KR20100016332A - 신규한 디벤질아민 구조를 갖는 피리미딘 화합물 및 이것을 함유하는 의약 - Google Patents

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Abstract

콜레스테롤 에스테르 전송 단백(CETP)에 대해 강한 저해활성을 나타내는 하기 화학식 I으로 표시되는 화합물(R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소원자, 할로저급알킬기, 시아노기 등을 나타내고, R6는 알킬기, 시클로알킬기 등을 나타내며, R7, R8, R9 및 R10은 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 할로저급알킬기 등을 나타내고, R11 및 R12는 수소원자, 저급알킬기, 저급시클로알킬 저급알킬기 등을 나타내며, R13은 수소원자, 할로겐원자, 저급알콕시기 등을 나타낸다).
[화학식 I]

Description

신규한 디벤질아민 구조를 갖는 피리미딘 화합물 및 이것을 함유하는 의약{Novel pyrimidine compound having dibenzylamine structure, and medicine comprising the compound}
본 발명은, 콜레스테롤 에스테르 전송 단백(CETP) 저해활성을 갖는 신규한 디벤질아민 구조를 갖는 피리미딘 화합물 및 이것을 함유하는 의약에 관한 것이다.
최근, 생활 수준의 향상에 수반하는 고칼로리, 고콜레스테롤형 식(食)으로의 변화, 비만, 운동부족, 고령화 등에 의해 지질이상증(고지혈증) 및 이것에 기인하는 동맥경화성 질환이 급증하고 있다. 저비중 리포단백질(LDL) 콜레스테롤값 및 트리글리세리드값이 심질환의 발증률과 양의 상관관계에 있는 점에서, 지금까지의 지질이상증 및 동맥경화증의 약물 치료는 혈중 지질을 저하시키는 것에 중점을 두어 왔다. 한편, 혈장 중의 고비중 리포단백질(HDL) 콜레스테롤값과 허혈성 심질환의 발증은 음의 상관관게에 있는 것이 지금까지의 수많은 연구에 의해 명확해져 있어, 저HDL 혈증은 동맥경화의 위험인자 중 하나로서 생각되고 있다. 그러나 HDL값을 선택적으로 또한 현저히 상승시키는 약제는 현시점에서 존재하지 않아, 그 개발이 기대되고 있다.
콜레스테롤 에스테르 전송 단백(CETP)은, 콜레스테롤 에스테르를 HDL 콜레스 테롤로부터 LDL 콜레스테롤이나 초저비중 리포단백질(VLDL) 콜레스테롤 등으로 전송하는 매우 소수성이 높은 단백으로서, CETP에 의한 전송을 저해함으로써 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것이 가능하다.
나이아신(niacin)도 유의하게 HDL 콜레스테롤을 증가시키지만, 달아오름(hot flash), 현기증, 동계(palpitation) 등 컴플라이언스(compliance)를 감소시키는 중대한 내성 문제를 갖는다. 피브레이트(fibrate)나 HMG-CoA 환원효소 저해제는 HDL 콜레스테롤값을 약간 상승시키지만(10~12%), 혈장 HDL 콜레스테롤 농도를 크게 높여, 아테롬성 동맥경화의 진행을 늦춘다는 의학적 요구에 충분히 대처하지 못하고 있다. 이에 대해 CETP 저해제에 의한 HDL 콜레스테롤값의 상승은 강력하여, 피브레이트나 HMG-CoA 환원효소 저해제로는 능가할 수 없는 동맥경화병소의 퇴축(退縮)을 기대할 수 있어, 종래에는 없었던 동맥경화 또는 지질이상증의 예방 또는 치료제의 공급이 가능할 것으로 생각된다. 또한, CETP 저해제는 HMG-CoA 환원효소 저해제와는 상이한 메커니즘으로 HDL 콜레스테롤의 증가와 LDL 콜레스테롤이나 VLDL 콜레스테롤의 저하를 초래한다는 점에서, CETP 저해제와 HMG-CoA 환원효소 저해제의 병용에 의한 상승(相乘)효과도 기대된다.
CETP는 인간의 경우는 주로 간장 및 소장에서 생산되어, 소장에 발현하고 있는 CETP가 지질 흡수에 관여하고 있는 것이 생각된다. 소장의 CETP를 저해하는 것에 의한 지질 흡수 억제효과를 목적으로 한 보고도 이루어져 있다(특허문헌 1).
지금까지, CETP 활성의 저해를 목적으로 한 화합물의 보고가 몇 가지 이루어져 있다. 예를 들면, CETP의 시스테인 잔기와의 반응에 의해 디설피드 결합을 형성 하여 CETP 활성을 저해하는 티올 유도체가 보고되어 있다(특허문헌 2, 비특허문헌 1). 그러나, 티올 유도체는 작용 발현을 위해서는 대량 투여가 필요하여, 다른 단백과의 디설피드 결합 형성에 의한 부작용도 우려된다. 또한, 본 발명의 화합물을 시사하는 기재도 없다.
티올 유도체란 작용 메커니즘이 상이한 CETP 저해제로서 테트라히드로퀴놀린 유도체가 개시되어 있다(특허문헌 3~5). 그러나, 이들은 고지용성 화합물로, 그 수용성의 낮음에 따른 경구흡수성의 낮음에서, 약효 발현에 충분한 혈중 농도를 얻는데에는 제제적 고안을 필요로 하고 있다(특허문헌 6). 또한, 본 발명의 화합물을 시사하는 기재도 없다.
그 외에도 CETP 저해활성을 나타내는 화합물로서 테트라히드로나프틸리딘 유도체, 벤질(헤테로사이클릭메틸)아민 유도체 등도 개시되어 있다(특허문헌 7~9). 그러나, 상기 테트라히드로퀴놀린 유도체와 마찬가지로 매우 고지용성 화합물이다. 또한, 본 발명의 화합물을 시사하는 기재도 없다.
또한, 디벤질아민 구조를 갖는 화합물도 개시되어 있다(특허문헌 10). 그러나, 본 발명의 디벤질아민 구조를 갖는 피리미딘 화합물과 달리 벤질 위치의 탄소원자에 저급알킬기 등의 치환기를 갖는 것이 아니고, 또한, 본 발명의 화합물을 시사하는 기재도 없다. 또한, 충분한 CETP 저해활성이 얻어지는 것은 아니었다.
특허문헌 1: 국제공개 제2006/098394호 팸플릿
특허문헌 2: 일본국 공개특허공보 평11-49743호 공보
특허문헌 3: 국제공개 제2000/17164호 팸플릿
특허문헌 4: 국제공개 제2000/17165호 팸플릿
특허문헌 5: 국제공개 제2000/17166호 팸플릿
특허문헌 6: 국제공개 제2003/63868호 팸플릿
특허문헌 7: 국제공개 제2005/095395호 팸플릿
특허문헌 8: 국제공개 제2006/056854호 팸플릿
특허문헌 9: 국제공개 제2006/073973호 팸플릿
특허문헌 10: 국제공개 제2004/020393호 팸플릿
비특허문헌 1: Circulation 105(18), 2159-2165(2002)
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
따라서, 본 발명은 CETP에 대해 강한 저해활성을 나타내는 신규한 화합물의 창제(創製)를 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 계속한 결과, 화학식 I:
Figure 112009068534818-PCT00001
(화학식 중,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 할로저급알킬기, 저급알콕시기, 할로저급알콕시기, 수산기, 시아노기, 니트로기, 저급알킬티오기, 저급알킬설피닐기, 저급알킬설포닐기, 저급알킬설포닐아미노기, 할로저급알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 치환기를 가져도 되는 아미노기, 카르복실기, 저급알킬카르보닐기, 또는 저급알콕시카르보닐기를 나타내며,
R6는 저급알킬기, 할로저급알킬기, 저급시클로알킬기, 또는 저급시클로알킬 저급알킬기를 나타내고,
R7, R8, R9 및 R10은 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급시클로알킬기, 저급시클로알킬 저급알킬기, 할로저급알킬기, 저급알콕시기, 할로저급알콕시기, 저급알콕시 저급알콕시기, 수산기, 시아노기, 니트로기, 저급알킬티오기, 저급알킬설피닐기, 저급알킬설포닐기, 저급알킬설포닐아미노기, 할로저급알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 치환기를 가져도 되는 아미노기, 카르복 실기, 저급알킬카르보닐기, 또는 저급알콕시카르보닐기를 나타내며,
R11 및 R12는 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 저급알킬기, 치환기를 가져도 되는 저급시클로알킬 저급알킬기, 아릴기, 치환기를 가져도 되는 아릴저급알킬기, 또는 저급시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R11 및 R12가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 치환기를 가져도 되는 질소 함유 포화 헤테로 고리를 형성해도 되고,
R13은 수소원자, 할로겐원자, 저급알콕시기, 저급알킬티오 저급알콕시기, 저급알킬설피닐 저급알콕시기, 저급알킬설포닐 저급알콕시기, 치환기를 가져도 되는 아릴저급알콕시기, 수산기, 저급알킬아미노기, 저급디알킬아미노기, 저급알킬티오 저급알킬아미노기, 저급알킬설피닐 저급알킬아미노기, 저급알킬설포닐 저급알킬아미노기, 아릴아미노기, 고리 구성원자에 헤테로원자를 가져도 되는 환상 아미노기, 저급알콕시 저급알콕시기, 저급알콕시 저급알킬아미노기, 히드록시저급알콕시기, 히드록시저급알킬아미노기, 아실아미노기, 저급알킬설포닐아미노기, 히드록시카르보닐저급알콕시기, 아미노저급알콕시기, 저급알킬아미노 저급알콕시기, 또는 저급디알킬아미노 저급알콕시기를 나타내고,
또한 화학식 I은 각각의 에난티오머 및 그의 혼합물 양쪽을 나타낸다.)
으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물이 우수한 CETP 저해활성을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 디벤질아민 구조를 갖는 피리미딘 화합물은 신규 화합물로서, 특 히 벤질 위치의 탄소원자에 치환기(상기 화학식 중 R6)를 갖는 것으로부터, 공지의 CETP 저해활성을 갖는 화합물과는 구조가 전혀 상이하다.
즉 본 발명은 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 유효성분으로 하는 의약, 바람직하게는 지질이상증(고지혈증), 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관질환, 고LDL혈증, 저HDL혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심장혈관장애, 협심증, 허혈, 심장허혈, 혈전증, 심근경색, 재관류장애, 혈관형성성 재협착, 또는 고혈압 등의 질환의 치료, 또는 예방을 위한 의약을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 유효성분으로 하는 CETP 저해제, 및 HDL 상승제를 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체로 되는 의약조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 지질이상증(고지혈증), 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관질환, 고LDL혈증, 저HDL혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심장혈관장애, 협심증, 허혈, 심장허혈, 혈전증, 심근경색, 재관류장애, 혈관형성성 재협착, 또는 고혈압 등의 질환의 치료, 또는 예방방 법으로서, 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 인간을 포함하는 포유류 동물의 생체 내에 있어서 CETP를 저해하는 방법으로서, 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 인간을 포함하는 포유류 동물의 생체 내에 있어서 혈중 HDL 콜레스테롤값을 상승시키는 방법으로서, 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 지질이상증(고지혈증), 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관질환, 고LDL혈증, 저HDL혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심장혈관장애, 협심증, 허혈, 심장허혈, 혈전증, 심근경색, 재관류장애, 혈관형성성 재협착, 또는 고혈압 등의 질환의 치료, 또는 예방을 위한 제제를 제조하기 위한, 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 사용을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 인간을 포함하는 포유류 동물의 생체 내에 있어서 CETP를 저해하기 위한 제제를 제조하기 위한, 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 사용을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 인간을 포함하는 포유류 동물의 생체 내에 있어서 혈중 HDL 콜레스테롤값을 상승시키기 위한 제제를 제조하기 위한, 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 사용을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 (a) 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물, 및 (b) HMG-CoA 환원효소 저해제를 조합시켜서 되는 의약, 보다 바람직하게는 지질이상증(고지혈증), 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관질환, 고LDL혈증, 저HDL혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심장혈관장애, 협심증, 허혈, 심장허혈, 혈전증, 심근경색, 재관류장애, 혈관형성성 재협착, 또는 고혈압 등의 질환의 치료, 또는 예방을 위한 의약을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 (a) 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물, 및 (b) HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 조합 의약조성물을 제공하는 것이다.
