ES2906847T3 - Compuestos de fenil-2-hidroxiacetilamino-2-metilfenilo - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** en la que R se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** X es CH o N; R1 es hidrógeno o fluoro; y R2 es alquilo C1 a C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de fenil-2-hidroxiacetilamino-2-metilfenilo
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fenil-2-hidroxiacetilamino-2-metilfenilo, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a métodos de uso de los compuestos para tratar trastornos fisiológicos, y a productos intermedios y procesos útiles en la síntesis de los compuestos.
La presente invención se refiere al campo del tratamiento del cáncer y otras enfermedades y trastornos que implican a la quinasa del retículo endoplásmico (PERK) similar a la proteína quinasa R ("protein quinase R", PKR). La PERK, una quinasa eIF2 que participa en la respuesta a proteínas desplegadas ("unfolded protein response", UPR), regula la síntesis de proteínas, ayuda a las células a aliviar el impacto del estrés del retículo endoplásmico y se ha implicado en la génesis de los tumores y la supervivencia de las células cancerosas.
Las células tumorales prosperan en un microambiente hostil provocado principalmente por la limitación de nutrientes y oxígeno, la alta demanda metabólica y el estrés oxidativo. Se sabe que estos tipos de estrés alteran la capacidad de plegamiento de las proteínas del retículo endoplásmico (RE), provocando una respuesta de remediación celular conocida como respuesta a proteínas desplegadas (UPR). El estrés del RE contribuye a un mayor potencial tumorigénico de las células cancerosas, a la metástasis tumoral, a la resistencia a los fármacos de los tumores y a la capacidad de las células cancerosas para evitar respuestas inmunitarias eficaces.
Hay tres principales detectores transmembrana del RE de la UPR: 1) la enzima que requiere inositol (IRE1a/IREip, codificada por ERN1 y ERN2, respectivamente); 2) la quinasa ER similar a PKR (PERK, también conocida como PEK, codificada por EIF2AK3); y 3) el factor de transcripción activador 6a (codificado por ATF6). Cada uno de estos tres detectores se regula de forma similar mediante la unión de la proteína chaperona luminal del RE GRP78 o BiP (codificada por HSPA5). Cuando las demandas de plegamiento de proteínas del RE superan su capacidad, la reducción de la unión de BiP provoca la activación de estas proteínas detectoras del RE, lo que da lugar a la inducción de vías de señalización coordinadas para aumentar la capacidad de plegamiento del RE y aliviar el estrés subyacente. Las respuestas eficaces conducen a la adaptación y la supervivencia de las células, mientras que un estrés del RE irreparable desencadena la muerte celular y la apoptosis.
PERK es una serina/treonina quinasa transmembrana de tipo I y miembro de una familia de quinasas que fosforilan el factor de inicio de la traducción eucariota 2a (eIF2-a) y regulan el inicio de la traducción. Otros miembros de la familia son HRI (EIF2AK1), PKR (EIF2AK2) y GCN2 (EIF2AK4). Cada quinasa eIF2 responde a diferentes señales de estrés celular para regular la traducción general y el control traduccional específico de genes. La fosforilación de eIF2 da lugar a un menor inicio de la traducción general debido a una reducción de la actividad del factor de intercambio eIF2B, lo que disminuye la cantidad de proteína que entra en el RE (y, por tanto, la carga de plegamiento de la proteína) y la demanda de ATP para la traducción. La fosforilación de eIF2 también aumenta la traducción de algunos ARNm de forma específica para cada gen, incluido el factor de transcripción ATF4. Las dianas transcripcionales de ATF4 incluyen numerosos genes implicados en la adaptación y la supervivencia celular, entre ellos varios relacionados con el plegamiento de proteínas, la captación de nutrientes, el metabolismo de aminoácidos, la homeostasis redox y la autofagia (4). Se espera que la inhibición selectiva del brazo de PERK de la UPR afecte profundamente al crecimiento y la supervivencia de las células tumorales. Por ello, se cree que los compuestos que inhiben la PERK son útiles para tratar el cáncer.
Con el estado actual del tratamiento médico, los pacientes que desarrollan cáncer de páncreas suelen tener un mal pronóstico, incluso si la enfermedad se detecta de forma temprana. Por ello, sigue habiendo una gran necesidad de terapias nuevas y eficaces para tratar el cáncer de páncreas. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de PERK, y se cree que son útiles en el tratamiento del cáncer, en particular del cáncer de páncreas.
El documento WO 2015/136463 divulga ciertos derivados de pirrolidinona que poseen actividad inhibidora de PERK, y divulga además los compuestos como útiles en el tratamiento del cáncer y de las enfermedades asociadas con la respuesta a proteínas desplegadas activada, incluyendo el cáncer de páncreas. El documento WO 2007/026920 también divulga derivados de amidas útiles para el tratamiento del cáncer.
