EA015152B1

EA015152B1 - О-замещенные производные дибензилмочевины в качестве антагонистов рецепторов trpv1

Info

Publication number: EA015152B1
Application number: EA200900625A
Authority: EA
Inventors: Пьер Джованни Баральди; Пьер Андреа Бореа; Пьеранджело Джеппетти; Франческа Фруттароло; Мария Джованна Павани; Марчелло Тревизани
Original assignee: Фарместе С.Р.Л.
Priority date: 2006-12-21
Filing date: 2007-12-06
Publication date: 2011-06-30
Also published as: ZA200904278B; JP5302214B2; EP2094653A1; CY1110833T1; US20100105740A1; BRPI0720421A2; IL199422A; DK2094653T3; KR101460177B1; EA200900625A1; NZ577796A; RS51555B; US7750049B2; ES2347492T3; PT2094653E; UA95986C2; DE602007008942D1; CN101563317B; ATE479652T1; CA2673219C

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R выбран из галогена, алкила, алкокси, арила и гетероарила; Rвыбран из 2-гидроксиэтила, 2,3-дигидроксипропила, 3-гидроксипропила, 2,2-дигидроксиэтила, 3,3-дигидроксипропила, 1,3-диоксаланэтила, 1,3-диоксанметила, 1,3-диоксаланметила, 1,3-диоксанэтила, 3-фтор-2-гидроксипропила, 3-карбокси-2-гидроксипропила, 3-хлор-2-гидроксипропила, 2-гидроксипропила, 2-гидроксипропен-2-ила, морфолиноэтила, пиперазиноэтила, гидроксиметила, бензила, 4-(гидроксиметил)бензила, 4-хлорбензила, 4-фторбензила и 4-гидроксибензила. Rпредставляет собой трет-бутил или трифторметил; Rнезависимо выбран из водорода, карбокси, циано, алкила или гидроксиалкила. Соединения формулы (I) могут быть использованы для изготовления фармацевтических композиций для лечения воспалительных состояний, таких как хроническая невропатическая боль, синдром гиперактивного мочевого пузыря, боль при опухоли, геморрой, воспалительная гипералгезия, послеоперационная боль, удаление зубов, заболевания дыхательных путей и желудочно-кишечные заболевания.

Description

Настоящее изобретение относится к антагонистам ваниллоидных рецепторов, в частности к производным О-гидроксиалкилдибензилмочевины, которые являются антагонистами ваниллоидного рецептора ТКРУ1.

Уровень техники

Недавние экспериментальные данные продемонстрировали, что при воспалительных состояниях увеличивается экспрессия ваниллоидного ТКРУ1 рецептора. Это позволило сделать предположение, что антагонисты ваниллоидного рецептора могут быть полезными для лечения воспалительных болевых состояний, например хронической невропатической боли, синдрома гиперактивного мочевого пузыря, геморроя, воспалительной гипералгезии, послеоперационной боли, боли при удалении зубов, заболеваний дыхательных путей и желудочно-кишечных заболеваний.

Известен ряд антагонистов ваниллоидного рецептора, некоторые из них являются производными капсаицина, и их называют капсаициноидными антагонистами.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где

где К выбран из галогена, алкила, алкокси, арила и гетероарила;

К₁ выбран из 2-гидроксиэтила, 2,3-дигидроксипропила, 3-гидроксипропила, 2,2-дигидроксиэтила, 3,3-дигидроксипропила, 1,3-диоксоланэтила, 1,3-диоксанметила, 1,3-диоксоланметила, 1,3-диоксанэтила,

3- фтор-2-гидроксипропила, 3-карбокси-2-гидроксипропила, 3-хлор-2-гидроксипропила, 2-гидроксипропен-2-ила, морфолиноэтила, пиперазиноэтила, гидроксиметила, бензила, 4-(гидроксиметил)бензила,

4- хлорбензила, 4-фторбензила и 4-гидроксибензила;

К₂ представляет собой трет-бутил или трифторметил;

К₃ независимо выбран из водорода, карбокси, циано, алкила или гидроксиалкила, включая все его возможные оптические изомеры и диастереоизомеры.

В рамках настоящей заявки термин галоген обозначает атом галогена, выбранный из фтора, хлора, брома или йода;

термин алкил обозначает прямую или разветвлённую (С1-С₄)алкильную группу;

термин алкокси обозначает прямую или разветвлённую (С1-С₄)алкоксигруппу;

термин арил обозначает фенил, возможно замещённый одним(ой) или более галогенами, алкилами, алкоксигруппами, как определено здесь выше, циано- или аминогруппами, которые могут быть одинаковыми или разными;

термин гетероарил обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, которые могут быть одинаковыми или разными, такой как пиррол, тиофен, фуран, имидазол, тиазол, изотиазол, оксазол, пиридин или пиримидин.

Первой предпочтительной группой соединений формулы (I) является группа, где

К представляет собой хлор или бром;

К| представляет собой 2-гидроксиэтил;

К₃ представляет собой водород.

Второй предпочтительной группой соединений формулы (I) является группа, где

К представляет собой хлор или бром;

К₁ представляет собой 2,3-дигидроксипропил;

К2 представляет собой трифторметил;

К3 представляет собой водород.

Третьей группой предпочтительных соединений формулы (I) является группа, где

К представляет собой метил, фенил, пиридин или 4-(замещённый)фенил;

Κι представляет собой (К)-(-)-2,3-дигидроксипропил;

К2 представляет собой трифторметил;

К3 представляет собой водород.

Четвёртой группой предпочтительных соединений формулы (I) является группа, где

К представляет собой хлор или бром;

К! представляет собой (К)-(-)-2,3-дигидроксипропил;

К₂ представляет собой трифторметил;

- 1 015152

К₃ представляет собой водород.

