BR112017006232B1 - Processos e intermediários na preparação de antagonistas de c5ar - Google Patents
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Abstract
"PROCESSOS E INTERMEDIÁRIOS NA PREPARAÇÃO DE ANTAGONISTAS DE C5aR''. São fornecidos métodos e intermediários para a preparação de compostos antagonistas de C5aR selecionados.
Description
[0001] Esse pedido reivindica o benefício da prioridade para o Pedido Provisório U.S. No. de Série 62/057.107, depositado em 29 de setembro de 2014, cujo conteúdo completo está incorporado aqui por referência.
[0002] O sistema do complemento desempenha um papel central na depuração de complexos imunes e nas respostas imunes aos agentes infecciosos, antígenos estranhos, células infectadas por vírus e células tumorais. A ativação inapropriada ou excessiva do sistema do completo pode levar a consequências prejudiciais e até mesmo potencialmente ameaçadoras a vida devido à inflamação severa e a resultante destruição do tecido. Essas consequências são clinicamente manifestadas em vários distúrbios que incluem choque séptico; lesão de isquemia/reperfusão miocárdica, assim como intestinal; rejeição de enxerto; falência de órgão; nefrite; inflamação patológica; e doenças autoimunes.
[0003] A ativação da via do complemento gera fragmentos biologicamente ativos de proteínas do complemento, por exemplo, as anafilo- toxinas C3a, C4a e C5a e os complexos de ataque à membrana (MAC) C5b-9, todos os quais medeiam respostas inflamatórias por afetar a quimiotaxia dos leucócitos; ativar macrófagos, neutrófilos, plaquetas, células mastocitárias e células endoteliais; e aumentar a permeabilidade vascular, a citólise e a lesão tecidual.
[0004] O complemento C5a é um dos mediadores pró-inflamatórios mais potentes do sistema do complemento. (O peptídeo anafilático C5a é 100 vezes mais potente, em uma base molar, no desencadeamento de respostas inflamatórias do que C3a) C5a é a forma ativada de C5 (190 kD, peso molecular). C5a está presente no soro humano em aproximadamente 80 μg/ml (Kohler, P. F. et al., J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967)). Ele é composto por duas cadeias de polipeptídeo, Α e Β, com pesos moleculares aproximados de 115kD e 75 kD, respectivamente (Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)). Bi- ossintetizado como uma pró-molécula de cadeia simples, C5 é clivado enzimaticamente em uma estrutura com duas cadeias durante o processamento e a secreção. Depois da clivagem, as duas cadeias são mantidas juntas por pelo menos uma ligação de dissulfeto assim como interações monovalentes (Ooi, Y. M. et al., J. Immunol. 124: 24942498(1980)).
[0005] C5 é clivado nos fragmentos C5a e C5b durante a ativação das vias do complemento. As enzimas convertase responsáveis pela ativação de C5 são subunidades múltiplas de C4b, C2a e C3b para a via biológica clássica e de (C3b)2, Bb e P para a via alternativa (Gol- dlust, M. B. et al., J. Immunol. 113: 998-1007 (1974); Schreiber, R. D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3948-3952 (1978)). C5 é ativado pela clivagem na posição 74-75 (Arg-Leu) na cadeia Α. Depois da ativação, o peptídeo C5a com 74 aminoácidos, 11,2 kD da porção amino termi-nal da cadeia Α é liberado. Ambos, C5a e C3a são estimuladores potentes de neutrófilos e monócitos (Schindler, R. et al., Blood 76: 1631- 1638 (1990); Haeffner-Cavaillon, N. et al., J. Immunol. 138: 794-700 (1987); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)).
[0006] Em adição às suas propriedades anafilotóxicas, C5a induz a migração quimiotáxica de neutrófilos Ward, P. A. et al., J. Immunol. 102: 93-99 (1969)), eosinófilos (Kay, A. B. et al., Immunol. 24: 969-976 (1973)), basófilos (Lett-Brown, M. A. et al., J. Immunol. 117: 246-252 1976)) e monócitos (Snyderman, R. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138: 387-390 1971)).
[0007] Os efeitos anafiláticos e quimiotáxicos de C5a são conside-rados serem mediados através de sua interação com o receptor de C5a. O receptor de C5a humano (C5aR) é um receptor acoplado à proteína G ligado a membrana com 52 kD e é expresso em neutrófilos, monócitos, basófilos, eosinófilos, hepatócitos, células endoteliais e musculares lisas do pulmão e tecidos glomerulares renais (Van-Epps, D. E. et al., J. Immunol. 132: 2862-2867 (1984); Haviland, D. L. et al., J. Immunol. 154:1861-1869 (1995); Wetsel, R. A., Immunol. Leff. 44: 183-187 (1995); Buchner, R. R. et al., J. Immunol. 155: 308-315 (1995); Chenoweth, D. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3943-3947 (1978); Zwirner, J. et al., Mol. Immunol. 36:877-884 (1999)). O sítio de ligação ao ligante de C5aR é complexo e consiste em pelo menos dois domínios fisicamente separáveis. Um liga a terminação amino de C5a (aminoácidos 1-20) e o núcleo ligado a dissulfeto (aminoácidos 21-61), enquanto que o segundo se liga a extremidade carboxi-terminal de C5a (aminoácidos 62-74) (Wetsel, R. A., Curr. Opin. Immunol. 7: 48-53 (1995)).
[0008] Apenas recentemente foram descritos na literatura antago-nistas do receptor de C5a baseados em não peptídeo (por exemplo, Sumichika, H., et al., J. Biol. Chem. (2002), 277, 49403-49407). Antagonistas do receptor de C5a baseados em não peptídeo têm sido relatados como sendo eficazes para o tratamento do choque endotóxico em ratos (Stracham, A.J., et al., J. of Immunol. (2000), 164(12): 65606565); e para o tratamento de IBD em um modelo em rato (Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520). Moduladores baseados em não peptídeos do receptor de C5a também foram descritos na literatura de patente pela Neurogen Corporation, (por exemplo, WO2004/043925, WO2004/018460, WO2005/007087, WO03/082826, WO03/08828, WO02/49993, WO03/084524); Dompe S.P.A. (WO02/029187); e The University of Queenland (WO2004/100975).
[0009] Mais recentemente, compostos que possuem atividade como antagonistas de C5aR foram identificados e descritos na Patente U.S. No. 8.445.515 B2. Em geral, os compostos são representados pela fórmula A, enquanto que modalidades selecionadas são descritas como possuindo a fórmula B:
[0010] Compostos selecionados aqui descritos são particularmente ativos quando resolvidos em seus isômeros (2R,3S) e são fornecidos como:
[0011] A preparação do composto IA foi fornecida como mostrado na Fig. 4 e envolve uma síntese longa que inclui a resolução clássica de isômeros (veja, por exemplo, a conversão de 6 para 7).
[0012] Existe uma necessidade na técnica de métodos mais eficientes de preparação dos compostos IA, IB e IC. A presente descrição fornece tais métodos, assim como intermediários nas vias sintéticas.
[0013] Em um aspecto, é fornecido aqui um composto útil na preparação de vários antagonistas de C5aR, que possuem a fórmula (i-3): em que R é selecionado entre H, C1-8 alquila, arila e aril-C1-4 alquila ou um sal desses, que é substancialmente livre de impurezas enantiomé- ricas ou diastereoisoméricas (os isômeros (2R,3R) e (2S,3S)).
[0014] Em outro aspecto, é fornecido aqui um composto útil na preparação de vários antagonistas de C5aR, que possuem a fórmula (ii-4): ou um sal desse, em que R1 é Cl ou CF3 e em que o composto é subs-tancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméri- cas (os isômeros (2R,3R), (2S,3R) e (2S,3S) correspondentes).
[0015] Em outro aspecto ainda, é fornecido aqui um método de preparação de um composto que possui a fórmula (I): ou um sal desse, em que R1 é Cl ou CF3; R2 é F ou Cl; e R3 é H ou CH3; e em que o dito composto de fórmula (I) é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas, o método com-preendendo: contatar um composto que possui a fórmula (i-3): em que R é selecionado entre C1-8 alquila, arila e aril-C1-4 alquila, que é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoiso- méricas ou um sal desse, com um composto que possui a fórmula em que LG é um grupo de partida; sob condições suficientes para formar um composto de fórmula (i-4): (b) converter o composto de fórmula (1-4) no dito composto de fórmula (I), em que o dito composto de fórmula (I) é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas.
[0016] Em outro aspecto ainda, é fornecido aqui outro método de preparação de um composto que tem a fórmula (I): ou um sal desse, em que R1 é Cl ou CF3; R2 é F ou Cl; e R3 é H ou CH3; e em que o dito composto de fórmula (I) é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas, o método com- preendendo: contatar um composto que possui a fórmula (ii-4): ou um sal desse, o dito composto de fórmula (I) sendo substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas, com ciclopentanona e um agente redutor sob condições suficientes para formar um composto que possui a fórmula (ii-5): (b) contatar o dito composto de fórmula (ii-5) com um com-posto que possui a fórmula: em que LG é um grupo de partida; sob condições suficientes para formar um composto de fórmula (I) que é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas.
[0017] Outros processos são fornecidos ainda, como descrito abaixo, que possuem dois, três ou quatro ou mais transformações sintéticas que resultam na preparação dos compostos IA, IB e/ou IC ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0018] A Fig. 1 fornece um esquema que ilustra de modo geral as etapas úteis na preparação dos compostos IA, IB e IC, que utilizam uma etapa de hidrogenação para definir a estereoquímica (2R,3S), seguida pela aminação redutora da ciclopentanona, benzoilação do nitrogênio da piperidina e a adição de uma anilina para formar uma C3 amida.
[0019] A Fig. 2 fornece um esquema no qual a formação da C3 amida (etapa final do Esquema 1) é realizada através da conversão de um C3 éster em um ácido C3 carboxílico - o que depois do tratamento com uma anilina adequada pode fornecer compostos tais como IA, IB e IC.
[0020] A Fig. 3 fornece um esquema no qual a C3 amida é construída em um estágio mais precoce da síntese, seguido pelas etapas nas quais a hidrogenação é usada para definir a estereoquímica (2R,3S), seguida pela aminação redutora da ciclopentanona e concluindo com a benzoilação do nitrogênio da piperidina para fornecer compostos tais como IA, IB e IC.
[0021] A Fig. 4 fornece um esquema para a preparação de IA como descrito na Patente dos Estados Unidos No. 8.445.515 B2, que utiliza a etapa de resolução clássica para preparar o composto 7 que possui a estereoquímica (2R,3S).
[0022] A expressão "alquila", por si mesma ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que estabelecido de outra maneira, um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, que possui o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-8 significa um a oito carbono). Exemplos de grupos alquila incluem include metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, n- hexila, n-heptila, n-octila e semelhantes. A expressão "alquenila" se refere a um grupo alquila insaturado que possui uma ou mais ligações duplas. Similarmente, expressão "alquinila" se refere a um grupo alquila insaturado que possui uma ou mais ligações triplas. Exemples de tais grupos alquila insaturados incluem vinila, 2-propenila, crotila, 2- isopentenila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), eti- nila, 1- e 3-propinila, 3-butinila e os homólogos superiores e isômeros.
