JP2007534656A - ムスカリンアゴニストとしてのアミノ置換ジアリール［ａ，ｄ］シクロヘプテン類似体および精神神経疾患の治療方法 - Google Patents

Abstract

クロザピンの類似体およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ；該類似体の合成方法；および精神神経疾患を治療するため該類似体を用いる方法が開示される。一部実施形態において、該類似体はアミノ置換ジアリール［a，d］シクロヘプテンである。

Description

本開示のある態様は、ムスカリン性受容体、特にサブタイプM1の活性を調節する化合物によって精神神経疾患の発達に関連したニューロン活性を調節することにより精神神経疾患、疼痛および他の疾患を治療する方法に関する。本発明の態様は、この受容体サブタイプと選択的に相互作用する化合物および該化合物を同定する方法にも関する。

ムスカリン性コリン作動性受容体は、中枢および末梢の神経系、消化器系、心臓、内分泌腺、肺および他の組織における神経伝達物質のアセチルコリンの作用を仲介する。ムスカリン性受容体は、高度な認識機能のために中枢神経系、ならびに末梢副交感神経系で中心的な役割を果たす。5種類の異なるムスカリン性受容体サブタイプm1〜m5が同定されている。m1サブタイプは大脳皮質に見られる主要なサブタイプであり、認識機能の調節に関与すると考えられ；m2は心臓に見られる主要なサブタイプであり、心拍数の調節に関与すると考えられ；m3は消化器管と尿路の刺激ならびに発汗および唾液の分泌に関与すると考えられ；m4は脳に存在し、運動に関与すると思われ；およびm5は脳に存在し、ドーパミン作動性に関連する中枢神経系のある機能に関与するだろう。

アルツハイマー病等の認知障害に関連する状態には脳中でのアセチルコリン損失を伴う。これは、高度プロセスに関与する連合野や海馬の領域を刺激する基底前脳中のコリン作動性ニューロンの変性の結果と思われる。

これまで、アセチルコリン量を増加させる努力は、アセチルコリン合成の前駆体であるコリンの量の増加とアセチルコリンの代謝酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）のブロッキングとに集中している。コリンまたはホスファチジルコリンの投与はそれほど成功はしなかった。AChE阻害剤は一部の治療有効性を示したが、末梢のアセチルコリン刺激のために、腹部痙攣、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、体重減、筋障害およびうつ病等のコリン作動性副作用を引き起こすだろう。胃腸での副作用は治療される患者の約1／3に観察された。さらに、タクリン等の一部のAChE阻害剤は、上昇した肝臓トランスアミナーゼが約30％の患者に観察され、顕著な肝臓毒性を引き起こすこともわかった。AchE阻害剤の副作用のためにそれらの臨床的な利用が制限されている。

アレコリン等の公知のm1ムスカリンアゴニストは、m2ならびにm3サブタイプの弱いアゴニストであることもわかり、おそらく投与量を制限する副作用のために、認知障害を治療するにはあまり効果的ではない。

脳中のアセチルコリンシグナリングまたは効果を高める化合物に対する必要性がある。具体的には、中枢および末梢神経系での多様なムスカリン性受容体サブタイプに対して活性のあるムスカリンアゴニストの必要性が存在する。さらに、薬理学的道具および治療剤として、m1またはm4に選択的な物質等のさらに高度に選択的なムスカリンアゴニストの必要性が存在する。

ここで開示されるものは、次式I、IIまたはXV：

（式中、Aは、

からなる群から選択され；
Xは窒素、CHまたはCH₂であり；X'はCまたはCHであり、ここでX'がCである場合、XとX'との間に二重結合が存在し、X'がCHである場合、XとX'の間に単結合が存在し；各Yは窒素、酸素またはCHからなる群から別々に選択され；各Wは窒素、CH、酸素またはイオウからなる群から別々に選択され；各nは0、1、2、3および4からなる群から別々に選択され；mは1、2および3からなる群から選択され；各R₁は別々に存在しないか、または水素、ハロゲン、アミン、任意に置換されたC_1-20アルキル、任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、任意に置換されたC_2-20アルケニル、任意に置換されたC_2-20アルキニル、任意に置換されたC_1-20アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から別々に選択され；Lは存在しないか、または-NH（CH₂）_n-および-（CH₂）_n-からなる群から選択され；a、b、cおよびdは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはそれぞれが独立して存在せず（但し、a、b、cおよびdのうちの少なくとも3つが存在し、a、b、cおよびdのうちの少なくとも一つが炭素であり、および二つの隣接するa、b、cおよびdは一緒になって、酸素またはともにイオウではない）；e、f、gおよびhは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはそれぞれが独立して存在せず（但し、e、f、gおよびhのうち少なくとも3つが存在し、e、f、gおよびhの少なくとも一つが炭素であり、および二つの隣接するe、f、gおよびhがともに酸素またはともにイオウではない）；R₂、R₃、R₄およびR₅は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはR₂およびR₃、またはR₃およびR₄、またはR₄およびR₅は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；R₆、R₇、R₈およびR₉は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはR₆およびR₇、またはR₇およびR₈、またはR₈およびR₉は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；ZはNR₁₁、酸素、イオウおよびCH₂からなる群から選択され；R₁₀は水素、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、およびパーハロアルキルからなる群から選択され；およびR₁₁は水素、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニルおよび任意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；R₁₂およびR₁₃は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群から別々に選択されるか、またはR₁₂およびR₁₃は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；ダッシュおよび実線により表されるいずれの結合も炭素-炭素単結合および炭素-炭素二重結合からなる群から選択される結合を表す（但し、式IまたはXVの化合物はクロザピンでもN-デスメチルクロザピンでもない。）。）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである。

一部実施形態において、化合物は次式IIIまたはIVに示される構造を有する。

一部実施形態において、化合物は下記のものからなる群から選択される：

一部実施形態において、化合物は下記のものからなる群から選択される：

一部実施形態において、a、b、cおよびdのいずれも存在する。一部実施形態において、e、f、gおよびhのいずれも存在する。一部実施形態において、a、b、cおよびdは炭素である。一部実施形態において、e、f、gおよびhは炭素である。一部実施形態において、R₂は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、および任意に置換されたC_1-6アルキルオキシからなる群から選択される。一部実施形態において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択される。一部実施形態において、ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される。一部実施形態において、R₂は水素、メチル、メトキシおよびクロロからなる群から選択される。一部実施形態において、R₃は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、およびNO₂からなる群から選択される。一部実施形態において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択される。一部実施形態において、ハロゲンは、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。一部実施形態において、R₃は水素、メチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびNO₂からなる群から選択される。一部実施形態において、R₄は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、パーハロアルキル、SO₂R₁₀およびNO₂からなる群から選択される。一部実施形態において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、パーハロアルキルはパーフルオロアルキルである。一部実施形態において、パーフルオロアルキルはトリフルオロメチルである。一部実施形態において、ハロゲンはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される。一部実施形態において、R₁₀は水素または任意に置換されたC_1-6アルキルであり、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、R₄は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、SO₂CH₃およびNO₂からなる群から選択される。一部実施形態において、R₅は水素、ハロゲンおよび任意に置換されたC_1-6アルキルからなる群から選択され、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され、かつ一部実施形態において、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される。一部実施形態において、R₅は水素またはクロロである。一部実施形態において、R₆は水素または任意に置換されたC_1-6アルキルである。一部実施形態において、R₆は水素である。一部実施形態において、R₇は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、パーハロアルキル、CN、SO₂R₁₀およびNO₂からなる群から選択され、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され；一部実施形態において、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択され；一部実施形態において、パーハロアルキルはパーフルオロアルキルであり；一部実施形態において、パーフルオロアルキルはトリフルオロメチルである。一部実施形態において、R₁₀は水素または任意に置換されたC_1-6アルキルであり、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、R₇は、水素、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、SO₂CH₃、CNおよびNO₂からなる群から選択される。一部実施形態において、R₈は、水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキルからなる群から選択され、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され、かつ一部実施形態において、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される。一部実施形態において、R₈は水素、クロロおよびブロモからなる群から選択される。一実施形態において、R₉は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキルおよびパーハロアルキルからなる群から選択され；ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され；一部実施形態において、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択され；一部実施形態において、パーハロアルキルはパーフルオロアルキルであり；一部実施形態において、パーフルオロアルキルはトリフルオロメチルである。一部実施形態において、R₉は水素、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。一部実施形態において、R₁は水素、任意に置換されたC_1-6アルキルおよび任意に置換されたアリールからなる群から選択され、ここで一部実施形態において、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される。一部実施形態において、R₁は水素である。一部実施形態において、Xは窒素である。一部実施形態において、YはNHである。一部実施形態において、Lは存在しないか、または-NHCH₂-、-NH-および-CH₂-からなる群から選択される。一部実施形態において、Aは下記のものからなる群から選択される：

上記式中、nは0、1および2からなる群から選択される。

さらに、式VまたはVI：

の化合物の合成方法において、式VII：

の化合物を式VIII：

の化合物と反応させて、式IX：

の縮合環化合物を形成し、そして式IXの化合物を式X：

の化合物に反応させて、式Vの化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；R₁は水素、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；R₂、R₃、R₄およびR₅は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはR₂およびR₃、またはR₃およびR₄、またはR₄およびR₅は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；R₆、R₇、R₈およびR₉は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはR₆およびR₇、またはR₇およびR₈、またはR₈およびR₉は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）を得る合成方法もここで開示される。

さらに、次式VII：

の化合物を式VIII：

の化合物と式X：

の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；R₁は水素、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；R₂、R₃、R₄およびR₅は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはR₂およびR₃、またはR₃およびR₄、またはR₄およびR₅は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；R₆、R₇、R₈およびR₉は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはR₆およびR₇、またはR₇およびR₈、またはR₈およびR₉は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）と反応させることにより形成することのできる少なくとも220種類のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン［a，d］シクロヘプテン化合物のコンビナトリアルライブラリーも開示される。

さらに、次式VII：

の化合物を式VIII：

の化合物と式XII：

の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；R₁は水素、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、および任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；R₂、R₃、R₄およびR₅は、水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはR₂およびR₃、またはR₃およびR₄、またはR₄およびR₅は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；R₆、R₇、R₈およびR₉は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはR₆およびR₇、またはR₇およびR₈、またはR₈およびR₉は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）と反応させることにより形成することのできる少なくとも220種類のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン［a，d］シクロヘプテン化合物のコンビナトリアルライブラリーも開示される。

薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、またはそれらの組合せ；および式I、IIまたはXVの化合物を含む医薬組成物も開示される。

治療効果性のある量の式I、IIまたはXVの化合物を患者に投与することを含む精神神経疾患の治療方法も開示される。

治療効果性のある量の式I、IIまたはXVの化合物を患者に接触させることを含む精神神経疾患の治療方法も開示される。

式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤を含む医薬組成物も開示される。一部実施形態において、精神神経薬剤は、選択的セロトニン再吸収阻害剤、ノルエピネフリン再吸収阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニスト、抗精神病薬、セロトニン2Aアンタゴニストおよび逆セロトニン2Aアゴニストからなる群から選択される。一部実施形態において、抗精神病薬は、フェノチアジン、フェニルブチルピペラジン、デベンザピン、ベンジソキシジル、およびリチウム塩からなる群から選択される。一部実施形態において、フェノチアジンは、クロロプロマジン（Thorazine（登録商標））、メソリダジン（Serentil（登録商標））、プロクロルペラジン（Compazine（登録商標））およびチオリダジン（Mellaril（登録商標））からなる群から選択される。一部実施形態において、フェニルブチルピペラジンは、ハロペリドール（Haldol（登録商標））およびピモジド（Orap）（登録商標））からなる群から選択される。一部実施形態において、デベンザピンは、クロザピン（Clozaril）（登録商標））、ロキサピン（Loxitane（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））およびクエチアピン（Seroquel（登録商標））からなる群から選択される。一部実施形態において、ベンジソキシジルは、レスペリドン（Resperidal（登録商標））およびジプラシドン（Geodon（登録商標））からなる群から選択される。一部実施形態において、リチウム塩は炭酸リチウムである。一部実施形態において、抗精神病薬は、Clozaril、Compazine、Etrafon、Geodon、Haldol、Inapsine、Loxitane、Mellaril、Moban、Navane、Orap、Permitil、Prolixin、Phenergan、Reglan、Risperdal、Serentil、Seroquel、Stelazine、Taractan、Thorazine、Triavil、TrilafonおよびZyprexaからなる群から選択される。一部実施形態において、選択的セロトニン再吸収阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラン、エスシタロプラン、シブトラミン、ジュロキセチンおよびベンラファキシン、およびそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグからなる群から選択される。一部実施形態において、ノルピネフリン再吸収阻害剤はチオニソキセチンおよびレボキセチンからなる群から選択される。一部実施形態において、ドーパミンアゴニストは、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾミトリプタン、カベルゴリン、アマンタジン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、およびブロモクリプチンからなる群から選択される。一部実施形態において、逆セロトニン2Aアゴニストは次式XIIIの化合物またはその関連する類似体である。

@0038
一部実施形態において、セロトニン2Aアンタゴニストは次式XIVの化合物またはその関連する類似体である。

さらに、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤からなる治療有効量の医薬組成物を患者に投与することを含む患者の精神神経疾患の治療方法もここに開示される。

また、治療有効量の式I、IIまたはXVの化合物および治療有効量の精神神経薬剤を患者に投与することを含む患者の精神神経疾患の治療方法もここに開示される。一部実施形態において、投与工程は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤をほとんど同時に投与することを含む。他の実施形態において、投与工程は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤のうちの一つを最初に投与し、次に式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤のうちの残りの一つを投与することを含む。一部実施形態において、精神神経疾患は、統合失調症および関連する突発性精神病、不安、睡眠障害、摂食障害、大うつ病、躁うつ病および精神病の態様を有するうつ病等の情動障害、およびTourette症候群、薬剤誘発性精神病、ならびにアルツハイマー病またはハンチントン舞踏病等の神経変性疾患の二次的な精神病からなる群から選択される。

好適な実施形態の詳細な説明

第一の態様において、本開示は、次式I、IIまたはXV：

（式中、Aは、

からなる群から選択され；
Xは窒素、CHまたはCH₂であり；
X'はCまたはCHであり、ここでX'がCである場合、XとX'との間に二重結合が存在し、X'がCHである場合、XとX'の間に単結合が存在し；
各Yは窒素、酸素またはCHからなる群から別々に選択され；
各Wは窒素、CH、酸素またはイオウからなる群から別々に選択され；
各nは0、1、2、3および4からなる群から別々に選択され；

mは1、2および3からなる群から選択され；
各R₁は別々に存在しないか、または水素、ハロゲン、アミン、任意に置換されたC_1-20アルキル、任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、任意に置換されたC_2-20アルケニル、任意に置換されたC_2-20アルキニル、任意に置換されたC_1-20アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から別々に選択され；
Lは存在しないか、または-NH（CH₂）_n-および-（CH₂）_n-からなる群から選択され；
a、b、cおよびdは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれが独立して選択されるか、またはそれぞれが独立して存在せず（但し、a、b、cおよびdのうちの少なくとも3つが存在し、
a、b、cおよびdのうちの少なくとも一つが炭素であり、および
二つの隣接するa、b、cおよびdはともに、酸素またはともにイオウではない）；
e、f、gおよびhは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはそれぞれが独立して存在せず（但し、e、f、gおよびhのうち少なくとも3つが存在し、
e、f、gおよびhの少なくとも一つが炭素であり、および
二つの隣接するe、f、gおよびhがともに酸素またはともにイオウではない）；
R₂、R₃、R₄およびR₅は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
またはR₂およびR₃、またはR₃およびR₄、またはR₄およびR₅は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
R₆、R₇、R₈およびR₉は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、
またはR₆およびR₇、またはR₇およびR₈、またはR₈およびR₉は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
ZはNR₁₁、酸素、イオウおよびCH₂からなる群から選択され；
R₁₀は水素、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、およびパーハロアルキルからなる群から選択され；および
R₁₁は水素、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニルおよび任意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
R₁₂およびR₁₃は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれが別々に選択されるか、
またはR₁₂およびR₁₃は一緒になって、、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグに関する。

ダッシュおよび実線により表される結合は、炭素-炭素単結合および炭素-炭素二重結合からなる群から選択される結合を表す。式I、IIおよびXV中のX〜X'間のダッシュ結合はXとX'とが単結合または二重結合により結合してもよいことを示す。

ある実施形態において、式IとXVの化合物は、下記に示される構造を有するクロザピンもN-デスメチルクロザピンも含まない。

ある実施形態において、式IおよびXVの化合物のYは窒素またはCHである。他の実施形態において、式IIの化合物のYは窒素、酸素またはCHである。

「薬学的に許容される塩」との用語は、それが投与された生物に顕著な刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物学的活性および性質を無効にしない該化合物の処方である。薬学的な塩は、本発明の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の無機酸と反応させることにより得ることができる。また、薬学的な塩は、アンモニウム塩等の塩、ナトリウムまたはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロへキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン等の有機塩基の塩、およびアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩を形成するために、本発明の化合物を塩基と反応させることによって得ることもできる。