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000002_0001
en la que
R se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0001
X es CH o N;
R1 es hidrógeno o fluoro; y
R2 es alquilo C1 a C3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ia:
Figure imgf000003_0002
R se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0003
X es CH o N;
R1 es hidrógeno o fluoro; y
R2 es alquilo C1 a C3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o Ia, en la que R es
Figure imgf000003_0004
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o Ia, en la que X es CH o N; R1 es hidrógeno o fluoro; y R2 es metilo o isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o Ia, en la que R es
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención proporciona el compuesto 3-amino-6-[4-[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino]-2-metilfenil]-N-metilpirazin-2-carboxamida que está representado por la fórmula
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención proporciona el compuesto 2-amino-5-[4-[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino]-2-metilfenil]-N-isopropilpiridin-3-carboxamida que está representado por la fórmula
Figure imgf000004_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención proporciona el compuesto (2R)-N-[4-(4-amino-7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metilfenil]-2-(3-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida que está representado por la fórmula
Figure imgf000004_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona un método para inhibir la actividad de PERK que da lugar a una actividad antitumoral en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar el cáncer de páncreas en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, en particular para el tratamiento del cáncer de páncreas. Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer de páncreas. En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de páncreas.
La invención proporciona además una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, la composición comprende además uno o más agentes terapéuticos diferentes. La invención proporciona además un proceso para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto de fórmula I o la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Esta invención también incluye intermedios y procesos nuevos para la síntesis de los compuestos de fórmula I y Ia.
Tal y como se utiliza en el presente documento, los términos "tratamiento" o "tratar" incluyen frenar, ralentizar, detener o revertir la progresión o la gravedad de un síntoma o trastorno existente.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad o la dosis del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que, tras la administración de una sola dosis o de dosis múltiples al paciente, proporciona el efecto deseado en el paciente que está siendo diagnosticado o tratado.
Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad una cantidad eficaz mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. A la hora de determinar la cantidad eficaz para un paciente, se tienen en cuenta una serie de factores, entre los que se incluyen: la especie del paciente; su tamaño, edad y estado de salud general; la enfermedad o el trastorno específico de que se trate; el grado de afectación o la gravedad de la enfermedad o el trastorno; la respuesta del paciente individual; el compuesto concreto administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias pertinentes.
Los compuestos de la presente invención son generalmente eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones por día normalmente están dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores con efectos secundarios aceptables, y por lo tanto el intervalo de dosificación anterior no pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrada será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección que se va a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente.
Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente como composiciones farmacéuticas administradas por cualquier vía que haga que el compuesto esté biodisponible, incluidas las vías oral, intravenosa y transdérmica. Lo más preferible es que dichas composiciones sean para la administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y los procesos para prepararlas son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, editor, 22a edición, Pharmaceutical Press, 2012).
Se entiende que los compuestos de fórmula I pueden existir como estereoisómeros. Las realizaciones de la presente invención incluyen todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos. Un enantiómero concreto de un compuesto de fórmula I está representado por un compuesto de fórmula Ia:
Figure imgf000005_0001
en la que R y R1 son como se ha definido anteriormente.
Los expertos en la técnica también apreciarán que las denominaciones de Cahn-Ingold-Prelog (R) o (S) para todos los centros quirales variarán dependiendo de los patrones de sustitución del compuesto concreto. Los enantiómeros o diastereómeros individuales pueden prepararse comenzando con reactivos quirales o mediante técnicas sintéticas estereoselectivas o estereoespecíficas. Como alternativa, los enantiómeros o diastereómeros individuales pueden aislarse de las mezclas mediante técnicas cromatográficas o de cristalización quirales convencionales en cualquier punto conveniente de la síntesis de los compuestos de la invención. Véase, por ejemplo, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981,yE.L. Eliel y S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994. Los enantiómeros individuales de los compuestos de la invención son una realización preferida de la invención.
Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención puede formarse, por ejemplo, por reacción de una base libre apropiada de un compuesto de la invención y un ácido farmacéuticamente aceptable apropiado en un disolvente adecuado bajo condiciones convencionales bien conocidas en la técnica. La formación de dichas sales es bien conocida y apreciada en la técnica. Véase, por ejemplo, Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs", International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., et al., "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities", Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); y Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977).
Inhibición in vitro de la actividad de la enzima PERK (aislada)
Se obtiene el dominio catalítico de EIF2AK2 (PKR) humana recombinante (aminoácidos 252-551), el dominio catalítico de EIF2AK3 (PERK) (aminoácidos 536-1116), el sustrato GFP-eIF2a y el anticuerpo fosfo-eIF2a marcado con terbio (Invitrogen, Carlsbad, CA). Se expresa y se purifica el dominio catalítico HIS-SUMO-GCN2 (aminoácidos 584-1019) a partir de E. coli. Se realizan los ensayos de quinasa TR-FRET en ausencia o presencia de inhibidores en un tampón de reacción compuesto por HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCh 10 mM, EGTA 1,0 mM y Brij-35 al 0,01 %, y sustrato GFP-eIF2a 100-200 nM. Los ensayos de PKR contienen enzima 14 ng/mL y ATP 2,5 jM (Kmaprox. aproximadamente 2,5 |jM), los ensayos de PERK contienen enzima 62,5 ng/mL y ATP 1,5 jM (Kmaprox. aproximadamente 1,5 uM), y los ensayos de GCN2 contienen enzima 3 nM y ATP 90 jM (Kmaprox. aproximadamente 200 uM). Se añade el compuesto de ensayo, se inicia la reacción mediante la adición de la enzima y se incuba a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se detiene la reacción mediante la adición de EDTA hasta una concentración final de 10 mM, se añade el anticuerpo fosfo-eIF2a marcado con terbio a una concentración final de 2 nM, y se incuba durante 90 minutos. Se controla la fluorescencia resultante en un lector EnVison® Multilabel (PerkinElmer, Waltham, MA). Se determinan las proporciones de TR-FRET y los valores de CI50 resultantes utilizando una ecuación logística no lineal de 4 parámetros como se muestra: Y = (A+((B-A)/(1+((C/x)AD)))), en la que Y = % de inhibición específica, A = parte inferior de la curva, B = parte superior de la curva, C = CI50 absoluta (concentración que causa el 50 % de inhibición), y D = pendiente.