[0023] A expressão "arila" significa, a menos que estabelecido de outra maneira, um grupo hidrocarboneto poli-insaturado, tipicamente aromático que pode ter um anel simples ou anéis múltiplos (até três anéis) que são fundidos juntos ou covalentemente ligados. Exemplos não limitantes de grupos arila incluem fenila, naftila e bifenila. Substi- tuintes para os sistemas de anel de arila notados acima são selecionados do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo.
[0024] A expressão "arilalquila" ou "aril-C1-4 alquila" é compreendida incluir aqueles radicais nos quais um grupo arila está acoplado a um grupo alquila (por exemplo, benzila, fenetila e semelhantes).
[0025] As expressões acima (por exemplo, "alquila" e "arila"), em algumas modalidades, irão citar ambas as formas substituídas e não substituídas do radical indicado. Substituintes preferidos para cada tipo de radical são fornecidos abaixo.
[0026] Substituintes para os radicais alquila (incluindo aqueles grupos referidos frequentemente como alquileno, alquenila, alquinila e cicloalquila) podem ser de uma variedade de grupos selecionados entre: -halogênio, -OR’, -NR’R", -SR’, -SiR’R"R"’, -OC(O)R’, -C(O)R’, - CO2R’, -CONR’R", -OC(O)NR’R", -NR"C(O)R’, -NR’-C(O)NR"R"’, - NR"C(O)2R’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, - S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R", -NR’S(O)2R" -CN e -NO2 em um número que varia de zero a (2 m’ + 1), em que m’ é o número total de átomos de carbono em tal radical. R’, R" e R"’ cada um, independentemente, se refere a hidrogênio, grupos C1-8 alquila não substituída, arila não substituída, arila substituída com 1 a 3 halogênios, C1-8 alquila não substituída, C1-8 alcoxila ou C1-8 tioalcoxila ou grupos aril-C1-4 alquila não substituída. Quando R" e R" estão acoplados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NR’R" significa incluir 1-pirrolidinila e 4-morfolinila.
[0027] Similarmente, substituintes para os grupos arila são variados e geralmente selecionados entre: -halogênio, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R", - SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’, -CONR’R", -C(O)R’, -OC(O)NR’R", -NR"C (O)R’, -NR"C(O)2R’, ,-NR’-C(O)NR"R"’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)= NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’ R", -NR’S (O)2R", -N3, perfluor(C1-C4)alcoxila e perfluor(C1-C4)alquila, em um número que varia de zero ao número total de valências abertas sobre o sistema de anel aromático e onde R’, R" e R’’’ são selecionados, independentemente entre hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloal- quila, C2-8 alquenila e C2-8 alquinila. Outros substituintes adequados incluem cada um dos substituintes arila acima acoplados a um átomo do anel por ligação alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
[0028] Dois dos substituintes sobre átomos de carbono adjacentes do anel de arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, em que T e U são independentemente -NH-, O-, -CH2- ou uma ligação simples e q é um número inteiro entre 0 e 2. Alternativamente, dois dos substituintes sobre átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila podem ser opci-onalmente substituídos com um substituinte de fórmula -A-(CH2)r-B-, em que A e B são independentemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, - S(O)2, -S(O)2NR’- ou uma ligação simples e r é um número inteiro entre 1 e 3. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode ser opcionalmente substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes sobre átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte de fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, onde s e t são independentemente números inteiros de 0 a 3 e X é -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)r, ou -S (O)2NR’-. O substituinte R’ in -NR’- e -S(O)2NR’- é selecionado entre hidrogênio ou C1-6 alquila não substituída.
[0029] Como usada aqui, uma linha ondulada, "—", que intercepta uma ligação simples, dupla ou tripla em qualquer estrutura química ilustrada aqui, representa o ponto de acoplamento da ligação simples, dupla ou tripla ao restante da molécula.
[0030] As expressões "halo" e "halogênio", por si mesmas ou como parte de outro substituinte significam, a menos que determinado de outra maneira, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Adicionalmente, expressões tais como "haloalquila", são pretendidas inclui mono- haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, a expressão "C1-4 haloal- quila" pretende incluir trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, 4-clorobutila, 3- bromobutila e semelhantes.
[0031] "Contatar" se refere ao processo de colocar em contato pelo menos duas espécies distintas tal que elas possam reagir. Deve ser apreciado, entretanto, que o produto de reação resultante pode ser produzido diretamente a partir de uma reação entre os reagentes adi-cionados ou entre um intermediário entre um ou mais dos reagentes adicionados que podem ser produzidos na mistura de reação.
[0032] A expressão "sob condições suficientes para" se refere à seleção das condições de reação (incluindo solventes ou misturas de solventes, seleção da temperatura incluindo uma alteração na tempe- ratura conforme a reação progride, concentração de reagentes, ordem de adição de reagentes à uma mistura de reação, período de tempo da reação, etc.) que podem fazer com que ocorra a reação desejada ou a transformação de uma molécula em outra.
[0033] "Converter" se refere a realização da transformação de um composto para mudar o composto para um composto diferente, tal como pela modificação de um grupo funcional para outro grupo funcional, ligação de duas moléculas para formar uma nova molécula e, em alguns exemplos, a formação de um sal. Entretanto, "converter" também pode envolver mais do que uma transformação.
[0034] "Solvente" se refere a uma substância, tal como um líquido, capaz de dissolver um soluto. Os solventes podem ser polares ou não polares, próticos e apróticos. Solventes polares têm tipicamente uma constante dielétrica maior do que cerca de 5 ou um momento de dipolo acima de cerca de 1,0 e solventes não polares possuem uma constante dielétrica abaixo do que cerca de 5 ou um momento de dipolo abaixo de cerca de 1,0. Solventes próticos são caracterizados por terem um próton disponível para a remoção, tal como por terem um grupo hidroxila ou carboxila. Solventes apróticos carecem de tal grupo. Solventes próticos polares representativos incluem álcoois (metanol, eta- nol, propanol, isopropanol, etc.), ácidos (ácido fórmico, ácido acético, etc.) e água. Solventes apróticos polares representativos incluem di- clorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, éter dietílico, acetato de etila, dimetilformamida, acetonitrila e dimetil sulfóxido. Solventes não polares representativos incluem alcanos, (pentanos, hexanos, etc.), cicloalcanos (ciclopentano, ciclohexano, etc.), benzeno, tolueno e 1,4dioxana.
[0035] "Agente redutor" se refere a um agente capaz de reduzir um átomo de um estado de oxidação maior para um estado de oxidação menor. Agentes redutores podem incluir, mas não são limitados a zinco, ferro, Raney níquel, platina, irídio, ródio, paládio, sulfeto de sódio, ditionita de sódio, sulfeto de amônia e doadores de hidrogênio tais como hidreto de lítio alumínio, boro hidreto de sódio e triacetóxiboro hidreto de sódio.
[0036] "Grupo de partida" se refere a grupos que mantêm o par de elétrons de ligação durante a clivagem da ligação heterolítica. Por exemplo, um grupo de partida é facilmente deslocado durante uma re-ação de deslocamento nucleofílica. Grupos de partida adequados in-cluem, mas não são limitados a cloro, bromo, iodo, hidroxila, metano- sulfonato (ou mesilato), trifluormetanosulfonato (triflato), benzenosulfato, 4- metilbenzenosulfonato (tosilato), 4-nitrobenzenosulfonato, 4-cloro- benzenosulfonato e o componente carboxilato de um anidrido misto ou assimétrico. Aquele versado na técnica reconhecerá outros grupos de partida úteis na presente invenção.
[0037] "Substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas" se refere a um composto que tem pelo menos um centro quiral que está presente como um único enantiômero ou diaste- reoisômeros em uma quantidade de pelo menos 80% em relação a outros enantiômeros ou diastereoisômeros do composto. Em algumas modalidades, a expressão se refere a um composto que está presente como um único enantiômero ou diastereoisômeros em uma quantidade de pelo menos 90%, 95%, 96%, 97%, 99% ou 99,5%, em relação aos outros enantiômeros ou diastereoisômeros do composto.
[0038] "Agente de nitração" se refere a um agente capaz de adicionar um grupo nitro, -NO2, a um composto. Agentes de nitração representativos incluem, mas não são limitados ao ácido nítrico.
[0039] "Agente de cloração" se refere a um agente capaz de adicionar um grupo cloro, -Cl, a um composto. Agentes de cloração representativos incluem, mas não são limitados oxicloreto de fósforo, cloreto de tionila, cloreto de oxalila e cloreto de sulfurila.
[0040] A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "sais" pretende incluir sais dos compostos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes par-ticulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os com-postos contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição básica podem ser obtidos pelo contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitável incluem alumínio, amônia, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas que ocorrem naturalmente e semelhantes, tais como argi- nina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolino, N-etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hi- drabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolino, piperazi- na, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, podem ser obtidas sais de adição ácida pelo contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade sufi-ciente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte. Exemplos de sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como os ácidos hidroclorídrico, hidro- bromico, nitrico, carbônico, monohidrogeniocarbônico, fosfórico, mo- nohidrogeniofosfórico, dihidrogeniofosfórico, sulfúrico, monohidrogeni- osúlfurico, hidriódico ou fosforoso e semelhantes, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumá- rico, mandélico, ftálico, benzenosulfônico, p-tolisulfônico, cítrico, tartá- rico, metanosulfônico e semelhantes. Também estão incluídos sais de aminoácidos tais como arginatos e semelhantes e sais de ácidos or-gânicos como os ácidos glicurônico ou galacturônico e semelhantes (veja, por exemplo, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm ambas as funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição básica ou ácida.
[0041] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas pelo contato do sal com uma base ou ácido e isolando o composto parental na maneira convencional. A forma parental do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como a solubilidade em solventes polares, mas por outro lado, os sais são equivalentes à forma parental do composto para os propósitos da presente invenção.
[0042] Em adição às formas de sal, a presente invenção fornece compostos que podem estar na forma de um cocristal. Cocristais são aqueles complexos de compostos aqui descritos em que o composto é cristalizado na presença de um segundo composto tal como um ami- noácido, um glicol ou um álcool inferior.
[0043] Certos compostos da presente invenção podem existir nas formas não solvatadas assim como nas formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e são pretendidas estarem abrangidas dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e são pretendidas estar dentro do es- copo da presente invenção.
