을 사용하여 결정화함으로써 갈색 액체인 표제 화합물 (0.6 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 2.31 - 2.41 (2H, t), 3.29 (3H, s), 4.10 - 4.15 (1H, m), 5.31 - 5.32 (2H, t), 7.32 - 7.42 (1H, m), 7.43 - 7.44 (1H, d), 7.67 - 7.73 (2H, m), 7.88 - 7.94 (1H, m), 8.26 - 8.29 (1H, m), 8.29 - 8.37 (1H, d), 8.44 - 8.60 (1H, d), 8.68 - 8.80 (1H, m), 9.25 - 9.26 (1H, d)
m/z: 343 (M+1)
실시예 6
1-(2,4-디히드록시- 벤젠술포닐 )-3- 페닐 -5-[1-피리딘-2-일- 메틸리덴 ]-피페리딘-4-온
단계 A: 2-페닐-아크릴산 에틸 에스테르의 제조
탄산칼륨 (10.9 g, 79.3 mmol)을 함유하는 1-메틸-2-피롤리돈 (50 ml) 중의 에틸 페닐아세테이트 (60.97 mmol) 10 g 용액을 90℃에서 6시간 동안 파라포름알데히드 (2.37 g, 79.3 mmol)로 처리하였다. 반응 완료 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 ml)로 희석하고, 염산 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 이 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 ml x 3). 한데 모은 유기층을 물 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 황색 액체로서 표제 화합물 (3.5 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 1.34-1.37 (3H, t), 4.29-4.34 (2H, m), 5.9 (1H, d), 6.3 (1H, d), 7.36-7.39 (3H, m), 7.43-7.44 (2H, m).
m/z:177 (M+1)
단계 B: 3-벤질아미노-2-페닐-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
톨루엔 (10 ml) 중의 실시예 6, 단계 A의 생성물 (19.8 mmol) 3.5 g 용액을 벤질 아민 (2.76 g, 25.8 mmol)과 함께 6시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 물 (50 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 ml x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물 (5 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 에탄올을 사용하여 결정화시킴으로써 무색 액체인 표제 화합물 (4.2 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 1.12-1.15 (3H, t), 2.2 (1H, bs),2.65-2.73 (1H, m), 3.06-3.12 (1H, t), 3.69 (2H, d), 3.77-3.81 (1H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 7.26-7.34 (10 H, m).
m/z:284 (M+1)
단계 C: 3-[벤질-(2-에톡시카르보닐-에틸)-아미노]-2-페닐-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
아세트산 (0.15 ml, 2.9 mmol)의 존재하에, 에틸 아크릴레이트 (2 ml, 19.3 mmol)와 함께 실시예 6, 단계 B의 생성물 4.2 g (14.8 mmol) 용액을 12시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 물 (50 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 ml x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물 (5 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 6% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 황색 액체인 표제 화합물 (2.4 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 1.09-1.15 (6H, m), 2.36-2.41 (1H, m), 2.43 (1H, d), 2.55-2.56 (1H, m), 2.58-2.60 (1H, t), 2.62-2.70 (1H, m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.70-3.73 (1H, d), 3.34-3.52 (1H, d), 3.86-3.90 (1H, m), 3.95-3.99 (4H, t), 7.18-7.22 (4H, m), 7.24-7.29 (6H, m).
m/z: 384 (M+1)
단계 D: 3-페닐-피페리딘-4-온의 제조
(i) Pd/C (10%) 0.22 g을 함유하는 메탄올 (20 ml) 중의 실시예 6, 단계 C의 생성물 (6.26 mmol) 2.4 g 용액을 실온에서 10시간 동안 수소 분위기 (200 Psi) 하에 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 셀라이트에 여과하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 에탄올을 사용하여 결정화함으로써 황색 액체인 화합물 3-(2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-2-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 (1.65 g)를 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 1.11 - 1.17 (6H, t), 1.80 (1H, bs), 2.36 - 2.41 (2H, t), 2.71 - 2.77 (2H, m), 3.07 - 3.12 (1H, m), 3.56 - 3.58 (1H, d), 3.71 - 3.75 (1H, m), 3.99 - 4.09 (4H, q), 7.24 - 7.34 (5H, m)
m/z: 294 (M+1)
(ii) 테트라히드로퓨란 (10 ml) 중의 3-(2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-2-페닐-프로피온산 에틸 에스테르를 0℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 ( 1.88 g, 11.26 mmol)를 적가하였다. 이 반응을 0 내지 10℃로 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 염산 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 이 혼합물을 물 (50 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 ml x 3). 한데 모은 유기층을 물 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 에탄올을 사용하여 재결정화시켜, 오렌지색 액체로서 화합물 4-옥소-5-페닐-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.1 g)를 얻었다. 1HNMR (DMSOd6): δ 1.11 - 1.17 (3H, t), 1.80 (1H, bs), 2.36 - 2.41 (2H, t), 3.07 - 3.12 (1H, m), 3.56 - 3.58 (1H, d), 3.71 - 3.75 (1H, m), 3.99 - 4.09 (2H, q), 4.21 - 4.23 (1H, t), 7.24 - 7.34 (5H, m); m/z: 248 (M+1). 이와 같이 얻은 화합물을 농염산:물 (1:1)의 혼합물 (10 ml) 중에서 4시간 환류시킴으로써 가수분해 및 탈카르복실화시켰다. 반응 혼합물의 pH를 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 중화시키고, 물 (50 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 ml x 3). 한데 모은 유기층을 물 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 에탄올을 사용하여 재결정화시켜, 적색 액체인 표제 화합물 (0.7 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 2.23 - 2.27 (1H, d), 2.52 - 2.55 (1H, t), 2.84 - 2.97 (2H, m), 3.25 - 3.28 (2H, t), 3.68 - 3.72 (1H, q), 7.12 - 7.14 (2H, d), 7.18 - 7.24 (1H, t), 7.27 - 7.33 (2H,m)
m/z: 176 (M+1)
단계 E: 3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온의 제조
수산화나트륨 수용액 (0.32 g, 8 mmol)을 함유하는 메탄올 (5 ml) 중의 실시예 6 단계 D의 (ii)의 생성물 (4 mmol) 0.7 g의 용액을 실온에서 4시간 동안 피리딘-2-카르복스알데하이드 (0.42 g, 4 mmol)로 처리하였다. 이어서 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 ml x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물 (5 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 황색 고체인 표제 화합물 (0.4 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 2.15 - 2.19 (2H, t), 2.69 (2H, s), 3.43 - 3.47 (1H, t), 7.12- 7.22 (6H, m), 7.32 - 7.37 (1H, d), 7.58 (1H, bs), 7.60 - 7.64 (2H, m), 8.42 - 8.43 (1H, d)
m/z: 265 (M+1)
단계 F: 1-(2,4-디히드록시-벤젠술포닐)-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
테트라히드로퓨란 (5 ml) 중의 실시예 6 단계 E의 생성물 (1.5 mmol) 0.4 g 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (0.1 g, 4.5 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 15분간 교반한 다음, 2,4-디히드록시벤젠 술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 5시간 환류시켰다. 반응 완료 후, 이 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 ml x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물 (5 ml x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 액체로서 표제 화합물 (0.5 g)을 얻었다.
1HNMR (DMSOd6): δ 3.66 - 3.69 (2H, d), 3.80 (3H, s), 6.34 - 6.36 (1H, d), 6.43 (1H, s), 7.14 (2H, d), 7.24 (5H, s), 7.52 -7.54 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.50 (1H, s), 10.55 (1H, s), 11.09 (1H, s)
m/z: 437 (M+1)
아래에 나타낸 본 발명의 대표적인 화합물을 전술한 바와 같은 합성 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
스트레스에 대항하여 세포를 보호하는 방법
본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)로 나타내는 본 발명의 1가지 이상의 화합물, 이들의 제약상 허용 가능한 염 및 이들의 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 형태 이성질체, 호변 이성질체, 다형체 및 프로드럭 및 이들의 제약상 허용 가능한 조성물의 유효 치료량을 투여함으로써, 세포내에서 열 충격 단백질 70 (HSP-70)의 발현을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 있어서, "HSP-70"이란 병적 스트레스에 반응하여 유도되는 개략적인 분자량 70 kDa의 HSP 패밀리에 속하는 단백질을 말한다. "병적 스트레스"란 세포의 항상성을 방해하여, HSP-70 등의 스트레스 단백질의 증가된 발현을 유도하는 인자를 말한다. 이러한 인자로는 저산소증, 허혈증, 감염에 의하여 유발된 대사성, 산화성 스트레스, 금속 및 외인성 물질에 의하여 유도된 스트레스, 면역원성 스트레스, 세포의 암, 신경 퇴화, 외상 또는 노화가 있다. 병적 스트레스의 다른 예로는 자유 라디칼 형성 또는 염증성 사이토킨의 양을 증가시키는 것을 유발하는 것이 있다.