Los compuestos de los ejemplos 1, 5 y 9 se ensayaron fundamentalmente como se ha descrito anteriormente y mostraron los valores de CI50 que aparecen en la tabla 1. Estos datos demuestran que los compuestos de los ejemplos 1, 5 y 9 inhiben la actividad de la enzima PERK aislada in vitro.
Tabla 1
Figure imgf000006_0001
Inhibición in vitro de la actividad de la enzima PERK (célula completa)
Se siembran células GripTite™ 293 (Invitrogen, Carlsbad, CA) que expresen GFP-eIF2a a razón de 10.000 células por pocillo en placas de 384 pocillos y se deja que se fijen durante la noche. Se tratan previamente las células con los compuestos de ensayo durante 1 hora. Se añade tunicamicina (1 jM ) para inducir la actividad PERK y se incuban las placas a 37 °C durante 2 horas. Se elimina el medio de cultivo y se lisan las células en un tampón compuesto por Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 5 mM, NP-40 al 1 %, NaF 5 mM, inhibidores de proteasa (Sigma, St. Louis, MO), inhibidores de fosfatasa (Sigma, St. Louis, MO) y anticuerpo anti-fosfo-eIF2 marcado con terbio 2 nM (Invitrogen, Carlsbad, CA). Se incuban los lisados celulares durante 2 horas en la oscuridad a temperatura ambiente y se controla la fluorescencia en un lector EnVison® Multilabel (PerkinElmer, Waltham, MA). Se determinan las proporciones de TR-FRET y los valores de CI50 resultantes a partir de las curvas de inhibición ajustadas utilizando pocillos no inducidos (100 % de inhibición) e inducidos (0 % de inhibición) como controles.
Los compuestos de los ejemplos 1, 5 y 9 se ensayaron fundamentalmente como se ha descrito anteriormente y mostraron los valores de IC50 que aparecen en la tabla 2. Estos datos demuestran que los compuestos de los ejemplos 1, 5 y 9 inhiben la actividad de la enzima PERK de células completas in vitro.
Tabla 2
Figure imgf000007_0001
Inhibición in vivo del cáncer de páncreas (modelo de xenoinjerto de ratón)
Se implantan en ratones "nude" atímicos hembra (Harían Laboratories) por vía subcutánea 5*10® células BxPC-3 con Matrigel en el flanco derecho y se controla el crecimiento del tumor con calibradores. Se inicia la dosificación del compuesto cuando los tumores alcanzan aproximadamente 250 mm3 y los ratones reciben dosis dos veces al día por vía oral (8 animales por grupo) durante 28 días. Se formulan los compuestos en goma arábiga al 10% con antiespumante al 0,05 % o Captisol al 20% en tampón NaPO425 mM, pH 2, para 30 los compuestos de los ejemplos 5 y 9, respectivamente. Se trata a los animales de control solo con el vehículo de goma arábiga. Se calculan los volúmenes tumorales utilizando la fórmula / * w2* (n/6), en la que l es el diámetro mayor medido y w es el diámetro perpendicular menor. Se calcula el porcentaje delta T/C mediante la fórmula 100 * [(T-To)/(C-Co)] y el porcentaje de regresión mediante la fórmula 100 * [(T-To)/To], en las que T y C son los volúmenes tumorales medios en los grupos tratado y de control, respectivamente. To y C0 son los correspondientes volúmenes tumorales medios de referencia. Se convierte el porcentaje delta T/C en porcentaje delta de inhibición del crecimiento tumoral (TGI) utilizando la ecuación 100 - porcentaje delta T/C. Para el análisis estadístico, se transforman los datos de volumen tumoral a la escala de log-10 para igualar la varianza a través del tiempo y los grupos de tratamiento. Se analizan los datos de volumen de log-10 con un análisis de varianza de medidas repetidas de dos vías (modelo de correlación de potencia espacial) por tiempo y tratamiento utilizando los procedimientos MIXED en el paquete de software SAS (versión 9.3). Se comparan los grupos tratados con el grupo de control en cada momento.