[0044] Certos compostos da presente invenção possuem carbonos assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, dias- tereoisômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros indi-viduais (por exemplo, enantiômeros separados) são todos pretendidos estarem abrangidos dentro do escopo da presente invenção, a menos que estabelecido de outra maneira. Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. As proporções não naturais de um isótopo podem ser definidas como variando entre a quantidade encontrada na natureza a uma quantidade que consiste em 100% do átomo em questão. Por exemplo, os compostos podem incorporar isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C) ou isótopos não radioativos, tais como deutério (2H) ou carbono-13 (13C). Tais variações isotó- picas podem fornecer utilidades adicionais àquelas descritas aqui em outro lugar com esse pedido. Por exemplo, as variantes isotópicas dos compostos da invenção podem encontrar utilidade adicional incluindo, mas não limitadas a reagentes para diagnóstico/imagem ou como agentes terapêuticos citotóxicos/radiotóxicos. Adicionalmente, variantes isotópicas dos compostos da invenção podem ter características farmacocinéticas e farmacodinâmicas que podem contribuir para intensificar a segurança, tolerabilidade ou eficácia durante o tratamento. Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam radioativos ou não, são pretendidas estar abrangidas dentro do escopo da presente invenção.
[0045] "Escala de quilogramas" se refere a uma reação realizada onde pelo menos um dos reagentes usados está em uma quantidade de pelo menos 1 quilograma.
[0046] Como observado acima, são fornecidos aqui intermediários e processos úteis na preparação de compostos antagonistas de C5aR que são úteis no tratamento de doenças ou distúrbios caracterizados de modo geral como doenças ou distúrbios inflamatórios, doenças ou distúrbios cardiovasculares ou cerebrovasculares, doenças ou distúrbios autoimunes.
[0047] Intermediários particulares que possuem a configuração (2R,3S) podem ser preparados de acordo com os métodos desse e, subsequentemente, convertidos nos compostos antagonistas de C5aR.
[0048] Em um aspecto, é fornecido um composto útil na preparação de vários antagonistas de C5aR, o composto que possui a fórmula (i-3): em que R é selecionado entre H, C1-8 alquila, arila e aril-C1-4 alquila ou um sal desses. Em um grupo de modalidades, o composto é substan-cialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas. Em outro grupo de modalidades, o composto (i-3) é fornecido como um sal de L-DTTA (sal de ácido (-)-O,O-di-p-toluoil-L-tartárico); e em algumas modalidades o composto (i-3) é fornecido como um sal de bis L-DTTA.
[0049] Um composto da fórmula (i-3) que é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas, se refere ao composto que é substancialmente livre de um ou mais dos seguintes isômeros (ou quaisquer formas de sal desses):
[0050] Como fornecido aqui, a quantidade total de qualquer um de (i-a), (i-b) ou (i-c) é tipicamente menor do que cerca de 5% em peso em relação aos pesos combinados de (i-3), (i-a), (i-b) e (i-c). Mais tipi-camente, a quantidade de qualquer combinação de (i-a), (i-b) e/ou (i-c) é menor do que cerca de 5%, é menor do que cerca de 4%, é menor do que cerca de 3% e em algumas modalidades, é menor do que cerca de 2,5, 2,0, 1,5 ou 1,0 % com base no peso em relação à (i-3).
[0051] Em outro aspecto, é fornecido aqui um composto útil na preparação de vários antagonistas de C5aR, o composto tendo a fórmula (ii-4): ou um sal desse, em que R1 é Cl ou CF3. Em um grupo de modalidades, o composto é substancialmente livre de impurezas enantioméri- cas ou diastereoisoméricas. Em outro grupo de modalidades, o composto (ii-4) é fornecido como um sal de L-DTTA (sal de ácido (-)-O,O- di-p-toluoil-L-tartárico); e em algumas modalidades o composto (ii-4) é fornecido como um sal de bis L-DTTA.
[0052] Um composto da fórmula (ii-4) que é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas, se refere ao composto que é substancialmente livre de um ou mais dos seguintes isômeros (ou quaisquer formas de sal desses):
[0053] Como fornecida aqui, a quantidade total de qualquer um de (ii-a), (ii-b) ou (ii-c) é tipicamente menor do que cerca de 5% em peso em relação aos pesos combinados de (ii-4), (ii-a), (ii-b) e (ii-c). Mais tipicamente, a quantidade de qualquer combinação de (ii-a), (ii-b) e/ou (ii-c) é menor do que cerca de 5%, menor do que cerca de 4%, menor do que cerca de 3% e em algumas modalidades, é menor do que cerca de 2,5, 2,0, 1,5 ou 1,0 % com base no peso em relação à (ii-4).
[0054] Em outro aspecto, é fornecido aqui um método de preparação de um composto que possui a fórmula (I): ou um sal desse, em que R1 é Cl ou CF3; R2 é F ou Cl; e R3 é H ou CH3; e em que o dito composto de fórmula (I) é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas, o método com- preendendo: contatar um composto que possui a fórmula (i-3): em que R é selecionado entre C1-8 alquila, arila e aril-C1-4 alquila ou um sal desse, que é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas, com um composto que possui a fórmula: em que LG é um grupo de partida; sob condições suficientes para formar um composto de fórmula (i-4):
[0055] (b) converter o composto de fórmula (1-4) no dito composto de fórmula (I), em que o dito composto de fórmula (I) é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas.
[0056] Voltando primeiro para a etapa (a), em um grupo de modalidades, um composto da fórmula (i-3) é fornecido e é pelo menos 95% puro, mais preferivelmente pelo menos 96%, 97% ou pelo menos 98% puro, em relação aos outros isômeros. Em outras modalidades preferidas, o composto (i-3) é fornecido e é pelo menos 99% ou 99,5% em relação aos outros isômeros.
[0057] Na etapa (a), o composto (i-3) é contatado com um composto que possui a fórmula:, em que LG é um grupo de partida. Aquele versado na técnica apreciará que um grupo de partida adequado é aquele que facilita a participação do composto na formação da ligação amida desejada. Mais particularmente, LG é um grupo de partida que facilita a reação no centro da carbonila que abriga LG. Em um grupo de modalidades, LG é um halogênio. Em outro grupo de modalidades, LG é Cl. Em outro grupo de modalidades ainda, -LG é selecionado entre -OH, -OAc, -O-S(O)2-(4-tolil) e -O-S(O)2metila. Em outro grupo de modalidades ainda, -LG é -OC(O)Ph(R2)(R3) - que forma um anidrido simétrico com o restante da molécula. Em algumas modalidades, o contato é realizado em um solvente orgânico ou mistura de solventes ou em uma mistura de solventes aquosos - por exemplo, uma mistura de água e um éter tal como éter metil t-butílico (MTBE). Em outras modalidades, a mistura de solvente é THF aquoso, dioxana ou mistura de solvente de acetonitrila. Em outras modalidades ainda, o contato é realizado na presença de uma base. Bases adequadas incluem trieti- lamina, N,N-di-isopropiletilamina, DBU e N-metil morfolino, assim como carbonato de potássio (K2CO3), bicarbonato de potássio (KHCO3), carbonato de sódio (Na2CO3) ou bicarbonato de sódio (NaHCO3). Em um grupo de modalidades, o contato é realizado em temperaturas entre -20°C a cerca de 50°C. Em outro grupo de modali dades, o contato é realizado em temperatura ambiente (cerca de 25°C ± 5°C). Depois do contato inicial, a reação pode ser monitorada até a finalização, o que dependendo das condições específicas (e solventes) usados, pode envolver um período entre cerca de 20 minutos a cerca de 3 dias. Em geral, a produção do composto (i-4) é realizada em cerca de 1-2 horas. Em algumas modalidades, o composto (i-4) é isolado de acordo com protocolos padronizados, tais como aqueles fornecidos nos Exemplos abaixo.
[0058] O composto (i-4) pode ser então convertido no composto de fórmula (I) através da amidação direta de um éster (presente em (i-4)) ou pela conversão inicial do éster em um ácido carboxílico, seguida pela formação da amida usando uma anilina adequada. Como fornecido aqui, uma anilina adequada é selecionada do grupo que consiste em 4-metil-3-(trifluormetil)anilina e 3-cloro-4-metilanilina.
[0059] Para a amidação direta, a anilina é geralmente combinada com o composto (i-4) na presença de um reagente de metal, tal como reagentes de organoalumínio ou compostos de alumínio (sais), com-postos de alquilalumínio, reagentes de Grignard, reagentes de organo- zinco ou compostos de zinco (sais), hidreto de sódio ou sais HMDS de sódio, potássio ou lítio. Em algumas modalidades, o reagente de metal é um reagente de organoalumínio tal como Al(Me)3 ou DABAL-Me3 (um complexo de trimetilalumínio com DABCO). Em algumas modalidades selecionadas, o reagente de metal é Al(Me)3.
[0060] Para aquelas modalidades nas quais a forma de éster do composto (i-4) é convertida em um ácido carboxílico, a hidrólise pode ocorrer utilizando uma solução aquosa de um ácido tal como o ácido sulfúrico. Em algumas modalidades, temperaturas acima da temperatura ambiente, por exemplo até 100°C, podem ser usadas. O acoplamento da forma de ácido carboxílico de (i-4) com uma anilina, por exemplo, 4-metil-3-(trifluormetil)anilina ou 3-cloro-4-metilanilina, pode ocorrer através de um método com éster ativado (usando cloreto de metanosulfonila com uma base tal como N,N-di-isopropiletilamina) ou outro reagente de acoplamento tal como HATU com uma base tal como N-metilmorfolino.
[0061] Em outro aspecto, é fornecido aqui outro método de preparação de um composto que tem a fórmula (I): ou um sal desse, em que R1 é Cl ou CF3; R2 é F ou Cl; e R3 é H ou CH3; e em que o dito composto de fórmula (I) é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas, o método com-preendendo: contatar um composto que possui a fórmula (ii-4): ou um sal desse, o dito composto de fórmula (I) sendo substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas, com ciclopentanona e um agente redutor sob condições suficientes para formar um composto que possui a fórmula (ii-5):
[0062] (b) contatar o dito composto de fórmula (ii-5) com um com posto que possui a fórmula: em que LG é um grupo de partida; sob condições suficientes para formar um composto de fórmula (I) que é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas.
[0063] Em um rupo de modalidades, R1 é CF3; R2 é F; e R3 é CH3. Em outro grupo de modalidades, R1 é CF3; R2 é Cl; e R3 é H. Em outro grupo de modalidades ainda, R1 é Cl; R2 é F; e R3 é CH3.
[0064] Voltando primeiro para a etapa (a), em um grupo de modalidades, um composto da fórmula (ii-4) que é fornecido é substancialmente livre dos isômeros (ii-a), (ii-b) e (ii-c). Em certas modalidades preferidas, o composto (ii-4) é fornecido e é pelo menos 95% puro, mais preferivelmente pelo menos 96%, 97% ou pelo menos 98% puro, em relação aos outros isômeros. Em outras modalidades preferidas, o composto (ii-4) é fornecido e é pelo menos 99% ou 99,5% em relação aos outros isômeros.
