CN113234029B

CN113234029B - 一种2-氨基-3,5-二卤代吡嗪的合成方法

Info

Publication number: CN113234029B
Application number: CN202110581907.1A
Authority: CN
Inventors: 王林善; 王有为; 张巧兰; 张锋
Original assignee: Baiyin Kangyuxin Biotechnology Co ltd
Current assignee: Baiyin Kangyuxin Biotechnology Co ltd
Priority date: 2021-05-25
Filing date: 2021-05-25
Publication date: 2022-03-22
Anticipated expiration: 2041-05-25
Also published as: CN113234029A

Abstract

本发明涉及一种2‑氨基‑3,5‑二卤代吡嗪的合成方法，合成路线如下：其中，X₁＝Cl，Br，I；X₂＝Cl，Br，I；且X₁和X₂不同，第一卤源提供X₁，第二卤源提供X₂。本发明的合成方法可适用于除了氟代吡嗪之外的所有种类2‑氨基‑3,5‑二卤代吡嗪。本发明方法反应条件温和，所有反应都可以在80℃以下，常压条件完成，无需特殊设备；反应收率高，放大量收率稳定，而且后处理简单，经济方便。

Description

一种2-氨基-3,5-二卤代吡嗪的合成方法

技术领域

本发明涉及吡嗪衍生物合成领域，涉及一种2-氨基-3,5-二卤代吡嗪的合成方法。

背景技术

2-氨基-3,5-二卤代吡嗪作为一类重要的吡嗪化合物，在吡嗪化学中有着广泛的应用，尤其在医药中间体领域，是很多化学药物的重要中间体。但是，不同的卤素在各种类型反应中表现出了不同的反应活性，为了提高反应的选择性，很多时候需要引入不同种类的卤素；但是目前卤素引入的方法还存在着这种那种问题，尤其是放大反应过程中，很多反应收率都有明显下降，副反应产物会明显增多：

方法一：

当3,5-位卤素相同时，文献Synlett,2019, vol. 30, 17, p. 2000 - 2003报道2-氨基吡嗪和不同卤源亲电取代反应，其中2-氨基-3,5-二溴吡嗪的收率可以高达90%以上，但是2-氨基-3,5-二氯吡嗪和2-氨基-3,5-二碘吡嗪的收率都在30%以下。

其中X=Cl，Br，I。但是该方法只适用于得到两个卤素相同的产物。

方法二、

当3,5-位卤素不同时，文献[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2012, vol. 22, 10, p. 3460 – 3466、WO2011/110545等报道的利用2,3-二氯为起始原料，经胺解、再亲电卤代制得，总收率达65%左右，但是该方法需要高温高压胺解，且仅限于2-氨基-3-氯-5-溴吡嗪或者2-氨基-3-氯-5-碘吡嗪的制备，因为2,3-二溴吡嗪和2,3-二碘吡嗪都无工业化产品，价格都很高。

其中X=Br，I；

方法三：文献Chemical Papers,2019, vol. 73, 5, p. 1043 – 1051、Journalof Medicinal Chemistry, 1997, vol. 40, 6, p. 996 – 1004等以2-氨基吡嗪为起始原料，经过两次亲电取代得到目标产物，该方法的问题在于第一步亲电取代反应收率在小试时候可以达到80%以上，但是放大时候收率急剧降低，在公斤级反应里收率降至40%以下甚至更低。

其中X₁=Cl，Br，I；X₂=Cl，Br，I。

上述方法中，方法一局限性较高，该方法只适用于将2-氨基-3,5-二溴吡嗪的制备，氯和碘代产物收率很低；方法二需要高温高压反应，且仍局限于部分产物的制备；方法三中，第一步的卤代即使是小试收率很好的溴代在放大时候收率都会急剧降低，氯代和碘代小试收率都很低，这在实验中和文献中都有验证（Organic Process Research &Development 2006, 10, 822−828）。作为药物合成中前端的砌块儿，2-氨基-3,5-二卤代吡嗪在绝大部分药物结构中两个卤素都要再继续进行不同官能团的转化，尤其是在一些催化偶联的反应中，同样的卤素只是位置的差异并不足以提供足够的反应选择性，通过控制反应条件往往不能达到满意的反应收率和纯度，导致反应的纯化难度大大增加，生产成本会随之增高。

