BRPI0720421A2 - Derivados de uréia de dibenzila substituída por o como antagonistas de receptor de trpv1 - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE URÉIA DE DIBENZILA SUBSTITUÍDA POR O COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE TRPV1".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a antagonistas receptores de va-
niloide, em particular a derivados de ureia de dibenzila de O-hidroxialquila que antagonizam o receptor de TRPV1 de vaniloide.
Estado da Técnica
Evidências experimentais recentes demonstraram que a expres- 10 são do receptor de TRPV1 de vaniloide (transitório receptor potencial de ca- nal) aumenta no curso de estados inflamatório. Isto sugeriu que antagonistas de receptor de vaniloide poderiam ser úteis para o tratamento de estados de dor inflamatória, por exemplo dor neuropática crônica, síndrome da bexiga superativa, hemorroidas, hiperalgesia inflamatória, dor pós-intervenção, ex- 15 tração dental, doenças das vias aéreas e gastrointestinais.
Vários antagonistas de receptor de vaniloide são conhecidos; alguns deles derivam de capsaicina e são referidos como antagonistas cap- saicinoides.
Descrição da Invenção A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) em
que:
R é selecionado de halogênio, alquila, alcóxi, arila e heteroarila; Ri é selecionado de 2-hidroxietila, 2,3-di-hidroxipropila, 3- hidroxipropila, 2,2-di-hidroxietila, 3,3-di-hidroxipropila, 1,3-dioxolano-etila, 1,3-dioxano-metila, 1,3-dioxolano-metila, 1,3-dioxano-etila, 3-flúor-2- hidroxipropila, 3-carbóxi-2-hidróxi-propila, 3-cloro-2-hidroxipropila, 2-hidróxi- propen-2-ila, morfolinoetila, piperazinoetila, hidroximetila, benzila, 4- (hidroximetil)bénzilá, 4-clorobenzila, 4-fluorobenziía, e 4-hidróxibenzila
R2'e terc-butila ou trifluorometila;
R3 é independentemente selecionado de hidrogênio, carbóxi, ciano, alquila ou hidroxialquila,
incluindo todos os isômeros ópticos possíveis e diastereoisômeros dos mesmos.
Para os propósitos do presente pedido:
o termo "halogênio" indica um halogênio átomo selecionado de flúor, cloro, bromo ou iodo;
o termo "alquila" indica um grupo (Ci-C4)alquila reta ou ramifica- da;
o termo "alcóxi" indica um grupo (CrC4)alcóxi reta ou ramificada;
o termo "arila" indica fenila, opcionalmente substituída com um ou mais halogênio, grupos alquila, alcóxi tal como definido aqui antes, gru- pos ciano ou amino, que podem ser os mesmos ou diferentes um do outro;
o termo "heteroarila" indica um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que podem ser os mesmos ou diferentes um do outro, tal como pirrol, tiofeno, furano, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol, piridina ou pirimidina.
Um primeiro grupo preferido de compostos de fórmula (I) é aque- le em que:
R é cloro ou bromo;
R1 é 2-hidroxietila;
R2 é terc-butila ou trifluorometila;
R3 é hidrogênio.
Um segundo grupo de compostos preferidos de fórmula (I) é a- quele em que:
R é cloro ou bromo;
Ri é 2,3-di-hidroxipropila;
R2 é trifluorometila;
R3 é hidrogênio. Um terceiro grupo de compostos preferidos de fórmula (I) é a- queíe em que:
R é metila, fenila, piridina ou 4-(substituída)-fenila;
Ri é (f?)-(-)-2,3-di-hidroxipropila;
R2 é trifluorometila;
R3 é hidrogênio.
Um quatro grupo de compostos preferidos de fórmula (I) é aque- le em que:
R é cloro ou bromo;
Ri é (/?)-(-)-2,3-di-hidroxipropila;
R2 é trifluorometila;
R3 é hidrogênio.
Exemplos de compostos particularmente preferidos são:
1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)- benzil] ureia;
1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)- benzil] ureia;
1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(terc-butil)- benzil] ureia;
1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(terc-butil)-
benzil] ureia;
1-[4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-2-çloro-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia;
! 1 -[4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia;
1-[4-((R)-(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia;
1-[4-((R)-(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-fenil-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia;
1-[4-((R)-(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-(pyridin-3-il)-5-metoxibenzil]-
3-[4-(trifluorometil)-benzil] ureia;
1-[4-((R)-(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-(4-clorofenil)-5- metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil] ureia;
1 -[4-((R)^(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-bromo--5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia.
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por meio de métodos convencionais, tais como a reação de um composto de fórmula (II), em que R, Ri e R3 são tal como definido acima,
(Il)
com um composto de fórmula (III) em que R2 e R3 é tal como definido acima:
R3
(III)
Os compostos de fórmula (I), seus isômeros e sais são capazes de inibir o receptor de TRPV1 de vaniloide e podem ser usados para a pre- 10 paração de composições farmacêuticas para o tratamento de estados infla- matórios, dor neuropática crônica, síndrome da bexiga superativa, hemorroi- das, hiperalgesia inflamatória, dor pós-intervenção, extração dental, doenças das vias aéreas e gastrointestinais e dor de tumor.
