PT2094653E

PT2094653E - Derivados de o-substituído-dibenzilureia como antagonistas do receptor trpv1

Info

Publication number: PT2094653E
Application number: PT07848984T
Authority: PT
Inventors: Pier Giovanni Baraldi; Pier Andrea Borea; Pierangelo Geppetti; Francesca Fruttarolo; Maria Giovanna Pavani; Marcello Trevisani
Original assignee: Pharmeste Srl
Priority date: 2006-12-21
Filing date: 2007-12-06
Publication date: 2010-09-23
Also published as: EP2094653B1; EA015152B1; PL2094653T3; JP5302214B2; IL199422A; US7750049B2; ZA200904278B; ATE479652T1; EP2094653A1; EP1939173A1; DE602007008942D1; ES2347492T3; NO20092336L; CN101563317A; CA2673219C; UA95986C2; US20100105740A1; RS51555B; CA2673219A1; MX2009006582A

Description

ΕΡ2094653Β1

DESCRIÇÃO DERIVADOS DE O-SUBSTITUIDO-DIBENZILUREIA COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR TRPVl

Campo da invenção A presente invenção refere-se a antagonistas do receptor vanilóide, em particular a derivados de 0-hidroxialquil-dibenzilureia que antagonizam o receptor vanilóide TRPVl.

Estado da técnica

Evidências experimentais recentes têm demonstrado que a expressão do receptor vanilóide TRPVl (canal de potencial de receptor transitório) aumenta durante os estados inflamatórios. Isto deu a entender que os antagonistas do receptor vanilóide poderiam ser úteis para o tratamento de estados de dor inflamatória, por exemplo dor neuropática crónica, sindrome da bexiga hiperactiva, hemorroidas, hiperalgesia inflamatória, dor pós-operatória, extracção dental, doenças das vias respiratórias e gastrointestinais.

Conhecem-se vários antagonistas do receptor vanilóide; alguns destes derivam de capsaicina e denominam-se como antagonistas capsaicinóides. 1 ΕΡ2094653Β1

Descrição da invenção A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) em que:

R ser seleccionado de halogéneo, alquilo, alcoxilo, arilo e heteroarilo;

Ri ser seleccionado de 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2,2-dihidroxietilo, 3,3-dihidroxipropilo, 1,3-dioxolan-etilo, 1,3-dioxan-metilo, 1,3-dioxolan-metilo, 1,3-dioxan-etilo, 3-fluoro-2-hidroxipropilo, 3-carboxi-2-hidroxi-propilo, 3-cloro-2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-propen-2-ilo, morfolinoetilo, piperazinoetilo, hidroximetilo, benzilo, 4- (hidroximetil)benzilo, 4-clorobenzilo, 4-fluorobenzilo, e 4-hidroxibenzilo R2 é terc-butilo ou trifluorometilo; R3 selecciona-se independentemente de hidrogénio, carboxilo, ciano, alquilo ou hidroxialquilo, incluindo todos os possíveis isómeros ópticos e diastereoisómeros dos mesmos. 2 ΕΡ2094653Β1

Para o objectivo do presente pedido: o termo "halogéneo" indica um átomo de halogéneo seleccionado de flúor, cloro, bromo ou iodo; o termo "alquilo" indica um grupo alquilo (C1-C4) linear ou ramificado; o termo "alcoxilo" indica um grupo alcoxilo (C1-C4) linear ou ramificado; o termo "arilo" indica fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogéneo, alquilo, alcoxilo tal como definiram-se anteriormente no presente documento, grupos ciano ou amino, que podem ser iguais ou diferentes entre si; o termo "heteroarilo" indica um heterociclo de 5 ou 6 membros que contém um ou mais átomos de nitrogénio, oxigénio ou enxofre, que podem ser iguais ou diferentes entre si, tais como pirrolo, tiofeno, furano, imidazol, tiazolo, isotiazolo, oxazolo, piridina ou pirimidina.

Um primeiro grupo preferido de compostos de fórmula (I) é aquele em que: R é cloro ou bromo;

Ri é 2-hidroxietilo; R2 é terc-butilo ou trifluorometilo; R3 é hidrogénio. 3 ΕΡ2094653Β1

Um segundo grupo de compostos preferidos de fórmula (I) é aquele em que: R é cloro ou bromo;

Ri é 2,3-dihidroxipropilo; R2 é trifluorometilo; R3 é hidrogénio.

Um terceiro grupo de compostos preferidos de fórmula (I) é aquele em que: R é metilo, fenilo, piridina ou 4-(substituído)-fenilo;

Ri é (R)-(-)-2,3-dihidroxipropilo; R2 é trifluorometilo; R3 é hidrogénio.

Um quarto grupo de compostos preferidos de fórmula (I) é aquele em que: R é cloro ou bromo;

Ri é (R)-(-)-2,3-dihidroxipropilo; R2 é trifluorometilo; R3 é hidrogénio.

Exemplos de compostos particularmente preferidos são: 1-[4-(2-hidroxietoxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia; 4 ΕΡ2094653Β1 1-[4-(2-hidroxietoxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia; 1-[4-(2-hidroxietoxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(terc-butil)-benzil]ureia; 1-[4-(2-hidroxietoxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(terc-butil)-benzil]ureia; 1-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia; 1-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia; 1-[4-((R)-(-)-2,3-dihidroxipropoxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia; 1-[4-((R)-(-)-2,3-dihidroxipropoxi)-2-fenil-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia; 1-[4-((R)-(-)-2,3-dihidroxipropoxi)-2-(piridin-3-il)-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia; 1-[4-((R)-(-)-2,3-dihidroxipropoxi)-2-(4-clorofenil)-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia; 1-[4-((R)-(-)-2,3-dihidroxipropoxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia.

