JP2023501000A - 睡眠障害の治療のためのＨ１および５－ＨＴ２Ａ受容体調節物質としての３－（４－（１１Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］アゼピン－６－イル）ピペラジン－１－イル）－プロパン酸誘導体および３－（４－（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン／チアゼピン／ジアゼピン－１１－イル）ピペラジン－１－イル）－プロパン酸誘導体 - Google Patents
睡眠障害の治療のためのＨ１および５－ＨＴ２Ａ受容体調節物質としての３－（４－（１１Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］アゼピン－６－イル）ピペラジン－１－イル）－プロパン酸誘導体および３－（４－（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン／チアゼピン／ジアゼピン－１１－イル）ピペラジン－１－イル）－プロパン酸誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
本開示は、XがCR7R8、O、S、またはNR7である、式(I)、(III)、および(II)の3-(4-(11H-ジベンゾ[b,e][1,4]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1－イル)-プロパン酸誘導体、3-(4-(ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-プロパン酸誘導体、3-(4-(ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-プロパン酸誘導体、および3-(4-(ジベンゾ[b,f][1,4]ジアゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-プロパン酸誘導体ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的組成物、それらの調製のための方法に関し、かつ医学的治療の方法における使用のための化合物に関する。本明細書において開示される化合物は、H1および5-HT2A受容体を調節するのに有用であり、かつ、睡眠の分断、乱れた睡眠/覚醒、および覚醒閾値などの睡眠障害の治療に用いられるものである。本明細書は、例示的化合物の合成および特性決定ならびにそれらの薬理学的データを開示する(例えば、143～224ページ；実施例1～33；化合物1～39；表A～R)。例示的化合物は、例えば、3-(4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(実施例1、化合物1)である。TIFF2023501000000256.tif70128
Description
関連出願
本願は、2019年10月21日に出願の米国特許出願第62/923,762号および2020年3月30日に出願の同第63/002,096号の優先権および恩典を主張し、該出願のそれぞれの内容は全体において参照により本明細書に組み入れられる。
本願は、2019年10月21日に出願の米国特許出願第62/923,762号および2020年3月30日に出願の同第63/002,096号の優先権および恩典を主張し、該出願のそれぞれの内容は全体において参照により本明細書に組み入れられる。
開示の分野
本開示は、ピペラジン置換アゼピン誘導体、そのプロドラッグ、および薬学的に許容される塩に関しており、これらは二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト(H1/5-HT2A)活性を有することができるため、ヒトまたは動物の体の治療方法において有用となる。本開示は、これらの化合物の調製のためのプロセス、それらを含む薬学的組成物、ならびに睡眠の分断、乱れた睡眠/覚醒、および覚醒閾値などの睡眠障害の治療におけるそれらの使用にも関する。
本開示は、ピペラジン置換アゼピン誘導体、そのプロドラッグ、および薬学的に許容される塩に関しており、これらは二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト(H1/5-HT2A)活性を有することができるため、ヒトまたは動物の体の治療方法において有用となる。本開示は、これらの化合物の調製のためのプロセス、それらを含む薬学的組成物、ならびに睡眠の分断、乱れた睡眠/覚醒、および覚醒閾値などの睡眠障害の治療におけるそれらの使用にも関する。
背景
睡眠障害研究の分野における画期的進歩は安らかでかつ回復的な睡眠の健康上の利点について科学的および一般的な理解を広めた。睡眠は現在では食事および運動と共に良好な健康の3本柱のうちの1つとして認識されている。成人における現在または過去の睡眠障害の全有病率は人口の52.4％と推定されている。人口のほぼ3分の2(すなわち64％)が少なくとも週に数回は睡眠困難を訴えている(National Sleep Foundation, "2012 Sleep in America" Poll, 2012(非特許文献1))。睡眠障害の国際分類では80種類以上の様々な障害が区別されており、それぞれ健康上および経済的に大きな影響を有し得る。睡眠不足を原因とする日中の機能障害は以前から認識されてきたが、睡眠不足はまた、注意力、認知、学習および記憶、警戒心、能力、ならびに、急性および慢性疼痛および疼痛障害、精神状態、神経変性疾患、発達障害、代謝性疾患および糖尿病、肥満、心血管疾患、免疫障害、ならびに多くの他の医学的状態を含む、広範な併存健康状態に対して連鎖的に悪影響を及ぼす。