Estas formulações podem ser preparadas por métodos e excipi- entes convencionais, tais como aqueles descritos em Remington’s Pharma- ceutical Sciences Handbook, XVII ed. Mack Pub., N.Y., USA.
A invenção é daqui em diante ilustrada em maiores detalhes no Esquema 1 e nos Exemplos.
Esquema 1 R
OCH3
6a-m
cloridrato de 4-hidróxi-3-metoxibenzilamina iii ou iv
Reaqentes e Condições: (i) Anidrido acético, Pyr; (ii) NBS ou NCS, DMF1 0°C; (iii) Hcl a 10% aq., Dioxano; (iv) quando R=Br, Pd(PPh3)4, Na2CO3, áci- 5 do borônico, DME, 90°C; (v) haleto de hidroxialquila, K2CO3, DMF1 100°C; (vi) HCI 37%, EtOH, Rfx; (vii) Trifosgênio, amina de 4-(substituída)benzila, DI EA, CH2CI2, 10 min.
Substituintes: 6a: R= Cl, Ri=2-hidroxietila; R2= terc-butila, R3= H; 6b: R= Br, Ri=2-hidroxietila; R2= terc-butila, R3= H; 6c: R= Cl1 Ri=2,3-di-hidroxipropila; 10 R2= trifluorometila, R3= H; 6d: R= Br, R1=2,3-di-hidroxipropila; R2= trifluoro- metila, R3= H; 6e: R= Cl, Ri= 3-hidroxipropila; R2= trifluorometila, R3= H; 6f: R= Cl, Ri= 3-hidroxipropila; R2= terc-butila, R3= H; 6g: R= Cl, Ri= 2- hidroxietila; R2= trifluorometila, R3= H; 6h: R= Br, Ri= 2-hidroxietila; R2= tri- fluorometila, R3= H; 6i: R= fenila, Ri= 2,3-di-hidroxipropila; R2= trifluorometi- 15 Ia; R3= Η; 61: R= Piridin-3-ila, R1= 2,3-di-hidroxipropila; R2= trifluorometila; R3= H; 6m: R= 4-(cloro)-fenila, R1= 2,3-di-hidroxipropila; R2= trifluorometila; R3=H.
EXEMPLOS: As reações foram rotineiramente monitoradas através de croma- tografia de camada fina (TLC) baseada em sílica-gel (placas Merck de F245 pré-revestidas) e os produtos foram visualizados com uma solução de per- manganato de iodo ou potássio. Espectros de 1H RMN foram registrados em 5 CDCI3, CF3COOD ou DMS0-d6 com um espectrômetro Varian VXR 200. Po- sições de pico são dadas em partes por milhão (δ) a jusante de tetrametilsi- Iano como padrão interno, e valores de J são dados em Hz. Espectros de IV foram registrados em um espectrômetro Pye Unicam SP 300 usando a téc- nica de Wafer de KBr. Espectros de massa foram obtidos com um espectrô- 10 metro Shimadzu QP5050 Dl 50. A expressão "éter de petróleo leve" refere- se à fração de petróleo ebulindo em 40 a 60°C. Pontos de fusão (p.f.) foram determinados em um instrumento Buchi-Tottoli e são não corrigidos. Croma- tografias foram desempenhadas usando sílica-gel de malha 60 a 200 Merck. Os compostos sintetizados mostraram espectros de 1H RMN de acordo com 15 as estruturas designadas. Análises elementais foram dentro de ±0,4% dos valores teóricos para C, H e N.
Exemplo 1
1.1. Síntese de 4-acetóxi-3-metóxi-N-acetil-benzilamina
Anidrido acético (1 ml, 10,5 mmols) foi adicionado a uma solução 20 de cloridrato de 4-hidróxi-3-metóxi-benzilamina (0,5 g, 2,63 mmols) em piri- dina (5 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) e as fases orgânicas combinadas foram anidrificadas (Na2SO4) e evapora- 25 das sob pressão reduzida para fornecer o composto título como sólido bran- co (0,45 g, 75% de rendimento).
1H-RMN(CDCI3) δ 2,01 (s, 3H, CH3), 2,31 (s, 3H, CH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,38 (d, 2H, J = 6, CH2), 5,90 (bs, 1H, NH), 6,90 (m, 3H, aromático).
MS: m/z 238,1 (M+ Ci2H15NO4).
1.2. Síntese de benzilamina de 2-bromo-4-acetóxi-5-metóxi-/V-acetila
/V-bromossuccinimida (6,3 mmols, 1,1 g) foi adicionada a uma solução de 4-acetóxi-3-metóxi-/V-acetil-benzilamina do exemplo 1,1 (1,5 g, 4,2 mmols) em DMF seco (8 ml) e a mistura foi agitada durante 30’ em 0°C e em seguida durante 16 horas em temperatura ambiente.
A formação de um precipitado branco foi observada quando á- gua (40 ml) foi adicionada à reação.
O sólido foi filtrado e lavado duas vezes com água gelada (2 x
20 ml), em seguida secado sobre P2O5 para fornecer o composto título como sólido branco (1,4 g, 99% de rendimento).