Os compostos de fórmula geral (I) podem preparar-se por meio de métodos convencionais, tal como a reacção de um composto de fórmula (II), em que R, Ri e R3 são tal como definiram-se anteriormente,

och3 5 (II) ΕΡ2094653Β1 com um composto de fórmula (III) em que R2 e R3 sao tal como definiram-se anteriormente:

Os compostos de fórmula (I), seus isómeros e sais são capazes de inibir o receptor vanilóide TRPV1 e podem utilizar-se para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de estados inflamatórios, dor neuropática crónica, síndrome da bexiga hiperactiva, hemorroidas, hiperalgesia inflamatória, dor pós-operatória, extracção dental, doenças das vias respiratórias e gastrointestinais e dor tumoral.

Estas formulações podem preparar-se mediante métodos e excipientes convencionais, tais como aqueles dados a conhecer em Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII ed. Mack Pub., N.Y., EUA. A invenção ilustra-se a continuação no presente documento com maior detalhe no esquema 1 e nos exemplos. 6 ΕΡ2094653Β1 ΕΡ2094653Β1 Esquema 1 KH.xHC: rf^Y^NÍÍAe HO'Síy ................ OCrf) OCHj Olomidrsío de i 4rhidroxi^metoxi-ben2iisffiina η

R jf*Y "W*» ,-s. A·.*} γ OOf, 'í íã-i oriv R R R f' ;:5T" ' NHjxHCÍ . V» V -- fV* HO f íx:hv QCHj ÒCH, s 4 i HMAc vii

O Rs Λ^ Η H

K 'f OCH, 6a-ra

Reagentes e condições: (i) Anidrido acético, Pyr; (ii) NBS ou NCS, DMF, 0°C; (iii) HC1 aq. a 10%, dioxano; (iv) quando R=Br, Pd(PPh3)4, Na2C03, ácido borónico, DME, 90°C; (v) halogeneto de hidroxialquilo, K2C03, DMF, 100°C; (vi) HC1 a 37%, EtOH, Rfx; (vii) trifosgénio, 4-(substituído) -benzilamina, DIEA, CH2C12, 10 min.

Substituintes: 6a: R= I-1 o R4=2-hidroxietilo; R2= terc- butilo, R3= H; 6b: R= Br, Ri=2-hidroxietilo; R2= terc- butilo, R3= H; 6c: R= i—I o Ri=2,3-dihidroxipropilo; R2= trifluorometilo r r3= H; 6d: R= Br, Ri=2,3- dihidroxipropilo; R2= trifluorometilo, R3= H; 6e: R= Cl, Ri= 3-hidroxipropilo; R2= trifluorometilo, R3= H; 6f: R= Cl, Ri= 3-hidroxipropilo; R2= terc-butilo, R3= H; 6g: R= Cl, Ri= 2-hidroxietilo; R2= trifluorometilo, R3= H; 6h: R= 7 ΕΡ2094653Β1

Br, R3= 2-hidroxietilo; R2= trifluorometilo, R3= H; 6 i: R= fenilo, Ri= 2,3-dihidroxipropilo; R2= trifluorometilo; R3= H; 61: R= piridin-3-ilo, R3= 2,3- dihidroxipropilo; R2= trifluorometilo; R3= H; 6m: R= 4-(cloro)-fenilo, R3= 2,3-dihidroxipropilo; R2= trifluorometilo; R3= H. EXEMPLOS:

Controlaram-se as reacções rotineiramente mediante cromatografia em camada fina (CCF) sobre gel de sílica (placas Merck F245 pré-revestidas) e visualizaram-se os produtos com uma solução de permanganato de potássio ou iodo. Registaram-se espectros de 1H-RMN em CDC13, CF3COOD ou DMSO-dô com um espectrómetro Varian VXR 200. As posições dos picos dão-se em partes por milhão (δ) em campo baixo com respeito a tetrametilsilano como padrão interno, e os valores de J dão-se em Hz. Registaram-se os espectros IR com um espectrómetro Pye Unicam SP 300 utilizando a técnica de pastilhas com KBr. Obtiveram-se espectros de massa com um espectrómetro Shimadzu QP5050 Dl 50. A expressão "éter de petróleo leve" refere-se à fracção de petróleo que entra em ebulição a 40-60°C. Determinaram-se os pontos de fusão (P.f.) com um instrumento Buchi-Tottoli e estão sem corregir.

Realizaram-se cromatografias utilizando gel de sílica de 60-200 de malha de Merck. Os compostos sintetizados mostraram espectros de 1H-RMN de acordo com as estruturas atribuídas. As análises elementares estiveram dentro de ±0,4% dos valores teóricos para C, H e N. 8 ΕΡ2094653Β1

Exemplo 1 1.1. Síntese de 4-acetoxi-3-metoxi-N-acetil-benzilamina

Adicionou-se anidrido acético (1 ml, 10,5 mmol) a uma solução de cloridrato de 4-hidroxi-3-metoxi-benzilamina (0,5 g, 2,63 mmol) em piridina (5 ml) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 6 horas. Eliminou-se o solvente mediante evaporação sob pressão reduzida e suspendeu-se o resíduo em água (100 ml) . Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (3 x 20 ml) e transformaram-se na forma anidra (Na2S04) as fases orgânicas combinadas e evaporaram-se sob pressão reduzida produzindo o composto do título como um sólido branco (0,45 g, rendimento de 75%). 1H-RMN (CDCls) δ 2,01 (s, 3H, CH3) , 2,31 (s, 3H, CH3) , 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,38 (d, 2H, J=6, CH2) , 5,90 (sa, 1H, NH), 6,90 (m, 3H, aromático). EM: m/z 238, 1 (M+ Ci2H15N04). 1.2. Síntese de 2-bromo-4-acetoxi-5-metoxi-N-acetil-benzilamina

Adicionou-se N-bromosuccinimida (6,3 mmol, 1,1 g) a uma solução de 4-acetoxi-3-metoxi-N-acetil-benzilamina do exemplo 1.1 (1,5 g, 4,2 mmol) em DMF seca (8 ml) e agitou-se a mistura durante 30' a 0°C e então durante 16 horas a temperatura ambiente.