发明内容

本发明的目的是，提供一种条件温和、适用性广、后处理简便经济的2-氨基-3,5-二卤代吡嗪的合成方法。主要解决现有技术条件剧烈、收率大多较低、适用性差、后处理复杂且成本较高的技术问题。

本发明为解决上述问题所采用的技术方案如下：

一种2-氨基-3,5-二卤代吡嗪的合成方法，合成路线如下：

其中，X₁=Cl，Br，I；X₂= Cl，Br，I；且X₁和X₂不同，第一卤源提供X₁，第二卤源提供X₂。

本发明的卤源为N-卤代丁二酰亚胺、二卤代海因、N-卤代乙酰胺卤素、卤代异氰尿酸、2-卤代-1,4-二氧六环、N-卤代-N-甲氧基苯磺酰胺等中的一种或者几种。所述卤代的含义是氯代、溴代或者碘代，所述卤素为Cl₂、Br₂或I₂。

具体地，当卤源为氯源时，具体为N-氯代丁二酰亚胺、二氯海因、N-氯代乙酰胺、Cl₂、2-氯代-1,4-二氧六环、N-氯代-N-甲氧基苯磺酰胺中的至少一种；当卤源为溴源时，具体为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、N-溴代乙酰胺、Br₂、2-溴代-1,4-二氧六环、N-溴代-N-甲氧基苯磺酰胺中的至少一种；当卤源为碘源时，具体为N-碘代丁二酰亚胺、二碘海因、N-碘代乙酰胺、I₂、2-碘代-1,4-二氧六环、N-碘代-N-甲氧基苯磺酰胺中的至少一种。

进一步地，所述2-氨基-3,5-二卤代吡嗪的合成工艺，包括以下步骤：

(S1)： 2-氨基-3-羧酸吡嗪在第一催化剂存在下，在低温条件下与第一卤源反应得到亲电取代产物；(S2)：步骤(S1)所得产物在第二催化剂存在下，在加热条件下，与第二卤源发生反应，得到X₁和X₂不同的2-氨基-3,5-二卤代吡嗪。

优选的，低温条件是反应温度为-15至10℃，优选-10至5℃，反应时间2-5h；加热条件是反应温度为50-80℃，优选40-70℃，反应时间2-4h。

对于此前有专利文献WO2018/194885A1公开了步骤(S1)类似的反应，其是以DMF为溶剂，以NBS为溴代试剂进行氨基对位的溴代反应，反应在0-20℃的低温下进行，产率仅有41%，但该条件下不能再升高温度，否则羧基也可能参与反应，无法得到X₁和X₂不同的产物。

步骤(S2）中，发明人通过调节特定的温度，使得脱羧和卤代能够同时进行，并且收率令人满意。

所述第一催化剂为N-烷氧基磺酰胺，所述烷氧基碳原子数为1-4，比如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。优选地，所述第一催化剂选自N-甲氧基苯磺酰胺、N-甲氧基正丁基磺酰胺、N-甲氧基-4-叔丁基苯磺酰胺中的至少一种。第一催化剂的用量是2-氨基-3,5-二卤代吡嗪的1-10mol%，优选2.5-5mol%。

所述第二催化剂选自路易斯酸，比如AlCl₃、SbCl₅、FeBr₃、FeCl₃、SnCl₄、TiCl₄、ZnCl₂中的至少一种，第二催化剂的用量是2-氨基-3-羧酸吡嗪或3-氨基-6-卤代-2-羧酸吡嗪2-5wt%。