Примерами особенно предпочтительных соединений являются 1-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-бром-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевина; 1-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-хлор-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевина; 1-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-бром-5-метоксибензил]-3-[4-(трет-бутил)бензил]мочевина; 1-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-хлор-5-метоксибензил]-3-[4-(трет-бутил)бензил]мочевина; 1-[4-(2,3-дигидроксипропокси)-2-хлор-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевина; 1-[4-(2,3-дигидроксипропокси)-2-бром-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевина; 1-[4-((К)-(-)-2,3-дигидроксипропокси)-2-хлор-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевина;

1-[4-((К)-(-)-2,3-дигидроксипропокси)-2-фенил-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевина;

1-[4-((К)-(-)-2,3-дигидроксипропокси)-2-(пиридин-3-ил)-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил] мочевина;

1-[4-((К)-(-)-2,3-дигидроксипропокси)-2-(4-хлорфенил)-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевина;

1-[4-((К)-(-)-2,3-дигидроксипропокси)-2-бром-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]моче вина.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены традиционными способами, такими как взаимодействие соединения формулы (II), в котором К, К; и К₃ являются такими, как определено выше

(ΠΙ)

Соединения формулы (I), их изомеры и соли обладают способностью ингибировать ваниллоидный ТКРУ1 рецептор и могут быть использованы для изготовления фармацевтических композиций для лечения воспалительных состояний, хронической невропатической боли, синдрома гиперактивного мочевого пузыря, геморроя, воспалительной гипералгезии, послеоперационной боли, боли при удалении зубов, заболеваний дыхательных путей и желудочно-кишечных заболеваний и боли при опухолях.

Эти композиции могут быть приготовлены традиционными способами и с традиционными эксципиентами, такими как те, которые описаны в Кеттд1ои'8 Рйагтасеийса1 8аепсе5 НапбЬоок, XVII еб. Маск РиЬ., Ν.Υ., И8А.

Далее изобретение иллюстрируется более детально на схеме 1 и в разделе примеры.

- 2 015152

Реагенты и условия: (ί) уксусный ангидрид, пиридин (Руг); (ίί) Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8) или Ν-хлорсукцинимид (N08), диметилформамид (ΌΜΡ), 0°С; (ίίί) водн. 10%-ная НС1, диоксан; (ίν) когда К=Вг, тогда Рб(РРй₃)₄, №ьСО₃. бороновая кислота, ΌΜΕ, 90°С; (ν) гидроксиалкилгалогенид К₂СО₃, ΌΜΡ, 100°С; (νί) НС1 37%, ΕΐΟΗ, кипячение с обратным холодильником (ЕГх); (νίί) трифосген, 4-(замещённый)бензиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ΌΙΕΆ), СН₂С1₂, 10 мин.

Заместители: 6а: К=С1, К₁=2-гидроксиэтил; Р₂=трет-бутил, Р₃=Н; 6Ь: К=Вг, К₁=2-гидроксиэтил; Е₂=трет-бутил, Е₃=Н; 6с: К=С1, К₁=2,3-дигидроксипропил; Е₂=трифторметил, Е₃=Н; 66: К=Вг, К₁=2,3дигидроксипропил; Я₂=трифторметил, Р₃=Н; 6е: К=С1, К₁=3-гидроксипропил; Я₂=трифторметил, Р₃=Н; 6Г: К=С1, К₁=3-гидроксипропил; Е₂=трет-бутил, Е₃=Н; 6д: К=С1, К₁=2-гидроксиэтил; Е₂=трифторметил, К₃=Н; 611: К=Вг, К₁=2-гидроксиэтил; Е₂=трифторметил, Е₃=Н; 6ί: К=фенил, К₁=2,3-дигидроксипропил; Е₂=трифторметил; Р₃=Н; 61: К=пиридин-3-ил, Е₁=2,3-дигидроксипропил; Е₂=трифторметил; Р₃=Н; 6т: К=4-хлорфенил, Е₁=2,3-дигидроксипропил; Е₂=трифторметил; Р₃=Н.

Примеры

Ход реакций обычно отслеживали с помощью тонкослойной хроматографии (ТЬС) на силикагеле (предварительно окрашенные Р₂₄₅ пластины Мегск), а продукты визуализировали йодом или раствором перманганата калия. ¹Н ЯМР спектры снимали в СОС1₃, СР₃СООЭ или ΌΜ8Ο-ά₆ (диметилсульфоксид) на спектрометре Уапап УХЕ 200. Положения пиков приводятся в миллионных долях (δ) относительно тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, значения 1 приводятся в герцах. ИК спектры (инфракрасные спектры) снимали на спектрометре Руе Ип1сат 8Р 300, применяя технологию КВг УаГег. Массспектры (МС) получали на спектрометре 81ιίιη;·ι6ζι.ι ЦР5050 ΌΙ 50. Выражение лёгкий петролейный эфир относится к фракции нефти, кипящей при 40-60°С. Температуры плавления (т.пл.) определяли на приборе ВисЫ-То11о11, и они являются нескорректированными. Хроматографию проводили на силикагеле Μе^ск 60-200 меш. ¹Н ЯМР спектры синтезированных соединений соответствовали приписанным структурам. Результаты элементных анализов находились в пределах ±0,4% от теоретических значений для С, Н и Ν.

Пример 1.

1.1. Синтез 4-ацетокси-3-метокси-№ацетилбензиламина.

К раствору 4-гидрокси-3-метоксибензиламина гидрохлорида (0,5 г, 2,63 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли уксусный ангидрид (1 мл, 10,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), объединенные органические фазы обезвоживали (№ь8О₄) и упаривали при пониженном давлении с образованием соединения, указанного в заголовке, в виде белого твёрдого вещества (0,45 г, выход 75%).

Ή-ЯМР (СИС1₃) δ 2,01 (5, 3Н, СН₃), 2,31 (5, 3Н, СН₃), 3,81 (5, 3Н, ОСН₃), 4,38 (б, 2Н, 1=6, СН₂), 5,90 (Ьк, 1Н, ΝΠ), 6,90 (т, 3Н, ароматический).

МС: т/ζ 238,1 (М⁺ С-₃11-,\О±

1.2. Синтез 2-бром-4-ацетокси-5-метокси-№ацетилбензиламина.

К раствору 4-ацетокси-3-метокси-№ацетилбензиламина (1,5 г, 4,2 ммоль) по примеру 1.1 в безводном ΌΜΡ (8 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (6,3 ммоль, 1,1 г) и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем в течение 16 ч при комнатной температуре.

- 3 015152

После добавления к реакционной смеси воды (40 мл) наблюдали образование белого осадка.