Observou-se a formação de um precipitado branco quando se adicionou água (40 ml) à reacção. 9 ΕΡ2094653Β1

Retirou-se o sólido mediante filtração e lavou-se duas vezes com água fria (2 x 20 ml) , então secou-se sobre P2O5 produzindo o composto do titulo como um sólido branco (1,4 g, rendimento de 99%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,89 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H, OCH3) , 4,27 (d, 2H, CH2, J=8), 7,09 (s, 1H, aromático), 7,25 (s, 1H, aromático), 8,35 (t, 1H, NH) . NOESY bidimensional (DMS0-d6) : o acoplamento entre o singleto a 2,24 ppm e o singleto a 7,25 ppm confirma que o bromo está na posição 2 do anel aromático. EM: m/z 316 (M+ Ci2Hi4BrN04) .

Exemplo 2 2. Procedimento geral para a síntese de 2-(fenil/piridin-3-Í1/4-(cloro)fenil)-4-hidroxi-5-metoxi-N-acetil-benzilamina

Desoxigenou-se uma solução de 2-bromo-4-acetoxi-5-metoxi-N-acetil-benzilamina (600 mg, 1,9 mmol) em DME (15 ml) fazendo passar o N2 através da mistura durante 5 min. Então adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,09 eq. mol.) e uma solução do ácido borônico apropriado (1,4 eq. mol.) em etanol abs. (3 ml) . Agitou-se a mistura durante 10 min. então adicionou-se uma solução aquosa 2 M de Na2C03 (9 ml) e aqueceu-se a reacção a 90°C durante 12 h. Evaporou-se o solvente a pressão reduzida, adicionou-se água (60 ml) e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (3 x 30 ml) . Transformaram-se na forma anidra sobre Na2S04 as fases orgânicas recombinadas, evaporaram-se e purificou-se o 10 ΕΡ2094653Β1 resíduo mediante cromatografia (EtOAc:éter de petróleo 6:4) produzindo os compostos do título como um sólidos. 2.1. 2-fenil-4-hidroxi-5-metoxi-N-acetil-benzilamina Sólido branco, rendimento de 95%. ΪΗ- -RMN (CDC13) δ 1,89 (s, 3H) , 3, 92 (s, 3H) , 4,33 (d , 2H, J=4,4) , 5,41 (sa, 1H) , 5, 75 (s, 1H) , 6, 84 (s , ÍH) , 6,94 l !s, 1H), 7,41 -7,29 (m, 5H) . EM: m/z 271 (M+ Ci6Hi7N03) . 2.2. 2-(piridin-3-il)-4-hidroxi-5-metoxi-N-acetil- benzilamina Sólido amarelo pálido, rendimento de 68 0. "0 ♦ 1H-RMN (DMSO-d s) δ 1,79 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 4, 04 (d, 2H, r J=4), 6,65 (s, 1H) , 6, 98 (s, 1H) , 7,42 (m, 1H), 7, 71 (m, 1H), 8,41 (ta, 1H) , 8,54 (m, 1H) , 9, 19 (S, 1H) . EM: m/z 272 (M+ Ci5H16N203) . 2.2. 2-(4-cloro)fenil-4-hidroxi-5-metoxi-N-acetil- benzilamina Sólido amarelo pálido, rendimento de 78%. 1H-RMN (DMS0-d6 ) δ 1,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H) , 4,08 (d, 2H , J=4), 6,01 (t, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,44 (dd, 4H), 8,15 (s, 1H). EM: m/z 305 (M+ Ci6H16C1N03) . 11 ΕΡ2094653Β1

Exemplo 3 3.1. Síntese de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxi-N-acetil-benzilamina

Adicionou-se ácido clorídrico aq. a 10% (2,5 ml) a uma solução de 2-bromo-4-acetoxi-5-metoxi-N-acetil-benzilamina 2 (0,45 g, 1,66 mmol) em dioxano (15 ml) e submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 horas, então esfriou-se e concentrou-se o solvente a vácuo e basificou-se o resíduo com NaOH aq. a 10%. Colectou-se o sólido resultante mediante filtração, lavou-se com água fria e secou-se proporcionando o composto do título como um sólido branco com rendimento quantitativo. 1H-RMN (DMSO-de) δ 2,18 (s, 3H, CH3) , 3,87 (s, 3H, OCH3) , 4,00 (d, 2H, CH2), 6, 91 (s, 1H, aromático), 7,32 (s, 1H, aromático), 8,46 (t, 3H, NH2), 9,80 (sa, 1H, OH). P.f. : : >300 °C. 3.2. Síntese de 2-bromo-4-(2-hidroxietoxi)-5-metoxi-N-acetíl-benzílamina A uma solução do composto 3 (0,4 g, 1,46 mmol) em DMF seca (15 ml) adicionaram-se-lhe K2C03 seco (2 eq. mol.) e 2-iodoetanol (2 eq. mol.). Submeteu-se a mistura a refluxo durante 6 horas, então eliminou-se o solvente mediante evaporação sob pressão reduzida. Após adição de água extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (3 X 25 ml) e transformaram-se na forma anidra sobre Na2S04 as fases orgânicas e evaporaram-se sob pressão reduzida 12 ΕΡ2094653Β1 proporcionando o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,38 g, rendimento de 81%) . 1H-RMN (CDC13) δ 2,00 (s, 3H) , 3, 84 (s, 3H), (t, 2H, J=2) , 4,09 (t, 2H, J= 2,1) , 4,44 (d J=4), 5,21 (t, 1H) , 5,90 (sa, 1H) , 6,96 (s, 7, 07 (s, 1H) . 3.3. Síntese de cloridrato de 2-bromo-4-(2-hidroxietoxi)-5-metoxi-benzilamina

Adicionou-se ácido clorídrico a 37% (0,2 ml) a uma solução de 2-bromo-4-(2-hidroxietoxi)-5-metoxi-N-acetil-benzilamina 4 (0,1 g, 0,31 mmol) em etanol abs. (5 ml) e submeteu-se a mistura a refluxo durante 12 horas. Após esfriar, eliminou-se o solvente mediante evaporação sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo numa mistura de metanol/etil éter produzindo o composto do título como um sólido amarelo pálido com rendimento quantitativo. 1H-RMN (DMSO-de) δ 3,95 (s, 3H), 4,14 (t, 2H, J=2) 4,19 (m, 2H) , 5,01 (m, 2H) , 5,44 (t, 1H), 7, 02 (s 1H), 7,27 (s, 1H), 7,38 (m, 3H) .

