WO2019163865A1 - 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体 - Google Patents

含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体 Download PDF

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WO2019163865A1
WO2019163865A1 PCT/JP2019/006455 JP2019006455W WO2019163865A1 WO 2019163865 A1 WO2019163865 A1 WO 2019163865A1 JP 2019006455 W JP2019006455 W JP 2019006455W WO 2019163865 A1 WO2019163865 A1 WO 2019163865A1
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WO
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
compound according
dibenzo
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PCT/JP2019/006455
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English (en)
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渡辺　仁
磯部　義明
恭次 石田
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大日本住友製薬株式会社
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Publication date
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a dibenzazepine derivative having a partially unsaturated nitrogen-containing heterocycle having dopamine D 1 receptor antagonistic action, dopamine D 2 receptor antagonistic action, and serotonin 5-HT 2A receptor antagonistic action, or a pharmaceutical preparation thereof
  • the invention relates to a therapeutic agent and / or preventive agent for central nervous system diseases, which comprises a pharmaceutically acceptable salt and the derivative as an active ingredient.
  • Schizophrenia is a psychiatric disorder that is reported to have an estimated 45 million patients worldwide, with positive symptoms, negative symptoms, and cognitive impairment as main symptoms.
  • D 2 receptor dopamine D 2 receptor
  • 5-HT 2A receptor serotonin 5-HT 2A receptor
  • Non-Patent Document 1 clozapine, an atypical antipsychotic, is known to show high efficacy in patients with schizophrenia and is the only effective drug for patients with refractory schizophrenia. It has been reported (Non-Patent Document 1). However, 0.8% of clozapine patients have been reported to cause agranulocytosis, which is a serious side effect, and blood monitoring is required when taking clozapine. In addition, side effects such as epilepsy, digestive disorders, sedation, weight gain, and fluency have been reported, which makes it difficult to continue treatment with clozapine (Non-Patent Documents 2 and 3). Therefore, development of an antipsychotic drug that is safer and effective for treatment-resistant schizophrenic patients is an urgent issue.
  • Clozapine, D 2 receptor antagonism, in addition to the 5-HT 2A receptor antagonistic action, dopamine D 1 receptor (hereinafter, D 1 receptors) are known to have antagonistic action against.
  • Clozapine has also been reported to occupy D 2 receptor and D 1 receptor simultaneously and in similar proportions in PET studies on schizophrenic patients, and this D 1 receptor and D 2 receptor It is mentioned that the action on ceramide contributes to the characteristic clinical effect of clozapine (Non-Patent Documents 4, 5, 6, 7, 8, 9). Further, it has been reported that there is a relationship between the D 1 receptor gene polymorphism and clozapine responsiveness, and the D 1 receptor gene polymorphism and treatment-resistant schizophrenia (Non-Patent Documents 10 and 11). ).
  • An object of the present invention is to provide a compound for use in the prevention or treatment of a central nervous system disease characterized by D 1 receptor antagonism, D 2 receptor antagonism, and 5-HT 2A receptor antagonism, or a pharmaceutical product thereof It is to provide a salt that is chemically acceptable, a method for producing the same, a composition containing the compound, and the like.
  • the present inventors have shown that a compound having an antagonistic action on the D 1 receptor, D 2 receptor, and 5-HT 2A receptor has a strong medicinal effect on schizophrenia and other psychiatric disorders including treatment resistance.
  • the compound represented by the following formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as “the compound of the present invention” as necessary) are D 1. It has been found that it has a strong antagonistic action on the receptor, D 2 receptor, and 5-HT 2A receptor, and has completed the present invention.
  • each of the ring Q 1 and the ring Q 2 independently represents an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted pyridine ring;
  • R a represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types;
  • n represents 0, 1 or 2;
  • m represents 1, 2, 3 or 4;
  • Each of R b independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types].
  • the ring Q 1 and the ring Q 2 are each independently a benzene ring or a pyridine ring (the benzene ring or pyridine ring is, in each case, 1 to 3 halogen atoms, cyano, the same or different species).
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types
  • 1 to 2 of the same or different types of halogen atoms
  • the compound according to Item 1 which may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of amino optionally substituted with C 1-6 alkyl, or a compound thereof, A pharmaceutically acceptable salt.
  • the ring Q 1 and the ring Q 2 are each independently substituted with a benzene ring (in each case, the ring is substituted with 1 to 3 halogen atoms of the halogen atom, cyano, the same kind or different kinds).
  • the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of optionally substituted C 1-6 alkyl and the same or different C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3.
  • the compound according to Item 1 or 2 which may be substituted with
  • R a represents a hydrogen atom, or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, the same or different, 1 to 3 halogen atoms C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different type, or 1 to 2 C 1-of the same or different type
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types.
  • R 2 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types, or the same or different types of Item 12.
  • R 7 is substituted with a halogen atom, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types, or 1 to 3 halogen atoms of the same or different types Item 17.
  • R 7 is a halogen atom, optionally substituted with one to three halogen atoms same or different is also C 1-6 alkyl, A compound according to any one of claim 5-16 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a medicament comprising the compound according to any one of items 1 to 30 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for central nervous system diseases comprising the compound according to any one of items 1 to 30 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Central nervous system disease is schizophrenia, bipolar disorder, autism, ADHD, depression, anxiety disorder, sleep disorder, alcoholism, dementia behavioral / psychological symptoms (BPSD (Behavioral and Psychological Item 33.
  • BPSD Behavioral and Psychological Item 33.
  • the therapeutic agent according to Item 32 which is a psychiatric symptom of Symptoms of Dementia)) or neurodegenerative disease.
  • a central nervous system comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound according to any one of items 1 to 30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. For treating systemic diseases.
  • At least one drug selected from the group consisting of aripiprazole, olanzapine, quetiapine, risperidone, blonanserin, perospirone, paliperidone, ziprasidone, asenapine, iloperidone, sertindole, lurasidone, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a therapeutic agent comprising the compound according to any one of items 1 to 30 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for treating a central nervous system disease in combination with
  • the compound of the present invention exhibits an antagonistic action on the D 1 receptor, D 2 receptor, and 5-HT 2A receptor, it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for central nervous system diseases.
  • the amount of a reactive metabolite that contributes to agranulocytosis is low, and high safety can be expected.
  • histamine receptor, muscarinic receptor, serotonin 5-HT 2c receptor hereinafter referred to as 5-HT 2c receptor
  • Antagonism is weak and high safety can be expected.
  • antagonistic action is weak against 5-HT 1A receptor, which is considered to be associated with extrapyramidal symptoms caused by anxiety induction and D 2 receptor blocking action, and high safety can be expected.
  • it has an antagonistic action on the 5-HT 6 receptor, and a stronger antipsychotic action including improvement of cognitive function can be expected.
  • it has an antagonistic action on the 5-HT 7 receptor, and a stronger antipsychotic action including improvement of cognitive function and negative symptoms can be expected.
  • Formula (1), Formula (1a), Formula (1b), Formula (1b-1) and Formula (1b-2) are included in the compound of the present invention.
  • the number of carbons in the definition of “substituent” may be expressed as “C 1-6 ”, for example.
  • the expression “C 1-6 alkyl” is synonymous with alkyl having 1 to 6 carbons.
  • halogen atom include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom. Preferably, they are a fluorine atom and a chlorine atom.
  • C 1-6 alkyl means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Preferred is “C 1-3 alkyl”. Specific examples of “C 1-6 alkyl” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, Examples thereof include 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • C 1-6 alkyl part of “C 1-6 alkoxy” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”. Preferred is “C 1-3 alkoxy”. Specific examples of “C 1-6 alkoxy” include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • ring Q 1 and ring Q 2 represent an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted pyridine ring. Preferably, it is an optionally substituted benzene ring.
  • ring Q 1 and / or ring Q 2 are pyridine rings, the four atoms indicated by the arrows shared with the ring to which they are condensed are carbon atoms.
  • substituent in the “optionally substituted benzene ring” and the “optionally substituted pyridine ring” include, for example, (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (E) phenyl (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy), (F) 5-membered or 6-membered heteroaryl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different halogen atom, cyano, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different type C 1-6 alkoxy include amino which may be substituted with one to two C 1-6 alkyl the same or different. More preferably, a halogen atom, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types, C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types Examples include 1-6 alkoxy.
  • R a represents a hydrogen atom, or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types.
  • R a is preferably C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types. More preferred is C 1-3 alkyl, and further preferred is methyl.
  • another preferred embodiment of Ra is ethyl.
  • deuterated methyl (CD 3) include deuterated ethyl (CD 3 CD 2) is.
  • each of them is independently C 1 which may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, or the same or different 1 to 3 halogen atoms.
  • R b is preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkyl.
  • R b may be substituted with any carbon atom on the nitrogen-containing monocycle if possible, and if possible, two identical or different R b may be substituted on the same carbon atom.
  • N is 0, 1 or 2, preferably 1.
  • M is 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • R a , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , Preferred examples of R 14 and R 14 are as follows, but the technical scope of the present invention is not limited to the following compounds.
  • R a has the same meaning as in formula (1).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, the same or different, 1 to 3 halogen atoms C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different type, or 1 to 2 C 1-of the same or different type Represents an amino optionally substituted with 6 alkyls.
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 8 are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, or methyl.
  • One embodiment of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 includes a hydrogen atom, and another embodiment includes a halogen atom.
  • An embodiment includes methyl.
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types.
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and more preferably a hydrogen atom or methyl.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types, and a 1 to 3 halogen atom of the same or different types.
  • C 1-6 alkoxy which may be present is mentioned. More preferably, a hydrogen atom, a halogen atom, and methyl are mentioned. More preferably, they are a hydrogen atom, a fluorine atom, and a chlorine atom.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types, and a 1 to 3 halogen atom of the same or different types.
  • C 1-6 alkoxy which may be present is mentioned. More preferable examples include a hydrogen atom, a halogen atom, and C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types. More preferably, they are a fluorine atom and a chlorine atom.
  • R 11 , R 12 , and R 14 are preferably a hydrogen atom, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types. More preferred are a hydrogen atom and C 1-3 alkyl. Most preferably, it is a hydrogen atom.
  • R 13 is preferably a hydrogen atom, or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types. More preferred is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. More preferably, they are a hydrogen atom and methyl.
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms, R 13 is C 1-6 alkyl, and R 14 is a hydrogen atom or C 1-1 6 alkyl.
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms, and R 13 is C 1-3 alkyl.
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are hydrogen atoms.
  • R a has the same meaning as that of the formula (1), and R 2 , R 7 , R 13 , and R 14 have the same meaning as that of the formula (1a).
  • the compound represented by the formula (1b) is preferably a compound represented by the formula (1b-1) or the formula (1b-2).
  • One embodiment of formula (1b) is formula (1b-1), and another embodiment is formula (1b-2).
  • R a , R 2 and R 7 are preferably as follows, but the technical scope of the present invention is within the range of the compounds listed below. It is not limited.
  • R a is preferably C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types. More preferred is C 1-3 alkyl, and further preferred is methyl. Further, another preferred embodiment of Ra is ethyl. Further, in another embodiment of R a, deuterated methyl (CD 3), include deuterated ethyl (CD 3 CD 2) is.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom. More preferably, it is a hydrogen atom.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types. More preferably, they are a fluorine atom and a chlorine atom.
  • R a , R 2 and R 7 are preferably as follows, but the technical scope of the present invention is within the range of the compounds listed below. It is not limited.
  • R a is preferably C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types. More preferred is C 1-3 alkyl, and further preferred is methyl. Further, another preferred embodiment of Ra is ethyl. Further, in another embodiment of R a, deuterated methyl (CD 3), include deuterated ethyl (CD 3 CD 2) is.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom. More preferably, a halogen atom is mentioned, More preferably, a fluorine atom and a chlorine atom are mentioned, Most preferably, it is a chlorine atom.
  • R 7 is preferably a halogen atom, or C 1-6 alkoxy optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms of the same or different types. More preferably, a halogen atom is mentioned, More preferably, a fluorine atom and a chlorine atom are mentioned, Most preferably, it is a fluorine atom.
  • the compound represented by the formula (1) may exist as a tautomer. Therefore, this invention compound also includes the tautomer of the compound represented by Formula (1).
  • the compound represented by formula (1) may have at least one asymmetric carbon atom. Accordingly, the compound of the present invention includes not only the racemic form of the compound represented by the formula (1) but also optically active forms of these compounds. In addition, a deuterium converter obtained by converting any one or two or more 1 H of the compound represented by the formula (1) into 2 H (D) is also included in the compound represented by the formula (1). .
  • the compound represented by the formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a hydrate and / or a solvate, these hydrates or ethanol solvates. Solvates such as are also included in the compounds of the present invention. Further, the compounds of the present invention include all forms of crystal forms.
  • an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt
  • an alkaline earth such as calcium salt or magnesium salt
  • Metal salts inorganic metal salts such as zinc salts
  • organic base salts such as triethylamine, triethanolamine, trihydroxymethylaminomethane, and amino acids.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate; and acetate, propionate Organics such as succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, ascorbate
  • succinate lactate
  • malate tartrate
  • citrate citrate
  • maleate fumarate
  • methanesulfonate p-toluenesulfonate
  • benzenesulfonate ascorbate
  • acid salts include acid salts.
  • the compound of the present invention is synthesized by a method combining the following production method and a known synthesis method.
  • the compounds in the reaction formula include cases where each forms a salt, and examples of the salt include the same salts as the salt of the compound represented by the formula (1). These reactions are merely examples, and the compounds of the present invention can also be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.
  • protecting groups are commonly used in organic synthetic chemistry (eg, TW Greene and PGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999 Etc.)) or a method analogous thereto.
  • Examples of the amino-protecting group include tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, o-nitrobenzenesulfonyl, 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl and the like.
  • the compound represented by the formula (1c) is produced, for example, by the method shown below.
  • ring Q 1 , ring Q 2 , R b , m, and n are as defined above in [Item 1];
  • R a1 is substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types; It represents also a C 1-6 alkyl;
  • X represents a halogen or triflate (trifluoromethanesulfonyloxy);
  • a represents a boronic acid or boronic acid ester.
  • Step 1-1 Production Step of Compound (1-2)
  • Compound (1-2) is prepared by subjecting compound (1-1) to triflating reagent or halogenation in the presence or absence of a base in a suitable inert solvent. It is manufactured by making an agent act.
  • a compound produced by a known method for example, Tetrahedron Letters, 2001, 42 (3), 385-389 can be used.
  • the base include sodium hydride, lithium diisopropylamide and the like.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, and the like.
  • Examples of the triflating reagent include trifluoromethanesulfonic anhydride, N, N-bis (trifluoromethylsulfonyl) aniline, and the like.
  • Examples of the halogenating agent include phosphorus oxychloride and phosphorus pentachloride.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 80 ° C.
  • Step 1-2 Production Step of Compound (1-4)
  • Compound (1-4) is prepared by cupping Compound (1-2) and Compound (1-3) in the presence of a palladium catalyst in an appropriate inert solvent. Manufactured by ringing. This step can be performed in the presence of a base and / or a phosphorus ligand as necessary.