1H RMN (DMSO-de) δ 1,89 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,76 (s, 3H, OCH3),4,27 (d, 2H, CH2, J = 8), 7,09 (s, 1H, aromático), 7,25 (s, 1H, aromático), 8,35 (t, 1H, NH).
NOESY bidimensional (DMSO-d6): acoplamento entre o singleto em 2,24 ppm e o singleto em 7,25 ppm confirma que bromo está na posição
2 do anel aromático.
MS: m/z 316 (M+ Ci2H14BrNO4).
Exemplo 2
2. Procedimento Geral para a síntese de benzilamina de 2-(fenil/piridina-3- il/4-(cloro)fenil)-4-hidróxi-5-metóxi-N-acetila
Uma solução de benzilamina de 2-bromo-4-acetóxi-5-metóxi-A/- acetila (600 mg, 1,9 mmol) em DME (15 mL) foi desoxigenada por passagem 20 de N2 pela mistura durante 5 min. Em seguida foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,09 mol eq) e uma solução do ácido borônico apropriado (1,4 mol eq) em etanol abs. (3 mL). A mistura foi agitada durante 10 min. Em seguida uma solução aq. a 2M de Na2CO3 (9 mL) foi adicionada e a reação foi aquecida em 90°C durante 12 h. O solvente foi evaporado em pressão reduzida, água foi adi- 25 cionada (60 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x30 mL). As fa- ses orgânicas recombinadas foram anidrificadas sobre Na2SO4, evaporadas e o resíduo foi purificado através de cromatografia (6:4 EtOAc:éter de petró- leo) para fornecer os compostos títulos como sólidos.
2.1. benzilamina de 2-fenil-4-hidróxi-5-metóxi-N-acetila Sólido branco, 95% de rendimento.
1H RMN (CDCI3) δ 1,89 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,33 (d, 2H, J = 4,4), 5,41 (bs, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,41 a 7,29 (m, 5H). MS: m/z 271 (M+ C16Hi7NO3).
2.2. benzilamina de 2-(piridina-3-il)-4-hidróxi-5-metóxi-N-acetila
Sólido amarelo claro, 68% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 1,79 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,04 (d, 2H, J = 4), 6,65 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,41 (bt, 1H), 8,54 (m, 1H),
9,19 (s, 1H).
MS: m/z 272 (M+ C15H16N2O3).
2.2. benzilamina de 2-(4-cloro)fenil-4-hidróxi-5-metóxi-N-acetila
Sólido amarelo claro, 78% de rendimento.
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,08 (d, 2H, J = 4), 6,01 (t, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,44 (dd, 4H), 8,15 (s, 1H).
MS: m/z 305 (M+ C16H16CINO3).
Exemplo 3
3.1. Síntese de benzilamina de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi-/V-acetila
Ácido clorídrico aq. a 10% (2,5 ml) foi adicionado a uma solução
de 2-bromo-4-acetóxi-5-metóxi-/\/-acetil-benzilamina 2 (0,45 g, 1,66 mmol) em dioxano (15 ml) e a mistura foi refluxada durante 2 horas, em seguida resfriada e o solvente foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi basificado com NaOH aq. a 10%. O sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado 20 com água gelada e secado para fornecer o composto título como sólido branco em rendimento quantitativo.
1H RMN (DMSO-d6) δ 2,18 (s, 3H, CH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 4,00 (d, 2H, CH2), 6,91 (s, 1H, aromático), 7,32 (s, 1H, aromático), 8,46 (t, 3H, NH2), 9,80 (bs, 1H, OH).
p.f.: >300°C.
3.2. Síntese de benzilamina de 2-bromo-4-(2-hidroxietóxi)-5-metóxi-A/-acetila
A uma solução de composto 3 (0,4 g, 1,46 mmol) em DMF seco (15 ml), K2CO3 seco (2 mol eq) e 2-iodoetanol (2 mol eq) foram adicionados. A mistura foi refluxada durante 6 horas, em seguida o solvente foi evaporado 30 sob pressão reduzida. Depois de adição de água, a camada aquosa foi ex- traída com EtOAc (3X 25 ml) e as fases orgânicas foram anidrificadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto título como sólido amarelo claro (0,38 g, rendimento de 81%).
1H RMN (CDCI3) δ 2,00 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (t, 2H, J = 2), 4,09 (t, 2H, J = 2,1), 4,44 (d, 2H, J = 4), 5,21 (t, 1H), 5,90 (bs, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,07 (s, 1H).
3.3. Síntese de cloridrato de 2-bromo-4-(2-hidroxietóxi)-5-metóxi-benzilamina Ácido clorídrico a 37% (0,2 ml) foi adicionado a uma solução de benzilamina de 2-bromo-4-(2-hidroxietóxi)-5-metóxi-/V-acetila 4 (0,1 g, 0,31 mmol) em etanol abs. (5 ml) e a mistura foi refluxada durante 12 horas. De- pois de resfriamento, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o re- 10 síduo foi recristalizado de uma mistura de metanol/éter de etila para fornecer o composto título como sólido amarelo claro em rendimento quantitativo.
1H RMN (DMSO-de) δ 3,95 (s, 3H), 4,14 (t, 2H, J = 2), 4,19 (m, 2H,), 5,01 (m, 2H,), 5,44 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,38 (m, 3H).