Твёрдое вещество отфильтровывали и дважды промывали холодной водой (2x20 мл), затем сушили над Р₂О₅ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твёрдого вещества (1,4 г, выход 99%).

¹Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά₆) δ 1,89 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н), 3,76 (5, 3Н, ОСН₃),4,27 (ά, 2Н, СН₂, 1=8), 7,09 (5, 1Н, ароматический), 7,25 (5, 1Н, ароматический), 8,35 (ΐ, 1Н, ΝΗ).

Двумерная ядерная спектроскопия с применением эффекта Оверхаузера (ΝΟΕ8Υ) (ΌΜ§Θ-ά₆): сопряжение между синглетом при 2,24 м.д. и синглетом при 7,25 м.д. подтверждает, что бром находится в положении 2 ароматического кольца.

МС: т/ζ 316 (М Οι₂Η₁₄ΒτΝΟ₄).

Пример 2.

2. Общая процедура синтеза 2-(фенил/пиридин-3-ил/4-(хлор)фенил)-4-гидрокси-5-метокси-№ ацетилбензиламина.

Раствор 2-бром-4-ацетокси-5-метокси-Ы-ацетилбензиламина (600 мг, 1,9 ммоль) в ΌΜΕ (15 мл) дезоксигенировали, пропуская через смесь Ν₂ в течение 5 мин. Затем добавляли Рб(РРй₃)₄ (0,09 мол. экв.) и раствор соответствующей бороновой кислоты (1,4 мол. экв.) в абсолютном этаноле (3 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли 2 М водный раствор №ьСО₃ (9 мл) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 12 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, добавляли воду (60 мл) и водную фазу экстрагировали ΕΐΟΆε (3x30 мл). Объединённые органические фазы обезвоживали над Να₂δΟ₄. упаривали и остаток очищали посредством хроматографии (смесь 6:4 Е1ОАс:петролейный эфир) с получением соединений, указанных в заголовке, в виде твёрдых веществ.

2.1. 2-Фенил-4-гидрокси-5-метокси-Н-ацетилбензиламин.

Белое твёрдое вещество, выход 95%.

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 1,89 (5, 3Н), 3,92 (5, 3Н), 4,33 (ά, 2Н, 1=4,4), 5,41 (Ь5, 1Н), 5,75 (5, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 7,41-7,29 (т, 5Н).

МС: т/ζ 271 (Μ С1 Ι·\Ο_;).

2.2. 2-(Пиридин-3-ил)-4-гидрокси-5-метокси-Н-ацетилбензиламин.

Бледно-жёлтое твёрдое вещество, выход 68%.

Ή ЯМР (ΌΜ8Οά₆) δ 1,79 (5, 3Н), 3,79 (5, 3Н), 4,04 (ά, 2Н, 1=4), 6,65 (5, 1Н), 6,98 (5,1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 8,41 (Ь, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 9,19(5, 1Н).

ΜΟ т/ζ 272 (Μ С^Нк^Юз).

2.2. 2-(4-Хлор)фенил-4-гидрокси-5-метокси-Н-ацетилбензиламин.

Бледно-жёлтое твёрдое вещество, выход 78%.

Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά₆) δ 1,81 (5, 3Н), 3,79 (5, 3Н), 4,08 (ά, 2Н, 1=4), 6,01 (ΐ, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 7,44 (άά, 4Н), 8,15 (5, 1Н).

МС: т/ζ 305 (М ^Ή^ΙΝΟΑ

Пример 3.

3.1. Синтез 2-бром-4-гидрокси-5-метокси-Н-ацетилбензиламина 10%-ную водную соляную кислоту (2,5 мл) добавляли к раствору 2-бром-4-ацетокси-5-метокси-Н-ацетилбензиламина 2 (0,45 г, 1,66 ммоль) в диоксане (15 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали и растворитель концентрировали под вакуумом, а остаток подщелачивали 10%-ным водным №ЮН. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали холодной водой и сушили с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твёрдого вещества с количественным выходом.

Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά₆) δ 2,18 (5, 3Н, СН₃), 3,87 (5, 3Н, ОСН₃), 4,00 (ά, 2Н, СН₂), 6,91 (5, 1Н, ароматический), 7,32 (5, 1Н, ароматический), 8,46 (ΐ, 3Н, ХН₂), 9,80 (Ь5, 1Н, ОН).

Т.пл.: более 300°С.

3.2. Синтез 2-бром-4-(2-гидроксиэтокси)-5-метокси-Н-ацетилбензиламина.

К раствору соединения 3 (0,4 г, 1,46 ммоль) в сухом ΌΜΕ (15 мл) добавляли сухой Κ₃ίΌ₃(2 мол. экв.) и 2-йодэтанол (2 мол. экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. После добавления воды водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл), органические фазы обезвоживали над Να₃3Ο.₁ и упаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-жёлтого твёрдого вещества (0,38 г, выход 81%).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 2,00 (5, 3Н), 3,84 (5, 3Н), 3,92 (ΐ, 2Н, 1=2), 4,09 (ΐ, 2Н, 1=2,1), 4,44 (ά, 2Н, 1=4), 5,21 (ΐ, 1Н), 5,90 (Ь5, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н).

3.3. Синтез гидрохлорида 2-бром-4-(2-гидрокеиэтокси)-5-метоксибензиламина.

37%-ную соляную кислоту (0,2 мл) добавляли к раствору 2-бром-4-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксиΝ-ацетилбензиламина 4 (0,1 г, 0,31 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси метанол/этиловый эфир с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-жёлтого твёрдого вещества с количественным выходом.

- 4 015152

Ή ЯМР (ΌΜδΘ-бб) δ 3,95 (8, 3Н), 4,14 (ΐ, 2Н, 1=2), 4,19 (т, 2Н), 5,01 (т, 2Н), 5,44 (1, 1Н), 7,02 (8, 1Н), 7,27 (8, 1Н), 7,38 (т, 3Н).

Пример 4. Общая процедура синтеза 2-(фенил/пиридин-3-ил/4-(хлор)фенил)-4-(2,3-дигидроксипропокси)-5-метокси-Х-ацетилбензиламина.