在本发明一个优选技术方案中，步骤(S1)中除第一催化剂，还加入催化剂助剂纳米级SiO₂，纳米级SiO₂的用量是)2-氨基吡嗪-2-甲酸的10-30wt%，粒径为10-50nm，优选15-30nm。当X₁和X₂不同时，由于第一步的氨基对位的卤原子的亲电取代反应需要在较低温度下进行，即使加入第一催化剂，反应效率仍然不高。发明人预料不到地发现，加入一定量的纳米级SiO₂能够进一步提高反应收率。发明人推测可能的原因是亲电卤代时卤源在极性硅胶的表面获得了进一步的活化。

进一步优选地，步骤(S1)分为两步进行，(S1-1)：加入2-氨基-3-羧酸吡嗪，第一催化剂，有机溶剂，在-8至-5℃反应1-2h；(S1-2)：加入纳米级SiO₂，缓慢升温至0-5℃，继续反应1-2h，过滤除去SiO₂，滤液倾入冰水得到固体即为产物3-氨基-6-卤代-2-羧酸吡嗪。

优选的，所选用有机溶剂为DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、NMP等的一种或者几种。

优选的，当X₁和X₂相同时，第一卤源和第二卤源中卤原子的总和与2-氨基-3-羧酸吡嗪的摩尔比为2-4：1，优选2.4-2.8：1；当X₁和X₂不同时，第一卤源卤原子、第二卤源卤原子和2-氨基-3-羧酸吡嗪的摩尔比为1-1.5：1-1.5：1，优选1.2-1.3：1.2-1.3：1。

相比于现有技术，本发明取得了以下有益技术效果：

一、本发明方法适用范围广，可适用于除了氟代吡嗪之外的所有种类2-氨基-3,5-二卤代吡嗪产物的合成。

二、本发明方法反应条件温和，所有反应都可以在80℃以下，常压条件完成，无需特殊设备。

三、本发明方法反应收率高，放大量收率稳定，是2-氨基-3,5-二卤代吡嗪，特别是两个卤素不同的产物的有望大规模的工业化合成方法。

具体实施方式

以下结合具体实施方式对本发明的技术方案做进一步地的解释说明但应该说明的是，具体实施方式只是对本发明技术方案实质的一种具体化的实施和解释，不应该理解为是对本发明保护范围的一种限制。

实施例所用试剂和仪器均可以从市售商品购买，检测方法为本领域所熟知的常规方法。纳米级SiO₂采购自日本德山QS-10，平均粒径约15nm。

实施例1

（S1）称取139.1g (1mol)2-氨基吡嗪-2-甲酸加入1000ml单口瓶中，加入500mlDMF，6.2g N-甲氧基-正丁基磺酰胺，搅拌条件下，降温至-5℃，分批加入241.4g(1.3mol) NBS，半小时内加入完毕，控制体系温度在-5℃附近，约1h加毕，保持-5℃左右反应1h，缓慢升温至2℃，加入27.8g纳米级SiO₂，继续反应1h，HPLC检测原料消失，停止反应，将体系倾入1000ml冰水中，大量黄色固体析出，过滤除去SiO₂，烘干得185.8g土黄色粉末，为产物3-氨基-6-溴-2-羧酸吡嗪,纯度98.2%，收率83.7%, 1H MR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.38 (s, 1H), 7.59 (br s, 2H), 13.40 (br s, IH) 。

（S2）将109g(0.5mol) 3-氨基-6-溴-2-羧酸吡嗪加入600mlDMF中，升温至45℃，搅拌全溶，分批加入86.8g(0.65mol)NCS，半小时内加入完毕，体系升温，有气体放出，控制温度约60℃，约25min加毕，保持60℃反应1h，HPLC检测反应结束。停止反应，降至室温，将体系倾入1000ml冰水中，大量黄色固体析出，过滤烘干得2-氨基-3-氯-5-溴吡嗪88.32g，纯度98.6%，收率83.57%, 1H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ=8.04（s,1H），δ=5.06（br s,1H）。