「エステル」との用語は、式-（R）_n-COOR'（式中、RおよびR'はアルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を経て結合させた）ヘテロアリールおよび（環炭素を経て結合させた）複素脂環式からなる群から独立して選択され、nは0または1である）を有する化学部分をいう。

「アミド」は、式-（R）_n-C（O）NHR'または-（R）_n-NHC（O）R'（式中、RおよびR'はアルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を経て結合させた）ヘテロアリールおよび（環炭素を経て結合させた）複素脂環式からなる群から独立して選択され、nは0または1である）を有する化学部分をいう。アミドは、本発明の分子に結合させることによりプロドラッグを形成するような、アミノ酸またはペプチド分子であってよい。

本発明の化合物上のいずれのアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖もエステル化またはアミド化することができる。この目的を達成するために用いられる操作または特定の基は当業者に公知であり、援用によりその内容がすべてここに編入されるGreene and Wuts，Protetive Groups in Organic Synthesis，3^rd Ed．，John Wiley ＆ Sons，New York，NY，1999に容易に見つけることができる。

「プロドラッグ」とは、インビボで親医薬に変換される薬剤をいう。プロドラッグは、ある場合において親医薬よりも容易に投与することができるため、しばしば有用である。それらは、例えば経口投与により生物学的に利用することができるが、親医薬はそうではない。プロドラッグは、薬学組成物中において親医薬よりも向上した溶解性を有することもある。プロドラッグの限定するものではない例は、水溶性が移動性にとって妨害である細胞膜で経膜移動を容易とするエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次に水溶性が有利である細胞内にいったん入ると代謝により活性の実体であるカルボン酸へと加水分解される本発明の化合物であってよい。プロドラッグのさらなる例は酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であってよく、この場合、ペプチドが代謝されて活性部分が現れる。

「芳香族」との用語は、共役pi電子系を有する少なくとも一つの環を有する芳香族基をいい、炭素環式アリール（例えば、フェニル）と複素環式アリール基（例えば、ピリジン）との両方を含む。この用語は、単環または縮合環多環式（すなわち、隣接する炭素原子対を分け合う環）基を含む。「炭素環式」との用語は、一つ以上の共有閉環構造を含む化合物をいい、該環の主鎖を形成する原子がすべて炭素原子であることを意味する。よって、この用語は、炭素環式環を、環主鎖が炭素とは異なる少なくとも一つの原子を含む複素環式環から区別するものである。「複素環式芳香族」とは、少なくとも１つの複素環式環を有する芳香族をいう。

ここで用いられる「アルキル」との用語は、脂肪族炭化水素基をいう。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってよく、それはアルケンまたはアルキン部分を有さないことを意味する。アルキル部分とは「不飽和アルキル」部分であってもよく、それは少なくとも一つのアルケンまたはアルキン部分を含むことを意味する。「アルケン」部分とは、少なくとも二つの炭素原子があり、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合からなる基をいい、「アルキン」部分とは、少なくとも二つの炭素原子と少なくとも一つの炭素-炭素三重結合からなる基をいう。アルキル部分は、飽和、不飽和にかかわらず、分鎖でも、直鎖でも、環状でもよい。

アルキル基は、1〜20炭素原子を有してよい（これがここに現れるときはいつでも、「1〜20」等の数値範囲がその所与の範囲の各整数をいう；例えば、「1〜20炭素原子」は、該アルキル基が、20炭素原子まで（20炭素原子も含む）の1炭素原子、2炭素原子、3炭素原子などからなってよいが、本定義は数値範囲が示されていない「アルキル」との用語の出現も包含する）。アルキル基は1〜10炭素原子を有する中間の大きさのアルキルであってもよい。また、アルキル基は1〜5炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。本発明の化合物のアルキル基は「C₁-C₄アルキル」または類似の名称で称されることがある。単に例として、「C₁-C₄アルキル」は、アルキル鎖中に1〜4個の炭素原子が存在すること、すなわち、該アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルからなる群から選択されることを意味する。

アルキル基は置換または未置換であってよい。置換されている場合、置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルフォニルおよびアミノ（モノおよびジ置換アミノを含む）基、およびそれらの保護された誘導体から個々に、かつ独立して選択された一つ以上の基である。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。置換基が「任意に置換される」と記載されている場合、当該置換基は上記置換基の一つにより置換されてもよい。

置換基「R」がそれ自体で現れ、数値の指示がないものは、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を経て結合された）ヘテロアリールおよび（環炭素を経て結合された）複素環式からなる群から選択された置換基をいう。

「O-カルボキシ」基とはRC（＝O）O-基（Rはここに定義した通りである）をいう。

「C-カルボキシ」基とは−C（＝O）OR基（Rはここに定義した通りである）をいう。

「アセチル」基とは-C（＝O）CH₃基をいう。

「トリハロメタンスルホニル」基とはX₃CS（＝O）₂-基（Xはハロゲンである）をいう。

「シアノ」基とは-CN基をいう。

「イソシアナト」基とは-NCO基をいう。

「チオシアナト」基とは-CNS基をいう。

「イソチオシアナト」基とは-NCS基をいう。

「スルフィニル」基とは-S（＝O）-R基（Rはここに定義した通りである）をいう。

「S-スルホンアミド」基とは-S（＝O）₂NR基（Rはここに定義した通りである）をいう。

「N-スルホンアミド」基とはRS（＝O）₂NH-基（Rはここに定義した通りである）をいう。

「トリハロメタンスルホンアミド」基とはX₃CS（＝O）₂NR-基（XおよびRはここに定義した通りである）をいう。

「O-カルバミル」基とは-OC（＝O）-NR基（Rはここに定義した通りである）をいう。

「N-カルバミル」基とはROC（＝O）NH-基（Rはここに定義した通りである）をいう。

「O-チオカルバミル」基とは-OC（＝S）-NR基（Rはここに定義した通りである）をいう。

「N-チオカルバミル」基とはROC（＝S）NH-基（Rはここに定義した通りである）をいう。

「C-アミド」基とは-C（＝O）-NR₂基（Rはここに定義した通りである）をいう。

「N-アミド」基とはRC（＝O）NH-基（Rはここに定義した通りである）をいう。

「パーハロアルキル」との用語はすべての水素原子がハロゲン原子により置換されたアルキル基をいう。

「アシルアルキル」との用語はRC（＝O）R'-（Rはここに定義した通りであり、R'はジラジカルアルキレン基である）をいう。限定するものではないアシルアルキルの例として、CH₃C（＝O）CH₂-、CH₃C（＝O）CH₂CH₂-、CH₃CH₂C（＝O）CH₂CH₂-、CH₃C（＝O）CH₂CH₂CH₂-等を挙げることができる。

他に示されない限り、置換基が「任意に置換されている」とみなされる場合、該置換基が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルフォニルおよびアミノ（モノおよびジ置換アミノを含む）基、およびそれらの保護された誘導体から個々に、かつ独立して選択された一つ以上の基により置換されてもよい基であることを意味する。上記置換基の保護誘導体を形成してよい保護基は当業者に知られており、上記のGreeneおよびWuts等の参考文献に見られよう。

本文脈において、「シクロアルキル」との用語は、炭素原子のみを含む3、4、5、6、7および8員環以上の環を包含することを意図する。ただし、シクロアルキルは、芳香族pi電子系が生じないように配置された一つ以上の不飽和結合を任意に含むことができる。「シクロアルキル」のいくつかの例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、1，3-シクロヘサジエン、1，4-シクロヘキサジエン、シクロヘプタンまたはシクロヘプテンの炭素環である。

「ヘテロシクリル」との用語は、1〜3個のヘテロ原子とともに炭素原子が環を形成する3、4、5、6、7および8員環以上の環を意味するものとする。ただし、ヘテロシクリルは、芳香族pi電子系が生じないように配置された一つ以上の不飽和結合を任意に含むことができる。ヘテロ原子は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される。

ヘテロシクリルは、その定義にラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート等のオキソ系とチオ系を含ませるように、一つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含むことができる。

ヘテロシクリル環は、その定義が二環式構造を含むように、アリール環に任意に縮合させてもよい。典型的には、そのような縮合ヘテロシクリル環は、任意に置換されたベンゼン環と一つの結合を共有する。ベンゾ縮合ヘテロシクリル基の例として、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリンおよびメチレンジオキシベンゼン環構造物があげられるが、これらに限定されない。

「ヘテロシクリル」の一部の例として、テトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1，3-ジオキシン、1，3-ジオキサン、1，4-ジオキシン、1，4-ジオキサン、ピペラジン、1，3-オキサチアン、1，4-オキサチイン、1，4-オキサチアン、テトラヒドロ-1，4-チアジン、2H-1，2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1，3，5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1，3-ジオキソール、1，3-ジオキソラン、1，3-ジチオール、1，3-ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジンおよび1，3-オキサチオランが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環への結合は、ヘテロ原子の位置にあってもよいし、またはヘテロ環の炭素原子を経てもよいし、またはベンゾ縮合誘導体については、ベンゼノイド環の炭素を経てもよい。

本文脈において、「アリール」との用語は炭素環状芳香族環または環系を意味するものとする。さらに、「アリール」との用語は、少なくとも二つのアリール環、または少なくとも一つのアリールおよび少なくとも一つのC_3-8シクロアルキルが少なくとも一つの化学結合を共有する縮合環系を含む。「アリール」の一部の例として、任意に置換されたフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニルおよびインダニルが挙げられる。「アリール」との用語は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキル、C_1-6ヒドロキシアルキル、C_1-6アミノアルキル、C_1-6アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルから選択される一つ以上の置換基を任意に有し、かつ環形成炭素原子の一つを経て結合させた、例えばベンゼノイド基等の芳香族基に関する。アリール基は、パラ位および／またはメタ位で置換することができる。他の実施形態において、アリール基はオルト位で置換することができる。アリール基の代表的な例として、フェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アルコキシフェニル、4-モルホリン-4-イルフェニル、4-ピロリジン-1-イルフェニル、4-ピラゾリルフェニル、4-トリアゾリルフェニルおよび4-（2-オキソピロリジン-1-イル）フェニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本文脈において、「ヘテロアリール」との用語は、芳香族環の一つ以上の炭素原子が、窒素、イオウ、リンおよび酸素から選択される一つ以上のヘテロ原子により置換された複素環式芳香族基を意味するものとする。

さらに、本文脈において、「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも一つのアリール環と少なくとも一つのヘテロアリール環、少なくとも二つのヘテロアリール環、少なくとも一つのヘテロアリール環および少なくとも一つのヘテロシクリル環、または少なくとも一つのヘテロアリール環および少なくとも一つのシクロアルキル環が少なくとも一つの化学結合を共有する縮合環系を含む。

「ヘテロアリール」との用語は、一つの酸素またはイオウ原子または4つまでの窒素原子、または一つの酸素またはイオウ原子と二つまでの窒素原子との組み合わせを含む芳香族C_3-8環状基、および例えば環形成炭素原子の一つを経て結合させた、それらの置換誘導体ならびベンゾおよびピリド縮合誘導体に関すると理解される。ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキル、C_1-6ヒドロキシアルキル、C_1-6アミノアルキル、C_1-6アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルから選択される一つ以上の置換基を有することができる。一部実施形態において、ヘテロアリール基は、上記から選ばれる、同一でも異なってもよい0、1または2個の置換基を有する5員環および6員環の芳香族複素環系であってよい。ヘテロアリール基の代表的な例として、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、イソキサゾール、ベンゾイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、1，2，3-オキサジアゾール、1，2，3-チアジアゾール、1，2，4-チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリンおよびキノキサリンの未置換および一または二置換誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。一部実施形態において、置換基はハロ、ヒドロキシ、シアノ、O-C_1-6アルキル、C_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6アルキルおよびアミノC_1-6アルキルである。

ある実施形態において、ここで開示されるのは下記構造物から選択される化合物である。

上記式中、R₁〜R₉、W、YおよびZはここで記載された通りである。

ある実施形態において、ここで開示されるのは下記構造物から選択される化合物である。

上記式中、R₁、W、YおよびZはここで記載された通りである。

ある実施形態において、ここで開示されるのは式IIIまたは式IVに示される構造を有する化合物である。

上記式中、R₁〜R₅、W、X、X'、YおよびZはここで記載された通りである。

一部実施形態において、a、b、cおよびdのいずれも存在し、それにより形成される環は6員環である。さらなる実施形態において、e、f、gおよびhのいずれも存在し、よって、それにより形成される環は6員環である。一部実施形態において、a、b、cおよびdは炭素であり、それにより形成される環は任意に置換されたフェニル環である。さらなる実施形態において、e、f、gおよびhは炭素であり、これらは同様に任意に置換されたフェニル環を形成する。

一部実施形態において、R₂は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキルおよび任意に置換されたC_1-6アルキルオキシからなる群から選択してよい。一部実施形態において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。他の実施形態において、アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択してよい。さらなる実施形態において、ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。ある実施形態において、R₂は水素、メチル、メトキシおよびクロロからなる群から選択してよい。

一部実施形態において、R₃は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、およびNO₂からなる群から選択してよい。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよく、一方、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択してよい。さらなる実施形態において、ハロゲンは、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択してよい。他の実施形態において、R₃は水素、メチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびNO₂からなる群から選択してよい。

ある実施形態において、R₄は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、パーハロアルキル、SO₂R₁₀およびNO₂からなる群から選択してよい。一部実施形態において、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。さらなる実施形態において、パーハロアルキルはパーフルオロアルキルであってよく、一部実施形態において、それはトリフルオロメチルであってよい。他の実施形態において、ハロゲンはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。R₄がSO₂R₁₀である場合、R₁₀は水素または任意に置換されたC_1-6アルキルであってよく、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。ある実施形態において、R₄は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、SO₂CH₃およびNO₂からなる群から選択してよい。

一部実施形態において、R₅は水素、ハロゲンおよび任意に置換されたC_1-6アルキルからなる群から選択してよい。該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよく、一方、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。ある実施形態において、R₅は水素またはクロロであってよい。

ある実施形態において、R₆は水素または任意に置換されたC_1-6アルキルであってよい。該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。一部実施形態において、R₆は水素であってよい。

ある実施形態において、R₇は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、パーハロアルキル、CN、SO₂R₁₀およびNO₂からなる群から選択してよい。該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよく、一方、該ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。一部実施形態において、パーハロアルキルはパーフルオロアルキルであってよく、一部実施形態において、それはトリフルオロメチルであってよい。R₇がSO₂R₁₀であってよい実施形態において、R₁₀は水素または任意に置換されたC_1-6アルキルであってよく、該アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。ある実施形態において、R₇は水素、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、SO₂CH₃、CNおよびNO₂からなる群から選択してよい。

一部実施形態において、R₈は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキルからなる群から選択してよく、該アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。該ハロゲンはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。ある実施形態において、R₈は水素、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。

本開示の実施形態は、R₉が水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキルおよびパーハロアルキルからなる群から選択してよい実施形態を有する。アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよい。ハロゲンはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択してよい。パーハロアルキルはパーフルオロアルキルであってよく、一部実施形態において、それはトリフルオロメチルであってよい。一部実施形態において、R₉は水素、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択してよい。

一部実施形態において、R₁は水素、任意に置換されたC_1-6アルキルおよび任意に置換されたアリールからなる群から選択してよい。アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択してよく、一方、アリールはフェニルまたはナフチルであってよい。他の実施形態において、R₁はヘテロアリールであってよい。ある実施形態において、R₁は水素であってよい。ある実施形態において、R₁は存在しなくてもよい。

一部実施形態において、Xは窒素であってよい。他の実施形態において、YはNHであってよく、Wは窒素またはCHであってよい。

式Iまたは式XVの化合物の一部実施形態において、Lは存在しないか、または-NHCH₂-、-NH-および-CH₂-からなる群から選択される。式Iまたは式XVの化合物の一部実施形態において、Aは下記のものからなる群から選択される：

上記式中、nは0、1および2からなる群から選択される。

式I、式IIまたは式XVの化合物の一部実施形態として、
2，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-1-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
4，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-2-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
7-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
1，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
7，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-8-カルボニトリル、
8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
3-フルオロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン、
2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1，4-ベンゾジオキシノ［6，7-b］［1，4］ベンゾチアゼピン、
8-クロロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン、
N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジエチル-エタン-1，2-ジアミン、
8-クロロ-11-（4-メチル-［1，4］ジアゼピン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-2-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン、
11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（8-フルオロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン、
8-フルオロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N-メチル-エタン-1，2-ジアミン、
8-クロロ-11-（トランス-2，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（3，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（3-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（3-フェニル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-5-ベンジル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ヨード-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
2-ヨード-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（ピペリジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（モルホリン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
5-アリル-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-11H-ベンゾ［b］ピリド［2，3-e］［1，4］ジアゼピン、
2-クロロ-10-ピペラジン-1-イル-5H-ジベンゾ［b，f］アゼピン、
8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン、
8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-11-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-クロロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン、
8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-ブロモ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
7-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-ブロモ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2，8-ジブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フルオロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フルオロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-メトキシ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
4，8-ジメチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
2-ブロモ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
7-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
5-ベンジル-8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-ブロモ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン、
5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン、
8-フルオロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン、
8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（S）-1-ピロリジン-2-イル-メチル-アミン、
1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピペリジン-4-イル-アミン、
1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン、
（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（R）-1-ピロリジン-2-イル-メチル-アミン、
（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン、
8-クロロ-11-（2，5-ジアザ-ビシクロ［2．2．1］ヘプト-2-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
アセチジン-3-イル-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）アミン、
7-ブロモ-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン、
7-ブロモ-2-メチル-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン、
7-ブロモ-2-フェニル-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン、
7-ブロモ-10-（ピペラジン-1-イル）-1，2，3，3a，4，10a-ヘキサヒドロ-ベンゾ［b］シクロペンタ［e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（4-フルオロベンジル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（4-フルオロフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（4-ノニルフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
8-クロロ-11-（ピリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピンおよび
8-クロロ-11-（1H-ピラゾール-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピンが挙げられる。