본 발명의 한 가지 실시 상태에 있어서, 병적 스트레스를 수반하는 질병은 뇌혈관 질병, 심혈관 질병, 신경 퇴화성 질병 및 면역 질환으로부터 선택되는데, 그 예로는 허혈성 뇌졸중, 심근 경색, 염증성 질환, 간독성, 패혈증, 바이러스 기원의 질병, 동종 이식편 거부, 종양성 질병, 위점막 손상, 뇌출혈, 내피 손상, 당뇨병 합병증, 신경 퇴화성 질병, 간질, 외상후 신경 손상, 급성 신장 손상, 녹내장 및 노화 관련 피부 퇴행이 있다. 본 발명의 화합물은 HSP-70을 유도하는 능력이 있고, 이에 따라 전술한 바와 같은 증상에서 스트레스로 인하여 유도된 손상에 대항하여 세포를 보호하는 능력이 있다.
본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)로 나타내는 1가지 이상의 화합물, 이들의 제약상 허용 가능한 염, 이들의 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체 및 프로드럭 및 이들의 제약상 허용 가능한 조성물의 치료 유효량을 투여함으로써, 세포내에서 TNF-α를 억제하는 방법에 관한 것이다. 활성화된 단핵구 및 마크로파지에 의하여 생성된 TNF-α 등의 사이토킨은 면역 반응의 조절에서 중요한 역할을 한다. 연구 결과, TNF-α는 당뇨병, 심근 경색, 간 부전, 패혈증 등의 감염성 질병, 류마티스성 관절염 등의 자가 면역 질병, 이식 거부, 장기 이식 거부, 류마티스성 질환 등의 만성 염증성 질환, 관절염 및 연결 조질 질환의 질병 발생에 관여하는 것으로 증명되었다. 참조: [Han, H.S. and Yenari, M.A., Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, Vol. 4(5), pp. 522-529]. TNF-α 억제 활성을 보이는 본 발명의 화합물로 치료하는 것은 전술한 증상에서 세포 보호 효과를 발휘한다.
본 발명의 구체적인 실시 상태에 있어서, 세포에서 HSP-70 발현을 증가시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 한 가지 실시 상태에 있어서, TNF-α 발현을 억제하는 방법이 제공된다.
생물학적 활성:
시험관내 활성
(i) 본 발명의 화합물이 HSP 의 세포내 발현에 미치는 효과
이 섹션에 설명되어 있는 실험은 본 발명의 화합물이 세포내에서 HSP-70의 발현을 상승시킬 수 있는지를 결정하기 위하여 수행한 것이었다.
Hela 세포주 또는 신생 래트 소뇌에서 유래한 1차 혼합 신경을 사용하였다. 4시간 동안 표시된 용량에 대하여 유도를 수행하고, 전체 RNA를 분리하였다. 18S rRNA의 발현과 함께 HSP70b mRNA의 발현을 실시간 PCR로 관찰하였다. HSP70b mRNA 발현을 18S rRNA의 발현에 대하여 정규화하였다. 시험 화합물에 대한 결과는 비히클로 처리한 대조군에 대한 상대적인 HSP-70 mRNA의 유도량 (배)으로 표현하였고, 표 2 및 3에 나타내었다.
[표 2]
Figure pct00064
상기 표에서, 0은 비히클 처리된 대조군에 비하여 <4배 , +,++,+++,++++는 각각 4-24배, 25-192배, 193-1536배, 및 >1536배의 HSP-70b mRNA 유도를 나타낸다,
[표 3]
Figure pct00065
Figure pct00066
상기 표에서, 0은 비히클 처리된 대조군에 비하여 <2배 , +,++,+++,++++는 각각 2-4배, 5-8배, 9-16배, 및 >16배의 HSP70b mRNA 유도를 나타낸다.
토의
표 2 및 3에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물로 처리한 후에, 대조군에 비하여 HSP-70 mRNA 수준이 증가되었다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 HSP-70을 유도하는 능력이 있다.
(ii) 본 발명의 화합물이 TNF-α 발현에 미치는 영향
본 연구의 목적은 포르볼 머스틸 에스테르 (phorbol merstyl ester) (PMA)로 분화시킨 THP-1 세포에서 리포폴리사카라이드 (LPS) 유도성 TNF-α 발현을 억제하는지를 측정하는 것이었다.
PMA로 처리한 것에 의하여 마크로파지 등의 세포로 분화된 인간 단핵구 백혈구 세포주 (THP-1)를 사용하였다. 분화된 세포를 LPS 단독 (1 ug/ml) 또는 LPS (1 ug/ml) 및 화합물로 4시간 처리하였다. 전체 RNA를 분리하고, 18S rRNA의 발현과 함께 TNF-α mRNA 발현을 실시간 PCR로 관찰하였다. TNF-α mRNA 발현을 18S rRNA의 발현에 대하여 정규화하였다. LPS 단독으로 처리한 세포에 대한 TNF-α 발현을 100%로 하고, 시험 화합물에 대한 결과를 TNF-α 발현의 억제%로 표현하였으머, 이는 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure pct00067
상기 표에서, 0은 TNF-α 발현의 <20% 억제를 나타내며, +, ++, +++, ++++는 각각 TNF-α 발현의 21-40 %, 41-60 %, 61-80 % 및 >80 %의 억제를 나타낸다.
토의
표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물로 처리함으로써 LPS로 유도된 TNF-α 발현이 억제되었다.
생체내 활성
신경 보호 활성의 측정
체중 240 내지 270 g의 수컷 스프라그 다울리종 (Sprague Dawley) 래트를 할로탄 마취시키고 강내 수술사 폐색법 (intraluminal suture occlusion technique), 즉 근부 외부 경동맥으로부터 내부 경동맥 강쪽으로 3-0 폴리아미드 수술사를 삽입하는 방법 (Longa EZ. et al. Stroke 20: 84-91;1989)으로, 일과성 뇌허혈 (2시간)을 유도하였다. 뇌졸중을 유도하는 전체적인 외과 시술 동안에, 동물의 체온은 체온 유지용 담요 (homoeothermic blanket)를 사용하여 37℃로 유지시켰다. 2시간 후, 수술사를 제거하고 재관류시켰다. 시험 화합물을 폐색이 시작된 후 8시간째에 동물에게 투여하고, 정해진 간격 후에 또 투여하였다. 7일이 지난 후, 모든 동물을 희생시키고, 경색의 정도를 트리페닐 테트라졸륨 클로라이드 (TTC)를 사용하여 염색한 후 특징 분석하였다. 염색된 절편의 영상을 스캐너를 사용하여 찍고, 싸이언 이미지 소프트웨어 (Scion image software)를 사용하여 경색 크기 및 부종 크기를 분석하였다. 수술 회복 후 상이한 시점에서 신경학적 점수를 매기고, 기준 점수 (허혈증 동안의 점수)로부터의 % 변화를 계산하여, 재관류후 개선 정도를 측정하였다.
신경학적 점수
Figure pct00068
결과
Figure pct00069
토의
허혈성 손상 (뇌줄중 등)으로부터 생존시키는 신경 집단의 능력은 HSP70의 증가된 발현과 관련되어 있다. 이 시험 화합물은 시험관내에서 HSP70를 유도하는 능력과, 배양된 세포에서 TNF-α를 억제하는 능력을 보였다. HSP70 mRNA는 허혈증의 가장 자리 (반영)에서 뉴런을 유도하였다. 이는, 약제에 의하여 반영이 경색으로 진전되는 것으로부터 구조될 수 있다는 것을 제안하고 증명한 것이다 (Dienel G.A. et. al., J. Cereb Blood Flow Metab., 1986, 6: pp 505-510; Kinouchi H. et. al., Brain Research., 1993, 619: pp 334-338). 뇌허혈의 동물 모델에서 신경 보호 활성을 측정하기 위한 대표적인 시험 화합물 번호 68로 수행한 생체내 효능은 신경 보호 효과를 증명하였는데, 즉, 뇌허혈 이후 경색 크기를 감소시켰고, 뇌 부종을 감소시켰으며, 신경 결손에서의 개선을 보였다. 이러한 결과는, 시험관내 데이터와 잘 상응하며, 이에 따라서, 본 발명의 화합물은 HSP70 단백질을 유도하는 능력으로 인하여 신경 보호제로서 유용하다는 결론을 내릴 수 있다.