[0065] O composto (ii-4) é geralmente contatado primeiro com a ciclopentanona e um ácido para facilitar a formação de uma imina in-termediária, que é então reduzida para a amina correspondente usando um agente redutor adequado. Exemplos de agentes redutores adequados incluem gás hidrogênio (com um catalisador de paládio ou outro metal), reagentes de boro-hidreto e reagentes de hidreto de alumínio. Em um grupo de modalidades, os agentes de redução são reagentes de boro-hidreto, tais como boro-hidreto de sódio ou lítio, cianoboro- hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio. Condições para ambas, a formação de imina e a subsequente redução, podem ser variadas de acordo com métodos convencionais. Por exemplo, a formação de imina pode ser obtida em um único solvente ou uma mistura de solventes (tais como diclorometano e p-dioxana). Similarmente, as temperaturas para as reações serão selecionadas para reduzir as quantidades de produtos colaterais e manter um bom rendimento. Geralmente, tais reações podem ser realizadas em temperatura ambiente por períodos de 1 a 2 horas até 18 horas ou mais.
[0066] O composto de fórmula (ii-5) pode ser isolado usando condições de trabalho padronizadas para um procedimento de aminação redutora. Tais condições incluem, por exemplo, neutralizar qualquer ácido na mistura de reação (ou contatar) e separar o composto (ii-5) pela extração da mistura com um solvente orgânico e depois remover o solvente das porções orgânicas. Tipicamente, a purificação adicional do composto (ii-5) não é necessária antes de iniciar a etapa (b).
[0067] Na etapa (b), o produto da etapa (a) é contatado com um composto que possui a fórmula: R2 , em que LG é um grupo de partida. Como no método anteri- ormente descrito, aquele versado na técnica apreciará que um grupo de partida adequado é aquele que facilita a participação do composto na formação da ligação amida desejada. Mais particularmente, LG é um grupo de partida que facilita a reação no centro da carbonila que abriga LG. Em um grupo de modalidades, LG é um halogênio. Em outro grupo de modalidades, LG é Cl. Em outro grupo de modalidades ainda, -LG é selecionado entre -OH, -OAc, -O-S(O)2-(4-tolil) e -O- S(O)2metila. Em outro grupo de modalidades ainda, -LG é -OC(O)Ph (R2)(R3) - que forma um anidrido simétrico com o restante da molécula. Em algumas modalidades, o contato é realizado em um solvente orgânico ou mistura de solventes ou em uma mistura de solventes aquosos - por exemplo, uma mistura de água e um éter tal como éter metil t-butílico (MTBE). Em modalidades selecionadas, o solvente é um solvente orgânico tal como THF ou outro solvente de éter. Em outras modalidades ainda, o contato é realizado na presença de uma base. Bases adequadas incluem trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, DBU e N-metil morfolino, assim como carbonato de potássio (K2CO3), bicarbonato de potássio (KHCO3), carbonato de sódio (Na2CO3) ou bicarbonato de sódio (NaHCO3). Em um grupo de modalidades, o contato é realizado em temperaturas entre -20°C a cerca de 50°C. Em outro grupo de modalidades, o contato é realizado em temperatura ambiente (cerca de 25°C ± 5°C). Depois do contato inici al, a reação pode ser monitorada até a finalização, o que dependendo das condições específicas (e solventes) usados, pode envolver um período entre cerca de 20 minutos a cerca de 3 dias. Em geral, a produção do composto (I) é realizada em cerca de 1-2 horas. Em algumas modalidades, o composto (I) é isolado de acordo com protocolos padronizados, tais como aqueles fornecidos nos Exemplos abaixo.
[0068] Em outro aspecto ainda, são fornecidos processos para a preparação de compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou rotâmero desses, compreendendo quais-quer duas, três ou quatro etapas (a), (b), (c), (d), (d1) e (d2), cujas eta-pas podem ser contíguas no esquema sintético ou não contíguas:
[0069] reagir um éster (R é alquila, preferivelmente C1-8 alquila ou arila ou aril-C1-4 alquila) de 3-(4-nitrofenil)-3-oxo-propanoato (i-1), (R)- (-)-2-fenilglicinol e acroleína dietil acetal ou um equivalente desses, para produzir o composto (i-2):
[0070] hidrogenar ou reduzir (i-2) para produzir uma amina intermediária e converter o intermediário em (i-3) com ciclopentanona e um agente redutor;
[0071] (c) combinar (i-3) com cloreto de 2-flúor-6-metilbenzoíla ou cloreto de 2-clorobenzoíla para fornecer (i-4);
[0072] (d) combinar (i-4) com 3-cloro-4-metilanilina ou 3-triflu- ormetil-4-metilanilina sob condições suficientes para fornecer um com- posto de fórmula (I).
[0073] Opcionalmente, em algumas modalidades, a transformação fornecida na etapa (d) pode ser conduzida em um processo de duas etapas, envolvendo:
[0075] (d)(2) combinar (i-5) com 3-cloro-4-metilanilina ou 3- trifluormetil-4-metilanilina sob condições suficientes para fornecer um composto de fórmula (I).
[0076] Em algumas modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a) e (b). Em outras modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (b) e (c). Em outras modalidades ainda, o pro-cesso de preparação do composto de fórmula (I) compreende as etapas (c) e (d). Em outras modalidades ainda, o processo de preparação do composto de fórmula (I) compreende as etapas (c) e (d)(1). Em ou- tras modalidades, o processo de preparação do composto de fórmula (I) compreende as etapas (c) e (d)(2). Em outras modalidades ainda, o processo de preparação do composto de fórmula (I) compreende as etapas (b) e (d). Em outras modalidades ainda, o processo de preparação do composto de fórmula (I) compreende as etapas (b) e (d1). Em outras modalidades, o processo de preparação do composto de fórmula (I) compreende as etapas (b) e (d2).
[0077] Em algumas modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a) e (c). Em algumas modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a) e (d). Em outras modalidades ainda, o pro-cesso de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a) e (d1). Em outras modalidades ainda, o processo de prepa-ração dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a) e (d2).
[0078] Em outras modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende pelo menos três das etapas (a), (b), (c) e (d) ou opcionalmente (d)(1) e (d)(2). Em outras modalidades ainda, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a), (b) e (c). Em outras modalidades ainda, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a), (b) e (d). Em outras modalidades ainda, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a), (b) e (d1). Em outras modalidades ainda, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a), (b) e (d2). Em outro grupo de modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (b), (c) e (d). Em outras modalidades ainda, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (b), (c) e (d1). Em outras modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (b), (c) e (d2).
[0079] Em outro aspecto relacionado, são fornecidos processos para a preparação dos compostos de fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceuticamente aceitáveis dessa, compreendendo quaisquer duas, três ou quatro etapas (a’), (b’), c’), (d’) e (e’), cujas etapas podem ser contíguas na via sintética global ou não contí- guas:
[0080] (a’) reagir um éster (R é alquila, preferivelmente C1-8 alquila ou arila ou aril-C1-4 alquila) de 3-(4-nitrofenil)-3-oxo-propanoato (i-1 ou ii-1, em que RE é alquila) com 3-cloro-4-metilanilina ou 3-trifluormetil- 4-metilanilina sob condições suficientes para fornecer um composto de fórmula (ii-2);
[0081] (b’) reagir (ii-2), (R)-(-)-2-fenilglicinol e acroleína dietil acetal ou um equivalente desses, para produzir o composto (ii-3);
[0082] (c’) reduzir (ii-3) sob condições suficientes para produzir uma diamina intermediária (ii-4) que é substancialmente livre de impu- rezas enantioméricas ou diastereoisoméricas;
[0084] (e’) combinar (ii-5) com cloreto de 2-flúor-6-metilbenzoila ou cloreto de 2-clorobenzoila para fornecer (I);
[0085] Nos processos acima que usam qualquer uma das etapas (a), (b), (c), (d), (d1), (d2), (a’), (b’), (c’), (d’) ou (e’), aquele versado na técnica compreenderá que os compostos indicados podem ser usados, em alguns exemplos, como um sal, hidrato ou na forma de solvato; e que as condições podem ser selecionadas para facilitar a reação indicada e para aumentar o rendimento do produto da etapa e/ou a pureza do produto da etapa.
[0086] Em algumas modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a’) e (b’). Em outras modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (b’) e (c’). Em outras modalidades ainda, o pro-cesso de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (c’) e (d’). Em outras modalidades ainda, o processo de prepa-ração dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (d’) e (e’).
[0087] Em algumas modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a’) e (c’). Em outras modalidades ainda, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a’) e (d’). Em outras modalidades ainda, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a’) e (e’).
[0088] Em outras modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (b’) e (d’). Em outras modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (b’) e (e’). Em outras modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (c’) e (e’).
[0089] Em algumas modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a’), (b’) e (c’). Em algumas modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a’), (b’) e (d’). Em algumas modali-dades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) com-preende as etapas (a’), (b’) e (e’). Em algumas modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a’), (c’) e (d’). Em algumas modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a’), (c’) e (e’). Em outras modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a’), (d’) e (e’). Em outras modalidades ainda, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (b’), (c’) e (d’). Em outras modalidades ainda, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (b’), (c’) e (e’). Em outras modalidades ainda, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (c’), (d’) e (e’).
[0090] Em outras modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende pelo menos quatro das etapas (a’), (b’), (c’), (d’), e (e’). Em modalidades selecionadas, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a’), (b’), (c’) e (d’). Em outras modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a’), (b’), (c’) e (e’). Em outras modalidades ainda, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a’), (b’), (d’) e (e’). Em outras modalidades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a’), (c’), (d’) e (e’). Em outro grupo de modali-dades, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) com-preende as etapas (b’), (c’), (d’) e (e’). Em outras modalidades ainda, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) compreende as etapas (a’), (b’), (c’), (d’) e (e’).
[0091] Os processos fornecidos aqui e acima, fornecem processos baratos, seguros, eficientes e/ou rapidamente escalonáveis, uteis para a produção comercial em grande escala de cada um de IA, IB e IC ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceuticamente aceitáveis desses.
[0092] Em uma modalidade, são fornecidos processos para a preparação de compostos da fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato ou ro- tâmero farmaceuticamente aceitáveis dessa, que são substancialmente puros. Em uma modalidade, são fornecidos processos para a preparação de compostos da fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato ou rotâ- mero farmaceuticamente aceitáveis dessa, que são substancialmente quimicamente puros. Em uma modalidade, são fornecidos processos para a preparação de compostos da fórmula (I) ou um sal, solvato, hi-drato ou rotâmero farmaceuticamente aceitáveis dessa, que são ade-quados para uso em humanos, tal como para o tratamento, prevenção e/ou manuseio de doenças e condições, incluindo, mas não limitadas a doenças mediadas por antagonistas do receptor de C5a.
[0093] Em uma modalidade, são fornecidos aqui processos para a preparação de compostos de fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceuticamente aceitáveis desses, em uma escala maior do que 1 grama, maior do que 10 gramas, maior do que 100 gramas, maior do que 1.000 gramas, maior do que 10.000 gramas ou maior do que 100.000 gramas.
[0094] Em uma modalidade, são fornecidos aqui processos para a preparação de compostos de fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceuticamente aceitáveis desses, em um rendimento total maior do que cerca de 10%, maior do que cerca de 15%, maior do que cerca de 20%, maior do que cerca de 25%, maior do que cerca de 30%, maior do que cerca de 40%, maior do que cerca de 50%, maior do que cerca de 60%, maior do que cerca de 70%, maior do que cerca de 80%, maior do que cerca de 90% ou maior do que cerca de 95%, em que o rendimento é calculado com base no material de partida limitante.