別の態様において、本開示は、式Vまたは式VI：

の化合物の合成方法において、式VII：

の化合物を式VIII：

の化合物と反応させて、式IX：

の縮合環化合物を形成し、そして式IXの化合物を式X：

の化合物に反応させて、式VまたはVIの化合物を得る方法に関し、上記式中、Xはハロゲンであり、R₁〜R₉はここに定義した通りである。一部実施形態において、開示された方法にしたがって合成される式Vの化合物はクロザピンであるが、他の実施形態において、該化合物はN-デスメチルクロザピンである。他の実施形態において、開示された方法にしたがって合成される式Vの化合物として、クロザピンもN-デスメチルクロザピンも含まない。

この態様に準じて、スキーム1と2はここに開示された化合物の一部の合成を示す。中間体ラクタムを生じる工程の最初のシリーズは、なかでも、Liao et al．J．Med．Chem．1997，40，4146-4153に記載されている。最後の工程は、例えば、Liao et al．J．Med．Chem．1999，42，2235-2244に記載されている。これら両方の参考文献は図面を含めて援用により全体をここに編入する。
スキーム1

スキーム2

本発明のある実施形態において、構造ブロックAとBは下記のものから選択されるが、それらに限定されない。

別の態様において、本開示は、式VII：

の化合物を式VIII：

の化合物と式XI：

の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；Wは窒素、CH、酸素、またはイオウであり；nは1、2、3または4であり、R₁〜R₉はここに定義された通りである）に反応させることにより形成することのできる、少なくとも10、または少なくとも30、または少なくとも50、または少なくとも100、または少なくとも200、または少なくとも220のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン化合物のコンビナトリアルライブラリーに関する。一部実施形態において、コンビナトリアルライブラリーはクロザピンおよび／またはN-デスメチルクロザピンを含む。他の実施形態において、コンビナトリアルライブラリーはクロザピンもN-デスメチルクロザピンも含まない。

別の態様において、本開示は、式VII：

の化合物を式VIII：

の化合物と式XII：

の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；Wは窒素、CH、酸素、またはイオウであり；nは1、2、3または4であり；R₁〜R₉はここに定義された通りである）に反応させることにより形成することのできる、少なくとも10、または少なくとも30、または少なくとも50、または少なくとも100、または少なくとも200、または少なくとも220のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン化合物のコンビナトリアルライブラリーに関する。

ここで用いられる「コンビナトリアルライブラリー」とは、化合物の多次元配列において1次元の各化合物を他の各次元の化合物に反応させて形成されたすべての化合物をいう。本開示の文脈において、配列は、式VIIのすべての化合物を表す第1次元、式VIIIのすべての化合物を表す第2次元、および式Xのすべての化合物を表す第3次元を有する三次元である。式VまたはVIの置換化合物を形成するために、式VIIの各化合物を、式VIIIのそれぞれすべての化合物と式Xのそれぞれすべての化合物とに反応させてもよい。このように形成される式VまたはVIの範囲に入るすべての化合物は本開示の範囲にある。式VIIの一部またはすべての化合物を、式VIIIの一部またはすべての化合物と式Xの一部またはすべての化合物とに反応させて形成される小さいコンビナトリアルライブラリーも本発明の範囲にある。

一部実施形態において、ここで開示、説明された式I、IIまたはXVの化合物はムスカリン性受容体の活性を調節することができよう。

「調節（モジュレート）する」との用語は、ムスカリン性受容体の機能を変えるここに開示の化合物の能力をいう。モジュレーターはムスカリン性受容体の活性を活性化するか、またはムスカリン性受容体にさらされた化合物の濃度に基づいてムスカリン性受容体の活性を活性化または阻害するか、またはムスカリン性受容体の活性を阻害しよう。「調節する」との用語は、ムスカリン性受容体と天然の結合パートナーとの複合体が形成する確率を増加または減少することによりムスカリン性受容体の機能を変更することもいう。モジュレーターは、ムスカリン性受容体と天然の結合パートナーとのそのような複合体を形成する確率を増加するか、またはムスカリン性受容体にさらされた化合物の濃度に基づいてムスカリン性受容体と天然の結合パートナーとの複合体を形成する確率を増加または減少するか、および／またはムスカリン性受容体と天然の結合パートナーとの複合体を形成する確率を減少するだろう。一部実施形態において、ムスカリン性受容体の調節は、文献の援用により全文がここに編入される米国特許第5，707，798号に記載されているようにReceptor Selection and Amplification Technology（R-SAT）を用いて評価してもよい。

「活性化する」との用語はムスカリン性受容体の細胞機能を増加することをいう。「阻害する」との用語はムスカリン性受容体の細胞機能を減少することをいう。ムスカリン性受容体の機能とは天然の結合パートナーとの相互作用または触媒活性であってよい。

ここに用いられる「接触」との用語とは、ここに開示された化合物が標的ムスカリン性受容体の活性に直接的に（すなわち、ムスカリン性受容体自体と相互作用することにより）または間接的に（すなわち、ムスカリン性受容体の活性が依存する別の分子と相互作用することにより）影響を与えうるように該化合物とムスカリン性受容体とを接触させることをいう。そのような「接触」は、試験管内、シャーレ内等で達成することができる。試験管内の接触は化合物と問題のムスカリン性受容体のみを伴ってもよいし、全細胞を伴ってもよい。細胞は細胞培養皿で維持または増殖させて、その環境下で化合物に接触させてもよい。この文脈において、特定の化合物がムスカリン性受容体関連疾患に影響を与える能力（すなわち、化合物のIC₅₀）は、さらに複雑な生物を用いたインビボでの化合物の使用を試みる前に決定することができる。生物外の細胞に関して、ムスカリン性受容体を化合物に接触させるために、直接的な細胞マイクロインジェクションや多くの経膜キャリヤー技術等の、しかし、これらに限定されない多くの方法が存在し、当業者によく知られている。「接触」との用語はここに開示された化合物を標的ムスカリン性受容体とインビボで接触させることもいう。したがって、ここに開示の化合物またはそのプロドラッグが生物に投与され、該化合物が該生物内のムスカリン性受容体と接触する場合、そのような接触は本開示の範囲にある。

一部実施形態において、式I、IIまたはXVの化合物は該受容体のアゴニストであってよいが、他の実施形態においては、化合物は該受容体のアンタゴニストであってよい。さらに他の実施形態において、化合物は該受容体の部分的なアゴニストであってよい。部分的なアゴニストである化合物はある場合では受容体の部分的な活性化物質であってよいが、他の場合では受容体の部分的レプレッサーであってよい。さらに他の状況では、化合物は組織特異的モジュレーターであってよいが、他の状況では、化合物は遺伝子特異的モジュレーターであってよい。

ここに開示のある化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在することもある。本開示の範囲は、当業者によく知られた方法にしたがって分離してよいすべての立体異性体およびそのような立体異性体のラセミ混合物ならびに個々の鏡像体を含む。

別の態様において、本開示は薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、またはそれらの組合せ、および式I、IIまたはXVの化合物を含む医薬組成物に関する。

「医薬組成物」との用語は、本発明の化合物と他の化学的成分、例えば希釈剤または担体との混合物をいう。医薬組成物は化合物の生物への投与を容易にする。経口、注射、エアゾール、非経口および局所投与等の、しかしこれらに限定されない化合物を投与する多くの技術が存在する。医薬組成物は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の無機酸や有機酸に反応させることにより得ることもできる。

「担体」との用語は、化合物の細胞または組織への取り込みを助ける化学的化合物を規定する。例えば、ジメチルスルホキシド（DMSO）は多くの有機化合物を生物の細胞または組織への取り込みを助けるため共通して利用される担体である。

「希釈剤」との用語は、問題の化合物を溶解し、ならびに該化合物の生物活性型を安定化させる水で希釈された化学的化合物を規定する。緩衝液に溶解した塩は本分野において希釈剤として利用される。リン酸緩衝塩溶液はヒト血液の塩条件に似ているため共通して用いられる緩衝液である。緩衝塩は溶液のpHを低濃度で調節することができるため、緩衝性希釈剤は化合物の生物学的活性を変化させることはほとんどない。

「薬学的に許容される」との用語は、化合物の生物学的活性や性質を損なわない担体または希釈剤を規定する。

ここに記載される医薬組成物はそれ自体で、または該組成物が組合せ治療におけるように他の有効成分と混合するか、または適当な担体または賦形剤と混合させた医薬組成物としてヒト患者に投与することができる。本出願の化合物の処方および投与の技術は“Remington's Pharmaceutical Sciences，”Mack Publishing Co．，Easton，PA，第18版（1990年）に見ることができる。

適当な投与経路として、例えば、経口，直腸、経粘膜または腸投与；筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注射ならびに包膜内、直接的な腹内、腹腔内、鼻内または眼内注射等の非経口投与が挙げられよう。

もしくは、化合物を、しばしばデポーまたは徐放性処方物中で、例えば、腎臓または心臓領域に化合物を直接注射することで、全身よりも局所に投与してもよい。さらに、医薬を、標的医薬投与システムで、例えば、組織に特異的な抗体で被覆されたリポソームにより投与してもよい。リポソームは器官を標的として、該器官により選択的に取り込まれるであろう。

本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法、例えば、慣用の混合、溶解、粒状化、糖衣錠製造、磨砕、懸濁化、カプセル化、封入または錠剤化プロセスを用いて製造してよい。

よって、本発明にしたがって使用される医薬組成物は、有効化合物の薬学的に使用することのできる調製物への加工を容易にする賦形剤および助剤からなる一種類以上の生理学的に許容される担体を用いた慣用の方法で作ってよい。適当な処方物は選択された投与経路に依存する。よく知られた技術、担体および賦形剤のいずれも適当なものとして、また当分野で、例えば上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesで理解されるように使用してよい。

注射のために、本発明の物質を水性溶液、好ましくはHanks溶液、Ringer溶液または生理学的塩溶液等の有効化合物の生理学的に適合性のある緩衝液に配合してもよい。経粘膜投与のために、浸透すべきバリヤーに対して適当な浸透剤を処方物に用いてもよい。そのような浸透剤は一般的に知られている。

経口投与のために、有効化合物を当分野でよく知られた薬学的に許容される担体と組み合わせることにより化合物を容易に配合することができる。そのような担体は、治療されるべき患者による経口摂取のために、本発明の化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ、スラリー、懸濁液等として配合させることができる。経口使用のための医薬調製品は、一種類以上の固体賦形剤を本発明の医薬組合物と混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、そして錠剤または糖衣錠核を得るために所望であれば適当な助剤を加えた後に顆粒混合物を加工することにより得ることができる。適当な賦形剤は、特に、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールのような糖等の増量剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（PVP）である。望むのであれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）等の崩壊剤を加えてもよい。

糖衣錠の核には適当な被覆が設けられる。この目的から、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または有機混合物を任意に含んでもよい濃縮糖溶液を用いてもよい。有効化合物投与量の異なる組合せを特徴付けるため、または同定のために、染料または色素を錠剤または糖衣錠被覆に加えてもよい。

経口に用いることのできる医薬調製物は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン製の軟らかくて密閉されたカプセルおよびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤を含む。プッシュフィットのカプセルは、ラクトース等の増量剤、デンプン等の結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウム等の滑剤および任意に安定剤と混合して有効成分を含むことができる。軟らかいカプセルにおいて、有効化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の適当な液体に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与用の全ての処方物はそのような投与に適当な投与量であるべきである。

口投与のために、組成物は慣用の方法で配合された錠剤または薬用ドロップの形態を取ってもよい。

吸入による投与のために、本発明にしたがって使用される化合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用した加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で投与するのが便利である。加圧エアゾールの場合、投与単位は計られた量を投与するための値を設けることで決定してよい。例えば、吸入器または吹入れ器で使用される、化合物およびラクトースまたはデンプン等の適当な粉末基剤の粉末混合物を含むゼラチンのカプセルまたはカートリッジを処方してもよい。

化合物は注射、例えば一度の全量注射か連続的な点滴による非経口投与用として配合することができる。注射用の処方物は、例えば、添加防腐剤を有するアンプルまたは多投与量容器中の単位投与形として示してもよい。組成物は、油状または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョン等の形態を取ってもよく、懸濁剤、安定剤および／または分散剤等の処方剤を含んでもよい。

非経口投与用の医薬処方物として水溶形の有効化合物の水溶液が挙げられる。さらに、有効化合物の懸濁液を適当な油状注射懸濁液として調製してもよい。適当な親脂性溶媒またはベヒクルとして、ゴマ油等の脂肪油またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の濃度を高めるカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン等の物質を含んでもよい。懸濁液は、高濃度溶液の調製を可能とするために化合物の溶解度を高める物質か適当な安定剤または物質を任意に含んでもよい。

もしくは、有効成分は、使用前に適当なベヒクル、例えば滅菌のパイロジェンフリー水による構成のために粉末形にあってもよい。

化合物は、例えば、カカオ油または他のグリセリド等の慣用の座薬基剤を含む座薬または保持浣腸剤等の直腸組成物に配合してもよい。

これまでに記載した処方物に加えて、化合物はデポー調製物として配合してもよい。そのような長期に作用する処方物は移植（例えば、皮下または筋内）により、または筋内注射により投与してよい。よって、例えば、化合物は適当なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容されるオイル中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂に配合してもよいし、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として配合してもよい。

本発明の疎水性化合物用の薬学的担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相からなる補助溶媒系である。使用される共通の補助溶媒系はVPD補助溶媒系であり、これは3％（w／v）のベンジルアルコール、8％（w／v）の非極性界面活性剤Polysorbate 80（登録商標）および65％（w／v）ポリエチレングリコール300の溶液で、容量まで無水エタノール中に作られる。当然、補助溶媒系の比率はその溶解性と毒性的性質を損なうことなく広く変えてもよい。さらに、補助溶媒成分の同一性も変えてもよい：例えば、他の低毒性非極性表面活性剤をPOLYSORBATE 80（登録商標）の代わりに用いてよく；ポリエチレングリコールの分画サイズを変えてよく；ポリエチレングリコールを他の生物適合性のあるポリマー、例えばポリビニルピロリドンで置き換えてもよく；および他の糖または多糖をデキストロースの代わりとしてもよい。

もしくは、疎水性医薬化合物の他の投与系を用いてもよい。リポソームとエマルジョンは疎水性医薬の投与ベヒクルまたは担体のよく知られた例である。ジメチルスルホキシド等のある種の有機溶媒も高い毒性を犠牲にして使用してもよい。さらに、化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックス等の除放性システムを用いて投与してもよい。多様な徐放性材料が確立されており、当業者によく知られている。徐放性カプセルはそれらの化学的性質に依存しながら2〜3週間から100日以上にわたり化合物を放出するだろう。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に依存しながら、タンパク質安定化のさらなる技法を用いてよい。

本発明の医薬組成物に用いられる多くの化合物が、薬学的に適合性のある対イオンを有する塩として提供してよい。薬学的に適合性のある塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等の、しかし、これらに限定されない多くの酸を用いて形成してよい。塩は、その対応する遊離酸または塩基形よりも水性溶媒または他のプロトン性溶媒よりもさらに可溶である傾向がある。

本発明での使用に適する医薬組成物として、有効成分がその意図する目的を達成するのに効果的な量で含まれている組成物が挙げられる。さらに具体的には、治療有効量は病気の症状を予防、緩和または改善し、または治療される対象の生存を延長する化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に、ここで提供される詳細な開示を鑑みて当業者の能力の十分な範囲内にある。

本発明の医薬組成物の正確な処方、投与経路および投与量は患者の状態を鑑みて個々の医師により選択しうる。（例えば、Finglら、1975年“The Pharmacological Basis of Therapeutics”、第1章、1ページを参照されたい）。典型的には、患者に投与される組成物の投与量範囲は、患者の体重1kgあたり約0．5〜1000mgの範囲であってよい。投与量は、患者の必要に応じて、一日以上の過程で単独または二回以上のシリーズで与えられてよい。本開示に示されるほとんど全ての具体的化合物に関して、少なくともいくつかの状態の治療のためのヒト投与量が確立されていることに注意されたい。よって、ほとんどの場合、本発明はそれらの同一投与量、または確率されたヒト投与量の約0．1％〜500％、より好ましくは約25％〜250％の投与量を用いるであろう。新しく発見された医薬化合物の場合のようにヒト投与量が確立されていない場合、適当なヒト投与量はED₅₀またはID₅₀値、または動物での毒性研究および有効性研究により正当であると認められたインビトロまたはインビボ研究から得られた他の適当な値から推測することができる。