  • a commercially available compound or one produced by a known method for example, International Publication No. WO 2002/066470
  • what was manufactured by the manufacturing method 5 of the postscript can be used.
  • the palladium catalyst various palladium catalysts used in a conventional method can be used, and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and the like are preferable.
  • the base include potassium carbonate and cesium carbonate.
  • the phosphorus ligand include triphenylphosphine and bis (diphenylphosphino) methane.
  • the inert solvent include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 20 ° C. to 150 ° C., and can be performed under microwave irradiation as necessary. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, the palladium catalyst used, the raw materials, the solvent and the like, it is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step 1-3 Production Step of Compound (1c)
  • Compound (1c) is prepared by reacting the amino-protecting group Pro of compound (1-4) with a known method (for example, Protective Group in Organic Synthesis 3rd edition (Theodora W Green, Peter GM Wuts, published by John Wiley & Sons Inc, 1999).
  • Step 1-4 Step of producing compound (1-6)
  • Compound (1-6) is produced from compound (1-2) and compound (1-5) according to the method described in step 1-2.
  • the compound (1-5) a commercially available compound or a compound produced by a known method (for example, International Publication No. WO 2002/066470) can be used. Moreover, what was manufactured by the manufacturing method 3 of the postscript can be used.
  • Step 1-5 Step of Producing Compound (1-7)
  • Compound (1-7) is prepared by subjecting the amino group protecting group Pro ′ of compound (1-6) to a known method (for example, Protective Group in Organic Synthesis It is produced by deprotection in the third edition (the method described in Theodora W. Green, Peter GM Wuts, published by John Wiley & Sons Inc, 1999)).
  • Step 1-6 Production Step of Compound (1-4)
  • Compound (1-4) is prepared by reacting compound (1-7) with various aldehydes in the presence of a reducing agent in a suitable inert solvent.
  • a reducing agent include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • the inert solvent include toluene, THF, dichloroethane, methanol and the like.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
  • Compound (1-4) can also be produced by reacting compound (1-7) with various alkyl halides in the presence of a base in a suitable inert solvent.
  • a base include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, lithium diisopropylamide and the like.
  • the inert solvent include DMF, dimethyl sulfoxide, THF, 1,4-dioxane and the like.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
  • Step 2-1 Production Step of Compound (2-2)
  • Compound (2-2) is prepared by subjecting compound (2-1) to a halogen such as bromine and chlorine in the presence or absence of an acid in a suitable inert solvent.
  • a halogen such as bromine and chlorine
  • an agent for example, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 22 (3), 1077-1088; 2014
  • the acid include acetic acid and the like.
  • the inert solvent include chloroform, dichloromethane and the like.
  • the halogenating agent include bromine and chlorine.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
  • Step 2-2 Production Step of Compound (1-2a)
  • Compound (1-2a) is produced by allowing a base to act on compound (2-2) in a suitable inert solvent.
  • the base include 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, potassium carbonate and the like.
  • the inert solvent include THF, acetonitrile, dichloromethane and the like.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
  • Production method 3 The compound represented by the formula (1-5) is produced, for example, by the method shown below. [Wherein, R b , m and n are as defined above in [Item 1]; X 2 represents halogen or triflate (trifluoromethanesulfonyloxy); Pro ′ represents an amino-protecting group; Represents boronic acid or boronic acid ester. ]
  • Step 3-1 Production Step of Compound (3-2)
  • Compound (3-2) is prepared by subjecting compound (3-1) to a triflating agent or halogen in the presence or absence of a base in a suitable inert solvent. Produced by the action of an agent.
  • a commercially available compound or one produced by a known method for example, International Publication No. 2012/142668, can be used.
  • the base include lithium diisopropylamide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, triethylamine and the like.
  • the triflating agent various triflating agents used in a conventional method can be used, and examples thereof include N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide).
  • halogenating agent various halogenating agents used in a conventional manner can be used, and examples thereof include phosphorus oxychloride and phosphorus pentachloride.
  • examples of the inert solvent include THF and dichloroethane.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 8 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 80 ° C.
  • Step 3-2 Production Step of Compound (1-5)
  • Compound (1-5) is obtained by coupling compound (3-2) and a boronation reagent in the presence of a palladium catalyst in a suitable inert solvent.
  • This step can be performed in the presence of a base and / or a phosphorus ligand as necessary.
  • the base include potassium acetate.
  • the phosphorus ligand include triphenylphosphine and bis (diphenylphosphino) methane.
  • the boronation reagent various boronation reagents used in a conventional method can be used, and examples thereof include bis (pinacolate) diborane.
  • the palladium catalyst various palladium catalysts used in a conventional method can be used, and examples thereof include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride.
  • the inert solvent include 1,4-dioxane, THF and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 120 ° C., and can be performed under microwave irradiation as necessary. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, the palladium catalyst used, the raw materials, the solvent and the like, it is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 2 hours to 8 hours.
  • the compound represented by formula (1d) is produced, for example, by the method shown below.
  • R a1 may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms. It represents C 1-6 alkyl;
  • X represents a halogen or triflate (trifluoromethanesulfonyloxy);
  • X 3 is a halogen;
  • a represents a boronic acid or boronate ester;
  • Pro represents a protecting group of the amino group.
  • Step 4-1 Step of producing compound (4-2)
  • Compound (4-2) is produced from compound (1-2) and compound (4-1) according to the method described in step 1-2.
  • the as the compound (4-1) a commercially available compound or one produced by a known method (for example, International Publication No. 2011/119518) can be used.
  • Step 4-2 Production Step of Compound (4-4)
  • Compound (4-4) is prepared by reacting compound (4-2) with compound (4-3) in a suitable inert solvent, and then reducing agent. It is manufactured by acting.
  • the inert solvent include acetonitrile, THF, 1,4-dioxane and the like.
  • the reaction time in the alkylation step is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature in the alkylation step is 0 ° C. to 100 ° C.
  • Examples of the reducing agent used in the subsequent reduction reaction step include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • Examples of the solvent used include toluene, THF, dichloroethane, methanol and the like.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 20 ° C.
  • Step 4-3 Step of Producing Compound (1d)
  • Compound (1d) is obtained by reacting the protecting group Pro of the amino group of compound (4-4) with a known method (for example, Protective Group in Organic Synthesis 3rd edition (Theodora W Green, Peter GM Wuts, published by John Wiley & Sons Inc, 1999).
  • Manufacturing method 5 The compound represented by the formula (1-3) is also produced, for example, by the method shown below.
  • R b , m and n are as defined above in [Item 1];
  • R a1 represents C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different types;
  • X 2 represents halogen or triflate (trifluoromethanesulfonyloxy);
  • Pro ′ represents an amino-protecting group;
  • A represents boronic acid or a boronic ester.
  • Step 5-1 Production Step of Compound (5-1)
  • the compound (5-1) is prepared by subjecting the amino-protecting group Pro ′ of the compound (3-2) to a known method (eg, Protective Group in Organic Synthesis It is produced by deprotection in the third edition (the method described in Theodora W. Green, Peter GM Wuts, published by John Wiley & Sons Inc, 1999)).
  • Step 5-2 Production Step of Compound (5-2)
  • Compound (5-2) is prepared by reacting compound (5-1) with various aldehydes in the presence of a reducing agent in a suitable inert solvent.
  • a reducing agent include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • the inert solvent include toluene, THF, dichloroethane, methanol and the like.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
  • Compound (5-2) can also be produced by reacting compound (5-1) with various alkyl halides in the presence of a base in a suitable inert solvent.
  • a base include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, lithium diisopropylamide and the like.
  • the inert solvent include DMF, dimethyl sulfoxide, THF, 1,4-dioxane and the like.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
  • Step 5-3 Production Step of Compound (1-3)
  • Compound (1-3) is obtained by coupling compound (5-2) and a boronation reagent in the presence of a palladium catalyst in a suitable inert solvent.
  • This step can be performed in the presence of a base and / or a phosphorus ligand as necessary.
  • the base include potassium acetate.
  • the phosphorus ligand include triphenylphosphine and bis (diphenylphosphino) methane.
  • the boronation reagent various boronation reagents used in a conventional method can be used, and examples thereof include bis (pinacolate) diborane.
  • the palladium catalyst various palladium catalysts used in a conventional method can be used, and examples thereof include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride.
  • the inert solvent include 1,4-dioxane, THF and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 120 ° C., and can be performed under microwave irradiation as necessary. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, the palladium catalyst used, the raw materials, the solvent and the like, it is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 2 hours to 8 hours.
  • the compound of the present invention having a desired substituent at a desired position can be obtained by appropriately combining the above production methods.
  • Isolation and purification of intermediates and products in the above production method may be performed by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various chromatography, and the like. it can.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • some of the raw material compounds or intermediates in the above production method may exist in the form of a salt such as hydrochloride, but can be used as they are or in a free form.
  • a salt such as hydrochloride
  • these are dissolved or suspended in an appropriate solvent, and a base such as an aqueous sodium hydrogen carbonate solution is obtained. It can be converted to the free form by neutralizing with, for example.
  • tautomers such as keto enol, isomers such as positional isomer, geometric isomer or optical isomer. May be present, but all possible isomers including these and mixtures in any ratio of the isomers are also encompassed by the present invention.
  • optical isomers can be separated by performing a known separation step such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method in an appropriate step of the production method. An optically active substance can also be used as a starting material.
  • the salt of the compound represented by the formula (1) may be purified as it is, and the compound represented by the formula (1) When obtained in a free form, the compound represented by the formula (1) may be dissolved or suspended in a suitable solvent, and an acid or base may be added to form a salt.
  • compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a solvate with water or various solvents, and these solvates are also encompassed in the present invention.
  • treatment refractory schizophrenia refers to schizophrenia in which two or more types of antipsychotic drugs are not sufficiently improved even when administered in sufficient amounts for a sufficient period.
  • two or more antipsychotic drugs are administered at a dose of 600 mg / day or more in chlorpromazine for 4 weeks or more, resulting in an overall function assessment (Global Assessment of Functioning: GAF) of 41 or more. It is defined that the corresponding state has never been reached.
  • GAF Global Assessment of Functioning
  • the compound of the present invention shows an antagonistic action on D 1 receptor, D 2 receptor and 5-HT 2A receptor, schizophrenia, bipolar disorder, autism, ADHD, depression, anxiety Expected to be effective for psychiatric symptoms of central nervous system diseases such as disorders, sleep disorders, alcoholism, behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD (Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia)), and neurodegenerative diseases
  • BPSD Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia
  • a rat methamphetamine-induced hyperactivity test (Test Example 10), which is a model of positive symptoms of schizophrenia, is conducted to treat schizophrenia. It is considered that a drug effective for treatment-resistant schizophrenia can be searched by finding a drug and confirming that it has an antagonistic action on the aforementioned D 1 receptor and D 2 receptor.
  • a pharmaceutical compound such as clozapine
  • clozapine After a pharmaceutical compound such as clozapine is taken into the body, it undergoes metabolism and the chemical structure changes, producing highly reactive intermediates, that is, reactive metabolites, which are toxic (agranulocytosis, liver Toxicity, allergy, tissue necrosis, mutagenicity, carcinogenicity, etc.) may occur.
  • reactive metabolites which are toxic (agranulocytosis, liver Toxicity, allergy, tissue necrosis, mutagenicity, carcinogenicity, etc.) may occur.
  • One of the tests for easily evaluating the toxicity risk due to this reactive metabolite is a glutathione trapping test using dansylated glutathione (dGSH). The higher the dGSH covalent bond value, the higher the toxicity risk when exposed to whole body.
  • dGSH dansylated glutathione
  • 5-HT 1A receptor knockout mice compared to wild-type mice, the residence time in the open arm in the elevated plus maze test is shortened and the number of times of entry into the open arm is also reduced, that is, 5-HT 1A inhibition It has been reported that the action enhances anxiety symptoms (Nature (2002) 416, 396-400). 5-HT 1A agonists are also used as anxiolytic drugs. Many of the antipsychotics having a D 2 receptor inhibitory action have side effects of extrapyramidal symptoms. It has been reported that 5-HT 1A agonists improve antipsychotic-induced extrapyramidal symptoms (J Pharmacol Sci 109, 593-599 (2009)).
  • 5-HT 1A inhibitory action may exacerbate extrapyramidal symptoms.
  • the compound of the present invention was subjected to an antagonistic activity evaluation test for the 5-HT 1A receptor, it was surprisingly found that in a more preferred embodiment of the compound of the present invention, the antagonistic action on this receptor was low (Test Example 4). ). Therefore, in a more preferred embodiment of the compound of the present invention, it is expected that the risk of exacerbation of anxiety symptoms, extrapyramidal symptoms, etc. is low and administration can be performed safely.
  • Muscarinic M 1 receptors in the brain and sympathetic like the muscarinic M 2 receptor is the heart and smooth muscle, etc.
  • muscarinic M 3 receptors in salivary gland and smooth muscle etc. muscarinic M 4 receptor is expressed in the brain, etc. It is involved in various physiological actions.
  • the medulla oblongata there is the vomiting center is a region for generating a vomiting reflex
  • chemoreceptor trigger zone in the vicinity
  • muscarinic M 1 receptors are expressed on chemoreceptor trigger zone, receiving It is said that stimulation of the body causes stimulation of the vomiting center and induces vomiting (George M. Brenner, and Craig Stevens. Pharmacology, 4th Edition. Saunders. 2013).
  • Tolterodine a muscarinic antagonist
  • pirenzepine which is a muscarinic antagonist
  • Muscarinic xanomeline has been reported to cause side effects such as nausea / vomiting, increased salivation, sweating, defecation incontinence, chest pain in clinical trials in patients with Alzheimer's disease (Arch Neurol 1997) ; 54 (4): 465-73.).
  • the compound of the present invention is expected to have high safety due to weak operability to muscarinic receptors that are considered to be associated with side effects such as nausea / vomiting, loss of appetite, increased salivation, sweating, defecation incontinence, chest pain (test) Example 7).
  • prevention is an act of administering a drug containing the compound of the present invention as an active ingredient to a healthy person who has not developed a disease, for example, preventing the onset of the disease. It is intended.
  • Treatment is an act of administering a medicine containing the compound of the present invention as an active ingredient to a person (patient) diagnosed as having developed a disease by a doctor.
  • the compound of the present invention and a medicament containing the compound can be formulated and administered by oral administration or parenteral administration, directly or using an appropriate dosage form.
  • the dosage form include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, solutions, suspensions, injections, patches, and cataplasms.
  • the preparation is produced by a known method using a pharmaceutically acceptable additive.
  • Additives are excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coating agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, sweeteners depending on the purpose. Perfumes and the like can be used.
  • lactose lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, stearin
  • examples include magnesium acid, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.
  • oral or parenteral such as intravenous, application, inhalation and instillation can be mentioned, but oral administration is preferable.
  • the dosage form include tablets and injections, and tablets are preferred.