К раствору 2-(фенил/пиридин-3 -ил/4-(хлор)фенил)-4-гидрокси-5-метокси-Х-ацетилбензиламина (1,1 ммоль) в сухом ΌΜΡ (10 мл) добавляли сухой К₂СО₃ (2 мол. экв.) и 3-хлор-1,2-дигидроксипропан (2 мол. экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. После добавления воды водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл) и органические фазы промывали 3%-ным ΝαΟΗ (20 мл), обезвоживали над №ь8О₄ и выпаривали при пониженном давлении с получением после кристаллизации из Εΐ₂Ο соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества.

4.1. 2-Фенил-4-(2,3-дигидроксипропокси)-5-метокси-№ацетилбензиламин.

Бледно-жёлтое твёрдое вещество, выход 72%.

Ή ЯМР (ΌΜδΟ-бб) δ 1,83 (8, 1Н), 3,44 (ΐ, 2Н), 3,79 (8, 1Н), 3,95 (т, 7Н), 4,10 (б, 2Н, 1=4,2), 4,62 (ΐ, 1Н), 4,92 (б, 1Н), 6,79 (8, 1Н), 6,98 (8, 1Н), 7,36 (т, 5Н), 8,16 (1, 1Н).

4.2. 2-(Пиридин-3-ил)-4-(2,3-дигидроксипропокси)-5-метокси-№ацетилбензиламин.

Бледно-жёлтое твёрдое вещество, выход 60%.

Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-6₆) δ 1,80 (8, 3Н), 3,44 (ΐ, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 3,96 (т, 3Н), 4,08 (б, 2Н), 4,62 (ΐ, 1Н), 4,93 (б, 1Н), 6,84 (8, 1Н), 7,02 (8, 1 Н), 7,44 (т, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 8,20 (Ы, 1Н), 8,56 (т, 2Н).

4.3. 2-(4-Хлорфенил)-4-(2,3-дигидроксипропокси)-5-метокси-№ацетилбензиламин.

Бледно-жёлтое вещество, выход 65%.

Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-6₆) δ 1,81 (8, 3Н), 3,42 (б, 3Н), 3,79 (8, 3Н), 3,90 (т, 4Н), 4,08 (б, 2Н), 6,79 (8, 1Н), 6,98 (8, 1Н), 7,45 (бб, 4Н), 8,20 (Ы, 1Н).

Пример 5.

5.1. Синтез 2-бром-4-(2,3-дигидроксипропокси)-5-метокси-№ацетилбензиламина.

К раствору 2-бром-4-гидрокси-5-метокси-№ацетилбензиламина 3 (0,3 г, 1,1 ммоль) в сухом ΌΜΕ (10 мл) добавляли сухой Ι<₂ίΌ₃ (2 мол. экв.) и 3-хлор-1,2-дигидроксипропан (2 мол. экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. После добавления воды водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл), органические фазы обезвоживали над Να₂8Ο.·ι и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-жёлтого твёрдого вещества (0,35 г, выход 84%).

Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-6₆) δ 1,88 (8, 3Н), 3,44 (ΐ, 2Н), 3,74 (8, 3Н), 3,88-3,96 (т, 3Н), 4,22 (б, 2Н, 1=6), 4,66 (ΐ, 1Н), 4,96 (б, 1Н, 1=6), 6,93 (8, 1Н), 7,14 (8, 1Н), 8,25 (ΐ, 1Н).

5.2. Синтез гидрохлорида 2-бром-4-(2,3-дигидроксипропокси)-5-метоксибензиламина.

37%-ную соляную кислоту (0,3 мл) добавляли к раствору 2-бром-4-(2,3-дигидроксипропокси)-5метокси-№ацетилбензиламина 4 (0,3 г, 0,86 ммоль) в абсолютном этаноле (12 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси метанол/этиловый эфир с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-оранжевого твёрдого вещества с количественным выходом.

Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-6₆) δ 3,42 (ΐ, 2Н), 3,74 (8, 3Н), 3,74-3,95 (т, 4Н), 4,21 (б, 2Н, 1=6), 4,98 (т, 4Н), 7,13 (8, 1Н), 7,38 (8, 1Н).

Пример 6. Общая процедура синтеза гидрохлорида 2-(фенил/пиридин-3-ил/(4-хлор)фенил)-4-(2,3дигидроксипропокси)-5-метоксибензиламина.

37%-ную соляную кислоту (5 мл) добавляли к раствору 2-(фенил/пиридин-3-ил/4-(хлор)фенил)-4(2,3-дигидросипропокси)-5-метокси-№ацетилбензиламина (8 ммоль) в абсолютном этаноле (25 мл) и смесь кипятили с обратном холодильником в течение 12 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси метанол/этиловый эфир с получением соединений, указанных в заголовке, в виде твердых веществ с количественным выходом.

6.1. Синтез 2-хлор-4-ацетокси-5-метокси-№ацетилбензиламина.

Ν-хлорсукцинимид (3,15 ммоль, 0,42 г) добавляли к раствору 4-ацетокси-3-метокси-Х ацетилбензиламина по примеру 1.1 (0,5 г, 2,1 ммоль) в сухом ΌΜΕ (6 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем в течение 16 ч при комнатной температуре.

При добавлении к реакционной смеси воды (40 мл) наблюдали образование белого осадка.

Твёрдое вещество отфильтровывали и дважды промывали холодной водой (2x20 мл), затем сушили над Р2О5 с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твёрдого вещества (0,45 г, выход 83%).

Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-6₆) δ 1,85 (8, 3Н), 2,21 (8, 3Н), 3,74 (8, 3Н, ОСН₃), 4,21 (б, 2Н, СН₂, 1=8), 7,01 (8, 1Н, ароматический), 7,22 (8, 1Н, ароматический), 8,32 (ΐ, 1Н, ΝΧ).

Двумерная ΝΟΕ8Υ (ΌΜ8Ο-6₆): сопряжение между синглетом при 2,21 м.д. и синглетом при 7,22 м.д. подтверждает, что хлор находится в положении 2 ароматического кольца.

МС: т/ζ 272,1 (М⁺ Μ^ΟΝΟ^.

- 5 015152

6.2. Синтез 2-хлор-4-гидрокси-5-метокси-Ы-ацетилбензиламина.

