CN101563317B - 作为trpv1受体拮抗剂的o-取代-二苄基脲衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的组合物，其中R选自卤素、烷基、烷氧基、芳基和杂芳基；R1选自2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、3-羟基丙基、2，2-二羟基乙基、3，3-二羟基丙基、1，3-二氧戊环-乙基、1，3-二噁烷-甲基、1，3-二氧戊环-甲基、1，3-二噁烷-乙基、3-氟-2-羟基丙基、3-羧基-2-羟基-丙基、3-氯-2-羟基丙基、2-羟基丙基、2-羟基-丙烯-2-基、吗啉代乙基、哌嗪-1-基乙基、羟基甲基、苄基、4-(羟基甲基)苄基、4-氯苄基、4-氟苄基和4-羟基苄基；R2是叔丁基或三氟甲基；R3独立地选自氢、羧基、氰基、烷基或羟基烷基，式(I)的组合物可用于制备用来治疗炎性状态，例如慢性神经性痛、膀胱过度活动综合征、肿瘤疼痛、痔、炎性痛觉过敏、介入术后疼痛、拔牙、呼吸道与胃肠道疾病的药物组合物。
Description
发明领域
本发明涉及香草素受体拮抗剂，特别涉及拮抗香草素TRPV1受体的O-羟基烷基二苄基脲衍生物。
技术背景
最近的试验证据表明，在炎性状态过程中，香草素TRPV1受体(瞬时受体电位通道)的表达增加。这表明香草素受体拮抗剂能够用于治疗炎性疼痛状态，例如慢性神经性疼痛、膀胱过度活动综合征、痔、炎性痛觉过敏、介入术后疼痛、拔牙、呼吸道与胃肠道疾病。
许多香草素受体拮抗剂为已知的；其中一些衍生于辣椒素，并被称为辣椒素拮抗剂。
发明描述
本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R选自卤素、烷基、烷氧基、芳基和杂芳基；
R1选自2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、3-羟基丙基、2，2-二羟基乙基、3，3-二羟基丙基、1，3-二氧戊环-乙基、1，3-二噁烷-甲基、1，3-二氧戊环-甲基、1，3-二噁烷-乙基、3-氟-2-羟基丙基、3-羧基-2-羟基-丙基、3-氯-2-羟基丙基、2-羟基-丙烯-2-基、吗啉代乙基、哌嗪-1-基乙基、羟基甲基、苄基、4-(羟基甲基)苄基、4-氯苄基、4-氟苄基和4-羟基苄基；
R2是叔丁基或三氟甲基；
R3独立地选自氢、羧基、氰基、烷基或羟基烷基，包括其所有可能的旋光异构体和非对映异构体。
为了本申请的目的：
术语“卤素”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素原子；
术语“烷基”是指直链或支链(C1-C4)烷基；
术语“烷氧基”是指直链或支链(C1-C4)烷氧基；
术语“芳基”是指苯基，其任选地被一个或多个如上文所定义的卤素、烷基、烷氧基，氰基或氨基取代，其彼此可以相同或不同；
术语“杂芳基”是指包含一个或多个氮、氧或硫原子的5或6元杂环，其彼此可以相同或不同，例如吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、吡啶或嘧啶。
第一组优选的式(I)的化合物是下述化合物，其中：
R是氯或溴；
R1是2-羟基乙基；
R2是叔丁基或三氟甲基；
R3是氢。
第二组优选的式(I)的化合物是下述化合物，其中：
R是氯或溴；
R1是2，3-二羟基丙基；
R2是三氟甲基；
R3是氢。
第三组优选的式(I)的化合物是下述化合物，其中：
R是甲基、苯基、吡啶或4-(取代的)-苯基；
R1是(R)-(-)-2，3-二羟基丙基；
R2是三氟甲基；
R3是氢。
第四组优选的式(I)的化合物是下述化合物，其中：
R是氯或溴；
R1是(R)-(-)-2，3-二羟基丙基；
R2是三氟甲基；
R3是氢。
特别优选的化合物的实例是：
1-[4-(2-羟基乙氧基)-2-溴-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-(2-羟基乙氧基)-2-氯-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-(2-羟基乙氧基)-2-溴-5-甲氧基苄基]-3-[4-(叔丁基)-苄基]脲；
1-[4-(2-羟基乙氧基)-2-氯-5-甲氧基苄基]-3-[4-(叔丁基)-苄基]脲；
1-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-氯-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-溴-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-((R)-(-)-2，3-二羟基丙氧基)-2-氯-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-((R)-(-)-2，3-二羟基丙氧基)-2-苯基-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-((R)-(-)-2，3-二羟基丙氧基)-2-(吡啶-3-基)-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-((R)-(-)-2，3-二羟基丙氧基)-2-(4-氯苯基)-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-((R)-(-)-2，3-二羟基丙氧基)-2-溴-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲。