睡眠障害研究の分野における画期的進歩は安らかでかつ回復的な睡眠の健康上の利点について科学的および一般的な理解を広めた。睡眠は現在では食事および運動と共に良好な健康の3本柱のうちの1つとして認識されている。成人における現在または過去の睡眠障害の全有病率は人口の52.4％と推定されている。人口のほぼ3分の2(すなわち64％)が少なくとも週に数回は睡眠困難を訴えている(National Sleep Foundation, "2012 Sleep in America" Poll, 2012(非特許文献1))。睡眠障害の国際分類では80種類以上の様々な障害が区別されており、それぞれ健康上および経済的に大きな影響を有し得る。睡眠不足を原因とする日中の機能障害は以前から認識されてきたが、睡眠不足はまた、注意力、認知、学習および記憶、警戒心、能力、ならびに、急性および慢性疼痛および疼痛障害、精神状態、神経変性疾患、発達障害、代謝性疾患および糖尿病、肥満、心血管疾患、免疫障害、ならびに多くの他の医学的状態を含む、広範な併存健康状態に対して連鎖的に悪影響を及ぼす。
睡眠障害対象は、現在では、より良好な結果を対象にもたらすことが期待される新規でかつテーラーメイドされた治療法により適しているより広範な睡眠障害のカテゴリーおよび状態に容易に分類される。睡眠の客観的な測定は睡眠不足およびその改善を理解する上で重要な役割を果たし得る。7～8時間またはそれ以上の睡眠にもかかわらず、睡眠が頻繁に中断されるかまたは「分断」される対象は、断眠のあらゆる影響を被る。実際に、睡眠の回復的な生理学的効果を実現するためにおよび併存疾患のために睡眠の定着が必要である。
睡眠の分断の治療に対する薬理学的な選択肢は限られている。この薬理学的な選択肢の欠如に対して、薬理学的な治療方法を含む、睡眠の分断を治療する新規な治療方法を開発するための緊急かつ未だ対処されていない臨床的必要性が存在する。
National Sleep Foundation, "2012 Sleep in America" Poll, 2012
概要
1つの局面では、本開示は、とりわけ、式(I)、(II)、もしくは(II')：
の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
1つの局面では、本開示は、とりわけ、式(I)、(II)、もしくは(II')：
1つの局面では、本開示は、本明細書において記載される、化合物を調製するための方法(例えば、スキーム1～3に記載される1つまたは複数の工程を含む方法)によって得ることができるかまたはそれによって得られる、化合物を提供する。
1つの局面では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
1つの局面では、本開示は、本明細書において記載される化合物を調製するための方法における使用に好適な、本明細書において記載される中間体(例えば、中間体は実施例1～24の合成において記載される中間体より選択される)を提供する。
1つの局面では、本開示は、有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と細胞を接触させる工程を含む、H1/5-HT2A活性(例えば、インビトロまたはインビボでの)を調節する方法を提供する。1つの局面では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の薬学的組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象において本明細書において開示される疾患または障害を治療するかまたは予防する方法を提供する。
1つの局面では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の薬学的組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象において本明細書において開示される疾患または障害を治療する方法を提供する。
1つの局面では、本開示は、H1/5-HT2A活性(例えば、インビトロまたはインビボでの)を調節する際における使用のための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。1つの局面では、本開示は、本明細書において開示される疾患または障害を治療するかまたは予防する際における使用のための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
1つの局面では、本開示は、本明細書において開示される疾患または障害を治療する際における使用のための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
1つの局面では、本開示は、H1/5-HT2A活性(例えば、インビトロまたはインビボでの)を調節するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
1つの局面では、本開示は、本明細書において開示される疾患または障害を治療するかまたは予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
1つの局面では、本開示は、本明細書において開示される疾患または障害を治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
1つの局面では、治療される疾患または障害は睡眠障害である。
いくつかの態様では、睡眠障害は、乱れた睡眠の増加、睡眠の分断の増加、覚醒の増加、または覚醒閾値の低下である。
いくつかの態様では、睡眠障害は、医学的状態によって引き起こされるかまたはそれと併存しており、医学的状態は睡眠障害を引き起こすかまたは悪化させる。
いくつかの態様では、睡眠障害は医学的状態によって引き起こされ、医学的状態は睡眠障害を引き起こすかまたは悪化させる。
いくつかの態様では、睡眠障害は医学的状態と併存しており、医学的状態は睡眠障害を引き起こすかまたは悪化させる。
1つの局面では、本開示は本開示の化合物を調製する方法を提供する。