Claims (20)

  1. 다음 식 (I) 또는 (II)의 화합물,
    Figure pct00070

    [식 중, R 1 은 미치환 또는 치환된,
    a. 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴,
    b. 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는
    c. 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴
    로부터 선택되고,
    상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 이것이 치환되는 경우, 1 내지 4개의 치환체 R8, 좋기로는 1 내지 3개의 치환체 R8, 더욱 좋기로는 1 내지 2개의 치환체 R8에 의하여 치환되는데, 여기서 R8은 할로겐, -OH, -SH, -C1 - 8알킬, 니트로, 아미노, 시아노, -N(R9)C(O)(C1 - 8알킬), -N(R9)C(O)(아릴), -N(R9)C(O)(헤테로아릴), -N(R9)C(O)(헤테로사이클릴), -N(R9)SO2(C1- 8알킬), -N(R9)SO2(아릴), -N(R9)SO2(헤테로아릴), -N(R9)SO2(헤테로사이클릴), -N(R9)SO2CF3, -COOH, -C(O)N(R9)(R9), -C(O)N(R9)(아릴), -C(O)N(R9)(헤테로아릴), -C(O)N(R9)(헤테로사이클릴), -SO2N(R9),(R9), -SO2N(R9)(아릴), -SO2N(R9)(헤테로아릴), -SO2N(R9)(헤테로사이클릴), -C(O)O-(C1 - 8알킬), -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-헤테로사이클릴, -N(R9)C(O)O-(C1 - 8알킬), -N(R9)C(O)O-아릴, -N(R9)C(O)O-헤테로아릴, -N(R9)C(O)O-헤테로사이클릴, -CF3, -C(O)CF3, -SO2CF3, -(C1 - 8알킬)m -O(C1 - 8알킬), -(C1-8알킬)m -O(아릴), -(C1 - 8알킬)m-O(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)m -O(헤테로사이클릴), -(C1-8알킬)m -N(R9)(C1 - 8알킬), -(C1 - 8알킬)m -N(R9)(아릴), -(C1 - 8알킬)m-N(R9)(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)m -N(R9)(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)m -C(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)m -C(O)(아릴), -(C1 - 8알킬)m -C(O)(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)m -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C1 - 8알킬)-아릴, -C(O)(C1 - 8알킬)-헤테로아릴, -C(O)(C1 - 8알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)m -S(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)m-S(O)(아릴), -(C1 - 8알킬)m-S(O)(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)m-S(O)(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)m -S(O)2(C1-8 알킬), -(C1 - 8알킬)m -S(O)2O-(C1 - 8알킬), -(C1 - 8알킬)m -SO2(아릴), -(C1 - 8알킬)m -SO2(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)m -SO2(헤테로사이클릴), -N(R9)(SO2-아릴), -N(R9)(SO2-헤테로아릴), -N(R9)(SO2-헤테로사이클릴), -N(R9)C(O)N(R9)(R9), -N(R9)C(O)N(R9)(아릴), -N(R9)C(O)N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)C(O)N(R9)(헤테로사이클릴), -N(R9)C(O)C(O)N(R9)(R9), -N(R9)C(O)C(O)N(R9)(아릴), -NR9C(O)C(O)N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)C(O)C(O)N(R9)(헤테로사이클릴), -N(R9)C(S)N(R9)(R9), -N(R9)C(S)N(R9)(아릴), -N(R9)C(S)N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)C(S)N(R9) (헤테로사이클릴), -N(R9)SO2N(R9)(R9), -N(R9)SO2N(R9)(아릴), -N(R9)SO2N(R9) (헤테로아릴), -N(R9)SO2N(R9)(헤테로사이클릴), -S(C1 - 8알킬), -SO2OH, -NHC(NH)NH2, -N(R9)(아릴), -N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)m-아릴, -(C1 - 8알킬)m-헤테로아릴, -(C1 - 8알킬)m-헤테로사이클릴-옥소 및 -티옥소로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R9는 수소 또는 (C1-8알킬)로부터 선택되고,
    여기서, R8 중에 치환체로서 존재하는 아릴은 5원 내지 7원 모노사이클릭환이고, R8 중에 치환체로서 존재하는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 및 황 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 7원 모노사이클릭환계이며, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 옥소, 티옥소, 할로겐, -OH, -SH, -C1 - 8알킬, -O(C1 - 8알킬), 니트로, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -COOH, -CONH2, -CF3, -C(O)CF3, -SO2CF3, -S(C1 - 8알킬), -SO2(C1 - 8알킬), 및 -SO2NH2으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나, 치환되지 않는데, 여기서, 상기 C1 - 8알킬은 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형이고, 1개의 이중 결합을 함유할 수 있으며, -OH, -SH, 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, -S(C1 - 3알킬), 및 -C1 -3 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환체로 치환되고,
    여기서, 상기 C1 - 3알콕시는 직쇄형 또는 분지쇄형이고, 1개 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있으며, C1 - 3알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형이고,
    R9는 수소 또는 (C1-C8)알킬로부터 선택될 수 있고,
    m은 0 또는 1인데,
    다만, R1이 미치환 또는 치환된,
    a) 사이클로헥산,
    b) 사이클로헥센, 또는
    c) 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴인 경우, R1 상의 치환체인 R8은 히드록실 및 옥소기로부터는 선택되지 않고,
    R 2 는 수소, 할로겐, -C1 - 3알킬, -OH, -SH, -O(C1 - 3알킬), 아미노, 모노(C1 - 3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, -C(O)CF3, -C(O)CH3, -SO2CF3 , -CF3 , -S(C1 - 8알킬), -SO2(C1 - 8알킬) 및 -SO2NH2로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 C1 -8 알킬은 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형이고, 1개 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있으며, -OH, -SH, 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1 - 3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, -S(C1 - 3알킬), 및 -C1 -3 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환체로 치환되고,
    여기서, C1 - 3알콕시는 직쇄형 또는 분지쇄형이고, 1개의 이중 결합을 함유할 수 있으며, C1 - 3알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형이고,
    R 3 은 할로겐, 니트로, 아미노, -OH, -SH, -N(R9)C(O)(C1 - 8알킬), -N(R9)C(O)(아릴), -N(R9)C(O)(헤테로아릴), -N(R9)C(O)(헤테로사이클릴), -N(R9)SO2(C1-8알킬), -N(R9)SO2(아릴), -N(R9)SO2(헤테로아릴), -N(R9)SO2(헤테로사이클릴), -(C1 - 3알킬), -(C1 - 3알킬)m-아릴, -(C1 - 3알킬)m-헤테로아릴, -(C1 - 3알킬)m-헤테로사이클릴, -C(O)N(R9)(R9), -C(O)N(R9)(아릴), -C(O)N(R9)(헤테로아릴), -C(O)N(R9) (헤테로사이클릴), -SO2N((R9)(R9), -SO2N(R9)(아릴), -SO2N(R9)(헤테로아릴), -SO2N(R9)(헤테로사이클릴), -N(R9)SO2CF3, -C(O)O-(C1 - 8알킬), -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-헤테로사이클릴, -N(R9)C(O)O-(C1 - 8알킬), -N(R9)C(O)O-아릴, -N(R9)C(O)O-헤테로아릴, -N(R9)C(O)O-헤테로사이클릴, -CF3, -C(O)CF3, -SO2CF3, -COOH, -(C1 - 3알킬)m -O(C1 - 8알킬), -(C1 - 3알킬)m -N((R9)(C1 - 8알킬), -(C1-3알킬)m -C(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 3알킬)m -C(O)(아릴), -(C1 - 3알킬)m -C(O)(헤테로아릴), -(C1 - 3알킬)m -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C1 - 3알킬)-아릴, -C(O)(C1 - 3알킬)-헤테로아릴, -C(O)(C1 - 3알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 3알킬)-C(O)(C1 - 3알킬)-아릴, -(C1-3알킬)-C(O)(C1 - 3알킬)-헤테로아릴, -(C1 - 3알킬)-C(O)(C1 - 3알킬)-헤테로사이클릴, -(C1-3알킬)m-S(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 3알킬)m-S(O)(아릴), -(C1 - 3알킬)m-S(O)(헤테로아릴), -(C1 - 3알킬)m-S(O)(헤테로사이클릴), -(C1 - 3알킬)m -S(O)2(C1-8 알킬), -(C1 - 3알킬)m -S(O)2O-(C1-8 알킬), -(C1 - 3알킬)m -SO2(아릴), -(C1 - 3알킬)m -SO2(헤테로아릴), -(C1 - 3알킬)m -SO2(헤테로사이클릴), -S(O)2-(C1 - 3알킬)-아릴, -S(O)2-(C1 - 3알킬)-헤테로아릴, -S(O)2-(C1 - 3알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 3알킬)SO2 -(C1 - 3알킬)-아릴, -(C1 - 3알킬)SO2-(C1 - 3알킬)-헤테로아릴, -(C1 - 3알킬)SO2-(C1 - 3알킬)-헤테로사이클릴, -N(R9)SO2(아릴), -N(R9)SO2(헤테로아릴), -N(R9)SO2(헤테로사이클릴), -N(R9)C(O)N((R9)(R9), -N(R9)C(O)N(R9)(아릴), -N(R9)C(O)N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)C(O)N(R9)(헤테로사이클릴), -N(R9)C(O)C(O)N((R9)(R9), -N(R9)C(O)C(O)N(R9)(아릴), -N(R9)C(O)C(O)N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)C(O)C(O)N(R9)(헤테로사이클릴), -N(R9)C(S)N(R9)(R9), -N(R9)C(S)N(R9)(아릴), -N(R9)C(S)N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)C(S)N(R9)(헤테로사이클릴), -N(R9)SO2N(R9)(R9), -N(R9)SO2N(R9)(아릴), -N(R9)SO2N(R9)(헤테로아릴), -N(R9)SO2N(R9)(헤테로사이클릴), -S(C1 - 8알킬), -SO2OH, -NHC(=NH)NH2, -(C1 - 3알킬)m -O(아릴), -(C1 - 3알킬)m-O(헤테로아릴), -(C1 - 3알킬)m-O(헤테로사이클릴), -(C1 - 3알킬)m -N(R9)(아릴), -(C1 - 3알킬)m-N(R9)(헤테로아릴), -(C1 - 3알킬)m -N(R9)(헤테로사이클릴), -C(O)C(O)(아릴), -C(O)C(O)(헤테로아릴) 및 -C(O)C(O)(헤테로사이클릴)로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서, R3 중에 치환체로서 존재하는 아릴은 5원 내지 7원 모노사이클릭환이고, R3중에 치환체로서 존재하는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 7원 모노사이클릭환이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 옥소, 티옥소, -OH, -SH, 할로겐, -C1 - 8알킬, -O(C1 - 8알킬), 니트로, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1 -8알킬)아미노, -COOH, -CONH2, -CF3, -C(O)CF3, -SO2CF3, -S(C1 - 8알킬), -N(R9)SO2(C1-8알킬), -SO2(C1 - 8알킬), 및 -SO2NH2 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서, 상기 C1 - 8알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형 또는 환형이고, 1개 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있고, -OH, -SH, 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1-3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, -S(C1 - 3알킬), 및 -C1 -3 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환체로 치환되고,
    여기서, 상기 C1 - 3알콕시는 직쇄형 또는 분지쇄형이고, 1개의 이중 결합을 포함할 수 있으며, C1 - 3알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형이고,
    m은 0 또는 1이고,
    R4 및 R5는 수소 또는 R8로부터 이들의 출현 위치에서 독립적으로 선택되거나, R4 또는 R5는 R7과 함께 옥소인데, 다만, R4가 옥소인 경우 R3은 -C(O)(C1 - 8알킬), -C(O)O(C1-8알킬), -C(O)(C1 - 8알킬)- 아릴, -C(O)아릴, -C(O)티에닐 및 -C(O)퓨릴로부터는 선택되지 않고,