Los compuestos del ejemplo 5 y 9 se ensayaron fundamentalmente como se describió anteriormente y mostraron los valores de inhibición del crecimiento tumoral que aparecen en la tabla 3 y 4, respectivamente. Estos datos demuestran que los compuestos del ejemplo 5 y 9 inhiben el crecimiento del tumor pancreático in vivo.
Tabla 3
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Tabla 4
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Los compuestos de la presente invención, o las sales de los mismos, pueden prepararse mediante una diversidad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas, las preparaciones y los ejemplos siguientes. Los expertos en la técnica reconocen que las etapas sintéticas específicas de cada una de las vías descritas pueden combinarse de diferentes maneras, o junto con etapas de diferentes esquemas, para preparar compuestos de la invención, o sales de los mismos. Los productos de cada etapa de los esquemas que se presentan a continuación pueden recuperarse mediante métodos convencionales bien conocidos en la técnica, como la extracción, la evaporación, la precipitación, la cromatografía, la filtración, la trituración y la cristalización. En los esquemas que se presentan a continuación, todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son los definidos anteriormente. Los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. Sin limitar el alcance de la invención, los siguientes esquemas, preparaciones y ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la invención. Además, los expertos en la técnica aprecian que los compuestos de fórmula Ia pueden prepararse utilizando un material de partida con la correspondiente configuración estereoquímica, que pueden preparar los expertos en la técnica. Por ejemplo, los esquemas que se presentan a continuación utilizan materiales de partida con la configuración correspondiente en última instancia a la fórmula Ia.
Generalmente, un compuesto de fórmula I puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula III (esquema 1). Más específicamente, un compuesto de fórmula III se hace reaccionar con un compuesto de fórmula II y un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como HATU (hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido) en presencia de una base de amina adecuada, tal como N,N-diisopropiletilamina o trimetilamina. Un compuesto de fórmula I puede separarse en sus isómeros mediante cromatografía quiral.
En correspondencia, el compuesto de fórmula Ia puede prepararse a partir del compuesto de fórmula IIa. Más específicamente, un compuesto de fórmula III se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IIa y un reactivo de acoplamiento adecuado,tal como HATU (hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido) en presencia de una base de amina adecuada, tal como N,N-diisopropiletilamina o trimetilamina. Un compuesto de fórmula IIa puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula II con una enzima lipolítica, tal como la lipasa PS Amano Sd . Se puede encontrar más información sobre esta técnica de resolución óptica en Mendiola, J. et al., Org. Process Res. Dev., 2012, 16, 1312-1316.
Esquema 1
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Generalmente, un compuesto de fórmula III puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula IV. Un compuesto de fórmula III puede obtenerse tratando un compuesto de fórmula R-Br con 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina en presencia de una base, tal como K2CO3, y un catalizador de paladio, tal como Pd(dppf)2Ch.
Esquema 2
Figure imgf000010_0002
Un compuesto de fórmula R-Br, representado por un compuesto de fórmula VI o VII, puede prepararse por procedimientos conocidos en las artes químicas, así como por los procedimientos descritos en las preparaciones y ejemplos siguientes.
Preparación 1
Síntesis de 4-cloro-7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000011_0001
Se añade CS2CO3 (845 g, 2,60 mol) a 15 °C a una disolución de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (200 g, 1,29 mol) en N-metil-2-pirrolidona (1,20 L). Se calienta hasta 23 °C, se añade MeI (202 g, 1,43 mol) gota a gota durante 30 min, y se agita durante 4 h. Transcurrido este tiempo, se vierte sobre agua helada (2,00 L) y se agita durante 30 min. Se filtra y, a continuación, se suspende el material en H2O (1,00 L). Se filtra y se seca para obtener el compuesto del título (180 g, 81%). ES/MS m/z (35Cl) 168,0 (M+H).
Preparación 2
Síntesis de 5-bromo-4-cloro-7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000011_0002
Se añade N-bromosuccinimida (418 g, 2,35 mol) en porciones durante 20 min a 15 °C a una disolución de 4-cloro-7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidina (355 g, 2,12 mol) en diclorometano (3,19 L), y se agita a 23 °C durante 3 h. Transcurrido este tiempo, se filtra, se lava con H2O (5,32 L), y se seca para obtener el compuesto del título (448 g, 86 %) como un sólido blanco. ES/MS m/z (35Cl, 79Br) 245,9 (M+H).
Preparación 3
Síntesis de 5-bromo-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-amina
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Se agita una suspensión de 5-bromo-4-cloro-7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidina (454 g 1,84 mol) en amoniaco (al 30 % en H2O, 3,63 L) a 120 °C en un recipiente a presión Hastelloy™ durante 18 h. Se enfría hasta 20 °C, se filtra, se lava con H2O (1,80 L) y metanol (900 mL), y se seca para obtener el compuesto del título (351 g, 82 %) como un sólido blanco. ES/MS m/z (79Br) 227,2 (M+H).