Exemplo 4
Procedimento Geral para a síntese de benzilamina de 2-
(fenil/piridina-3-il/4-(cloro)fenil)-4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi-N-acetila
A uma solução de benzilamina de 2-(fenil/piridina-3-il/4- (cloro)fenil)-4-hidróxi-5-metóxi-N-acetila (1,1 mmol) em DMF seco (10 ml), K2CO3 seco (2 mol eq) e 3-cloro-1,2-di-hidroxipropano (2 mol eq) foram adi- 20 cionados. A mistura foi refluxada durante 12 horas, em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois de adição de água, a camada a- quosa foi extraída com EtOAc (3X 25 ml) e as fases orgânicas foram lavadas com 3% de NaOH (20 mL), anidrificadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto título como sólidos depois de 25 cristalização de Et2O.
4.1. benzilamina de 2-fenil-4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi-N-acetila Sólido amarelo claro, 72% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 1,83 (s, 1H), 3,44 (t, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,95 (m, 7H), 4,10 (d, 2H, J = 4,2), 4,62 (t, 1H), 4,92 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,36 (m, 5H), 8,16 (t, 1H).
4.2. benzilamina de 2-(piridina-3-il)-4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi-N- acetila Sólido amarelo claro, 60% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 1,80 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,96 (m, 3H), 4,08 (d, 2H), 4,62 (t, 1H), 4,93 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,20 (bt, 1H), 8,56 (m, 2H).
4.3. benzilamina de 2-(4-cloro)-fenil-4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi-N- acetila
Sólido amarelo claro, 65% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 1,81 (s, 3H), 3,42 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (m, 4H), 4,08 (d, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,45 (dd, 4H), 8,20 (bt, 1H).
Exemplo 5
5.1. Síntese de benzilamina de 2-bromo-4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi-N- acetila
A uma solução de benzilamina de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi-/\/- acetila 3 (0,3 g, 1,1 mmol) em DMF seco (10 ml), K2CO3 seco (2 mol eq) e 3- 15 cloro-1,2-di-hidroxipropano (2 mois eq) foram adicionados. A mistura foi re- fluxada durante 6 horas, em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois de adição de água, a camada aquosa foi extraída com E- tOAc (3X 25 ml) e as fases orgânicas foram anidrificadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto título como sóli- 20 do amarelo claro (0,35 g, rendimento de 84%).
1H RMN (DMSO-de) δ 1,88 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,88-3,96 (m, 3H), 4,22 (d, 2H, J = 6), 4,66 (t, 1H), 4,96 (d, 1H, J = 6), 6,93 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 8,25 (t, 1H).
5.2. Síntese de cloridrato de 2-bromo-4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi- benzilamina
Ácido clorídrico a 37% (0,3 ml) foi adicionado a uma solução de benzilamina de 2-bromo-4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi-A/-acetila 4 (0,3 g, 0,86 mmol) em etanol abs. (12 ml) e a mistura foi refluxada durante 12 ho- ras. Depois de resfriamento, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida 30 e o resíduo foi recristalizado de uma mistura de metanol/éter de etila para fornecer o composto título como sólido laranja claro em rendimento quantita- tivo. 1H RMN (DMSO-de) δ 3,42 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,74-3,95 (m, 4H), 4,21 (d, 2H, J = 6), 4,98 (m, 4H), 7,13 (s, 1H), 7,38 (s, 1H).
Exemplo 6
Procedimento Geral para a síntese de cloridrato de 2- (fenil/piridina-3-il/4-(cloro)fenil)-4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi- benzilamina
Ácido clorídrico a 37% (5 ml) foi adicionado a uma solução de benzilamina de 2-(fenil/piridina-3-il/4-(cloro)fenil)-4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-5- metóxi-N-acetila (8 mmols) em etanol abs. (25 ml) e a mistura foi refluxada 10 durante 12 horas. Depois de resfriamento, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de uma mistura de meta- nol/éter de etila para fornecer os sólidos de composto título em um rendi- mento quantitativo.
6.1. Síntese de benzilamina de 2-cloro-4-acetóxi-5-metóxi-A/-acetila
/V-clorossuccinimida (3,15 mmols, 0,42 g) foi adicionada a uma
solução de 4-acetóxi-3-metóxi-A/-acetil-benzilamina de exemplo 1.1 (0,5 g, 2,1 mmols) em DMF seco (6 ml) e a mistura foi agitada durante 30’ em 0°C e em seguida durante 16 horas em temperatura ambiente.
Quando água foi adicionada à reação (40 ml), a formação de um precipitado branco foi observada.
O sólido foi filtrado e lavado duas vezes com água gelada (2 x 20 ml), em seguida secado sobre P2O5 para fornecer o composto título como sólido branco (0,45 g, rendimento de 83%).
1H RMN (DMSO-de) δ 1,85 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,74 (s, 3H, OCH3),4,21 (d, 2H, CH2, J = 8), 7,01 (s, 1H, aromático), 7,22 (s, 1H, aromático), 8,32 (t, 1H, NH).
NOESY bidimensional (DMSO-d6): acoplamento entre o singleto em 2,21 ppm e o singleto em 7,22 ppm confirma que cloro está na posição 2 do anel aromático.