通式(I)的化合物能以常规方法制备，例如式(II)的化合物(其中R、R1和R3如上文所定义)
与式(III)的化合物(其中R2和R3如上文所定义)的反应：
式(I)的化合物、它们的异构体和盐能够抑制香草素TRPV1受体，并且能够用于治疗炎性状态、慢性神经性疼痛、膀胱过度活动综合征、痔、炎性痛觉过敏、介入术后疼痛、拔牙、呼吸道与胃肠道疾病和肿瘤疼痛的药物组合物的制备。
这些制剂可通过常规方法和赋形剂制备，例如在Remington的Pharmaceutical Sciences Handbook，XVII版.Mack出版，纽约，美国.中公开的那些。
本发明在下文流程图1和实施例中被更详细地说明。
流程图1
试剂和条件：(i)乙酸酐，吡啶；(ii)NBS或NCS，DMF，0℃；(iii)10％HCl水溶液，二噁烷；(iv)当R＝Br，Pd(PPh3)4，Na2CO3，硼酸，DME，90℃；(v)羟基烷基卤化物，K2CO3，DMF，100℃；(vi)HCl 37％，EtOH，Rfx；(vii)三光气，4-(取代的)苄胺，DIEA，CH2Cl2，10分钟。
取代基：6a：R＝Cl，R1＝2-羟基乙基；R2＝叔丁基，R3＝H；6b：R＝Br，R1＝2-羟基乙基；R2＝叔丁基，R3＝H；6c：R＝Cl，R1＝2，3-二羟基丙基；R2＝三氟甲基，R3＝H；6d：R＝Br，R1＝2，3-二羟基丙基；R2＝三氟甲基，R3＝H；6e：R＝Cl，R1＝3-羟基丙基；R2＝三氟甲基，R3＝H；6f：R＝Cl，R1＝3-羟基丙基；R2＝叔丁基，R3＝H；6g：R＝Cl，R1＝2-羟基乙基；R2＝三氟甲基，R3＝H；6h：R＝Br，R1＝2-羟基乙基；R2＝三氟甲基，R3＝H；6i：R＝苯基，R1＝2，3-二羟基丙基；R2＝三氟甲基；R3＝H；6l：R＝吡啶-3-基，R1＝2，3-二羟基丙基；R2＝三氟甲基；R3＝H；6m：R＝4-(氯)-苯基，R1＝2，3-二羟基丙基；R2＝三氟甲基；R3＝H。
实施例：
各反应通过硅胶薄层色谱(TLC)(预包被F245Merck板)进行常规监测，产物以碘或高锰酸钾溶液显色。1H NMR谱用Varian VXR 200波谱仪在CDCl3、CF3COOD或DMSO-d6中记录。峰位置在作为内标的四甲基硅烷的低场以百万分之几(δ)表示，J值以Hz表示。IR光谱使用KBr压片技术在Pye Unicam SP 300光谱仪上记录。质谱用Shimadzu QP5050 DI 50质谱仪得到。“轻质石油醚”的表述是指在40-60℃沸腾的石油馏分。熔点(M.p.)在Buchi-Tottoli测量仪测定，并且为未经校正。色谱使用Merck60-200目硅胶进行。合成的化合物显示与指定的结构一致的1H NMR谱。元素分析为C、H和N理论值±0.4％之内。
实施例1
1.1.4-乙酰氧基-3-甲氧基-N-乙酰基-苄胺的合成
将乙酸酐(1ml，10.5mmol)加入4-羟基-3-甲氧基-苄胺盐酸盐(0.5g，2.63mmol)在吡啶(5ml)中的溶液，并在室温搅拌该混合物6小时。减压蒸发除去溶剂，并将残余物悬浮于水中(100ml)。水层用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，将合并的有机相脱水(Na2SO4)并减压蒸发以得到白色固体状的标题化合物(0.45g，收率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.01(s，3H，CH3)，2.31(s，3H，CH3)，3.81(s，3H，OCH3)，4.38(d，2H，J＝6，CH2)，5.90(bs，1H，NH)，6.90(m，3H，芳族的)。
MS：m/z 238.1(M+C12H15NO4)。
1.2.2-溴-4-乙酰氧基-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺的合成
将N-溴代琥珀酰亚胺(6.3mmol，1.1g)加入实施例1.1的4-乙酰氧基-3-甲氧基-N-乙酰基-苄胺(1.5g，4.2mmol)在干燥DMF(8ml)中的溶液，并在0℃搅拌该混合物30分钟，然后在室温搅拌16小时。
当将水(40ml)加入该反应物中时，观察到白色沉淀物的形成。
将固体滤出并用冷水洗涤两次(2×20ml)，然后用P2O5干燥，得到白色固体状标题化合物(1.4g，99％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，2.24(s，3H)，3.76(s，3H，OCH3)，4.27(d，2H，CH2，J＝8)，7.09(s，1H，芳族的)，7.25(s，1H，芳族的)，8.35(t，1H，NH)。
二维NOESY(DMSO-d6)：2.24ppm处的单峰和7.25ppm处的单峰之间偶合了确证溴位于芳族环的2-位。
MS：m/z 316(M+C12H14BrNO4)。
实施例2