Preparación 4
Síntesis del ácido 3-amino-6-bromopirazin-2-carboxílico
Figure imgf000011_0004
Se añade ácido 3-aminopirazin-2-carboxílico (50,0 g, 369,4 mmol) a una disolución de N-bromosuccinimida (61,2 g, 377,3 mmol) y dimetilformamida (236,3 g, 3,2 mol) a 0 °C. Tras 1 hora a temperatura ambiente, se forma un sólido naranja. Se lava el residuo sólido con acetato de etilo (500 mL) y se desecha. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (32,0 g, 146,7 mmol, 41 %). ES/MS m/z (79Br/81Br) 217,1/219,0 (M+H).
Preparación 5
Síntesis de 3-amino-6-bromo-N-metilpirazin-2-carboxamida
Figure imgf000012_0001
Se trata una disolución de ácido 3-amino-6-bromopirazin-2-carboxílico (214 g, 983 mmol) en dimetilformamida (1,07 L) con clorhidrato de metilamina (79,7 g, 1,18 mol) y N,N-diisopropiletilamina (445 g, 3,44 mol) a 23 °C. A la suspensión resultante se le añade hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (449 g, 1,18 mol) durante 30 min. Después de 30 min, se añade H2O (4,29 L) durante 2 h. Se agita a 23 °C durante 30 min y después durante 1 h a 10 °C. Se filtra, se lava el sólido con H2O (2 * 428 mL) y se seca para obtener el compuesto del título (227 g, 82 %). ES/MS m/z (79Br) 231,0 (M+H).
Preparación 6
Síntesis de 2-amino-5-bromo-N-isopropilpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000012_0002
Se añade propan-2-amina (42,5 g, 0,719 mol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (127 g, 0,664 mol) e hidroxibenzotriazol (89,7 g, 0,660 mol) a una suspensión de ácido 2-amino-5-bromopiridin-3-carboxílico (120 g, 0,553 mol) en tetrahidrofurano (1,2 L) a 12 °C. Se agita la mezcla a 23 °C durante la noche. Se añade acetato de etilo (250 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (250 mL), se separan las fases y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (2 * 150 mL). Se lavan las fases orgánicas reunidas con H2O (300 mL) y NaCl acuoso saturado (300 mL), y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título (125 g, 88%). ES/MS m/z (79Br) 258,0 (M+H).
Preparación 7
Aislamiento del ácido (2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacético
Figure imgf000012_0003
La lipasa de apoyo PS Amano (véase Mendiola, J. et al., Org. Process Res. Dev., 2012, 16, 1312-1316) se soporta en tierra de diatomeas antes de su uso, mezclando 200 g de tierra de diatomeas y 200 g de lipasa PS Amano SD. Se añade H2O para cubrir el sólido y se mezcla la mezcla. Se retira el H2O en una estufa a 4 mbar y 40 °C durante 16 h. Se comprueba que el H2O está por debajo del 1 % mediante la titulación de Karl Fischer para la determinación del agua.
Se añade la lipasa soportada PS amano SD (250 g) y acetato de vinilo (312 mL; 3,36 mol) a una suspensión de ácido 2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacético racémico (125 g, 664 mmol) en metil terc-butil éter (2,50 L), y se agita la mezcla a 26 °C durante 72 h. Transcurrido este tiempo, se filtra, se enjuaga el sólido con metil terc-butil éter (1,50 L), y se concentran los filtrados reunidos a presión reducida. Se suspende el residuo en diclorometano (160 mL) a 23 °C durante 4 h. Se filtra, se lava el sólido con éter de petróleo (150 mL) y se seca para obtener el compuesto del título (47,0 g, 36 %). RMN de 1H (d6-DMSO) 55,11 (s, 1H), 6,20 (sa, 1H), 7,11-7,21(m, 3H), 12,8 (sa, 1H). La configuración absoluta se determina mediante dicroísmo circular vibracional (véase Freedman T.B et al., Chirality, noviembre de 2003, 15(9), 743-758). HPLC quiral: Tr = 7,39 min (UV); Columna: Chiralpak® AD 4,6 * 150 mm 5|jm; EtOH al 5 % en n-hexano (TFA al 0,05 %) isocrático; Caudal: 1,5 mL/min, ee >98 %.
Preparación 8
Aislamiento del ácido (2R)-2-(3-fluorofenil)-2-hidroxiacético
Figure imgf000013_0001
La lipasa de apoyo PS Amano SD (véase Mendiola, J. et al., Org. Process Res. Dev., 2012, 16, 1312-1316) se soporta en tierra de diatomeas antes de su uso, mezclando 100 g de tierra de diatomeas y 100 g de lipasa PS Amano s D. Se añade H2O para cubrir el sólido y se mezcla la mezcla. Se retira el H2O en una estufa a 4 mbar y 40 °C durante 16 h. Se comprueba que el H2O está por debajo del 1 % mediante la titulación de Karl Fischer para la determinación del agua.