正確な投与量はほとんどの場合で各医薬に決定されるだろうが、投与量に関するいくつかの一般化を行うことができる。成人患者の一日の投与量投薬は、例えば、0．1mg〜500mgの各成分、好ましくは1mg〜250mg、例えば、5〜200mgの経口投与量であってよく、または0．01mg〜100mg、好ましくは0．1mg〜60mg、例えば1〜40mgの本発明の医薬組成物の各成分または遊離塩基として計算されたその薬学的に許容される塩の静脈内、皮下または筋内投与量であってよく、該組成物は1日あたり1〜4回投与される。もしくは、本発明の組成物は静脈内点滴により、好ましくは1日あたり400mgまでの各成分投与量で投与してよい。例えば、各成分の経口投与による1日の全投与量は典型的には1〜2000mgの範囲であり、非経口投与による1日の全投与量は典型的には0．1〜400mgの範囲にあるであろう。化合物は連続的な治療期間中、例えば1週間以上または数ヶ月間または数年間投与されるのが適当だろう。

投与量および投与間隔は、調節効果または最小の効果的濃度（MEC）を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルを提供するように個々に調節してよい。MECは各化合物ついて変更してよいが、インビトロデータから推定することもできる。MECを達成するために必要とされる投与量は個々の態様と投与経路とに依存するだろう。しかし、HPLCアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することができる。

投与間隔はMEC値を用いて決定することもできる。MECを超える血漿レベルを投与計画時間の10〜90％、好ましくは30〜90％、最も好ましくは50〜90％に維持する投与計画を用いて組成物を投与しなければならない。

局所投与または選択的取り込みの場合、医薬の効果的な局所濃度は血漿濃度に関連しないこともある。

投与される組成物の量は、勿論、治療される対象、対象の体重、病気の程度、投与の方法および処方を書く医師に依存するだろう。

組成物は、望むのであれば、有効成分を含む一つ以上の単位投与形を含んでよいパックまたはディスペンサー装置に充填してもよい。パックは例えば金属またはプラスチック箔、例えばブリスターパックからなってよい。パックまたはディスペンサー装置は投与説明書を伴ってよい。パックまたはディスペンサーは、さらに、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形で容器に付けた告示を伴ってもよく、該告示は該機関による人または家畜・ペット治療の投与用医薬形態の認可を反映する。そのような告示は、例えば、米国食品医薬局により認可された処方医薬のラベルまたは承認された製品挿入物であってよい。本発明の化合物を適合性のある医薬担体に配合してなる組成物を調製して、適当な容器に入れ、示された条件の治療のために表示してもよい。

別の態様において、本開示は、治療有効量の式IまたはIIの化合物を患者に投与することからなる精神神経疾患の治療方法に関する。一部実施形態において、精神神経疾患は、統合失調症および関連する突発性精神病、不安、睡眠障害、摂食障害、大うつ病、躁うつ病および精神病の態様を有するうつ病等の情動障害、およびTourette症候群、薬剤誘発性精神病、ならびにアルツハイマー病またはハンチントン舞踏病等の神経変性疾患の二次的な精神病からなる群から選択される。

一部実施形態では、式IまたはXVの化合物はクロザピンであるが、他の実施形態では、該化合物はN-デスメチルクロザピンである。他の実施形態において、式IまたはXVの化合物として、クロザピンもN-デスメチルクロザピンも含まない。

さらに別の態様において、本開示は、治療効果性のある量の式I、IIまたはXVの化合物を患者に接触させることを含む精神神経疾患の治療方法に関する。

一実施形態において、本開示は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤を含む医薬組成物に関する。ここに用いられる「精神神経薬剤」とは、脳のニューロンに直接的または間接的に影響を与えるか、または脳のニューロンに伝達されたシグナルに影響を与える化合物または化合物の組合せをいう。したがって、精神神経薬剤は、人の気分、知覚、痛覚、認識、警戒、記憶等、人の精神に影響を与えるだろう。ある実施形態において、精神神経薬剤は、選択的セロトニン再吸収阻害剤、ノルエピネフリン再吸収阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗精神病薬、セロトニン2Aアンタゴニストおよび逆セロトニン2Aアゴニストからなる群から選択してよい。

一部実施形態において、抗精神病薬は、フェノチアジン、フェニルブチルピペラジン、デベンザピン、ベンジソキシジル、およびリチウム塩から選択してよい。フェノチアジン群の化合物は、クロロプロマジン（Thorazine（登録商標））、メソリダジン（Serentil（登録商標））、プロクロルペラジン（Compazine（登録商標））およびチオリダジン（Mellaril（登録商標））からなる群から選択してよい。フェニルブチルピペラジン群の化合物は、ハロペリドール（Haldol（登録商標））およびピモジド（Orap）（登録商標））からなる群から選択してよい。デベンザピン群の化合物は、クロザピン（Clozaril）（登録商標））、ロキサピン（Loxitane（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））およびクエチアピン（Seroquel（登録商標））からなる群から選択してよい。ベンジソキシジル群の化合物は、レスペリドン（Resperidal（登録商標））およびジプラシドン（Geodon（登録商標））からなる群から選択してよい。リチウム塩は炭酸リチウムであってよい。一部実施形態において、抗精神病薬は、Aripiprazole（Abilify）、Crozapine、Clozaril、Compazine、Etrafon、Geodon、Haldol、Inapsine、Loxitane、Mellaril、Moban、Navane、Olanzapine（Zyprexa）、Orap、Permitil、Prolixin、Phenergan、Quetiapine（Seroquel）、Reglan、Risperdal、Serentil、Seroquel、Stelazine、Taractan、Thorazine、Triavil、TrilafonおよびZyprexa、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択してよい。

一部実施形態において、選択的セロトニン再吸収阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラン、エスシタロプラン、シブトラミン、ジュロキセチンおよびベンラファキシン、およびそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグからなる群から選択される。

別の実施形態において、ノルエピネフリン取込み阻害剤は、チオニソキセチンおよびレボキセチンからなる群から選択される。

さらなる実施形態において、ドーパミンアゴニストは、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾミトリプタン、カベルゴリン、アマンタジン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、およびブロモクリプチンからなる群から選択される。

別の実施形態において、逆セロトニン2AアゴニストはACP-103またはその類似体である。「ACP-103」は式XIIIの化合物を意味する。

別の実施形態において、セロトニン2AアンタゴニストはM100，907またはその類似体である。「M100，907」は式XIVの化合物を意味する。

別の態様において、本開示は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤からなる治療有効量の医薬組成物を患者に投与することからなる患者の精神神経疾患の治療方法に関する。さらに別の態様において、本開示は、治療有効量の式I、IIまたはXVの化合物および治療有効量の精神神経薬剤を患者に投与することからなる患者の精神神経疾患の治療方法に関する。

ある実施形態において、患者（対象）は哺乳類である。哺乳類は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類、例えばサル、チンパンジーおよび類人猿、およびヒトから選択してよい。一部実施形態において、患者はヒトである。

一部実施形態において、上記方法における投与工程は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤をほとんど同時に投与することからなる。これらの実施形態は、式IまたはIIの化合物および精神神経薬剤が同一の投与可能な組成物中に存在する実施形態、すなわち、単一錠剤、丸剤またはカプセルまたは静脈内注射用の単一溶液または単一の飲むことのできる溶液または単一の糖衣錠またはパッチが両成分を含む実施形態を含む。該実施形態は、さらに、各化合物が別個の投与可能な組成物中に存在する実施形態も含むが、患者は別々の組成物をほとんど同時に摂取するものとされ、すなわち、一つの丸剤が他の丸剤の直後に摂取されるか、または一つ化合物の一注射が別の化合物の注射直後になされる。

他の実施形態において、投与工程は、式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤のうちの一つを最初に投与し、次に式I、IIまたはXVの化合物および精神神経薬剤のうちの残りの一つを投与することからなる。これらの実施形態において、患者には化合物のうちの一つを含む組成物が投与され、次に、時々、2〜3分後または2〜3時間後に化合物のうちの他のものを含む別の組成物を投与してよい。患者は、化合物のうちの一つを含む組成物が通常の通りまたは連続的に投与され、一方他の化合物を含む組成物を時々受容する実施形態もこれらの実施形態に含まれる。

ある実施形態において、本開示の方法および化合物により治療される精神神経疾患は、統合失調症および関連する突発性精神病、不安、睡眠障害、摂食障害、大うつ病、躁うつ病および精神病の態様を有するうつ病等の情動障害、およびTourette症候群、薬剤誘発性精神病、ならびにアルツハイマー病またはハンチントン舞踏病等の神経変性疾患の二次的な精神病からなる群から選択される。

実施例
実施例1 - 一般的操作1（GP1）

DMF中のアミノ安息香酸（1当量）、2-フルオロニトロベンゼン（3当量）およびCs₂CO₃（3当量）の混合物を140℃に1時間加熱し、次に室温とした。混合物を水で希釈し、EtOAc（2x）で洗浄した。

EtOHとNa₂S₂O₄（5当量）を水相に加え、得られた混合物を1時間攪拌した。水性HCl（2M）を混合物に加え、次に水相をEtOAc（3x）で抽出し、一緒にした有機相を濃縮した。

残留物をCH₂Cl₂に溶かし、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（3当量）を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌し、次に濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、水性NaOH（2M）で洗浄し、濃縮した。

残留物をジオキサンに溶かし、50℃のジオキサン中のTiCl₄（1．1当量、トルエン中1M）およびピペラジン（5当量）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。溶液が酸性になるまで水性HCl（2M）を混合物に加えて、次に水相をEtOAc（2x）で抽出した。塩基性溶液が得られるまで水性NaOH（2M）を水相に加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮して、HPLCにより精製した。

実施例2 - 2，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO85F1）

4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（263mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて6．1mgの表題化合物（166JO85F1）を得た。MS（ESI）347（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／85。
実施例3 - 2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO85F6）

2-フルオロニトロベンゼン（212mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて5．3mgの表題化合物（166JO85F6）を得た。MS（ESI）313（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／95。
実施例4 - 2，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO85F2）

5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（263mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて4．8mgの表題化合物（166JO85F2）を得た。MS（ESI）347（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／99。
実施例5 - 8-ブロモ-2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO85F3）

5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（330mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて8．0mgの表題化合物（166JO85F3）を得た。MS（ESI）391（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／96。
実施例6 - 2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO85F7）

4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（314mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて0．3mgの表題化合物（166JO85F7）を得た。MS（ESI）381（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／95。
実施例7 - 6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（189JO77B）

3-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゾトリフルオリド（366mg、1．5mmol）および2-アミノ安息香酸（69mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて28mgの表題化合物（189JO77B）を得た。MS（ESI）381（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／100。
実施例8 - 7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE35B）

4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（528mg、3．0mmol）および2-アミノ安息香酸（138mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて5．0mgの表題化合物（160FE35B）を得た。MS（ESI）313（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／86。
実施例9 - 8-ブロモ-1-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE36A）

5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（660mg、3．0mmol）および2-アミノ-6-クロロ安息香酸（172mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて5．0mgの表題化合物（160FE36A）を得た。MS（ESI）391（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）94／87。
実施例10 - 8-ブロモ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE40C）

5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（660mg、3．0mmol）および2-アミノ-5-メチル安息香酸（152mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて7．9mgの表題化合物（160FE40C）を得た。MS（ESI）371（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例11 - 4，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE41A）

5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（527mg、3．0mmol）および2-アミノ-3-クロロ安息香酸（172mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて4．6mgの表題化合物（160FE41A）を得た。MS（ESI）347（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）95／70。
実施例12 - 8-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE41B）

5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（527mg、3．0mmol）および2-アミノ-5-メチル安息香酸（151mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて7．1mgの表題化合物（160FE41B）を得た。MS（ESI）327（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／94。
実施例13 - 8-クロロ-2-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE42A-F3）

5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（264mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-フルオロ安息香酸（78mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて21mgの表題化合物（160FE42A-F3）を得た。MS（ESI）331（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／98。
実施例14 - 3，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE42B-F4）

5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（264mg、1．5mmol）および2-アミノ-4-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて9．4mgの表題化合物（160FE42B-F4）を得た。MS（ESI）347（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／97。
実施例15 - 2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE43A-F6）

5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（528mg、3．0mmol）および2-アミノ-5-ブロモ安息香酸（216mg、1．0mmol）をGP1にしたがって反応させて20mgの表題化合物（160FE43A-F6）を得た。MS（ESI）391（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例16 - 3，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58D1）

4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（263mg、1．5mmol）および2-アミノ-4-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて3．1mgの表題化合物（160FE58D1）を得た。MS（ESI）347（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）63／83。
実施例17 - 8-ブロモ-3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58D3）

5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（330mg、1．5mmol）および2-アミノ-4-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて1．1mgの表題化合物（160FE58D3）を得た。MS（ESI）391（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）90／85。
実施例18 - 3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58D6）

2-フルオロニトロベンゼン（212mg、1．5mmol）および2-アミノ-4-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて2．2mgの表題化合物（160FE58D6）を得た。MS（ESI）313（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）90／100。
実施例19 - 3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58D7）

4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（314mg、1．5mmol）および2-アミノ-4-クロロ安息香酸（86mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて2．0mgの表題化合物（160FE58D7）を得た。MS（ESI）381（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例20 - 7-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58E1）

4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（263mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-メチル安息香酸（76mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて1．1mgの表題化合物（160FE58E1）を得た。MS（ESI）327（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／90。
実施例21 - 2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58E6）

4-フルオロニトロベンゼン（212mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-メチル安息香酸（76mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて6．8mgの表題化合物（160FE58E6）を得た。MS（ESI）293（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例22 - 2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE58E7）

4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（314mg、1．5mmol）および2-アミノ-5-メチル安息香酸（76mg、0．5mmol）をGP1にしたがって反応させて1．2mgの表題化合物（160FE58E7）を得た。MS（ESI）361（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／85。
実施例23 - 8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE74C）

5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（1．06g、6．0mmol）および2-アミノ-3-メチル安息香酸（302mg、2．0mmol）をGP1にしたがって反応させて4．8mgの表題化合物（160FE74C）を得た。MS（ESI）327（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）97／90。
実施例24 - 1，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（203FE03）

5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（1．06g、6．0mmol）および2-アミノ-6-クロロ安息香酸（343mg、2．0mmol）をGP1にしたがって反応させて3．1mgの表題化合物（203FE03）を得た。MS（ESI）347（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／99。
実施例25 - 8-ブロモ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO32）

5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（580mg、2．6mmol）およびN-メチルアントラニル酸（200mg、1．3mmol）をGP1にしたがって反応させて1．6mgの表題化合物（166JO32）を得た。MS（ESI）371（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）90／74。
実施例26 - 一般的操作2（GP2）

DMF中のアミノ安息香酸（1当量）、2-フルオロニトロベンゼン（3当量）または2-クロロニトロベンゼン（3当量）およびCs₂CO₃（3当量）の混合物を140℃に1時間加熱し、次に室温とした。混合物を水で希釈し、EtOAc（2x）で洗浄する。

EtOHとNa₂S₂O₄（5当量）を水相に加え、得られた混合物を1時間攪拌した。水性HCl（2M）を混合物に加え、次に水相をEtOAc（3x）で抽出し、一緒にした有機相を濃縮した。

残留物をキシレンに溶かし、得られた混合物を130℃で一晩攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄し、（Na₂SO₄）で乾燥し、濃縮した。

残留物をジオキサンに溶かし、50℃のジオキサン中のTiCl₄（1．1当量、トルエン中1M）およびピペラジン（5当量）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。溶液が酸性になるまで水性HCl（2M）を混合物に加えて、次に水相をEtOAc（2x）で抽出した。塩基性溶液が得られるまで水性NaOH（2M）を水相に加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮して、HPLCにより精製した。
実施例27 - 7，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO28）

1，2-ジクロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゼン（1．26g、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて16mgの表題化合物（166JO28）を得た。MS（ESI）347（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／96。
実施例28 - 11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO23）

4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（1．25g、6mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて12mgの表題化合物（166JO23）を得た。MS（ESI）347（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）81／98。
実施例29 - 11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE19A）

2-フルオロ-ニトロベンゼン（847mg、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて16mgの表題化合物（160FE19A）を得た。MS（ESI）279（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例30 - 8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE19C）

2，5-ジフルオロニトロベンゼン（955mg、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて8．9mgの表題化合物（160FE19C）を得た。MS（ESI）297（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／97。
実施例31 - 11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-8-カルボニトリル（160FE19D）

4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリル（1．10g、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて4．7mgの表題化合物（160FE19D）を得た。MS（ESI）304（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／86。
実施例32 - 8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE19E）