  • the dosage and frequency of administration of these pharmaceutical compositions vary depending on the dosage form, the patient's disease and symptoms, the patient's age and weight, etc., and cannot be generally specified, but are usually effective for adults per day
  • the amount of ingredients ranges from about 0.0001 to about 5000 mg, preferably from about 0.001 to about 1000 mg, more preferably from about 0.1 to about 500 mg, particularly preferably from about 1 to about 300 mg. It can be administered once or several times a day, preferably 1 to 3 times a day.
  • the compound of the present invention and a medicine containing the compound can be used in combination with other drugs for the purpose of enhancing the effect and / or reducing side effects.
  • it can be used in combination with an antipsychotic such as aripiprazole, olanzapine, quetiapine, risperidone, blonanserin, perospirone, paliperidone, ziprasidone, asenapine, iloperidone, sertindole, lurasidone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • an antipsychotic such as aripiprazole, olanzapine, quetiapine, risperidone, blonanserin, perospirone, paliperidone, ziprasidone, asenapine, iloperidone, sertindole, lurasidone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is ab
  • the administration period of the compound of the present invention, the medicament containing the compound and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference. Moreover, it is good also as a mixture of this invention compound and a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention. Moreover, it can be used in combination with drugs (concomitant drugs) such as antiemetics, sleep-inducing agents, and anticonvulsants for the purpose of suppressing the side effects.
  • drugs concomitant drugs
  • Example 1 means “compound of Example 1”
  • Reference Example 1 means “compound of Reference Example 1”
  • Example 2 and “Reference Example” mean compounds. There is a case.
  • the compound names shown in the following Reference Examples and Examples do not necessarily follow the IUPAC nomenclature.
  • Symbols used in NMR include: s is a single line, d is a double line, dd is a double line double line, t is a triple line, td is a triple line double line, q is a quadruple line, m Is a multiple line, br is broad, brs is a wide single line, brm is a wide multiple line, and J is a coupling constant.
  • the solvent of the organic layer after drying was distilled off under reduced pressure, and then purified by silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform / methanol) and NH 2 silica gel column chromatography (elution solvent; hexane / ethyl acetate) to obtain substance A ( 1.7 g, a mixture of isomers).
  • N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) 22 g was added at ⁇ 78 ° C. After stirring at ⁇ 78 ° C. for 10 minutes, the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate.
  • Examples 2 to 16 According to the method described in Example 1, the compounds of Examples 2 to 16 were obtained using the compounds and starting compounds of the corresponding reference examples.
  • Examples 18-24 In accordance with the method described in Example 17, the compounds of Examples 18 to 24 were obtained using the compounds of the corresponding reference examples and the raw material compounds.
  • Examples 27 and 28 In accordance with the method described in Example 26, the compounds of Examples 27 and 28 were obtained using the compounds of the corresponding reference examples and the raw material compounds.
  • Example 29 2-Methyl-10- (1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) -5H-dibenzo [b, f] azepine
  • Test Examples The pharmacological test results of the compounds of the present invention are shown below and the pharmacological actions of the compounds are described. However, the present invention is not limited to these test examples.
  • Test Example 1 human D 1 receptor, human D 2 receptor antagonist activity evaluation test human D 1 receptor for human 5-HT 2A receptor, human D 2 receptors, human 5-HT The antagonist activity against the 2A receptor was measured using the intracellular calcium concentration as an index.
  • Aequorin and G ⁇ 16 protein and their respective receptors were transiently expressed in CHO-K1 cells (Chinese hamster ovary), seeded in 384-well plates, and cultured overnight at 37 ° C. in a CO 2 incubator.
  • Test Example 2 Dansylated glutathione (dGSH) trapping assay
  • the compound of the present invention was metabolized in liver microsomes, and reactive metabolites that react with dansylated glutathione (dGSH) were detected and quantified from the metabolites generated.
  • the metabolic reaction was measured using a screening robot (manufactured by Tecan), and the metabolite-dGSH conjugate concentration was measured using a fluorescence detection UPLC system (manufactured by Waters).
  • the compound of the present invention was dissolved in DMSO to prepare a 10 mmol / L test substance solution.
  • a microsome solution was prepared by mixing 7.6 mL of potassium phosphate buffer (500 mmol / L, pH 7.4), 1.9 mL of human liver microsome (Xenotech, 20 mg protein / mL), and 1.27 mL of pure water. .
  • a microsome (dGSH ( ⁇ )) solution was prepared by adding 0.67 mL of pure water to 3.78 mL of the microsome solution.
  • dGSH (+) dGSH (+)
  • a cofactor solution was prepared by dissolving 80.9 mg of NADPH in 30 mL of pure water.
  • a reaction stopping solution was prepared by dissolving 33 mg of Tris (2-carboxyethyl) phosphine (TECP) in 115 mL of methanol.
  • TECP Tris (2-carboxyethyl) phosphine
  • reaction 12 ⁇ L of the test substance solution was mixed with 388 ⁇ L of pure water, and 50 ⁇ L each was dispensed into 6 wells in a 96-well plate. The 6 wells were divided into 3 groups of 2 wells, which were designated as “reaction group”, “unreacted group” and “dGSH non-added group”, respectively.
  • the microsome (dGSH (+)) solution was added to the “reaction group” and the “unreacted group”, and 50 ⁇ L of the microsome (dGSH ( ⁇ )) solution was added to the “dGSH non-addition group”.
  • the cofactor solution was added to the “reaction group” and “dGSH non-addition group”, and 50 ⁇ L of pure water was added to the “non-reaction group”. After incubation at 37 ° C. for 60 minutes, 450 ⁇ L of reaction stop solution was added to stop the reaction. Purified water was added to the “reaction group” and “dGSH non-added group”, and 50 ⁇ L of cofactor solution was added to the “unreacted group”. The plate was cooled at ⁇ 20 ° C. for 1 hour, and then centrifuged (4000 rpm, 10 minutes). went. The supernatant was collected on a separate plate and subjected to analysis.
  • the metabolite-dGSH conjugate concentration in the “reaction group” was calculated by subtracting the fluorescence peaks detected in the “unreacted group” and “dGSH non-added group” from the fluorescence peak detected in the “reaction group”. By measuring the concentration of the “reaction group” metabolite-dGSH conjugate, the risk of the reactive metabolite of the test substance can be evaluated.
  • Test Example 3 Human-type 5-HT 2C receptor, histamine H 1 receptor (hereinafter referred to as H 1 receptor), muscarinic M 1 receptor (hereinafter referred to as M 1 receptor), muscarinic M 2 receptor (hereinafter referred to as M 2 receptor), muscarinic M 3 receptor (hereinafter referred to as M 3 receptor) and muscarinic M 4 receptor (hereinafter referred to as M 4 receptor) evaluation test of antagonistic activity 5-human human 5-HT 2C receptor, H 1 The antagonist activity for the receptor, M 1 receptor, M 2 receptor, M 3 receptor and M 4 receptor was measured using intracellular calcium concentration as an index.
  • Aequorin, G ⁇ 16 protein, and each receptor were transiently expressed in CHO-K1 cells (Chinese hamster ovary), seeded in a 384-well plate, and cultured overnight at 37 ° C. in a CO 2 incubator. After adding coelenterazine, a DMSO suspension of the compound of the present invention was added using FDSS (manufactured by Hamamatsu Photonics), and then the corresponding ligands shown in the table below were added, and the change in the amount of luminescence was measured. The following table shows the ligands used for evaluating the antagonist activity of each receptor and the concentrations used.
  • the inhibition rate at each concentration of the compound of the present invention was calculated with the luminescence amount of wells added with DMSO alone being 100% inhibition and the luminescence amount of wells containing only the corresponding ligand being 0% inhibition.
  • it was set as the comparative example using the clozapine as a comparison object substance. The results are shown in the table below.
  • Test Example 4 Evaluation of antagonist activity against human type 5-HT 1A receptor, human type 5-HT 6 receptor, human type 5-HT 7 receptor Human type 5-HT 1A receptor, human type The antagonist activity of 5-HT 6 receptor and 5-HT 7 receptor was measured using intracellular calcium concentration as an index. Aequorin, G ⁇ 16 protein, and each receptor were transiently expressed in CHO-K1 cells (Chinese hamster ovary), seeded in a 384-well plate, and cultured overnight at 37 ° C. in a CO 2 incubator.
  • a DMSO suspension of the compound of the present invention was added using FDSS (manufactured by Hamamatsu Photonics), and then the corresponding ligands shown in the table below were added, and the change in the amount of luminescence was measured.
  • FDSS manufactured by Hamamatsu Photonics
  • the following table shows the ligands used for evaluating the antagonist activity of each receptor and the concentrations used.
  • the inhibition rate at each concentration of the compound of the present invention was calculated with the luminescence amount of wells added with DMSO alone being 100% inhibition and the luminescence amount of wells containing only the corresponding ligand being 0% inhibition.
  • it was set as the comparative example using the clozapine as a comparison object substance. The results are shown in the table below.
  • Test Example 5 Human type 5-HT 2A receptor, D 1 receptor, D 2 receptor, 5-HT 2C receptor, H 1 receptor, M 1 receptor, M 2 receptor, M 3 receptor the binding activity evaluation this test and for the M 4 receptor, 5-HT 2A receptor of the human forms of the present compounds, D 1 receptors, D 2 receptors, 5-HT 2C receptor, H 1 receptor, M Binding affinity for 1 receptor, M 2 receptor, M 3 receptor and M 4 receptor can be measured.
  • a test compound dissolved in DMSO various receptor membrane samples diluted with a buffer, and these receptors RI (Radio Isotope) labeled ligands are mixed and incubated at room temperature for 30 or 60 minutes, respectively.
  • the RI-labeled ligand for the receptor can be appropriately selected depending on the test conditions and the like, but for [ 3- H 2A receptor, [ 3 H] Keterarin, and for D 2 receptor, [ 3 H] [ 3 H] SCH23390 can be used for the Piperone, D 1 receptor.
  • Non-specific binding to the receptor is determined by competitive binding test in the presence of Mianserin for 5-HT 2A receptor, Dopamine for D 2 receptor, SCH 23390 for D 1 receptor, etc. More demanded. After measuring the radioactivity bound to the receptor using a liquid scintillation counter, calculate the 50% inhibitory concentration, evaluate the Ki value from the dissociation constant calculated from the saturation binding test, and the substrate concentration, and use it as the binding affinity. To do. In addition, the binding affinity for human type 5-HT 2C receptor, H 1 receptor, M 1 receptor, M 2 receptor, M 3 receptor and M 4 receptor was also measured according to the above method. can do. The RI-labeled ligand for these receptors can be appropriately selected depending on test conditions and the like.
  • human type 5-HT 2C receptor [ 3 H] Mesulgene
  • human type H 1 [ 3 H] Pyrilamine is used for the receptor
  • [ 3 H] N-methylscopolamine is used for the human type M 1 receptor, M 2 receptor, M 3 receptor and M 4 receptor.
  • non-specific binding to these receptors includes mianserin for the human 5-HT 2C receptor, Pyrilamine for the human H 1 receptor, human M 1 receptor, M 2 receptor, determined from competition binding assays in the presence of such Atropine for M 3 receptor and M 4 receptors.
  • Test Example 6 Evaluation of binding activity to human type 5-HT 1A receptor, 5-HT 6 receptor, 5-HT 7 receptor
  • human type 5-HT 1A receptor, 5 The binding affinity for the HT 6 receptor and the 5-HT 7 receptor can be measured.
  • a test compound dissolved in DMSO various receptor membrane samples diluted with a buffer, and these receptors RI (Radio Isotope) labeled ligands are mixed and incubated at room temperature for 30 to 120 minutes, respectively.
  • RI Radio Isotope
  • RI labeled ligand for a receptor can be appropriately selected by the test conditions, for the 5-HT 1A receptor [3 H]
  • 5-HT 6 receptor [3 [ 3 H] Lysic acid dietylamide can be used for the H] Lysic acid dietylamide, 5-HT 7 receptor.
  • Non-specific binding to the receptor occurs in the presence of Meterolin for the 5-HT 1A receptor, Serotonin for the 5-HT 6 receptor, Serotonin for the 5-HT 7 receptor, etc.
  • the competitive binding test After measuring the radioactivity bound to the receptor using a liquid scintillation counter, calculate the 50% inhibitory concentration, evaluate the Ki value from the dissociation constant calculated from the saturation binding test, and the substrate concentration, and use it as the binding affinity. To do.
  • Test Example 7 M 1 receptor human, M 2 receptor, M 3 receptors, M 1 receptor agonist activity evaluation test human for M 4 receptor, M 2 receptor, M 3 receptors, M The agonist activity for the 4 receptors was measured using the intracellular calcium concentration as an index.
  • Aequorin and G ⁇ 16 protein and their respective receptors were transiently expressed in CHO-K1 cells (Chinese hamster ovary), seeded in 384-well plates, and cultured overnight at 37 ° C. in a CO 2 incubator. After adding coelenterazine, the change in the amount of luminescence was measured using FDSS (manufactured by Hamamatsu Photonics) after adding the DMSO suspension of the compound of the present invention.
  • FDSS manufactured by Hamamatsu Photonics
  • Agonist activity was calculated as the agonist activity at each concentration of the compound of the present invention, assuming that the luminescence amount of wells to which only DMSO was added was 0% operation and the luminescence amount of wells to which only the corresponding ligand was added was 100% operation.
  • the following table shows the ligands used for evaluating the agonist activity of each receptor and the concentrations used.
  • Test Example 8 Human type D 1 receptor, D 2 receptor, 5-HT 2A receptor, 5-HT 2C receptor, H 1 receptor, 5-HT 1A receptor, 5-HT 6 receptor, Agonist activity evaluation test for 5-HT 7 receptor Human type D 1 receptor, D 2 receptor, 5-HT 2A receptor, 5-HT 2C receptor, H 1 receptor, 5-HT 1a receptor, The agonist activity for 5-HT 6 receptor and 5-HT 7 receptor can be measured using intracellular calcium concentration as an index. Aequorin and G ⁇ 16 protein and their respective receptors were transiently expressed in CHO-K1 cells (Chinese hamster ovary), seeded in 384-well plates, and cultured overnight at 37 ° C. in a CO 2 incubator.
  • the DMSO suspension of the compound of the present invention is added, and the change in light emission is measured.
  • Agonist activity is calculated by calculating the agonist activity at each concentration of the compound of the present invention, assuming that the luminescence amount of the well to which only DMSO is added is 0% operation and the luminescence amount of the well to which only the corresponding ligand is added is 100% operation.
  • the following table shows the ligands used for evaluating the agonist activity of each receptor and the concentrations used.
  • Test Example 9 Cyano Trapping Assay
  • reactive metabolites that cannot be captured by dansylated glutathione can be detected.
  • Reactive metabolites are detected and quantified by metabolizing the compound of the present invention in human liver microsomes and reacting with radioactive potassium cyanide (K 14 CN).
  • K 14 CN radioactive potassium cyanide
  • Human liver microsomes manufactured by Xenontech are used, and the reaction is performed at 37 ° C. for 60 minutes under the following concentration conditions.