[0095] Em uma modalidade, são fornecidos aqui processos para a preparação de compostos de fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceuticamente aceitáveis desses, que são substancial-mente puros. Em uma modalidade, a pureza dos compostos das fórmulas IA, IB and IC ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceu- ticamente aceitáveis desses, é maior do que cerca de 95% em peso, maior do que cerca de 96% em peso, maior do que cerca de 97% em peso, maior do que cerca de 98% em peso, maior do que cerca de 99% em peso, maior do que cerca de 99,5% em peso, maior do que cerca de 99,8% em peso, maior do que cerca de 99,9% em peso, maior do que cerca de 99,95% em peso, maior do que cerca de 99,98% em peso ou maior do que cerca de 99,99% em peso em relação ao lote total.
[0096] Em uma modalidade, o total de impurezas nos compostos das fórmulas IA, IB e/ou IC ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceuticamente aceitáveis desses, produzidos pelo processo aqui fornecido, é menor do que cerca de 5% em peso, menor do que cerca de 4% em peso, menor do que cerca de 3% em peso, menor do que cerca de 2% em peso, menor do que cerca de 1% em peso, menor do que cerca de 0,5% em peso, menor do que cerca de 0,2% em peso, menor do que cerca de 0,1% em peso, menor do que cerca de 0,05% em peso, menor do que cerca de 0,02% em peso, menor do que cerca de 0,01% em peso, menor do que cerca de 0,005% em peso ou menor do que cerca de 0,001% em peso em relação ao lote total.
[0097] Em uma modalidade, a impureza individual nos compostos de fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceutica- mente aceitáveis desses, produzidos por um processo fornecido aqui, é menor do que cerca de 5% em peso, menor do que cerca de 2% em peso, menor do que cerca de 1% em peso, menor do que cerca de 0,9% em peso, menor do que cerca de 0,8% em peso, menor do que cerca de 0,7% em peso, menor do que cerca de 0,6% em peso, menor do que cerca de 0,5% em peso, menor do que cerca de 0,4% em peso, menor do que cerca de 0,3% em peso, menor do que cerca de 0,2% em peso, menor do que cerca de 0,1% em peso, menor do que cerca de 0,05% em peso, menor do que cerca de 0,01% em peso, menor do que cerca de 0,005% em peso, menor do que cerca de 0,001% em peso, menor do que cerca de 0,0005% em peso ou menor do que cerca de 0,0001% em peso em relação ao lote total.
[0098] Em uma modalidade, os processos fornecem compostos de formula (I), ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceuticamente aceitáveis desses, que são substancialmente quimicamente puros. Em uma modalidade, a pureza química do composto de fórmula formula IA, IB ou IC ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceuticamente aceitáveis desses, é maior do que cerca de 95% em peso, maior do que cerca de 96% em peso, maior do que cerca de 97% em peso, maior do que cerca de 98% em peso, maior do que cerca de 99% em peso, maior do que cerca de 99,5% em peso, maior do que cerca de 99,8% em peso, maior do que cerca de 99,9% em peso, maior do que cerca de 99,95% em peso, maior do que cerca de 99,98% em peso, ou maior do que cerca de 99,99% em peso em relação ao lote total.
[0099] Em uma modalidade, o perfil de pureza de uma mistura de reação ou de um produto isolado dos processos aqui fornecidos é analisado por um ou mais métodos analíticos, tais como, por exemplo, HPLC (cromatografia líquida de alto rendimento), GC (cromatografia a gás) e TLC (cromatografia em camada fina). Em uma modalidade, a impureza ou a impureza contemplada na mistura de reação ou no produto isolado dos processos aqui fornecidos incluem, mas não estão limitadas ao material de partida usado na reação ou qualquer material de partida usado nas etapas precedentes.
[00100] Em algumas circunstâncias, uma impureza em um produto isolado pelos processos aqui fornecidos pode ser um composto orgânico volátil, tal como, por exemplo, metanol, dimetilformamida, dicloro- metano, tolueno, acetona, éter metil t-butílico, etanol ou tetra-hidrofu- rano.
[00101] Em algumas circunstâncias, a perda de peso na secagem (LOD) do composto de fórmula IA, IB ou IC ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceuticamente aceitáveis desses, produzidos pelos processos aqui fornecidos é menor do que cerca de 5% em peso, menor do que cerca de 2% em peso, menor do que cerca de 1% em peso, menor do que cerca de 0,9% em peso, menor do que cerca de 0,8% em peso, menor do que cerca de 0,7% em peso, menor do que cerca de 0,6% em peso, menor do que cerca de 0,5% em peso, menor do que cerca de 0,4% em peso, menor do que cerca de 0,3% em peso, menor do que cerca de 0,2% em peso, menor do que cerca de 0,1% em peso, menor do que cerca de 0,05% em peso ou menor do que cerca de 0,01% em peso em relação ao lote total.
[00102] Em uma modalidade, o resíduo na ignição do composto de fórmula IA, IB ou IC ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceu- ticamente aceitáveis desses, produzidos pelos processos aqui fornecidos é menor do que cerca de 1% em peso, menor do que cerca de 0,9% em peso, menor do que cerca de 0,8% em peso, menor do que cerca de 0,7% em peso, menor do que cerca de 0,6% em peso, menor do que cerca de 0,5% em peso, menor do que cerca de 0,4% em peso, menor do que cerca de 0,3% em peso, menor do que cerca de 0,2% em peso, menor do que cerca de 0,1% em peso, menor do que cerca de 0,05% em peso ou menor do que cerca de 0,01% em peso em relação ao lote total.
[00103] Em uma modalidade, o total de impureza baseada em metal pesado do composto de fórmula IA, IB ou IC ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceuticamente aceitáveis desses, produzidos pelos processos aqui fornecidos é menor do que cerca de 500 ppm (partes por milhão) em peso, menor do que cerca de 200 ppm em peso, menor do que cerca de 100 ppm em peso, menor do que cerca de 50 ppm em peso, menor do que cerca de 20 ppm em peso, menor do que cerca de 10 ppm em peso, menor do que cerca de 5 ppm em peso, menor do que cerca de 2 ppm em peso, menor do que cerca de 1 ppm em peso, menor do que cerca de 0,5 ppm em peso, menor do que cerca de 0,2 ppm em peso ou menor do que cerca de 0,1 ppm em peso em relação ao lote total.
[00104] Em uma modalidade, são fornecidos aqui processos para a preparação do composto de fórmula IA, IB ou IC ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceuticamente aceitáveis desses que são substancialmente livres de um ou mais resíduos de solventes incluindo, mas não limitados a metanol, etanol, dimetilformamida, tolueno, diclorometano, acetona, éter metil t-butílico e tetra-hidrofurano. Em uma modalidade, o solvente residual ou o solvente residual contemplado é menor do que cerca de 5.000 ppm em peso, menor do que cerca de 2,000 ppm em peso, menor do que cerca de 1.000 ppm em peso, menor do que cerca de 500 ppm em peso, menor do que cerca de 200 ppm em peso, menor do que cerca de 100 ppm em peso, menor do que cerca de 50 ppm em peso, menor do que cerca de 20 ppm em peso, menor do que cerca de 10 ppm em peso, menor do que cerca de 5 ppm em peso, menor do que cerca de 2 ppm em peso, menor do que cerca de 1 ppm em peso, menor do que cerca de 0,5 ppm em peso, menor do que cerca de 0,2 ppm em peso, ou menor do que cerca de 0,1 ppm em peso em relação ao lote total. Em uma modalidade, o solvente residual contemplado tal como, por exemplo, metanol, eta- nol, dimetilformamida, tolueno, diclorometano, acetona, éter metil t- butílico e tetra-hidrofurano, não pode ser detectado.
[00105] Em uma modalidade, são fornecidos aqui processos para a preparação do composto de fórmula IA, IB ou IC ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceuticamente aceitáveis desses, que tem um conteúdo de água de menor do que cerca de 5% em peso, menor do que cerca de 4% em peso, menor do que cerca de 3% em peso, menor do que cerca de 2% em peso, menor do que cerca de 1% em peso, menor do que cerca de 0,9% em peso, menor do que cerca de 0,8% em peso, menor do que cerca de 0,7% em peso, menor do que cerca de 0,6% em peso, menor do que cerca de 0,5% em peso, menor do que cerca de 0,4% em peso, menor do que cerca de 0,3% em peso, menor do que cerca de 0,2% em peso, ou menor do que cerca de 0,1% em peso em relação ao lote total.
[00106] Em uma modalidade, são fornecidos processos para a pre-paração do composto de fórmula IA, IB ou IC ou um sal, solvato, hidrato ou rotâmero farmaceuticamente aceitáveis desses que tem a aparência de um sólido branco ou esbranquiçado.
[00107] Em uma modalidade, uma ou mais etapas dos processos aqui fornecidos são realizadas sob condições de BPF (Boas Práticas de Fabricação) (GMP, Good Manufacturing Process). Em uma modalidade, uma ou mais etapas dos processos aqui fornecidos não são realizadas sob condições de BPF.