1つの局面では、本開示は、本明細書において記載される1つまたは複数の工程を含む、化合物を調製する方法を提供する。
特に定義した場合を除いて、本明細書において用いられるすべての技術用語および科学用語は本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に解釈されるものと同じ意味を有する。明細書においては、文脈から明らかに別の意味である場合を除いて、単数形は複数形も含む。本明細書において記載されるものと同様または等価な方法および材料を本開示の実施または試験において用いることができるが、好適な方法および材料は下に記載している。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において引用される参考文献は請求項に係る発明に対する先行技術であると認めるものではない。矛盾がある場合、定義を含めて本明細書が優先される。加えて、材料、方法および例は単なる例示であり、限定することを意図していない。本明細書において開示される化合物の化学的構造と名称とが矛盾する場合、化学構造が優先される。
開示の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および請求項から明らかになるであろう。
詳細な説明
本明細書において記載される化合物は、概して、H1/5-HT2A機能を調節するように設計されており、したがって、対象における睡眠障害の治療および予防のためのH1/5-HT2A受容体アンタゴニストとして作用する。本明細書において用いる調節とは二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性を指す。
本明細書において記載される化合物は、概して、H1/5-HT2A機能を調節するように設計されており、したがって、対象における睡眠障害の治療および予防のためのH1/5-HT2A受容体アンタゴニストとして作用する。本明細書において用いる調節とは二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性を指す。
本明細書において記載の化合物は、特定の態様では、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニストとして作用して、例えば、正または負のいずれかの様式でH1/5-HT2A受容体をもたらす。
5-HT2受容体は、Gタンパク質共役型受容体およびリガンド結合型イオンチャネルの一群であるセロトニン受容体のサブクラスである。中枢神経系に見られる5-HT2A受容体は興奮性神経伝達を仲介する。5-HT2Aアンタゴニストは興奮性神経伝達を遮断する。理論に拘束されることを望まないが、興奮性神経伝達を遮断することはより良好な睡眠を促進すること(例えば、睡眠障害を治療すること)と関連し得る。Gタンパク質共役型受容体であるH1受容体は受容体活性化作用時に覚醒を誘導することが公知である。理論に拘束されることを望まないが、H1インバースアゴニストは眠気を誘導し(例えば、睡眠障害を治療し)得る。
本開示は、睡眠の分断を全体的または部分的に特徴とする睡眠障害を治療するのに特によく適した化合物に指向する。
したがって、本明細書において提供される化合物および薬学的組成物は、ヒトおよび非ヒト哺乳類を含む哺乳類などの対象における睡眠障害を予防するかまたは治療するための治療薬としての用途がある。本明細書において提供される化合物および薬学的組成物は、ヒトおよび非ヒト哺乳類を含む哺乳類などの対象における睡眠障害を治療するための治療薬としての用途がある。本開示は、記載された治療方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法に有用な医薬の調製のためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、かつそれらにまで及ぶ。
本開示はH1/5-HT2Aの調節に有用な化合物に関する。特に、既存のH1/5-HT2A調節化合物と比較して物理化学的、薬理学的および薬学的特性が向上した化合物が望まれている。
いくつかの態様では、本開示は、有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と細胞を接触させる工程を含む、H1/5-HT2A機能(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)を調節する方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の薬学的組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象において本明細書において開示される疾患もしくは障害の症状を緩和するか、該疾患もしくは障害を治療するか、または該疾患もしくは障害を予防する方法を提供する。
定義
特に記載のない限り、本明細書および請求項において用いられる以下の用語は下に記載される以下の意味を有する。
特に記載のない限り、本明細書および請求項において用いられる以下の用語は下に記載される以下の意味を有する。
本明細書で用いられるように、「アルキル」、「C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキル」または「C1～C6アルキル」はC1、C2、C3、C4、C5またはC6直鎖(線形)飽和脂肪族炭化水素基およびC2、C3、C4、C5またはC6分枝飽和脂肪族炭化水素基を含むよう意図されている。例えば、C1～C6アルキルはC1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキル基を含むよう意図されている。アルキルの例は炭素原子を1～6個有する部分、非限定的にはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、またはn-ヘキシルなどを含む。いくつかの態様では、直鎖または分岐アルキルは炭素原子を6個またはそれ未満(例えば、直鎖の場合はC1～C6、分岐鎖の場合はC3～C6)有し、別の態様では、直鎖または分岐アルキルは炭素原子を4個またはそれ未満有する。