  • Concentration condition / phosphate buffer 100 mmol / L ⁇ Human liver microsomes: 1 mg / mL ⁇ K 14 CN: 0.1 mmol / L Test substance: 50 ⁇ mol / L NADPH: Reactive metabolites that react with 0 mmol / L or 1 mmol / L K 14 CN are collected by solid phase extraction, and the radioactivity concentration is measured using a liquid scintillation counter. The production clearance of the reactive metabolite is calculated by subtracting the measurement value obtained under the condition where NADPH is not added from the measurement value obtained under the condition where NADPH is added.
  • Test Example 10 Evaluation of Positive Symptoms by Rat Methamphetamine-Induced Momentum Exercise Test The exercise enhancement effect by methamphetamine administration to rats is used as an evaluation system for positive symptoms of schizophrenia, and the inhibitory action when the compound of the present invention is administered Can be evaluated. After the compound of the present invention is administered to 6-10 week old rats, the amount of exercise for 90 minutes is measured immediately after methamphetamine administration. SuperMex (Muromachi Machine Co., Ltd.) is used for the measurement. The inhibition rate when the momentum of the solvent administration group is 100% is calculated.
  • Test Example 11 Evaluation of extrapyramidal motility disorder-inducing action by rat catalepsy test
  • the extrapyramidal motility-inducing action of the test substance can be evaluated.
  • One hour after administration of the compound of the present invention to rats both forelimbs of the animal are placed on a horizontally stretched stainless steel rod (diameter 1 cm, height 9 cm), and the time for which the animal has maintained this posture is measured.
  • Three trials are performed per animal. A maximum of 180 seconds is measured, and the maximum value of three trials is used as the final data of the individual.
  • Test Example 12 Rat Brain Transferability Test
  • the SD compound 7-week-old rat is subcutaneously administered with the compound of the present invention in 0.01 mol / L hydrochloric acid aqueous solution, and plasma and brain are collected 1 hour after administration, and the plasma and brain are collected by LC-MS. Drug concentration was measured. Serum and brain protein binding rates of the compounds of the present invention were measured using equilibrium dialysis. By fitting the plasma and brain compound concentrations and serum and brain protein binding rates obtained by the above test to the following equations, Kp, uu, brain (brain / plasma non-binding drug concentration ratio) Can be calculated.
  • Kp, uu, brain (Brain compound concentration ⁇ (100 ⁇ protein binding rate in brain (%)) / 100) / (plasma compound concentration ⁇ (100 ⁇ protein binding rate in serum (%)) / 100) The results are shown in the table below.
  • Test Example 13 Evaluation of Efficacy for Schizophrenia Patients
  • PANSS Positive and Negative Syndrome Scale
  • CGI-S Clinical Global Impression Severity scale
  • the effectiveness is evaluated using the above-mentioned evaluation scale.
  • the compound of the present invention exhibits an antagonistic action on dopamine D 1 receptor, dopamine D 2 receptor, and serotonin 5-HT 2A receptor, it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for central nervous system diseases. is there.

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Abstract

本発明は、中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤として有用な式（１）で表される化合物［式中、環Ｑ１及び環Ｑ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環を表し；Ｒａは、水素原子、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；ｎは、０、１または２を表し；ｍは、１、２、３または４を表し；Ｒｂは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す］またはその製薬学的に許容される塩を提供する。

Description

含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体
　本発明は、ドパミンＤ１受容体拮抗作用、ドパミンＤ２受容体拮抗作用、およびセロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有する一部不飽和の含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体またはその製薬学的に許容される塩、並びに該誘導体を有効成分とする中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤に関する。
　統合失調症は、推定患者数が世界で４５００万人にも上ると報告され、陽性症状、陰性症状および認知機能障害を主症状とする精神疾患である。現在、統合失調症の治療薬としてドパミンＤ２受容体（以下、Ｄ２受容体）拮抗作用やセロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体（以下、５－ＨＴ２Ａ受容体）拮抗作用を有する抗精神病薬が使用されるが、統合失調症患者の約３割において既存の抗精神病薬では効果が認められないいわゆる治療抵抗性統合失調症に罹患している患者が存在することが知られている（非特許文献１）。
　このような状況下、非定型抗精神病薬であるクロザピンは、統合失調症患者に高い薬効を示すことが知られているとともに、治療抵抗性統合失調症患者にも有効な唯一の薬剤であると報告されている（非特許文献１）。しかしながら、クロザピン服用患者の０．８％の患者に、重篤な副作用である無顆粒球症を引き起こすとの報告があり、服薬時には血液のモニタリングが必要となっている。また、てんかん、消化器障害、鎮静、体重増加、流涎等の副作用も報告されており、これらはクロザピンによる治療の継続を難しくさせている（非特許文献２、３）。したがって、より安全で、かつ治療抵抗性統合失調症患者にも有効な抗精神病薬の開発は喫緊の課題となっている。
　クロザピンは、Ｄ２受容体拮抗作用、５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用に加え、ドパミンＤ１受容体(以下、Ｄ１受容体)に対しても拮抗作用を有することが知られている。また、クロザピンは、統合失調症患者に対するＰＥＴ試験において、Ｄ２受容体およびＤ１受容体を同時に、かつ同様の割合で占有することが報告されており、このＤ１受容体およびＤ２受容体への作用がクロザピンの特徴的な臨床効果の一因であることが言及されている（非特許文献４、５、６、７、８、９）。また、Ｄ１受容体の遺伝子多型とクロザピンの応答性、ならびにＤ１受容体の遺伝子多型と治療抵抗性統合失調症に関連性があることが報告されている（非特許文献１０、１１）。
　これまでに、Ｄ１受容体、Ｄ２受容体、および５－ＨＴ２Ａ受容体に拮抗作用を有する化合物として、１－ピペラジノ－１，２－ジヒドロインデン誘導体が報告されている（特許文献１）。また、Ｄ２受容体および５－ＨＴ２Ａ受容体に拮抗作用を有する化合物としては、ジベンゾオキセピン誘導体およびジベンゾシクロヘプテン誘導体が報告されている（非特許文献１２、特許文献２、３）。さらに、ジベンゾチエピン誘導体は、抗精神作用を有することが報告されている（特許文献４）。また、ジベンゾアゼピン誘導体が、ムスカリン受容体作動作用により神経精神疾患に有用であることが報告されている（特許文献５）。
　しかし、これらの化合物は、いずれも本発明の一部不飽和の含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体とは異なるものである。そして、これら文献には本発明の一部不飽和の含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体に関する開示はなく、また何ら示唆もされていない。
特許第３２５５４１６号公報 英国特許出願公開第１１８４０２７号公報 米国特許第３４７９３５６号公報 英国特許出願公開第１１６３４８５号公報 国際公開第２００５／０６３２５４号公報
Pharmgenomics Pers Med.（2016）9, 117-129. Lancet. (2013) 382, 951-962. Neurotherapeutics（2017）14, 750-761. Journal of Neural Transmission (1998) 105, 181-191. The American Journal of Psychiatry (2004); 161(9): 1620-1625. The American Journal of Psychiatry (1995) 152, 1444-1449. Progerss in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry (1990) 14(5): 759-767. Psychopharmacology (1989) 99: S28-31. Archives of General Psychiatry (1992) Jul; 49(7): 538-544. Molecular Psychiatry (2003) 8, 109-113. Schizophrenia Research 142 (2012) 206-208. Journal of Medicinal Chemistry (1995) 38, 708-714.
　本発明の課題は、Ｄ１受容体拮抗作用、Ｄ２受容体拮抗作用、および５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用により特徴づけられる中枢神経系疾患の予防若しくは治療に使用するための化合物またはその製薬学的に許容される塩、その製造方法、当該化合物を含む組成物等を提供することにある。
　本発明者らは、Ｄ１受容体、Ｄ２受容体、および５－ＨＴ２Ａ受容体に対して拮抗作用を有する化合物が、治療抵抗性を含む統合失調症やその他の精神疾患に強い薬効を示すと考え鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）が、Ｄ１受容体、Ｄ２受容体、および５－ＨＴ２Ａ受容体に対して強い拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、以下の通りである。
［項１］式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、環Ｑ１及び環Ｑ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環を表し；
　Ｒａは、水素原子、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；
　ｎは、０、１または２を表し；
　ｍは、１、２、３または４を表し；
　Ｒｂは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す］で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項２］環Ｑ１及び環Ｑ２が、それぞれ独立して、ベンゼン環またはピリジン環（該ベンゼン環またはピリジン環は、それぞれの場合において、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項３］環Ｑ１及び環Ｑ２が、それぞれ独立して、ベンゼン環（該環は、それぞれの場合において、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、項１または２に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項４］ｎが１である、項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項５］式（１ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、Ｒａは、水素原子、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または同種もしくは異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表し；
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す］で表される、項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項６］式（１ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１３、およびＲ１４は、項５と同義である］で表される、項５に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項７］Ｒ１３が、Ｃ１－６アルキルまたは水素原子である、項５もしくは６に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項８］Ｒ１３が、メチルまたは水素原子である、項５もしくは６に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項９］Ｒ１４が、水素原子である、項５～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項１０］式（１ｂ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｒａ、Ｒ２およびＲ７は、項５と同義である］で表される、項５に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項１１］式（１ｂ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｒａ、Ｒ２およびＲ７は、項５と同義である］で表される、項５に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項１２］Ｒ２およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシである、項５～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項１３］Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－３アルキルである、項５～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項１４］Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはメチルである、項５～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項１５］Ｒ２が、水素原子、塩素原子またはメチルである、項５～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項１６］Ｒ２が、塩素原子である、項５～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項１７］Ｒ７が、ハロゲン原子、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシである、項５～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項１８］Ｒ７が、ハロゲン原子、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項５～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項１９］Ｒ７が、フッ素原子、塩素原子またはＣ１－３アルキルである、項５～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項２０］Ｒ７が、フッ素原子である、項５～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項２１］Ｒ７が、水素原子である、項５～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項２２］Ｒａが、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項２３］Ｒａが、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキルである、項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項２４］Ｒａが、メチルまたはエチルである、項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項２５］以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
２－クロロ－８－フルオロ－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例１）、
８－クロロ－１０－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－２－フルオロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例８）、
２－クロロ－１１－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例１０）、
２－クロロ－１０－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例１３）、
２－クロロ－１０－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－８－メチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例１４）、
８－クロロ－１０－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－２－メチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例１５）、
８－フルオロ－２－メチル－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例１６）、
２－クロロ－１０－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８－フルオロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例２２）、
１０－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８－フルオロ－２－メチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例２３）、および
１０－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－２－フルオロ－８－メチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例２５）。
［項２６］以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
２－クロロ－８－フルオロ－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例１）、
２－クロロ－１１－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例１０）、
８－フルオロ－２－メチル－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例１６）、
２－クロロ－１０－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８－フルオロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例２２）、および
１０－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８－フルオロ－２－メチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例２３）。
［項２７］以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
２－クロロ－８－フルオロ－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例１）、
２－クロロ－１１－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例１０）、
および
２－クロロ－１０－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８－フルオロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例２２）。
［項２８］項１に記載の以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
２－クロロ－８－フルオロ－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例１）。
［項２９］項１に記載の以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
２－クロロ－１１－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例１０）。
［項３０］項１に記載の以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
２－クロロ－１０－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８－フルオロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例２２）。
［項３１］項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
［項３２］項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢神経系疾患の治療剤。
［項３３］中枢神経系疾患が、統合失調症、双極性障害、自閉症、ＡＤＨＤ、うつ病、不安障害、睡眠障害、アルコール依存症、認知症の行動・心理症状（ＢＰＳＤ (Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia)）または神経変性疾患の精神症状である、項３２に記載の治療剤。
［項３４］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、中枢神経系疾患を治療するための方法。
［項３５］中枢神経系疾患の治療剤を製造するための、項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩の使用。
［項３６］中枢神経系疾患の治療に使用するための、項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
［項３７］項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ブロナンセリン、ペロスピロン、パリペリドン、ジプラシドン、アセナピン、イロペリドン、セルチンドール、ルラシドンおよびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせてなる中枢神経系疾患の治療剤。
［項３８］アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ブロナンセリン、ペロスピロン、パリペリドン、ジプラシドン、アセナピン、イロペリドン、セルチンドール、ルラシドンおよびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤と併用して中枢神経系疾患を治療するための、項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する治療剤。