MS: m/z 272,1 (M+ C12H14CINO4).
6.2. Síntese de benzilamina de 2-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-A/-acetila
Ácido clorídrico aq. a 10% (2,5 ml) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-4-acetóxi-5-metóxi-A/-acetil-benzilamina 2 (0,45 g, 1,66 mmol) em dioxano (15 ml) e a mistura foi refluxada durante 2 horas. Depois de resfria- mento, o solvente foi reduzido sob vácuo e o resíduo foi basificado com Na- OH aq. a 10%. O sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com á- 5 gua gelada e secado para fornecer o composto título como sólido branco em rendimento quantitativo.
1H RMN (DMSO-de) δ 2,15 (s, 3H, CH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,99 (d, 2H, CH2), 6,86 (s, 1H, aromático), 7,30 (s, 1H, aromático), 8,41 (t, 3H, NH2), 9,77 (bs, 1H, OH).
p.f.: >300°C.
6.3. Síntese de benzilamina de 2-cloro-4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi-/V- acetila
K2CO3 seco (2 mol eq) e 2-iodoetanol (2 mois eq) foram adicio- nados a uma solução de benzilamina de 2-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-/V-acetila 15 3 (0,4 g, 1,46 mmol) em DMF seco (15 ml). A mistura foi refluxada durante 6 horas, em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois de adição de água, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3X 25 ml) e as fases orgânicas foram anidrificadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto título como sólido amarelo claro 20 (0,38 g, rendimento de 81 %).
1H RMN (CDCI3) δ 2,00 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (t, 2H, J = 2), 4,09 (t, 2H, J = 2,1), 4,44 (d, 2H, J = 4), 5,21 (t, 1H), 5,90 (bs, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,07 (s, 1H).
6.4. Síntese de cloridrato de 2-cloro-4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-5-metóxi- benzilamina
Ácido clorídrico a 37% (0,2 ml) foi adicionado a uma solução de benzilamina de 2-bromo-4-(2-hidroxietóxi)-5-metóxi-/V-acetila 4 (0,1 g, 0,31 mmol) em etanol abs. (5 ml) e a mistura foi refluxada durante 12 horas. De- pois de resfriamento, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o re- 30 síduo foi recristalizado de uma mistura de metanol/éter de etila para fornecer o composto título como sólido amarelo claro em rendimento quantitativo. Exemplo 7 Procedimento geral para a síntese de compostos 6a-6m Trifos- gênio (0,37 mol eq) foi dissolvido em CH2Cl2 (3 ml). Uma mistura de 4-terc- butila/amina de benzila de trifluorometila (0,33 mmol) e DIEA (2,2 mois eq) em CH2CI2 (2 ml) foi lentamente adicionada à solução agitada de trifosgênio 5 durante um período de 30 min, usando uma bomba de seringa. Depois de 5 min, uma solução de um cloridrato de amina adequado 5 (0,33 mmol) foi a- dicionada em uma porção. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 a 4 h, evaporada sob pressão reduzida, diluída com E- tOAc (20 ml), lavada com KHSO4 aq. a 10%, NaHCO3 aq. a 5% e salmoura, 10 secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (EtOAc a 100%) para fornecer o com- posto título como sólido.
7.1. 1-f4-(2-hidroxietóxi)-2-bromo-5-metoxibenzin-3-r4-(terc-butil)-benzin u- reia 6b
1H RMN (DMSO-de) δ 1,26 (s, 9H), 3,37 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 3,98 (t, 2H, J = 2), 4,61 (bs, 4H), 4,87 (t, 1H, J = 2,1), 6,98 (bs, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (d, 2H, J = 7,8), 7,34 (d, 2H, J = 8), 7,80 (bs, 1H), 8,00 (bs, 1H).
Mp: 138°C.
MS: m/z 481,4 (M+ C22H29BrN2O3S).
7.2. 1-f4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil1-3-f4-(trifluorometil)- benzill ureia 6c
Sólido branco, 80% de rendimento.
1H RMN (DMSO-d6) δ 3,44 (t, 2H, J = 6), 3,68 (s, 1H), 3,74-4,00 (m, 5H), 4,22 (d, 2H, J = 6), 4,32 (d, 2H, J = 6), 4,67 (t, 1H), 4,94 (d, 1H), 6,45 (bt, 1H), 6,65 (bt, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 7,8), 7,69 (d, 2H, J = 8).
MS: m/z 462 (M+ C20H22CIF3N2O5).
Mp: 154-5°C.
(f?)-(-)6c: [a]D20= -8,33 (EtOH a 95%).
7.3. 1-f4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil1-3-f4-(trifluorometil')- benzill ureia 6d
Sólido branco, 84% de rendimento. 1H RMN (DMSO-de) δ 3,41 (t, 2H, J = 6), 3,74 (s, 1H), 4,00-3,85 (m, 5H), 4,19 (d, 2H, J = 6), 4,32 (d, 2H, J = 6), 4,62 (t, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,49 (bt, 1H), 6,68 (bt, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 7,8), 7,65 (d, 2H, J = 8).
MS: m/z 507 (M+ C20H22BrF3N2O5).
Mp: 164°C.
(R)-(-)6d: [a]D20= -8,5 (95% EtOH).