Se añade la lipasa soportada PS amano SD (200 g) y el acetato de vinilo (269 mL; 2,90 mol) a una suspensión de ácido 2-(3-fluorofenil)-2-hidroxiacético racémico (96 g, 560 mmol) en metil terc-butil éter (2,00 L), y se agita la mezcla a 26 °C durante 90 h. Transcurrido este tiempo, se filtra, se enjuaga el sólido con metil terc-butil éter (1,50 L), y se concentran los filtrados reunidos a presión reducida. Se suspende el residuo en diclorometano (160 mL) a 23 °C durante 4 h. Se filtra, se lava el sólido con éter de petróleo (150 mL) y se seca para obtener el compuesto del título (31,0 g, 32 %). RMN de 1H (d6-DMSO) 55,07 (s, 1H), 6,17 (sa, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 12,8 (sa, 1H). [a]D20 = -119° (C = 2,83, acetona). HPLC quiral: Tr = 10,22 min (UV); Columna: chiralpak® A d 4,6 x 150 mm 5 ^m; EtOH al 5 % en n-hexano (TFA al 0,05 %) isocrático; Caudal: 1,5 mL/min, ee >98 %.
Preparación 9
Síntesis de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
Figure imgf000013_0002
Se calienta una suspensión de triciclohexilfosfina (59,85 g, 213 mmol) en 1,4-dioxano (2,98 L) a 95 °C durante 10 min, hasta obtener una disolución. A continuación, se añade 4-bromo-3-metilanilina (752 g, 2,67 mol), bis(pinacolato)de diboro (745,17 g, 2,93 mol), acetato de potasio (524 g, 5,34 mol) y acetato de paladio(II) (23,96 g, 107 mmol), y se continua calentando la mezcla a 95 °C durante 4 h. Transcurrido este tiempo, se enfría hasta 23 °C, se diluye con metil terc-butil éter (2,5 L), se filtra a través de tierra de diatomeas y se enjuaga el sólido con metil terc-butil éter (1 L). Se reúnen los filtrados, se lavan con H2O (1,5 L) y NaCl acuoso saturado (1,2 L), y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título (593 g, 95 %). Para obtener una muestra analítica, se suspende con hexano (1,6 mL/g) a 40 °C durante 2 h, luego se enfría hasta 23 °C, se filtra y se lava el sólido con hexano (2 x 0,5 mL/g). ES/MS m/z 234,1 (M+H).
Preparación 10
Síntesis de 2-amino-5-(4-amino-2-metilfenil)-N-isopropilpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000013_0003
Se añade 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (93,6 g, 0,401 mol), K2CO3 (119 g, 0,860 mol) y Pd(dppf)2Cl2 (10,6 g, 140 mmol) a una disolución de 2-amino-5-bromo-N-isopropilpiridin-3-carboxamida (74,0 g, 0,287 mol) en dioxano (888 mL) y H2O (296 mL), y caliente la mezcla a 55 °C durante la noche. Se enfría hasta 23 °C, se añade acetato de etilo (150 mL), se filtra la suspensión resultante a través de tierra de diatomeas y se enjuaga el sólido con acetato de etilo (50 mL). Se lavan los filtrados reunidos con H2O (30 mL) y NaCl acuoso saturado (300 mL), y concentrar a presión reducida para obtener el compuesto del título (78,0 g, 96 %). ES/MS m/z 285,1 (M+H).
Preparación 11
Síntesis de 3-amino-6-(4-amino-2-metilfenil)-N-metilpirazin-2-carboxamida
Figure imgf000014_0001
Se añade 3-amino-6-bromo-N-metilpirazin-2-carboxamida (99,1 g, 429 mmol), Na2CO3Na2CO3 (2 M en H2O, 500 mL, 1,00 mol), y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(N) (19 g, 22.8 mmol) a una disolución de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (122 g, 450 mmol) en 1,4-dioxano (3,00 L), y se calienta la mezcla hasta 85 °C durante 32 h. Se enfría hasta 30 °C, se añade acetato de etilo (4,00 L), se filtra a través de un lecho corto de gel de sílice, y se enjuaga el sólido con acetato de etilo (3 x 1,00 L). Se lavan los filtrados reunidos con H2O (2 x 1,50 L) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 5:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (80 g, 72 %) como un sólido amarillo. ES/MS m/z 258,1 (M+H).
Preparación 12
Síntesis de la 5-(4-amino-2-metilfenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000014_0002
Se añade acetato de Pd(II) (635 mg, 2,83 mmol), cataCXio A™ (2,03 g, 5,65 mmol) y NaHCO3 acuoso saturado (186 mL, 188 mmol) a una suspensión de 5-bromo-7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (21,4 g, 94,3 mmol) y 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (28,6 g, 123 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (214 mL) a 23 °C, y se agita la mezcla en un tubo sellado a 100 °C durante 3 h. Se enfría hasta 23 °C, se filtra a través de un lecho corto de tierra de diatomeas y se lava el sólido con H2O (50 mL) y acetato de etilo (100 mL). Se separa la capa orgánica, se lavar con NaCl acuoso saturado (50 mL) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía (eluyente: hexano acetona 0-100%) para obtener el compuesto del título (12,1 g, 51%) como sólido amarillo. ES/MS m/z 254,1 (M+H).