　本発明化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ２受容体、および５－ＨＴ２Ａ受容体に対して拮抗作用を示すことから、中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。加えて、好ましい態様においては、無顆粒球症の一因とされる反応性代謝物の生成量も低く、高い安全性が期待できる。より好ましい態様においては、消化器障害、鎮静、体重増加等の副作用に関わるとされるヒスタミン受容体、ムスカリン受容体、セロトニン５－ＨＴ２ｃ受容体（以下、５－ＨＴ２ｃ受容体）等への拮抗作用が弱く、高い安全性が期待できる。さらに好ましい様態においては、不安惹起やＤ２受容体遮断作用により生じる錐体外路症状に関わるとされる５－ＨＴ１Ａ受容体に対して拮抗作用が弱く、高い安全性が期待できる。よりさらに好ましい様態においては、５－ＨＴ６受容体に対して拮抗作用を有し、認知機能の改善を含めたより強い抗精神病作用が期待できる。特に好ましい様態においては、５－ＨＴ７受容体に対して拮抗作用を有し、認知機能改善や陰性症状を含めたより強い抗精神病作用が期待できる。
　以下に、本発明を詳細に説明する。式（１）、式（１ａ）、式（１ｂ）、式（１ｂ－１）及び式（１ｂ－２）は、本発明の化合物に含まれる。
本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１－６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキルと同義である。
　「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。
　「Ｃ１－６アルキル」は、炭素数１～６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１－３アルキル」である。「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－３アルコキシ」である。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。
　式（１）で表される化合物において、環Ｑ１および環Ｑ２は、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環を表す。好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環である。環Ｑ１および／または環Ｑ２がピリジン環であるとき、それらが縮環する環と共有している矢印で示した４つの原子は、炭素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　「置換されていてもよいベンゼン環」、「置換されていてもよいピリジン環」における置換基としては、例えば、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｈ）ヒドロキシ、
　（ｉ）アミノ（該基は同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、および
　（ｊ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）が挙げられる。
　好ましくは、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。
　より好ましくは、ハロゲン原子、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシが挙げられる。
　Ｒａは水素原子、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す。Ｒａとして好ましくは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられる。より好ましくはＣ１－３アルキルであり、更に好ましくはメチルである。更に好ましいＲａの別の態様としてはエチルが挙げられる。また、Ｒａの別の態様としては、重水素化メチル（ＣＤ３）、重水素化エチル（ＣＤ３ＣＤ２）が挙げられる。
　式（１）で表される化合物においてＲｂは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す。Ｒｂとして好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキルが挙げられる。Ｒｂは、置換可能であれば含窒素単環上のいずれの炭素原子に置換してもよく、可能であれば同一炭素原子上に同一または異なる２つのＲｂが置換してもよい。
　ｎは、０、１または２であり、好ましくは１である。また、ｍは、１、２、３または４であり、好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。
　式（１ａ）で表される本発明化合物の中でも、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　式（１ａ）で表される化合物において、Ｒａは、式（１）と同義である。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または同種もしくは異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、メチルが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の一つの態様として、水素原子が挙げられ、別の態様として、ハロゲン原子が挙げられ、また別の態様としてメチルが挙げられる。
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４として好ましくは、水素原子、またはＣ１－６アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素原子またはメチルが挙げられる。
　Ｒ２として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシが挙げられる。より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、メチルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子である。
　Ｒ７として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシが挙げられる。より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられる。さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
　Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４として好ましくは、水素原子、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子、Ｃ１－３アルキルが挙げられる。最も好ましくは水素原子である。
　Ｒ１３として好ましくは、水素原子、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子、Ｃ１－３アルキルである。さらに好ましくは水素原子、メチルである。
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の別の態様としては、Ｒ１１およびＲ１２が水素原子であり、Ｒ１３がＣ１－６アルキルであり、Ｒ１４が水素原子またはＣ１－６アルキルである。
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の別の態様としては、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４が水素原子であり、Ｒ１３がＣ１－３アルキルである。
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の別の態様としては、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が水素原子である。
　式（１ｂ）で表される化合物において、Ｒａは、式（１）と同義であり、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１３、およびＲ１４は、式（１ａ）と同義である。式（１ｂ）で表される化合物として、好ましくは、式（１ｂ－１）または式（１ｂ－２）で表される化合物が挙げられる。式（１ｂ）の一つの態様として、式（１ｂ－１）が挙げられ、別の態様として式（１ｂ－２）が挙げられる。
　式（１ｂ－１）で表される本発明化合物の中でも、Ｒａ、Ｒ２及びＲ７で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ｒａとして好ましくは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられる。より好ましくはＣ１－３アルキルであり、更に好ましくはメチルである。更に好ましいＲａの別の態様としてはエチルが挙げられる。また、Ｒａの別の態様としては、重水素化メチル（ＣＤ３）、重水素化エチル（ＣＤ３ＣＤ２）が挙げられる。
　Ｒ２として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子が挙げられる。より好ましくは、水素原子である。
　Ｒ７として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられる。より好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。
　式（１ｂ－２）で表される本発明化合物の中でも、Ｒａ、Ｒ２及びＲ７で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ｒａとして好ましくは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられる。より好ましくはＣ１－３アルキルであり、更に好ましくはメチルである。更に好ましいＲａの別の態様としてはエチルが挙げられる。また、Ｒａの別の態様としては、重水素化メチル（ＣＤ３）、重水素化エチル（ＣＤ３ＣＤ２）が挙げられる。
　Ｒ２として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子が挙げられる。より好ましくはハロゲン原子が挙げられ、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられ、最も好ましくは塩素原子である。
　Ｒ７として好ましくは、ハロゲン原子、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシが挙げられる。より好ましくはハロゲン原子が挙げられ、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられ、最も好ましくはフッ素原子である。
　式（１）で表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
　式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。
　また、式（１）で表される化合物のいずれか１つまたは２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
　式（１）で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
　製薬学的に許容される塩としては、式（１）で表される化合物が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等の無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等の有機塩基塩等が挙げられる。
　式（１）で表される化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
　以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
製造法
　本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
　反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、式（１）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
　下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
　保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、４－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル等が挙げられる。
製造法１
　式（１）で表される化合物のうち、式（１ｃ）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、環Ｑ１、環Ｑ２、Ｒｂ、ｍ、およびｎは、前記〔項１〕と同義であり；Ｒａ１は同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；Ｘはハロゲンまたはトリフラート（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）を表し；ＰｒｏおよびＰｒｏ’はアミノ基の保護基を表し；Ａはボロン酸またはボロン酸エステルを表す。］
工程１－１：化合物（１－２）の製造工程
　化合物（１－２）は、適当な不活性溶媒中、塩基存在下または非存在化、化合物（１－１）にトリフラート化試薬またはハロゲン化剤を作用させることにより製造される。化合物（１－１）は、公知の方法（例えば、Tetrahedron Letters, 2001, 42(3), 385-389）により製造されたものを用いることができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられる。トリフラート化試薬としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン等があげられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２時間である。反応温度は、通常、－７８℃～２００℃であり、好ましくは－７８℃～８０℃である。
工程１－２：化合物（１－４）の製造工程
　化合物（１－４）は、適当な不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、化合物（１－２）と化合物（１－３）をカップリングさせることにより製造される。本工程は、必要に応じて塩基および／またはリン配位子の存在下で行うことができる。化合物（１－３）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第２００２／０６６４７０）により製造されたものを用いることができる。また、後記の製造法５より製造されたものを用いることができる。パラジウム触媒としては、常法で使用される種々のパラジウム触媒を使用することができるが、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。リン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィンやビス（ジフェニルホスフィノ）メタン等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、１、４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常、０℃～２００℃、好ましくは２０℃～１５０℃であり、必要に応じてマイクロ波照射下で行うこともできる。反応時間は、反応温度、使用されるパラジウム触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。
工程１－３：化合物（１ｃ）の製造工程
　化合物（１ｃ）は、化合物（１－４）のアミノ基の保護基Ｐｒｏを、公知の方法（例えば、Protective Group in Organic Synthesis 第３版（Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts著、 John Wiley & Sons Inc発行、1999年）に記載の方法）で脱保護することにより製造される。
工程１－４：化合物（１－６）の製造工程
　化合物（１－６）は、化合物（１－２）と化合物（１－５）より、工程１－２に記載の方法に準じて製造される。化合物（１－５）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第２００２／０６６４７０）により製造されたものを用いることができる。また、後記の製造法３より製造されたものを用いることができる。
工程１－５：化合物（１－７）の製造工程
　化合物（１－７）は、化合物（１－６）のアミノ基の保護基Ｐｒｏ’を、公知の方法（例えば、Protective Group in Organic Synthesis第３版（Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts著、 John Wiley & Sons Inc発行、1999年）に記載の方法）で脱保護することにより製造される。
工程１－６：化合物（１－４）の製造工程
　化合物（１－４）は、適当な不活性溶媒中、還元剤の存在下、化合物（１－７）と種々のアルデヒドを反応させることによっても製造される。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロエタン、メタノール等が挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃であり、好ましくは０℃～８０℃である。
　また、化合物（１－４）は、適当な不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１－７）と種々のアルキルハライドを反応させることによっても製造される。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等が挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃であり、好ましくは０℃～８０℃である。
製造法２
　式（１－２）で表される化合物のうち、式（１－２ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によっても製造される
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、環Ｑ１、環Ｑ２は、前記〔項１〕と同義であり；Ｘ１はハロゲンを表し；Ｐｒｏはアミノ基の保護基を表す。］
工程２－１：化合物（２－２）の製造工程
　化合物（２－２）は、適当な不活性溶媒中、酸存在下または非存在化、化合物（２－１）に臭素、塩素等のハロゲン化剤を作用させることにより製造される。化合物（２－１）は、公知の方法（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 22(3), 1077-1088; 2014）により製造されたものを用いることができる。酸としては、例えば、酢酸等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば、臭素、塩素等が挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２時間である。反応温度は、通常、－７８℃～２００℃であり、好ましくは０℃～８０℃である。
工程２－２：化合物（１－２ａ）の製造工程
　化合物（１－２ａ）は、適当な不活性溶媒中、化合物（２－２）に塩基を作用させることにより製造される。塩基としては、例えば、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、炭酸カリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ＴＨＦ，アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２時間である。反応温度は、通常、－７８℃～２００℃であり、好ましくは０℃～８０℃である。
製造法３
　式（１－５）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、Ｒｂ、ｍ、およびｎは、前記〔項１〕と同義であり；Ｘ２はハロゲンまたはトリフラート（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）を表し；Ｐｒｏ’はアミノ基の保護基を表し；Ａはボロン酸またはボロン酸エステルを表す。］
工程３－１：化合物（３－２）の製造工程
　化合物（３－２）は、適当な不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在化、化合物（３－１）にトリフラート化剤またはハロゲン化剤を作用させることにより製造される。化合物（３－１）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第２０１２／１４２６６８）により製造されたものを用いることができる。塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはトリエチルアミン等が挙げられる。トリフラート化剤としては、常法で使用される種々のトリフラート化剤を使用することができるが、例えば、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、常法で使用される種々のハロゲン化剤を使用することができるが、例えば、オキシ塩化リンや五塩化リン等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ＴＨＦやジクロロエタン等が挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～８時間である。反応温度は、通常、－７８℃～２００℃であり、好ましくは－７８℃～８０℃である。
工程３－２：化合物（１－５）の製造工程
　化合物（１－５）は、適当な不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、化合物（３－２）とホウ素化試薬をカップリングさせることにより製造される。本工程は、必要に応じて塩基および／またはリン配位子の存在下で行うことができる。塩基としては、例えば、酢酸カリウムが挙げられる。リン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィンやビス（ジフェニルホスフィノ）メタン等が挙げられる。ホウ素化試薬としては、常法で使用される種々のホウ素化試薬を使用することができるが、例えば、ビス（ピナコレイト）ジボラン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、常法で使用される種々のパラジウム触媒を使用することができるが、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ等が挙げられる。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは５０℃～１２０℃であり、必要に応じてマイクロ波照射下で行うこともできる。反応時間は、反応温度、使用されるパラジウム触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常、５分～７２時間であり、好ましくは２時間～８時間である。
製造法４
　式（１）で表される化合物のうち、式（１ｄ）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、環Ｑ１、環Ｑ２、Ｒｂ、およびｍは、前記〔項１〕と同義であり；Ｒａ１は同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；Ｘはハロゲンまたはトリフラート（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）を表し；Ｘ３はハロゲンを表し；Ａはボロン酸またはボロン酸エステルを表し；Ｐｒｏはアミノ基の保護基を表す。］
工程４－１：化合物（４－２）の製造工程
　化合物（４－２）は、化合物（１－２）と化合物（４－１）より、工程１－２に記載の方法に準じて製造される。化合物（４－１）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第２０１１／１１９５１８）により製造されたものを用いることができる。
工程４－２：化合物（４－４）の製造工程
　化合物（４－４）は、適当な不活性溶媒中、化合物（４－２）と化合物（４－３）を反応させた後、還元剤を作用させることによって製造される。不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等が挙げられる。アルキル化の工程の反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。アルキル化の工程の反応温度は、０℃～１００℃である。
　続く還元反応の工程において使用される還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。使用される溶媒としては、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロエタン、メタノール等が挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃であり、好ましくは－７８℃～２０℃である。
工程４－３：化合物（１ｄ）の製造工程
　化合物（１ｄ）は、化合物（４－４）のアミノ基の保護基Ｐｒｏを、公知の方法（例えば、Protective Group in Organic Synthesis 第３版（Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts著、 John Wiley & Sons Inc発行、1999年）に記載の方法）で脱保護することにより製造される。
製造法５
　式（１－３）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒｂ、ｍ、およびｎは、前記〔項１〕と同義であり；Ｒａ１は同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；Ｘ２はハロゲンまたはトリフラート（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）を表し；Ｐｒｏ’はアミノ基の保護基を表し；Ａはボロン酸またはボロン酸エステルを表す。］
工程５－１：化合物（５－１）の製造工程
　化合物（５－１）は、化合物（３－２）のアミノ基の保護基Ｐｒｏ’を、公知の方法（例えば、Protective Group in Organic Synthesis 第３版（Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts著、 John Wiley & Sons Inc発行、1999年）に記載の方法）で脱保護することにより製造される。
工程５－２：化合物（５－２）の製造工程
　化合物（５－２）は、適当な不活性溶媒中、還元剤の存在下、化合物（５－１）と種々のアルデヒドを反応させることによって製造される。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロエタン、メタノール等が挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃であり、好ましくは０℃～８０℃である。
　また、化合物（５－２）は、適当な不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（５－１）と種々のアルキルハライドを反応させることによっても製造される。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等が挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃であり、好ましくは０℃～８０℃である。
工程５－３：化合物（１－３）の製造工程