발명의 효과
본 발명의 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물은, 후술하는 시험예에 구체적으로 개시되어 있는 바와 같이, CETP에 대해 강한 저해활성을 나타내고, 강한 혈중 HDL 콜레스테롤 증가작용을 가지고 있다는 점에서, CETP 저해제의 유효성분으로서, 더 나아가서는 HDL 상승제의 유효성분으로서 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물은, CETP 저해활성, 혈중 HDL 콜레스테롤 증가작용에 의해, 의약의 유효성분으로서 바람직하게는 지질이상증(고지혈증), 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관질환, 고LDL혈증, 저HDL혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심장혈관장애, 협심증, 허혈, 심장허혈, 혈전증, 심근경색, 재관류장애, 혈관형성성 재협착, 또는 고혈압 등의 질환의 치료, 또는 예방을 위한 의약의 유효성분으로서 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, CYP 저해작용이 낮은 상기 의약의 유효성분으로서도 바람직하게 사용할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 3)을 10 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏의 용량으로 7일간 반복 투여했을 때에 있어서의, 햄스터 혈장 중의 HDL 콜레스테롤 농도를 나타내는 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 있어서 저급알킬기, 할로저급알킬기, 저급시클로알킬 저급알킬기, 아릴저급알킬기, 히드록시카르보닐저급알킬기, 저급알콕시카르보닐 저급알킬기에 있어서 저급알킬기로서는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1~6의 것(C1-C6 알킬로 표기한다), 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 2-메틸부틸기, 2,2-디메틸프로필기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 저급알콕시기, 할로저급알콕시기, 저급알킬티오 저급알콕시기, 저급알킬설피닐 저급알콕시기, 저급알킬설포닐 저급알콕시기, 아릴저급알콕시기, 저급알콕시 저급알콕시기, 저급알콕시 저급알킬아미노기, 히드록시저급알콕시기, 히드록시카르보닐저급알콕시기, 아미노저급알콕시기, 저급알킬아미노 저급알콕시기, 저급디알킬아미노 저급알콕시기에 있어서 저급알콕시기로서는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1~6의 것(C1-C6 알콕시로 표기한다), 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기, 2-메틸부톡시기, 2,2-디메틸프로폭시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 저급알킬티오기, 저급알킬티오 저급알콕시기, 저급알킬티오 저급알킬아미노기에 있어서 저급알킬티오기로서는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1~6의 것(C1-C6 알킬티오로 표기한다), 예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, t-부틸티오기, n-펜틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 2,2-디메틸프로필티오기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 저급알킬설피닐기, 저급알킬설피닐 저급알콕시기, 저급알킬설피닐 저급알킬아미노기에 있어서 저급알킬설피닐기로서는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1~6의 것(C1-C6 알킬설피닐로 표기한다), 예를 들면, 메틸설피닐기, 에틸설피닐기, n-프로필설피닐기, 이소프로필설피닐기, n-부틸설피닐기, 이소부틸설피닐기, t-부틸설피닐기, n-펜틸설피닐기, 2-메틸부틸설피닐기, 2,2-디메틸프로필설피닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 저급알킬설포닐기, 저급알킬설포닐 저급알콕시기, 저급알킬설포닐 저급알킬아미노기에 있어서 저급알킬설포닐기로서는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1~6의 것(C1-C6 알킬설포닐로 표기한다), 예를 들면, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기, 이소프로필설포닐기, n-부틸설포닐기, 이소부틸설포닐기, t-부틸설포닐기, n-펜틸설포닐기, 2-메틸부틸설포닐기, 2,2-디메틸프로필설포닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 저급알킬카르보닐기로서는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 2~6의 것(C2-C6 알킬카르보닐로 표기한다), 예를 들면, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, n-부틸카르보닐기, 이소부틸카르보닐기, t-부틸카르보닐기, n-펜틸카르보닐기, 2-메틸부틸카르보닐기, 2,2-디메틸프로필카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 저급알콕시카르보닐기, 저급알콕시카르보닐 저급알킬기에 있어서 저급알콕시카르보닐기로서는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 2~6의 것(C2-C6 알콕시카르보닐로 표기한다), 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, n-펜틸옥시카르보닐기, 2-메틸부톡시카르보닐기, 2,2-디메틸프로폭시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 아실아미노기로서는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 2~6의 것(C2-C6 아실아미노로 표기한다), 예를 들면, 아세틸아미노기, n-프로피오닐아미노 기, 이소프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기, 이소부티릴아미노기, t-부티릴아미노기, n-펜타노일아미노기, 2-메틸부티릴아미노기, 2,2-디메틸프로피오닐아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 저급알킬아미노기, 저급알킬티오 저급알킬아미노기, 저급알킬설피닐 저급알킬아미노기, 저급알킬설포닐 저급알킬아미노기, 저급알콕시 저급알킬아미노기, 히드록시저급알킬아미노기, 저급알킬아미노 저급알콕시기에 있어서 저급알킬아미노기로서는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1~6의 것(C1-C6 알킬아미노로 표기한다), 예를 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, t-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, 2-메틸부틸아미노기, 2,2-디메틸프로필아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 저급디알킬아미노기, 저급디알킬아미노 저급알콕시기에 있어서 저급디알킬아미노기로서는, 각각 동일 또는 상이한 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1~6의 알킬기가 2개 치환된 아미노기(디C1-C6 알킬아미노로 표기한다), 예를 들면, (에틸)(메틸)아미노기, (이소프로필)(n-프로필)아미노기, (n-부틸)(이소부틸)아미노기, (t-부틸)(n-펜틸)아미노기, (2,2-디메틸프로필)(2-메틸부틸)아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 저급알킬설포닐아미노기, 할로저급알킬설포닐아미노기에 있어서 저급알킬설포닐아미노기로서는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1~6의 것(C1-C6 알킬설포닐아미노로 표기한다), 예를 들면, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노 기, n-프로필설포닐아미노기, 이소프로필설포닐아미노기, n-부틸설포닐아미노기, 이소부틸설포닐아미노기, t-부틸설포닐아미노기, n-펜틸설포닐아미노기, 2-메틸부틸설포닐아미노기, 2,2-디메틸프로필설포닐아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 저급시클로알킬기, 저급시클로알킬 저급알킬기에 있어서 저급시클로알킬기로서는, 환상의 탄소수 3~8의 것(C3-C8 시클로알킬로 표기한다), 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 아릴기, 아릴저급알킬기, 아릴저급알콕시기, 아릴아미노기, 아릴설포닐아미노기에 있어서 아릴기로서는, 탄소수 6~10의 것(C6-C10 아릴로 표기한다), 예를 들면, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 할로겐원자, 할로저급알킬기, 할로저급알콕시기에 있어서 할로겐원자로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등을 들 수 있다.
화학식 I 중, R1, R2, R3, R4 및 R5에 있어서 할로저급알킬기로서는 예를 들면, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등의 할로겐원자가 1~5개 치환된 저급알킬기를 들 수 있고, 트리플루오로메틸기가 바람직하다. 또한, 할로저급알콕시기로서는, 예를 들면, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기 등의 할로겐원자가 1~5개 치환된 저급알콕시기를 들 수 있다.
화학식 I 중, R1, R2, R3, R4 및 R5에 있어서, 치환기를 가져도 되는 아미노기에 있어서의 치환기로서는 예를 들면, 저급알킬기, 할로저급알킬기, 아릴기 등을 들 수 있다. 이들의 치환기가 1~2개 치환되어 있어도 된다.
화학식 I 중, R1, R2, R3, R4 및 R5로서는, 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로C1-C6 알콕시기, 또는 시아노기인 것이 바람직하며, 수소원자, 할로C1-C6 알킬기 또는 시아노기인 것이 보다 바람직하고, R1, R3 및 R5가 수소원자이며, R2 및 R4가 각각 동일 또는 상이하여, 할로C1-C6 알킬기 또는 시아노기인 것이 특히 바람직하다.
화학식 I 중, R6에 있어서 저급알킬기로서는 예를 들면, 메틸기, 에틸기 등을 들 수 있다. R6에 있어서 저급알킬기로서는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1~4의 알킬기가 보다 바람직하고, 메틸기 또는 에틸기가 더욱 바람직하며, 메틸기가 특히 바람직하다.
화학식 I 중, R6에 있어서 할로저급알킬기로서는 예를 들면, 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등의 할로겐원자가 1~5개 치환된 저급알킬기 등을 들 수 있다.
화학식 I 중, R6에 있어서 저급시클로알킬기로서는 예를 들면, 시클로프로필 기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 등을 들 수 있다.
화학식 I 중, R6에 있어서 저급시클로알킬 저급알킬기로서는 예를 들면, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기 등의 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기를 들 수 있다.
화학식 I 중, R6로서는, C1-C6 알킬기, 할로C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 또는 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기인 것이 바람직하고, C1-C6 알킬기인 것이 보다 바람직하며, 메틸기 또는 에틸기인 것이 더욱 바람직하고, 메틸기인 것이 특히 바람직하다.
화학식 I 중, R7, R8, R9 및 R10에 있어서 할로겐원자로서는 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등을 들 수 있다.
화학식 I 중, R7, R8, R9 및 R10에 있어서 저급알킬기로서는 예를 들면, 메틸기 등을 들 수 있다. R7, R8, R9 및 R10에 있어서 저급알킬기로서는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1~4의 알킬기가 보다 바람직하고, 메틸기, 또는 에틸기가 더욱 바람직하며, 메틸기가 특히 바람직하다.
화학식 I 중, R7, R8, R9 및 R10에 있어서 할로저급알킬기로서는 예를 들면, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등의 할로겐원자가 1~5개 치환된 저급알킬기를 들 수 있고, 트리플루오로메틸기가 바람직하다.
화학식 I 중, R7, R8, R9 및 R10에 있어서 저급알콕시기로서는 예를 들면, 메톡시기 등을 들 수 있다. R7, R8, R9 및 R10에 있어서 저급알콕시기로서는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1~4의 알콕시기가 보다 바람직하고, 메톡시기, 또는 에톡시기가 더욱 바람직하며, 메톡시기가 특히 바람직하다.
화학식 I 중, R7, R8, R9 및 R10에 있어서 치환기를 가져도 되는 아미노기에 있어서의 치환기로서는 예를 들면, 저급알킬기, 할로저급알킬기, 아릴기 등을 들 수 있다.
화학식 I 중, R7, R8, R9 및 R10으로서는, 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기인 것이 바람직하며, R7, R9 및 R10이 수소원자이고, R8이 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기인 것이 보다 바람직하다.
R7, R8, R9 및 R10에 있어서 하나의 바람직한 태양으로서는, R8, R9 및 R10 중 하나 이상이 할로겐원자이고, R7, R8, R9 및 R10에 있어서 나머지가 수소원자인 것이 바람직하며, R7, R9 및 R10이 수소원자이고, R8이 할로겐원자, 더욱 바람직하게는 브롬원자인 것이 보다 바람직하다.
또한, R7, R8, R9 및 R10에 있어서 다른 바람직한 태양으로서는, R8이 C1-C6 알킬기이고, R7, R9 및 R10이 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 할로겐원자인 것이 바람직하고, R8이 C1-C6 알킬기이며, R7, R9 및 R10이 수소원자인 것이 보다 바람직하다.
또한, R7, R8, R9 및 R10에 있어서 다른 바람직한 태양으로서는, R8 및 R9 중 하나 이상이 할로C1-C6 알킬기이고, R7, R8, R9 및 R10에 있어서 나머지가 수소원자인 것이 바람직하며, R8이 할로C1-C6 알킬기이고, R7, R9 및 R10이 수소원자인 것이 더욱 바람직하다.
또한, R7, R8, R9 및 R10에 있어서 다른 바람직한 태양으로서는, R8 및 R9 중 하나 이상이 C1-C6 알콕시기이고, R7, R8, R9 및 R10에 있어서 나머지가 수소원자인 것이 바람직하며, R8이 C1-C6 알콕시기이고, R7, R9 및 R10이 수소원자인 것이 더욱 바람직하다.
화학식 I 중, R11 및 R12에 있어서 저급알킬기로서는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 등을 들 수 있다. R11 및 R12에 있어서 저급알킬기로서는, 직쇄 또 는 분지쇄의 탄소수 1~4의 알킬기가 보다 바람직하고, 메틸기 또는 에틸기가 더욱 바람직하며, 에틸기가 특히 바람직하다.
화학식 I 중, R11 및 R12에 있어서 저급시클로알킬 저급알킬기로서는 예를 들면, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸에틸기, 시클로펜틸에틸기, 시클로헥실에틸기 등의 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기를 들 수 있다. R11 및 R12에 있어서 저급시클로알킬 저급알킬기로서는, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기가 바람직하고, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기가 더욱 바람직하며, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기가 특히 바람직하다.
화학식 I 중, R11 및 R12에 있어서 치환기를 가져도 되는 저급시클로알킬 저급알킬기에 있어서의 치환기로서는 예를 들면, 저급알킬기, 할로저급알킬기, 히드록시카르보닐기, 저급알콕시카르보닐기, 히드록시카르보닐저급알킬기, 저급알콕시카르보닐 저급알킬기 등을 들 수 있고, 히드록시카르보닐 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬기가 바람직하다. 또한, 이들 치환기의 치환위치는 특별히 한정되지 않으나, 본 발명에 있어서는 저급시클로알킬기 상에 치환하는 것이 바람직하다. 또한, 이와 같은 치환기의 수로서는, 1~3개가 바람직하다. 이와 같은 치환기를 갖는 저급시클로알킬 저급알킬기로서는 예를 들면, {4-[(히드록시카르보닐)메틸]시클로헥실}메틸기, [4-[(에톡시카르보닐)메틸]시클로헥실]메틸기 등의, 시클 로알킬기 상에 치환기로서 히드록시카르보닐 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬기를 1개 갖는 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기를 들 수 있다.
화학식 I 중, R11 및 R12가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 형성하는 질소 함유 포화 헤테로 고리로서는 예를 들면, 피롤리디노기, 피페리디노기, 호모피페리디노기, 모르폴리노기 등의, R11 및 R12가 인접하는 질소원자 외에, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로원자를 1~2개 가지고 있어도 되는 5~8원의 질소 함유 포화 헤테로 고리를 들 수 있다. R11 및 R12가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 형성하는 질소 함유 포화 헤테로 고리는 치환기를 가지고 있어도 되고, 치환기로서는 예를 들면, 저급알킬기, 할로저급알킬기, 저급시클로알킬기 등을 들 수 있다. 또한, 이와 같은 치환기의 수로서는 1~2개가 바람직하다. 이와 같은 치환기를 갖는, R11 및 R12가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 형성하는 질소 함유 포화 헤테로 고리로서는, 4-메틸피페리디노기, cis-2,6-디메틸포르폴리노기 등의, 치환기로서 C1-C6 알킬기를 1~2개 갖는 피페리디노기, 또는 모르폴리노기를 들 수 있다.
화학식 I 중, R11 및 R12에 있어서, 치환기를 가져도 되는 아릴저급알킬기에 있어서의 치환기로서는 예를 들면, 할로겐원자, 저급알킬기, 할로저급알킬기, 저급알콕시기, 할로저급알콕시기, 또는 시아노기를 들 수 있다. 또한, 이와 같은 치환 기의 수로서는 1~3개가 바람직하다. 또한, 이들 치환기의 치환위치는 특별히 한정되지 않으나, 본 발명에 있어서는 아릴저급알킬기의 아릴고리 상에 치환하는 것이 바람직하다. 이와 같은 기로서는, 페닐기 상에 치환기로서 C1-C6 알콕시기를 가져도 되는 페닐 C1-C6 알킬기, 예를 들면, 4-메톡시벤질기 등을 들 수 있다.
화학식 I 중, R11 및 R12로서는 각각 동일 또는 상이하여, C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기(당해 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기는, 그 시클로알킬기 상에 치환기로서 히드록시카르보닐 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬기를 가져도 된다), 또는 아릴고리 상에 치환기로서 C1-C6 알콕시기를 가져도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기이거나, 또는 R11 및 R12가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 치환기로서 C1-C6 알킬기를 가져도 되는 5~8원의 질소 함유 포화 헤테로 고리(당해 헤테로 고리는, R11과 R12가 인접하는 질소원자 외에, 질소원자, 산소원자, 및 황원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1~2개 가지고 있어도 된다)를 형성하는 것인 것이 바람직하며, C1-C6 알킬기, 또는 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기(당해 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기는, 그 시클로알킬기 상에 치환기로서 히드록시카르보닐 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬기를 1개 가 져도 된다)이거나, 또는 R11 및 R12가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 모르폴리노기, 또는 피페리디노기(당해 모르폴리노기, 또는 피페리디노기는, 치환기로서 C1-C6 알킬기를 1~2개 가져도 된다)를 형성하는 것인 것이 보다 바람직하고, 에틸기, 시클로펜틸메틸기, 에톡시카르보닐메틸시클로헥실메틸기, 또는 히드록시카르보닐메틸시클로헥실메틸기이거나, 또는 R11 및 R12가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 모르폴리노기, 피페리디노기, 메틸피페리디노기, 디메틸모르폴리노기를 형성하는 것이 특히 바람직하다.
화학식 I 중, R13에 있어서 저급알킬티오 저급알콕시기로서는, 메틸티오메톡시기, 2-메틸티오에톡시기, 3-메틸티오프로폭시기 등의 C1-C6 알킬티오 C1-C6 알콕시기를 들 수 있고, 2-메틸티오에톡시기가 바람직하다.