10%-ную водн. соляную кислоту (2,5 мл) добавляли к раствору 2-хлор-4-ацетокси-5-метокси-Ыацетилбензиламина 2 (0,45 г, 1,66 ммоль) в диоксане (15 мл) и смесь кипятили с обратных холодильником в течение 2 ч. После охлаждения растворитель упаривали под вакуумом, а остаток подщелачивали 10%-ным водн. ΝαΟΗ. Полученное твёрдое вещество собирали фильтрованием, промывали холодной водой и сушили с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твёрдого вещества с количественным выходом.

'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-4₆) δ 2,15 (δ, 3Η, СН₃), 3,82 (δ, 3Η, ОСН₃), 3,99 (4, 2Η, СН₂), 6,86 (8, 1Η, ароматический), 7,30 (δ, 1Η, ароматический), 8,41 (ΐ, 3Η, ΝΗ₂), 9,77 φδ, 1Η, ΟΗ).

Т.пл. более 300°С.

6.3. Синтез 2-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)-5-метокси-Н-ацетилбензиламина.

Сухой К₂СО₃ (2 мол. экв.) и 2-йодэтанол (2 мол. экв.) добавляли к раствору 2-хлор-4-гидрокси-5метокси-Ы-ацетилбензиламина 3 (0,4 г, 1,46 ммоль) в сухом ΌΜΡ (15 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. После добавления воды водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл), органические фазы обезвоживали над Να₂8Ο₄и упаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-жёлтого вещества (0,38 г, выход 81%).

'|| ЯМР (СПС1₃) δ 2,00 (δ, 3Н), 3,84 (δ, 3Н), 3,92 (ΐ, 2Η, 1=2), 4,09 (ΐ, 2Η, 1=2,1), 4,44 (4, 2Η, 1=4), 5,21 (ΐ, 1Η), 5,90 φδ, 1Η), 6,96 (δ, 1Η), 7,07 (8, 1Η).

6.4. Синтез гидрохлорида 2-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)-5-метоксибензиламина.

37%-ную соляную кислоту (0,2 мл) добавляли к раствору 2-бром-4-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксиΝ-ацетилбензиламина 4 (0,1 г, 0,31 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении, а остаток кристаллизовали из смеси метанол/этиловый эфир с образованием с количественным выходом соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-жёлтого вещества.

Пример 7. Общая процедура синтеза соединений 6а-6т.

Трифосген (0,37 мол. экв.) растворяли в СЩС1₂ (3 мл). Смесь 4-трет-бутил/трифторметилбензиламина (0,33 ммоль) и ΌΙΕΑ (2,2 мол. экв.) в СИ₂С1₂ (2 мл) медленно в течение 30 мин, применяя шприцевый насос, добавляли к перемешиваемому раствору трифосгена. Через 5 мин одной порцией добавляли раствор гидрохлорида соответствующего амина 5 (0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-4 ч, упаривали при пониженном давлении, разбавляли ЕЮАс (20 мл), промывали 10%-ным водным ΚΗ8Ο₄, 5%-ным водным NаΗСΟ₃ и рассолом, сушили над Να₂8Ο₄и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (100% ЕЮАс) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твёрдого вещества.

7.1. 1-[4-(2-Гидроксиэтокси)-2-бром-5-метоксибензил]-3-[4-(трет-бутил)бензил]мочевина 6Ь.

'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-4₆) δ 1,26 (δ, 9Η), 3,37 (δ, 3Η), 3,70 (т, 4Η), 3,98 (ΐ, 2Η, 1=2), 4,61 φδ, 4Η), 4,87 (ΐ, 1Η, 1=2,1), 6,98 (Ь8, 1Η), 7,21 (δ, 1Η), 7,23 (4, 2Η, 1=7,8), 7,34 (4, 2Η, 1=8), 7,80 φδ, 1Η), 8,00 φδ, 1Η).

Т.пл.: 138°С.

МС: т/ζ 481,4 (Μ⁺ ^₂Η₂₉ΒγΝ₂Ο₃8).

7.2. 1-[4-(2,3-Дигидроксипропокси)-2-хлор-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевина 6с.

Белое твёрдое вещество, выход 80%.

'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-4₆) δ 3,44 (ΐ, 2Η, 1=6), 3,68 (δ, 1Η), 3,74-4,00 (т, 5Η), 4,22 (4, 2Н, 1=6), 4,32 (4, 2Η, 1=6), 4,67 (ΐ, 1Η), 4,94 (4, 1Η), 6,45 φΐ, 1Η), 6,65 φί, 1Η), 6,90 (δ, 1Η), 7,00 (δ, 1Η), 7,48 (4, 2Η, 1=7,8), 7,69 (4, 2Η, 1=8).

ΜΟ: т/ζ 462 (Μ* ^₀Η₂₂αΕ₃Ν₂Ο₅).

Т.пл.: 154-5°С.

(В)-(-)6с: [α]Ό²⁰ = -8,33 (95% ΕΐΟΗ).

7.3. 1-[4-(2,3-Дигидроксипропокси)-2-бром-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевина 64.

Белое твёрдое вещество, выход 84%.

'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-4₆) δ 3,41 (ΐ, 2Н, 1=6), 3,74 (δ, 1Η), 4,00-3,85 (т, 5Η), 4,19 (4, 2Н, 1=6), 4,32 (4, 2Н, 1=6), 4,62 (ΐ, 1Η), 4,95 (4, 1Η), 6,49 (Ы, 1Η), 6,68 (Ы, 1Η), 6,90 (δ, 1Η), 7,13 (δ, 1Η), 7,45 (4, 2Η, 1=7,8), 7,65 (4, 2Η, 1=8).

ΜΟ: т/ζ 507 (Μ* С₂₍,Η₂₂ΒγΕ₃Ν₂Ο₅).

Т.пл.: 164°С.

(Β)-(-)64: [α]ο²⁰ = -8,5 (95% ΕΐΟΗ).

7.4. 1-[4-(2-Гидроксиэтокси)-2-бром-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевина 6й.

Белое твёрдое вещество, выход 73%.