    R 6 은 -(C1 - 8알킬), -C(O)N (R9 )(R9 ), -C(O)N(R9)(아릴), -C(O)N(R9)((C1 - 8알킬)-아릴), -C(O)N(R9)(헤테로아릴), -C(O)N(R9)SO2(아릴), -C(O)N(R9)(헤테로사이클릴), -C(S)N(R9)(R9), -C(S)N(R9)(아릴), -C(S)N(R9) (헤테로아릴), -C(S)N(R9)(헤테로사이클릴), -SO2N(R9)(R9), -SO2N(R9)(아릴), -SO2N(R9)(헤테로아릴), -SO2N(R9)(헤테로사이클릴), -C(O)C(O)N(R9)(R9), -C(O)C(O)N(R9)(아릴), -C(O)C(O)N(R9)(헤테로아릴), -C(O)C(O)N(R9) (헤테로사이클릴), -C(O)O-(C1 - 8알킬), -C(O)O-(C1 - 8알킬)m-아릴, -C(O)O-(C1 - 8알킬)m-헤테로아릴, -C(O)O-(C1 - 8알킬)m-헤테로사이클릴, -CF3, -C(O)CF3, -SO2CF3, -(C1 - 8알킬)O(C1 - 8알킬), -(C1 - 8알킬)-O(아릴), -(C1 - 8알킬)-O(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-O(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)-N(R9)(C1 - 8알킬), -(C1 - 8알킬)-N(R9)(아릴), -(C1 - 8알킬)-N(R9)(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-N(R9)(헤테로사이클릴), -(C1-8알킬)mC(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)m-C(O)(아릴), -(C1 - 8알킬)m-C(O)(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)m -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)-(C1 - 3알킬)-아릴, -C(O)-(C1 - 3알킬)-헤테로아릴, -C(O)-(C1 - 3알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)-C(O)(C1 - 8알킬)-아릴, -(C1 - 8알킬)-C(O)(C1 - 8알킬)-헤테로아릴, -(C1 - 8알킬)-C(O)(C1 - 8알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)m -SO2(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)m -SO2(아릴), -(C1 - 8알킬)m -SO2(헤테로아릴), -(C1-8알킬)m -SO2(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)-S(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)-S(O)(아릴), -(C1 - 8알킬)-S(O)(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)2(C1- 8알킬)-아릴, -S(O)2(C1- 8알킬)-헤테로아릴, -S(O)2(C1- 8알킬)헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)SO2-(C1 - 8알킬)-아릴, -(C1 - 8알킬)SO2 -(C1 - 8알킬)-헤테로아릴, -(C1 - 8알킬)SO2 -(C1 -8알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)m -S(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)-S(C1 - 8알킬)-아릴, -(C1-8알킬)-S(C1 - 8알킬)-헤테로아릴, -(C1 - 8알킬)-S(C1 - 8알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)-S(아릴), -(C1 - 8알킬)-S(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-S(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)m-아릴, -(C1 - 8알킬)m-헤테로아릴, -(C1 - 8알킬)m-헤테로사이클릴, -C(O)C(O)(헤테로아릴), -C(O)C(O)(헤테로사이클릴), 및 -C(O)C(O)(아릴)로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서, R6 중에 치환체로서 존재하는 아릴은 5원 내지 7원 모노사이클릭환이고, R6 중에 치환체로서 존재하는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 7원 모노사이클릭환이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 옥소, 티옥소, 할로겐, -OH, -SH, -C1 - 8알킬, -O(C1 - 8알킬), 니트로, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, -CO(C1 - 8알킬), 디(C1-8알킬)아미노, -COOH, -COO(C1 - 8알킬), -CONH2, -CF3, -C(O)CF3, -S(C1 - 8알킬), - SO2(C1 - 8알킬), -SO2CF3, 및 -SO2NH2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 군으로 치환되거나 치환되지 않고,
    여기서, 상기 C1 - 8알킬은 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형이고, 1개 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있으며, -OH, -SH, 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1 - 3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, -S(C1 - 3알킬), -COOH, CONH2, 및 -C1 -3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 C1 - 3알콕시는 직쇄형 또는 분지쇄형이고, 1개의 이중 결합을 함유할 수 있고, C1 - 3알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형이며, m은 이들의 출현 위치에서 0 내지 1로부터 독립적으로 선택되고, 다만
    i) R6이 메틸, -CH2-CH=CH2 또는 -CH2페닐로부터 선택되고, R2 = H 또는 메틸인 경우, R1은
    a. 트리메톡시페닐,
    b. 벤즈디옥솔 또는 클로로치환된 벤즈디옥솔, 또는
    c. 퓨릴
    로부터 선택되지 않고,
    ii) R6이 메틸로부터 선택되고 R2 = H, R3 = 페닐인 경우, R1은 미치환 페닐로부터 선택되지 않고,
    iii) R4, R5 및 R7이 수소이고, R6이 -(C1 - 8알킬), -(C1 - 8알킬)-O(C1 - 8알킬), -(C1 - 8알킬)-O(아릴), -(C1 - 8알킬)-O(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-O(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)-N(R9)(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)-N(R9)(아릴), -(C1 - 8알킬)-N(R9)(헤테로아릴), -(C1-8알킬)-N(R9)(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)-C(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)-C(O)(아릴), -(C1 - 8알킬)-C(O)(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-C(O)(헤테로사이클릴), -(C1-8알킬)-C(O)(C1 - 8알킬)-아릴, -(C1 - 8알킬)-C(O)(C1 - 8알킬)-헤테로아릴, -(C1 - 8알킬)-C(O)(C1 - 8알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)m-아릴, -(C1 - 8알킬)m-헤테로아릴, -(C1-8알킬)m-헤테로사이클릴, -C(O)N(R9)(R9), -(C1 - 8알킬)-SO2(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)-S(O)(C1 -8 알킬), -(C1 - 8알킬)-S(O)(아릴), -(C1 - 8알킬)-S(O)(헤테로아릴), -(C1-8알킬)-S(O)(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)-SO2(C1 - 8알킬)-아릴, -(C1 - 8알킬)-SO2(C1-8알킬)-헤테로아릴, -(C1 - 8알킬)-SO2(C1 - 8알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)-S(C1-8 알킬), -(C1 - 8알킬)-S(C1 - 8알킬)-아릴, -(C1 - 8알킬)-S(C1 - 8알킬)-헤테로아릴, -(C1-8알킬)-S(C1 - 8알킬)-헤테로사이클릴, -(C1 - 8알킬)-S(아릴), -(C1 - 8알킬)-S(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-S(헤테로사이클릴), -(C1 - 8알킬)-SO2(아릴), -(C1 - 8알킬)-SO2(헤테로아릴), -(C1 - 8알킬)-SO2(헤테로사이클릴), 아실, 및 -C(O)O-(C1 - 8알킬)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경우, R3은 -CH2-페닐, -CH2-치환된 페닐, -CH2-피리딜, -CH2-치환된 피리딜, -CH2-피리미디닐, -CH2-치환된 피리미디닐이 아니고, 여기서 아릴, 피리딜 및 피리미디닐상의 치환체는 히드록실, 알콕시, 할로겐, 및 CF3로부터 선택되고,
    R 7 은 수소, 할로겐, -OH, -SH, -C1 - 8알킬, -O(C1 - 8알킬), 니트로, 아미노, 모노(C1-8알킬)아미노, 디(C1-8알킬)아미노, -COOH, -CONH2, -CF3, -C(O)CF3, -SO2CF3,
    -S(C1 - 8알킬), -SO2(C1 - 8알킬), 및 -SO2NH2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 C1 - 8알킬은 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형이고, 1개 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있으며, -OH, -SH, 옥소, 티옥소, 아미노, 모노(C1 - 3알킬)아미노, 디(C1-3알킬)아미노, -S(C1 - 3알킬), 및 -C1 -3 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환체로 치환되고,
    여기서, 상기 C1 - 3알콕시는 직쇄형 또는 분지쇄형이고, 1개의 이중 결합을 함유할 수 있으며, C1 - 3알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형이다], 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 이들의 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 형태 이성질체, 호변 이성질체, 다형체 및 프로드럭.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화합물,
    화합물
    번호 명칭
    1 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    2 3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카 르복실산 벤질 에스테르
    3 3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카
    르복실산 에틸 에스테르
    4 3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카
    르복실산 페닐 에스테르
    5 1-아세틸-3,3-디메틸-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-
    온
    6 1-벤질-3-메틸-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    7 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-메틸
    리덴]-피페리딘-4-온
    8 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(4-메틸술파닐-페닐)-메틸리덴]-피페리
    딘-4-온
    9 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(4-니트로-페닐)-메틸리덴]-피페리딘-
    4-온
    10 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-페닐-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    11 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(3-메틸-티오펜-2-일)-메틸리덴]-피
    페리딘-4-온
    12 1-벤질-5-[1-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메틸리덴]-3,3-디메
    틸-피페리딘-4-온
    13 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
    14 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-피페리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르
    15 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르
    16 1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-5-
    [1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    17 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-피페리딘-1-카르복실산 (2, 6-디메틸-페닐)-아미드
    18 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-퀴놀린-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    19 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(1H-피롤-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-
    온
    20 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
    덴]-피페리딘-4-온
    21 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-퀴녹살린-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-
    온
    22 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-티오펜-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    23 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이
    피리디닐-6'-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    24 1-벤질-5-[1-(3-히드록시-퀴녹살린-2-일)-메틸리덴]-3,3-디메틸
    -피페리딘-4-온
    25 1-벤질-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리
    딘-4-온
    26 1-벤질-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-퀴녹살린-2-일-메틸리덴]-피페
    리딘-4-온
    27 1-벤질-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-(1H-피롤-2-일)-메틸리덴]-피페
    리딘-4-온
    28 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
    덴]-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[2,2']바이피리디닐-4-온
    29 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-2,3,5,6-테트라
    히드로-1H-[2,2']바이피리디닐-4-온
    30 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(4-메틸술파닐-페닐)-메틸리덴]-2-페닐
    -피페리딘-4-온
    31 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
    덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
    32 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-2-티오펜-2-일-
    피페리딘-4-온
    33 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
    덴]-2-티오펜-2-일-피페리딘-4-온
    34 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이
    피리디닐-6'-일)-메틸리덴]-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[2,2']바
    이피리디닐-4-온
    35 3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이
    피리디닐-6'-일)-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복실산 페닐 에스테
    르
    36 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-
    옥소-피페리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르
    37 2-[1-벤질-5,5-디메틸-4-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-3H-퀴나
    졸린-4-온
    38 1-벤질-3,3-디메틸-5-[1-피리딘-3-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    39 5'-[1-벤질-5,5-디메틸-4-옥소-피페리딘-3-
    일리덴메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카
    르복실산
    40 1-벤질-2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-피페리딘-4-온