2.2-(苯基/吡啶-3-基/4-(氯)苯基)-4-羟基-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺合成的通用方法
通过将N2通过混合物5分钟来将2-溴-4-乙酰氧基-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺(600mg，1.9mmol)在DME(15mL)中的溶液除氧。然后加入Pd(PPh3)4(0.09mol eq)和适宜的硼酸(1.4mol eq)在无水乙醇(3mL)中的溶液。搅拌该混合物10分钟。然后加入2M Na2CO3水溶液(9mL)，并在90℃加热该反应物12小时。减压蒸发溶剂，加入水(60mL)，水相用EtOAc(3×30mL)萃取。重新合并的有机相用Na2SO4脱水，蒸发，残余物经色谱(6∶4EtOAc∶石油醚)纯化，得到固体状的标题化合物。
2.1.2-苯基-4-羟基-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺
固体，收率95％。
1H NMR(CDCl3)δ1.89(s，3H)，3.92(s，3H)，4.33(d，2H，J＝4.4)，5.41(bs，1H)，5.75(s，1H)，6.84(s，1H)，6.94(s，1H)，7.41-7.29(m，5H)。
MS：m/z 271(M+C16H17NO3)。
2.2.2-(吡啶-3-基)-4-羟基-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺
淡黄色固体，收率68％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.79(s，3H)，3.79(s，3H)，4.04(d，2H，J＝4)，6.65(s，1H)，6.98(s，1H)，7.42(m，1H)，7.71(m，1H)，8.41(bt，1H)，8.54(m，1H)，9.19(s，1H)。
MS：m/z 272(M+C15H16N2O3)。
2.2.2-(4-氯)苯基-4-羟基-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺
淡黄色固体，收率78％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.81(s，3H)，3.79(s，3H)，4.08(d，2H，J＝4)，6.01(t，1H)，6.79(s，1H)，6.98(s，1H)，7.44(dd，4H)，8.15(s，1H)。
MS：m/z 305(M+C16H16ClNO3)。
实施例3
3.1.2-溴-4-羟基-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺的合成
将10％盐酸水溶液(2.5ml)加入2-溴-4-乙酰氧基-5-甲氧基-N-乙酰基-苄胺2(0.45g，1.66mmol)在二噁烷(15ml)中的溶液，并将该混合物回流2小时，然后冷却，真空浓缩溶剂，残余物用10％NaOH水溶液碱化。得到的固体通过过滤收集，用冷水洗涤并干燥，得到定量收率的白色固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H，CH3)，3.87(s，3H，OCH3)，4.00(d，2H，CH2)，6.91(s，1H，芳族的)，7.32(s，1H，芳族的)，8.46(t，3H，NH2)，9.80(bs，1H，OH)。
M.p.：＞300℃。
3.2.2-溴-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺的合成
向化合物3(0.4g，1.46mmol)在干燥DMF(15ml)中的溶液中加入干燥K2CO3(2mol eq)和2-碘乙醇(2mol eq)。将该混合物回流6小时，然后减压蒸发除去溶剂。加入水后，水层用EtOAc(3×25ml)萃取，有机相用Na2SO4脱水并减压蒸发，得到淡黄色固体状标题化合物(0.38g，81％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ2.00(s，3H)，3.84(s，3H)，3.92(t，2H，J＝2)，4.09(t，2H，J＝2.1)，4.44(d，2H，J＝4)，5.21(t，1H)，5.90(bs，1H)，6.96(s，1H)，7.07(s，1H)。
3.3.2-溴-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基-苄胺盐酸盐的合成
将37％盐酸(0.2ml)加入2-溴-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺4(0.1g，0.31mmol)在无水乙醇(5ml)中的溶液，并将该混合物回流12小时。冷却后，减压蒸发除去溶剂，残余物用甲醇/乙醚混合液重结晶，得到定量收率的淡黄色固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.95(s，3H)，4.14(t，2H，J＝2)，4.19(m，2H，)，5.01(m，2H，)，5.44(t，1H)，7.02(s，1H)，7.27(s，1H)，7.38(m，3H)。