'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-4₆) δ 3,67 (δ, 3Н), 3,47 (т, 2Η), 3,94 (ΐ, 2Η, 1=4), 4,16 (4, 2Η, 1=6), 4,32 (4, 2Η, 1=6), 4,85 (ΐ, 1Η, 1=2), 6,52 (Ы, 1Η), 6,68 (Ы, 1Η), 6,90 (δ, 1Η), 7,14 (δ, 1Η), 7,49 (4, 2Η, 1=8), 7,65 (4, 2Η, 1=8).

- 6 015152

МС: т/ζ 477 (М⁺ С1 В.ВгВЛОД.

Т.пл.: 162°С.

7.5. 1 - [4 - (2, 3 - Дигидроксипропокси)-2-фенил-5-метоксибензил]-3- [4-(трифторметил)бензил] мочевина 61.

Белое твёрдое вещество, выход 35%.

¹Н ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ 3,41 (ί, 2Н), 3,78 (δ, 3Н), 4,06 (т, 3Н), 4,23 (ά, 2Н), 4,26 (ά, 2Н), 4,61 (ί, 1Н), 4,95 (ά, 1Н), 6,40 (ί, 1Н), 6,51 (ί, 1Н), 6,80 (δ, 1Н), 6,99 (δ, 1Н), 7,36 (т,7Н), 7,68 (ф2Н).

МС: т/ζ 504 (Μ⁺ ( -..1 В ВА С),).

Т.пл.: 168°С.

7.6. 1-[4-(2,3-Дигидроксипропокси)-2-(пиридин-3-ил)-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил] мочевина 61.

Бледно-жёлтое твёрдое вещество, выход 30%.

¹Н ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ 3,44 (ί, 2Н), 3,75 (δ, 3Н), 3,91 (т, 4Н), 4,05 (ά, 2Н, 1=4,3), 4,29 (ά, 2Н, 1=4,2), 4,61 (ί, 1Н), 4,92 (ά, 1Н), 6,51 (т, 2Н), 6,84 (δ, 1Н), 7,03 (δ, 1Н), 4,45 (т, 3Н), 7,68 (ά, 2Н), 7,77 (т, 1Н), 8,56 (т, 1Н).

МС: т/ζ 505 (М С₂₅Н₂₆Р₃Х₃О₅).

Т.пл.: 201°С.

7.7. 1-[4-(2,3-Дигидроксипропокси)-2-(4-хлор)фенил-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевина 6т.

Белое твёрдое вещество, выход 45%.

¹Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά₆) δ 3,44 (ί, 2Н), 3,74 (δ, 3Н), 3,93 (т, 4Н), 4,07 (ά, 2Н), 4,30 (ά, 2Н), 4,62 (ί, 1Н), 4,92 (ά, 1Н), 6,41 (т, 2Н), 6,78 (δ, 1Н), 6,98 (δ, 1Н), 7,43 (т, 6Н), 7,69 (ά, 2Н).

МС: т/ζ 538 (М⁺ С₂₆Н₂₆С1Р₃Ы₂О₅). Т.пл.: 174°С.

Биологические анализы

Животные.

Эксперименты ίη νίνο проводили с ΡΙιαπηΕδΙο δΐΊ (Феррара, Италия) и университетом Феррары согласно протоколам, одобренным Комитетом по уходу и использованию животных университета Феррары.

Анализ связывания радиолиганда.

Использовали крыс 8ргадие-ОаЩеу с массой тела от 250 до 350 г. Для анализа связывания крыс декапитировали под анестезией, удаляли спинной мозг и разрушали его с помощью тканевого гомогенизатора Ро1у1гоп в холодном ледяном буфере, содержащем 5 мМ КС1, 5,8 мМ ЫаС1, 0,75 мМ СаС1₂, 2 мМ МдС1₂, 320 мМ сахарозы, 10 мМ Нереδ (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), рН 8,6 ^а1^1 ηηά В1ипЬегд, 1992; 1993). В конкурентных экспериментах мембраны инкубировали при 37°С в течение 60 мин с [³Н]КТХ (0,4 нМ) и с возрастающими концентрациями исследуемых соединений в диапазоне от 0,1 нМ до 3 мкМ. Неспецифическое связывание оценивали в присутствии 1 мкМ КТХ. Исследования по насыщению и конкурентные исследования анализировали по программе ЫдагИ (ΒηάίοΓά. 1976; Мшъоп и ΚοάЬа^ά, 1980).

Измерения флуоресценции Са²⁺ в культивируемых тригеминальных ганглиях крыс.

Калибровочную кривую построили, применяя буфер, содержащий Би^а-2-ΑΜ-еδίе^ (ацетоксиметил-2-[5[бис-[(ацетоксиметоксиоксометил)метил]амино]-4-[2-[2-[бис-[(ацетоксиметоксиоксометил)метил]амино]-5метилфенокси]этокси]бензофуран-2-ил]оксазол-5-карбоксилат) и определённые концентрации свободного Са²⁺. Эту кривую затем применяли для перевода данных, полученных из соотношения Б340/Б380, в значения концентраций [Са²⁺], (нМ) (Κυάο Υ.). Изучали влияние предварительной обработки соединениями 6а-6т на увеличение [Са^2+], продуцируемое 30 нМ капсаицина.

Вторичная аллодиния у крыс, индуцированная капсаицином.

Капсаицин (5 нмоль/50 мкл/лапу) инъецировали в плантарную поверхность лишенной волос кожи правой лапы крыс, анестезированных диэтиловым эфиром, (СБар1ап еί а1., 1994). За 2 ч до инъекции капсаицина перорально вводили соединения 6с и 6ά. Через 90 мин после введения капсаицина оценивали тактильную аллодинию.

Реагенты.

Исходные концентрированные растворы капсаицина (10 мМ) готовили в абсолютном этаноле. Соединения 6а-6т готовили в 50% ЭМ8О и 50% Твин 80. Бига-2-АМ-эфир и иономицин растворяли в 100%-ном ОМ8О.

Все другие лекарственные средства растворяли в дистиллированной воде. Затем соответствующие разбавления готовили в буферном растворе Кребса.

Результаты

Анализы связывания радиолиганда.

Как показывают значения Κί, приведенные в табл. 1, соединения 6а-6т в низких концентрациях вытесняли [³Н]КТХ из его сайта связывания в мембранах спинного мозга крысы.

- 7 015152

Анализ флуоресценции Са²⁺.