　化合物（１－３）は、適当な不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、化合物（５－２）とホウ素化試薬をカップリングさせることにより製造される。本工程は、必要に応じて塩基および／またはリン配位子の存在下で行うことができる。塩基としては、例えば、酢酸カリウムが挙げられる。リン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィンやビス（ジフェニルホスフィノ）メタン等が挙げられる。ホウ素化試薬としては、常法で使用される種々のホウ素化試薬を使用することができるが、例えば、ビス（ピナコレイト）ジボラン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、常法で使用される種々のパラジウム触媒を使用することができるが、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、１、４－ジオキサン、ＴＨＦ等が挙げられる。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは５０℃～１２０℃であり、必要に応じてマイクロ波照射下で行うこともできる。反応時間は、反応温度、使用されるパラジウム触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常、５分～７２時間であり、好ましくは２時間～８時間である。
　上記の製造法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の置換基を有する本発明化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
　上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。
　式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
　また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
　式（１）で表される化合物の塩を取得したい場合は、式（１）で表される化合物の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また式（１）で表される化合物が遊離の形で得られる場合は、式（１）で表される化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。また、化合物（１）またはその製薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、それら溶媒和物も本発明に包含される。
　本明細書において「治療抵抗性統合失調症」とは２種類以上の抗精神病薬を十分量、十分な期間投薬しても十分な改善が認められない統合失調症をいう。日本の統合失調症薬物ガイドラインでは、２種類以上の抗精神病薬をクロルプロマジン換算６００ｍｇ／日以上にて４週間以上投与して、機能の全体的評定（Global Assessment of Functioning：GAF）が４１点以上に相当する状態になったことがないと定義されている。
　治療抵抗性統合失調症に有効であるクロザピンは、Ｄ２受容体拮抗作用、５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用に加え、Ｄ１受容体に対しても拮抗作用を有することが知られている。また、クロザピンは、統合失調症患者に対するＰＥＴ試験において、Ｄ２受容体およびＤ１受容体を同時に、かつ同様の割合で占有することが報告されており、このＤ１受容体およびＤ２受容体への作用がクロザピンの特徴的な臨床効果の一因であることが言及されている（非特許文献４、５、６、７、８、９）。また、Ｄ１受容体の遺伝子多型とクロザピンの応答性、ならびにＤ１受容体の遺伝子多型と治療抵抗性統合失調症に関連性があることが報告されている（非特許文献１０、１１）。クロザピンと同様にＤ１受容体、Ｄ２受容体、および５－ＨＴ２Ａ受容体に拮抗作用を有する本発明化合物は、治療抵抗性統合失調症に有効であることが期待できる。
　また、本発明化合物はＤ１受容体、Ｄ２受容体および５－ＨＴ２Ａ受容体に対して拮抗作用を示すことから、統合失調症、双極性障害、自閉症、ＡＤＨＤ、うつ病、不安障害、睡眠障害、アルコール依存症、認知症の行動・心理症状（ＢＰＳＤ (Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia)）、および神経変性疾患等の中枢神経系疾患の精神症状にも有効であることが期待される。
　治療抵抗性統合失調症を模した一般的な動物モデルは存在しないが、統合失調症の陽性症状のモデルであるラットメタンフェタミン誘発運動量亢進試験（試験例１０）を実施することで、統合失調症治療薬を見出すことができ、上述のＤ１受容体およびＤ２受容体に拮抗作用を有することを確認することで治療抵抗性統合失調症にも有効な薬剤の探索が可能と考えられる。
　クロザピンのような医薬品化合物が生体内に取り込まれた後、代謝を受けることにより化学構造が変化し、反応性の高い中間体、すなわち反応性代謝物が生成し、毒性（無顆粒球症、肝毒性、アレルギー、組織壊死、変異原性やがん原性等）を発現させることがある。この反応性代謝物による毒性リスクを簡易に評価する試験の一つとして、ダンシル化されたグルタチオン（ｄＧＳＨ）を用いたグルタチオントラッピング試験がある。ｄＧＳＨ共有結合量の値が高い化合物ほど、全身に曝露された場合、上記の毒性リスクが高まる。
　クロザピンに認められる無顆粒球症は、反応性代謝物の生成が一因であるとの報告がある（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1997, 283(3) 1375-1382等参照）。
　本発明化合物についてダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）トラッピング試験を行ったところ、意外にも本発明化合物はｄＧＳＨ共有結合量の値が極めて低く、反応性代謝物の生成が顕著に低減されることがわかった（試験例２）。このことから、本発明化合物は無顆粒球症等リスクが低く、長期にわたって安全に投与できることが期待される。
　クロザピンで認められる消化器障害、鎮静、体重増加等の副作用は、ヒスタミン受容体、ムスカリン受容体、５－ＨＴ２ｃ受容体等に対する拮抗作用が一因であるとの報告がある（Molecular Psychiatry (2008) 13, 27-35; Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004, 6(suppl 2): 3-7; CNS Drugs. 2013 Jun;27(6):423-34; J Clin Psychiatry 2004, 6(Suppl 2): 20-23; Clin Psychopharmacol Neurosci. 2012 Aug;10(2):71-77等参照）。
　本発明化合物について、これら受容体に対するアンタゴニスト活性評価試験を行ったところ、意外にも本発明化合物のより好ましい態様においては、これら受容体に対するアンタゴニスト作用が低いことがわかった（試験例３）。このことから、本発明化合物のより好ましい態様においては、消化器障害、鎮静、体重増加等のリスクが低く、安全に投与できることが期待される。
　統合失調症患者の多くは不安症状を有している（CNS Drugs. 2015 29(10): 819-832）。５－ＨＴ１Ａ受容体ノックアウトマウスでは野生型マウスと比較して、高架式十字迷路試験におけるオープンアームでの滞在時間が短縮し、オープンアームへの進入回数も減少すること、すなわち５－ＨＴ１Ａ阻害作用は不安症状を増強するとの報告がある（Nature (2002) 416, 396-400）。また、５－ＨＴ１Ａアゴニストは抗不安薬として使用されている。
　Ｄ２受容体阻害作用を有する抗精神病薬の多くは錐体外路症状の副作用を有する。５－ＨＴ１Ａアゴニストは、抗精神病薬誘発の錐体外路症状を改善するとの報告がある（J Pharmacol Sci 109, 593-599 (2009)）。したがって、５－ＨＴ１Ａ阻害作用は錐体外路症状を増悪させる可能性があることが示唆される。
　本発明化合物について、５－ＨＴ１Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性評価試験を行ったところ、意外にも本発明化合物のより好ましい態様においては、この受容体に対するアンタゴニスト作用が低いことがわかった（試験例４）。このことから、本発明化合物のより好ましい態様においては、不安症状や錐体外路症状等の増悪リスクが低く、安全に投与できることが期待される。
　抗精病薬治療中の統合失調症患者に対し、５－ＨＴ６受容体選択的な拮抗薬の併用療法が、抗精神病効果および認知機能を改善するとの報告がある（CNS Spectr. 2014 Aug; 19(4): 316-23）。
　本発明化合物について、５－ＨＴ６受容体に対するアンタゴニスト活性評価試験を行ったところ、意外にも本発明化合物のより好ましい態様においては、この受容体に対するアンタゴニスト作用を有することがわかった（試験例４）。このことから、本発明化合物のより好ましい態様においては、認知機能の改善を含めたより強い抗精神病作用が期待される。
　５－ＨＴ７受容体の拮抗作用が、認知機能障害および統合失調症の陰性症状の治療に有用なアプローチであるとの報告がある（Plos One. 2013 Jun 11 ;8(6): e66695）。
　本発明化合物について、５－ＨＴ７受容体に対するアンタゴニスト活性評価試験を行ったところ、意外にも本発明化合物のより好ましい態様においては、この受容体に対するアンタゴニスト作用を有することがわかった（試験例４）。このことから、本発明化合物のより好ましい態様においては、認知機能改善および統合失調症の陰性症状含めたより強い抗精神病作用が期待される。
　ムスカリンＭ１受容体は脳や交感神経等に、ムスカリンＭ２受容体は心臓や平滑筋等に、ムスカリンＭ３受容体は唾液線や平滑筋等に、ムスカリンＭ４受容体は脳等に発現し、種々な生理作用に関与している。また、延髄には、嘔吐反射を発生させる領域である嘔吐中枢が存在し、その近傍には化学受容引き金帯が存在し、ムスカリンＭ１受容体は化学受容引き金帯にも発現しており、受容体の賦活化により、嘔吐中枢に刺激を送り、嘔吐を誘発するとされている（George M. Brenner, and Craig Stevens. Pharmacology, 4th Edition. Saunders. 2013）。
　ムスカリン拮抗薬であるトルテロジンは尿失禁の治療薬として用いられている。また、ムスカリン拮抗薬であるピレンゼピンは胃潰瘍等の治療薬として用いられている。
　ムスカリン作動性を有するキサノメリンは、アルツハイマー病患者を対象とした臨床試験において、嘔気・嘔吐、唾液分泌の増加、発汗、排便失禁、胸痛等の副作用を発現することが報告されている（Arch Neurol 1997;54(4):465-73.）。
　本発明化合物は、嘔気・嘔吐、食欲不振、唾液分泌の増加、発汗、排便失禁、胸痛等の副作用に関わるとされるムスカリン受容体への作動性が弱く、高い安全性が期待される（試験例７）。
　なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の化合物を有効成分として含有する医薬を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の化合物を有効成分として含有する医薬を投与する行為である。
　本発明化合物及びこれを含有する医薬は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
　添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口、または、静脈内、塗布、吸入および点眼等の非経口を挙げることができるが、好ましくは経口投与である。投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等を挙げることができるが、好ましくは錠剤である。これらの医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって異なり、一概に規定することができないが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量として約０．０００１～約５０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１～約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１～約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１～約３００ｍｇの範囲を１日１回または数回、好ましくは１日１～３回に分けて投与することができる。
　本発明化合物及びこれを含有する医薬は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬物と併用して用いることができる。例えば、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ブロナンセリン、ペロスピロン、パリペリドン、ジプラシドン、アセナピン、イロペリドン、セルチンドール、ルラシドンまたはその製薬学的に許容される塩等の抗精神病薬と併用することができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を、併用薬剤と略記する。
　本発明化合物及びこれを含有する医薬並びに併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。
　以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。本明細書において、例えば、「実施例１」は「実施例１の化合物」、「参考例１」は「参考例１の化合物」のように、実施例や参考例という言葉は化合物を意味する場合がある。なお、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
　明細書の記載を簡略化するために、参考例、実施例および試験例において、以下に示すような略号を用いることもある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
　ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｍは幅広い多重線およびＪは結合定数を意味する。
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ－Ｈ］－で、保持時間をＲｔ（分）で示す。
測定条件（１）
検出機器: ACQUITY（登録商標） SQ deteceter (Waters社)
HPLC：ACQUITY UPLC（登録商標） system
Column: Waters ACQUITY UPLC（登録商標） BEH C18 (1.7 μm, 2.1 mm X 30 mm)
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ 
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液　０．０５％ギ酸水溶液
　　　　Ｂ液　アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ　時間（分）
　　１　　０．０－１．３　Ａ液：Ｂ液＝９０：１０～５：９５
　　２　　１．３－１．５　Ａ液：Ｂ液＝９０：１０
測定条件（２）
検出機器: ACQUITY（登録商標） SQ deteceter (Waters社)
HPLC：ACQUITY UPLC（登録商標） system
Column: Waters ACQUITY UPLC（登録商標） BEH C18 (1.7 μm, 2.1 mm X 30 mm)
流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ 
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液　０．０５％ギ酸水溶液
　　　　Ｂ液　アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ　時間（分）
　　１　　０．０－１．３　Ａ液：Ｂ液＝９０:１０～１：９９
　　２　　１．３－１．５　Ａ液：Ｂ液＝１：９９
　　３　　１．５－２．０　Ａ液：Ｂ液＝９０：１０
測定条件（３）
検出機器：LCMS-2020 (島津社)
Column：Phenomenex Kinetex (1.7 μm, C18, 50 mm X 2.10 mm)
流速：０．５０ｍＬ／ｍｉｎ
測定波長：２２０, ２５４ｎｍ
移動層：Ａ液　０．０５％ＴＦＡ水溶液
　　　　Ｂ液　アセトニトリル
カラム温度：４０℃
タイムプログラム：
ステップ　時間（分）
　　１　　０．０　Ａ液：Ｂ液＝９０:１０
　　２　　０．０－１．９　Ａ液：Ｂ液＝９０：１０～１：９９
　　３　　１．９－３．０　Ａ液：Ｂ液＝９０：１０
参考例１
２－クロロ－８－フルオロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，１１－ジヒドロ－１０Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－１０－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
ａ）２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－５－フルオロベンズアミド（化合物Ｗ１）の製造
　２－ブロモ－５－フルオロ安息香酸（５．０ｇ）のクロロホルム（１１４ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（２．２ｍＬ）および数滴のＤＭＦを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に０℃にてジエチルアミン（１１．８ｍＬ）を加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｗ１（６．３ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 275/0.77　測定条件（１）
ｂ）２－（４－クロロ－２－メチルアニリノ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－５－フルオロベンズアミド（化合物Ｗ２）の製造
　化合物Ｗ１（６．３ｇ）のトルエン（７６ｍＬ）溶液に、４－クロロ－２－メチルアニリン（４．２ｇ）、酢酸パラジウム（０．２６ｇ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１．４ｇ）およびナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（３．３ｇ）を加え、８０℃にて４時間撹拌した。反応液を冷却後、セライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｗ２（７．６ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 335/1.13　測定条件（１）
ｃ）２－｛（４－クロロ－２－メチルフェニル）［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－５－フルオロベンズアミド（化合物Ｗ３）の製造
　化合物Ｗ２（７．６ｇ）のＤＭＦ（７６ｍＬ）溶液に、４－メトキシベンジルクロリド（４．０ｍＬ）および水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物）（１．２ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｗ３（８．０ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 455/1.24　測定条件（１）
ｄ）２－クロロ－８－フルオロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５，１１－ジヒドロ－１０Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－１０－オン（参考例１）の製造
　化合物Ｗ３（８．０ｇ）のＴＨＦ（８８ｍＬ）溶液に、０℃にて１．１ｍｏｌ／Ｌのリチウムジイソプロアミド－ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（６．０ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 382/1.17　測定条件（１）
参考例２～１１
　参考例１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、下表に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
参考例１２
２，８－ジメチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
ａ）５－メチル－１－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－インドール（化合物Ｗ４）の製造
　５－メチル－１Ｈ－インドール（０．２６ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、１－ヨード－４－メチルベンゼン（０．６５ｇ）、炭酸セシウム（１．３ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．４２ｇ）を加え、１００℃にて１２時間撹拌し、冷却した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｗ４（０．４４ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 222/1.42　測定条件（２）
ｂ）２，８－ジメチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（参考例１２）の製造
　化合物Ｗ４（０．４４ｇ）にポリリン酸（３ｇ）を加え、１１０℃にて２４時間撹拌し、冷却した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（０．１４ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 222/1.29　測定条件（２）
参考例１３
　参考例１２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、下表に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
参考例１４
　ｔｅｒｔ－ブチル　６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル　２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　６－メチル－４－｛［（トリフルオロメチル）スルフォニル］オキシ｝－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル　２－メチル－４－｛［（トリフルオロメチル）スルフォニル］オキシ｝－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（物質Ａ）の製造
　１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペリジン－４－オン（１．１ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に－７８℃で１．５ｍｏｌ／Ｌのリチウムジイソプロアミド－ＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）を滴下した。－７８℃で１０分間撹拌した後、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．１ｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下した。室温で４時間撹拌した後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール）およびＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより物質Ａ（１．７ｇ、異性体の混合物）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 5.73, 5.69 (s, 1H, isomer ratio=1:1), 4.65-4.23 (m, 2H), 3.64-2.52 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23, 1.16 (ds, 3H, J = 6.8 Hz, isomer ratio=1:1).
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル　２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（参考例１４）の製造
　物質Ａ（１．７ｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、ビス（ピナコレイト）ジボラン（１．４ｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．７３ｇ）および酢酸カリウム（１．５ｇ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、セライトろ過により沈殿物を取り除いた。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、参考例１４（１．２ｇ、異性体の混合物）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 324/1.37　測定条件（１）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 5.73, 5.69 (s, 1H,isomer ratio=1:1), 4.43-4.16 (m, 2H), 3.61-2.37 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (s, 12H), 1.16, 1.03 (d, 3H, J = 6.8Hz, isomer ratio=1:1).
参考例１５～１７
　参考例１４に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、下表に示す化合物（異性体の混合物）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
参考例１８
（６Ｓ）－１，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　（６Ｓ）－６－メチル－４－[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ）－２－メチル－４－[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（物質Ｂ）の製造
　ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ）のＴＨＦ溶液（１１７ｍＬ）に、０℃で１．１ｍｏｌ／Ｌのリチウムジイソプロアミド－ＴＨＦ溶液（５６ｍＬ）を滴下した。０℃で１０分間撹拌した後、－７８℃でＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２２ｇ）を加えた。－７８℃で１０分撹拌した後、さらに室温で３時間撹拌した。室温にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより物質Ｂ（１８ｇ、異性体の混合物）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 5.73, 5.69 (s, 1H, isomer ratio=1:1), 4.65-4.2４ (m, 2H), 3.64-2.52 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.21, 1.16 (d, 3H, J = 6.8 Hz, isomer ratio=1:1).