改变步骤(S2)分批加入NCS后，控制体系的温度，记录产物2-氨基-3-氯-5-溴吡嗪的纯度和收率，结果如下表1所示：

表1

温度	纯度	收率
			40℃	98.3%	76.3%
50℃	98.3%	78.4%
			70℃	98.2%	82.7%
80℃	98.1%	82.4%

实施例2

其他条件和操作和实施例1相同，区别在于步骤(S1)中纳米级SiO₂的加入量为41.7g。经过测试，最终产物2-氨基-3-氯-5-溴吡嗪的纯度98.5%，收率84.28%。

实施例3

其他条件和操作和实施例1相同，区别在于步骤(S1)中纳米级SiO₂的加入量为13.9g。经过测试，最终产物2-氨基-3-氯-5-溴吡嗪的纯度98.6%，收率81.72%。

实施例4

其他条件和操作和实施例1相同，区别在于步骤(S1)中不加入纳米级SiO₂。经过测试，最终产物2-氨基-3-氯-5-溴吡嗪的纯度97.8%，收率78.36%。

实施例5

其他条件和操作和实施例2相同，区别在于步骤（S2）中，NCS替换为等摩尔量的NIS146.2g（0.65mol），最终得到产物2-氨基-3-碘-5-溴吡嗪119.3g，纯度98.1%，收率78.18%，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 6.74 (br s, 2H).。

实施例6

（S1）：操作如实施例2步骤（1），区别是第一卤源为173.6gNCS，最终得到3-氨基-6-氯-2-羧酸吡嗪淡黄色固体144g，纯度98.6%，收率82.07%，1H MR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.35 (s, 1H), 7.54 (br s, 2H), 13.36 (br s, IH) 。

（S2）：操作如实施例2步骤（2），区别是第二卤源为NBS115.7g（0.65mol），与步骤(1)得到的3-氨基-6-氯-2-羧酸吡嗪89.3g（0.5mol）反应，最终得2-氨基-3-溴-5-氯吡嗪91.74g，纯度98.0%，收率84.42%，1H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ=7.97（s,1H），δ=5.14（br s,1H）。

实施例7

其他条件和操作和实施例4相同，区别在于步骤(S2)中，第二卤源替换为等摩尔量的NIS146.2g（0.65mol），与3-氨基-6-氯-2-羧酸吡嗪86.8g（0.5mol）反应，最终得2-氨基-3-碘-5-氯吡嗪103.7g，纯度97.7%，收率79.46%，1H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ=7.99（s,1H），δ=5.21（br s,1H）。

实施例8

（S1）：操作如实施例2步骤（1），区别是第一卤源替换为等摩尔量的292.5g(0.5mol)NIS反应，得到3-氨基-6-碘-2-羧酸吡嗪淡黄色固体198.8g，纯度98.2%，收率73.67%，1H MR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.48 (br s, 2H), 13.33 (br s,IH) 。

（S2）：操作如实施例2步骤（2），区别是第二卤源替换为等摩尔量的86.78g（0.65mol）NCS，与3-氨基-6-碘-2-羧酸吡嗪132.5g（0.5mol）反应，得2-氨基-3-氯-5-碘吡嗪109.8g，纯度97.8%，收率84.22%，1H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ=8.13（s,1H），δ=5.08（brs,1H）。

实施例9

其他条件和操作和实施例6相同，区别在于步骤（S2）中，第二卤源替换为等摩尔量的115.7g（0.65mol）NBS与3-氨基-6-碘-2-羧酸吡嗪132.5g（0.5mol）反应，得2-氨基-3-溴-5-碘吡嗪129.5g，纯度98.2%，收率85.12%，1H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ=8.14（s,1H），δ=5.11（br s,1H）。