Exemplo 4

Procedimento geral para a síntese de 2-(fenil/piridin-3-il/4-(cloro)fenil)-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-metoxi-N-acetil-benzilamina A uma solução de 2-(fenil/piridin-3-il/4-(cloro)fenil)-4-hidroxi-5-metoxi-N-acetil-benzilamina (1,1 mmol) em DMF seca (10 ml) adicionaram-se-lhe K2C03 13 ΕΡ2094653Β1 seco (2 eq. mol.) e 3-cloro-l,2-dihidroxipropano (2 eq. mol.). Submeteu-se a mistura a refluxo durante 12 horas, então eliminou-se o solvente mediante evaporação sob pressão reduzida. Após adição de água extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (3 X 25 ml) e lavaram-se as fases orgânicas com NaOH a 3% (20 ml) , transformaram-se na forma anidra sobre Na2S04 e eliminaram-se mediante evaporação sob pressão reduzida proporcionando o composto do titulo como um sólidos após a cristalização em Et20. 4.1. 2-fenil-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-metoxi-N-acetil-benzilamina Sólido amarelo pálido, rendimento de 72%. 1H-RMN (DMSO-de) δ 1,83 (s, 1H) , 3,44 (t, 2H) , 3,79 (s, 1H) , 3,95 (m, 7H) , 4,10 (d, 2H, J=4,2), 4,62 (t, 1H) , 4,92 (d, 1H), 6,79 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,36 (m, 5H) , 8,16 (t, 1H) . 4.2. 2-(piridin-3-il)-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-metoxi-N-acetil-benzilamina Sóli do amarelo páli .do, rendimento de 6C )%. 1H-RMN (DMSO-d β) δ 1,80 (s, 3H) , 3,44 (t, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,96 (m, 3H) , 4,08 (d, 2H) , 4, 62 (t, 1H), 4, 93 (d, 1H), 6, 84 (s, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 7,44 (m, i—1 7, 77 (m, 1H) , 8,20 (ta, 1H) , 8,56 (m, 2H) . 4.3. 2-(4-cloro)-fenil-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-metoxi-N-acetil-benzilamina Sólido amarelo pálido, rendimento de 65%. 14 ΕΡ2094653Β1 1H-RMN (DMSO-de) δ 1,81 (s, 3H) , 3,42 (d, 3H) (s, 3H) , 3,90 (m, 4H) , 4,08 (d, 2H) , 6,79 (s 6,98 (s, 1H) , 7,45 (dd, 4H) , 8,20 (ta, 1H) .

Exemplo 5 5.1. Síntese de 2-bromo-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-metoxi-N-acetil-benzilamina A uma solução de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxi-N-acetil-benzilamina 3 (0,3 g, 1,1 mmol) em DMF seca (10 ml) adicionaram-se-lhe K2CO3 seco (2 eq. mol.) e 3-cloro-1,2-dihidroxipropano (2 eq. mol.). Submeteu-se a mistura a refluxo durante 6 horas, então eliminou-se o solvente mediante evaporação sob pressão reduzida. Após a adição de água extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (3 X 25 ml) e transformaram-se na forma anidra sobre Na2SC>4 as fases orgânicas e eliminaram-se mediante evaporação sob pressão reduzida proporcionando o composto do titulo como um sólido amarelo pálido (0,35 g, rendimento de 84%). 1H-RMN (DMSO-de) δ 1,88 (s, 3H) , 3,44 (t, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3, 88-3, 96 (m, 3H) , 4,22 (d, 2H, J=6) , 4,66 (t, 1H) , 4,96 (d, 1H, J=6) , 6,93 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 8,25 (t, 1H) . 5.2. Síntese de cloridrato de 2-bromo-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-metoxibenzilamina

Adicionou-se ácido clorídrico a 37% (0,3 ml) a uma solução de 2-bromo-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-metoxi-N-acetil-benzilamina 4 (0,3 g, 0,86 mmol) em etanol abs. (12 ml) e submeteu-se a mistura a refluxo durante 12 15 ΕΡ2094653Β1 horas. Após esfriar, eliminou-se o solvente mediante evaporação sob pressão reduzida e recristalizou-se o residuo numa mistura de metanol/etil éter produzindo o composto do titulo como um sólido laranja pálido com rendimento quantitativo. 1H-RMN (DMSO-dg) δ 3,42 (t, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3,74- 3,95 (m, 4H), 4,21 (d, 2H, J=6) , 4,98 (m, 4H) , 7,13 (s, 1H), 7,38 (s, 1H).

Exemplo 6

Procedimento geral para a síntese de cloridrato de 2-(fenil/piridin-3-il/4-(cloro)fenil)-4-(2,3— dihidroxipropoxi)-5-metoxi-benzilamina

Adicionou-se de ácido clorídrico a 37% (5 ml) a uma solução de 2-(fenil/piridin-3-il/4-(cloro)fenil)-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-metoxi-N-acetil-benzilamina (8 mmol) em etanol abs. (25 ml) e submeteu-se a mistura a refluxo durante 12 horas. Após esfriar, eliminou-se o solvente mediante evaporação sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo numa mistura de metanol/etil éter produzindo os sólidos do composto do título com um rendimento quantitativo. 6.1. Síntese de 2-cloro-4-acetoxi-5-metoxi-N-acetil-benzilamina

Adicionou-se N-clorosuccinimida (3,15 mmol, 0,42 g) a uma solução de 4-acetoxi-3-metoxi-N-acetil-benzilamina do exemplo 1.1 (0,5 g, 2,1 mmol) em DMF seca (6 ml) e 16 ΕΡ2094653Β1 agitou-se a mistura durante 30' a 0°C e então durante 16 horas a temperatura ambiente.

Quando se adicionou água à reacção (40 ml) observou-se a formação de um precipitado branco.