7.4. 1-r4-(2-hidroxietóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-í4-(trifluorometil)-benzil1 ureia 6h
Sólido branco, 73% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 3,67 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 4), 4,16 (d, 2H, J = 6), 4,32 (d, 2H, J = 6), 4,85 (t, 1H, J = 2), 6,52 (bt, 1H), 6,68 (bt, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8), 7,65 (d, 2H, J = 8).
MS: m/z 477 (M+ C19H20BrF3N2O4).
Mp: 162°C.
7.5. 1-f4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-2-fenil-5-metoxibenzin-3-f4-(trifluorometil)- benzill ureia 6i
Sólido branco, 35% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 3,41 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,06 (m, 3H), 4,23 (d, 2H), 4,26 (d, 2H), 4,61 (t, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,51 (t, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,36 (m, 7H), 7,68 (d, 2H).
MS: m/z 504 (M+ C26H27F3N2O5).
Mp: 168°C.
7.6. 1-r4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-2-(piridin-3-il)-5-metoxibenzil1-3-í4-(trifluoro- metiD-benzilI ureia 61
Sólido amarelo claro, 30% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 3,44 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,91 (m, 4H), 4,05 (d, 2H, J = 4,3), 4,29 (d, 2H, J04,2), 4,61 (t, 1H), 4,92 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,45 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,77 (m, 1H), 8,56 (m, 1H).
MS: m/z 505 (M+ C25H26F3N3O5).
Mp: 201°C. 7.7. 1-f4-(2.3-di-hidroxipropóxi)-2-(4-cloro)fenil-5-metoxibenzil1-3-[4-(trifluoro-
metiD-benzill ureia 6m
Sólido branco, 45% de rendimento.
1H RMN (DMSO-de) δ 3,44 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,93 (m, 4H), 4,07 (d, 2H), 4,30 (d, 2H), 4,62 (t, 1H), 4,92 (d, 1H), 6,41 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,43 (m, 6H), 7,69 (d, 2H).
MS: m/z 538 (M+ C26H26CIF3N2O5).
Mp: 174°C.
Ensaios Biológicos Animais
Experimentos in vivo foram conduzidos com PharmEste srl (Ferrara, Italy) e com a Universidade de Ferrara, seguindo protocolos aprovados pelo Comitê de Cuidado e Uso de Animal da Universidade de Ferrara.
Ensaio de Ligação de Radioligante Ratos Sprague-Dawley machos com peso corporal entre 250 a 350 g foram usados. Para ensaios de ligação, os ratos foram decapitados sob anestesia e a medula espinhal foi removida e rompida usando um homogeneizador de tecido Polytron em tampão gelado contendo KCI a 5 mM, NaCI a 5,8 mM, CaCI2 a 0,75 mM, MgCI2 a 2 mM, sacarose a 320 mM, Hepes a 10 mM, pH 8,6 (Szallasi e Blunberg, 1992; 1993). Em experimentos de competição, as membranas foram incubadas em 37°C durante 60 min com [3H]RTX (0,4 nM) e com concentrações crescentes de compostos de teste na faixa de 0,1 nM a 3 μΜ. Ligação não específica foi avaliada na presença de RTX a 1 μΜ. Estudos de saturação e competição foram analisados com o programa Li- gand (Bradford, 1976; Munson e Rodbard, 1980).
Medições de fluorescência de Ca2+ em gânglios triqeminais de rato cultiva- dos
A curva de calibração foi determinada usando um tampão con- tendo Fura-2-AM-éster e concentrações definidas de Ca2+ livre. Esta curva foi então usada para converter os dados obtidos de relação F340/F38o para [Ca2+]i (nM) (Kudo, Y). Os efeitos de pré-tratamentos com compostos 6a-6m no aumento em [Ca2+], produzida por capsaicina a 30 nM foram estudados. Alodinia secundária induzida por capsaicina em rato
Capsaicina (5 nmols/50 μΙ/pata) foi injetada na superfície plantar da pele glabra da pata direita de ratos anestesiados com éter de dietila (Chaplan e outros, 1994). Compostos 6c e 6d foram oralmente administra- dos 2 horas antes de injeção de capsaicina. Alodinia tátil foi avaliada 90 mi- nutos depois de desafio de capsaicina.
Reaqentes
As concentrações de matéria-prima de capsaicina (10 mM) fo- ram preparadas em etanol absoluto. Compostos 6a-6m foram preparados 10 em DMSO a 50% e Tween 80 a 50%. Fura-2-AM-éster e ionomicina foram dissolvidos em DMSO a 100%. Todos os outros fármacos foram dissolvidos em água destilada. As diluições apropriadas foram então feitas em solução de tampão de Krebs.
Resultados Ensaios de Ligação de Radioliqante
Compostos 6a-6m removeram [3HjRTX de seu sítio de ligação em membranas de medula espinhal de rato em concentrações baixas, tal como indicado pelos valores de Ki relatados na Tabela 1.
Ensaio de Fluorescência de Ca2+
Capsaicina (30 nM) aumentou [Ca2+], na vasta maioria (95%) das
células de neurônio trigeminais de rato, que foram por esse motivo identifi- cadas como neurônios expressando TRPV1. Valores de IC50 de inibição de mobilização de [Ca2+Ji evocada por capsaicina são sumariados na Tabela 1. Tabela 1: valores de K, e IC5o de alguns compostos representativos da in- venção.