    41 1-벤질-5-[1-[6-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-메틸
    리덴]-3,3-디메틸-피페리딘-4-온
    42 1-벤질-5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-(6-모르폴린-4-
    일-피리딘-2-일)-메트-(E)-일리덴]-피페리딘-4-온
    43 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
    덴]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-온
    44 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-2-(4-트리플루
    오로메틸-페닐)-피페리딘-4-온
    45 1-벤질-2-(3,4-디클로로-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메
    틸리덴]-피페리딘-4-온
    46 1-벤질-5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-피리딘-2-일-메
    틸리덴]-피페리딘-4-온
    47 1-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-피페리딘-4-온
    48 1-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-2-
    티오펜-2-일-피페리딘-4-온
    49 1-사이클로프로필-3,3-디메틸-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
    리딘-4-온
    50 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-1-
    티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
    51 1-사이클로프로필-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-
    일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    52 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
    53 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메틸술파닐-페닐)-아미드
    54 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-피페리딘-1-카르복실산 (2, 6-디메톡시-페닐)-아미드
    55 3,3-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-5-[1-(6-모르폴린-4-
    일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    56 2-(2-히드록시-페닐)-5,5-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-
    일)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-
    피페리딘-4-온
    57 2-(2-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
    피리딘-2-일)-메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
    58 (2-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-
    티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
    59 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-피페리딘-1-카르복실산 사이클로헥실아미드
    60 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-피페리딘-1-카르보티오산 페닐아미드
    61 5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
    62 1-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
    피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
    63 1-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
    피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-
    피페리딘-4-온
    64 3,3-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-5-[1-피리딘-2-일-메틸
    리덴]-피페리딘-4-온
    65 5,5-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-3-[1-(6-모르폴린-4-
    일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
    66 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-피페리딘-1-카르복실산 벤질아미드
    67 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드
    68 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-피페리딘-1-카르복실산 (2,6-디이소프로필-페닐)-아미드
    69 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
    메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
    70 2-(2-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-3-일-
    메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
    71 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-2-(3,4,5-트리
    메톡시-페닐)-피페리딘-4-온
    72 1-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-
    피페리딘-4-온
    73 1-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-
    피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    74 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
    메틸리덴]-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-온
    75 4-({2-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메
    틸리덴]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 에틸 에스테르
    76 1-(4-플루오로-벤질)-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸
    리덴]-피페리딘-4-온
    77 1-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-온
    78 2-(2-플루오로-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-피리
    딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    79 3,3-디메틸-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-
    에틸)-피페리딘-4-온
    80 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-
    페닐-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
    81 1-(4-플루오로-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
    피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
    82 1-퓨란-2-일메틸-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-피페리딘-4-온
    83 1-(3,4-디플루오로-벤질)-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-피페리딘-4-온
    84 5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-
    일-에틸)-피페리딘-4-온
    85 1,5,5-트리메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-
    피페리딘-4-온
    86 2-(2-플루오로-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모
    르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    87 1-(4-플루오로-벤질)-3,3-디메틸-5-[1-(4-메틸술파닐-페닐)-메
    틸리덴]-피페리딘-4-온
    88 5,5-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-2-(4-메틸술파닐-
    페닐)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-
    피페리딘-4-온
    89 3,3-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-5-[1-(4-메틸술파닐-페
    닐)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    90 1-퓨란-2-일메틸-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-피페리딘-4-온
    91 1-벤질-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-
    피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    92 1-벤질-2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르
    폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    93 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-
    페닐-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피페리딘-4-온
    94 5,5-디메틸-1-페네틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
    리딘-4-온
    95 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-1-
    페네틸-2-페닐-피페리딘-4-온
    96 5,5-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-3-[1-(6-모르폴린-4-
    일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페
    리딘-4-온
    97 5,5-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-3-[1-[6-(4-메틸-피페
    라진-1-일)-피리딘-2-일]-메틸리덴]-2-(4-트리플루오로메틸-페
    닐)-피페리딘-4-온
    98 5,5-디메틸-1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-3-[1-피리딘-2-일-메틸
    리덴]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-온
    99 {5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-
    옥소-2-페닐-피페리딘-1-일}-아세트산
    100 {5,5-디메틸-4-옥소-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리
    딘-1-일}-아세트산
    101 {2-(4-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-3-[1-피리딘-2-일-메
    틸리덴]-피페리딘-1-일}-아세트산
    102 {5,5-디메틸-3-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-메
    틸리덴]-4-옥소-2-페닐-피페리딘-1-일}-아세트산
    103 1-벤질-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-5-페닐-
    피페리딘-2,4-디온
    104 2-(4-메탄술포닐-페닐)-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리
    딘-2-일)-메틸리덴]-4-옥소-피페리딘-1-카르보티오산 페닐아미
    드
    105 2-(4-메탄술포닐-페닐)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메
    틸리덴]-피페리딘-1-카르보티오산 페닐아미드
    106 2-(4-메탄술포닐-페닐)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메
    틸리덴]-피페리딘-1-카르복실산 벤질아미드
    107 1-벤질-5-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-2,4-디온
    108 1-벤질-3-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-
    메틸리덴]-5-페닐-피페리딘-2,4-디온
    109 1-(3,4-디메톡시-벤질)-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메
    틸리덴]-피페리딘-4-온
    110 5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-
    피리딘-2-일]-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
    111 2-(4-메탄술포닐-페닐)-3,3-디메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메
    틸리덴]-피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드
    112 5,5-디메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-페닐-3-[1-피리딘-2-
    일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    113 5,5-디메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
    피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
    114 1-벤질-3-(3,4-디메톡시-페닐)-4-히드록시-5-[1-(6-모르폴린-4-
    일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온
    115 5,5-디메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
    피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
    116 4-히드록시-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-
    일)-메틸리덴]-5-페닐-3,6-디히드로-1H-피리딘-2-온
    117 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-(6-
    모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    118 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-피
    리딘-2-일-메트-일리덴]-피페리딘-4-온
    119 5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리
    딘-2-일)-메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
    120 2-(2,5-디메톡시-페닐)-3-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-
    메틸리덴]-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-온
    121 2-(2,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-(4-메
    틸술파닐-페닐)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    122 N-(4-{1-벤질-4-히드록시-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