实施例4
2-(苯基/吡啶-3-基/4-(氯)苯基)-4-(2，3-二羟基丙氧基)-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺合成的通用方法
向2-(苯基/吡啶-3-基/4-(氯)苯基)-4-羟基-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺(1.1mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入干燥K2CO3(2mol eq)和3-氯-1，2-二羟基丙烷(2mol eq)。将该混合物回流12小时，然后减压蒸发除去溶剂。加入水后，水层用EtOAc(3×25ml)萃取，有机相用3％NaOH(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发除去溶剂，在用Et2O重结晶后得到固体状标题化合物。
4.1.2-苯基-4-(2，3-二羟基丙氧基)-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺
淡黄色固体，收率72％
1H NMR(DMSO-d6)δ1.83(s，1H)，3.44(t，2H)，3.79(s，1H)，3.95(m，7H)，4.10(d，2H，J＝4.2)，4.62(t，1H)，4.92(d，1H)，6.79(s，1H)，6.98(s，1H)，7.36(m，5H)，8.16(t，1H)。
4.2.2-(吡啶-3-基)-4-(2，3-二羟基丙氧基)-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺
淡黄色固体，收率60％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.80(s，3H)，3.44(t，2H)，3.80(s，3H)，3.96(m，3H)，4.08(d，2H)，4.62(t，1H)，4.93(d，1H)，6.84(s，1H)，7.02(s，1H)，7.44(m，1H)，7.77(m，1H)，8.20(bt，1H)，8.56(m，2H)。
4.3.2-(4-氯)-苯基-4-(2，3-二羟基丙氧基)-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺
淡黄色固体，收率65％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.81(s，3H)，3.42(d，3H)，3.79(s，3H)，3.90(m，4H)，4.08(d，2H)，6.79(s，1H)，6.98(s，1H)，7.45(dd，4H)，8.20(bt，1H)。
实施例5
5.1.2-溴-4-(2，3-二羟基丙氧基)-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺的合成
向2-溴-4-羟基-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺3(0.3g，1.1mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液加入干燥K2CO3(2mol eq)和3-氯-1，2-二羟基丙烷(2moleq)。将该混合物回流6小时，然后减压蒸发除去溶剂。加入水后，水层用EtOAc(3×25ml)萃取，有机相用Na2SO4脱水并减压蒸发，得到淡黄色固体状标题化合物(0.35g，84％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(s，3H)，3.44(t，2H)，3.74(s，3H)，3.88-3.96(m，3H)，4.22(d，2H，J＝6)，4.66(t，1H)，4.96(d，1H，J＝6)，6.93(s，1H)，7.14(s，1H)，8.25(t，1H)。
5.2.2-溴-4-(2，3-二羟基丙氧基)-5-甲氧基-苄胺盐酸盐的合成
将37％盐酸(0.3ml)加入2-溴-4-(2，3-二羟基丙氧基)-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺4(0.3g，0.86mmol)在无水乙醇(12ml)中的溶液，并将该混合物回流12小时。冷却后，减压蒸发除去溶剂，残余物用甲醇/乙醚混合液重结晶，得到定量收率的浅橙色固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.42(t，2H)，3.74(s，3H)，3.74-3.95(m，4H)，4.21(d，2H，J＝6)，4.98(m，4H)，7.13(s，1H)，7.38(s，1H)。
实施例6
2-(苯基/吡啶-3-基/4-(氯)苯基)-4-(2，3-二羟基丙氧基)-5-甲氧基-苄胺盐酸盐合成的通用方法
将37％盐酸(5ml)加入2-(苯基/吡啶-3-基/4-(氯)苯基)-4-(2，3-二羟基丙氧基)-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺(8mmol)在无水乙醇(25ml)中的溶液，并将该混合物回流12小时。冷却后，减压蒸发除去溶剂，残余物用甲醇/乙醚混合液重结晶，得到定量收率的标题化合物固体。