ｂ）（６Ｓ）－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホナートおよび（２Ｓ）－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホナート（物質Ｃ）の製造
　物質Ｂ（１７ｇ）の酢酸エチル溶液（９８ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素－酢酸エチル溶液（６１ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去することにより、物質Ｃ（１４ｇ、異性体の混合物）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 246/0.76　測定条件（３）
ｃ）（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホナート（化合物Ｗ５）の製造
　物質Ｃ（１２ｇ）のメタノール溶液（１６３ｍＬ）に、０℃で３７％のホルムアルデヒド水溶液（１１ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／酢酸エチル）およびＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／酢酸エチル）で精製することにより、化合物Ｗ５（３．９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 5.60 (s, 1H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
ｄ）（６Ｓ）－１，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン　塩酸塩（参考例１８）の製造
　化合物Ｗ５（３．９ｇ）のＴＨＦ溶液（５１ｍＬ）に、室温にてビス（ピナコレイト）ジボラン（４．３ｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６２ｇ）および酢酸カリウム（４．５ｇ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。セライトろ過により沈殿物を取り除いた後、溶媒を減圧留去した。粗生成物にジエチルエーテルを加え、再びセライトろ過により沈殿物を取り除いた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物（６．５ｇ）をジエチルエーテル（４０ｍＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素－酢酸エチル溶液（４．０ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ過し、ヘキサンで洗浄することにより、参考例１８（３．５ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 238/1.25　測定条件（３）
実施例１
２－クロロ－８－フルオロ－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
ａ）２－クロロ－８－フルオロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－１０－イル　トリフルオロメタンスルホナート（化合物Ｗ６）の製造
　参考例１の化合物（５．２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、－７８℃にて１．１ｍｏｌ／Ｌのリチウムジイソプロアミド－ＴＨＦ溶液（１６ｍＬ）を加え、１０分撹拌した。－７８℃にてＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６．３ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｗ６（３．７ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 514/1.36　測定条件（１）
ｂ）２－クロロ－８－フルオロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（化合物Ｗ７）の製造
　化合物Ｗ６（３．７ｇ）のＴＨＦ／水（４／１）（１００ｍＬ）溶液に１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１．９ｇ）、炭酸カリウム（３．０ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７ｇ）を加えた。加熱還流下で１時間撹拌した後、冷却した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、ＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物Ｗ７（１．３ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 461/0.87　測定条件（１）
ｃ）２－クロロ－８－フルオロ－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例１）の製造
　化合物Ｗ７（１．３ｇ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。０℃にて飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、ＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで再結晶を行うことにより、表題化合物（０．５７ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 341/0.67　測定条件（１）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.04-6.98 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 2H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 2H), 5.82-5.81 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.10-3.09 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.36 (m, 2H).
実施例２～１６
　実施例１に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物および原料化合物を用い、実施例２～１６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
実施例１７
２－クロロ－１１－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
ａ）８－クロロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－１０－イル　トリフルオロメタンスルホナート（化合物Ｗ８）の製造
　参考例５の化合物（１．０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、－７８℃にて１．１ｍｏｌ／Ｌのリチウムジイソプロアミド－ＴＨＦ溶液（３．３ｍＬ）を加え、１０分撹拌した。－７８℃にてＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．３ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、０℃にて４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｗ８（０．５ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 496/1.35　測定条件（１）
ｂ）２－クロロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－（ピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（化合物Ｗ９）の製造
　化合物Ｗ８（０．３０ｇ）のＴＨＦ／水（４／１）（１０ｍＬ）溶液に４－ピリジルボロン酸（７４ｍｇ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４ｇ）を加えた。加熱還流下で１時間撹拌した後、冷却した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、ＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物Ｗ９（０．２２ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 425/1.03　測定条件（１）
ｃ）２－クロロ－１１－（ピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（化合物Ｗ１０）の製造
　化合物Ｗ９（７０ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。０℃にて飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、ＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物Ｗ１０（４０ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 305/0.70　測定条件（１）
ｄ）２－クロロ－１１－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例１７）の製造
　化合物Ｗ１０（２０ｍｇ）のアセトニトリル（０．５９ｍＬ）溶液にヨウ化エチル（０．１４ｍＬ）を加えた。7０℃で１時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、ＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 337/0.58　測定条件（１）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.09-7.04 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 3H), 5.82-5.80 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
実施例１８～２４
　実施例１７に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物および原料化合物を用い、実施例１８～２４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
実施例２５
１０－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－２－フルオロ－８－メチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
ａ）２－フルオロ－８－メチル－１０－［（６Ｓ）－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピンおよび２－フルオロ－８－メチル－１０－［（２Ｓ）－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（物質Ｄ）の製造
　参考例４および参考例１５の化合物を用いて、実施例１に記載の方法に準じ、物質Ｄ（異性体の混合物）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 321/0.60　測定条件（１）
ｂ）１０－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－２－フルオロ－８－メチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例２５）の製造
　物質Ｄ（０．２３ｇ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド液（０．３０ｇ）およびモレキュラーシーブ４Ａ（０．８０ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ）を加えた。０℃で１時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、ＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（６９ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 335/0.67　測定条件（１）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 6.98 (dd, 1H, J = 7.9, 1.2 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.79-6.73 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.63-6.60 (m, 2H), 5.65-5.64 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.59-2.45 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.24 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
実施例２６
２，８－ジメチル－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
ａ）２，８－ジメチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボニル　クロリド（化合物Ｗ１１）の製造
　参考例１２の化合物（０．１４ｇ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）を加え０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１９ｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、ジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物Ｗ１１（０．１５ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 284/1.32 測定条件（２）
ｂ）１０，１１－ジブロモ－２，８－ジメチル－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボニル　クロリド（化合物Ｗ１２）の製造
　化合物Ｗ１１（８０ｍｇ）の酢酸（０．２８ｍＬ）溶液に、臭素（１７μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去することにより、化合物Ｗ１２（０．１３ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 443/1.32 測定条件（２）
ｃ）２，８－ジメチル－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例２６）の製造
　化合物Ｗ１２（０．１３ｇ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（０．１３ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（９４ｍｇ）、炭酸カリウム（０．１９ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５ｍｇ）を加えた。加熱還流下で１時間撹拌した後、冷却した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、ＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール）で精製することにより、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 317/0.74　測定条件（２）
実施例２７および２８
　実施例２６に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物および原料化合物を用い、実施例２７および２８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
 実施例２９
２－メチル－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
ａ）８－クロロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－メチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－１０－イル　トリフルオロメタンスルホナート（化合物Ｗ１３）の製造
　参考例９の化合物（０．４０ｇ）を用いて、実施例１－ａ）に記載の方法に準じ、化合物Ｗ１３（０．２７ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 510/1.41　測定条件（１）
b）５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－メチル－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（化合物Ｗ１４）の製造
　化合物Ｗ１３（０．２７ｇ）を用いて、実施例１－ｂ）に記載の方法に準じ、化合物Ｗ１４（１５ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 423/0.88　測定条件（１）
c）２－メチル－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（実施例２９）の製造
　化合物Ｗ１４（１５ｍｇ）を用いて、実施例１－ｃ）に記載の方法に準じ、表題化合物（８ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 303/0.59　測定条件（１）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.12-7.05 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 3H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.56-6.54 (m, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.15-3.14 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
試験例
　以下に、本発明化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１：ヒト型Ｄ １ 受容体、ヒト型Ｄ ２ 受容体、ヒト型５－ＨＴ ２Ａ 受容体に対するアンタゴニスト活性評価試験
　ヒト型Ｄ１受容体、ヒト型Ｄ２受容体、ヒト型５－ＨＴ２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性については細胞内カルシウム濃度を指標にして測定した。エクオリン、Ｇα１６蛋白、各々の受容体を一過的にＣＨＯ－Ｋ１細胞（Chinese hamster ovary）に発現させた後に、３８４穴プレートに播種し、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて終夜培養した。セレンテラジンを添加後に、ＦＤＳＳ（浜松フォトニクス社製）を用いて、本発明化合物のＤＭＳＯ懸濁液を添加後、ドパミン（Ｄ１受容体：最終濃度３００ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｄ２受容体：最終濃度１００ｎｍｏｌ／Ｌ）もしくはセロトニン（５－ＨＴ２Ａ受容体：最終濃度３０ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加し、発光量の変化を測定した。
　アンタゴニスト活性は、ＤＭＳＯのみを添加したウェルの発光量を１００％阻害、対応するリガンドのみを添加したウェルの発光量を０％阻害とし、本発明化合物の各濃度における阻害率を算出した。なお、比較対象物質としてクロザピンを用いて比較例とした。結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
試験例２：ダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）トラッピングアッセイ
　本発明化合物を肝ミクロソームで代謝させ、生成した代謝物からダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）と反応する反応性代謝物を検出し定量した。代謝反応はスクリーニングロボット（Ｔｅｃａｎ社製）を用い、代謝物－ｄＧＳＨ結合物濃度は蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定した。
（溶液調製）
　本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌの被験物質溶液を調製した。なお、比較対象物質としてクロザピンを用いて比較例とした。
　リン酸カリウムバッファー（５００ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７．４）７．６ｍＬ、ヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製、２０ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）１．９ｍＬ、および純水１．２７ｍＬを混合して、ミクロソーム溶液を調製した。
　ミクロソーム溶液３．７８ｍＬに純水０．６７ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（－）)溶液を調製した。
　ミクロソーム溶液６．４８ｍＬにｄＧＳＨ溶液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）１．１４ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を調製した。
　ＮＡＤＰＨ８０．９ｍｇを純水３０ｍＬに溶解してｃｏｆａｃｔｏｒ液を調製した。
　Ｔｒｉｓ（２－ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎ（ＴＥＣＰ）３３ｍｇをメタノール１１５ｍＬに溶解して反応停止液を調製した。
（反応）
　被験物質溶液１２μＬを純水３８８μＬと混合し、９６ウェルプレートに５０μＬずつ６ウェルに分注した。上記６ウェルを２ウェルずつ３群に分け、それぞれ「反応群」、「未反応群」および「ｄＧＳＨ未添加群」とした。
　「反応群」および「未反応群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を、「ｄＧＳＨ未添加群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（－））溶液を５０μＬずつ添加した。
　「反応群」および「ｄＧＳＨ未添加群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を、「未反応群」に純水を５０μＬずつ添加した。
　３７℃で６０分間インキュベートした後、反応停止液を４５０μＬずつ添加して反応を停止した。「反応群」および「ｄＧＳＨ未添加群」に純水を、「未反応群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を５０μＬずつ添加し、プレートを－２０℃で１時間冷却後、遠心分離（４０００ｒｐｍ、１０分間）を行った。上清を別プレートに回収し、分析に供した。
（分析）
　蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて、以下の条件で「反応群」、「未反応群」および「ｄＧＳＨ未添加群」を分析した。
カラム：Waters ACQUITY UPLC（登録商標） BEH C18 (1.7μm, 2.1 mm X 10 mm)
溶出溶媒：Ａ液　０．２％ギ酸／４０％メタノール
　　　　　Ｂ液　０．２％ギ酸／メタノール
グラジエント：Ｂ液, ０％（０ ｍｉｎ）→８３．３％（９．３３ ｍｉｎ）→８３．３％（１０．６３ ｍｉｎ）→０％（１０．６４ ｍｉｎ）→０％（１３ ｍｉｎ）
　蛍光強度は有機溶媒組成によって変化するため、溶出時の有機溶媒組成で補正を行った。
　「反応群」の代謝物－ｄＧＳＨ結合物濃度は、「反応群」で検出された蛍光ピークから「未反応群」および「ｄＧＳＨ未添加群」で検出された蛍光ピークを差し引くことで算出した。「反応群」の代謝物－ｄＧＳＨ結合物濃度を測定することにより、被験物質の反応性代謝物のリスクを評価することができる。
　クロザピンおよび本発明化合物の「反応群」の代謝物－ｄＧＳＨ結合物濃度の結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
試験例３：ヒト型の５－ＨＴ ２Ｃ 受容体、ヒスタミンＨ １ 受容体（以下、Ｈ １ 受容体）、ムスカリンＭ １ 受容体（以下、Ｍ １ 受容体）、ムスカリンＭ ２ 受容体（以下、Ｍ ２ 受容体）、ムスカリンＭ ３ 受容体（以下、Ｍ ３ 受容体）およびムスカリンＭ ４ 受容体（以下、Ｍ ４ 受容体）に対するアンタゴニスト活性評価試験
　ヒト型の５－ＨＴ２Ｃ受容体、Ｈ１受容体、Ｍ１受容体、Ｍ２受容体、Ｍ３受容体およびＭ４受容体に対するアンタゴニスト活性については、細胞内カルシウム濃度を指標にして測定した。エクオリン、Ｇα１６蛋白および各々の受容体を一過的にＣＨＯ－Ｋ１細胞（Chinese hamster ovary）に発現させた後に、３８４穴プレートに播種し、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて終夜培養した。セレンテラジンを添加後に、ＦＤＳＳ（浜松フォトニクス社製）を用いて、本発明化合物のＤＭＳＯ懸濁液を添加後、下表に示す対応するリガンドを添加し、発光量の変化を測定した。下表にそれぞれの受容体のアンタゴニスト活性評価に用いたリガンドおよびその使用濃度を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　アンタゴニスト活性は、ＤＭＳＯのみを添加したウェルの発光量を１００％阻害、対応するリガンドのみを添加したウェルの発光量を０％阻害とし、本発明化合物の各濃度における阻害率を算出した。なお、比較対象物質としてクロザピンを用いて比較例とした。結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