5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（1．32g、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて15mgの表題化合物（160FE19E）を得た。MS（ESI）357（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例33 - 8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE19F）

4-クロロ-3-ニトロベンゼン（1．03g、6．0mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2mmol）をGP2にしたがって反応させて1．6mgの表題化合物（160FE19F）を得た。MS（ESI）293（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）70／70。
実施例34 - 一般的操作3（GP3）

10℃でのクロロ蟻酸1-クロロエチル（17mg、0．12mmol）を、THF（2mＬ）に溶解したN-メチルピペラジン誘導体（0．1mmol）に加えた。次に、得られた混合物を還流下に18時間加熱した。温度を下げて、THFを減圧下に除去した。次に、メタノールを残りの油状物に加え、混合物を65℃で2時間振盪した。メタノールを減圧下に除去し、残留する粗製生成物をHPLCにより精製した。
実施例35 - 3-フルオロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン（160FE02）

3-フルオロ-6-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン（31mg、0．1mmol）をGP3にしたがって反応させてシュウ酸塩として単離された8mgの表題化合物（160FE02）を得た。MS（ESI）296（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／100。
実施例36 - 2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE13A）

2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-(4-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（39mg、0．1mmol）をGP3にしたがって反応させて3．0mgの表題化合物（160FE13A）を得た。MS（ESI）427（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）95／98。
実施例37 - 2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］オキサゼピン（160FE13B）

2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-(4-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］オキサゼピン（39mg、0．1mmol）をGP3にしたがって反応させて11mgの表題化合物（160FE13B）を得た。MS（ESI）428（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）98／100。
実施例38 - 8-クロロ-2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE13C）

8-クロロ-2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-(4-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（42mg、0．1mmol）をGP3にしたがって反応させて3．2mgの表題化合物（160FE13C）を得た。MS（ESI）461（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例39 - 8-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE13D）

8-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（39mg、0．1mmol）をGP3にしたがって反応させて2．2mgの表題化合物（160FE13D）を得た。MS（ESI）427（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例40 - 一般的操作4（GP4）

ジオキサン中の適当なラクタム（0．1mmol）の混合物を、50℃のジオキサン中のTiCl₄（1．1当量、トルエン中の1M）とアミン（0．5mmol）の混合物または50℃のジオキサンのTiCl₄（2．2当量、トルエン中の1M）とアミン（1．0mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で1晩攪拌し、次に室温とした。水性HCl（3mL、2M）を水性混合物に加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。水性NaOH（6mL、2M)を水相に加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮して、HPLCにより精製した。
実施例41 - 11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン（160FE17A）

10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン-11-オン（23mg、0．1mmol）およびピペラジン（43mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて3．1mgの表題化合物（160FE17A）を得た。MS（ESI）296（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）97／90。
実施例42 - 11-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1．4-ベンゾジオキシノ［6，7-b］［1，4］ベンゾチアゼピン（160FE17B）

2，3-ジヒドロ-1，4-ベンゾジオキシノ［6，7-b］［1，4］ベンゾチアゼピン-11（12H）-オン（29mg、0．1mmol）およびピペラジン（43mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて1．9mgの表題化合物（160FE17B）を得た。MS（ESI）354（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／95。
実施例43 - 8-クロロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE16A）

8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）およびホモピペラジン（50mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて12mgの表題化合物（160FE16A）を得た。MS（ESI）327（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／93。
実施例44 - N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン（160FE16D）

8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）およびN，N-ジメチルエチレンジアミン（44mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて20mgの表題化合物（160FE16D）を得た。MS（ESI）315（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例45 - N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジエチル-エタン-1，2-ジアミン（160FE16E）

8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）およびN，N-ジエチルエチレンジアミン（58mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて3．9mgの表題化合物（160FE16E）を得た。MS（ESI）343（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／94。
実施例46 - 8-クロロ-11-（4-メチル-［1，4］ジアゼパム-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE16F）

8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）および1-メチルホモピペラジン（57mg、0．5mmol）をGP4にしたがって反応させて5．7mgの表題化合物（160FE16F）を得た。MS（ESI）341（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例47 - 8-クロロ-2-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE20A）

8-クロロ-2-メトキシ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（28mg、0．1mmol）およびピペラジン（86mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて19mgの表題化合物（160FE20A）を得た。MS（ESI）342（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／100。
実施例48 - N'-（5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン（160FE20B）

5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15A）（21mg、0．1mmol）およびN，N-ジメチルエチレンジアミン（88mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて7．6mgの表題化合物（160FE20B）を得た。MS（ESI）281（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例49 - 11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE20C）

5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15A）（21mg、0．1mmol）およびホモピペラジン（100mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて12mgの表題化合物（160FE20C）を得た。MS（ESI）293（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）95／95。
実施例50 - N'-（8-フルオロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン（160FE20D）

8-フルオロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15C）（23mg、0．1mmol）およびN，N-ジメチルエチレンジアミン（88mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて11mgの表題化合物（160FE20D）を得た。MS（ESI）299（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例51 - 8-フルオロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE16A）

8-フルオロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15C）（23mg、0．1mmol）およびホモピペラジン（100mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて19mgの表題化合物（160FE20E）を得た。MS（ESI）311（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例52 - N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N-メチル-エタン-1，2-ジアミン（160FE22）

8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）およびN-メチルエチレンジアミン（74mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて7．6mgの表題化合物（160FE22）を得た。MS（ESI）301（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）92／83。
実施例53 - 8-クロロ-11-（トランス-2，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE33A）

8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）およびトランス-2，5-ジメチルピペラジン（114mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて1．9mgの表題化合物（160FE33A）を得た。MS（ESI）341（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／82。
実施例54 - 8-クロロ-11-（3，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE33B）

8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）および2，6-ジメチルピペラジン（114mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて18mgの表題化合物（160FE33B）を得た。MS（ESI）341（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例55 - 8-クロロ-11-（3-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE38）

8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）および2-メチルピペラジン（100mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて30mgの表題化合物（160FE38）を得た。MS（ESI）327（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／89。
実施例56 - 8-クロロ-11-（3-フェニル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE45）

8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（25mg、0．1mmol）および2-フェニルピペラジン（162mg、1．0mmol）をGP4にしたがって反応させて27mgの表題化合物（160FE45）を得た。MS（ESI）389（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／89。
実施例57 - 8-クロロ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（189JO25A）

NaH（12mg、0．29mmol、鉱油中60％）を、トルエン（1．5mL）およびDMF（0．5mL）中の8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（50mg、0.19mmol）の混合物に加えた。次に、MeI（24μL、0．38mmol）を加えた。得られた混合物を1時間攪拌し、次に飽和水性NaHCO₃溶液（2mL）を加えることにより冷却した。混合物をジエチルエーテルにより抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。残留物をトルエン（2．0mL）に溶解し、ピペラジン（98mg、1．1mmol）を加え、得られた混合物を100℃で1時間攪拌した。水性HCl（1mL、2M）およびEtOAc（2mL）を次に混合物に加えた。相分離し、水相をEtOAc（2mL）で抽出し、次に水性NaOH（2mL、2M）を加えた。塩基性水相をEtOAc（3x2mL）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。残留物をDMFに溶解し、HPLCで精製して、34mgの表題化合物（189JO25A）を得た。MS（ESI）327（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例58 - 8-クロロ-5-ベンジル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE46-PIPBN）

8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE46）（51mg、0．20mmol）および臭化ベンジル（68mg、0．4mmol）を実施例57に記載されたように反応させて8．4mgの表題化合物（160FE46-PIPBN）を得た。MS（ESI）403（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例59 - 8-ヨード-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO38）

ジオキサン（1mＬ）中の8-ブロモ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（166JO31）（60mg、0．21mmol）、NaI（62mg、0．42mmol）、N，N-ジメチルエチレンジアミン（2．2μL、0．021mmol）およびCuI（2mg、0．01mmol）の混合物を、蓋をしたチューブで3日間加熱した。反応混合物を室温とし、次に混合物をSCX-2イオン交換カラムにかけ、生成物をCH₂Cl₂で溶出して49mgの中間体8-ヨードラクタムを得た。ジオキサン（1mL）中の中間体8-ヨードラクタム（20mg、0．060mmol）を、50℃のジオキサン中のTiCl₄（0．13mL、0．13mmol、トルエン中1M）およびピペラジン（0．051g、0．60mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温にした。水性HCl（3mL、2M）を混合物に加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。水性NaOH（6mL、2M）を水相に加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、HPLCで精製して、4．1mgの表題化合物（166JO38）を得た。MS（ESI）405（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例60 - 2-ヨード-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO54）

2-ブロモ-8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（GP1からの中間体）（30mg、0．09mmol）を実施例59に記載のように反応させて7．0mgの表題化合物（166JO54）を得た。MS（ESI）439（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例61 - 8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（189JO53）

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（触媒量）を、脱酸素トルエン／EtOH／H₂O（1．5mL）中の8-ブロモ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（166JO31）（30mg、0．12mmol）、ベンゼンボロン酸（18mg、0．15mmol）およびK₂CO₃（34mg、0．24mmol）の混合物に加え、得られた混合物を80℃で一晩攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮して粗製8-フェニルラクタムを得た。ジオキサン（1mL）中の中間体8-フェニルラクタムを、50℃のジオキサン中のTiCl₄（0．24mL、0．24mmol、トルエン中の1M）とピペラジン（0．103g、1．2mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。水性HCl（3mL、2M）を混合物に加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。水性NaOH（6mL、2M）を水相に加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相をSCX-2イオン交換カラムにかけた。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をNH₃（MeOH中、7N）で溶出、濃縮し、HPLCで精製して、16mgの表題化合物（189JO53）を得た。MS（ESI）355（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例62 - 8-クロロ-11-（ピペリジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO69A）

ピペリジン（37mg、0．44mmol）を、ピリジン（2mL）中の粗製8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（90mg、純度50％、0．218mmol）に加え、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で160℃、10時間加熱した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン：EtOAc 8：1〜6：1）にかけて、12mgの表題化合物（166JO69A）を得た。MS（ESI）312（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例63 - 8-クロロ-11-（モルホリン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO69B）

粗製8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（90mg、純度50％、0．218mmol）およびモルホリン（38mg、0．44mmol）を実施例62で記載したように反応させて11mgの表題化合物（166JO69B）を得た。MS（ESI）314（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／98。
実施例64 - 5-アリル-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO68）

K^tOBu（343mg、3．1mmol）を、ジオキサン（10mL）中の8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（500mg、2．0mmol）の混合物に加え、得られた混合物を60℃で1時間攪拌し、次に室温に冷却した。塩化p-メトキシベンジル（0．42mL、3．1mmol）を加え、得られた混合物を40℃で2時間攪拌した。MeOH（2mL）を加えることにより反応を停止した。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン：EtOAc、4：1〜3：1）にかけて、純度85％の中間体p-メトキシベンジル保護ラクタム（732mg）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。

DMF（2mL）中のp-メトキシベンジル保護ラクタム（100mg、0．27mmol）の混合物にNaH（16mg、0．41mmol、鉱油中60％）を加え、得られた混合物を60℃に加熱し、次に室温とした。臭化アリル（36μL、0．41mmol）を加え、得られた混合物を室温で3時間攪拌し、次にCH₂Cl₂で希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン：EtOAc 8：1〜4：1）にかけ、濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸（4mL）に溶解し、得られた混合物を室温で一晩、次に45℃で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン：EtOAc 8：1〜4：1）にかけ、濃縮した。残留物をトルエン（2mL）に溶解し、N，N-ジメチルアニリン（48μL、0．38mmol）とPOCl₃（35μL、0．38mmol）を加えた。得られた混合物を100℃で2時間攪拌し、次に濃縮した。残留物をジオキサンに溶解し、ピペラジン（65mg、0．76mmol）を加え、得られた混合物を100℃で3時間攪拌した。この混合物に水性HCl（3mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。この水相に水性NaOH（6mL，2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、HPLCで精製して、17mgの表題化合物（166JO68）を得た。MS（ESI）353（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／88。
実施例65 - 6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（189JO68）

DMF（4mL）中の2-アミノ安息酸メチル（454mg、3．0mmol）、3-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（352mg、2mmol）およびCs₂CO₃（0．78g、2．4mol）の混合物を140℃で2時間攪拌した。

混合物をEtOAc（10mL）で希釈し、2M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、トルエン：ヘプタン：EtOAc系）にかけ、濃縮した。残留物をTHF（10mL）に溶解し、1M水性LiOH（5mL）を加え、得られた混合物を80℃で1時間攪拌し、次に室温とした。2M水性HClをpH2まで加えた。水相をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Na₂SO₄）し、濃縮した。残留物をEtOHに溶解し、水中のK₂CO₃（1．38g、10mmol）とNa₂S₂O₄（1．74g、10mmol）の混合物を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、1M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、次に乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。

残留物をCH₂Cl₂に溶解し、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（307mg、1．6mmol）を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン：EtOAc、2：1）にかけて、21mgの中間体ラクタムを得た。

中間体ラクタムをジオキサンに溶解し、50℃のジオキサン中のTiCl₄（0．19mL、0．19mmol、トルエン中1M）およびピペラジン（73mg、0．85mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。混合物に水性HCl（1mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x1mL）で抽出した。水相に水性NaOH（2mL、2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x1mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、HPLCで精製して、9．8mgの表題化合物（189JO68）を得た。MS（ESI）313（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／98。
実施例66 - 8-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-11H-ベンゾ［b］ピリド［2，3-e］［1，4］ジアゼピン（166JO63）

ジオキサン中の5-クロロ-2-ニトロアニリン（345mg、2mmol）およびピリジン（162μL、2mmol）の混合物に塩化2-クロロニコチニル（352mg、2mmol）を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）し、濃縮し、MeOHから結晶化して271mgの中間体ジアリールアミンを得た。EtOH（0．5mL）中の中間体ジアリールアミン（100mg、0．32mmol）の混合物に水（0．5mL）中のK₂CO₃（220mg、1．6mmol）とNa₂S₂O₄（278mg、1．6mmol）の混合物を加え、得られた混合物を1時間室温で攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAc／H₂Oに溶解し、分離した。有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。残留物をキシレンに溶解し、130℃に一晩加熱し、次にEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン：EtOAc）にかけて、中間体ラクタムを得た。中間体ラクタムをジオキサンに溶解し、50℃のジオキサン中のTiCl₄（187μL、0．187mmol、トルエン中1M）とピペラジン（73mg、0．85mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。この混合物に水性HCl（1mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x2mL）で抽出した。水相に水性NaOH（2mL、2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x1mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、HPLCで精製して、20mgの表題化合物（166JO63）を得た。MS（ESI）314（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／99。
実施例67 - 2-クロロ-10-ピペラジン-1-イル-5H-ジベンゾ［b，f］アゼピン（189JO39）

-75℃でのCH₂Cl₂（10mL）中の2-クロロ-5-（4-メトキシベンジル）-5，11-ジヒドロジベンゾ［b，f］アゼピン-11-オン（189JO27）（150mg、0．41mmol）のAr下の混合物にTiCl₄（0．60mL、0．60mmol、トルエン中1M）を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。混合物を飽和水性NH₄Cl溶液とCH₂Cl₂で希釈し、混合物を室温として、相分離を行った。水相をCH₂Cl₂（1x10mL）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮して、粗製保護生成物（90mg、90％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。

50℃のジオキサン中（4mL）のTiCl₄（0．18mL、0．18mmol、トルエン中1M）とピペラジン（283mg、3．3mmol）の溶液に粗製保護生成物（80mg、0．33mmol）を加えて、得られた懸濁液を100℃で1．5時間攪拌した。混合物を室温とし、次にそれをEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Al₂O₃、CH₂Cl₂：MeOH、1：0〜25：1）にかけて、64mg（63％）の表題化合物（189JO39）を得た。MS（ESI）312（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）97／95。
実施例68 - 8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン（189JO16）

トルエン中の8-クロロ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン-11-オン（189JO13）（38mg、0．15mmol）およびN，N-ジメチルアニリン（46μL、0．36mmol）の混合物にPOCl₃（27μL、0．29mmol）を加え、得られた混合物を2時間、100℃で攪拌し、次に濃縮した。トルエン（2mL）およびピペラジン（62mg、0．73mmol）を加えて、得られた混合物を100℃で3時間攪拌し、次に室温とした。この混合物に水性HCl（1mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x2mL）で抽出した。水相に水性NaOH（3mL、2M）を加えて、得られた混合物をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、HPLCで精製して、6．6mgの表題化合物（189JO16）を得た。MS（ESI）330（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／98。
実施例68 - 8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO31）