    메틸리덴]-6-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일}-페닐)-메
    탄술폰아미드
    123 1-벤질-5-(3,5-디메틸-페닐)-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
    리딘-2,4-디온
    124 1-메탄술포닐-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
    메틸리덴]-5-페닐-피페리딘-2,4-디온
    125 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-퀴
    놀린-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    126 1-벤조일-4-히드록시-5-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-3,6-
    디히드로-1H-피리딘-2-온
    127 2-(4-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-(6-모르
    폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    128 4-히드록시-1-(4-메틸-벤질)-5-페닐-3-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-3,6-디히드로-1H-피리딘-2-온
    129 1-(4-메틸-벤질)-3-[1-(4-메틸술파닐-페닐)-메틸리덴]-5-페닐-
    피페리딘-2,4-디온
    130 1-(3-메톡시-벤질)-5-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리
    딘-2,4-디온
    131 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-
    페닐-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-온
    132 2-(4-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
    피리딘-2-일)-메틸리덴]-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-
    온
    133 5,5-디메틸-2-페닐-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3-[1-피리딘-2-
    일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    134 2-(4-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-1-(2-피페리딘-1-일-
    에틸)-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    135 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
    메틸리덴]-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
    136 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-1-(2-피페리딘-1-일-
    에틸)-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    137 5,5-디메틸-3-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-메틸
    리덴]-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
    138 5,5-디메틸-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3-[1-(6-
    모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
    139 5,5-디메틸-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
    140 2-(4-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-
    일)-피리딘-2-일]-메틸리덴]-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페리
    딘-4-온
    141 3,3-디메틸-5-[1-퀴놀린-2-일-메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피
    페리딘-4-온
    142 3,3-디메틸-5-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-메틸
    리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
    143 3,3-디메틸-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피
    페리딘-4-온
    144 5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-티오펜-2-
    일메틸-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
    145 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-1-
    티오펜-2-일메틸-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
    146 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-
    페닐-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
    147 5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-티오펜-2-일
    메틸-피페리딘-4-온
    148 2-(2,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-퀴놀
    린-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    149 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
    150 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피
    리딘-2-일)-메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
    151 1-벤질-3-(3,4-디메톡시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
    페리딘-2,4-디온
    152 3,3-디메틸-5-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-메틸
    리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
    153 5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리
    딘-2-일)-메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
    154 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
    155 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피
    리딘-2-일)-메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
    156 1-벤질-3-(3,4-디메톡시-페닐)-5-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-
    일)-피리딘-2-일]-메틸리덴]-피페리딘-2,4-디온
    157 5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
    158 5,5-디메틸-3-[1-퀴놀린-2-일-메틸리덴]-1-티오펜-2-
    일메틸-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
    159 5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-퀴놀린-2-일-
    메틸리덴]-1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-온
    160 2-(4-디메틸아미노-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-퀴놀린-2-일-메틸리
    덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
    161 5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-퀴놀린-2-일-
    메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
    162 5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
    메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
    163 2-(2,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-피라
    진-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    164 5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-
    에틸)-2-p-톨릴-피페리딘-4-온
    165 1-벤질-3-(3,4-디메틸-페닐)-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-
    일)-메틸리덴]-피페리딘-2,4-디온
    166 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(4-메틸술파닐-페닐)-
    메틸리덴]-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[2,3']바이피리디닐-4-온
    167 1-벤질-5,5-디메틸-3-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-
    메틸리덴]-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[2,3']바이피리디닐-4-온
    168 1-(2-플루오로-벤질)-5,5-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-3-[1-
    피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    169 1-(2-플루오로-벤질)-5,5-디메틸-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-메틸
    리덴]-피페리딘-4-온
    170 1-(2-플루오로-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-
    피리딘-2-일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
    171 {5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-
    옥소-2-p-톨릴-피페리딘-1-일}-아세트산
    172 1-벤질-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-5-페닐-
    피페리딘-4-온
    173 1-벤질-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    174 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
    실산 (4-클로로-페닐)-아미드
    175 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
    실산 (4-메틸술파닐-페닐)-아미드
    176 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-
    옥소-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드
    177 2-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
    덴]-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드
    178 2-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
    덴]-4-옥소-피페리딘-1-카르보티오산 페닐아미드
    179 2-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
    덴]-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드
    180 2-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
    덴]-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드
    181 2-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
    덴]-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 p-톨릴아미드
    182 2-벤질-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리
    덴]-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드
    183 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-
    옥소-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 p-톨릴아미드
    184 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-
    옥소-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드
    185 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
    실산 (2,4-디메톡시-페닐)-아미드
    186 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
    실산 페닐아미드
    187 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
    실산 p-톨릴아미드
    188 3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-
    옥소-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드
    189 3-[1-(4-메틸술파닐-페닐)-메틸리덴]-4-옥소-5-페닐-
    피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드
    190 3-[1-(4-메틸술파닐-페닐)-메틸리덴]-4-옥소-5-페닐-
    피페리딘-1-카르복실산 (4-클로로-페닐)-아미드
    191 3-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-메틸리덴]-4-옥소-5-페닐-
    피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드
    192 1,5,5-트리메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
    메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
    193 3,3-디메틸-2-모르폴린-4-일메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸
    리덴]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메틸술파닐-페닐)-아미드
    194 3,3-디메틸-2-모르폴린-4-일메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸
    리덴]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드
    195 4-({3,3-디메틸-2-모르폴린-4-일메틸-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 에틸 에스테르
    196 N-{3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
    메틸리덴]-4-옥소-2-페닐-피페리딘-1-카르보닐}-벤젠술폰아미드
    197 1-메탄술포닐-3,3-디메틸-2-모르폴린-4-일메틸-5-[1-피리딘-2-
    일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    198 3,3-디메틸-2-모르폴린-4-일메틸-5-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페리딘-4-온
    199 1-메탄술포닐-3,3-디메틸-2-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-
    피페리딘-4-온
    200 1-메탄술포닐-3,3-디메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