試験例４：ヒト型の５－ＨＴ １Ａ 受容体、ヒト型の５－ＨＴ ６ 受容体、ヒト型の５－ＨＴ ７ 受容体に対するアンタゴニスト活性評価試験
　ヒト型の５－ＨＴ１Ａ受容体、ヒト型の５－ＨＴ６受容体、５－ＨＴ７受容体に対するアンタゴニスト活性については、細胞内カルシウム濃度を指標にして測定した。エクオリン、Ｇα１６蛋白および各々の受容体を一過的にＣＨＯ－Ｋ１細胞（Chinese hamster ovary）に発現させた後に、３８４穴プレートに播種し、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて終夜培養した。セレンテラジンを添加後に、ＦＤＳＳ（浜松フォトニクス社製）を用いて、本発明化合物のＤＭＳＯ懸濁液を添加後、下表に示す対応するリガンドを添加し、発光量の変化を測定した。下表にそれぞれの受容体のアンタゴニスト活性評価に用いたリガンドおよびその使用濃度を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
　アンタゴニスト活性は、ＤＭＳＯのみを添加したウェルの発光量を１００％阻害、対応するリガンドのみを添加したウェルの発光量を０％阻害とし、本発明化合物の各濃度における阻害率を算出した。なお、比較対象物質としてクロザピンを用いて比較例とした。結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
試験例５：ヒト型の５－ＨＴ ２Ａ 受容体、Ｄ １ 受容体、Ｄ ２ 受容体、５－ＨＴ ２Ｃ 受容体、Ｈ １ 受容体、Ｍ １ 受容体、Ｍ ２ 受容体、Ｍ ３ 受容体およびＭ ４ 受容体に対する結合活性評価
　本試験では、本発明化合物のヒト型の５－ＨＴ２Ａ受容体、Ｄ１受容体、Ｄ２受容体、５－ＨＴ２Ｃ受容体、Ｈ１受容体、Ｍ１受容体、Ｍ２受容体、Ｍ３受容体およびＭ４受容体に対する結合親和性を測定できる。これら受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜画分またはＣＨＯ－Ｋ１細胞膜画分等を用い、結合評価試験において、ＤＭＳＯに溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈した各種受容体膜標本、およびこれら受容体に対するＲＩ（Radio Isotope）標識されたリガンドを混合し、それぞれ室温にて３０分もしくは６０分インキュベーションする。受容体に対するＲＩ標識されたリガンドとして、試験条件等により適宜選択することができるが、５－ＨＴ２Ａ受容体に対しては[３Ｈ]Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ、Ｄ２受容体に対しては[３Ｈ]Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ、Ｄ１受容体に対しては[３Ｈ]ＳＣＨ２３３９０を用いることができる。受容体への非特異的結合は、５－ＨＴ２Ａ受容体に対してはＭｉａｎｓｅｒｉｎ、Ｄ２受容体に対してはＤｏｐａｍｉｎｅ、Ｄ1受容体に対してはＳＣＨ２３３９０等の存在下での競合結合試験より求められる。液体シンチレーションカウンターを用いて受容体に結合した放射活性を測定した後、５０％阻害濃度を算出し、飽和結合試験より算出した解離定数、および基質濃度からＫｉ値を評価し、結合親和性として使用する。その他、ヒト型の５－ＨＴ２Ｃ受容体、Ｈ１受容体、Ｍ１受容体、Ｍ２受容体、Ｍ３受容体およびＭ４受容体に対する結合親和性に関しても、上記の方法に準じて測定することができる。これら受容体に対するＲＩ標識されたリガンドとしては、試験条件等により適宜選択することができるが、例えば、ヒト型の５－ＨＴ２Ｃ受容体に対しては[３Ｈ]Ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ、ヒト型のＨ１受容体に対しては[３Ｈ]Ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ、ヒト型のＭ１受容体、Ｍ２受容体、Ｍ３受容体およびＭ４受容体に対しては[３Ｈ]Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ等を用いることができる。さらに、これら受容体への非特異的結合は、ヒト型の５－ＨＴ２Ｃ受容体に対してはＭｉａｎｓｅｒｉｎ、ヒト型のＨ１受容体に対してはＰｙｒｉｌａｍｉｎｅ、ヒト型のＭ１受容体、Ｍ２受容体、Ｍ３受容体およびＭ４受容体に対してはＡｔｒｏｐｉｎｅ等の存在化での競合結合試験より求められる。
試験例６：ヒト型の５－ＨＴ １Ａ 受容体、５－ＨＴ ６ 受容体、５－ＨＴ ７ 受容体に対する結合活性評価
　本試験では、本発明化合物のヒト型の５－ＨＴ１Ａ受容体、５－ＨＴ６受容体、５－ＨＴ７受容体に対する結合親和性を測定できる。これら受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜画分またはＣＨＯ－Ｋ１細胞膜画分等を用い、結合評価試験において、ＤＭＳＯに溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈した各種受容体膜標本、およびこれら受容体に対するＲＩ（Radio Isotope）標識されたリガンドを混合し、それぞれ室温にて３０分から1２０分インキュベーションする。受容体に対するＲＩ標識されたリガンドとして、試験条件等により適宜選択することができるが、５－ＨＴ１Ａ受容体に対しては[３Ｈ]ＷＡＹ１００６３５、５－ＨＴ６受容体に対しては［３Ｈ］Ｌｙｓｅｒｇｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ、５－ＨＴ７受容体に対しては［３Ｈ］Ｌｙｓｅｒｇｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｄｅを用いることができる。受容体への非特異的結合は、５－ＨＴ１Ａ受容体に対してはＭｅｔｅｒｇｏｌｉｎｅ、５－ＨＴ６受容体に対してはＳｅｒｏｔｏｎｉｎ、５－ＨＴ７受容体に対してはＳｅｒｏｔｏｎｉｎ等の存在下での競合結合試験より求められる。液体シンチレーションカウンターを用いて受容体に結合した放射活性を測定した後、５０％阻害濃度を算出し、飽和結合試験より算出した解離定数、および基質濃度からＫｉ値を評価し、結合親和性として使用する。
試験例７：ヒト型のＭ １ 受容体、Ｍ ２ 受容体、Ｍ ３ 受容体、Ｍ ４ 受容体に対するアゴニスト活性評価試験
　ヒト型のＭ１受容体、Ｍ２受容体、Ｍ３受容体、Ｍ４受容体に対するアゴニスト活性については細胞内カルシウム濃度を指標にして測定した。エクオリン、Ｇα１６蛋白、各々の受容体を一過的にＣＨＯ－Ｋ１細胞（Chinese hamster ovary）に発現させた後に、３８４穴プレートに播種し、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて終夜培養した。セレンテラジンを添加後に、ＦＤＳＳ（浜松フォトニクス社製）を用いて、本発明化合物のＤＭＳＯ懸濁液を添加後、発光量の変化を測定した。
　アゴニスト活性は、ＤＭＳＯのみを添加したウェルの発光量を０％作動、対応するリガンドのみを添加したウェルの発光量を１００％作動とし、本発明化合物の各濃度におけるアゴニスト活性を算出した。下表にそれぞれの受容体のアゴニスト活性評価に用いたリガンドおよびその使用濃度を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
試験例８：ヒト型のＤ １ 受容体、Ｄ ２ 受容体、５－ＨＴ ２Ａ 受容体、５－ＨＴ ２Ｃ 受容体、Ｈ １ 受容体、５－ＨＴ １A 受容体、５－ＨＴ ６ 受容体、５－ＨＴ ７ 受容体に対するアゴニスト活性評価試験
　ヒト型のＤ１受容体、Ｄ２受容体、５－ＨＴ２Ａ受容体、５－ＨＴ２Ｃ受容体、Ｈ１受容体、５－ＨＴ１a受容体、５－ＨＴ６受容体、５－ＨＴ７受容体に対するアゴニスト活性については細胞内カルシウム濃度を指標にして測定できる。エクオリン、Ｇα１６蛋白、各々の受容体を一過的にＣＨＯ－Ｋ１細胞（Chinese hamster ovary）に発現させた後に、３８４穴プレートに播種し、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて終夜培養した。セレンテラジンを添加後に、ＦＤＳＳ（浜松フォトニクス社製）を用いて、本発明化合物のＤＭＳＯ懸濁液を添加後、発光量の変化を測定する。
　アゴニスト活性は、ＤＭＳＯのみを添加したウェルの発光量を０％作動、対応するリガンドのみを添加したウェルの発光量を１００％作動とし、本発明化合物の各濃度におけるアゴニスト活性を算出する。下表にそれぞれの受容体のアゴニスト活性評価に用いたリガンドおよびその使用濃度を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
試験例９：シアノトラッピングアッセイ
　本試験では、ダンシル化グルタチオンでは捉えられない反応性代謝物を検出することができる。本発明化合物をヒト肝ミクロソームで代謝させ、放射性シアン化カリウム（Ｋ１４ＣＮ）と反応させることで、反応性代謝物を検出し定量する。ヒト肝ミクロソームはＸｅｎｏｎｔｅｃｈ社製を使用し、以下の濃度条件で３７℃で６０分間反応を実施する。
濃度条件
・リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）：１００ｍｍｏｌ／Ｌ
・ヒト肝ミクロソーム：１ｍｇ／ｍＬ
・Ｋ１４ＣＮ：０．１ｍｍｏｌ／Ｌ
・被験物質：５０μｍｏｌ／Ｌ・ＮＡＤＰＨ：０ｍｍｏｌ／Ｌまたは１ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｋ１４ＣＮと反応する反応性代謝物を固相抽出により分取し、液体シンチレーションカウンターを用いて放射能濃度を測定する。ＮＡＤＰＨを加えた条件で得られた測定値からＮＡＤＰＨを加えていない条件で得られた測定値を差し引くことで反応性代謝物の生成クリアランスを算出する。
試験例１０：ラットメタンフェタミン誘発運動量亢進試験による陽性症状に対する評価
　ラットへのメタンフェタミン投与による運動量亢進作用は統合失調症の陽性症状の評価系として用いられており、本発明化合物を投与した際の抑制作用を評価できる。６－１０週齢のラットに対して本発明化合物を投与した後、メタンフェタミン投与直後から９０分間の運動量を測定する。測定にはＳｕｐｅｒＭｅｘ（室町機械株式会社）を用いる。溶媒投与群の運動量を１００％としたときの抑制率を算出する。
試験例１１：ラットカタレプシー試験による錐体外路系運動障害誘発作用の評価
　ラットを用いて被験物質のカタレプシー誘発作用を調べることによって、被験物質の錐体外路系運動障害誘発作用を評価することができる。ラットに対して本発明化合物を投与した１時間後に、動物の両前肢を水平に張ったステンレススチール棒（直径１ｃｍ、高さ９ｃｍ）上に置き、動物がこの姿勢を維持した時間を計測する。１匹あたり３回の試行を実施する。最大１８０秒まで計測し、３回の試行の最大値を個体の最終データとする。もしくは、前肢を棒上に３０秒以上留置した場合、カタレプシーありと判定し、５０％の動物にカタレプシーを誘発する用量(ＥＤ５０値)を算出する。なお、同様の評価はマウスでも実施可能である（マウスの場合、ステンレススチール棒の高さは５ｃｍとする）。
引用文献：Japan J Pharmacol., 53, 321-329, 1990
試験例１２：ラット脳内移行性試験
　本試験では本発明化合物の脳内移行性を評価できる。ＳＤ系７週齢のラットに対して、本発明化合物を０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液にて皮下投与し、投与後１時間後に血漿及び脳を採取し、ＬＣ－ＭＳにて血漿中及び脳内薬物濃度を測定した。
　本発明化合物の血清及び脳内タンパク結合率を、平衡透析法を用いて測定した。
　上記の試験により得られた血漿中および脳内化合物濃度および血清中および脳内タンパク結合率を下記の式にあてはめることにより、Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ（脳／血漿間非結合型薬物濃度比）を算出することができる。
Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ＝（脳内化合物濃度×（１００－脳内タンパク結合率（％））／１００）／（血漿中化合物濃度×（１００－血清中タンパク結合率（％））／１００）
　結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
試験例１３：統合失調症患者に対する有効性の評価
　臨床において、統合失調症の精神症状の評価尺度としてＰＡＮＳＳ（Positive and Negative Syndrome Scale）、ＣＧＩ－Ｓ（Clinical Global Impression Severity scale）などが用いられる。本発明化合物を６～２４週間投与した後、上記評価尺度を用いて有効性を評価する。
　本発明化合物は、ドパミンＤ１受容体、ドパミンＤ２受容体、およびセロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体に対して拮抗作用を示すことから、中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。

Claims (38)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、環Ｑ１及び環Ｑ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環を表し；
    　Ｒａは、水素原子、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；
    　ｎは、０、１または２を表し；
    　ｍは、１、２、３または４を表し；
    　Ｒｂは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す］で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  2. 　環Ｑ１及び環Ｑ２が、それぞれ独立して、ベンゼン環またはピリジン環（該ベンゼン環またはピリジン環は、それぞれの場合において、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  3. 　環Ｑ１及び環Ｑ２が、それぞれ独立して、ベンゼン環（該環は、それぞれの場合において、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１または２に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  4. 　ｎが１である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  5. 　式（１ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒａは、水素原子、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または同種もしくは異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表し；
    　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す］で表される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  6. 　式（１ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１３、およびＲ１４は、項５と同義である］で表される、請求項５に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  7. 　Ｒ１３が、Ｃ１－６アルキルまたは水素原子である、請求項５もしくは６に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｒ１３が、メチルまたは水素原子である、請求項５もしくは６に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｒ１４が、水素原子である、請求項５～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  10. 　式（１ｂ－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒａ、Ｒ２およびＲ７は、項５と同義である］で表される、請求項５に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  11. 　式（１ｂ－２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒａ、Ｒ２およびＲ７は、項５と同義である］で表される、請求項５に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｒ２およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシである、請求項５～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  13. 　Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－３アルキルである、請求項５～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  14. 　Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはメチルである、請求項５～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  15. 　Ｒ２が、水素原子、塩素原子またはメチルである、請求項５～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  16. 　Ｒ２が、塩素原子である、請求項５～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  17. 　Ｒ７が、ハロゲン原子、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシである、請求項５～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  18. 　Ｒ７が、ハロゲン原子、同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項５～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  19. 　Ｒ７が、フッ素原子、塩素原子またはＣ１－３アルキルである、請求項５～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  20. 　Ｒ７が、フッ素原子である、請求項５～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  21. 　Ｒ７が、水素原子である、請求項５～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  22. 　Ｒａが、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  23. 　Ｒａが、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  24. 　Ｒａが、メチルまたはエチルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  25. 　以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    ２－クロロ－８－フルオロ－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、
    ８－クロロ－１０－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－２－フルオロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、
    ２－クロロ－１１－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、
    ２－クロロ－１０－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、
    ２－クロロ－１０－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－８－メチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、
    ８－クロロ－１０－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－２－メチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、
    ８－フルオロ－２－メチル－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、
    ２－クロロ－１０－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８－フルオロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、
    １０－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８－フルオロ－２－メチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、および
    １０－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－２－フルオロ－８－メチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン。
  26. 　以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    ２－クロロ－８－フルオロ－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、
    ２－クロロ－１１－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、
    ８－フルオロ－２－メチル－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、
    ２－クロロ－１０－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８－フルオロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、および
    １０－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８－フルオロ－２－メチル－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン。
  27. 　以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    ２－クロロ－８－フルオロ－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、
    ２－クロロ－１１－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、
    および
    ２－クロロ－１０－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８－フルオロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン。
  28. 　請求項１に記載の以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    ２－クロロ－８－フルオロ－１０－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン。
  29. 　請求項１に記載の以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    ２－クロロ－１１－［（６Ｓ）－１，６－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン。
  30. 　請求項１に記載の以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    ２－クロロ－１０－（１－エチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８－フルオロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン。
  31. 　請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  32. 　請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢神経系疾患の治療剤。
  33. 　中枢神経系疾患が、統合失調症、双極性障害、自閉症、ＡＤＨＤ、うつ病、不安障害、睡眠障害、アルコール依存症、認知症の行動・心理症状（ＢＰＳＤ (Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia)）または神経変性疾患の精神症状である、請求項３２に記載の治療剤。
  34. 　治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、中枢神経系疾患を治療するための方法。
  35. 　中枢神経系疾患の治療剤を製造するための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩の使用。
  36. 　中枢神経系疾患の治療に使用するための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  37. 　請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ブロナンセリン、ペロスピロン、パリペリドン、ジプラシドン、アセナピン、イロペリドン、セルチンドール、ルラシドンおよびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせてなる中枢神経系疾患の治療剤。
  38. 　アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ブロナンセリン、ペロスピロン、パリペリドン、ジプラシドン、アセナピン、イロペリドン、セルチンドール、ルラシドンおよびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤と併用して中枢神経系疾患を治療するための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する治療剤。
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