Claims

1.一种2-氨基-3,5-二卤代吡嗪的合成方法，合成路线如下：

其中，X₁=Cl，Br，I；X₂= Cl，Br，I；且X₁和X₂不同，第一卤源提供X₁，第二卤源提供X₂；

所述第一卤源和第二卤源独立地选自N-卤代丁二酰亚胺、二卤代海因、N-卤代乙酰胺、卤素、卤代异氰尿酸、2-卤代-1,4-二氧六环、N-卤代-N-甲氧基苯磺酰胺中的一种或者几种；所述卤代的含义是氯代、溴代或者碘代，所述卤素为Cl₂、Br₂或I₂；

其中，2-氨基-3-羧酸吡嗪在第一催化剂存在下，在低温条件下与第一卤源反应得到亲电取代产物3-氨基-6-卤代-2-羧酸吡嗪，所述第一催化剂为N-甲氧基苯磺酰胺、N-甲氧基正丁基磺酰胺、N-甲氧基-4-叔丁基苯磺酰胺中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，当卤源为氯源时，为N-氯代丁二酰亚胺、二氯海因、N-氯代乙酰胺、Cl₂、2-氯代-1,4-二氧六环、N-氯代-N-甲氧基苯磺酰胺中的至少一种；当卤源为溴源时，为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、N-溴代乙酰胺、Br₂、2-溴代-1,4-二氧六环、N-溴代-N-甲氧基苯磺酰胺中的至少一种；当卤源为碘源时，为N-碘代丁二酰亚胺、二碘海因、N-碘代乙酰胺、I₂、2-碘代-1,4-二氧六环、N-碘代-N-甲氧基苯磺酰胺中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(S1)： 2-氨基-3-羧酸吡嗪在第一催化剂存在下，在低温条件下与第一卤源反应得到亲电取代产物3-氨基-6-卤代-2-羧酸吡嗪；(S2)：步骤(S1)所得产物在第二催化剂路易斯酸存在下，在加热条件下，与第二卤源发生反应，得到X₁和X₂不同的2-氨基-3,5-二卤代吡嗪；

所述低温条件是-10至5℃，反应时间2-5h；所述加热是温度加热至50-80℃进行反应反应时间2-4h。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述加热是加热至40-70℃。

5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述第二催化剂选自AlCl₃、SbCl₅、FeBr₃、FeCl₃、SnCl₄、TiCl₄、ZnCl₂中的至少一种。

6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，第一催化剂的用量是2-氨基-3,5-二卤代吡嗪的1-10mol%；第二催化剂的用量是2-氨基-3-羧酸吡嗪或3-氨基-6-卤代-2-羧酸吡嗪的2-5wt%。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，第一催化剂的用量是2-氨基-3,5-二卤代吡嗪的2.5-5mol%。

8.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，当X₁和X₂不同时，步骤(S1)中除第一催化剂，还加入催化剂助剂纳米级SiO₂，纳米级SiO₂的用量是2-氨基-3-羧酸吡嗪的10-30wt%，粒径为10-50nm。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，纳米级SiO₂粒径为15-30nm。

10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤(S1)分为两步进行，(S1-1)：加入2-氨基-3-羧酸吡嗪，第一催化剂，有机溶剂，在-8至-5℃反应1-2h；(S1-2)：加入纳米级SiO₂，缓慢升温至0-5℃，继续反应1-2h，过滤除去SiO₂，滤液倾入冰水得到固体即为产物3-氨基-6-卤代-2-羧酸吡嗪。

11.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，第一卤源卤原子、第二卤源卤原子和2-氨基-3-羧酸吡嗪的摩尔比为1-1.5：1-1.5：1。

12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于，第一卤源卤原子、第二卤源卤原子和2-氨基-3-羧酸吡嗪的摩尔比为1.2-1.3：1.2-1.3：1。