Капсаицин (30 нМ) увеличивал [Са²⁺], в подавляющем большинстве (95%) клеток тригерминальных нейронов крыс, что дало основание считать их нейронами, экспрессирующими ТВРУ1. Значения 1С₅₀ для ингибирования мобилизации [Са²⁺], вызываемой капсаицином, суммированы в табл. 1.

Таблица 1

Значения К₁, и 1С₅₀ для некоторых репрезентативных соединений по изобретению

Код	6а	6Ь	6с	66	бе	61	бд	60	6Ϊ	61	6т
Κι (нМ)	175	76	60	86	более 1000	253	более 1000	150	273	172	117
1Сво (нМ)	859	61	10,2	80	более 1000	500	164	119	более 1000	более 1000	Не тестировали

С целью определения разницы в активностях для рацемических соединений также были синтезированы (В)-(-) и (8)-(+)-изомеры соединений 6с и 66. Наиболее активным изомером оказалась (К)-(-)форма, в то время как (З)-(+)-форма была по меньшей мере в 300 раз менее активной, как показано в табл. 2.

Исходя из результатов, полученных при синтезе двух различных изомеров, соединения 61-6т синтезировали непосредственно в активных (К)-(-)-формах.

Таблица 2

Сравнение соединений 6с и 66 и их активных изомеров

Код	6с	(КН-)бс	(3)-(+)6с	66	(К)-(-)66	(5)-(+)66
1Свд (нМ)	10,2	7	более 1000	80	53	более 1000

Результаты выражены в виде среднего и 95%-ных фидуциальных пределов.

Вторичная аллодиния у крыс, индуцируемая капсаицином.

В более расширенных исследованиях соединения 6с и 66 были протестированы в отношении вторичной аллодинии, индуцируемой капсаицином, у крыс. Через 90 мин после введения капсаицина соединения 6с и 66 (оба по 30 мкмоль/кг, перорально), в существенной степени предотвращали проаллодинический эффект капсаицина (ингибирование на 53,1% и 47,9% соответственно).

ΑΌΜΕ исследования (всасывание, распределение, метаболизм, выделение).

Для отбора подходящих кандидатов-лекарственных средств были проведены ΑΌΜΕ исследования ίη νίίτο с выбранными соединениями 6с и 66, наряду с их активными изомерами, для оценки свойств этих соединений согласно заместителям.

Значения ЬодО при рН 7,0 рассчитывали ίη δίΐίοο. тогда как с помощью тестов ίη νίίτο оценивали метаболическую стабильность в криоконсервированных гепатоцитах человека;

цитотоксичность по отношению к клеткам Нер С2;

кассетную фармакокинетику у крыс.

Данные для соединений по изобретению сравнивали с данными, полученными для двух структурно отличных соединений, которые недавно были описаны как антагонисты ТКРУ1, а именно ТТЬ 1421 (1акаЬ е! а1., 2005) и ЗВ-705498 (Ват1 е! а1., 2006), а также с данными, полученными для двух широко применяющихся лекарственных средств, одного с коротким периодом полувыведения (налоксон) и одного с длительным периодом полувыведения (толбутамид). Наиболее релевантные ΑΌΜΕ данные дают возможность для быстрого сравнения влияния специфических заместителей на метаболическую стабильность.

Получение гепатоцитов.

Клетки быстро и осторожно оттаивали и разбавляли охлажденным на льду буфером КребсаХенселяйта (КНВ). После центрифугирования (50 д, 5 мин) супернатант удаляли и клетки ресуспендировали в объёме охлажденного на льду буфера КНВ до более чем двукратной плотности жизнеспособных клеток/мл (по отношению к конечной концентрации инкубации), основываясь на номинальной концентрации в криоконсервированных виалах. Жизнеспособные клетки подсчитывали на гемоцитометре посредством исключения трипанового синего, и концентрацию жизнеспособных гепатоцитов точно доводили с помощью КНВ до двукратной концентрации.

Получение клеток Нер 02.

Клетки культивировали в течение 3 дней, трипсинизировали и ресуспендировали в 20 мл культуральной среды. Затем клетки подсчитывали и разбавляли для получения конечной концентрации, пригодной для посева 40000 клеток/лунку в 96-луночных культуральных планшетах (200 мкл/лунку).

Клетки высевали в колонках 1-11 (колонка 12 содержала среду без клеток), затем помещали на 16-24 ч при 37°С с 5% СО₂.

- 8 015152

Приготовление соединений.

Тестируемые соединения и соединения сравнения готовили в 2Х концентрациях для инкубации (10 и 1 мкМ), разбавляя 10 мкл основного раствора в 0,99 мл КНВ до концентрации 10 мкМ и 5 мкл основного раствора в 0,995 мкл КНВ до концентрации 5 мкМ. Затем 300 мкл растворов 10 и 1 мкМ переносили соответственно в 2 и 1 инкубационные пробирки для тестов (8!еп1ш Т.С. пробирка 17x100 мм).

Предварительное кассетное фармакокинетическое исследование у катетеризованных крыс, находящихся в сознании.

Соединения совместно вводили крысам. Соединения хранили при -20°С до использования. Композицию, путь введения, идентификацию образцов плазмы и фармакокинетический анализ проводили согласно стандартным протоколам (Каупаиб, Р1. е! а1., 2004; МапЛр^НкШ, Р. е! а1., 2004; 8т§Н 8. е! а1., 2006).

Результаты.

Относительно соединений О. !Н, к, описанных в ХО 2005/123666 А1 , эта новая серия О-гидроксиалкильных производных мочевины показала отчётливое неожиданное улучшение метаболической стабильности и цитотоксичности по сравнению с соединениями сравнения ГУЪ 1421 и 8В-705498 и хороший период полувыведения, притом, что их клиренс был сравнительно медленным. Также значения цитотоксичности, выраженные в микромолярной ТС₅₀, были приемлемыми. В табл. 3 представлен профиль АЭМЕ двух соединений по изобретению по отношению к соединениям, описанным в ХО 2005/123666.

Более того (К)-(-)-изомеры соединений 6с и 6б показали дополнительное улучшение в плане периода полувыведения, в то же время сохраняя хорошие значения метаболической стабильности и низкую цитотоксичность (табл. 3).