    메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
    201 3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-5-페닐-1-(톨루
    엔-4-술포닐)-피페리딘-4-온
    202 3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페
    리딘-4-온
    203 1-아세틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-메틸리덴]-5-페
    닐-피페리딘-4-온
    204 1-아세틸-3-메틸-5-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
    메틸리덴]-3-페닐-피페리딘-4-온
    205 3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-옥소-5-페닐-
    피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드
    206 1-메탄술포닐-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-
    메틸리덴]-5-페닐-피페리딘-4-온
    207 3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-옥소-5-페닐-
    피페리딘-1-카르복실산 p-톨릴아미드
    208 3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-4-옥소-5-페닐-
    피페리딘-1-카르복실릭 (2,4-디메톡시-페닐)-아미드
    209 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
    실산 (4-아세틸-페닐)-아미드
    210 1-메탄술포닐-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-
    온
    211 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
    실산 (2,4-디히드록시-페닐)-아미드
    212 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
    실산 (4-히드록시-페닐)-아미드
    213 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
    실릭 (4-메탄술포닐-페닐)-아미드
    214 1-(2,4-디히드록시-벤젠술포닐)-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸
    리덴]-피페리딘-4-온
    215 4-{4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르
    보닐}-벤젠술폰아미드
    216 3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
    리딘-1-카르복실산 페닐아미드
    217 3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
    리딘-1-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드
    218 1-(4-아세틸-벤조일)-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
    리딘-4-온
    219 3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-(톨루엔-4-
    술포닐)-피페리딘-4-온
    220 3-(4-히드록시-페닐)-1-(4-메틸-벤조일)-5-[1-피리딘-2-일-메틸
    리덴]-피페리딘-4-온
    221 1-벤젠술포닐-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-
    온
    222 1-벤조일-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
    페리딘-4-온
    223 1-(4-히드록시-벤질)-2-(4-히드록시-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피
    리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    224 1-(4-히드록시-벤질)-2-(5-히드록시-2-메톡시-페닐)-5,5-
    디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    225 1-메탄술포닐-2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-3-
    온
    226 1-벤젠술포닐-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-피페리딘-4-온
    227 1-벤질-2-(4-메탄술포닐-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-
    일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    228 1-벤질-5-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-메틸리덴]-3,3-디메틸-피페리
    딘-4-온
    229 1-벤질-2-(4-메탄술포닐-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메
    틸리덴]-피페리딘-4-온
    230 2-(2,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-(6-모
    르폴린-4-일-피리딘-2-일)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    231 5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-2-페닐-3-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-피페리딘-4-온
    232 5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-
    일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
    233 2-(2,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-벤질)-3-[1-피리
    딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    234 2-(2,5-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1-(4-메틸-
    벤질)-3-[1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-
    메틸리덴]-피페리딘-4-온
    235 1-(3,4-디메톡시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-(6-모르폴린-4-일-피리
    딘-2 일)-메틸리덴]-2-페닐-피페리딘-4-온
    236 3-(4-히드록시-페닐)-1-메탄술포닐-5-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-피페리딘-4-온
    237 1-벤젠술포닐-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-피페리딘-4-온
    238 1-(4-아미노-벤젠술포닐)-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-
    피페리딘-4-온
    239 1-(4-히드록시-벤조일)-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]- 피페리딘-4-온
    240 1-(3,5-디히드록시-벤조일)-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-피페리딘-4-온
    241 1-(4-아미노-벤젠술포닐)-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-
    피페리딘-4-온
    242 4-{4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-술포
    닐}-벤즈아미드
    243 4-{3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
    페리딘-1-술포닐}-벤즈아미드
    244 1-(3-아미노-4-히드록시-벤조일)-3-페닐-5-[1-피리딘-2일-메틸
    리덴]-피페리딘-4-온
    245 1-(3-아미노-4-히드록시-벤조일)-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피
    리딘-2-일-메틸리덴-피페리딘-4-온
    246 1-(2,4-디히드록시-벤젠술포닐)-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리
    딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    247 2-{4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-일}-
    아세트아미드
    248 2-{3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
    페리딘-1-일}-아세트아미드
    249 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-술폰산
    아미드
    250 3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
    리딘-1-술폰산 아미드
    251 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
    실산 (4-아미노-페닐)-아미드
    252 3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
    리딘-1-카르복실산 (4-아미노-페닐)-아미드
    253 1-(4-아미노-벤조일)-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-메
    틸리덴]-피페리딘-4-온
    254 1-(4-아미노-벤조일)-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
    리딘-4-온
    255 4-{4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르
    보닐}-벤즈아미드
    256 4-{3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
    페리딘-1-카르보닐}-벤즈아미드
    257 3-{4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-술포
    닐}-벤조산
    258 3-{3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
    페리딘-1-술포닐}-벤조산
    259 3-{4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르
    보닐}-벤조산
    260 3-{3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
    페리딘-1-카르보닐}-벤조산
    261 4-{4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르
    보닐}-벤젠술폰아미드
    262 1-(4-메탄술포닐-벤조일)-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-
    피페리딘-4-온
    263 4-({4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카
    르보닐}-아미노)-벤조산
    264 4-({3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-
    피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산
    265 1-(4-히드록시-벤조일)-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-(4-메탄술포
    닐-페닐)-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    266 3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-메틸리덴]
    -4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드
    267 2-(4-아미노-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
    268 2-(2,4-디히드록시-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리
    덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
    269 2-(3-아미노-4-히드록시-페닐)-5,5-디메틸-3-[1-피리딘-2-일-에
    틸리덴]-1-(2-티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-4-온
    270 4-[5,5-디메틸-4-옥소-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-1-(2-
    티오펜-2-일-에틸)-피페리딘-2-일]-벤즈아미드
    271 1-(3-히드록시-벤젠술포닐)-3,3-디메틸-2-페닐-5-[1-피리딘-2-
    일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    272 1-(2,5-디히드록시-벤젠술포닐)-3,3-디메틸-2-페닐-5-[1-
    피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    273 4-{3,3-디메틸-4-옥소-2-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
    리딘-1-카르보닐}-벤젠술폰아미드
    274 2-(4-아미노-페닐)-1-(4-히드록시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-피리
    딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    275 4-{1-(4-히드록시-벤질)-5,5-디메틸-4-옥소-3-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-피페리딘-2-일}-벤즈아미드
    276 2-(4-아미노-페닐)-1-(3,4-디히드록시-벤질)-5,5-디메틸-3-[1-
    피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    277 4-{1-(3,4-디히드록시-벤질)-5,5-디메틸-4-옥소-3-[1-피리딘-2-
    일-메틸리덴]-피페리딘-2-일}-벤즈아미드
    278 1-(3,4-디히드록시-벤질)-2-(4-히드록시-페닐)-5,5-
    디메틸-3-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-4-온
    279 4-({4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카
    르보닐}-아미노)-벤조산
    280 4-옥소-3-페닐-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
    실산 (4-카르바모일-페닐)-아미드
    281 1-(4-히드록시-벤조일)-3-(4-히드록시-페닐)-5-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-피페리딘-4-온
    282 3-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-5-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페
    리딘-1-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드
    283 3-옥소-2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
    실산 아미드
    284 3-옥소-2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-술폰산
    아미드
    285 1-(4-히드록시-벤젠술포닐)-2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-
    메틸리덴]-피페리딘-3-온
    286 1-(4-히드록시-벤조일)-2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피
    페리딘-3-온
    287 3-옥소-2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
    실산 (4-히드록시-페닐)-아미드
    288 3-옥소-2-페닐-4-[1-피리딘-2-일-메틸리덴]-피페리딘-1-카르복
    실산 (4-술파모일-페닐)-아미드
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 제약상 허용 가능한 염 및 이들의 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 형태 이성질체, 호변 이성질체, 다형체 및 프로드럭.