화학식 I 중, R13에 있어서 저급알킬설피닐 저급알콕시기로서는, 메틸설피닐메톡시기, 2-메틸설피닐에톡시기, 3-메틸설피닐프로폭시기 등의 C1-C6 알킬설피닐 C1-C6 알콕시기를 들 수 있고, 2-메틸설피닐에톡시기가 바람직하다.
화학식 I 중, R13에 있어서 저급알킬설포닐 저급알콕시기로서는, 메틸설포닐메톡시기, 2-메틸설포닐에톡시기, 3-메틸설포닐프로폭시기 등의 C1-C6 알킬설포닐 C1-C6 알콕시기를 들 수 있고, 2-메틸설포닐에톡시기가 바람직하다.
화학식 I 중, R13에 있어서 구성원자에 헤테로원자를 가져도 되는 환상 아미노기로서는 예를 들면, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기를 들 수 있고, 모르폴리노기, 피페리디노기가 바람직하다.
화학식 I 중, R13에 있어서 치환기를 가져도 되는 아릴저급알콕시기에 있어서의 치환기로서는, 할로겐원자, 저급알킬기, 할로저급알킬기, 시아노기 등을 들 수 있다. 또한, 이들 치환기의 치환위치는 특별히 한정되지 않으나, 본 발명에 있어서는, 아릴저급알콕시기의 아릴고리 상에 치환하는 것이 바람직하다. 또한, 이와 같은 치환기의 수로서는 1~3개가 바람직하다. 이와 같은 기로서는, 페닐기 상에 치환기로서 할로겐원자, 할로C1-C6 알킬기, 또는 시아노기를 1~3개 가져도 되는 페닐 C1-C6 알콕시기, 예를 들면, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질기, 3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질옥시기, 2,3-디플루오로벤질옥시기 등을 들 수 있다.
화학식 I 중, R13으로서는, 할로겐원자, C1-C6 알킬티오 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬설피닐 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬설포닐 C1-C6 알콕시기, C6-C10 아릴 C1-C6 알콕시기(당해 C6-C10 아릴 C1-C6 알콕시기는, 그 아릴고리 상에 치환기로서 할로겐원자, 할로C1-C6 알킬기, 또는 시아노기를 가져도 된다), 모르폴리닐기, 또는 피페리디닐기인 것이 바람직하고, C1-C6 알킬티오 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬설피닐 C1-C6 알콕시 기, 또는 C1-C6 알킬설포닐 C1-C6 알콕시기인 것이 특히 바람직하다.
상기 화학식 I에 있어서 치환기의 바람직한 조합으로서는 상기 화학식 I에 있어서,
R1, R2, R3, R4 및 R5가 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로C1-C6 알콕시기, 또는 시아노기이며,
R6가 C1-C6 알킬기, 할로C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 또는 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기이고,
R7, R8, R9 및 R10이 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이며,
R11 및 R12가 각각 동일 또는 상이하여, C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기(당해 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기는, 그 시클로알킬기 상에 치환기로서 히드록시카르보닐 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬기를 가져도 된다), 또는 아릴고리 상에 치환기로서 C1-C6 알콕시기를 가져도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타내거나, 또는 R11 및 R12가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 치환기로서 C1-C6 알킬기를 가져도 되는 5~8원의 질소 함유 포화 헤테로 고리(당해 헤테로 고리는, R11과 R12가 인접하는 질소원자 외에, 질소원자, 산소원자, 및 황원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1~2개 가져도 된다)를 형성하는 것이며,
R13이 할로겐원자, C1-C6 알킬티오 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬설피닐 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬설포닐 C1-C6 알콕시기, C6-C10 아릴 C1-C6 알콕시기(당해 C6-C10 아릴 C1-C6 알콕시기는, 그 아릴고리 상에 치환기로서 할로겐원자, 할로C1-C6 알킬기, 또는 시아노기를 가져도 된다), 모르폴리닐기, 또는 피페리디닐기인 것이 바람직하고,
R1, R2, R3, R4 및 R5가 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로C1-C6 알킬기, 또는 시아노기이며,
R6가 C1-C6 알킬기이고,
R7, R8, R9 및 R10이 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이며,
R11 및 R12가 각각 동일 또는 상이하여, C1-C6 알킬기, 또는 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기(당해 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기는, 그 시클로알킬기 상에 치환기로서 히드록시카르보닐 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬기를 1개 가져도 된 다)이거나, 또는 R11 및 R12가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 모르폴리노기 또는 피페리디노기(당해 모르폴리노기, 또는 피페리디노기는, 치환기로서 C1-C6 알킬기를 1~2개 가져도 된다)를 형성하는 것이며,
R13이 C1-C6 알킬티오 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬설피닐 C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 알킬설포닐 C1-C6 알콕시기
인 것이 보다 바람직하고,
R1, R3 및 R5가 수소원자이며,
R2 및 R4가 각각 동일 또는 상이하여, 할로C1-C6 알킬기, 또는 시아노기이며,
R6가 C1-C6 알킬기이고,
R7, R8, R9 및 R10이 다음의 i)~iv) 중 어느 하나이며,
i) R8, R9 및 R10 중 하나 이상이 할로겐원자, 바람직하게는 브롬원자이고, R7, R8, R9 및 R10에 있어서 나머지가 수소원자이다.
ii) R8이 C1-C6 알킬기이고, R7, R9 및 R10이 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 할로겐원자이다.
iii) R8 및 R9 중 하나 이상이 할로C1-C6 알킬기이고, R7, R8, R9 및 R10에 있어서 나머지가 수소원자이다.
iv) R8 및 R9 중 하나 이상이 C1-C6 알콕시기이고, R7, R8, R9 및 R10에 있어서 나머지가 수소원자이다.
R11 및 R12가 각각 동일 또는 상이하여, C1-C6 알킬기, 또는 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기(당해 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기는, 그 시클로알킬기 상에 치환기로서 히드록시카르보닐 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬기를 가져도 된다)이거나, 또는 R11 및 R12가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 모르폴리노기 또는 피페리디노기(당해 모르폴리노기, 또는 피페리디노기는 치환기로서 C1-C6 알킬기를 1~2개 가져도 된다)를 형성하는 것이며,
R13이 C1-C6 알킬티오 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬설피닐 C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 알킬설포닐 C1-C6 알콕시기
인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서 바람직한 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물로서는,
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미 노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 1),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 2),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예3),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 4),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 5),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 6),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 7),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 8)
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미 노]-5-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 9),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 10),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 11),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 12),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 13),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 14),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 15),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 16),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-클로로-6-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 17),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-클로로-6-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 18),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 19),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 20),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 21),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 22),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-클로로-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 23),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-클로로-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 24),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 25),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 26),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 27),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 28),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({5-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 29),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({5-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 30),
3-{1-[({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐}메틸){5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}아미노]에틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(실시예 31),
3-{1-[({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐}메틸){5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노]에틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(실시예 32),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]프로필}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 33),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]프로필}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아 미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 34),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 35),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 36),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 37),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 38),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(4-메틸피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 39),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(4-메틸피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 40),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 41),
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 42),
trans-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}초산에틸(실시예 43),
trans-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}초산(실시예 44),
trans-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}초산(실시예 45),
N-({2-[비스(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 46),
N-({2-[비스(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 47),
또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 들 수 있다.
또한, 화학식 I은 각각의 에난티오머 및 그의 혼합물 양쪽을 나타낸다. 즉, 본 발명의 화학식 I으로 표시되는 화합물에 있어서, R6가 결합하는 탄소원자는 비대칭 탄소(asymmetric carbon)이지만, 본 발명은 그 비대칭 탄소를 토대로 하는 어느 입체 배치로 되는 이성체도 포함하고, 예를 들면, 라세미체나 어느 한쪽의 에난티오머를 포함한다. 또한 본 발명은 생성될 수 있는 다른 입체이성체를 모두 포함한다.
화학식 I으로 표시되는 화합물의 염으로서는, 예를 들면 염산 부가염 등을 들 수 있고, 약학상 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 무기산의 산부가염; 안식향산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 구연산염, 초산염 등의 유기산의 산부가염을 들 수 있으나, 이것에 한정되지 않는다.
화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 용매화물로서는, 예를 들면 수화물 등을 들 수 있으나, 이것에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물에는, 생체 내에 있어서 대사되어 본 발명의 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물, 이른바 프로드러그도 모두 포함된다. 본 발명 화합물의 프로드러그를 형성하는 기(基)로서는, 「프로그레스·인·메디신(Progress in Medicine)」, 라이프사이언스·메디카사, 1985년, 5권, 2157-2161 페이지에 기재되어 있는 기나, 히로카와서점 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 분자설계 163-198 페이지에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물은 각종 공지의 방법으로 제조할 수 있고, 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 다음 의 반응공정에 따라 제조할 수 있으나, 그 제조방법은 이것에 한정되지 않는다. 또한, 하기 반응을 행할 때에 있어서, 반응부위 이외의 관능기에 대해서는 필요에 따라 미리 보호해 두고, 적당한 단계에 있어서 이것을 탈보호해도 된다. 또한, 각 공정에 있어서, 반응은 통상 행해지는 방법으로 행하면 되고, 단리 정제는 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등의 관용되는 방법을 적절히 선택 또는 조합시켜서 행하면 된다.
화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 제조방법
I. 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 제조방법
본 발명의 화학식 I으로 표시되는 화합물은, 하기의 방법으로 제조할 수 있다. 즉, 하기 반응경로도 1에 기재된 바와 같이, 화학식 II로 표시되는 알데히드 유도체에 화학식 IV로 표시되는 피리미딘-2-아민 유도체를 환원적 아미노화의 수법을 사용해서 반응시키거나, 화학식 III로 표시되는 이탈기(leaving group) W1을 갖는 화합물에 화학식 IV로 표시되는 피리미딘-2-아민 유도체를 염기로 반응시키면, 화학식 V로 표시되는 아민화합물이 얻어진다. 화학식 V로 표시되는 아민화합물에 화학식 VI로 표시되는 이탈기 W2를 갖는 화합물을 염기로 반응시키면, 본 발명의 화학식 I으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응경로를 화학반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112009068534818-PCT00002
(화학식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 상기 화학식 I에 있어서의 것과 동일한 정의이고, W1 및 W2는 할로겐원자, 알킬설포닐옥시기, 할로알킬설포닐옥시기 또는 아릴설포닐옥시기를 나타낸다.)
알데히드 유도체(II)와 피리미딘-2-아민 유도체(IV)의 반응은 용매 중, 산의 존재하 또는 비존재하에서 환원 시약을 사용해서 행할 수 있다. 그때, 딘-스타크(Dean-Stark)장치 등을 사용해서 탈수조작을 행해도 된다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 초산에틸, 초산이소프로필, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 프 로피오니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 산으로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 초산, 트리플루오로초산, 프로피온산, 안식향산 등의 프로톤산, 사염화티탄, 삼플루오르화붕소, 염화제2주석 등의 루이스산을 사용할 수 있다. 환원 시약으로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소테트라메틸암모늄, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 트리메톡시수소화붕소나트륨, 트리에틸수소화붕소리튬 등의 수소화붕소 시약, 수소화알루미늄리튬, 디이소프로필수소화알루미늄, 비스(2-메톡시에톡시)수소화알루미늄나트륨 등의 수소화알루미늄 시약, 금속촉매 및 수소원을 사용한 접촉환원을 사용할 수 있다. 접촉환원의 수소원으로서는, 예를 들면, 수소, 시클로헥사디엔, 포름산, 포름산암모늄 등을 사용할 수 있고, 금속촉매로서는 예를 들면, 팔라듐탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐탄소 분말, 레이니니켈, 이산화백금, 백금 블랙 등을 사용할 수 있다.
이탈기 W1을 갖는 화합물(III)과 피리미딘-2-아민 유도체(IV)의 반응은 용매 중, 염기의 존재하에 의해 행할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있고, 염기로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화알칼리금속류, 금속리튬, 금속나트륨, 금속칼륨 등의 알칼 리금속류, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리금속류, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, t-부톡시나트륨, t-부톡시칼륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등을 사용할 수 있다.
상기 방법으로 얻어진 아민화합물(V)과 이탈기 W2를 갖는 화합물(VI)의 반응은 용매 중, 염기의 존재하에 의해 행할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있고, 염기로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화알칼리금속류, 금속리튬, 금속나트륨, 금속칼륨 등의 알칼리금속류, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리금속류, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, t-부톡시나트륨, t-부톡시칼륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기한 방법과는 별도로, 본 발명의 화학식 I으로 표시되는 화합물은 하기의 방법으로도 제조할 수 있다. 즉, 하기 반응경로도 2에 기재된 바와 같이, 화학식 IV로 표시되는 피리미딘-2-아민 유도체에 화학식 VI로 표시되는 이탈기 W2를 갖는 화합물을 염기로 반응시키거나, 화학식 IV로 표시되는 피리미딘-2-아민 유도체에 화학식 VII으로 표시되는 케톤 유도체를 환원적 아미노화의 수법을 사용해서 반응시킴으로서, 화학식 VIII으로 표시되는 아민화합물이 얻어진다. 화학식 VIII으로 표시되는 아민화합물에 화학식 III로 표시되는 이탈기 W1을 갖는 화합물을 염기로 반응시키면, 본 발명의 화학식 I으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응경로를 화학반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112009068534818-PCT00003
(화학식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은, 상기의 화학식 I에 있어서의 것과 동일한 정의이고, W1 및 W2는 할로겐원자, 알킬설포닐옥시기, 할로알킬설포닐옥시기 또는 아릴설포닐옥시기를 나타낸다.)
피리미딘-2-아민 유도체(IV)와 이탈기 W2를 갖는 화합물(VI)의 반응은 용매 중, 염기의 존재하에 의해 행할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 사용할 수 있고, 염기로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화알칼리금속류, 금속리튬, 금속나트륨, 금속칼륨 등의 알칼리금속류, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리금속류, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, t-부톡시나트륨, t-부톡시칼륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등을 사용할 수 있다.
피리미딘-2-아민 유도체(IV)와 케톤 유도체(VII)의 반응은 용매 중, 산의 존재하 또는 비존재하에서 환원 시약을 사용해서 행할 수 있다. 그때, 딘-스타크(Dean-Stark)장치 등을 사용해서 탈수조작을 행해도 된다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 초산에틸, 초산이소프로필, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 프 로피오니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 산으로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 초산, 트리플루오로초산, 프로피온산, 안식향산 등의 프로톤산, 사염화티탄, 삼플루오르화붕소, 염화제2주석 등의 루이스산을 사용할 수 있다. 환원 시약으로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소테트라메틸암모늄, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 트리메톡시수소화붕소나트륨, 트리에틸수소화붕소리튬 등의 수소화붕소계 시약, 수소화알루미늄리튬, 디이소프로필수소화알루미늄, 비스(2-메톡시에톡시)수소화알루미늄나트륨 등의 수소화알루미늄 시약, 금속촉매 및 수소원을 사용한 접촉환원을 사용할 수 있다. 접촉환원의 수소원으로서는, 예를 들면, 수소, 시클로헥사디엔, 포름산, 포름산암모늄 등을 사용할 수 있고, 금속촉매로서는 예를 들면, 팔라듐탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐탄소 분말, 레이니니켈, 이산화백금, 백금 블랙 등을 사용할 수 있다.