Retirou-se o sólido mediante filtração e lavou-se duas vezes com água fria (2 x 20 ml) , então secou-se sobre P205 produzindo o composto do titulo como um sólido branco (0,45 g, rendimento de 83%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,85 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H, OCH3) ,4,21 (d, 2H, CH2, J=8), 7,01 (s, 1H, aromático), 7,22 (s, 1H, aromático), 8,32 (t, 1H, NH) . NOESY bidimensional (DMSO-de) : o acoplamento entre o singleto a 2,21 ppm e o singleto a 7,22 ppm confirma que o cloro está na posição 2 do anel aromático. EM: m/z 272, 1 (M+ Ci2Hi4C1N04) . 6.2. Síntese de 2-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-N-acetil- benzilamina

Adicionou-se ácido cloridrico aq. a 10% (2,5 ml) a una solução de 2-cloro-4-acetoxi-5-metoxi-N-acetil- benzilamina 2 (0,45 g, 1,66 mmol) em dioxano (15 ml) e submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 horas. Após esfriar, reduziu-se o solvente a vácuo e basificou-se o resíduo NaOH aq. a 10%. Colectou-se o sólido resultante mediante filtração, lavou-se com água fria e secou-se proporcionando o composto do título como um sólido branco com rendimento quantitativo. 17 ΕΡ2094653Β1 1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,15 (s, 3H, ch3) , 3 ,82 (s, 3H, och3) , 3,99 (d, 2H, CH2) OO (S, 1H, aromático), 7,30 l [s, 1H, aromático) 1—1 oo (t, 3H, NH2), 9,77 (sa, 1H, OH) . P.f.: >300 °C. 6.3. Síntese de 2-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-5- metoxi-N-acetil-benzilamina

Adicionaram-se K2C03 seco (2 eq. mol.) e 2-iodoetanol (2 eq. mol.) a uma solução de 2-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-N-acetil-benzilamina 3 (0,4 g, 1,46 mmol) em DMF seca (15 ml) . Submeteu-se a mistura a refluxo durante 6 horas, então eliminou-se o solvente mediante evaporação sob pressão reduzida. Após a adição de água extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (3 X 25 ml) e transformaram-se na forma anidra sobre Na2S04 as fases orgânicas e evaporaram-se sob pressão reduzida proporcionando o composto do titulo como um sólido amarelo pálido (0,38 g, rendimento de 81%). 1H-RMN (CDC13) δ 2, 00 (s, 3H) , 3, 84 (s , 3H) , 3,92 (t, 2H, J=2) , 4,09 (t, 2H, J= =2,1), 4 ,44 (d, 2H, J=4), 5 ,21 (t, 1H) , 5, 90 (sa, 1H) , 6, 96 (s, 1H), 7,07 (s, 1H). 6.4. Síntese de cloridrato de 2-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-metoxibenzilamina

Adicionou-se ácido clorídrico a 37% (0,2 ml) a uma solução de 2-bromo-4-(2-hidroxietoxi)-5-metoxi-N-acetil-benzilamina 4 (0,1 g, 0,31 mmol) em etanol abs. (5 ml) e submeteu-se a mistura a refluxo durante 12 horas. Após 18 ΕΡ2094653Β1 esfriar, eliminou-se o solvente mediante evaporação sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo numa mistura de metanol/etil éter produzindo o composto do título como um sólido amarelo pálido com rendimento quantitativo.