Código 6a 6b 6c 6d 6e 6f 6g 6h 6i 6I 6m Kj (nM) 175 76 60 86 >1000 253 >1000 150 273 172 117 IC50 859 61 10,2 80 >1000 500 164 119 >1000 >1000 nt (nM) Os (R)-(-) e (S)-(+)-isômeros de compostos 6c e 6d foram tam-
bém sintetizados a fim de apreciar a diferença em atividade com o respeito aos compostos racêmicos. O isômero mais ativo foi a forma (R)-(-) ao passo que como a forma (S)-(+) foi pelo menos 300 vezes menos ativo tal como mostrado na Tabela 2.
Devido aos resultados obtidos com a síntese dos dois isômeros separados, compostos 6i-6m em que diretamente sintetizaram-se nas for- mas (R)-(-) ativas.
Tabela 2: Comparação entre compostos 6c e 6d com seus isômeros ativos.
Código 6c (R)-(-) 6c (S)-(+)6c 6d (R)-(-)6á (SK+>6d IC50 (nM) 10,2 7 >1000 80 53 >1000 Os resultados são expressos como média e limites de referência
de 95%.
Alodinia secundária induzida por capsaicina em rato Em um estudo mais extenso, compostos 6c e 6d foram testados contra alodinia secundária induzida por capsaicina em ratos. 90 Min depois do desafio de capsaicina, compostos 6c e 6d (ambos em 30 pmol/kg, p.o), significantemente preveniram o efeito proalodínico de capsaicina (53,1% e 47,9% de inibição, respectivamente).
Estudos de ADME
A fim de selecionar candidatos de fármaco adequados, estudos
de ADME in vitro foram desempenhados em compostos selecionados 6c, 6d junto com seus isômeros ativos, a fim de avaliar as propriedades destes compostos de acordo com os substituintes.
Valores de LogD em pH=7,0 foram calculados em silício, en- quanto os testes in vitro analisaram:
- estabilidade metabólica em hepatócitos humanos criopreservados;
- citotoxicidade em células Hep G2;
- farmacocinéticas de cassete em rato.
Os dados dos compostos da invenção foram comparados àque- 25 Ies obtidos em dois compostos estruturalmente diferentes recentemente descritos como antagonistas de TRPV1, isto é, JYL 1421 (Jakab e outros, 2005) e SB-705498 (Rami e outros, 2006) e àqueles obtidos com dois fár- macos amplamente usados, um com meia-vida curta (naloxona) e um com meia-vida longa (tolbutamida). Os dados de ADME mais relevantes permi- 30 tem rápida comparação da influência de substituintes específicos, especial- mente em estabilidade metabólica.
Preparação de Hepatócitos
As células foram rapidamente e cuidadosamente descongeladas e diluídas em tampão de Krebs-Henseleit gelado (KHB). Depois de centrifu- 5 gação (50 g, 5 min.), o sobrenadante foi descarregado e as células foram ressuspensas em um volume de KHB gelado a uma densidade maior do que 2X (com respeito à concentração final de incubação) de células viáveis/ml com base em concentração nominal em frascos criopreservados. As células viáveis foram contadas por exclusão de Azul Tripano com um hemocitômetro 10 e a concentração de hepatócitos viáveis foi cuidadosamente corrigida para 2X a concentração com KHB.
Hep G2 Células Preparação
As células foram cultivadas durante 3 dias, tripsinizadas e res- suspensas em 20 ml de meio de cultura. As células foram em seguida con- tadas e diluídas para obter uma concentração final adequada para semeadu- ra de 40.000 células/cavidade em placas de cultura de célula de 96 poços (200 μΙ/cavidade).
As células foram semeadas em colunas 1 a 11 (coluna 12 conti- nha meio sem células), em seguida colocadas durante 16 a 24 horas em 37°C com 5% de CO2.
Preparação de Compostos
Compostos de teste e referência foram preparados em concen- trações de incubação de 2X (10 e 1 μΜ) diluindo 10 μΙ de solução de maté- ria-prima em 0,99 ml de KHB a uma concentração de 10 μΜ e 5 μΙ de solu- 25 ção de matéria-prima em 0,995 μΙ de KHB a uma concentração 5 μΜ. 300 μΙ de soluções a 10 μΜ e 1 μΜ foram em seguida dispensados respectivamen- te em 2 e 1 tubos de teste de incubação (Sterilin T.C. tube 17 x 100 mm). Estudo de Farmacocinética de Cassete Preliminar em Ratos não Sedados Cateterizados
Compostos foram administrados juntos aos ratos. Os compostos
foram armazenados em -20°C quando não usados. A formulação, rotina de administração, identificação de amostras de plasma e análise de farmacoci- 10
15
nética foram desempenhados de acordo com protocolos padrões (Raynaud, Fl e outros, 2004; Manitpisitkul, P. e outros, 2004; Singh S. e outros, 2006). Resultados
Com respeito a compostos Ia, lb, Ic descritos em WO 2005/123666 A1, estas novas séries de derivados de ureia de o- hidroxialquila mostraram um melhoramento inesperado claro em termos de estabilidade e citotoxicidade metabólica comparáveis aos compostos de re- ferência JYL 1421 e SB-705498 e um bom tempo de meia-vida, sua purifica- ção sendo relativamente lenta. Também, valores de citotoxicidade expressa- dos como IC50 micromolar foram aceitáveis. Tabela 3 relata o perfil de ADME de dois compostos da invenção com respeito a compostos descritos em WO 2005/123666.