이탈기 W1을 갖는 화합물(III)과 아민화합물(VIII)의 반응은 용매 중, 염기의 존재하에 의해 행할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 사용할 수 있고, 염기로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화알칼리금속류, 금속리튬, 금속나트륨, 금속칼륨 등의 알칼리금속류, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리금속류, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, t-부톡시나트륨, t-부톡시칼륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등을 사용할 수 있다.
다음으로, 상기 반응에서 사용하는 알데히드 유도체(II), 이탈기 W1을 갖는 화합물(III), 피리미딘-2-아민 유도체(IV), 이탈기 W2를 갖는 화합물(VI)의 제조방법의 예를 나타낸다.
1 화학식 II로 표시되는 알데히드 유도체 및 화학식 III로 표시되는 이탈기 W1을 갖는 화합물의 제조방법
상기 알데히드 유도체(II) 및 이탈기 W1을 갖는 화합물(III)은, 입수 가능한 것을 그대로 사용하거나, 또는, 공지의 방법으로 적절히 제조할 수 있고, 예를 들면 이하의 방법으로 제조하는 것이 가능하지만, 이것에 한정되지 않는다.
하기 반응경로도 3에 기재된 바와 같이, 화학식 IX으로 표시되는 o-플루오로알데히드 유도체와 화학식 X으로 나타내어지는 아민류를 반응시키면, 화학식 II로 표시되는 알데히드 유도체가 얻어진다.
이 반응경로를 화학반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112009068534818-PCT00004
(화학식 중, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 상기 화학식 I에 있어서의 것과 동일한 것을 나타낸다.)
o-플루오로알데히드 유도체(IX)와 아민류(X)의 반응은 용매 중, 염기의 존재하에서 행할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 물 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 염기로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화알칼리금속류, 금속리튬, 금속나트륨, 금속칼륨 등의 알칼리금속류, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리금속류, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥텐(DABCO), 리튬디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, t-부톡시나트륨, t-부톡시칼륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등을 사용할 수 있다. 반응조건은, 사용하는 원료에 따라 상이하지만, 일반적으로 0~180℃, 바람직하게는 50~160℃에서 5분~2주간, 바람직하게는 3시간~1주간 반응시킴으로써 목적물이 얻어진다.
또한, 알데히드 유도체(II) 및 이탈기 W1을 갖는 화합물(III)은, 이하의 방법에 의해 제조하는 것도 가능하다. 즉, 하기 반응경로도 4에 기재한 바와 같이, 화학식 XI으로 표시되는 알코올 유도체의 수산기를 보호기 R14으로 보호하고, 화학식 XII으로 표시되는 에테르 유도체가 얻어진다. 화학식 XII 중의 보호기 R14은 일반적으로 수산기의 보호기로서 사용되는 보호기로서, 특별히 제한되지 않으나, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 4-메톡시벤질옥시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 에톡시에틸기, t-부틸디메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 트리이소프로필실릴기, 트리페닐실릴기, 4-메톡시벤질기, 벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 트리틸기 등이 바람직하다. 화학식 XII으로 표시되는 에테르 유도체와 화학식 XIII으로 표시되는 아민류를 반응시키면, 화학식 XIV으로 표시되는 아민 유도체가 얻어진다. 얻어진 화학식 XIV으로 표시되는 아민 유도체는, 화학식 XV으로 표시되는 이탈기 W4를 갖는 화합물을 반응시키거나, 또는 화학식 XVI로 표시되는 알데히드 유도체와의 반응에 의해 얻어지는 이민체를 환원반응으로 처리하는 환원적 아미노화의 수법을 사용하면, 화학식 XVII으로 표시되는 아민 유도체가 얻어진다. 얻어진 화학식 XVII으로 표시되는 아민 유도체의 보호기 R14을 탈보호하여 화학식 XVIII으로 표시되는 알코올 화합물을 얻고, 이어서 생성된 수산기를 산화하여 화학식 II로 표시되는 알데히드 유도체가 얻어진다. 또한, 화학식 XVIII 으로 표시되는 알코올 화합물의 알코올 부분을 이탈기 W1으로 변환하여 화학식 III로 표시되는 이탈기 W1을 갖는 화합물이 얻어진다.
이 반응경로를 화학반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112009068534818-PCT00005
(화학식 중, R7, R8, R9, R10, R11, R12는 상기 화학식 I에 있어서의 것과 동일한 정의이고, W3, W4는 할로겐원자, 알킬설포닐옥시기, 할로알킬설포닐옥시기 또는 아릴설 포닐옥시기를 나타내며, R14은 보호기를 나타낸다. R'12는 R12보다도 질소원자와의 결합위치의 탄소수가 하나 적은 저급알킬기, 저급시클로알킬알킬기 또는 저급시클로알킬기를 나타낸다.)
알코올 유도체(XI)로의 보호기 R14의 도입은 특별히 제한되지 않으나, 당해 보호기의 보호조건으로서 일반적으로 사용되는 방법(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)을 참고로 하여 행할 수 있다.
얻어진 에테르 유도체(XII)와 아민류(XIII)의 반응은 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 금속촉매 존재하에서 행해지는 아릴할라이드와 아민류의 반응수법을 적용할 수 있다. 이때, 마이크로웨이브 조사를 행해도 된다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 물 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 염기는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화알칼리금속류, 금속리튬, 금속나트륨, 금속칼륨 등의 알칼리금속류, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리금속류, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, t-부톡시나트륨, t-부톡시칼륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등을 사용할 수 있다. 금속촉매로서는, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)(클로로포름)디팔라 듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등을 단독으로 사용해도 되지만, (2-비페닐)디-t-부틸포스핀이나 (2-비페닐)디시클로헥실포스핀 등의 리간드를 조합시켜서 사용하는 것도 가능하다. 반응조건은 사용하는 원료에 따라 상이하지만, 일반적으로 0~180℃, 바람직하게는 80~160℃에서 5분~72시간, 바람직하게는 10분~24시간 반응시킴으로써 목적물이 얻어진다. 또한 마이크로웨이브를 조사하는 경우에 있어서는 0~180℃, 바람직하게는 마이크로웨이브 조사하 실온으로부터 반응을 개시하여, 80~150℃까지 승온하고, 승온시간을 포함하여 1분~20시간, 바람직하게는 1분~3시간 반응시킴으로써 목적물이 얻어진다.
상기 반응에서 얻어진 아민 유도체(XIV)와 이탈기 W4를 갖는 화합물(XV)의 반응은 용매 중, 염기의 존재하에 의해 행할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있고, 염기로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화알칼리금속류, 금속리튬, 금속나트륨, 금속칼륨 등의 알칼리금속류, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리금속류, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, t-부톡시 나트륨, t-부톡시칼륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등을 사용할 수 있다.
아민 유도체(XIV)와 알데히드 유도체(XVI)의 반응은 용매 중, 산의 존재하 또는 비존재하에서 환원 시약을 사용해서 행할 수 있다. 그때, 딘-스타크(Dean-Stark)장치 등을 사용해서 탈수조작을 행해도 된다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 초산에틸, 초산이소프로필, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 산으로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 초산, 트리플루오로초산, 프로피온산, 안식향산 등의 프로톤산, 사염화티탄, 삼플루오르화붕소, 염화제2주석 등의 루이스산을 사용할 수 있다. 환원 시약으로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소테트라메틸암모늄, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 트리메톡시수소화붕소나트륨, 트리에틸수소화붕소리튬 등의 수소화붕소 시약, 수소화알루미늄리튬, 디이소프로필수소화알루미늄, 비스(2-메톡시에톡시)수소화알루미늄나트륨 등의 수소화알루미늄 시약, 금속촉매 및 수소원을 사용한 접촉환원을 사용할 수 있다. 접촉환원의 수소원으로서는, 예를 들면, 수소, 시클로헥사디엔, 포름산, 포름산암모늄 등을 사용할 수 있고, 금속촉매로서는 예를 들면, 팔라듐탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐탄소 분말, 레이니니켈, 이산화백금, 백금 블랙 등을 사용할 수 있다.
상기의 방법으로 얻어진 아민 유도체(XVII)의 보호기 R14의 탈보호는 특별히 제한되지 않으나, 당해 보호기의 탈보호조건으로서 일반적으로 사용되는 방법(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)을 참고로 해서 행할 수 있다.
알코올 화합물(XVIII)로부터 알데히드 유도체(II)로의 산화반응은, 수산기를 알데히드로 산화하는 통상의 방법을 적용할 수 있고, 예를 들면, 스원 산화(Swern oxidation), 모팻 산화(Moffatt oxidation), 데스 마틴 산화(Dess-Martin oxidation) 등의 산화조건이나, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 디크로메이트(PDC), 이산화망간, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP) 등을 사용할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다.
한편, 알코올 화합물(XVIII)로부터 이탈기 W1을 갖는 화합물(III)을 합성하는 반응은, 하기하는 바와 같이 이탈기의 종류에 따라 선택할 수 있다.
이탈기 W1을 갖는 화합물(III)의 W1이 알킬설포닐옥시기, 할로알킬설포닐옥시기 또는 아릴설포닐옥시기인 경우, 화합물(III)은 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 알코올 화합물(XVIII)과 알킬설폰산 에스테르화제, 할로알킬설폰산 에스테르화제 또는 아릴설폰산 에스테르화제와의 반응에 의해 얻을 수 있다. 알킬설폰산 에스테르화제로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 염화메탄설포닐, 메탄설폰산 무수물, 염화에탄설포닐, 염화벤질설포닐, 염화알릴설포닐 등을 사용할 수 있다. 할로알킬설폰산 에스테르화제로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 염화트리플루오로메탄설포닐, 트리플루오로메탄설폰산 무수물, 염화클로로메탄설포닐 등을 사용할 수 있다. 아릴설폰산 에스테르화제로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 염화벤젠설포닐, 염화 p-톨루엔설포닐, 염화 o-니트로벤젠설포닐, 염화 p-니트로벤젠설포닐 등을 사용할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 초산에틸, 초산이소프로필, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 염기로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 콜리딘, 루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), DABCO, 트리에틸아민, 2,6-디-t-부틸피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디이소프로필펜틸아민, 트리메틸아민 등의 유기 염기, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화알칼리금속류, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리금속류, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 중탄산금속류 등을 사용할 수 있다.
이탈기 W1을 갖는 화합물(II)의 W1이 할로겐원자인 경우, 화합물(II)은 용매 중 또는 무용매하, 염기의 존재하 또는 비존재하, 알코올 화합물(XVIII)과 할로겐화제의 반응에 의해 얻을 수 있다. 할로겐화제로서는 특별히 제한되지 않으나, 옥 시염화인, 오염화인, 이염화트리페닐포스핀, 이브롬화트리페닐포스핀, 이염화트리페닐포스파이트, 이브롬화트리페닐포스파이트, 삼브롬화인, 염화티오닐, 트리페닐포스핀과 사염화탄소, 트리페닐포스핀과 사브롬화탄소, 트리페닐포스핀과 요오드와 이미다졸, 트리페닐포스핀과 N-요오도숙신산이미드(NIS), 염화메탄설포닐과 DMAP 등의 염소화제, 브롬화제 또는 요오드화제를 들 수 있다. 예를 들면, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 초산에틸, 초산이소프로필, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 염기로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 피리딘, DMAP, 콜리딘, 루티딘, DBU, DBN, DABCO, 트리에틸아민, 2,6-디-t-부틸피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디이소프로필펜틸아민, 트리메틸아민 등의 유기 염기, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리금속류, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 중탄산염 등을 사용할 수 있다.
2 피리미딘-2-아민 유도체(IV)의 제조방법
상기 피리미딘-2-아민 유도체(IV)는 입수 가능한 것을 그대로 사용하거나, 또는, 공지의 방법으로 적절히 제조할 수 있고, 예를 들면, 피리미딘-2-아민 유도체(IV)의 5번 위치로 치환한 R13의 종류에 따라, 이하의 방법으로 제조하는 것이 가능하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
2-1 R13이 저급디알킬아미노기, 또는 고리 구성원자에 헤테로원자를 가져도 되는 환상 아미노기인 피리미딘-2-아민 유도체(IV')의 제조방법
하기 반응경로도 5에 기재된 바와 같이, 5-브로모피리미딘-2-아민(XIX)과 화학식 XX로 표시되는 저급디알킬아민 또는 고리 구성원자에 헤테로원자를 가져도 되는 환상 아민의 반응에 의해, 화학식 IV'로 표시되는, R13이 저급디알킬아미노기, 또는 고리 구성원자에 헤테로원자를 가져도 되는 환상 아미노기인 피리미딘-2-아민 유도체가 얻어진다.
이 반응경로를 화학반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112009068534818-PCT00006
(화학식 중, R15 및 R16은 각각 동일 또는 상이하여, 저급알킬기이거나, 또는 R15 및 R16이 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 고리 구성원자에 헤테로원자를 가져도 되는 환상 아민을 형성한다.)
5-브로모피리미딘-2-아민(XIX)과 화학식 XX로 표시되는 저급디알킬아민 또는 고리 구성원자에 헤테로원자를 가져도 되는 환상 아민의 반응은, 용매 중 또는 무용매로 염기의 존재하 또는 비존재하, 금속촉매 존재하에서 행해지는 아릴할라이드와 아민류의 반응수법을 적용할 수 있다. 이 반응은 예를 들면, 금속촉매의 존재하에 양 화합물을 용매 중에서 반응시킴으로써 행할 수 있다. 그때, 마이크로웨이브 조사를 행해도 된다. 금속촉매로서는, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)(클로로포름)디팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 팔라듐 착체, 또는 요오드화 제1구리, 브롬화 제1구리, 청산 제1구리 등의 1가 구리시약을 단독으로 사용해도 되지만, (2-비페닐)디-t-부틸포스핀이나 (2-비페닐)디시클로헥실포스핀, 테트라메틸에틸렌디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 글리신, N,N-디메틸글리신, N-메틸글리신 등의 리간드를 조합시켜서 사용하는 것도 가능하다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 물 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 염기는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화알칼리금속류, 금속리튬, 금속나트륨, 금속칼륨 등의 알칼리금속류, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리금속류, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, t-부톡시나트륨, t-부톡시칼륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등을 사용할 수 있다. 반응조건은 0~180℃, 바람직하게는 80~150℃에서 1분~5일간, 바람직하게는 1시간~3일간 반응시킴으로써 목적물이 얻어진다.