Exemplo 7

Procedimento geral para a síntese dos compostos 6a—6m

Dissolveu-se trifosgénio (0,37 eq. mol.) em CH2CI2 (3 ml) . Adicionou-se lentamente uma mistura de 4-terc-butil/trifluorometil-benzilamina (0,33 mmol) e DIEA (2,2 eq. mol.) em CH2C12 (2 ml) à solução com agitação de trifosgénio durante um período de 30 min. utilizando uma bomba de seringa. Após 5 min. adicionou-se uma solução de um cloridrato de amina 5 adequado (0,33 mmol) numa porção. Agitou-se a mistura da reacção a temperatura ambiente durante 2-4 h, evaporou-se sob pressão reduzida, diluiu-se com EtOAc (20 ml), lavou-se com KHSO4 aq. a 10%, NaHCC>3 aq. a 5% e salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se até secura. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia ultra-rápida (EtOAc a 100%) proporcionando o composto do título como um sólido. 7.1. 1-[4-(2-Hidroxietoxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4- (terc-butil)-benzil]ureia 6b RMN (DMSO-d6) δ 1,26 (s, 9H) , 3, 37 (s, 3H) r 3, 70 (m, 4H) , 3,98 (t, 2H, J=2), 4, 61 (sa, 4H), 4, 87 (t, 1H, J=2,1) , 6,98 (sa, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7, 23 (d, 2H, J=7,8), 7,34 (d, 2H, j= = 8) , 7, 80 (sa, 1H) r 8, 00 (sa, 1H). 19 ΕΡ2094653Β1 Ρ.f.: 138 °C. EM: m/z 481,4 (M+ C22H29BrN203S) . 7.2. 1-[4-(2,3-Dihidroxipropoxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia 6c Sólido branco, rendimento de 80%. 1H-RMN (DMSO-d5) δ 3,44 (t, 2H, J=6), 3,68 (s, 1H) , 3,74-4, 00 (m, 5H) , 4,22 (d, 2H, J=6), 4,32 (d, 2H, J=6) , 4,67 (t, 1H) , 4,94 (d, 1H) , 6,45 (ta, 1H) , 6,65 (ta, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 7,48 (d, 2H, J=7,8), 7,69 (d, 2H, J=8). EM: m/z 462 (M+ C20H22CIF3N2O5) . P.f. : 154-5 °C. (R) - (-) 6c: [OC] d20 = -8,33 (EtOH a 95%). 7.3. 1-[4-(2,3-Dihidroxipropoxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia 6d Sólido branco, rendimento de 84%. -RMN (DMSO-d e) δ 3, 41 (t, 2H, to II >"0 3,74 (s, 1H) , 4, 00-3,85 (m, 5H) , 4 ,19 (d, 2H, , J=6), 4,32 (d, 2H, J= 6), 4,62 (t , 1H) , 4, 95 (d, 1H) , 6 , 49 (ta, 1H) , 6, 68 (ta, 1H) , 6, 90 (s, 1H), 7, 13 (s, 1H), 7,45 (d, 2H , J=7,8), 7, 65 (d, 2H, J=8) . EM: m/z 507 (M+ C2oH22BrF3N205) . P.f: 164 °C. (R) — (—) 6d: [a] d20 = -8,5 (EtOH a 95%). 7.4. 1-[4-(2-Hidroxietoxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]—3—[4— (trifluorometil)-benzil]ureia 6h 20 ΕΡ2094653Β1 Sólido branco, rendimento de 73%. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 3, 67 ( s, 3H) , 3,47 (m, 2H) , 3, 94 (t, 2H, J=4) , 4,16 (d, 2H, J=6! ), 4,32 (d, 2H, J=6) , 4,85 (t, 1H, J=2) , 6,52 (ta, 1H), 6, 68 (ta, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 7,49 (d, 2H, J=8), 7,65 (d, 2H, J=8). EM: m/z 477 (M+ Ci9H2oBrF3N204) . P.f: 162 0 C. 7.5. 1-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-fenil-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia 6i Sólido branco, rendimento de 35%. 1H-RMN (DMSO-de) δ 3,41 (t, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 4,06 (m, 3H) , 4,23 (d, 2H) , 4,26 (d, 2H) , 4,61 (t, 1H) , 4,95 (d, 1H) , 6,40 (t, 1H) , 6,51 (t, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 7,36 (m, 7H) , 7,68 (d, 2H) . EM: m/z 504 (M+ C26H27F3N205) . P.f: 168 °C. 7.6. 1-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-(piridin-3-il)-5- metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia 61 Sólido amarelo pálido, rendimento de 30%. 1H-RMN (DMSO-d δ) δ 3,44 (t, 2H) , 3, 75 (s, 3H), 3, 91 (m, 4H) , 4,05 (d, 2H, J=4,3 ) , 4, 29 (d , 2H , J0 4,2 ) , 4,61 (t , 1H) , 4, 92 (d, 1H), 6,51 ( m, 2H) , 6, 84 ( s, 1H), 7, 03 (s, 1H) , 4,45 (m, 3H) , 7, 68 (d, 2H), 7, 77 (m, 1H), 8,56 (m, 1H). EM: m/z 505 (M+ C25H26F3N305) . P.f.: 2 010 C. 21 ΕΡ2094653Β1 7.7. 1-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-(4-cloro)fenil-5- metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia 6m Sólido branco, rendimento de 45%. 1H-RMN (DMSO-d δ) δ 3, 44 (t, 2H) , 3, 74 (s, 3H) , 3,93 (m, 4H) , 4,07 (d, 2H) , 4,30 (d, 2H) , 4, 62 (t, 1H), 4, 92 (d, 1H) , 6,41 (m, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,43 (m, 6H) , 7, 69 (d, 2H) . EM: m/z 538 (M+ C26H26C1F3N205) . P.f.: 174 °C.

Ensaios biológicos Animais

Realizaram-se experimentos in vivo com PharmEste srl (Ferrara, Itália) e com a Universidade de Ferrara, seguindo os protocolos aprovados pela comissão de utilização e protecção ao animal da Universidade de Ferrara.

Ensaio de união a radioligantes

Utilizaram-se ratos machos Sprague-Dawley com um peso corporal entre 250 e 350 g. Para os ensaios de união, decapitaram-se os ratos sob anestesia e removeu-se a medula espinhal e romperam-se utilizando um homogeneizador de tecidos Polytron em tampão esfriado em gelo que continha KC1 5 mM, NaCl 5,8 mM, CaCl2 0,75 mM, MgCl2 2 mM, sacarose 320 mM, Hepes 10 mM, pH 8,6 (Szallasi e Blunberg, 1992; 1993). Em experimentos de 22 ΕΡ2094653Β1 competência, incubaram-se as membranas a 37°C durante 60 min com [3H]RTX (0,4 nM) e com concentrações crescentes de compostos do teste no intervalo de desde 0,1 nM até 3 μΜ. Avaliou-se a união não especifica na presença de RTX 1 μΜ. Analisaram-se os estudos de saturação e competência com o programa Ligand (Bradford, 1976; Munson e Rodbard, 1980) .

Medições de fluorescência de Ca2+ em gânglios trigeminais de ratos cultivados

Determinou-se a curva de calibração utilizando um tampão que continha éster de Fura-2-ΑΜ e concentrações definidas de Ca2+ livre. Então, utilizou-se esta curva para converter os dados obtidos da relação F340/F380 em [Ca2+]i (nM) (Kudo, Y) . Estudaram-se os efeitos de pré-tratamentos com os compostos 6a-6m sobre o aumento em [Ca2+]i produzido pela capsaicina 30 nM.

Alodinia secundária induzida pela capsaicina em rato

Injectou-se capsaicina (5 nmols/50 μΐ/pata) na planta da pata da pele glabra da pata direita dos ratos anestesiados com dietil éter (Chaplan et al., 1994).

Administraram-se por via oral os compostos 6c e 6d 2 horas antes da injecção de capsaicina. Avaliou-se a alodinia táctil 90 min. após a exposição a capsaicina.

Reagentes

Prepararam-se as concentrações-mãe de capsaicina (10 mM) em etanol absoluto. Prepararam-se os compostos 6a-6m 23 ΕΡ2094653Β1 em 50% de DMSO e 50% de Tween 80. Dissolveram-se éster de Fura-2-ΑΜ e ionomicina em 100% de DMSO. Dissolveram-se todos os demais fármacos em água destilada. Então fizeram-se com diluições apropriadas em solução de tampão Krebs.

Resultados

Ensaios de união a radioligantes

Os compostos 6a-6m deslocaram [3H]RTX de seu sitio de união nas membranas da medula espinhal do rato a baixas concentrações, tal como indicaram os valores K± notificados na tabela 1.