Ejemplo 1
Síntesis de 2-amino-5-[4-[(2R)-2-(3,5 -difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino] -2-metilfenil]-N-isopropilpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000014_0003
Se trata una mezcla de ácido (2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacético (29,0 g, 0,154 mol), 2-amino-5-(4-amino-2-metilfenil)-N-isopropilpiridin-3-carboxamida (43,83 g, 0,154 mol), y N,N-diisopropiletilamina (39,8 g, 0,308 mol) en tetrahidrofurano (960 mL) con hexafluorofosfato de (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido) (87,9 g, 0,231mol) a 0 °C durante 30 min, y luego se calienta hasta 20 °C y se agita durante 2 h. Se añade acetato de etilo (50 mL), y se filtra la mezcla. Se concentra el filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 2:1) y luego por cromatografía de fluidos supercríticos, SFC (Columna: Chiralpak® IC 30 x 250 mm 5 ^m (Daicel); MeOH/CO2 = 30:70 isocrático; Caudal: 80 g/min; Contrapresión: 100 Bar; Temperatura de la columna: 40 °C) para obtener el compuesto del título (27,5 g, 39 %) como un sólido blanco. ES/MS m/z 455,2 (M+H).
Ejemplo 2
Síntesis de 2-amino-5-[4-[[2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino] -2-metilfenil]-N-isopropilpiridin-3-carboxamida
Figure imgf000015_0001
Se añade 2-amino-5-(4-amino-2-metilfenil)-N-isopropilpiridin-3-carboxamida (1000,5 mg, 3,5 mmol) a una disolución de ácido 2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacético (793 mg, 4.2 mmol), hexafluorofosfato de (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido) (1,7 g, 4,6 mmol), N,N-diisopropiletilamina (909,5 mg, 7,0 mmol) en tetrahidrofurano (7,9 g, 93,6 mol). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añaden 3 mL de acetato de etilo y se agita la reacción durante 10 minutos. Se filtra el sólido y se reduce la fase orgánica a presión reducida. Se lava el residuo con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y se extrae con DCM (2 x 10 mL). Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida.
Se purifica el residuo por HPLC, Tr (tiempo de retención) = 2,036 minutos (UV), Columna LC: XTerra MS C18 (2,1 X 50 mm, 3,5 um; H2O:acetonitrilo; gradiente 0,25 min de B al 5 %; desde B al 5 % a B al 100 % en 3 min; mantenimiento 0,25 min de B al 100 %; Temperatura de la columna: 50°C; Caudal 1,1 mL/min, para obtener el compuesto del título como una mezcla del isómero 1 y el isómero 2 en forma de un sólido blanco (0,97 g, 60 %). ES/MS (m/z): 455,4 (M+H). Ejemplos 3 y 4
Separación de la 2-amino-5-[4-[[2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino]-2-metilfenil]-N-isopropilpiridin-3-carboxamida en el isómero 1 y el isómero 2.
La mezcla del isómero 1 y el isómero 2 se separa utilizando Chiralcel® OD-H (4,6 x 100 mm, 5 um), MeOH al 20 %-DMEA (al 0,2 %) en CO2), 2,5 mL/min, 100 bar de presión de salida, 35 °C de temperatura, para proporcionar el isómero 1 y el isómero 2 individuales como un sólido blanco.
Ejemplo 3 :2-amino-5-[4-[[3-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino]-2-metilfenil]-N-isopropilpiridin-3-carboxamida isómero 1. Tr (tiempo de retención) = 1,131 minutos (430 mg, ee > 98 %), ES/MS m/z 455,4 (M+H).
Ejemplo 4 :2-amino-5-[4-[[3-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino]-2-metilfenil]-N-isopropilpiridin-3-carboxamida isómero 2. Tr (tiempo de retención) = 1,823 minutos (404 mg, ee > 98 %), ES/MS m/z 455,4 (M+H).
Ejemplo 5
Síntesis de 3-amino-6-[4-[(2R)-2-(3,5 -difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino] -2-metilfenil]-N-metilpirazin-2-carboxamida
Figure imgf000015_0002
Se añade N,N- (15,3 mL 87,5 mmol) y hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (33,2 g, 87,5 mmol) a una disolución de 3-amino-6-(4-amino-2-metilfenil)-N-metilpirazin-2-carboxamida (18,0 g, 70,0 mmol) y ácido (2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacético (13.2 g, 70,0 mmol) en tetrahidrofurano (90,0 mL), y se agita la mezcla a 23 °C durante 5 h. Transcurrido este tiempo, se concentra la mezcla a presión reducida, se suspende el residuo en acetato de etilo (100 mL) durante 15 min, se filtra y se lava el sólido con acetato de etilo (2 x 25 mL). Se concentran los filtrados reunidos a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía (eluyente: hexano/acetona 2:1, luego hexano/etanol 4:1). Se disuelve el material en metanol (115 mL), se añade resina de sílice-tiol (0,4 g/g) y se agita la suspensión resultante a 23 °C durante 8 h. Transcurrido este tiempo, se filtra y se lava el sólido con metanol (2 x 12 mL). Se concentran los filtrados reunidos a presión reducida. Se purifica por SFC (Columna: Chiralpak® IC 4,6 x 100 mm 5 ^m; metanol al 35 % (N,N-dimetiletilamina al 0,2 %) en CO2 isocrático; Caudal: 2,5 mL/min; Contrapresión: 100 Bar; Temperatura de la columna: 40 °C) para proporcionar el compuesto del título (19,7 g, 62 %). ES/MS m/z 428,1 (M+H).