Таблица 3

Профиль АЭМЕ соединений 6с, 6б и их активных изомеров относительно выбранных соединений сравнения

Код	Цитотоксичность в клетках Нер <32, 1Сзо мкМ	Метаболическая стабильность в гепатоцитах человека, С1_1п(	Фармакокинетика у крыс, пероральное Н/2 (минуты)
(а¹⁷¹	21,9	1,81	19
	22,2	2,19	14
кА	18,3	2,21	19
бУЬ1421	-	0,9	[7]
ЗВ-705498	20,3	0,33	180^й
Налоксон	-	1,99-2,30	-
Толбутамид	-	0,04-0,38	-

6с	52	менее 1	78
βά	70	менее 1	65
(В)-(-)6с	-	менее 1	462
(К)-(-)6б	-	менее 1	266

Ссылки.

1. РНаттЕйе 8.Г.1., ХО 2005/123666 А1.

2. ВгабТогб М.М. Апа1. ВюсНет., 1976, 72, 248-254.

3. Мипкоп Р.1. е! а1., Апа1. ВюсНет., 1980, 107, 220-239.

4. К1дош М. е! а1., Вг. 1. РНагтасо1., 2003, 138, 977-985.

5. Кибо Υ. е! а1., 1ар. 1. РНагтасо1., 1986, 41, 345-351.

6. СНар1ап Ν. е! а1., 1. №иго5с1 Ме1Ноб§., 1994, 53, 55-63.

7. 1акаЬ В. е! а1. Еиг. 1. РНагтасо1., 2005, 517, 35-44.

8. Кат1 Н.К. е! а1. Вюогд. Меб. СНет. Ье!!., 2006, 16, 3287-3291.

9. Каупаиб Р.Т е! а1. Мо1. Сапсег ТНег., 2004, 3, 353-362.

10. МапНр1811ки1 Р. е! а1. Эгид Э^сос. Тобау, 2004, 9, 652-658.

11. 81пдН 8. Сигг. Ме!аЬ., 2006, 7, 165-182.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы (I) где Я выбран из галогена, алкила, алкокси, арила и гетероарила;

Я₁ выбран из 2-гидроксиэтила, 2,3-дигидроксипропила, 3-гидроксипропила, 2,2-дигидроксиэтила, 3,3-дигидроксипропила, 1,3-диоксоланэтила, 1,3-диоксанметила, 1,3-диоксоланметила, 1,3-диоксанэтила, 3-фтор-2-гидроксипропила, 3-карбокси-2-гидроксипропила, 3-хлор-2-гидроксипропила, 2гидроксипропила, 2-гидроксипропен-2-ила, морфолиноэтила, пиперазиноэтила, гидроксиметила, бензила, 4-(гидроксиметил)бензила, 4-хлорбензила, 4-фторбензила и 4-гидроксибензила;

Я₂ представляет собой трет-бутил или трифторметил;

Я₃ независимо выбран из водорода, карбокси, циано, алкила или гидроксиалкила, включая все их возможные оптические изомеры и диастереоизомеры, где галоген представляет собой атом галогена, выбранный из фтора, хлора, брома и йода;

алкил представляет собой прямую или разветвлённую (С1-С₄)алкильную группу;

алкокси представляет собой прямую или разветвлённую (С1-С₄)алкоксигруппу;

арил представляет собой фенил, возможно замещенный одним(ой) или более галогенами, алкилами, алкоксигруппами, как определено здесь выше, циано- или аминогруппами, которые могут быть одинаковыми или разными; и гетероарил представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, которые могут быть одинаковыми или разными.
2. Соединения по п.1, где

Я представляет собой хлор или бром;

Я1 представляет собой 2-гидроксиэтил;

Я₂ представляет собой трет-бутил или трифторметил;

Я3 представляет собой водород.
3. Соединения по п.1, где

Я представляет собой хлор или бром;

Я! представляет собой 2,3-дигидроксипропил;

Я₂ представляет собой трифторметил;

Я3 представляет собой водород.
4. Соединения по п.1, где

Я представляет собой метил, фенил, пиридин или 4-(замещённый)фенил;

Я1 представляет собой (Я)-(-)-2,3-дигидроксипропил;

Я2 представляет собой трифторметил;

Я3 представляет собой водород.
5. Соединения по п.1, где

Я представляет собой хлор или бром;

Я1 представляет собой (Я)-(-)-2,3-дигидроксипропил;

Я2 представляет собой трифторметил;

Я3 представляет собой водород.
6. Соединение, выбранное из

1-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-бром-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевины; 1-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-хлор-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевины;

1-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-бром-5-метоксибензил]-3-[4-(трет-бутил)бензил]мочевины;

1-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-хлор-5-метоксибензил]-3-[4-(трет-бутил)бензил]мочевины; 1-[4-(2,3-дигидроксипропокси)-2-хлор-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевины;

1-[4-(2,3-дигидроксипропокси)-2-бром-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевины;

1-[4-((Я)-(-)-2,3-дигидроксипропокси)-2-хлор-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевины;

1-[4-((Я)-(-)-2,3-дигидроксипропокси)-2-фенил-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевины;

1-[4-((Я)-(-)-2,3-дигидроксипропокси)-2-(пиридин-3-ил)-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил] мочевины;

1-[4-((Я)-(-)-2,3-дигидроксипропокси)-2-(4-хлорфенил)-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бен

- 10 015152 зил] мочевины;

1-[4-((К)-(-)-2,3-дигидроксипропокси)-2-бром-5-метоксибензил]-3-[4-(трифторметил)бензил]мочевины.
7. Применение соединений формулы (I) по любому из пп.1-6 в качестве лекарственных средств.
8. Применение соединений формулы (I) по любому из пп.1-6 для изготовления фармацевтических композиций для лечения воспалительных состояний.
9. Применение по п.8, где воспалительное состояние выбрано из хронической невропатической боли, синдрома гиперактивного мочевого пузыря, боли при опухоли, геморроя, воспалительной гипералгезии, послеоперационной боли, удаления зубов, заболеваний дыхательных путей и желудочно-кишечных заболеваний.
10. Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в смеси с подходящими эксципиентами и/или носителями.

О Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2