2-2 R13이 저급알콕시기, 저급알킬티오 저급알콕시기, 저급알콕시 저급알콕시기, 또는 저급디알킬아미노 저급알콕시기인 2-아미노피리미딘 유도체(IV'')의 제조방법-1
하기 반응경로도 6에 기재된 바와 같이, 5-브로모-2-클로로피리미딘(XXI)과 탈보호 가능한 관능기 R17으로 치환된 화학식 XXII으로 표시되는 아민의 반응에 의해 화학식 XXIII으로 표시되는 피리미딘-2-아민 유도체가 얻어진다. 이 얻어진 화학식 XXIII으로 표시되는 피리미딘-2-아민 유도체와 화학식 XXIV으로 표시되는 저급알킬알코올, 저급알킬티오 저급알킬알코올, 저급알콕시 저급알킬알코올, 또는 저급디알킬아미노 저급알킬알코올의 반응에 의해 화학식 XXV으로 표시되는 에테르 화합물을 얻고, 화학식 XXV으로 표시되는 에테르 화합물의 R17의 탈보호를 행하여, 화학식 IV''로 표시되는, R13이 저급알콕시기, 저급알킬티오 저급알콕시기, 저급알콕시 저급알콕시기, 또는 저급디알킬아미노 저급알콕시기인 피리미딘-2-아민 유도체가 얻어진다.
이 반응경로를 화학반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112009068534818-PCT00007
(화학식 중, R17은 보호기를 나타내고, R18은 저급알킬기, 저급알킬티오 저급알킬기, 저급알콕시 저급알킬기, 또는 저급디알킬아미노 저급알킬기를 나타낸다.)
5-브로모-2-클로로피리미딘(XXI)과 아민(XXII)의 반응은, 용매 중 또는 무용매로 반응시킴으로써 목적물이 얻어진다. 그때, 마이크로웨이브 조사를 행해도 된다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 물 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 반응조건은 사용하는 화학식 XXII으로 표시되는 아민의 종류에 따라 상이하지만, 일반적으로 -20~180℃, 바람직하게는 0~150℃에서 1분~24시간, 바람직하게는 5분~10시간 반응시킴으로써 목적물이 얻어진다.
얻어진 피리미딘-2-아민 유도체(XXIII)와 알코올(XXIV)의 반응은, 용매 중 또는 무용매로 염기의 존재하 또는 비존재하, 금속촉매 존재하에서 행해지는 아릴할라이드와 알코올류의 반응수법을 적용할 수 있다. 이 반응은 예를 들면, 금속촉 매의 존재하에 양 화합물을 용매 중에서 반응시킴으로써 목적물인 에테르 화합물(XXV)이 얻어진다. 그때, 마이크로웨이브 조사를 행해도 된다. 금속촉매로서는, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)(클로로포름)디팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 팔라듐 착체, 또는 요오드화 제1구리, 브롬화 제1구리, 청산 제1구리 등의 1가 구리시약을 단독으로 사용해도 되지만, (2-비페닐)디-t-부틸포스핀이나 (2-비페닐)디시클로헥실포스핀, 테트라메틸에틸렌디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 글리신, N,N-디메틸글리신, N-메틸글리신 등의 리간드를 조합시켜서 사용하는 것도 가능하다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 물 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 염기는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화알칼리금속류, 금속리튬, 금속나트륨, 금속칼륨 등의 알칼리금속류, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리금속류, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, t-부톡시나트륨, t-부톡시칼륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등을 사용할 수 있다. 반응조건은 0~180℃, 바람직하게는 80~150℃에서 1분~5일간, 바람직하게는 1시간~3일간 반응시킴으로써 목적물이 얻어진다.
상기의 방법으로 얻어진 에테르 화합물(XXV)의 보호기 R17의 탈보호는 특별히 제한되지 않으나, 당해 보호기의 탈보호조건으로서 일반적으로 사용되는 방법(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)을 참고로 해서 행할 수 있다.
2-3 R13이 저급알콕시기, 저급알킬티오 저급알콕시기, 저급알콕시 저급알콕시기, 또는 저급디알킬아미노 저급알콕시기인 2-아미노피리미딘 화합물(IV'')의 제조방법-2
하기 반응경로도 7에 기재된 바와 같이, 화학식 XXVI로 표시되는 아세탈 유도체를 빌스마이어반응(Vilsmeier reaction) 처리하여, 화학식 XXVII으로 표시되는 아미노아크롤레인 유도체가 얻어진다. 화학식 XXVI 중의 R19 및 R20는 저급알킬기 또는 일반적으로 수산기의 보호기로서 사용되는 보호기로 특별히 제한되지 않으나, 동일 또는 상이하여 메틸기, 에틸기, 프로필기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기 등이 바람직하다. 화학식 XXVII 중의 R21 및 R22는 각각 동일 또는 상이하여, 저급알킬기 또는 치환기를 가져도 되는 아릴알킬기를 나타내거나, 또는 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 질소 함유 포화 헤테로고리를 형성해도 되고, 특별히 제한되지 않으나, 동일 또는 상이하여 메틸기, 에틸기, 프로필기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기 등이 바람직하며, 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 형성하는 질소 함유 포화 헤테로고리로서는 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴 린 등이 바람직하다. 이 얻어진 화학식 XXVII으로 표시되는 아미노아크롤레인 유도체와 구아니딘염(XXVIII)의 반응에 의해 화학식 XXIX으로 표시되는 아미노피리미딘 유도체가 얻어진다. 화학식 XXVIII 중의 HA는 구아니딘과 염을 형성하는 산을 나타낸다. 여기서 사용하는 구아니딘염을 형성하는 산은 특별히 제한되지 않으나, 염산, 황산, 질산, 탄산, 초산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등이 바람직하다. 아미노피리미딘 유도체(XXIX)의 아미노기를 보호기 R23로 보호하여, 화학식 XXX로 표시되는 화합물이 얻어진다. 화학식 XXX 중의 보호기 R23는 일반적으로 아미노기의 보호기로서 사용되는 보호기로 특별히 제한되지 않으나, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 헥사노일기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기, 시클로헥실카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에틸카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 4-메톡시벤질기, 벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 트리플루오로메탄설포닐기 등이 바람직하다. 이 얻어진 화학식 XXX로 표시되는 화합물의 R19의 탈보호에 의해 화학식 XXXI으로 표시되는 히드록시피리미딘 유도체가 얻어진다. 이 히드록시피리미딘 유도체(XXXI)와 화학식 XXIV으로 표시되는 저급알킬알코올, 저급알킬티오 저급알킬알코올, 저급알콕시 저급알킬알코올, 또는 저급디알킬아미노 저급알킬알코올과의 미쯔노부반응(Mitsunobu reaction), 또는 이탈기 W5를 갖는 화합물(XXXII)과의 반응에 의해 화학식 XXXIII으로 표시되는 에테르 화합물을 얻고, 화학식 XXXIII으로 표시되는 에테르 화합물의 R23의 탈보호를 행하여, 화학식 IV''로 표시되는, R13이 저급알콕시기, 저급알킬티오 저급알콕시기, 저급알콕시 저급알콕시기, 또는 저급디알킬아미노 저급알콕시기인 2-아미노피리미딘 유도체가 얻어진다.
이 반응경로를 화학반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112009068534818-PCT00008
(화학식 중, R18은 저급알킬기, 저급알킬티오 저급알킬기, 저급알콕시 저급알킬기, 또는 저급디알킬아미노 저급알킬기를 나타내고, R19 및 R20는 저급알킬기 또는 보호기를 나타내며, R21 및 R22는 각각 동일 또는 상이하여, 저급알킬기 또는 치환기를 가져도 되는 아릴저급알킬기를 나타내거나, 또는 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 형성하는 질소 함유 포화 헤테로고리를 나타내며, R23는 보호기를 나타내고, W5는 할로겐원자, 알킬설포닐옥시기, 할로알킬설포닐옥시기 또는 아릴설포닐옥시기를 나타내며, HA는 구아니딘과 염을 형성하는 산을 나타낸다.)
아세탈 유도체(XXVI)의 빌스마이어반응(Vilsmeier reaction)은 용매 중 또는 무용매로 빌스마이어 시약과 반응시킴으로써 목적물이 얻어진다. 빌스마이어 시약으로서는 특별히 제한되지 않으나, 사용하는 포름아미드로서는, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N-포르밀피페리딘, N-포르밀피롤리딘, N-포르밀모르폴린 등을 사용할 수 있고, 사용하는 인 시약으로서는, 예를 들면, 옥시염화인, 옥시브롬화인 등의 옥시할로겐화인, 또는 오염화인, 오브롬화인 등의 할로겐화인을 사용할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 반응조건은 사용하는 화학식 XXVI로 표시되는 아세탈 유도체에 따라 상이하지만, 일반적으로 -20~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 5분~1주간, 바람직하게는 30분~100시간 반응시킴으로써 목적물이 얻어진다.
얻어진 아미노아크롤레인 유도체(XXVII)와 구아니딘염(XXVIII)의 반응은 용 매 중, 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 목적물인 아미노피리미딘 유도체(XXIX)가 얻어진다. 염기로서는 특별히 제한되지 않으나, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화알칼리금속류, 금속리튬, 금속나트륨, 금속칼륨 등의 알칼리금속류, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리금속류, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 메톡시나트륨, 메톡시칼륨, 에톡시나트륨, 에톡시칼륨, t-부톡시나트륨, t-부톡시칼륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등을 사용할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 니트로메탄, 물 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 반응조건은 사용하는 아미노아크롤레인 유도체(XXVII)에 따라 상이하지만, 일반적으로 -20~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분~1주간, 바람직하게는 30분~5일간 반응시킴으로써 목적물이 얻어진다.
아미노피리미딘 유도체(XXIX)의 아미노기로의 보호기 R23의 도입은, 당해 보호기의 보호조건으로서 일반적으로 사용되는 방법(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)을 참고로 해서 행할 수 있다.
화학식 XXX로 표시되는 화합물의 R19의 탈보호는 특별히 제한되지 않으나, 용매 중, 루이스산 또는 프로톤산을 사용해서 행할 수 있다. 루이스산으로서는 특별히 제한되지 않으나, 삼브롬화붕소, 삼염화붕소, 염화알루미늄, 요오드화트리메틸실릴, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴, 에틸이염화알루미늄, 디에틸염화알루미늄 등을 사용할 수 있다. 프로톤산으로서는 특별히 제한되지 않으나, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등을 사용할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 톨루엔, 벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 아세토니트릴, 니트로메탄, 초산 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 반응조건은 사용하는 화학식 XXX로 표시되는 화합물에 따라 상이하지만, 일반적으로 -20~150℃, 바람직하게는 0~120℃에서 10분~3일간, 바람직하게는 10분~30시간 반응시킴으로써 목적물이 얻어진다. R19이 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기 등의 아릴메틸기인 경우는, 상기 이외에 수소첨가의 수법으로 탈보호를 행할 수 있다. 수소첨가의 수소원으로서는 특별히 제한되지 않으나, 수소, 포름산, 포름산암모늄, 시클로헥사디엔 등을 사용할 수 있다. 수소첨가촉매로서는 특별히 제한되지 않으나, 팔라듐탄소, 팔라듐 블랙, 백금 블랙, 이산화백금, 레이니니켈, 수산화팔라듐탄소 분말 등을 사용할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 초산에틸, 초산이소프로필, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 초산, 물 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 반응조건은 사용하는 화학식 XXX로 표시되는 화합물에 따라 상이하지만, 일반적으로 0~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분~3일간, 바람직하게는 30분~50시간 반응시킴으로써 목적물이 얻어진다.
히드록시피리미딘 유도체(XXXI)와 알코올(XXIV)의 미쯔노부반응, 또는 이탈기 W5를 갖는 화합물(XXXII)과의 반응에 의해 에테르 화합물(XXXIII)이 얻어진다. 히드록시피리미딘 유도체(XXXI)와 알코올 화합물(XXIV)의 미쯔노부반응은 용매 중, 포스핀 시약과 아조 시약 또는 에틸렌디카르복실산 시약을 사용하거나, 또는 포스포늄 일리드 시약을 사용하여 행할 수 있다. 포스핀 시약으로서는 특별히 제한되지 않으나, 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀, 구체적으로는 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀, 트리이소프로필포스핀, 트리부틸포스핀, 트리이소부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀, 디페닐포스피노폴리스티렌 등을 사용할 수 있다. 아조 시약으로서는 특별히 제한되지 않으나, 아조디카르복실산디에틸(DEAD), 아조디카르복실산디이소프로필, 1,1'-(아조디카르보닐)피페리딘(ADDP), 1,1'-아조비스(N,N'-디이소프로필포름아미드)(TIPA), 1,6-디메틸-1,5,7-헥사히드로-1,4,6,7-테트라조신-2,5-디온(DHTD) 등을 사용할 수 있다. 에틸렌디카르복실산 시약으로서는 특별히 제한되지 않으나, 말레산디메틸, 말레산디에틸, 푸마르산디메틸, 푸마르산디에틸 등을 사용할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, N,N'-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 니트로메탄, 아세톤, 초산에틸, 초산이소프로필, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 반응조건은 사용하는 히드록시피리미딘 유도체(XXXI)에 따라 상이하 지만, 일반적으로 0~120℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분~3일간, 바람직하게는 30분~50시간 반응시킴으로써 목적물이 얻어진다.
히드록시피리미딘 유도체(XXXI)와 이탈기 W5를 갖는 화합물(XXXII)의 반응은 용매 중, 염기의 존재하에서 행할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있고, 염기로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화알칼리금속류, 금속리튬, 금속나트륨, 금속칼륨 등의 알칼리금속류, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리금속류, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, t-부톡시나트륨, t-부톡시칼륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등을 사용할 수 있다.
상기의 방법으로 얻어진 에테르 화합물(XXXIII)의 보호기 R23의 탈보호는 특별히 제한되지 않으나, 당해 보호기의 탈보호조건으로서 일반적으로 사용되는 방법(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)을 참고로 해서 행할 수 있다.
또한, 상기 제조방법에서 사용하는 히드록시피리미딘 유도체(XXXI)는, 전술한 방법 외에, 하기 방법으로도 제조할 수 있다. 즉, 하기 반응경로도 8에 기재된 바와 같이, 5-히드록시피리미딘-2-아민(XXXIV)의 아미노기 및 수산기를 보호기 R23로 보호하여, 화학식 XXXV으로 표시되는 화합물을 얻고, 산소 관능기의 보호기 R23를 선택적으로 탈보호해서 제조할 수 있다. 화학식 XXXV 중의 보호기 R23는, 일반적으로 수산기 및 아미노기 양쪽으로 도입 가능한 보호기로 특별히 제한되지 않으나, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 헥사노일기, 트리메틸아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기, 시클로헥실카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에틸카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 4-메톡시벤질기, 벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 트리플루오로메탄설포닐기 등이 바람직하다.