  3. 제1항 기재의 1종 또는 그 이상의 화합물의 유효 치료량을 이를 필요로 하는 인간을 비롯한 살아 있는 포유류 생체에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 살아 있는 포유류 생체 중의 병적 스트레스를 수반하는 질병의 치료 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 병적 스트레스를 수반하는 질병은 뇌졸중, 심근 경색, 염증성 질환, 간독성, 패혈증, 바이러스 기원의 질병, 동종 이식편 거부, 종양성 질병, 위점막 손상, 뇌출혈, 내피 손상, 당뇨병 합병증, 신경 퇴행성 질병, 간질, 외상후 신경 손상, 급성 신부전, 녹내장, 및 노화 관련 피부 퇴행으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 병적 스트레스를 수반하는 질병은 뇌졸중인 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 병적 스트레스를 수반하는 질병은 심근 경색인 것인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 병적 스트레스를 수반하는 질병은 염증성 질환인 것인 방법.
  8. 제4항에 있어서, 상기 당뇨병 합병증은 당뇨 신경병증, 당뇨 망막병증 및 만성 상처 치유로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제4항에 있어서, 상기 신경 퇴행성 질병은 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증 및 파킨슨병으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제4항에 있어서, 상기 병적 스트레스를 수반하는 질병은 간질인 것인 방법.
  11. 제약상 허용 가능한 캐리어, 희석제 또는 부형제와 함께, 제1항 기재의 1종 이상의 화합물의 유효 치료량을 포함하는 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 경구 제형 또는 비경구 제형인 것인 의약 조성물.
  13. 인간을 포함한 살아 있는 포유류 생체 중의 병적 스트레스를 수반하는 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 기재의 1종 또는 그 이상의 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 병적 스트레스를 수반하는 질병은 뇌졸중, 심근 경색, 염증성 질환, 간독성, 패혈증, 바이러스 기원의 질병, 동종 이식편 거부, 종양성 질병, 위점막 손상, 뇌출혈, 내피 손상, 당뇨병 합병증, 신경 퇴행성 질병, 간질, 외상후 신경 손상, 급성 신부전, 녹내장, 및 노화 관련 피부 퇴행으로부터 선택되는 것인 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 병적 스트레스를 수반하는 질병은 뇌졸중인 것인 용도.
  16. 제14항에 있어서, 상기 병적 스트레스를 수반하는 질병은 심근 경색인 것인 용도.
  17. 제14항에 있어서, 상기 병적 스트레스를 수반하는 질병은 염증성 질환인 것인 용도.
  18. 제14항에 있어서, 상기 당뇨병 합병증은 당뇨 신경병증, 당뇨 망막병증 및 만성 상처 치유로부터 선택되는 것인 용도.
  19. 제14항에 있어서, 상기 신경 퇴행성 질병은 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증 및 파킨슨병으로부터 선택되는 것인 용도.
  20. 제14항에 있어서, 상기 병적 스트레스를 수반하는 질병은 간질인 것인 용도.
KR1020107002078A 2007-06-29 2008-06-24 Ｈｓｐ 인듀서로서 신규의 치환된 피페리돈 KR20100027241A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN947KO2007 2007-06-29
IN947/KOL/2007 2007-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100027241A true KR20100027241A (ko) 2010-03-10

Family

ID=39764073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107002078A KR20100027241A (ko) 2007-06-29 2008-06-24 Ｈｓｐ 인듀서로서 신규의 치환된 피페리돈

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20100190824A1 (ko)
EP (1) EP2178835A1 (ko)
JP (1) JP2010531873A (ko)
KR (1) KR20100027241A (ko)
CN (1) CN101790516A (ko)
AR (1) AR067357A1 (ko)
AU (1) AU2008272437A1 (ko)
BR (1) BRPI0812997A2 (ko)
CA (1) CA2695031A1 (ko)
MX (1) MX2009013775A (ko)
RU (1) RU2010102899A (ko)
TW (1) TW200904812A (ko)
WO (1) WO2009004650A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3346B1 (ar) 2008-12-22 2019-03-13 Chemocentryx Inc مواد مضادة C5aR
WO2011163640A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Chemocentryx, Inc. C5ar antagonists
CN103467227B (zh) * 2013-08-29 2015-04-29 中国科学院化学研究所 一种制备手性哌啶酮的方法
WO2015142903A2 (en) * 2014-03-17 2015-09-24 Genentech, Inc. Method of controlling lactate production with piperdine-dione derivatives
AU2015324111B2 (en) 2014-09-29 2021-04-01 Chemocentryx, Inc. Processes and intermediates in the preparation of C5aR antagonists
CN108601790A (zh) 2016-01-14 2018-09-28 凯莫森特里克斯股份有限公司 C3肾小球病的治疗方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2399426A1 (fr) * 1977-08-04 1979-03-02 Unicler A-benzylidene-cycloalcanones et alcools correspondants et leur application en therapeutique
US5348945A (en) * 1990-04-06 1994-09-20 Wake Forest University Method of treatment with hsp70
JPH06317878A (ja) * 1993-05-10 1994-11-15 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
HU222994B1 (hu) * 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
WO1999000382A1 (fr) * 1997-06-27 1999-01-07 Kaneka Corporation Inhibiteurs de l'activite du hsf
US6096711A (en) * 1998-02-25 2000-08-01 Sherman; Michael Hsp72 induction and applications
US6174875B1 (en) * 1999-04-01 2001-01-16 University Of Pittsburgh Benzoquinoid ansamycins for the treatment of cardiac arrest and stroke
US6288235B1 (en) * 1999-04-14 2001-09-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for the synthesis of highly substituted 2,4-dioxopiperidine libraries
CA2478522A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Emory University Novel curcuminoid-factor viia constructs as suppressors of tumor growth and angiogenesis
US20050069551A1 (en) * 2002-03-08 2005-03-31 Emory University Cytotoxic compound-protein conjugates as suppressors of tumor growth and angiogenesis
CN101500560A (zh) * 2004-10-27 2009-08-05 詹森药业有限公司 四氢吡啶基吡唑大麻素调节剂

Also Published As

Publication number Publication date
RU2010102899A (ru) 2011-08-10
AU2008272437A1 (en) 2009-01-08
CN101790516A (zh) 2010-07-28
CA2695031A1 (en) 2009-01-08
WO2009004650A1 (en) 2009-01-08
AR067357A1 (es) 2009-10-07
US20100190824A1 (en) 2010-07-29
BRPI0812997A2 (pt) 2014-12-23
EP2178835A1 (en) 2010-04-28
MX2009013775A (es) 2010-04-12
JP2010531873A (ja) 2010-09-30
TW200904812A (en) 2009-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4790704B2 (ja) Ｈｓｐ７０誘発因子としての２−プロペン−１−オン
US10584117B2 (en) 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
AU775701B2 (en) Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
JP3048558B2 (ja) Ｄ−プロリン誘導体
RU2454412C2 (ru) Новые пиперазинамидные производные
CA2604773A1 (fr) Antagonistes npy, preparation et utilisations
KR20100027241A (ko) Ｈｓｐ 인듀서로서 신규의 치환된 피페리돈
US7683091B2 (en) Substituted indoles and methods of their use
KR20130112026A (ko) 벤즈아미드 유도체 및 hsp90 억제제로서의 이의 용도
AU2019234858A1 (en) Amino-benzoisothiazole and amino-benzoisothiadiazole amide compounds
JP2007506692A6 (ja) 新規なピリジン誘導体
JP2007506692A (ja) 新規なピリジン誘導体
KR20020019971A (ko) 항균제
US20130137687A1 (en) Novel pyrrolidine derivatives
US20120046317A1 (en) Novel heterocyclic compounds
JP2009539904A (ja) レニン阻害剤としてのピロリジン化合物
MX2008015759A (es) Derivados de pirrolidina utiles contra enfermedades que dependen de la actividad de la renina.
MX2007014786A (en) Substituted piperidines as renin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application