[00108] As abreviações usadas nos exemplos abaixo possuem os seguintes significados: aq: aquoso; BBr3: tribrometo de boro; CH2Cl2 ou DCM: diclorometano; CH3CN: acetonitrila; CH3OH ou MeOH: metanol; DIEA: N,N-di-isopropiletilamina; DMF: dimetil formamida; DMSO: dimetil sulfoxido; equiv. ou eq.: equivalentes; Et3N: trietilamina; Et2O: éter dietílico; EtOH: etanol; h: hora(s); HATU, hexafluorfosfato de O-(7- Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio; HCl: cloreto de hidrogênio; H2O: água; K2CO3: carbonato de potássio; KHSO4: bissulfato de potássio; MgSO4: sulfato de magnésio; mL: mililitro; NaCl: cloreto de sódio; NaH: hidreto de sódio; NaHCO3: bicarbonato de sódio; NaOEt: etóxido de sódio; NaOH: hidróxido de sódio; NaOMe: metóxido de sódio; Na2SO4: sulfato de sódio; NH4Cl: cloreto de amônia; NMP: N-metil pirrolidinona; pH: -log [H+]; POCl3: tricloreto de fosforila; PPTS: p- toluenosulfonato de piridínio; RP-HPLC: cromatografia líquida de alta pressão em fase reversa; RT: temperatura ambiente; TFA: ácido triflu- oracético; THF: tetra-hidrofurano; TLC: cromatografia em camada fina. EXEMPLO 1
[00109] Esse Exemplo ilustra a preparação de (2R,3S)-2-[4-(ciclo- pentilamino)fenil]-1-(2-flúor-6-metil-benzoyl)-N-[4-metil-3-(trifluormetil) fenil]piperidino-3-carboxamida, pelo método fornecido de foram mais geral na Fig. 1 (Esquema 1) usando os reagentes fornecidos abaixo:
[00110] Etapa 1: Um frasco com 3 gargalos, seco no forno de 12 L, equipado com um agitador mecânico, condensador e termômetro foi carregado com acroleína dietil acetal (1127 g, 8,666 mols, 1,05 equiv.) e aquecido até 40°C. Uma mistura de 3-(4-nitrofenil )-3-oxo-propanoato de etila sólido (1956 g, 8,253 mols) e (R)-(-)-2-fenilglicinol (>99,5% e.e., 1187 g, 8,666 mols, 1,05 equiv.) foi adicionada em porções durante 40 min. para manter uma mistura que pode ser agitada em uma temperatura interna de aproximadamente 40°C. Depois que todos os sólidos foram adicionados, a mistura foi agitada a 40°C por 10 minutos. 4M HCl em dioxana (206,2 mL, 0,825 mols, 10 mol.%) foi subsequentemente adicionado através do condensador em 2 minutos e a temperatura interna foi aumentada para 70°C. A reação foi agitada por 22 h depois do que LC-MS mostrou o consumo dos materiais de partida e a enamina intermediária. O aquecimento foi desligado e etanol (6,6 L) foi adicionado. A solução foi então semeada com 4 g de (3R,8aR)-5-(4-nitrofenil)-3-fenil-3,7,8,8a-tetraidro-2H-oxazolo[3,2- a]piridino-6-carboxilato de etila e agitada em temperatura ambiente por 18 h. O sólido foi subsequentemente filtrado e 0,1 L de etanol foi usado para lavar o frasco e o equipamento sobre o filtro. O sólido então foi lavado três vezes no filtro com etanol (250 mL cada) e seco sob vácuo para gerar 1253 g de (3R,8aR)-5-(4-nitrofenil)-3-fenil-3,7,8,8a-tetraidro- 2H-oxazolo[3,2-a]piridino-6-carboxilato de etila como um sólido amarelo brilhante (38% de rendimento, 98,5% em peso de pureza por HPLC, 0,15 % em peso de EtOH).
[00111] Etapa 2: 260 g de 3R,8aR)-5-(4-nitrofenil)-3-fenil-3,7,8,8a- tetraidro-2H-oxazolo[3,2-a]piridino-6-carboxilato de etila (0,659 mol), 0,66 L de etanol e 56 g de catalisador de paládio (10% Pd/C, tipo De- gussa E101 NE/W, 50% úmido, 21,5 % em peso de pó, 4,0 mol% Pd) foram colocados em frasco de Parr de 2,2 L e purgados com nitrogênio. O frasco foi montado sobre um aparelho agitador de Parr e hidrogênio foi adicionado em uma taxa para manter a temperatura externa do frasco abaixo de 30°C. Depois de 4 horas, o consumo de hidrogênio foi diminuído. O frasco foi então agitado sob 345 Pa (50 psi) de hidrogênio por 2 horas. 94 mL de ácido acético glacial (1,65 mol, 2,5 equiv.) foram subsequentemente adicionados ao frasco e o frasco foi purgado três vezes com hidrogênio a 345 Pa (50 psi). O frasco foi então agitado em 241 - 379 Pa (35 - 55 psi) de hidrogênio por 48 horas, mantendo a temperatura abaixo de 30°C. O frasco foi removido d o aparelho e 55 mL de HCl 12M aq. foram adicionados (0,659 mol, 1 equiv.) seguido por 87 mL de ciclopentanona (0,989 mol, 1,5 equiv.). O frasco foi purgado três vezes com hidrogênio a 345 Pa (50 psi) e depois agitado sob 345 Pa (50 psi) de hidrogênio por 16 - 20 horas. A mistura foi removi- da do aparelho e filtrada através de um funil de frita contendo celite (80 g) e depois lavada três vezes com 0,125 L de etanol. 54,1 g de acetato de sódio anidro (0,659 mol, 1 equiv.) foram adicionadas e a mistura foi concentrado sob vácuo a 40 - 55°C para remover 0,9 L de componentes voláteis. 2,0 L de acetonitrila foram adicionados e 2,0 L de componentes voláteis foram removidos sob vácuo. O material bruto foi diluído com 1,0 L de acetonitrila e mecanicamente agitado em r.t. por 30 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite (40 g) e o bolo foi lavado com 0,28 L de acetonitrila. Os filtrados combinados deram uma solução do acetato de amina bruto (Solução A, e.e. = 78%). Soluções A de duas corridas independentes foram combinadas para processamento posterior.
[00112] Em um frasco com 3 gargalos de 12-L equipado com um agitador mecânico, termômetro interno e condensador de refluxo, ácido (-)-O,O '-di-p-toluoil-L-tartárico (1,019 kg, 2,64 mol, 2 equiv.) foi dissolvido em 5,8 L de acetonitrila. A mistura foi aquecido até 60°C com agitação, seguida pela adição rápida de 1 L de Solução A. A solução resultante foi semeada com 4 g de sal de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino) fenil]piperidino-3-carboxilato de etila de ácido (-)-O,O -di-p-toluoil-L- tartárico cristalino (1:2) e agitada a 60°C por 15 minutos. Depois de 15 minutos a 60°C o leito de semente estava formado. A quantidade remanescente de Solução A foi adicionada durante um período de 2,5 horas, mantendo uma temperatura interna de 60°C. Qu ando a adição estava complete, a fonte de calor foi desligada e a mistura foi agitada por 17 horas, atingindo uma temperatura final de 22,5°C. A suspensão foi filtrada e os sólidos foram lavados com 0,50 L de acetonitrila para enxaguar o equipamento e transferir todos os sólidos sobre o filtro. Os sólidos úmidos resultantes foram lavados com sobre o funil com 3,0 L acetonitrila e secos em um forno a vácuo a 45°C por 48 horas para fornecer 1,005 kg de sal de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil] piperi- dino-3-carboxilato de etila de ácido (-)-O,O '-di-p-toluoil-L-tartárico (1:2) como um sólido esbranquiçado (70% de rendimento, contém 1% em peso de acetonitrila). A proporção enantiomérica do produto era de 99,4:0,6.
[00113] Etapa 3: Em um frasco com 3 gargalos de 5 L equipado com um agitador mecânico e um funil de adição, carbonato de potássio anidro sólido (K2CO3, 226 g, 1,64 mol, 4,1 equiv.) foi dissolvido em H2O (0,82 L) e resfriado para a temperatura ambiente. MTBE (0,82 L) foi adicionado, seguido pelo sal de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil] piperidino-3-carboxilato de etila de ácido (-)-O,O '-di-p-toluoil-L-tartárico (1:2) (436 g, 0,400 mol). A mistura foi vigorosamente agitada em r.t. por 1 hora, depois cloreto de 2-flúor-6-metilbenzoila (72,5 g, 0,420 mmol, 1,05 equiv.) em MTBE (0,14 L) foi adicionado por gotejamento durante 1 hora. O produto começou a precipitar a partir da reação antes que a adição do cloreto de ácido estivesse completa. A reação foi vigorosamente agitada em r.t. por 30 minutos e monitorada por LC-MS para o desaparecimento do material de partida. A mistura foi subsequentemente transferida para um frasco de evaporação de 5 L usando 0,3 L de MTBE para limpar o equipamento e remover todos os sólidos. A mistura foi concentrada sob o vácuo para remover o MTBE, depois 0,3 L de heptano foram adicionados e a mistura foi evaporada de novo para deixar apenas o produto suspenso na solução aquosa. O frasco foi removido do evaporador rotativo e água (0,82 L) e heptano (0,82 L) foram adicionados. A suspensão foi vigorosamente agitada por16 horas usando um agitador mecânico. O conteúdo foi filtrado e o sólido foi lavado com água (2 x 0,42 L) e heptano (0,42 L). O sólido foi seco em um forno a vácuo a 45°C para fornecer 172 g de ( 2R,3S)-2-[4-(ciclo- pentilamino)fenil]-1-(2-flúor-6-metil-benzoil)piperidino-3-carboxilato de etila como um pó esbranquiçado (95% de rendimento).
[00114] Etapa 4: Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 0,5 foi seco por uma noite em um forno a 200°C e de pois resfriado sob um fluxo de nitrogênio. O frasco foi equipado com uma barra de agitação magnética, entrada de nitrogênio e um termômetro. O frasco foi carregado com 30,2 g de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-flúor -6-metil-benzoil)piperidino-3-carboxilato de etila (66,7 mmol), 11,5 mL de 4-metil-5-triflúormetilanilina (80 mmol, 1,2 equiv.) e 141 mL de tolu- eno seco sob uma atmosfera de nitrogênio. O nitrogênio foi borbulhado na solução resultante por 10 minutos e depois a solução foi aquecida para 30°C. O banho de óleo foi removido e 100 mL de uma solução de AlMe3 2M em in tolueno (Aldrich, 200 mmol, 3 equiv.) foi canulada na mistura de reação em uma taxa que mantém a temperatura de reação entre 35 - 40°C, um processo que levou aproximadame nte 45 minutos. A temperatura da mistura de reação foi subsequentemente aumentada para 55°C durante um período de 1 hora e a mistura de reação foi agitada a 55°C por 8 horas, depois do que todo o éster de partida foi consumido (monitorado por LC-MS). A reação foi subsequentemente resfriada durante a noite para a temperatura ambiente e a solução foi então canulada para um frasco de 1 L mecanicamente agitado que contém uma solução de 67,8 g de tetra-hidrato de tartarato de potássio (240 mmol, 3,6 equiv.) em 237 mL de água, pré-resfriada para 10°C em um banho de gelo. O processo de adição l evou aproximadamente 30 minutos, durante o que a mistura de reação auto-aqueceu para 57°C. O frasco de reação vazio foi subsequente mente enxaguado com 20 mL de 20 mL de tolueno seco e a solução foi combinada com a mistura resfriada. A mistura foi resfriada para a r.t. com agitação, 91 mL de acetato de etila foram adicionados e a mistura foi agitada por mais 15 minutos. A mistura foi subsequentemente filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi deixado separar em duas camadas. A camada orgânica foi então separada e lavada com uma solução de 5,7 g de tetra-hidrato de tartarato de potássio (20 mmol) em 120 mL de água e depois com duas porções de 120 mL de água. A solução orgânica úmida foi concentrada sob vácuo até um peso de ~150 g e uma troca de solvente com etanol foi realizada mantendo o volume total de 0,2 - 0,3 L, até < 1 mol.% de tolueno com relação ao etanol foi observada por 1H RMN. A solução foi então evaporada em temperatura elevada até um peso de 223 g e aquecida até refluir. A agitação foi iniciada e 41 mL de água foram adicionados. A solução resultante foi semeada com cristais de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino) fenil]-1-(2-flúor-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3-(triflúormetil)fenil]piperidino -3-carboxamida a 60°C e depois lentamente resfriada para a r.t. durante 2 horas. A suspensão foi subsequentemente agitada por 18 horas e os sólidos foram filtrados. Os sólidos foram então filtrados com duas porções de 30 mL de 7:3 etanol/água e secos em um forno a vácuo por 24 horas a 50°C para fornecer 31,0 g de (2 R,3S)-2-[4-(ciclopentila- mino)fenil]-1-(2-flúor-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3-(triflúormetil)fenil]pi- peridino-3-carboxamida como cristais esbranquiçados (80% de rendimento). Dados analíticos: pureza por HPLC: 99,59%; >99,8% d.e. e e.e. por HPLC; ICP-OES Pd: <1 ppm; Al: 6 ppm; tolueno residual por headspace GC-MS: 15 ppm; microcinzas <0,1%; K-F 0,1%. 1H RMN (400 MHz, TFA-d) δ 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,58-6,82 (m, 8 H), 6,75 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,603,47 (m, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,44-2,22 (m, 7H), 2,04-1,92 (m, 4H), 1,82-1,69 (m, 7H), MS: (ES) m/z 582 (M+H+).