Ensaio de fluorescência de Ca2+ A capsaicina (30 nM) aumentou [Ca2+]i na grande maioria (95%) das células neuronais trigeminais de rato, que portanto identificaram-se como neurónios que expressam TRPV1. Os valores de IC50 de inibição da mobilização da [Ca2+]i evocada pela capsaicina resumem-se na tabela 1.

Tabela 1: Ki e valores de IC50 de alguns compostos representativos da invenção. Código 6a 6b 6c 6d 6e 6f 6g 6h 6i 6 j 6m K± (nM) 175 76 60 86 >1000 253 >1000 150 273 172 117 ic50 (nM) 859 61 10, 2 80 >1000 500 164 119 >1000 >1000 nt 24 ΕΡ2094653Β1

Sintetizaram-se também os isómeros (R)-(-) e (S)-(+) dos compostos 6c e 6d com o fim de apreciar a diferença em actividade com respeito aos compostos racémicos. 0 isómero mais activo foi a forma (R)-(-) enquanto que a forma (S)-(+) foi pelo menos 300 vezes menos activa tal como mostra-se na tabela 2.

Devido aos resultados obtidos com a síntese dos dois isómeros individuais, sintetizaram-se os compostos 6i-6m directamente nas formas (R)-(-) activas.

Tabela 2. Comparaçao entre os compostos 6c e 6d com seus isómeros activos. Código 6c (R)-(-)6c (S)-(+)6c 6d (R)-(-)6d (S) -( + )6d IC50 (nM) 10,2 7 >1000 80 53 >1000

Expressam-se os resultados como meio e os limites fiduciais de 95%

Alodínia secundária induzida pela capsaicina em rato

Num estudo mais extenso, testaram-se os compostos 6c e 6d contra a alodínia secundária induzida pela capsaicina em ratos. 90 min depois da exposição a capsaicina, os compostos 6c e 6d (ambos a 30 μιηοΐ/kg, v.o), evitaram significativamente o efeito pró-alodínico de capsaicina (53,1% e 47,9% de inibição, respectivamente).

Estudos ADME 25 ΕΡ2094653Β1

Com o fim de seleccionar candidatos a fármacos adequados, realizaram-se estudos ADME in vitro com compostos 6c, 6d seleccionados junto com seus isómeros activos, para avaliar as propriedades destes compostos de acordo com os substituintes.

Calcularam-se os valores de logD a pH=7,0 in silico, enquanto analisaram-se os testes in vitro: estabilidade metabólica em hepatócitos humanos criopreservados; - citotoxicidade em células Hep G2; - farmacocinética de cassete em rato.

Compararam-se os dados dos compostos da invenção com os obtidos com dois compostos estruturalmente diferentes dados a conhecer recentemente como antagonistas de TRPV1, a saber JYL 1421 (Jakab et al., 2005) e SB-705498 (Rami et al., 2006) e com aqueles obtidos com dois fármacos muito usados, um com pequena meia-vida (naloxona) e um com longa meia-vida (tolbutamida). Os dados de ADME mais relevantes permitem uma rápida comparação da influência de substituintes específicos, especialmente sobre a estabilidade metabólica.

Preparação de hepatócitos

Descongelaram-se rapidamente e cuidadosamente e diluíram-se as células em tampão de Krebs-Henseleit (KHB) esfriado em gelo. Após centrifugação (50 g, 5 min.) 26 ΕΡ2094653Β1 descartou-se o sobrenadante e resusspenderam-se as células num volume de KHB esfriado em gelo a uma densidade maior que 2X (com respeito à concentração final de incubação) de células viáveis/ml com base na concentração nominal em frascos criopreservados. Contaram-se as células viáveis mediante exclusão de Trypan Blue com um hemocitômetro e corrigiu-se com precisão a concentração de hepatócitos viáveis até a concentração 2X com KHB.

Preparação de células Hep G2

Cultivaram-se as células durante 3 dias, tripsinizaram-se e ressuspenderam-se em 20 ml de meio de cultura. Então contaram-se as células e diluiram-se para obter uma concentração final adequada para semear 40.000 células/poço em placas de cultura celular de 96 poços (200 μΐ/poço).

Semearam-se as células nas colunas 1 a 11 (a coluna 12 continha meio sem células), então colocaram-se durante 16-24 horas a 37°C com 5% de C02.

Preparação de compostos

Prepararam-se os compostos de referência e de teste a concentrações de incubação 2X (10 e 1 μΜ) diluindo 10 μΐ de soluçao-mãe em 0,99 ml de KHB a uma concentração de 10 μΜ e 5 μΐ de solução-mãe em 0, 995 μΐ de KHB até uma concentração de 5 μΜ. Então dispensaram-se 300 μΐ de 27 ΕΡ2094653Β1 soluçoes 10 μΜ e 1 μΜ respectivamente a 2 e 1 tubos de ensayo de incubação (tubo Sterilin T.C. de 17 x 100 mm).

Estudo farmacocinético de cassete preliminar em ratos conscientes com cateter

Administraram-se os compostos juntos a ratos. Armazenaram-se os compostos a -20°C quando não se utilizavam. Realizaram-se a formulação, via de administração, identificação de amostras de plasma e análise farmacocinética de acordo com os protocolos convencionais (Raynaud, FI et al, 2004; Manitpisitkul, P. et al., 2004; Singh S. et al., 2006).

Resultados

Com respeito aos compostos Ia, Ib, Ic dados a conhecer no documento WO 2005/123666 Al, esta nova série de derivados de O-hidroxialquil-ureia mostrou uma melhoria evidente inesperada em termos de estabilidade metabólica e citotoxicidade comparável a dos compostos de referência JYL 1421 e SB-705498 e um bom tempo de meia-vida, sendo sua aclaração relativamente lenta. Também foram aceitados os valores de citotoxicidade expressados como IC50 micromolar. A tabela 3 notifica o perfil ADME de dois compostos da invenção com respeito a compostos dados a conhecer no documento WO 2005/123666.