6.1.2-氯-4-乙酰氧基-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺的合成
将N-氯代琥珀酰亚胺(3.15mmol，0.42g)加入实施例1.1的4-乙酰氧基-3-甲氧基-N-乙酰基-苄胺(0.5g，2.1mmol)在干燥DMF(6ml)中的溶液，并在0℃搅拌该混合物30分钟，然后在室温搅拌16小时。
当将水加入反应物(40ml)中时，观察到白色沉淀的形成。
将固体滤出并用冷水洗涤两次(2×20ml)，然后用P2O5干燥，得到白色固体状标题化合物(0.45g，83％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.85(s，3H)，2.21(s，3H)，3.74(s，3H，OCH3)，4.21(d，2H，CH2，J＝8)，7.01(s，1H，芳族的)，7.22(s，1H，芳族的)，8.32(t，1H，NH)。
二维NOESY(DMSO-d6)：2.21ppm处的单峰和7.22ppm处的单峰之间偶合确证了氯位于芳族环的2-位。
MS：m/z 272.1(M+C12H14ClNO4)。
6.2.2-氯-4-羟基-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺的合成
将10％盐酸水溶液(2.5ml)加入2-氯-4-乙酰氧基-5-甲氧基-N-乙酰基-苄胺2(0.45g，1.66mmol)在二噁烷(15ml)中的溶液，并将该混合物回流2小时。冷却后，在真空下蒸发使溶剂减少，残余物用10％NaOH水溶液碱化。通过过滤收集得到的固体，用冷水洗涤并干燥，得到定量收率的白色固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H，CH3)，3.82(s，3H，OCH3)，3.99(d，2H，CH2)，6.86(s，1H，芳族的)，7.30(s，1H，芳族的)，8.41(t，3H，NH2)，9.77(bs，1H，OH)。
M.p.：＞300℃。
6.3.2-氯-4-(2，3-二羟基丙氧基)-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺的合成
将干燥K2CO3(2mol eq)和2-碘乙醇(2mol eq)加入2-氯-4-羟基-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺3(0.4g，1.46mmol)在干燥DMF(15ml)中的溶液。将该混合物回流6小时，然后减压蒸发除去溶剂。加入水后，水层用EtOAc(3×25ml)萃取，有机相用Na2SO4脱水并减压蒸发，得到淡黄色固体状标题化合物(0.38g，81％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ2.00(s，3H)，3.84(s，3H)，3.92(t，2H，J＝2)，4.09(t，2H，J＝2.1)，4.44(d，2H，J＝4)，5.21(t，1H)，5.90(bs，1H)，6.96(s，1H)，7.07(s，1H)。
6.4.2-氯-4-(2，3-二羟基丙氧基)-5-甲氧基-苄胺盐酸盐的合成
将37％盐酸(0.2ml)加入2-溴-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基-N-乙酰基苄胺4(0.1g，0.31mmol)在无水乙醇(5ml)中的溶液，并将混合物回流12小时。冷却后，减压蒸发除去溶剂，残余物用甲醇/乙醚混合物重结晶，得到定量收率的淡黄色固体状标题化合物。
实施例7
合成化合物6a-6m的通用步骤
将三光气(0.37mol eq)溶于CH2Cl2(3ml)中。将4-叔丁基/三氟甲基苄胺(0.33mmol)和DIEA(2.2mol eq)在CH2Cl2(2ml)中的混合物使用注射泵历经30分钟缓慢加入搅拌着的三光气溶液中。5分钟后，一次性加入适宜的胺盐酸盐5(0.33mmol)的溶液。在室温搅拌反应该混合物2-4小时，减压蒸发，用EtOAc(20ml)稀释，用10％KHSO4水溶液、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸干。残余物经快速色谱(100％EtOAc)纯化，得到固体状标题化合物。
7.1.1-[4-(2-羟基乙氧基)-2-溴-5-甲氧基苄基]-3-[4-(叔丁基)-苄基]脲6b
1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(s，9H)，3.37(s，3H)，3.70(m，4H)，3.98(t，2H，J＝2)，4.61(bs，4H)，4.87(t，1H，J＝2.1)，6.98(bs，1H)，7.21(s，1H)，7.23(d，2H，J＝7.8)，7.34(d，2H，J＝8)，7.80(bs，1H)，8.00(bs，1H)。
Mp：138℃。
MS：m/z 481.4(M+C22H29BrN2O3S)。