[00115] Esse exemplo ilustra a preparação de (2R,3S)-2-[4-(ciclo- pentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3-(trifluormetil) fenil]piperidino-3-carboxamida pelo método geral fornecido na Fig. 2 (Esquema 2) usando os reagentes mostrados na Via 2.
[00116] Etapa 1: (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6- metil-benzoil)piperidino-3-carboxilato de etila sólido (316 g, 0,698 mol) foi adicionado em porções a um frasco de 12 L contendo, mecanicamente agitados, 2,80 L de H2SO4 0,44 M em água, aquecida a 70°C. 0,36 L adicionais de H2SO4 0,44 M foram usados para lavar os sólidos do funil. A suspensão foi levada para 95°C e agitad a nessa temperatura por 21 horas, depois do que a dissolução completa ocorreu e não mais do que 4% do material de partida tinha permanecido. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente. À mistura foram adicionados 2,80 L de1 M NaOH em água durante um período de 30 minutos mantendo a temperatura em torno de 20°C, seguido por 1 ,58 L de MTBE e novamente 1,40 L de NaOH 1M. A mistura foi vigorosamente agitada por 1 hora até que todos os sólidos foram dissolvidos (pH final era de 13,1). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi extraída de novo com 1,58 L de MTBE. A camada aquosa foi concentrada sob vácuo para remover o excesso de MTBE. A solução foi transferida de novo para o frasco mecanicamente agitado e a solução foi acidificada com 1 M H2SO4 durante 25 minutos até que o pH de 4,8 fosse atingido (aproximadamente 0,71 L de 1M H2SO4) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A suspensão foi filtrada e os sólidos foram lavados com duas porções de 2,0 L de água seguidas por 1,0 L de heptano. O sólido foi seco em um forno a vácuo a 45°C para dar 279 g de ácido (2R,3S )-2-[4- (ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metil-benzoil)piperidino-3-carboxili- co como um sólido branco (94% de rendimento).
[00117] Etapa 2, condição 1: A um frasco de 12 L contendo (2R,3S)- 2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metil-benzoil)piperidino-3-car- boxilico (277 g, 0,652 mol) em 1,66 L de diclorometano foi adicionado 4-metil-3-(trifluormetil)anilina (112 mL, 137 g, 0,782 mol, 1,2 equiv.) seguido por N,N-di-isopropiletilamina (204 mL, 152 g, 1,17 mol, 1,8 equiv.). A solução foi resfriada para 0°C e cloreto de metanosulfonila (65,6 mL, 97,1 g, 0,848 mol, 1,3 equiv.) foi adicionado por gotejamen- to. Depois de agitar por 18 horas em temperatura ambiente, N,N-di- isopropiletilamina (114 mL, 84,2 g, 0,652 mol, 1,0 equiv.) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente for 15 minutos e 2,22 L de acetato de isopropila e 0,55 L de DCM foram adicionados ao frasco. A solução foi Lavada com 2,22 L de água e depois novamente com 1,11 L de água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com porções de 2,22 L de hidróxido de sódio 0,1M em água. 139 g de sulfato de sódio anidro foram adicionadas à camada orgânica e agitado por 15 minutos à suspensão, 544 g de gel de sílica (230-400 mesh) foram adicionadas e a mistura foi agitada por 30 minutos. A suspensão foi filtrada usando um funil de frita alto e o leito de gel de sílica foi lavado sobre o funil usando 2,50 L de acetato de isopropi- la/DCM (1:1). A solução combinada foi concentrada sob vácuo a 40°para um peso aproximado de 760 g. O frasco foi e quipado com um agitador mecânico em cujo ponto a cristalização espontânea começou. Depois de 15 minutos de agitação, 1,14 L de heptano foram adicionados à suspensão durante um período de 20 minutos. 16 horas de agitação em temperatura ambiente forneceu cristais incolores, que foram filtrados e sequencialmente lavados sobre o funil com duas porções de heptano (0,76 L e 0,38 L). Os sólidos foram secos em um forno a vácuo por 16 h a 45°C para fornecer 289 g de (2 R,3S)-2-[4-(ciclopentila- mino)fenil]-1-(2-fluor-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]pipe- ridino-3-carboxamida como cristais incolores (76% de rendimento, e.e. 98,6%, 1,4% em peso de acetato de isopropila (por 1H RMN); 98,1% de pureza por HPLC a 220 nm). 1H RMN (400 MHz, TFA-d) δ 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,58-6,82 (m, 8 H), 6,75 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,60-3,47 (m, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,44-2,22 (m, 7H), 2,04-1,92 (m, 4H), 1,82-1,69 (m, 7H), MS: (ES) m/z 582 (M+H+).
[00118] Etapa 2, condição 2: A um frasco de 250 mL contendo o ácido (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metil-benzoil)pi- peridino-3-carboxilico (8,01 g, 18,8 mmol) em 40 mL de acetato de isopropila foi adicionado 4-metil-3-(trifluormetil)anilina (2,97 mL, 3,62 g, 20,7 mmol, 1,1 equiv.) seguido por N-metilmorfolino (3,10 mL, 2,85 g, 28,2 mmol, 1,5 equiv.) e HATU (9.29 g, 24,4 mol, 1,3 equiv.). Depois de agitar por 44 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 100 mL de acetato de isopropila e 60 mL de água e agitada por 15 minutos. Os sólidos não dissolvidos foram filtrados e a camada aquosa foi descartada. A fase orgânica foi lavada duas vezes com 60 mL de água e depois concentrada sob vácuo até o peso de 58 g. O solvente foi trocado por etanol pela co-destilação e a solução foi concentrada sob vácuo até o peso de 74 g (0,6% em peso de acetato de isopropila remanescente). A mistura foi aquecida até refluir e 14 mL de água foram adicionados. A solução resultante foi semeada com cristais de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metil-ben- zoil)-N-[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]piperidino-3-carboxamida a 60°C e depois resfriada até a r.t. durante 2 horas. A suspensão foi subsequen-temente agitada por 18 horas e os sólidos foram filtrados. Os sólidos foram então lavados com duas porções de 8 mL de 7:3 etanol/água e secos em um forno a vácuo por 24 horas a 50°C para fornecer 7,91 g de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metil-benzoil)-N-[4- metil-3-(trifluormetil)fenil]piperidino-3-carboxamida como cristais inco-lores (72% de rendimento). Dados analíticos: pureza por HPLC: 99,26%; >99,8% d,e e e,e, por HPLC, 1H RMN (400 MHz, TFA-d) δ 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,58-6,82 (m, 8 H), 6,75 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,60-3,47 (m, 1H), 3,453,41 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,44-2,22 (m, 7H), 2,04-1,92 (m, 4H), 1,82-1,69 (m, 7H), MS: (ES) m/z 582 (M+H+).
[00119] Esse exemplo ilustra a preparação de (2R,3S)-2-[4-(ciclo- pentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3-(trifluormetil) fenil]piperidino-3-carboxamida pelo método geral fornecido na Fig.3 (Esquema 3), usando os reagentes mostrados na Via 3:
[00120] Etapa 1: A um frasco de fundo redondo de 500 mL, com 3 gargalos equipado com um termômetro, foi adicionado 3-(4-nitrofenil)- 3-oxo-propanoato de etila (50 g, 211 mmol), o-xileno (100 mL) seguidos por 4-metil-3-(trifluormetil)anilina (33,25 mL, 232 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada em 130°C por 6 h ( etanol gerado durante a reação foi removido usando um condensador de destilação como ele era formado). A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e maturada por uma noite. Os cristais obtidos foram coletados por filtração, lavados com éter dietílico (500 mL), secos sob alto vácuo para mostrar N-[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]-3-(4-nitrofenil)- 3-oxo-propanamida (74,4 g) em um rendimento de 96% como um sólido cristalino amarelo brilhante. 1H RMN mostrou uma mistura ~2:1 de tautômeros de ceto-enol t. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (bs, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,37-8,31 (m, 2 H), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,0-7,95 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 21,2, 8,2 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 13,3, 8,2 Hz, 1 H), 6,06 (s, 1H), 4,25 (s, 2 H), 2,37, 2,36 (2s, 3 H); MS: (ES) m/z 367 (M+H+).
[00121] Etapa 2: Uma mistura de (R)-(-)-2-fenilglicinol (3,02 g, 22 mmol), N-[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]-3-(4-nitrofenil)-3-oxo-propanami- da (7,32 g, 20 mmol), acroleina dietil acetal (4 mL, 28,6 mmol) ee ácido fórmico (0,8 mL, 20 mmol) em p-dioxana (10 mL) foi agitada em 90°C por 4 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com diclorometano (20 mL), adsorvida sobre gel de sílica e pu-rificada por cromatografia de coluna (o produto foi eluído com 30% de acetato de etila em hexanos) para obter (3R)-N-[4-metil-3-(trifluormetil) fenil]-5-(4-nitrofenil)-3-fenil-3,7,8,8a-tetrahidro-2H-oxazolo[3,2-a]piridine -6-carboxamida (8,4 g) em 80% de rendimento como uma espuma amarela em uma proporção diastereoisomérica de ~3:2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,96-786 (bs, 1H), 7,20-7,15 (m, 3H), 7,15-7,0 (m, 6H), 6,9 (dd, J = 7,81, 1,57 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 29,7 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 8,6, 3,5 Hz, 0,6 H), 5,06 (dd, J = 9,77, 2,73 Hz, 0,4 H), 4,48 (d, J = 6,25 Hz, 0,5H), 4,36-4,28 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 0,5H), 4,02 (dd, J = 8,99, 1,56 Hz, 0,5H), 3,8 (dd, J = 8,6, 5,08 Hz, 0,5H), 3,2-2,8 (m, 1H), 2,7-2,4 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,95-1,85 (m, 1H); MS: (ES) m/z 524 (M+H+).