이 반응경로를 화학반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112009068534818-PCT00009
(화학식 중, R23는 보호기를 나타낸다.)
5-히드록시피리미딘-2-아민(XXXIV)의 아미노기 및 수산기로의 보호기 R23의 도입은 특별히 제한되지 않으나, 당해 보호기의 보호조건으로서 일반적으로 사용되는 방법(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)을 참고로 해서 행할 수 있다.
상기의 방법으로 얻어진 화합물(XXXV)의 산소 관능기로 도입한 보호기 R23의 탈보호는 특별히 제한되지 않으나, 당해 보호기의 탈보호조건으로서 일반적으로 사용되는 방법(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)을 참고로 해서 행할 수 있다.
3 이탈기 W2를 갖는 화합물(VI)의 제조방법
상기 이탈기 W2를 갖는 화합물(VI)은 입수 가능한 것을 그대로 사용하거나, 또는, 공지의 방법으로 적절히 제조할 수 있고, 예를 들면 이하의 방법으로 제조하는 것이 가능하지만, 이것에 한정되지 않는다.
하기 반응경로도 9에 기재된 바와 같이, 화학식 VII으로 표시되는 케톤 유도체를 환원하여, 화학식 XXXVIII으로 표시되는 알코올 유도체가 얻어진다. 또한 화학식 XXXVI로 표시되는 알데히드 유도체에 화학식 XXXVII으로 표시되는 알킬금속 시약을 반응시키면 화학식 XXXVIII으로 표시되는 알코올 유도체가 얻어진다. 화학식 XXXVII 중의 금속 M은 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속, 또는 마그네슘 염화물, 마그네슘 브롬화물, 마그네슘 요오드화물 등의 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 형성하는 마그네슘 할로겐화물이 바람직하다. 화학식 XXXVIII으로 표시되는 알코올 유도체의 알코올부분을 이탈기 W2로 변환하여, 화학식 VI로 표시되는 이탈기 W2를 갖는 화합물이 얻어진다.
이 반응경로를 화학반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112009068534818-PCT00010
(화학식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 상기의 화학식 I에 있어서의 것과 동일한 정의이고, W2는 할로겐원자, 알킬설포닐옥시기, 할로알킬설포닐옥시기 또는 아릴설포닐옥시기를 나타낸다.)
케톤 유도체(VII)의 환원반응은 용매 중 환원 시약을 사용해서 행할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 초산에틸, 초산이소프로필, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 초산, 트리플루오로초산 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 환원 시약으로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소테트라메틸암모늄, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화붕 소리튬, 트리메톡시수소화붕소나트륨, 트리에틸수소화붕소리튬 등의 수소화붕소계 시약, 수소화알루미늄리튬, 디이소프로필수소화알루미늄, 비스(2-메톡시에톡시)수소화알루미늄나트륨 등의 수소화알루미늄 시약을 사용할 수 있다.
알데히드 유도체(XXXVI)와 화학식 XXXVII으로 표시되는 알킬금속 시약의 반응은 무수용매 중에서 양 화합물을 반응시킴으로써 행할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 헥산 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 반응조건은 사용하는 원료에 따라 상이하지만, 일반적으로 -100~100℃, 바람직하게는 -78~50℃에서 5분~72시간, 바람직하게는 10분~24시간 반응시킴으로써 목적물인 알코올 화합물(XXXVIII)이 얻어진다.
알코올 화합물(XXXVIII)로부터 이탈기 W2를 갖는 화합물(VI)을 합성하는 반응은, 하기하는 바와 같이 이탈기 W2의 종류에 따라 선택할 수 있다.
이탈기 W2를 갖는 화합물(VI)의 W2가 설포닐옥시기인 경우, 화합물(VI)은 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 알코올 화합물(XXXVIII)과 설폰산 에스테르화제의 반응에 의해 얻을 수 있다. 설폰산 에스테르화제로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 염화메탄설포닐, 메탄설폰산 무수물, 염화에탄설포닐, 염화벤질설포닐, 염화알릴설포닐, 염화트리플루오로메탄설포닐, 트리플루오로메탄설폰산 무수물, 염화클로로메탄설포닐, 염화벤젠설포닐, 염화 p-톨루엔설포닐, 염화 o-니트로벤젠설포닐, 염화 p-니트로벤젠설포닐을 사용할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 초산에 틸, 초산이소프로필, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 염기로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 피리딘, DMAP, 콜리딘, 루티딘, DBU, DBN, DABCO, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디이소프로필펜틸아민, 트리메틸아민 등의 유기 염기, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화알칼리금속류, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리금속류, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 중탄산염 등을 사용할 수 있다.
이탈기 W2를 갖는 화합물(VI)의 W2가 할로겐원자인 경우, 화합물(VI)은 용매 중 또는 무용매하, 염기의 존재하 또는 비존재하, 알코올 화합물(XXXVIII)과 할로겐화제의 반응에 의해 얻을 수 있다. 할로겐화제로서는 특별히 제한되지 않으나, 옥시염화인, 오염화인, 이염화트리페닐포스핀, 이브롬화트리페닐포스핀, 이염화트리페닐포스파이트, 이브롬화트리페닐포스파이트, 삼브롬화인, 염화티오닐, 트리페닐포스핀과 사염화탄소, 트리페닐포스핀과 사브롬화탄소, 트리페닐포스핀과 요오드와 이미다졸, 트리페닐포스핀과 NIS, 염화메탄설포닐과 DMAP 등의 염소화제, 브롬화제, 또는 요오드화제를 들 수 있다. 예를 들면, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 초산에틸, 초산이소프로필, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다. 염기로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 피리딘, DMAP, 콜리 딘, 루티딘, DBU, DBN, DABCO, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디이소프로필펜틸아민, 트리메틸아민 등의 유기 염기, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리금속류, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 중탄산염 등을 사용할 수 있다.
R13이 저급알킬설피닐 저급알콕시기, 또는 저급알킬설포닐 저급알콕시기인 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 제조방법
R13이 저급알킬설피닐 저급알콕시기 또는 저급알킬설포닐 저급알콕시기인 화학식 I으로 표시되는 화합물은, 전술한 방법 외에, 다음의 반응공정으로도 제조할 수 있다. 즉, R13이 저급알킬티오 저급알콕시기인 피리미딘-2-아민 유도체(IV'')를 사용해서 제조한, R13이 저급알킬티오 저급알콕시기인 화학식 I으로 표시되는 화합물의 황원자를 산화함으로써도 얻을 수 있다.
산화방법으로서는 황원자를 설피닐기 또는 설포닐기로 변환하는 통상의 방법을 적용할 수 있고, 예를 들면, 촉매량의 텅스텐산나트륨, 이염화이산화몰리브덴 또는 오염화탄탈을 사용한 과산화수소수에 의한 산화반응이나, 과요오드산나트륨, 과요오드산칼륨, 메타클로로과안식향산(mCPBA), PCC, PDC, N-클로로숙신산이미드(NCS), N-브로모숙신산이미드(NBS), NIS, 요오드, 브롬 등을 사용할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로 로에탄, 사염화탄소, N,N-디메틸포름아미드, 초산 등을 단독 또는 조합시켜서 사용할 수 있다.
또한, R13이 저급알킬설포닐 저급알콕시기인 화학식 I으로 표시되는 화합물은, 상기 방법으로 얻어진 R13이 저급알킬설피닐 저급알콕시기인 화학식 I으로 표시되는 화합물로부터 동일한 산화반응조건을 사용해서 제조하는 것도 가능하다.
R13이 수산기인 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 제조방법
R13이 수산기인 화학식 I으로 표시되는 화합물은, 전술한 방법을 적절히 응용하는 것 외에, 다음의 반응공정에 의해서도 제조할 수 있다. 즉, 아미노피리미딘 유도체(XXIX)를 피리미딘-2-아민 유도체(IV)로서 사용하여 반응경로도 1 또는 2에 따라 화학식 I으로 표시되는 화합물을 제조하고, 이어서 R19에 해당하는 부분을 탈보호함으로써, R13이 수산기인 화학식 I으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기의 각 반응에서 얻어진 중간체 및 목적물은, 유기합성화학에서 상용되고 있는 정제법, 예를 들면, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등으로 처리하여 필요에 따라 단리, 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는, 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 제공하는 것도 가능하다.
또한, 각종 이성체는 이성체간의 물리화학적 성질의 차를 이용한 통상의 방 법을 적용해서 단리할 수 있다. 예를 들면 라세미 혼합물은, 예를 들면 타르타르산 등의 일반적인 광학 활성산과의 디아스테레오머염으로 유도하여 광학분할하는 방법 또는 광학 활성 칼럼크로마토그래피를 사용한 방법 등의 일반적 라세미 분할법에 의해, 광학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 디아스테레오머 혼합물은, 예를 들면 분별결정화 또는 각종 크로마토그래피 등에 의해 분할할 수 있다. 또한, 광학 활성의 화합물은 적당한 광학 활성의 원료를 사용함으로써 제조하는 것도 가능하다.
얻어진 화합물(I)은 통상의 방법으로 산부가염으로 할 수 있다. 또한, 반응용매, 재결정용매 등의 용매의 용매화물이나 수화물로 하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 유효성분으로 하는 의약의 투여형태로서는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구투여 또는 정맥 내 주사제, 근육주사제, 좌제, 흡입제, 경피흡수제, 점안제, 점비제 등에 의한 비경구투여를 들 수 있다. 또한, 이와 같은 각종 제형의 의약제제를 조제하는 데에는, 이 유효성분을 단독으로, 또는 다른 제약 상 허용되는 담체, 즉, 부형제, 결합제, 증량제, 붕괴제, 계면활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 교미제, 향료, 피막제, 희석제 등을 적절히 조합시켜서 의약조성물로서 조제할 수 있다.
본 발명의 의약용 조합 조성물에 사용되는 HMG-CoA 환원효소 저해제란, HMG-CoA 환원효소에 의해 촉매되는 히드록시메틸글루타릴-보효소 A의 메발론산으로의 생물학적 변환을 저해하는 화합물로, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라 바스타틴, 피타바스타틴, 아토르바스타틴, 로스바스타틴 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은, 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 따라 상이하지만, 통상 성인의 경우, 화학식 I으로 표시되는 화합물로서, 1일 0.1~500 ㎎, 특히 1~300 ㎎을, 1회 또는 수 회로 나누어 경구투여 또는 비경구투여할 수 있다.
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 추가적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다. 또한, 하기 실시예 중에서 사용되고 있는 약호는 하기의 의미를 나타낸다.
s: 싱글릿(singlet)
d: 더블릿(doublet)
t: 트리플릿(triplet)
q: 쿼텟(quartet)
m: 멀티플릿(multiplet)
br: 브로드(broad)
J: 커플링 상수(coupling constant)
Hz: 헤르츠(Hertz)
CDCl3: 중클로로포름(deuterated chloroform)
d6-DMSO: 중디메틸설폭시드(deuterated dimethyl sulfoxide)
1H-NMR: 프로톤 핵자기공명(proton nuclear magnetic resonance)
IR: 적외선 흡수 스펙트럼(infrared absorption spectrum)
실시예 1
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
공정 1: 5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조
5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을, 하기 a) 기재의 방법으로 제조하였다. 또한, 별도로 하기 b) 기재의 방법으로도 제조하였다. 이때, 하기 b) 기재의 방법에 있어서 제조 중간체인 N-(5-히드록시피리미딘-2-일)헥산아미드에 대해서는, b) 기재의 방법 외에 별도로 하기 c), d) 기재의 방법으로도 제조하였다.
a) 5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조-1
5-브로모-2-클로로피리미딘(300 ㎎, 1.55 mmol)을 4-메톡시벤질아민(2.10 g, 15.4 mmol)에 120℃에서 가열 용해하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 직접 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=30:1→5:1)로 정제하여, 5-브로모-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(445 ㎎, 98%)을 무색 비정질 고체(colorless amorphous solid)로 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00011
5-브로모-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(300 ㎎, 1.02 mmol)을 톨루엔(20 mL)에 현탁하고, 요오드화 제1구리(200 ㎎, 1.05 mmol), 2-메틸티오에탄올(1.06 g, 11.5 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.83 g, 9.42 mmol) 및 탄산세슘(400 ㎎, 1.22 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기하 110℃에서 66시간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸)에 직접 첨착(添着)하고, 분리한 후, 실리카겔 분취(分取) 박층크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여, N-(4-메톡시벤질)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(172 ㎎)을 무색 비정질 고체로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00012
N-(4-메톡시벤질)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(172 ㎎)을 트리플루오로초산(3 mL)에 실온에서 용해하고, 60℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 분취 박층크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)로 정제하여, 5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(34 ㎎, 2단계 18%)을 무색 비정질 고체로 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00013
b) 5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조-2
5-메톡시피리미딘-2-아민(12.3 g, 98.3 mmol)을 피리딘(123 mL)에 용해하고, 빙욕(ice bath) 중에서 헥산산 클로라이드(14.5 g, 108 mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 0℃에서 1 M 글리신수용액(98.3 mL)을 첨가하고 1 시간 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 톨루엔 공비(共沸)하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름-헥산으로 재결정하여, N-(5-메톡시피리미딘-2-일)헥산아미드(18.4 g, 84%)를 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00014
N-(5-메톡시피리미딘-2-일)헥산아미드(17.3 g, 77 mmol)를 1,2-디클로로에탄(170 mL)에 현탁하고, 삼브롬화붕소(20.5 mL, 216 mmol)를 첨가하여, 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하 메탄올(170 mL)로 비활성화하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 빙냉하에서 포화 암모니아메탄올(85 mL)을 첨가하여 균일하게 하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세톤=2:1)로 분리 정제하여, N-(5-히드록시피리미딘-2-일)헥산아미드(9.36 g, 58%)를 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00015
N-(5-히드록시피리미딘-2-일)헥산아미드(8.18 g, 39 mmol) 및 트리페닐포스핀(20.5 g, 78 mmol)을 혼합하고, 감압 건조 후, 아르곤 분위기 치환하였다. 이들을 무수 N,N-디메틸포름아미드(80 mL)에 가열 용해하고, 실온까지 냉각한 후, 2-메틸티오에탄올(5.40 g, 58.6 mmol)을 첨가하였다. 빙욕 중에서 DEAD(2.2 M 톨루엔용 액, 26.6 mL, 58.6 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(300 mL)을 첨가하고 15분간 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 포화 암모니아메탄올(60 mL)에 용해하고, 실온에서 1시간 방치하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1→헥산:아세톤=2:1)로 정제하여, 용출액을 감압 농축 후, 잔사를 가열하에서 클로로포름에 용해하였다. 빙냉하여 얻어진 결정을 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 클로로포름-헥산으로 재결정하여, N-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}헥산아미드(6.80 g, 61%)를 담차갈색 고체(pale dark brown solid)로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00016
N-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}헥산아미드(6.80 g, 24 mmol)를 메탄올(68 mL)에 현탁하고, 나트륨메톡시드(1 M 메탄올용액, 120 mL, 120 mmol)를 첨가하여, 60℃ 유욕(oil bath)에서 용해하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 클로로포름-물로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에테르-헥산으로 세정하고, 여과하여 모아, 5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(2.93 g, 59%)을 담황색 고체로서 얻었다.