Além disso, os (R)-(-)-isômeros de compostos 6c e 6d mostra- ram uma melhora adicional em termos de meia-vida, mantendo ao mesmo tempo bons valores de estabilidade metabólica e baixas citotoxicidade (Ta- bela 3).
Tabela 3: Perfil de ADME de compostos 6c, 6d e seus isômeros ativos com o respeito aos compostos de referência selecionados.
Código
Ia
Ib
Ic
Ref. 1
Ref. 1
Ref. 1
JYL 1421
SB-705498
Naloxona
Tolbutamida
6c
6d
(R)-(-)6c
(R)-(-)6d
Citotoxicidade em células de Hep G2 IC50 μΜ
21,9
22,2
18,3
20,3
52
70
Estabilidade metabólica em Hepatócitos Humanos Clint
1,81
2,19
2,21
0,9
0,33
1,99 a 2,30 0,04 a 0,38
<1
<1
<1
<1
Farmacocinéticas em Rato Oral ti/2 (min)
19
14
19
Ref. 7
180
Ref. 8
78
65
462
266 Listagem de Referências
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Claims (10)
1. Compostos de fórmula (I) <formula>formula see original document page 23</formula> em que R é selecionado de halogênio, alquila, alcóxi, arila e heteroarila; Ri é selecionado de 2-hidroxietila, 2,3-di-hidroxipropila, -hidroxipropila, 2,2-di-hidroxietila, 3,3-di-hidroxipropila, 1,3-dioxolano-etila,1,3-dioxano-metila, 1,3-dioxolano-metila, 1,3-dioxano-etila, 3-flúor-2- hidroxipropila, 3-carbóxi-2-hidróxi-propila, 3-cloro-2-hidroxipropila,2-hidroxipropila, 2-hidróxi-propen-2-ila, morfolinoetila, piperazinoetila, hidro- ximetila, benzila, 4-(hidroximetil)benzila, 4-clorobenzila, 4-fluorobenzila, e 4- hidroxibenzila R2 é terc-butila ou trifluorometila; R3 é independentemente selecionado de hidrogênio, carbóxi, ciano, alquila ou hidroxialquila, incluindo todos isômeros ópticos possíveis e diastereoisômeros dos mes- mos, em que "halogênio" é um átomo de halogênio selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo; "alquila" é um grupo (CrC4)alquila reta ou ramificada; "alcóxi" é um grupo (CrC4)alcóxi reta ou ramificado; "arila" é fenila, opcionalmente substituída com um ou mais gru- pos de halogênio, alquila, alcóxi tal como definido aqui antes, grupo de ciano ou amino, que podem ser os mesmos ou diferentes um do outro; e "heteroarila" é uma de 5 ou 6 membros heterociclo contendo um ou mais nitrogênio, átomo de oxigênio ou enxofre, que podem ser os mes- mos ou diferentes um do outro.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que: R é cloro ou bromo; R1 é 2-hidroxietila; R2 é terc-butila ou trifluorometila; R3 é hidrogênio.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que: R é cloro ou bromo; R1 é 2,3-di-hidroxipropila; R2 é trifluorometila; R3 é hidrogênio.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que: R é metila, fenila, piridina ou 4-(substituída)-fenila; R1 é (R)-(-)-2,3-di-hidroxipropila; R2 é trifluorometila; R3 é hidrogênio.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que: R é cloro ou bromo; R1 é (R)-(-)-2,3-di-hidroxipropila; R2 é trifluorometila; R3 é hidrogênio.
6. Composto selecionado de: 1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)- benzil] ureia; 1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)- benzil] ureia;1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(terc-butil)- benzil] ureia;1-[4-(2-hidroxietóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(terc-butil)- benzil] ureia;1 -[4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia;1-[4-(2,3-di-hidroxipropóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia;1-[4-((R)-(-)-213-di-hidroxipropóxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia; 1-[4-((R)-(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-fenil-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia; 1-[4-((R)-(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2- (piridin-3-il)-5-metoxibenzil]- 3-[4-(trifluorometil)-benzil] ureia; 1-[4-((R)- (-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-(4-clorofenil)-5- metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil] ureia;1-[4-((R)-(-)-2,3-di-hidroxipropóxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4- (trifluorometil)-benzil] ureia.
7. Compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para uso como medicamentos.
8. Uso de compostos de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para a preparação de composições farmacêu- ticas para a terapia de estados inflamatórios.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que o estado infla- matório é selecionado de dor neuropática crônica, síndrome da bexiga supe- rativa, dor de tumor, hemorroidas, hiperalgesia inflamatória, dor pós- intervenção, extração dental, doenças das vias aéreas e gastrointestinais.
10. Composições farmacêuticas contendo compostos de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em mistura com excipientes e/ou veículos adequados.
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