トルエン（2mL）中の8-クロロ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン-11-オン（189JO29C）（17mg、0．069mmol）および2，4-ビス（4-メトキシフェニル）-1，3-ジチア-2，4-ジホスフェタン-2，4-ジスルヒド（16mg、0．040mmol）の混合物を、蓋をしたチューブ中で、マイクロ波援助加熱（130℃、20分間）を用いて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、MeI（18μL、0．29mmol）を加えて、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中でマイクロ波援助加熱（120℃、20分間）を用いて加熱した。混合物を濃縮し、残留物をピリジン（2mL）に溶解し、ピペラジン（25mg、0．29mmol）を加えた。次に、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中、130℃一晩、マイクロ波援助加熱（160℃、30分間）を用いて加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をSCX-2イオン交換カラムにかけた。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をNH₃（MeOH中の7N）で溶出して9．0mg（57％）の表題化合物（189JO31）を得た。MS（ESI）314（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）92／100。
実施例69 - 8-クロロ-11-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO47）

トルエン（2mL）中の8-クロロ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン-11-オン（189JO29C）（30mg、0．069mmol）および2，4-ビス（4-メトキシフェニル）-1，3-ジチア-2，4-ジホスフェタン-2，4-ジスルヒド（29mg、0．040mmol）の混合物を、蓋をしたチューブ中で、マイクロ波援助加熱（130℃、20分間）を用いて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、MeI（38μL、0．29mmol）を加えて、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中でマイクロ波援助加熱（120℃、20分間）を用いて加熱した。混合物を濃縮し、残留物をピリジン（2mL）に溶解し、ピペラジン（24mg、0．29mmol）を加えた。得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で、130℃で一晩、マイクロ波援助加熱（160℃、30分間）を用いて加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、トルエン：EtOAc：MeOH、4：2：0〜2：2：1）にかけて、8．9mgの表題化合物（189JO47）を得た。MS（ESI）328（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）98／93。
実施例70 - 3-クロロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン（189JO60）

3-クロロ-5，11-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］アゼピン-6-オン（189JO59）（25mg、0．1mmol）およびピペラジンをGP4にしたがって反応させて2．2mgの表題化合物（189JO60）を得た。MS（ESI）312（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例71 - 一般的操作5（GP5）

DMF（4mＬ）中のメチルアミノ安息香酸エステル（2．0mmol）、2-フルオロニトロベンゼン（1．0mmol）およびCs₂CO₃（0．65g、2．0mmol）の混合物を40℃で2時間攪拌した。混合物をEtOAc（10mL）で希釈し、2M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄した。

EtOH、H₂O、K₂CO₃（0．69g、5mmol）およびNa₂S₂O₄（0．87g、5mmol）をEtOAc相に加え、得られた混合物を激しく1時間攪拌した。水相を除去し、有機相を1M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、次に濃縮した。

残留物をDMF（1mL）、トルエン（4mL）に溶解し、NaH（60mg、1．5mmol、鉱油中60％）を加え、得られた混合物を80℃で一晩攪拌し、次に飽和水性NH₄Cl溶液を加えることにより冷却した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、2M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。残留物をジオキサンに溶解し、50℃のジオキサン中のTiCl₄（1．1mL、1．1mmol、トルエン中1M）とピペラジン（0．41g、5mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。この混合物に水性HCl（3mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。水相に水性NaOH（6mL、2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、乾燥し（Na₂SO₄）、HPLCで精製した。
実施例72 - 8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO48A）

5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（220mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて36mgの表題化合物（189JO48A）を得た。MS（ESI）358（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）96／82。
実施例73 - 11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO48B）

2-フルオロニトロベンゼン（141mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて5．2mgの表題化合物（189JO48B）を得た。MS（ESI）280（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／99。
実施例74 - 7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50A）

4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて17mgの表題化合物（189JO50A）を得た。MS（ESI）314（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例75 - 8-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50B）

5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて6．8mgの表題化合物（189JO50B）を得た。MS（ESI）344（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）94／86。
実施例76 - 8-ブロモ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50D）

5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（220mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて14mgの表題化合物（189JO50D）を得た。MS（ESI）388（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例77 - 3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50E）

2-フルオロニトロベンゼン（141mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて33mgの表題化合物（189JO50E）を得た。MS（ESI）310（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例78 - 7-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50F）

4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて6．7mgの表題化合物（189JO50F）を得た。MS（ESI）344（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）98／96。
実施例79 - 8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO50H）

5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて34mgの表題化合物（189JO50H）を得た。MS（ESI）328（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例80 - 8-ブロモ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51A）

5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（220mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて20mgの表題化合物（189JO51A）を得た。MS（ESI）372（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例81 - 4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51B）

2-フルオロニトロベンゼン（141mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて1．8mgの表題化合物（189JO51B）を得た。MS（ESI）294（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／98。
実施例82 - 2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51D）

5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて21mgの表題化合物（189JO51D）を得た。MS（ESI）392（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例83 - 2，8-ジブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51E）

5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（220mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて0．7mgの表題化合物（189JO51E）を得た。MS（ESI）436（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）94／99。
実施例84 - 2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51F）

2-フルオロニトロベンゼン（142mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて10mgの表題化合物（189JO51F）を得た。MS（ESI）358（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）95／99。
実施例85 - 2-ブロモ-7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO51G）

4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（175mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて17mgの表題化合物（189JO51G）を得た。MS（ESI）392（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例86 - 11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54A）

2-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（209mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて19mgの表題化合物（189JO54A）を得た。MS（ESI）348（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例87 - 4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54C）

2-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（209mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて15mgの表題化合物（189JO54C）を得た。MS（ESI）362（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例88 - 8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54E）

2，5-ジフルオロニトロベンゼン（159mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて14mgの表題化合物（189JO54E）を得た。MS（ESI）298（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例89 - 8-フルオロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54F）

2，5-ジフルオロニトロベンゼン（159mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて9．8mgの表題化合物（189JO54F）を得た。MS（ESI）328（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例90 - 8-フルオロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54G）

2，5-ジフルオロニトロベンゼン（159mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチルベンゾエート（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて9．8mgの表題化合物（189JO54G）を得た。MS（ESI）312（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例91 - 2-ブロモ-8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO54H）

2，5-ジフルオロニトロベンゼン（159mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて11mgの表題化合物（189JO54H）を得た。MS（ESI）376（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例92 - 8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO58A）

4-フルオロ-3-ニトロトルエン（155mg、1mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（304mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて24mgの表題化合物（189JO58A）を得た。MS（ESI）294（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／98。
実施例93 - 3-メトキシ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO58B）

4-フルオロ-3-ニトロトルエン（155mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて27mgの表題化合物（189JO58B）を得た。MS（ESI）324（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／98。
実施例94 - 4，8-ジメチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO58C）

4-フルオロ-3-ニトロトルエン（155mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（332mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて24mgの表題化合物（189JO58C）を得た。MS（ESI）308（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／98。
実施例95 - 3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO62A）

2-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（209mg、1mmol）および2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル（364mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて12mgの表題化合物（189JO62A）を得た。MS（ESI）378（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／95。
実施例96 - 2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO62B）

2-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド（209mg、1mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（462mg、2mmol）をGP5にしたがって反応させて11mgの表題化合物（189JO62B）を得た。MS（ESI）426（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例97 - 6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO69）

3-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（352mg、2mmol）および2-ヒドロキシ安息香酸メチル（453mg、3mmol）をGP5にしたがって反応させて57mgの表題化合物（189JO69）を得た。MS（ESI）314（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例98 - 一般的操作6（GP6）

DMF（3mＬ）中のメチルアミノ安息香酸エステル（1．0mmol）、2-フルオロニトロベンゼン（0．5mmol）およびCs₂CO₃（0．33g、1．0mol）の混合物を40℃で2時間攪拌した。混合物をEtOAc（10mL）で希釈し、2M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、トルエン：ヘプタン：EtOAc系）にかけ、濃縮した。残留物をTHF（4mL）に溶解し、1M水性LiOH（3mL）を加え、得られた混合物を80℃で1時間攪拌し、次に室温とした。2M水性HClをpH2に達するまで加えた。水相をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。残留物をEtOHに溶解し、水中のK₂CO₃（0．35g、2．55mmol）とNa₂S₂O₄（0．44g、2．5mmol）の混合物を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、1M水性NaOH溶液（2x5mL）で洗浄し、次に乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。

残留物をCH₃CNに溶解し、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（143mg、0．75mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（160mg、0．75mmol）、トリエチルアミン（311μL、2．25mmol）およびN，N-ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加えた。得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で、マイクロ波援助加熱（140℃、10分間）を用いて加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。残留物をジオキサンに溶解し、50℃のジオキサン中のTiCl₄（0．55mL、0．55mmol、トルエン中1M）およびピペラジン（0．22g、2．5mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。この混合物に水性HCl（3mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。この水相に水性NaOH（6mL、2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮してHPLCで精製した。
実施例99 - 2-ブロモ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO63A）

4-フルオロ-3-ニトロトルエン（78mg、0．5mmol）および5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル（231mg、1mmol）をGP6にしたがって反応させて13mgの表題化合物（189JO63A）を得た。MS（ESI）372（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例100 - 7-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO63B）

4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン（88mg、0．5mmol）および2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル（166mg、1mmol）をGP6にしたがって反応させて24mgの表題化合物（189JO63B）を得た。MS（ESI）328（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例101 - 8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン（189JO64）

脱酸素トルエン／EtOH／H₂O（1．5mL）中の8-ブロモ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン-11-オン（189JO56）（30mg、0．12mmol）、ベンゼンボロン酸（18mg、0．15mmol）およびK₂CO₃（34mg、0．24mmol）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（触媒量）を加え、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で、電子レンジ（140℃、15分間）を用いて加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮して粗製8-フェニルラクタムを得た。ジオキサン（1mL）中の中間体8-フェニルラクタムの混合物を、50℃のジオキサン中のTiCl₄（0．27mL、0．27mmol、トルエン中1M）とピペラジン（0．103g、1．2mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。この混合物に水性HCl（3mL、2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x4mL）で抽出した。この水相に水性NaOH（6mL、2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x3mL）で抽出した。一緒にした有機相をSCX-2イオン交換カラムにかけた。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をNH₃（MeOH中、7N）で溶出し、濃縮し、HPLCで精製して、16mgの表題化合物（189JO64）を得た。MS（ESI）356（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／99。
実施例102 - 8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE67A）

（亜鉛金属およびジブロモエタンを用いてヨウ化4-CBZピペリジル（345mg、1．0mmol）から調製された）ヨウ化4-CBZ-ピペリジル亜鉛（0．8mmol）を、50℃で、乾燥THF（2mＬ）中の8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（106mg、0．4mmol）とPdCl₂（PPh₃）₂（18mg、0．04mmol）の溶液に加えた。反応物は16時間振盪し、次に水性飽和NH₄Cl溶液を加えて冷却した。得られた混合物をエーテルで2回抽出し、一緒にしたエーテル相を塩水で洗浄し、乾燥した（Na₂SO₄）。有機相のろ過とそれに続く減圧下での濃縮により粗製生成物を得た。-30℃で加えられたBBr₃（100μＬ）を、CH₂Cl₂（1mＬ）に溶解した粗製生成物に加えた。次に、反応温度をゆっくりと0℃に上げた。TLCは、出発材料の完全な変換を示し、Et₃N、H₂OおよびEtOAcをつぎつぎに反応混合物に加えた。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）した。粗製生成物のろ過およびそれに続く減圧での濃縮により、粗製精製物が得られ、これをHPLCで精製して、2．3mgの表題化合物（160FE67A）を得た。MS（ESI）312（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／96。
実施例103 - 5-ベンジル-8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE67B）

4．4mgの表題化合物（160FE67B）を実施例102の合成で副産物として単離した。MS（ESI）402（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）85／87。
実施例104 - 一般的操作7（GP7）

DMF中の2-アミノ安息香酸（1当量）、2-フルオロニトロベンゼン（2当量または3当量）およびK₂CO₃（3当量）の混合物を100℃に2時間加熱し、次に室温とした。有機相を0．1M水性NaOH溶液（3x）で抽出した。一緒にした水相を4M水性HClで酸性とし、EtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。残留物をEtOHに溶かし、水中のK₂CO₃（5当量）およびNa₂S₂O₄（5当量）の溶液を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解した。混合物を水性HCl（2M）で酸性とし、次に水相をEtOAc（3x）で抽出し、一緒にした有機相を濃縮した。

残留物をキシレンに溶解し、得られた混合物を130℃で一晩攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン：EtOAc系）で精製した。
実施例105 - 8-ブロモ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（166JO31）

5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（1．6g、7．4mmol）および2-アミノ安息香酸（0．50g、3．6mmol）をGP7にしたがって反応させて331mgの表題化合物（166JO31）を得た。MS（ESI）289（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV）93％。
実施例106 - 5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15A）

2-フルオロニトロベンゼン（847g、6mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2．0mmol）をGP7にしたがって反応させて130mgの表題化合物（160FE15A）を得た。
実施例107 - 8-フルオロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（160FE15C）

2，4-ジフルオロニトロベンゼン（0．96g、6mmol）および2-アミノ安息香酸（274mg、2．0mmol）をGP7にしたがって反応させて100mgの表題化合物（160FE15C）を得た。
実施例108 - 8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）

N，N-ジメチルアニリン（5．1mＬ、40mmol）およびオキシ塩化リン（2．8mＬ、30mmol）を、乾燥トルエン（20mＬ）中の8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（2．45g、10mmol）に加えた。混合物を95℃で2時間振盪した。次に、温度を低下させて、過剰のN，N-ジメチルアニリンとオキシ塩化リンを、オイルポンプを用いて減圧下に除去した。残留する油状物をジオキサン（20mＬ）に溶解し、水性Na₂CO₃溶液（10mＬ、2M）を加えた。二層混合物を80℃で30分間振盪した。次に、温度を下げて、エーテルを反応混合物に加えた。エーテル層を飽和水性NaCl溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、最後に減圧下に濃縮した。得られた油状物を室温に放置して結晶化した。再結晶化（ヘプタン-エーテル）により、1．8g（69％）の表題化合物（160FE64）が得られた。^lHNMR(CDC1₃)δ7.61(dd,1H,J= 1.4,7.8Hz),7.31(dt,1H,J=1.5,8.0Hz),7.15(d,1H,J=2.5Hz),7.02(m2H),6.66(dd,1H,J=1.0,7.8Hz),6.58(d,1H,J=8.4Hz),4.94(bs,lH).¹³CNMR(CDC1₃)δ157.2,152.4,140.3,138.9,134.0,131.9,129.7,128.5,128.0,127.0,123.5,121.0,119.8.
実施例109 - 8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）

トルエン（4mL）中の8-クロロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン（500mg、2．05mmol）および2，4-ビス（4-メトキシフェニル）-1，3-ジチア-2，4-ジホスフェタン-2，4-ジスルヒド（480mg、1．19mmol）の混合物を、蓋をしたチューブ中、電子レンジ（120℃、30分間）を用いて加熱した。混合物をクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン：EtOAc、2：1）にかけて、599mgの中間体チオラクタムを得た。THF（10mL）中の中間体チオラクタムの混合物にMeI（633μL、10．3mmol）を加え、得られた混合物を還流下に4時間加熱した。混合物を濃縮して610mgの粗製表題化合物を得た（166JO50）（純度50％）。
実施例110 - N，N-ジエチル（2-ブロモベンジル）アミド（189JO10）

0℃のCH₂Cl₂（50mL）中の2-ブロモベンゾイルクロライド（3．5g、16mmol）の混合物にジエチルアミン（3．2mL、32mmol）を滴下し、得られた混合物を室温とした。30分後に、水を加え、混合物をCH₂Cl₂で希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液と飽和水性NH₄Cl溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮して、3．9g（95％）の表題化合物（189JO10）を得た。^lHNMR(CDC1₃)δ7.54(m,1H),7.32(m,1H),7.22(m,2H),3.79(m,1H),3.33(m,1H),3.13(m,2H),1.26(t,3H,J=7.2Hz),1.05(t,3H,J=7.0Hz).¹³CNMR(CDCl₃)δ168.5,139.0,132.8,130.0,127.61,127.59,119.3,42.8,39.0,14.0,12.6
実施例111 - 2［（4-クロロ-2-メチルフェニル）-（4-メトキシベンジル）-アミノ］-N，N-ジエチルベンズアミド（189JO26）

脱酸素トルエン（14mL）中のN，N-ジエチル（2-ブロモベンジル）アミド（189JO10）（1．41g、5．50mmol）および4-クロロ-2-メチルアニリン（1．01g、7．15mmol）の混合物にNaO^tBu（0．74g、7．7mmol）、rac-BINAP（110mg、0．17mmol）およびPd（OAc）₂（18mg、0．08mmol）を加え、得られた混合物をAr下で14時間、80℃で攪拌した。混合物をセライトでろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン：EtOAc、10：1〜4：1）にかけて、約15％の不純物を含有する未保護の中間体ケトン（1．50g）を得た。