[00122] Etapa 3: (3R)-N-[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]-5-(4-nitrofenil)- 3-fenil-3,7,8,8a-tetrahidro-2H-oxazolo[3,2-a]piridino-6-carboxamida (2,1 g, 4 mmol), DMF (12 mL), catalisador de paládio (10% Pd/C, tipo Degussa E101 NE/W, 50% úmido, 800 mg, 45% em peso de pó, 0,36 mmol) e ácido acético (0,6 mL, 10 mmol) foram colocados em um frasco de Parr e agitados sob gás de hidrogênio (414 Pa) (60 psi) por 20 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi passada através de uma frita para remover o catalisador de paládio, lavada com metanol (2 x 20 mL) e evaporada até secar em um vaporizador rotatório sob vácuo para obter o produto bruto. A esse produto bruto foi adicionado acetato de etila (30 mL), diclorometano (60 mL), ácido (-)- O,O '-di- p -toluoil-L-tartarico (L-DTTA, 1,55 g, 4 mmol) e a mistura resultante foi maturada em temperatura ambiente por uma noite. Os cristais obtidos foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila gelado (2 x 10 mL) e secos sob alto vácuo para obter (2R,3S)-2-(4-ami- nofenil)-N-[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]piperidino-3-carboxamida como um sal de L-DTTA 1:1 (1,32 g) com rendimento de 43% com a proporção enantiomérica de 98:2 (coluna quiral: Regis Cell, sistema HPLC: Agilent 1200 Series Model G1312A, solvente: 0,1% dietilamina em MeOH, isocrática, taxa de fluxo: 1 mL/min, temperatura ambiente, tempo de retenção para o isômero principal: 6,86 min). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,01 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 7,88 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,5 (dd, J = 8,4, 2,34 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,99 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,87 (s, 2H), 4,35 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,06-3,23 (m, 2H), 2,40 (s, 9H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,84 (d, J = 14,46 Hz, 1H); MS: (ES) m/z 378 (M+H+).
[00123] Etapa 4: A (2R,3S)-2-(4-aminofenil)-N-[4-metil-3-(trifluorme- til)fenil]piperidino-3-carboxamida, o sal do ácido (-)-O,O '-di- p -toluoil-L- tartarico (1:1) (15,17 g, 19,85 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionada ciclopentanona (1,93 mL, 21,84 mmol), 4 N HCl em p-dio- xana (6,31 mL, 25,24 mmol) e ácido acético (3,57 mL, 59,55 mmol) seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,31 g, 29,78 mmol) em temperatura ambiente e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por uma noite. Uma solução saturada de bicar-bonato de sódio (100 mL) foi adicionada lentamente e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para obter (2R,3S)- 2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-N-[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]piperidino-3- carboxamida bruta (9,5 g) que foi usada como tal na próxima Etapa sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,71 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,2, 1,95 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 3,69 (q, J = 12,1, 6,3 Hz, 1H), 3,33-3,35 (m, 1H), 2,88-2,78 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,16-1,85 (m, 5H), 1,75-1,5 (m, 5H), 1,45-1,35 (m, 2H); MS: (ES) m/z 446 (M+H+).
[00124] Etapa 5: A um frasco contendo uma solução de bicarbonato de sódio (1,9 g, 22,62 mmol) em 45 mL de água foi adicionada uma solução de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-N-[4-metil-3-(trifluorme- til)fenil]piperidino-3-carboxamida bruta (5,0 g, 11,23 mmol) em 90 mL de tetra-hidrofurano durante um período de 10 minutos. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Cloreto de 2- Fluor-6-metilbenzoila (1,73 g, 8,98 mmol) em 5 mL de tetra-hidrofurano foi adicionado por gotejamento durante 10 minutos. Depois de completada a reação, o sólido não dissolvido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Heptano (50 mL) foi adicionado à camada aquosa remanescente e a mistura foi vigorosamente agitada por 16 h em tem-peratura ambiente. Os conteúdos foram filtrados e o sólido foi lavado com água (2 x 30 mL) seguido por heptano (30 mL). O sólido foi seco para obter o produto bruto (3,68 g) que foi dissolvido em etanol (22 mL) com aquecimento cuidadoso e depois água (4 mL) foi adicionada. A solução marrom clara obtida foi resfriada para a temperatura ambiente e agitada por uma noite. Os cristais foram coletados por filtração, lavados com etanol gelado (5 mL), secos sob alto vácuo para obter (2R, 3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3- (trifluormetil)fenil]piperidino-3-carboxamida (1,66 g) com rendimento de 28% para as duas etapas com a proporção enantiomérica de 98:2 (coluna quiral: Pirkle Covalent, (S,S) Whelk-O1, 5/100, 25 cm x 4,6 mm Kromasil, S/N 50404, sistema HPLC: Agilent 1200 Series Model G1312A, solvente: 15% de hexanos em iso-propanol, isocrático, taxa de fluxo: 1 mL/min, temperatura da coluna: 75°C, te mpo de retenção para o isômero principal: 9,9 min). 1H RMN (400 MHz, TFA-d) δ 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,58-6,82 (m, 8 H), 6,75 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,60-3,47 (m, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,44-2,22 (m, 7H), 2,04-1,92 (m, 4H), 1,82-,169 (m, 7H), MS: (ES) m/z 582 (M+H+).
[00125] Esse exemplo ilustra a síntese de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentila- mino)fenil]-1-(2-fluor-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3-chlorofenil]piperidino- 3-carboxamida:
[00126] A um frasco de 100 mL contendo ácido (2R,3S)-2-[4-(ciclo- pentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metil-benzoil)piperidino-3-carboxilico (2,71 g, 6,38 mmol) em 20 mL de diclorometano foi adicionado 3-cloro- 4-metilanilina (0,85 mL, 7,01 mmol, 1,1 equiv.) seguido por N-metilmor- folino (1,05 mL, 968 mg, 9,57 mmol, 1,5 equiv.) e HATU (2,91 g, 7,66 mol, 1,2 equiv.). Depois de agitar por 24 horas em temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada sob vácuo, diluída com 50 mL de acetato de isopropila e 20 mL de água e agitada por 15 minutos. Os sólidos não dissolvidos foram filtrados e a camada aquosa foi descartada. A fase orgânica foi lavada duas vezes com 20 mL de água e depois concentrada sob vácuo até secar. Os sólidos foram evaporados duas vezes com 30 mL de etanol. O resíduo resultante foi dissolvido em 22 mL de etanol sob refluxo e 4 mL de água foram adicionados. A solução resultante foi então refluída por 15 minutos (até que o leito de sementes inicial fosse formado) e depois lentamente resfriada para a r.t.. A suspensão foi agitada por 3 horas e os sólidos foram filtrados. Os sólidos foram então lavados com 10 mL de 7:3 etanol/água e então secos em um forno a vácuo por 24 horas a 50°C para fornecer 2,95 g de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluor-6-metil-ben- zoil)-N-[4-metil-3-clorofenil]piperidino-3-carboxamida como cristais incolores (84% de rendimento).
[00127] É compreendido que os exemplos e as modalidades aqui descritas tem apenas propósitos ilustrativos e que várias modificações ou alterações serão sugeridas para as pessoas versadas na técnica e devem ser incluídas dentro do espírito e do alcance desse pedido e do escopo das reivindicações em anexo.
[00128] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados aqui estão incorporados por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
Claims (20)
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sal de bis L-DTTA.
3. Método de preparação de um composto que apresenta a fórmula (I), ou um sal desse, em que R1 é Cl ou CF3; R2 é F ou Cl; e R3 é H ou CH3; e em que o dito composto de fórmula (I) é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende: (a) contatar um composto que apresenta a fórmula (i-3): em que R é selecionado entre H, C1-8 alquila, arila e aril-C1-4 alquila, que é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas ou um sal desse, com um composto que apresenta a fórmula em que LG é um grupo de partida; R2 é F ou Cl e R3 é H ou CH3; sob condições suficientes para formar um composto de fórmula (i- 4): (b) contactar o composto de fórmula (1-4) com uma anilina apresentando a fórmula: em que R1 é Cl ou CF3; na presença de um reagente de metal para formar o dito composto de fórmula (I), em que o dito composto de fórmula (I) é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) inclui: (b) (1) hidrolisar o dito composto de fórmula (i-4), onde R é alquila C1-8, arila e aril-C1-4-alquila para formar um composto de fórmula (i-4), onde R é H, e (b) (2) contactar o composto de fórmula (i-4), em que R é H, com uma anilina que possui a fórmula: em que R1 é Cl ou CF3; sob condições suficientes para fornecer o dito composto de fórmula (I).
5. Método, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R1 é CF3, R2 é F e R3 é CH3.
6. Método, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R1 é CF3, R2 é Cl e R3 é H.
7. Método, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R1 é Cl, R2 é F e R3 é CH3.
8. Método para a preparação de compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou rotâmero desses, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) reagir um éster de 3-(4-nitrofenil)-3-oxo-propanoato (i-1), em que R é selecionado do grupo que consiste em C1-8alquila, arila e arila-C1-4 alquila, (R)-(-)-2-fenilglicinol e acroleína dietil acetal ou um equivalente desses, para produzir o composto (i-2): (b) hidrogenar ou reduzir (i-2) para produzir uma amina intermediária e converter o intermediário amina em (i-3) com ciclopentanona e um agente redutor; (c) combinar (i-3) com cloreto de 2-flúor-6-metilbenzoíla ou cloreto de 2-clorobenzoíla na presença de uma primeira base para fornecer (i-4); em que R2 é flúor, R3 é metila, e LG é cloro, ou R2 é cloro, R3 é hidrogênio e LG é cloro; (d) combinar (i-4) com 3-cloro-4-metilanilina ou 3-trifluorme- til-4-metilanilina sob condições suficientes para fornecer um composto de fórmula (I); em que R1 é Cl ou CF3; ou (d)(1) converter o éster (i-4) em um ácido carboxílico (i-5): (d)(2) combinar (i-5) com 3-cloro-4-metilanilina ou 3-trifluor- metil-4-metilanilina sob condições suficientes para fornecer um composto de fórmula (I): em que R1 é Cl ou CF3; e em que R2 é cloro e R3 é hidrogênio, ou R2 é flúor e R3 é metila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sal de L-DTTA.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R1 é CF3.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R1 é Cl.
16. Método de preparação de um composto que apresenta a fórmula (I): ou um sal desse, em que R1 ser Cl ou CF3; R2 ser F ou Cl; e R3 ser H ou CH3; e em que o dito composto de fórmula (I) é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende: (a) contatar um composto que apresenta a fórmula (ii-4): em que R1 é Cl ou CF3; ou um sal desse, o dito composto sendo substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas, com ciclopentanona e um agente redutor sob condições suficientes para formar um composto que apresenta a fórmula (ii-5): (b) contatar o dito composto de fórmula (ii-5) com um composto que apresenta a fórmula: em que LG é um grupo de partida, R2 é F ou Cl; e R3 é H ou CH3; sob condições suficientes para formar um composto de fórmula (I) que é substancialmente livre de impurezas enantioméricas ou diastereoisoméricas.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R1 é CF3; R2 é F; e R3 é CH3.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R1 é CF3; R2 é Cl; e R3 é H.
19. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R1 é Cl; R2 é F; e R3 é CH3.
20. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que LG é halogênio.
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