7.2.1-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-氯-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲6c
白色固体，收率80％。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.44(t，2H，J＝6)，3.68(s，1H)，3.74-4.00(m，5H)，4.22(d，2H，J＝6)，4.32(d，2H，J＝6)，4.67(t，1H)，4.94(d，1H)，6.45(bt，1H)，6.65(bt，1H)，6.90(s，1H)，7.00(s，1H)，7.48(d，2H，J＝7.8)，7.69(d，2H，J＝8)。
MS：m/z 462(M+C20H22ClF3N2O5)。
Mp：154-5℃。
(R)-(-)6c：[α]D 20＝-8.33(95％EtOH)。
7.3.1-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-溴-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲6d
白色固体，收率84％。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.41(t，2H，J＝6)，3.74(s，1H)，4.00-3.85(m，5H)，4.19(d，2H，J＝6)，4.32(d，2H，J＝6)，4.62(t，1H)，4.95(d，1H)，6.49(bt，1H)，6.68(bt，1H)，6.90(s，1H)，7.13(s，1H)，7.45(d，2H，J＝7.8)，7.65(d，2H，J＝8)。
MS：m/z 507(M+C20H22BrF3N2O5)。
Mp：164℃。
(R)-(-)6d：[α]D 20＝-8.5(95％EtOH)。
7.4.1-[4-(2-羟基乙氧基)-2-溴-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲6h
白色固体，收率73％。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.67(s，3H)，3.47(m，2H)，3.94(t，2H，J＝4)，4.16(d，2H，J＝6)，4.32(d，2H，J＝6)，4.85(t，1H，J＝2)，6.52(bt，1H)，6.68(bt，1H)，6.90(s，1H)，7.14(s，1H)，7.49(d，2H，J＝8)，7.65(d，2H，J＝8)。
MS：m/z 477(M+C19H20BrF3N2O4)。
Mp：162℃。
7.5.1-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-苯基-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲6i
白色固体，收率35％。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.41(t，2H)，3.78(s，3H)，4.06(m，3H)，4.23(d，2H)，4.26(d，2H)，4.61(t，1H)，4.95(d，1H)，6.40(t，1H)，6.51(t，1H)，6.80(s，1H)，6.99(s，1H)，7.36(m，7H)，7.68(d，2H)。
MS：m/z 504(M+C26H27F3N2O5)。
Mp：168℃。
7.6.1-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-(吡啶-3-基)-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲6l
淡黄色固体，收率30％。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.44(t，2H)，3.75(s，3H)，3.91(m，4H)，4.05(d，2H，J＝4.3)，4.29(d，2H，J04.2)，4.61(t，1H)，4.92(d，1H)，6.51(m，2H)，6.84(s，1H)，7.03(s，1H)，4.45(m，3H)，7.68(d，2H)，7.77(m，1H)，8.56(m，1H)。
MS：m/z 505(M+C25H26F3N3O5)。
Mp：201℃。
7.7.1-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-(4-氯)苯基-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲6m
白色固体，收率45％。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.44(t，2H)，3.74(s，3H)，3.93(m，4H)，4.07(d，2H)，4.30(d，2H)，4.62(t，1H)，4.92(d，1H)，6.41(m，2H)，6.78(s，1H)，6.98(s，1H)，7.43(m，6H)，7.69(d，2H)。
MS：m/z 538(M+C26H26ClF3N2O5)。
Mp：174℃。
生物学试验
动物