中間体を含有する混合物をDMF（20mL）に溶解した。塩化p-メトキシベンジル（0．90mL、6．6mmol）を加え、次にNaH（0．23g、5．6mmol、鉱油中60％）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、次に飽和水性NaHCO₃溶液を加えることにより冷却した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、トルエン：EtOAc 10：1）にかけて、1．66g（68％）の表題化合物（189JO26）を得た。¹HNMR(CDCl₃)δ7.35(m,2H),7.20(m,1H),7.09-6.99(m,4H),6.91(m,2H),6.80(m,2H),4.84/4.54(Abq,2H,J=16.2Hz),3.74(s,3H),3.18(m,2H),3.03(m,1H),2,48(m,1H),2.17(s,3H),1.01(t,3H,J=7.2Hz),0.97(t,3H,J=7.0Hz),¹³CNMR(CDCl₃)δ169.6,158.7,146.53,146.51,137.0,131.3,130.9,130.4,129.6,129.3,128.7,127.8,127.4,126.3,122.8,121.4,114.0,57.1,55.3,43.3,39.0,19.1,13.9,12.9.MS(ESI)437(MH⁺).
実施例112 - 2-クロロ-5-（4-メトキシベンジル）-5，11-ジヒドロジベンゾ［b，f］アゼピン-11-オン（189JO27）

-20℃での乾燥THF（19mL）中ジイソプロピルアミン（1．09mL、7．8mmol）およびN，N，N，N-テトラメチレンジアミン（1．17mL、7．8mmol）の混合物に、n-BuLi（5．54mL、ヘキサン中1．4M）を加え、得られた混合物を-20℃で5分間攪拌した。次に、乾燥THF（38mL）中の2［（4-クロロ-2-メチルフェニル）-（4-メトキシベンジル）-アミノ］-N，N-ジエチルベンズアミド（189JO26）（1．36g、3．1mmol）を加え、得られた混合物を-20℃で4時間攪拌した。反応を飽和水性NH₄Cl溶液を加えることにより停止した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、トルエン：ヘプタン、7：1〜1：0）にかけて、665mg（59％）の表題化合物を得た（189JO27）。¹HNMR(CDC1₃)δ8.15(dd,1H,J=1.8,8.0Hz),7.43(m,1H),7.24(m,4H),7.17(d,1H,J=8.6Hz),7.12(dd,1H,J=2.4,8.6Hz),7.00(dt,1H,J=0.8,7.0Hz),6.81(m,2H),5.09(s,2H),4.00(s,2H),3.75(s,3H);¹³CNMR(CDC1₃)δ190.3,159.1,149.5,146.2,134.1,132.4,131.3,131.1,129.1,129.0,128.6,127.3,126.4,123.4,121.0,118.5,114.2,55.5,19.3.MS(ESI)364(MH⁺)
実施例113 - 2（4-クロロ-2-ニトロ-フェニルスルファニル）-安息酸メチルエステル（189JO09）

DMF（5mL）中の5-クロロ-2-ニトロフルオロベンゼン（176mg、1mmol）およびチオサリチル酸メチル（275μL、2mmol）の混合物にCs₂CO₃（652mg、2mmol）を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン：トルエン、1：10〜1：4）にかけて、300mg（92％）の表題化合物（189JO09）を得た。
^lHNMR(CDC1₃)δ8.15(d,1HJ=2.4Hz),7.94(m,1H),7.53-7.46(m,3H),7.34(dd,1H,2.4,8.6Hz),6.95(d,1H,J=8.8Hz),3.82(s,3H).


実施例114 - 2-（2-アミノ-4-クロロフェニルスルファニル）-安息酸メチルエステル（189JO11）

EtOH（5mL）中の2-（4-クロロ-2-ニトロ-フェニルスルファニル）-安息香酸メチルエステル（189JO09）（232mg、0．72mmol）の混合物中にSnCl₂・2H₂O（812mg、3．6mmol）を加え、得られた混合物を80℃で2時間攪拌し、次に濃縮した。残留物を氷で処理し、次にpH10に達するまでNa₂CO₃を加えた。EtOAcを加え、スラリーをセライトでろ過した。EtOAc相を水と塩水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮して、149mg（70％）の表題化合物（189JO11）を得た。¹HNMR(CDC1₃)δ8.02(dd,1H,J=1.6,7.8Hz),7.39(d,1H,J=8.2Hz),7.29(m,1H),7.15(dt,1H,J=1.2,7.8Hz),6.87(d,1H,J=2.2Hz),6.80(dd,1H,J=2.2,8.2Hz),6.76(dd,1H,J=1.2,8.0Hz),3.96(s,3H).



実施例115 - 8-クロロ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン-11-オン（189JO13）

CH₂Cl₂（3mL）中の2-（2-アミノ-4-クロロフェニルスルファニル）-安息香酸メチルエステル（189JO11）（149mg、0．51mmol）およびAlMe₃（355μL、0．71mmol、トルエン中2M）を周囲温度で6日間攪拌し、次に水を注意深く加える。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、2M水性HClで酸性とした。有機相を分離し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：EtOAc、5：1〜3：1）にかけて、38mg（29％）の表題化合物（189JO13）を得た。MS（ESI）262（MH⁺）。
実施例116 - 2（クロロ-2-ニトロ-フェノキシ）-安息酸メチルエステル（189JO29A）

Cs₂CO₃（1．30g、4mmol）を、DMF（6mL）中の5-クロロ-2-ニトロフルオロベンゼン（352mg、2mmol）と2-ヒドロキシ安息香酸メチル（0．52mL、4mmol）の混合物に加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン：EtOAc、10：1〜4：1）して、505mg（82％）の表題化合物（189JO29A）を得た。¹HNMR(CDCl₃)δ8.02(dd,1H,J=1.8,7.8Hz),7.96(d,1H,J=1.9Hz),7.59(dt,1H,J=2.0,7.6Hz),7.39(dd,1H,J=2.5,9.0Hz),7.24(dt,1H,J=1.2,7.6Hz),7.13(dd,1H,J=1.2,8.0Hz),6.74(d,1H,J=9.0Hz),3.77(s,3H)

実施例117 - 8-クロロ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン-11-オン（189JO29C）

Pd（触媒量、炭素上5％）を、EtOAc（20mL）中の2-（クロロ-2-ニトロ-フェノキシ）-安息香酸メチルエステル（189JO29A）（505mg、1．64mmol）の溶液に加え、得られた混合物を48時間水素化し（H₂、1気圧）、次にセライトでろ過し、濃縮した。残留物をトルエン（6mL）に溶解し、NaH（160mg、4．0mmol、鉱油中60％）を加えた。得られた混合物を80℃で一晩攪拌し、次に飽和水性NH₄Cl溶液を加えることにより冷却した。得られた混合物をEtOAcにより希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、トルエン：EtOAc、4：1）にかけ、171mg（42％）の表題化合物（189JO29C）を得た。^lHNMR(CDCl₃)δ8.12(bs,1H),7.95(dd,1H,J=1.8,8.0Hz),7.54(dt,1H,J=1.8,8.0Hz),7.29-7.19(m,3 H),7.08(dd,1H,J=2.3,8.6Hz),7.04(d,1H,J=2.3Hz).MS(ESI)246(MH⁺).


実施例118 - 3-クロロ-5，11-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］アゼピン-6-オン（189JO59）

CCl₄（2mL）中の5-クロロ-2-メチルフェニルイソシアネート（100μL、0．73mmol）の混合物に塩化スルフリル（118μL、0．88mmol）および2，2’-アゾビス（イソブチロニトリル）（触媒量）を加え、得られた混合物を20時間還流した。混合物を室温とし、次にCH₂Cl₂で希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。混合物をベンゼン（2mL）に溶解し、ベンゼン（1mL）中のAlCl₃（160mg、1．2mmol）の混合物を加えた。得られた混合物を80℃で4時間攪拌し、次に室温とした。混合物を短いカラム（SiO₂、ヘプタン：EtOAc、1：1）でろ過して、25mg（14％）の表題化合物（189JO59）を得た。^lHNMR(CDC1₃)δ8.18(bs,1H),7.92(dd,1H,J=1.2,7.8Hz),7.46(dt1H,J=1.4,7.4Hz),7.34(dt,1H,J=1.2,7.4Hz),7.23(m,2H),7.07(m,2H),3.92(s2H).MS(ESI)244(MH⁺)


実施例119 - 8-ブロモ-10H-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン-11-オン（189JO56）

DMF（12mL）中の2-ヒドロキシ安息香酸メチル（1．0mL、10．0mmol）、5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（0．62mL、5．0mmol）およびCs₂CO₃（3．3g、10．0mol）の混合物を40℃で2時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、2M水性NaOH溶液で洗浄した。このEtOAc相にEtOH、H₂O、K₂CO₃（2．8g、20mmol）およびNa₂S₂O₄（3．5g、20mmol）を加え、得られた混合物を激しく1時間攪拌した。水相を除去し、有機相を1M水性NaOH溶液で洗浄し、次に濃縮した。残留物をDMF（1mL）に溶解し、次にトルエン（4mL）とNaH（60mg、1．5mmol、鉱油中60％）を加え、得られた混合物を80℃で一晩攪拌し、次に飽和水性NH₄Cl溶液を加えることにより冷却した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、2M水性NaOH溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、短いSiO₂カラムでろ過し、濃縮し、ヘプタン：EtoAcから結晶化して、130mgの表題化合物（189JO56）を得た。MS（ESI）290（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例120 - 一般的操作8（GP8）

BOC保護ジアミン（1．8当量）を、ピリジン中の8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（純度50％、1当量）に加えた。得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で110℃、66時間加熱した。混合物を濃縮し、次にCH₂Cl₂：トリフルオロ酢酸（2：1比）で希釈した。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次に濃縮した。残留物をCH₂Cl₂に溶解し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄した。有機層をSCX-2イオン交換カラムにかけた。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をNH₃（MeOH中7N）、濃縮し、HPLCで精製した。
実施例121 - （8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（S）-1-ピロリジン-2-イルメチル-アミン（166JO51）

8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（50mg、0．11mmol）および（S）-（2-アミノメチル）-1-N-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-ピロリジン（39mg、0．2mmol）をGP8にしたがって反応させて3．0mgの表題化合物（166JO51）を得た。MS（ESI）327（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／92。
実施例122 - 1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピペリジン-4-イル-アミン（166JO55）

8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（50mg、0．11mmol）および4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-アミノピペリジン（39mg、0．2mmol）をGP8にしたがって反応させて6．5mgの表題化合物（166JO55）を得た。MS（ESI）327（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／99。
実施例123 - 1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン（166JO64）

8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（100mg、0．22mmol）および3-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（73mg、0．4mmol）をGP8にしたがって反応させて8．1mgの表題化合物（166JO64）を得た。MS（ESI）313（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／94。
実施例124 - （8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（R）-1-ピロリジン-2-イル-メチル-アミン（166JO70）

8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（100mg、0．22mmol）および（R）-（2-アミノメチル）-1-N-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-ピロリジン（78mg、0．4mmol）をGP8にしたがって反応させて7．6mgの表題化合物（166JO70）を得た。MS（ESI）327（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／90。
実施例125 - （8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン（166JO74）

8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（100mg、0．22mmol）および3-アミノ-1-N-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（73mg、0．4mmol）をGP8にしたがって反応させて7．7mgの表題化合物（166JO74）を得た。MS（ESI）313（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／90。
実施例126 - 8-クロロ-11-（2，5-ジアザ-ビシクロ［2．2．1］ヘプト-2-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO39-2）

8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（166JO50）（50mg、0．11mmol）およびN-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-2，5-ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタン（34mg、0．2mmol）をGP8にしたがって反応させて15mgの表題化合物（166JO39-2）を得た。MS（ESI）324（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）93／100。
実施例127 - アセチジン-3-イル-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）アミン（189JO65）

ジオキサン（2．0mL）中の8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（30mg、0．11mmol）に3-アミノ-アゼチジン-1-カルボキル酸tert-ブチルエステル（59mg、0．34mmol）およびCs₂CO₃（74mg、0．23mmol）を加え、得られた混合物を、蓋をしたチューブ中で、マイクロ波援助加熱（170℃、40分間）を用いて加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。残留物をCH₂Cl₂（2mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1mL）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次に濃縮した。残留物をCH₂Cl₂に溶解し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄した。有機相をSCX-2イオン交換カラムにかけた。カラムをMeOHで洗浄し、次に生成物をNH₃（MeOH中7N）で溶出し、濃縮し、HPLCで精製して、16mgの表題化合物（189JO65）を得た。MS（ESI）299（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）97／90。
実施例128 - 一般的操作9（GP9）

DMF中の3-アミノメチルエステル（1当量）、5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（1当量）およびK₂CO₃（4当量）の混合物を60℃に1時間加熱し、次に室温とした。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、飽和水性NH₄Cl溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。残留物をEtOHに溶解し、水中のK₂CO₃（5当量）およびNa₂S₂O₄（5当量）の混合物を加え、得られた混合物を激しく1時間攪拌した。水相をEtOAc（3x）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。

残留物をCH₃CNに溶解し、H₂SO₄（10体積％、98％）を加え、得られた混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、飽和水性NaHCO₃溶液で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘプタン：EtOAc系）にかけ、濃縮して中間体ラクタムを得た。

残留物をジオキサンに溶解し、50℃のジオキサン中のTiCl₄（1．1当量、トルエン中1M）とピペリジン（5当量）の混合物に加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌し、次に室温とした。この混合物に、酸性溶液まで水性HCl（2M）を加え、次に水相をEtOAc（2x）で抽出した。この水相に塩基溶液まで水性NaOH（2M）を加え、得られた懸濁液をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、CH₂Cl₂：MeOH、NH₃（MeOH中7N））系にかけた。
実施例129 - 7-ブロモ-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン（166JO47）

5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（440mg、2．0mmol）および3-アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（920mg、3．0mmol）をGP9にしたがって反応させて4．0mgの表題化合物（166JO47）を得た。MS（ESI）309（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例130 - 7-ブロモ-2-メチル-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン（166JO95）

5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（440mg、2．0mmol）およびメチル3-アミノブツラート（buturate）（787mg、3．0mmol）をGP9にしたがって反応させて12mgの表題化合物（166JO95）を得た。MS（ESI）323（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）100／100。
実施例131 - 7-ブロモ-2-フェニル-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン（189JO20）

5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（440mg、2．0mmol）および3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸エチル塩酸塩（394mg、1．5mmol）をGP9にしたがって反応させて9．8mgの表題化合物（189JO20）を得た。MS（ESI）385（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）97／88。
実施例132 - 7-ブロモ-10-（ピペラジン-1-イル）-1，2，3，3a，4，10a-ヘキサヒドロ-ベンゾ［b］シクロペンタ［e］［1，4］ジアゼピン（166JO46）

5-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン（110mg、0．5mmol）およびcis-2-アミノ-1-シクロペンタン安息香酸塩酸塩（138mg、0．75mmol）をGP2にしたがって反応させて3．0mgの表題化合物（166JO46）を得た。MS（ESI）349（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）99／88。
実施例133 - 一般的操作10（GP10）

亜鉛剤（0．4mmol）を、室温で、乾燥THF（1mＬ）中の8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（53mg、0．2mmol）とPdCl₂（PPh₃）₂（9mg、0．02mmol）の溶液に加えた。反応物を完全な変換（1〜16時間、TLC）まで振盪し、次に水性飽和NH₄Clを加えることにより冷却した。得られた混合物をエーテルで2回抽出し、一緒にしたエーテル相を塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。有機相のろ過とそれに続く減圧下での濃縮により粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：EtOAc系）で精製した。
実施例134 - 8-クロロ-11-（4-フルオロベンジル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE59）

塩化4-フルオロベンジル亜鉛（0．8mＬ、THF中0．5M、0．4mmol）および8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（53mg、0．2mmol）をGP10にしたがって反応させて52mgの表題化合物（160FE59）を得た。MS（ESI）337（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）90／90。
実施例134 - 8-クロロ-11-（4-フルオロフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE70）

塩化4-フルオロへニル亜鉛（0．5mＬ、THF中0．5M、0．4mmol）および8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（26mg、0．1mmol）をGP10にしたがって反応させて23mgの表題化合物（160FE70）を得た。MS（ESI）323（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）98／100。
実施例135 - 一般的操作11（GP11）

水性Na₂CO₃（1mＬ、1M）を、室温で、ジオキサン（3mＬ）中の8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（53mg、0．2mmol）（26mg、0．1mmol）、Pd（PPh₃）₄（10mg）および適当なボロン酸試薬（0．12mmol）の溶液に加えた。次に、混合物を、塩化イミドイルの完全な変換まで（TLC）、80℃で振盪した。温度を下げて、エーテルとH₂Oを反応混合物に加えた。エーテル層を塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。有機相のろ過とそれに続く減圧下での濃縮により粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：EtOAc系）で精製した。
実施例136 - 8-クロロ-11-（4-ノニルフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE63）

4-ノニルフェニルボロン酸（30mg、0．12mmol）および8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（26mg、0．1mmol）をGP11にしたがって反応させて25mgの表題化合物（160FE63）を得た。MS（ESI）431（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）85／85。
実施例137 - 8-クロロ-11-（ピリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE69A）

4-ピリジル-4-ボロン酸（14mg、0．12mmol）および8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（26mg、0．1mmol）をGP11にしたがって反応させて9．3mgの表題化合物（160FE69A）を得た。MS（ESI）306（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）98／95。
実施例138 - 8-クロロ-11-（1H-ピラゾール-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE59）