Ejemplo 6
Síntesis de 3-amino-6-[4-[[3-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino]-2-metilfenil]-N-metilpirazin-2-carboxamida
Figure imgf000016_0001
Se añade 3-amino-6-(4-amino-2-metilfenil)-N-metilpirazin-2-carboxamida (800,0 mg, 3,2 mmol) a una disolución de ácido 2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacético (701,9 mg, 3.4 mmol), hexafluorofosfato de (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido) (1,7 g, 4,6 mmol), N,N-diisopropiletilamina (803,2 mg, 6,3 mmol) en tetrahidrofurano (7,9 g, 93,6 mol). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añaden 3 mL de acetato de etilo y se agita la reacción durante 10 minutos. Se filtra el sólido y se reduce la fase orgánica a presión. Se lava el residuo con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y se extrae con diclorometano (2 x 10 mL). Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano (30:70) para obtener el compuesto del título como una mezcla del isómero 1 y el isómero 2 en forma de un sólido marrón (0,72 g, 1,6 mmol). ES/Ms (m/z): 428,3 (M+H).
Ejemplos 7 y 8
Separación de 3-amino-6-[4-[[2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino]-2-metilfenil]-N-metilpirazin-2-carboxamida en el isómero 1 y el isómero 2
La mezcla del isómero 1 y el isómero 2 se separa utilizando Chiralpak® OD (4,6 x 50 mm, 5 um), MeOH al 20 %-DMEA (al 0,2 %) en CO2), 5 mL/min, 100 bar de presión de salida, 35 °C de temperatura, para proporcionar el isómero 1 y el isómero 2 individuales.
Ejemplo 73-amino-6-[4-[[3-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino]-2-metilfenil]-N-metilpirazin-2-carboxamida isómero 1. Tr (tiempo de retención) = 1,610 minutos (258 mg, ee > 98 %), ES/MS m/z 428,3 (M+H).
Ejemplo 83-amino-6-[4-[[3-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino]-2-metilfenil]-N-metilpirazin-2-carboxamida isómero 2. Tr (tiempo de retención) = 2,410 minutos (278 mg, ee > 98 %), ES/MS m/z 428,3 (M+H).
Ejemplo 9
Síntesis de (2R)-N-[4-(4-amino-7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metilfenil]-2-(3-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida
Figure imgf000016_0002
Se trata una disolución de ácido 5-(4-amino-2-metilfenil)-7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (15,5 g, 44,1 mmol) y ácido (2R)-2-(3-fluorofenil)-2-hidroxiacético (8,25 g, 48,5 mmol) en tetrahidrofurano (56 mL) con N,N-diisopropiletilamina (9,22 mL, 52,9 mmol) y hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (20,1 g, 52,9 mmol) a 23 °C durante 3,5 h. Transcurrido este tiempo, se concentra la mezcla a presión reducida y se suspende en acetato de etilo (100 mL) durante 15 min. Se filtra, se lava el sólido con acetato de etilo (2 x 15 mL), y se concentran los filtrados reunidos a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía (eluyente: diclorometano/metanol 0-10%) y luego por SFC (tamaño de la columna: 5 um, 2 x 25 cm; tipo de fase estacionaria: 2-etilpiridina; tipo de fase móvil: CO2 (A)/metanol-N,N-dimetiletilamina (al 0,2 %) (B); composición de la fase móvil (es decir, proporción de A/B): isocrático 72/25 A/B; caudal: 65 mL/min; carga: 70 mg/4,35 min) para proporcionar el compuesto del título (11,7 g, 65 %). ES/MS m/z 406,1 (M+H).

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula
Figure imgf000017_0001
R se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0002
X es CH o N;
R1 es hidrógeno o fluoro; y
R2 es alquilo C1 a C3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
Figure imgf000017_0003
en la que
R se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0004
X es CH o N;
R1 es hidrógeno o fluoro; y
R2 es alquilo C1 a C3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.- El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R es
Figure imgf000018_0001
4. - El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que
X es CH o N;
R1 es hidrógeno o fluoro; y
R2 es metilo o isopropilo.
5. - El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R es
Figure imgf000018_0002
6.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 que es 3-amino-6-[4-[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino]-2-metilfenil]-N-metilpirazin-2-carboxamida que está representado por la fórmula
Figure imgf000018_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7.- El compuesto de cualquiera de las reivindicación 1 o 2 que es 2-amino-5-[4-[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino]-2-metilfenil]-N-isopropilpiridin-3-carboxamida que está representado por la fórmula
Figure imgf000018_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 que es (2R)-N-[4-(4-amino-7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metilfenil]-2-(3-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida que está representado por la fórmula
Figure imgf000019_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9.- Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
10.- Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1­ 8 para su uso en terapia.
11.- Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1­ 8 para su uso en el tratamiento del cáncer de páncreas.
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