c) N-(5-히드록시피리미딘-2-일)헥산아미드의 제조-2
5-히드록시피리미딘-2-아민(40.0 g, 360 mmol)을 피리딘(200 mL)에 용해하고, 헥산산 클로라이드(121 g, 899 mmol)를 첨가하여, 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응액에 메탄올(100 mL)을 첨가하여, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 물로 희석하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 메탄올(200 mL)에 용해하고, 빙냉 교반하, 포화 암모니아-메탄올용액(250 mL)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세톤=2:1)로 정제하여, N-(5-히드록시피리미딘-2-일)헥산아미드(39.5 g, 52%)를 무색 고체로서 얻었다.
d) N-(5-히드록시피리미딘-2-일)헥산아미드의 제조-3
[(2,2-디에톡시에톡시)메틸]벤젠(8.30 g, 37.0 mmol)을 빙냉하 교반하는 중에 오염화인(8.09 g, 38.8 mmol)을 15분간에 걸쳐서 첨가하였다. 동일 온도에서 15분간 교반한 후, 75℃ 유욕에서 75분간 가열 교반하였다. 실온에서 20분간 교반하고, 냉각한 후, 동일 온도에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(8.6 mL, 111 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 빙욕 중에서 pH 8 이상이 될 때까지 8 M 수산화나트륨수용액을 첨가한 후, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세톤=4:1→2:1)로 정제하여, 2-(벤질옥시)-3-(디메틸아미노)아크릴알데히드(4.05 g, 53%)를 갈색 유상물(brown oil)로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00017
2-(벤질옥시)-3-(디메틸아미노)아크릴알데히드(10.9 g, 53 mmol)를 N-메틸피롤리돈(85 mL)에 용해하고, 구아니딘 염산염(15.3 g, 160 mmol)을 첨가한 후, 빙욕 중에서 교반하면서 수소화나트륨(50% in oil, 15.3 g, 320 mmol)을 첨가하여, 80℃ 유욕에서 1시간 교반하였다. 빙욕 중에서 물을 첨가하고, 과잉의 수소화나트륨을 분해한 후, 에테르-물로 추출하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세톤=10:1→4:1→2:1→1:1)로 정제하여, 용출액을 감압 농축한 후, 잔사를 에테르-헥산으로 세정하고, 여과하여 모아, 5-(벤질옥시)피리미딘-2-아민(6.99 g, 65%)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00018
5-(벤질옥시)피리미딘-2-아민(60.0 g, 0.30 mmol)의 디클로로메탄(400 mL)용액에 피리딘(30 mL, 0.37 mmol)을 첨가하고 빙욕 중에서 교반하면서 헥산산 클로라이드(46.0 g, 0.34 mmol)의 디클로로메탄(100 mL)용액을 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 1 M 염산(500 mL)을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름-헥산으로 재결정하여, N-[5-(벤질옥시)피리미딘-2-일]헥산아미드(87.1 g, 98%)를 무색 침상 결정(colorless acicular crystals)으로 서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00019
N-[5-(벤질옥시)피리미딘-2-일]헥산아미드(87.1 g, 0.29 mmol)를 메탄올(2.4 L)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(20 g)를 첨가하여 수소분위기하 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여, N-(5-히드록시피리미딘-2-일)헥산아미드(28.0 g, 46%)를 담황색 고체로서 얻었다.
공정 2: 1-브로모-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에탄의 제조
3,5-비스(트리플루오로메틸)아세토페논(2.00 g, 7.81 mmol)의 메탄올용액(20 mL)에 빙욕 중에서 교반하면서 수소화붕소나트륨(591 ㎎, 15.6 mmol)을 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 빙욕 중에서 pH 7 이하가 될 때까지 1 M 염산을 첨가한 후, 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 물(20 mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여, 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에탄올(2.00 g, 99%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00020
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에탄올(500 ㎎, 1.94 mmol)의 톨루엔(5 mL)용액에 삼브롬화인(550 ㎎, 2.03 mmol)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였 다. 반응액을 물로 희석하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1)로 정제하여, 1-브로모-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에탄(258 ㎎, 41%)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00021
공정 3: 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드의 제조
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(3.00 g, 15.6 mmol)의 톨루엔(60 mL)용액에 국제공개 제2006/073973호 팸플릿에 기재된 방법에 의해 합성한 N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아민(2.70 g, 21.2 mmol) 및 탄산칼륨(6.50 g, 47.0 mmol)을 첨가하고, 68시간 가열 환류를 행하였다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1)를 사용해서 정제하여, 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(3.34 g, 71%)를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00022
공정 4: N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조
공정 3에서 얻어진 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(3.34 g, 11.2 mmol) 및 공정 1에서 얻어진 5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(2.27 g, 12.3 mmol)의 톨루엔(80 mL)용액에 초산(317 ㎎, 5.19 mmol)을 첨가하여, 딘-스타크(Dean-Stark)장치를 사용하여 4시간 가열 환류를 행하였다. 반응액을 실온까지 방냉 후, 빙욕 중에서 교반하면서 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(4.73 g, 22.3 mmol)을 첨가하고, 실온에서 60시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→10:1→4:1)를 사용해서 정제하여, N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(4.39 g, 84%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00023
N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5- [2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(4.39 g, 9.37 mmol)의 테트라히드로푸란(40 mL)용액을 빙냉하 교반하는 중에 수소화나트륨(50% in oil, 1.80 g, 37.5 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 -78℃로 냉각하고, 공정 2에서 얻은 1-브로모-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에탄(6.02 g, 18.7 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(40 mL)용액을 첨가하여 실온까지 승온하면서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1)를 사용해서 정제하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(6.03 g, 91%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 2 및 실시예 3
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]피리미딘-2-아민 및 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
실시예 1에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민(348 ㎎, 0.49 mmol)의 아세토니트릴(7 mL)용액에 이염화이 산화몰리브덴(14.6 ㎎, 0.073 mmol) 및 30% 과산화수소수(220 ㎎, 1.94 mmol)를 첨가하고, 실온에서 23시간 교반하였다. 반응액에 포화 아황산나트륨수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용해서 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 분취 박층크로마토그래피(헥산:아세톤=2:1)를 사용해서 정제하여, N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 2 화합물: 32.8 ㎎, 9%)을 황색 유상물로서, N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 3 화합물: 295 ㎎, 81%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 4
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메톡시벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00024
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메톡시벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 5
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 4에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 6
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2,3,5-트리플루오로벤 즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3,5-디플루오로벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00025
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3,5-디플루오로벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 7
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 6에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 담 황색 유상물로서 얻었다.
실시예 8
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-플루오로-5-메틸벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메틸벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00026
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메틸벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 9
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에 틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 8에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 10
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2,4-디플루오로벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-플루오로벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00027
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-플루오로벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-플루오로페닐}메틸)- 5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 11
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 10에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 12
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-메톡시벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00028
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-메톡시벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 13
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 12에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 14
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00029
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 15 및 실시예 16
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]피리미딘-2-아민 및 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미 노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 14에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 2 및 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 15 화합물)을 담황색 유상물로서, N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 16 화합물)을 담황색 유상물로서 각각 얻었다.
실시예 17
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-클로로-6-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-클로로-6-플루오로-3-메틸벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 2-클로로-6-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3-메틸벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00030
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-클로로-6-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3-메틸벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-클로로-6-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 18
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-클로로-6-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 17에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-클로로-6-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-클로로-6-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 19
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-플루오로벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00031
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 20
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아 민 대신에 실시예 19에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 21
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2,4,5-트리플루오로벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4,5-디플루오로벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00032
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4,5-디플루오로벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 22
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미 노]-4,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 21에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 담갈색 유상물로서 얻었다.
실시예 23
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-클로로-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 4-클로로-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00033
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 4-클로로-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1 의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-클로로-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 24
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-클로로-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 23에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-클로로-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-클로로-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 담갈색 유상물로서 얻었다.
실시예 25
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2,5-디플루오로벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-플루오로벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00034
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-플루오로벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 담갈색 유상물로서 얻었다.
실시예 26
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 25에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 27
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 4-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00035
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 4-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 28
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 27에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-브로모페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-브로모-2-[(시클로펜틸메틸) (에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 29
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({5-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 5-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00036
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 5-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({5-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 30
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({5-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에 틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 29에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({5-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({5-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 31
3-{1-[({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐}메틸){5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}아미노]에틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 제조:
일본국 공개특허공보 제2003-221376호 공보에 기재된 방법에 의해 합성한 3-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(2.70 g, 13.4 mmol)을 아세톤(30 mL)에 용해하고, 2 M-존스 시약(26.8 mL, 53.6 mmol)을 첨가하고, 12시간 교반하였다. 반응액에 물(15 mL)을 첨가하여 희석한 후, 에테르로 추출하였다. 유기층을 모아, 2 M 수산화나트륨수용액으로 역추출한 후, 수층에 1 M 염산을 첨가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 3-시아노-5-(트리플루오로메틸)안식향산(2.44 g, 85%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00037
3-시아노-5-(트리플루오로메틸)안식향산(200 ㎎, 0.93 mmol)의 테트라히드로푸란(2 mL)용액을 빙욕 중에서 교반하면서 N,O-디메틸히드록시아민 염산염(145 ㎎, 1.49 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(470 ㎎, 3.64 mmol), 시아노인산디에틸(DEPC)(227 ㎎, 1.39 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 1 M 염산(0.5 mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여, 3-시아노-N-메톡시-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(196 ㎎, 82%)를 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00038
3-시아노-N-메톡시-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(196 ㎎, 0.76 mmol)의 무수테트라히드로푸란(2 mL)용액을 빙욕 중에서 교반하면서 브롬화메틸마그네슘(0.96 M 에테르용액, 0.95 mL, 0.91 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액에 1 M 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 3-아세틸-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(162 ㎎, 100%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00039
3,5-비스(트리플루오로메틸)아세토페논 대신에 3-아세틸-5-(트리플루오로메 틸)벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 2와 동일하게 반응·처리하여, 3-(1-브로모에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00040
1-브로모-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에탄 대신에 3-(1-브로모에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 3-{1-[({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐}메틸){5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}아미노]에틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 32
3-{1-[({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐}메틸){5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노]에틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 31에서 얻어진 3-{1-[({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐}메틸){5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}아미노]에틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 3-{1-[({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐}메틸){5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노]에틸}-5-(트리플루오로메 틸)벤조니트릴을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 33
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]프로필}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(300 ㎎, 1.24 mmol)의 무수테트라히드로푸란(3 mL)용액에 빙욕 중에서 교반하면서 브롬화에틸마그네슘(1.00 M 무수테트라히드로푸란용액, 1.86 mL, 1.86 mmol)을 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 빙욕 중에서 pH 7 이하가 될 때까지 1 M 염산을 첨가한 후, 반응액을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1)를 사용해서 정제하여, 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로판올(165 ㎎, 49%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00041
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에탄올 대신에 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로판올을 사용해서 실시예 1의 공정 2와 동일하게 반응·처리하여, 1-브로모-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]프로판을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00042
1-브로모-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에탄 대신에 1-브로모-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]프로판을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]프로필}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 34
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]프로필}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 33에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]프로필}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]프로필}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 35
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아민 대신에 피페리딘을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 2-(피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00043
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-(피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 황색 유상물로서 얻었다.
실시예 36
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 35에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미 딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 무색 비정질로서 얻었다.
실시예 37
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아민 대신에 모르폴린을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 2-(모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00044
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-(모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 갈색 유상물로서 얻었다.
실시예 38
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에 틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 37에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 결정성 분말로서 얻었다.
실시예 39
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(4-메틸피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아민 대신에 4-메틸페피리딘을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 2-(4-메틸피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00045
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-(4-메틸피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(4-메틸피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5- [2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 황색 유상물로서 얻었다.
실시예 40
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(4-메틸피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 39에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(4-메틸피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(4-메틸피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 무색 비정질로서 얻었다.
실시예 41
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아민 대신에 cis-2,6-디메틸모르폴린을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00046
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 황색 유상물로서 얻었다.
실시예 42
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 41에서 얻어진 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 무색 비정질로서 얻었다.
실시예 43 및 실시예 44
trans-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}초산에틸 및 trans-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}초산의 제조:
N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아민 대신에 국제공개 제2004/020393호 팸플릿에 기재된 방법에 의해 합성한 trans-{4-[(에틸아미노)메틸]시클로헥실}초산에틸을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, trans-[4-({[2-(포르밀)-4-(트리플루오로메틸)페닐](에틸)아미노}메틸)시클로헥실]초산에틸을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00047
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 trans-[4-({[2-(포르밀)-4-(트리플루오로메틸)페닐](에틸)아미노}메틸)시클로헥실]초산에틸을 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민과 반응·처리하여, trans-{4-[({2-[({5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}초 산에틸을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00048
trans-{4-[({2-[({5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}초산에틸(10.2 ㎎, 0.018 mmol)의 테트라히드로푸란(0.3 mL)용액을 빙냉하 교반하는 중에 수소화나트륨(50% in oil, 3.4 ㎎, 0.072 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 -78℃로 냉각하고, 1-브로모-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에탄(6.9 ㎎, 0.021 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL)용액을 첨가하여 실온까지 승온하면서 14시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하고, 유기층을 두 번 수세하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→클로로포름:메탄올=20:1)를 사용해서 정제하여, trans-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}초산에틸(실시예 43 화합물: 1.8 ㎎, 12%)을 담황색 유상물로서, trans-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메 틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}초산(실시예 44 화합물: 3.2 ㎎, 23%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 45
trans-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}초산의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 44에서 얻어진 trans-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}초산을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 trans-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}초산을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 46
N-({2-[비스(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드를 사용하고, N-(시클로펜틸메틸)-N-에틸아민 대신에 국제공개 제2006/073973호 팸플릿에 기재된 방법에 의해 합성한 N,N-비스(시클로프로필메틸)아 민을 사용해서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 반응·처리하여, 2-[비스(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디플루오로벤즈알데히드를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112009068534818-PCT00049
2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-[비스(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디플루오로벤즈알데히드를 사용해서 실시예 1의 공정 4와 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-({2-[비스(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 47
N-({2-[비스(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민의 제조:
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민 대신에 실시예 46에서 얻어진 N-({2-[비스(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민을 사용해서 실시예 3과 동일하게 반응·처리하여, 목적 화합물인 N-({2-[비스(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민을 담 황색 유상물로서 얻었다.