体内实验由PharmEste srl(费拉拉，意大利)和费拉拉大学根据费拉拉大学动物管理和使用委员会批准的规程进行。
放射性配体结合试验
使用体重在250至350g之间的雄性Sprague-Dawley大鼠。对于结合试验而言，使大鼠在麻醉下断头，取出脊髓并使用Polytron组织匀浆仪在包含5mM KCl、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mM MgCl2、320mM蔗糖、10mM Hepes、pH 8.6(Szallasi和Blunberg，1992；1993)的冰冷的缓冲液中破碎。在竞争实验中，在37℃将膜与[3H]RTX(0.4nM)和在0.1nM至3μM范围内浓度增加的检测化合物孵育60分钟。在存在1μM RTX的情况下评价非特异性结合。饱和和竞争研究利用Ligand程序(Bradford，1976；Munson和Rodbard，1980)分析。
培养的大鼠三叉神经节中的Ca2+荧光检测
使用包含Fura-2-AM-ester和确定浓度的游离Ca2+的缓冲液确定标准曲线。然后此曲线用于将从F340/F380比率得到的数据转换成[Ca2+]i(nM)(Kudo，Y)。研究了用化合物6a-6m预处理对由30nM辣椒素诱导的[Ca2+]i的增加的影响。
辣椒素诱导的大鼠继发性异常性疼痛
将辣椒素(5nmol/50μl/爪)注射入用乙醚麻醉的大鼠右爪无毛皮肤的趾面(Chaplan等，1994)。在注射辣椒素2小时前，口服施用化合物6c和6d。辣椒素刺激后90分钟评价触觉异常性疼痛。
试剂
在无水乙醇中配制储存浓度的辣椒素(10mM)。在50％DMSO和50％Tween 80中配制化合物6a-6m。将Fura-2-AM-ester和离子霉素溶于100％DMSO中。将所有其他药物溶于蒸馏水中。然后，用Krebs缓冲液配制适宜的稀释液。
结果
放射性配体结合试验
如表1中所报导的Ki值所示，化合物6a-6m在低浓度将[3H]RTX从其在大鼠脊髓膜中的结合位点上置换出来。
Ca2+荧光检测
辣椒素(30nM)增加了绝大多数(95％)大鼠三叉神经元细胞中的[Ca2+]i，因此，其被确定是TRPV1-表达神经元。抑制辣椒素诱发的[Ca2+]i活化的IC50值汇总于表1中。
表1：本发明一些代表性化合物的Ki和IC50值。
| 编号 | 6a | 6b | 6c | 6d | 6e | 6f | 6g | 6h | 6i | 6l | 6m |
| Ki(nM) | 175 | 76 | 60 | 86 | ＞1000 | 253 | ＞1000 | 150 | 273 | 172 | 117 |
| IC50(nM) | 859 | 61 | 10.2 | 80 | ＞1000 | 500 | 164 | 119 | ＞1000 | ＞1000 | 未试验 |
为鉴别与外消旋化合物活性的不同还合成了化合物6c和6d的(R)-(-)和(S)-(+)-异构体。如表2中所示，活性最强的异构体是(R)-(-)型，而作为(S)-(+)型活性至少低300倍。
根据以合成的两种单独的异构体得到的结果，化合物6i-6m直接以活性(R)-(-)型合成。
表2.化合物6c和6d与它们的活性异构体之间的比较。
| 编号 | 6c | (R)-(-)6c | (S)-(+)6c | 6d | (R)-(-)6d | (S)-(+)6d |
| IC50(nM) | 10.2 | 7 | ＞1000 | 80 | 53 | ＞1000 |
结果用平均值和95％置信限表示。
辣椒素诱导的大鼠继发性异常性疼痛
在更进一步的研究中，检测了化合物6c和6d抗辣椒素诱导的大鼠继发性异常性疼痛。辣椒素刺激后90分钟，化合物6c和6d(都在30μmol/kg，口服)显著防止了辣椒素的促异常性疼痛效应(分别抑制53.1％和47.9％)。
ADME研究
为选择适合的药物候选物，对所选的化合物6c、6d连同它们的活性异构体进行了体外ADME研究，从而根据取代基评价这些化合物的特性。
通过电脑模拟计算了在pH＝7.0的LogD值，而体外检测分析了：
-在冷冻保存的人肝细胞中的代谢稳定性；
-对Hep G2细胞的细胞毒性；
-在大鼠中的盒式药动学。
本发明化合物的数据与从最近公开的作为TRPV1拮抗剂的两个结构不同的化合物即JYL 1421(Jakab等，2005)和SB-705498(Rami等，2006)得到的数据和从两个广泛应用的药物(其中一个具有短半衰期(纳洛酮)和一个具有长半衰期(甲苯磺丁脲))得到的数据进行比较。最相关的ADME数据可以进行快速比较具体取代基的影响，尤其是对于代谢稳定性。
肝细胞制备
将细胞快速小心地解冻，并用用冰冷的Krebs-Henseleit缓冲液(KHB)稀释。离心(50g，5min)后弃上清，根据冻存管中的标称浓度，将细胞重新悬浮于一定体积的冰冷的KHB至比2×(就孵育终浓度而言)活性细胞/ml更大的密度。有活性的细胞用血细胞计数器通过台盼蓝排除计数，并将活性肝细胞浓度用KHB精确调整至2×浓度。
Hep G2细胞制备
将细胞孵育3天，胰蛋白酶处理并重新悬浮于20ml培养液中。然后将细胞计数并稀释以得到适合于在96孔细胞培养板中(200μl/孔)接种40.000个细胞/孔的终浓度。
细胞接种在列1至11(列12容纳没有细胞的培养液)中，然后在37℃与5％CO2条件下放置16-24小时。