4-（4，4，5，5-テトラメチル-1，3，2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾール（22mg、0．12mmol）および8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン（160FE64）（26mg、0．1mmol）をGP11にしたがって反応させて8．7mgの表題化合物（160FE69B）を得た。MS（ESI）295（MH⁺）。MH⁺に関する純度（UV／MS）95／100。
実施例139 - 機能的スクリーン

ここに開示された幾つかの化合物は、文献の援用により全文がここに編入される米国特許第5，707，798号に記載されているようにReceptor Selection and Amplification Technology（R-SAT）を用いて、ムスカリン性受容体における活性を評価した。これらの化合物の有効性（eff）および効能（pEC₅₀と表記）は表1のM1、M2およびM3受容体で紹介する。

Claims (83)

1. 次式I、IIまたはXV：
   

   

   （式中、Aは、
   

   

   からなる群から選択され；
   Xは窒素、CHまたはCH₂であり；
   X'はCまたはCHであり、ここでX'がCである場合、XとX'との間に二重結合が存在し、X'がCHである場合、XとX'の間に単結合が存在し；
   各Yは窒素、酸素またはCHからなる群から別々に選択され；
   各Wは窒素、CH、酸素またはイオウからなる群から別々に選択され；
   各nは0、1、2、3および4からなる群から別々に選択され；
   mは1、2および3からなる群から選択され；
   各R₁は別々に存在しないか、または水素、ハロゲン、アミン、任意に置換されたC_1-20アルキル、任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、任意に置換されたC_2-20アルケニル、任意に置換されたC_2-20アルキニル、任意に置換されたC_1-20アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から別々に選択され；
   Lは存在しないか、または-NH（CH₂）_n-および-（CH₂）_n-からなる群から選択され；
   a、b、cおよびdは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれが別々に選択されるか、またはそれぞれが別々に存在せず（但し、a、b、cおよびdのうちの少なくとも3つが存在し、
   a、b、cおよびdのうちの少なくとも一つが炭素であり、および
   二つの隣接するa、b、cおよびdはともに酸素またはともにイオウではない）；
   e、f、gおよびhは炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群からそれぞれ別々に選択されるか、またはそれぞれが別々に存在せず（但し、e、f、gおよびhのうち少なくとも3つが存在し、
   e、f、gおよびhの少なくとも一つが炭素であり、および
   二つの隣接するe、f、gおよびhがともに酸素またはともにイオウではない）；
   R₂、R₃、R₄およびR₅は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれが別々に選択されるか、
   またはR₂およびR₃、またはR₃およびR₄、またはR₄およびR₅はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
   R₆、R₇、R₈およびR₉は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれが別々に選択されるか、
   またはR₆およびR₇、またはR₇およびR₈、またはR₈およびR₉はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
   ZはNR₁₁、酸素、イオウおよびCH₂からなる群から選択され；
   R₁₀は水素、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、およびパーハロアルキルからなる群から選択され；および
   R₁₁は水素、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニルおよび任意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
   R₁₂およびR₁₃は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれが別々に選択されるか、
   またはR₁₂およびR₁₃はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
   ダッシュおよび実線により表されるいずれの結合も炭素-炭素単結合および炭素-炭素二重結合からなる群から選択される結合を表す。（但し、式IまたはXVの化合物はクロザピンでもN-デスメチルクロザピンでもない。））の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。
   
2. 化合物が式IIIまたはIV：
   

   

   に示される構造を有する請求項1に記載の化合物。
3. 化合物が、下記のもの：
   

   

   
   からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
4. 化合物が、下記のもの：
   

   

   
   からなる群から選択される請求項3に記載の化合物。
5. a、b、cおよびdが存在する請求項1に記載の化合物。
6. e、f、gおよびhが存在する請求項1に記載の化合物。
7. a、b、cおよびdが炭素である請求項1に記載の化合物。
8. e、f、gおよびhが炭素である請求項1に記載の化合物。
9. R₂が、水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキルおよび任意に置換されたC_1-6アルキルオキシからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
10. アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項9に記載の化合物。
11. アルキルオキシが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択される請求項9に記載の化合物。
12. ハロゲンが、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項9に記載の化合物。
13. R₂が、水素、メチル、メトキシおよびクロロからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
14. R₃が、水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、およびNO₂からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
15. アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項14に記載の化合物。
16. アルキルオキシが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシからなる群から選択される請求項14に記載の化合物。
17. ハロゲンが、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される請求項14に記載の化合物。
18. R₃が、水素、メチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびNO₂からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
19. R₄が、水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、パーハロアルキル、SO₂R₁₀およびNO₂からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
20. アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項19に記載の化合物。
21. パーハロアルキルがパーフルオロアルキルである請求項19に記載の化合物。
22. パーフルオロアルキルがトリフルオロメチルである請求項21に記載の化合物。
23. ハロゲンがフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項19に記載の化合物。
24. R₁₀が、水素または任意に置換されたC_1-6アルキルである請求項19に記載の化合物。
25. アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項24に記載の化合物。
26. R₄が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、SO₂CH₃およびNO₂からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
27. R₅が、水素、ハロゲンおよび任意に置換されたC_1-6アルキルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
28. アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項27に記載の化合物。
29. ハロゲンが、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項27に記載の化合物。
30. R₅が水素またはクロロである請求項1に記載の化合物。
31. R₆が水素または任意に置換されたC_1-6アルキルである請求項1に記載の化合物。
32. R₆が水素である請求項1に記載の化合物。
33. R₇が、水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、パーハロアルキル、CN、SO₂R₁₀およびNO₂からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
34. アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項33に記載の化合物。
35. ハロゲンが、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項33に記載の化合物。
36. パーハロアルキルがパーフルオロアルキルである請求項33に記載の化合物。
37. パーフルオロアルキルがトリフルオロメチルである請求項36に記載の化合物。
38. R₁₀が水素または任意に置換されたC_1-6アルキルである請求項33に記載の化合物。
39. アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項38に記載の化合物。
40. R₇が、水素、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、SO₂CH₃、CNおよびNO₂からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
41. R₈が、水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
42. アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項41に記載の化合物。
43. ハロゲンが、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項41に記載の化合物。
44. R₈が、水素、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
45. R₉が、水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキルおよびパーハロアルキルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
46. アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項45に記載の化合物。
47. ハロゲンが、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択される請求項45に記載の化合物。
48. パーハロアルキルがパーフルオロアルキルである請求項45に記載の化合物。
49. パーフルオロアルキルがトリフルオロメチルである請求項48に記載の化合物。
50. R₉が、水素、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
51. R₁が、水素、任意に置換されたC_1-6アルキルおよび任意に置換されたアリールからなる群から選択された請求項1に記載の化合物。
52. アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択される請求項51に記載の化合物。
53. R₁が水素である請求項1に記載の化合物。
54. Xが窒素である請求項1に記載の化合物。
55. YがNHである請求項1に記載の化合物。
56. Lが存在しないか、または-NHCH₂-、-NH-および-CH₂-からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
57. Aが下記：
    

    

    
    （上記式中、nは0、1および2からなる群から選択される。）からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
58. 2，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    2，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-ブロモ-2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    2-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-ブロモ-1-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-ブロモ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    4，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-2-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    3，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    3，7-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-ブロモ-3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    3-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    7-クロロ-2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    2-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    1，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-ブロモ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    7，8-ジクロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-8-カルボニトリル、
    8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    3-フルオロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン、
    2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］オキサゼピン、
    8-クロロ-2-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン、
    11-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1，4-ベンゾジオキシノ［6，7-b］［1，4］ベンゾチアゼピン、
    8-クロロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン、
    N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジエチル-エタン-1，2-ジアミン、
    8-クロロ-11-（4-メチル-［1，4］ジアゼピン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-2-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    N'-（5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン、
    11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    N'-（8-フルオロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N，N-ジメチル-エタン-1，2-ジアミン、
    8-フルオロ-11-［1，4］ジアゼパム-1-イル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    N'-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-N-メチル-エタン-1，2-ジアミン、
    8-クロロ-11-（トランス-2，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-11-（3，5-ジメチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-11-（3-メチル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-11-（3-フェニル-ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-5-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-5-ベンジル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-ヨード-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    2-ヨード-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-11-（ピペリジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-11-（モルホリン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    5-アリル-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-11H-ベンゾ［b］ピリド［2，3-e］［1，4］ジアゼピン、
    2-クロロ-10-ピペラジン-1-イル-5H-ジベンゾ［b，f］アゼピン、
    8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピン、
    8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    8-クロロ-11-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    3-クロロ-6-ピペラジン-1-イル-11H-ジベンゾ［b，e］アゼピン、
    8-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    8-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    8-ブロモ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    7-クロロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    8-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    8-ブロモ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    2-ブロモ-8-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    2，8-ジブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    2-ブロモ-7-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    8-フルオロ-3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    8-フルオロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    2-ブロモ-8-フルオロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    3-メトキシ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    4，8-ジメチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    3-メトキシ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    2-ブロモ-11-（ピペラジン-1-イル）-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    6-クロロ-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    2-ブロモ-8-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    7-クロロ-4-メチル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    8-フェニル-11-（ピペラジン-1-イル）-ジベンゾ［b，f］［1，4］オキサゼピン、
    8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    5-ベンジル-8-クロロ-11-（ピペリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-ブロモ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン、
    5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン、
    8-フルオロ-5，10-ジヒドロ-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-オン、
    8，5-ジクロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-11-メチルスルファニル-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    （8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（S）-1-ピロリジン-2-イル-メチル-アミン、
    1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピペリジン-4-イル-アミン、
    1-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン、
    （8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-（R）-1-ピロリジン-2-イル-メチル-アミン、
    （8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）-ピロリジン-3-イル-アミン、
    8-クロロ-11-（2，5-ジアザ-ビシクロ［2．2．1］ヘプト-2-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    アセチジン-3-イル-（8-クロロ-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン-11-イル）アミン、
    7-ブロモ-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン、
    7-ブロモ-2-メチル-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン、
    7-ブロモ-2-フェニル-4-（ピペラジン-1-イル）-2，3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1，4］ジアゼピン、
    7-ブロモ-10-（ピペラジン-1-イル）-1，2，3，3a，4，10a-ヘキサヒドロ-ベンゾ［b］シクロペンタ［e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-11-（4-フルオロベンジル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-11-（4-フルオロフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-11-（4-ノニルフェニル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン、
    8-クロロ-11-（ピリジン-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピンおよび
    8-クロロ-11-（1H-ピラゾール-4-イル）-5H-ジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピンからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
59. 次式Vまたは式VI：
    

    

    の化合物の合成方法において、式VII：
    

    

    の化合物を式VIII：
    

    

    の化合物と反応させて、式IX：
    

    

    の縮合環化合物を形成し、そして式IXの化合物を式X：
    

    

    の化合物に反応させて、式Vの化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；
    R₁は水素、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
    R₂、R₃、R₄およびR₅は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、
    またはR₂およびR₃、またはR₃およびR₄、またはR₄およびR₅はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
    R₆、R₇、R₈およびR₉は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
    またはR₆およびR₇、またはR₇およびR₈、またはR₈およびR₉はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）を得る合成方法。
60. 次式VII：
    

    

    の化合物を式VIII：
    

    

    の化合物と式X：
    

    

    の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；
    R₁は水素、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
    R₂、R₃、R₄およびR₅は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、
    またはR₂およびR₃、またはR₃およびR₄、またはR₄およびR₅はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
    R₆、R₇、R₈およびR₉は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
    またはR₆およびR₇、またはR₇およびR₈、またはR₈およびR₉はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）と反応させることにより形成することのできる少なくとも220種類のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン［a，d］シクロヘプテン化合物のコンビナトリアルライブラリー。
61. 式VII：
    

    

    の化合物を式VIII：
    

    

    の化合物と式XII：
    

    

    の化合物（上記式中、Xはハロゲンであり；
    R₁は水素、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_3-8シクロアルキル、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキルおよび任意に置換されたアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
    R₂、R₃、R₄およびR₅は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれが独立して選択されるか、
    またはR₂およびR₃、またはR₃およびR₄、またはR₄およびR₅はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成し；
    R₆、R₇、R₈およびR₉は水素、ハロゲン、任意に置換されたC_1-6アルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルオキシ、任意に置換されたC_2-6アルケニル、任意に置換されたC_2-6アルキニル、任意に置換されたC_1-6アルコキシアルキル、任意に置換されたC_1-6アルキルチオ、パーハロアルキル、CN、COR₁₀、CONHR₁₀、NHCONHR₁₀、SO₂NHR₁₀、SO₂R₁₀、OSO₂R₁₀、ヘテロアルキル、NO₂、NHCOR₁₀からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
    またはR₆およびR₇、またはR₇およびR₈、またはR₈およびR₉はともに、それらが結合した環炭素とともに、5員環または6員環のシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環、または6員環アリール環部分を形成する。）と反応させることにより形成することのできる少なくとも220種類のジベンゾ［b，e］［1，4］ジアゼピン［a，d］シクロヘプテン化合物のコンビナトリアルライブラリー。
62. 薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、またはそれらの組合せ；および請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
63. 治療効果性のある量の請求項1に記載の化合物を患者に投与することを含む精神神経疾患の治療方法。
64. 治療効果性のある量の請求項1に記載の化合物を患者に接触させることを含む精神神経疾患の治療方法。
65. 請求項1に記載の化合物および精神神経薬剤を含む医薬組成物。
66. 精神神経薬剤が、選択的セロトニン再吸収阻害剤、ノルエピネフリン再吸収阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニスト、抗精神病薬、セロトニン2Aアンタゴニストおよび逆セロトニン2Aアゴニストからなる群から選択される請求項65に記載の組成物。
67. 抗精神病薬が、フェノチアジン、フェニルブチルピペラジン、デベンザピン、ベンジソキシジル、およびリチウム塩からなる群から選択される請求項66に記載の組成物。
68. フェノチアジンが、クロロプロマジン（Thorazine（登録商標））、メソリダジン（Serentil（登録商標））、プロクロルペラジン（Compazine（登録商標））およびチオリダジン（Mellaril（登録商標））からなる群から選択される請求項67に記載の組成物。
69. フェニルブチルピペラジンが、ハロペリドール（Haldol（登録商標））およびピモジド（Orap）（登録商標））からなる群から選択される請求項67に記載の組成物。
70. デベンザピンが、クロザピン（Clozaril）（登録商標））、ロキサピン（Loxitane（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））およびクエチアピン（Seroquel（登録商標））からなる群から選択される請求項67に記載の組成物。
71. ベンジソキシジルが、レスペリドン（Resperidal（登録商標））およびジプラシドン（Geodon（登録商標））からなる群から選択される請求項67に記載の組成物。
72. リチウム塩が炭酸リチウムである請求項67に記載の組成物。
73. 抗精神病薬が、Clozaril、Compazine、Etrafon、Geodon、Haldol、Inapsine、Loxitane、Mellaril、Moban、Navane、Orap、Permitil、Prolixin、Phenergan、Reglan、Risperdal、Serentil、Seroquel、Stelazine、Taractan、Thorazine、Triavil、TrilafonおよびZyprexaからなる群から選択される請求項66に記載の組成物。
74. 選択的セロトニン再吸収阻害剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラン、エスシタロプラン、シブトラミン、ジュロキセチンおよびベンラファキシン、およびそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグからなる群から選択される請求項66に記載の組成物。
75. ノルピネフリン再吸収阻害剤が、チオニソキセチンおよびレボキセチンからなる群から選択される請求項66に記載の組成物。
76. ドーパミンアゴニストが、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾミトリプタン、カベルゴリン、アマンタジン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、およびブロモクリプチンからなる群から選択される請求項66に記載の組成物。
77. 逆セロトニン2Aアゴニストが式XIII：
    

    

    の化合物またはその関連する類似体である請求項66に記載の組成物。
78. セロトニン2Aアンタゴニストが式XIV：
    

    

    の化合物またはその関連する類似体である請求項66に記載の組成物。
79. 治療有効量の請求項65に記載の組成物を患者に投与することを含む患者の精神神経疾患の治療方法。
80. 治療有効量の請求項1に記載の化合物および治療有効量の精神神経薬剤を患者に投与することを含む患者の精神神経疾患の治療方法
81. 投与工程が、請求項1に記載の化合物および精神神経薬剤をほとんど同時に投与することを含む請求項80に記載の方法。
82. 投与工程が、請求項1に記載の化合物および精神神経薬剤のうちの一つを最初に投与し、次に請求項1に記載の化合物および精神神経薬剤のうちの残りの一つを投与することを含む請求項80に記載の方法。
83. 精神神経疾患が、統合失調症および関連する突発性精神病、不安、睡眠障害、摂食障害、大うつ病、躁うつ病および精神病の態様を有するうつ病等の情動障害、およびTourette症候群、薬剤誘発性精神病、ならびにアルツハイマー病またはハンチントン舞踏病等の神経変性疾患の二次的な精神病からなる群から選択される請求項80に記載の方法。