상기 실시예에 의해 얻어진 화합물을 표 1에 나타낸다.
[표 1-1]
Figure 112009068534818-PCT00050
Figure 112009068534818-PCT00051
[표 1-2]
Figure 112009068534818-PCT00052
Figure 112009068534818-PCT00053
[표 1-3]
Figure 112009068534818-PCT00054
Figure 112009068534818-PCT00055
[표 1-4]
Figure 112009068534818-PCT00056
Figure 112009068534818-PCT00057
[표 1-5]
Figure 112009068534818-PCT00058
Figure 112009068534818-PCT00059
[표 1-6]
Figure 112009068534818-PCT00060
Figure 112009068534818-PCT00061
Figure 112009068534818-PCT00062
[표 1-7]
Figure 112009068534818-PCT00063
Figure 112009068534818-PCT00064
Figure 112009068534818-PCT00065
[표 1-8]
Figure 112009068534818-PCT00066
Figure 112009068534818-PCT00067
[표 1-9]
Figure 112009068534818-PCT00068
Figure 112009068534818-PCT00069
[표 1-10]
Figure 112009068534818-PCT00070
Figure 112009068534818-PCT00071
[표 1-11]
Figure 112009068534818-PCT00072
Figure 112009068534818-PCT00073
[표 1-12]
Figure 112009068534818-PCT00074
Figure 112009068534818-PCT00075
[표 1-13]
Figure 112009068534818-PCT00076
시험예 1
인간 혈장 중 CETP 저해작용의 측정
실시예 화합물을 Polyethyleneglycol/N-methyl-2-pyrrolidone(vol/vol=1/1)에 용해한 화합물용액을 인간 혈장에 첨가하고, 37℃의 항온조에서 4시간 인큐베이트하였다. 이 혈장 중의 CETP 활성을 Cholesteryl Ester Transfer Protein Activity kit(Roar Biomedical, 카탈로그 번호: RB-CETP)로 측정하였다. 즉, 96 웰 플레이트에 완충액 95 μL(10 mM tris, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA, pH 7.4), Donor particle 2 μL 및 Acceptor particle 2 μL를 넣고, 인큐베이트를 마친 인간 혈장을 1 μL 첨가하여, 37℃의 항온조에서 2시간 인큐베이트하였다. 인큐베이트 종료 후, 형광 플레이트 리더로 형광강도(Fluorescence intensity; FLU)를 측정하였다 (여기파장 465 ㎚, 형광파장 535 ㎚). 하기 식 1로부터 각 실시예 화합물에 대해서 복수의 농도에 있어서의 CETP 활성(% of control)을 구하였다.
Figure 112009068534818-PCT00077
식 중,
Blank FLU: 혈장 비첨가 샘플의 형광강도
Control FLU: 화합물용액 비첨가 혈장의 형광강도
Sample FLU: 화합물용액 첨가 혈장의 형광강도
를 각각 나타낸다.
100에서 CETP 활성의 값을 뺀 값을 실시예 화합물의 CETP 저해율로 하고, 각 실시예 화합물에 대해서, 복수의 농도에서의 CETP 저해율의 값으로부터 CETP 활성을 50% 저해하는 농도(IC50)를 산출하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112009068534818-PCT00078
시험예 2
정상 햄스터에 있어서의 혈중 HDL 콜레스테롤 증가작용의 측정
N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민(실시예 3), 또는 국제공개 제2000/17164호 팸플릿에 개시되어 있는 4(S)-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2(R)-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산에틸에스테르(Torcetrapib)를 5% Tween 80 용액(대조 비히클)에 현탁시킨 후, 정상 햄스터(수컷 Syrian Hamster)에 금속 카테터를 사용해서 1일 1회 7일간 반복 경구투여하였다. 투여 7일째의 투여 2시간 후에 혈액을 채혈하여, 혈장을 얻었다. 혈장 중의 리포단백질의 분석은, J. Lipid. Res., 43, 805-814 페이지에 기재된 방법에 준하여, 포스트라벨법을 사용한 HPLC 시스템에 의해 자동 측정함으로써 행하였다. 즉, 혈장 샘플 15 μL를 1 mM EDTA를 포함하는 PBS로 10배 희석 후, HPLC 시스템(송액 유닛: Shimadzu LC-20A system, 시마즈제작소제)에 접속한 겔 여과 칼럼(Superose 6 칼럼(칼럼 사이즈: 10×300 mm), GE 헬스케어 바이오사이언스제)에 80μL 주입하였다. 러닝 버퍼(running buffer)로서 1 mM EDTA를 포함하는 PBS를 사용하여, 유속 0.5 mL/min, 칼럼온도 40℃에서 분리를 행하였다. 칼럼으로부터의 용출액에 대해 콜레스테롤 측정시약(콜레스테롤 E 테스트와코, 와코 순약 공업사제)을 유속 0.25 mL/min으로 혼합하고, 반응 코일(0.5 mm×15 m) 중에서 송액하 40℃에서 반응시켰다. 반응 코일로부터의 용출액 중의 콜레스테롤을, 파장 600 nm로 검출하였다. 얻어진 콜레스테롤의 피크 총 면적에 차지하는 HDL 분획의 면적 비율을 구해, 사전에 콜레스테롤 E 테스트와코를 사용해서 측정한 총 콜레스테롤 양에, HDL 분획의 면적 비율을 곱하여 HDL 콜레스테롤 양을 산출하였다.
또한, 대조군(대조 비히클 투여군), 및 각 화합물 투여군(실시예 화합물 3에 대해 10 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏ 투여군, Torcetrapib에 대해 10 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏ 투여군) 각각에 대해, 사전에 혈장 총 콜레스테롤값을 지표로 군을 나눈 정상 햄스터 5마리를 사용하였다.
각 군의 혈장 중의 HDL 콜레스테롤 농도(HDL-C, ㎎/㎗)를 도 1 및 표 3에 나타낸다. 또한, 도 1, 표 3 중의 ＊표시 및 ＊＊＊표시는 각각 대조군과 각 화합물 투여군 사이에서 행한 다군 비교검정(Dunnett의 다중비교검정)의 결과, 위험률 5% 이하(p＜0.05), 및 위험률 0.1% 이하(p＜0.001)에서 유의차가 있는 것을 나타낸다. 또한, 각 화합물 투여군에 있어서, 대조군에 대한 HDL 콜레스테롤 양의 증가율을, HDL 콜레스테롤 증가율로서 하기 식 2에 의해 산출하여, %로 나타내었다. 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure 112009068534818-PCT00079
Figure 112009068534818-PCT00080
이상의 약리시험결과로부터, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물은 강력한 CETP 저해활성, 및 혈중 HDL 콜레스테롤 증가작용을 가져, CETP 저해제, 및 HDL 상승제의 유효성분으로서 바람직하게 사용할 수 있는 것이 명확해졌다. 또한, CETP 저해활성, 혈중 HDL 콜레스테롤 증가작용에 의해, 의약의 유효성분으로서, 보다 구체적으로는 지질이상증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관질환, 고LDL혈증, 저HDL혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심장혈관장애, 협심증, 허혈, 심장허혈, 혈전증, 심근경색, 재관류장애, 혈관형성성 재협착 또는 고혈압 등의 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 유효성분으로서 바람직하게 사용할 수 있는 것이 명백해졌다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물은 시험예에 구체적으로 개시되어 있는 바와 같이, CETP에 대해 강한 저해활성을 나타내고, 또한, 강 한 혈중 HDL 콜레스테롤 증가작용을 갖고 있어 CETP 저해제의 유효성분으로서, 더 나아가서는 HDL 상승제의 유효성분으로서 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, CETP 저해활성, 혈중 HDL 콜레스테롤 증가작용에 의해, 의약의 유효성분으로서, 보다 구체적으로는 지질이상증(고지혈증), 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관질환, 고LDL혈증, 저HDL혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심장혈관장애, 협심증, 허혈, 심장허혈, 혈전증, 심근경색, 재관류장애, 혈관형성성 재협착, 또는 고혈압 등의 질환의 치료, 또는 예방을 위한 의약의 유효성분으로서 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, CYP 저해작용이 적은 상기 의약의 유효성분으로서도 바람직하게 사용할 수 있다.
본 출원은, 2007년 4월 13일에 제출된 미국 가출원 60/911,620에 대한 우선권의 이익을 향수하고, 그 내용은 참조로써 본 명세서에 모두 포함된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I
    [화학식 I]
    (화학식 중,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 할로저급알킬기, 저급알콕시기, 할로저급알콕시기, 수산기, 시아노기, 니트로기, 저급알킬티오기, 저급알킬설피닐기, 저급알킬설포닐기, 저급알킬설포닐아미노기, 할로저급알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 치환기를 가져도 되는 아미노기, 카르복실기, 저급알킬카르보닐기, 또는 저급알콕시카르보닐기를 나타내며,
    R6는 저급알킬기, 할로저급알킬기, 저급시클로알킬기, 또는 저급시클로알킬 저급알킬기를 나타내고,
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급시클로알킬기, 저급시클로알킬 저급알킬기, 할로저급알킬기, 저급알콕시기, 할 로저급알콕시기, 저급알콕시 저급알콕시기, 수산기, 시아노기, 니트로기, 저급알킬티오기, 저급알킬설피닐기, 저급알킬설포닐기, 저급알킬설포닐아미노기, 할로저급알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 치환기를 가져도 되는 아미노기, 카르복실기, 저급알킬카르보닐기, 또는 저급알콕시카르보닐기를 나타내며,
    R11 및 R12는 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 저급알킬기, 치환기를 가져도 되는 저급시클로알킬 저급알킬기, 아릴기, 치환기를 가져도 되는 아릴저급알킬기, 또는 저급시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R11 및 R12가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 치환기를 가져도 되는 질소 함유 포화 헤테로 고리를 형성해도 되고,
    R13은 수소원자, 할로겐원자, 저급알콕시기, 저급알킬티오 저급알콕시기, 저급알킬설피닐 저급알콕시기, 저급알킬설포닐 저급알콕시기, 치환기를 가져도 되는 아릴저급알콕시기, 수산기, 저급알킬아미노기, 저급디알킬아미노기, 저급알킬티오 저급알킬아미노기, 저급알킬설피닐 저급알킬아미노기, 저급알킬설포닐 저급알킬아미노기, 아릴아미노기, 고리 구성원자에 헤테로원자를 가져도 되는 환상 아미노기, 저급알콕시 저급알콕시기, 저급알콕시 저급알킬아미노기, 히드록시저급알콕시기, 히드록시저급알킬아미노기, 아실아미노기, 저급알킬설포닐아미노기, 히드록시카르보닐저급알콕시기, 아미노저급알콕시기, 저급알킬아미노 저급알콕시기, 또는 저급디알킬아미노 저급알콕시기를 나타내고,
    또한 화학식 I은 각각의 에난티오머 및 그의 혼합물 양쪽을 나타낸다.)
    으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로C1-C6 알콕시기, 또는 시아노기이며,
    R6가 C1-C6 알킬기, 할로C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 또는 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기이고,
    R7, R8, R9 및 R10이 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이며,
    R11 및 R12가 각각 동일 또는 상이하여, C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기(당해 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기는, 그 시클로알킬기 상에 치환기로서 히드록시카르보닐 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬기를 가져도 된다), 또는 아릴고리 상에 치환기로서 C1-C6 알콕시기를 가져도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타내거나, 또는 R11 및 R12가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 치환기로서 C1-C6 알킬기를 가져도 되는 5~8원의 질소 함유 포화 헤테로 고리(당해 헤테로 고리는, R11과 R12가 인접하는 질소원자 외에, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 1~2개 가져도 된다)를 형성하는 것이며,
    R13이 할로겐원자, C1-C6 알킬티오 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬설피닐 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬설포닐 C1-C6 알콕시기, C6-C10 아릴 C1-C6 알콕시기(당해 C6-C10 아릴 C1-C6 알콕시기는 그 아릴 고리 상에 치환기로서 할로겐원자, 할로C1-C6 알킬기, 또는 시아노기를 가져도 된다), 모르폴리닐기, 또는 피페리디닐기
    인 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로C1-C6 알킬기, 또는 시아노기이며,
    R6가 C1-C6 알킬기이고,
    R7, R8, R9 및 R10이 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이며,
    R11 및 R12가 각각 동일 또는 상이하여, C1-C6 알킬기, 또는 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기(당해 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬기는, 그 시클로알킬기 상에 치환기로서 히드록시카르보닐 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬기를 1개 가져도 된다)이거나, 또는 R11 및 R12가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 모르폴리노기 또는 피페리디노기(당해 모르폴리노기 또는 피페리디노기는, 치환기로서 C1-C6 알킬기를 1~2개 가져도 된다)를 형성하는 것이며,
    R13이 C1-C6 알킬티오 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬설피닐 C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 알킬설포닐 C1-C6 알콕시기
    인 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 I으로 표시되는 화합물이
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미 노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미 노]-4-메톡시페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-클로로-6-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-클로로-6-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-3-메틸페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-4,5-디플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-클로로-2-[(시클로펜틸메틸) (에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-클로로-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-플루오로페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({4-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({5-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-({5-브로모-2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    3-{1-[({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐}메틸){5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}아미노]에틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴,
    3-{1-[({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐}메틸){5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노]에틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]프로필}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아 미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]프로필}-N-({2-[(시클로펜틸메틸)(에틸)아미노]-5-(트리플루오로메틸)페닐}메틸)-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(4-메틸피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(4-메틸피페리디노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민,
    N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-N-{[2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민,
    trans-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸티오)에톡 시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}초산에틸,
    trans-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}초산,
    trans-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}초산,
    N-({2-[비스(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-5-[2-(메틸티오)에톡시]피리미딘-2-아민, 또는
    N-({2-[비스(시클로프로필메틸)아미노]-3,5-디플루오로페닐}메틸)-N-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]피리미딘-2-아민
    인 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 유효성분으로 하는 의약.
  6. 제5항에 있어서,
    지질이상증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관질환, 고LDL혈증, 저HDL혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심장혈관장애, 협심증, 허혈, 심장허혈, 혈전증, 심근경색, 재관류장애, 혈관형성성 재협착, 또는 고혈압의 질환의 치료 또는 예방제인 의약.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 유효성분으로 하는 CETP 저해제.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 유효성분으로 하는 HDL 상승제.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체로 되는 의약조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 지질이상증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관질환, 고LDL혈증, 저HDL혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심장혈관장애, 협심증, 허혈, 심장허혈, 혈전증, 심근경색, 재관류장애, 혈관형성성 재협착, 또는 고혈압의 질환의 치료 또는 예방방법.
  11. 지질이상증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관질환, 고LDL혈증, 저HDL혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심장혈관장애, 협심증, 허혈, 심장허혈, 혈전증, 심근경색, 재관류장애, 혈관형성성 재협착, 또는 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 제제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.
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