化合物配制
将检测和参比化合物配制成2×孵育浓度(10和1μM)，在0.99ml的KHB中稀释10μl储存溶液至10μM浓度，在0.995μl的KHB中稀释5μl的储存溶液至5μM浓度。然后将300μl的10μM和1μM溶液分别分配至2和1孵育检测管中(Sterilin T.C.管17×100mm)。
在插管清醒大鼠中的初步盒式药动学研究
将化合物一起给予大鼠。当不使用时将化合物储存于-20℃。根据标准规程(Raynaud，FI等，2004；Manitpisitkul，P.等，2004；Singh S.等，2006)进行制剂、给药途径、血浆样品的鉴定和药动学分析。
结果
就在WO 2005/123666A1中公开的化合物Ia、Ib、Ic而言，这个新系列的O-羟基烷基脲衍生物与参比化合物JYL 1421和SB-705498相比在代谢稳定性和细胞毒性方面显示出明显意外的改善以及良好的半衰期，它们的清除相对缓慢。并且表现为微摩尔浓度的IC50的细胞毒性值是可接受的。
表3报告了本发明两个化合物相对于WO 2005/123666中公开的化合物的ADME概况。
此外，化合物6c和6d的(R)-(-)-异构体显示出在半衰期方面的进一步改善，同时维持良好的代谢稳定性和低细胞毒性值(表3)。
表3.化合物6c、6d和它们的活性异构体相对于所选择的参比化合物的ADME概况
| 编号 | 对Hep G2细胞的细胞毒性IC50μM | 在人肝细胞中的代谢稳定性Clint | 在大鼠中的药动学口服t1/2(分钟) |
| Ia参考文献1 | 21.9 | 1.81 | 19 |
| Ib参考文献1 | 22.2 | 2.19 | 14 |
| Ic参考文献1 | 18.3 | 2.21 | 19 |
| JYL 1421 | - | 0.9 | 参考文献7 |
| SB-705498 | 20.3 | 0.33 | 180参考文献8 |
| 纳洛酮 | - | 1.99-2.30 | - |
| 甲苯磺丁脲 | - | 0.04-0.38 | - |
| 6c | 52 | ＜1 | 78 |
| 6d | 70 | ＜1 | 65 |
| (R)-(-)6c | - | ＜1 | 462 |
| (R)-(-)6d | - | ＜1 | 266 |
参考文献
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11.Singh S.Curr.Drug Metab.2006，7，165-182.
Claims (6)
1.式(I)的化合物
其中：
R是氯或溴；
R1是2-羟基乙基或2，3-二羟基丙基；
R2是叔丁基或三氟甲基；
R3是氢。
2.权利要求1所述的化合物，其中：
R是氯或溴；
R1是(R)-(-)-2，3-二羟基丙基；
R2是三氟甲基；
R3是氢。
3.化合物，选自：
1-[4-(2-羟基乙氧基)-2-溴-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-(2-羟基乙氧基)-2-氯-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-(2-羟基乙氧基)-2-溴-5-甲氧基苄基]-3-[4-(叔丁基)-苄基]脲；
1-[4-(2-羟基乙氧基)-2-氯-5-甲氧基苄基]-3-[4-(叔丁基)-苄基]脲；
1-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-氯-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-溴-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-((R)-(-)-2，3-二羟基丙氧基)-2-氯-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-((R)-(-)-2，3-二羟基丙氧基)-2-苯基-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-((R)-(-)-2，3-二羟基丙氧基)-2-(吡啶-3-基)-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-((R)-(-)-2，3-二羟基丙氧基)-2-(4-氯苯基)-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
1-[4-((R)-(-)-2，3-二羟基丙氧基)-2-溴-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物用于制备用来治疗炎性状态的药物组合物的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其中所述炎性状态选自慢性神经性疼痛、膀胱过度活动综合征、肿瘤疼痛、痔、炎性痛觉过敏、介入术后疼痛、拔牙、呼吸道与胃肠道疾病。
6.包含与适合的赋形剂和/或载体混合的权利要求1至3中任意一项所述的化合物的药物组合物。
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