Além disso, os isómeros (R)—(—) dos compostos 6c e 6d mostraram uma melhoria adicional em termos de meia-vida, mantendo ao mesmo tempo bons valores de estabilidade metabólica e baixa citotoxicidade (tabela 3) . 28 ΕΡ2094653Β1

Tabela 3. Perfil ADME dos compostos 6c, 6d e seus isómeros activos com respeito aos compostos de referência seleccionados Código Citotoxicidade em células Hep G2 IC50 μΜ Estabilidade metabólica em hepatócitos humanos Clint Farmacocinética em rato ti/2 oral (min) Ia Ref- 1 21,9 1, 81 19 Ib Ref' 1 22,2 2, 19 14 ic Ref- 1 18,3 2,21 19 JYL 1421 - 0,9 Ref. 7 SB-705498 20,3 0,33 180 Ref'8 Naloxona - 1,99-2,30 - Tolbutamida - 0,04-0,38 - 6c 52 <1 78 6d 70 <1 65 (R)-(-) 6c - <1 462 (R)-(-) 6d - <1 266 29 ΕΡ2094653Β1

Referências 1. PharmEste S.r.l. documento WO 2005/123666 AI. 2. Bradford MM. Anal Biochem. 1976, 72, 248-254. 3. Munson PJ. et al. , Anal Biochem 1980, 107, 220- 239. 4. Rigoni, M. et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 138, 977-985. 5. Kudo, Y. et al. , Jap. J. Pharmacol. 1986, 41, 345-351. 6. Chaplan N. et al., J Neurosci Methods. 1994, 53, 55-63 7. Jakab B. et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 517, 35-44 . 8. Rami HK. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3287-3291. 9. Raynaud FI. et al. Mol. Câncer Ther. 2004, 3, 353-362. 10. Manitpisitkul, P. et al. Drug Discov. Today, 2004, 9, 652-658. 11. Singh S. Curr. Drug Metab. 2006, 7, 165-182.

Lisboa, 16 de Setembro de 2010 30

Claims

ΕΡ2094653Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula (I)

caracterizados por R ser seleccionado de halogéneo, alquilo, alcoxilo, arilo e heteroarilo; Ri ser seleccionado de 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2,2- dihidroxietilo, 3,3-dihidroxipropilo, 1,3-dioxolan-etilo, 1,3-dioxan-metilo, 1,3-dioxolan-metilo, 1,3- dioxan-etilo, 3-fluoro-2-hidroxipropilo, 3-carboxi-2-hidroxi-propilo, 3-cloro-2-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-propen-2-ilo, morfolinoetilo, piperazinoetilo, hidroximetilo, benzilo, 4-(hidroximetil)benzilo, 4-clorobenzilo, 4-fluorobenzilo, e 4-hidroxibenzilo; R2 ser terc-butilo ou trifluorometilo; R3 ser seleccionado independentemente de hidrogénio, carboxilo, ciano, alquilo ou hidroxialquilo, incluindo todos os possíveis isómeros ópticos e diastereoisómeros dos mesmos, 1 ΕΡ2094653Β1 em que "halogéneo" é um átomo de halogéneo seleccionado de flúor, cloro, bromo e iodo; "alquilo" é um grupo alquilo (Ci_C4) linear ou ramificado; "alcoxilo" é um grupo alcoxilo (C1-C4) linear ou ramificado; "arilo" é fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogéneo, alquilo, alcoxilo tal como se definiram anteriormente no presente documento, grupos ciano ou amino, que podem ser iguais ou diferentes entre si; e "heteroarilo" é um heterociclo de 5 ou 6 membros que contém um ou mais átomos de nitrogénio, oxigénio ou enxofre, que podem ser iguais ou diferentes entre si.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por: R ser cloro ou bromo; Ri ser 2-hidroxietilo; R2 ser terc-butilo ou trifluorometilo; R3 ser hidrogénio.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por: 2 ΕΡ2094653Β1 R ser cloro ou bromo; Ri ser 2,3-dihidroxipropilo; R2 ser trifluorometilo; R3 ser hidrogénio.
4. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por: R ser metilo, fenilo, piridina ou 4-(substituido)-fenilo; Ri ser (R)-(-)-2,3-dihidroxipropilo; R2 ser trifluorometilo; R3 ser hidrogénio.
5. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por: R ser cloro ou bromo; Ri ser (R)-(-)-2,3-dihidroxipropilo; R2 ser trifluorometilo; R3 ser hidrogénio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser seleccionado de: 1-[4-(2-hidroxietoxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzi1]ureia; 1-[4-(2-hidroxietoxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzi1]ureia; 1-[4-(2-hidroxietoxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(terc-butil)-benzil]ureia; 3 ΕΡ2094653Β1 1-[4-(2-hidroxietoxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(terc-butil)-benzil]ureia; 1-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3- [4 - (trifluorometil)-benzil]ureia; 1-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia; 1-[4-((R)-(-)-2, 3-dihidroxipropoxi)-2-cloro-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia; 1-[4-((R)-(-)-2, 3-dihidroxipropoxi)-2-fenil-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia; 1-[4-((R)-(-)-2, 3-dihidroxipropoxi)-2-(piridin-3-il)-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia; 1-[4-((R)-(-)-2, 3-dihidroxipropoxi)-2-(4-clorofenil)-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia; 1-[4-((R)-(-)-2,3-dihidroxipropoxi)-2-bromo-5-metoxibenzil]-3-[4-(trifluorometil)-benzil]ureia.
7. Compostos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados por serem utilizados como medicamentos.
8. Utilização de compostos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por ser para a preparação de composições farmacêuticas para a terapia de estados inflamatórios.
9. Utilização, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o estado inflamatório ser seleccionado de dor neuropática crónica, sindrome da bexiga hiperactiva, dor tumoral, hemorroidas, hiperalgesia 4 ΕΡ2094653Β1 inflamatória, dor pós-operatória, extracçao dental, doenças das vias respiratórias e gastrointestinais.
10. Composições farmacêuticas que contêm compostos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas por estar em mistura com excipientes e/ou veículos adequados. Lisboa, 16 de Setembro de 2010 5