本明細書において用いられるように、「置換されていてもよいアルキル」という用語は非置換アルキル、または炭化水素骨格の1つもしくは複数の炭素上の1つもしくは複数の水素原子と置き換わる指定された置換基を有するアルキルを指す。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。
本明細書において用いられるように、「アルケニル」という用語は、長さが類似しかつ上に記載されるアルキルに置換があり得るが、二重結合を少なくとも1つ含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は直鎖アルケニル基(例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル)、および分枝アルケニル基を含む。特定の態様では、直鎖または分岐アルケニル基はその骨格に炭素原子を6個またはそれ未満以下(例えば、直鎖の場合はC2～C6、分岐鎖の場合はC3～C6)有する。「C2～C6」という用語は炭素原子を2～6個含有するアルケニル基を含む。「C3～C6」という用語は炭素原子を3～6個含有するアルケニル基を含む。
本明細書において用いられるように、「置換されていてもよいアルケニル」という用語は非置換アルケニル、または1つもしくは複数の炭化水素骨格炭素原子上の1つもしくは複数の水素原子と置き換わる指定された置換基を有するアルケニルを指す。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。
本明細書において用いられるように、「アルキニル」という用語は、長さが類似しかつ上に記載されるアルキルに置換があり得るが、三重結合を少なくとも1つ含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は直鎖アルキニル基(例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル)、および分岐アルキニル基を含む。特定の態様では、直鎖または分岐アルキニル基はその骨格に炭素原子を6個またはそれ未満(例えば、直鎖の場合はC2～C6、分岐鎖の場合はC3～C6)有する。「C2～C6」という用語は炭素原子を2～6個含有するアルキニル基を含む。「C3～C6」という用語は炭素原子を3～6個含有するアルキニル基を含む。本明細書において用いられるように、「C2～C6アルケニレンリンカー」または「C2～C6アルキニレンリンカー」はC2、C3、C4、C5またはC6鎖(直鎖または分枝)二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むよう意図されている。例えば、C2～C6アルケニレンリンカーはC2、C3、C4、C5およびC6アルケニレンリンカー基を含むよう意図されている。
本明細書において用いられるように、「置換されていてもよいアルキニル」という用語は非置換アルキニル、または1つもしくは複数の炭化水素骨格炭素原子上の1つもしくは複数の水素原子と置き換わる指定された置換基を有するアルキニルを指す。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。
他の置換されていてもよい部分(置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなど)は非置換部分と、1つまたは複数の指定された置換基を有する部分との両方を含む。例えば、置換ヘテロシクロアルキルは、2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジニルおよび2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルなどの、1つまたは複数のアルキル基で置換されたものを含む。
本明細書において用いられるように、「シクロアルキル」という用語は炭素原子を3～30個(例えば、C3～C12、C3～C10、またはC3～C8)有する飽和または部分不飽和炭化水素単環または多環(例えば、縮合、架橋、またはスピロ環)系を指す。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、およびアダマンチルを非限定的に含む。多環式シクロアルキルの場合、シクロアルキルにおける環の1つのみが非芳香性となっている必要がある。
本明細書において用いられるように、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特に記載しない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子(O、N、S、P、またはSeなど)、例えば、1または1～2または1～3または1～4または1～5または1～6個のヘテロ原子、または、例えば、1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和3～8員の単環、7～12員の二環(縮合、架橋、またはスピロ環)、または11～14員の三環系(縮合、架橋、またはスピロ環)を指す。ヘテロシクロアルキル基の例はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジアゼパニル、1,4-オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカニル、1-オキサスピロ[4.5]デカニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、3'H-スピロ[シクロヘキサン-1,1'-イソベンゾフラン]-イル、7'H-スピロ[シクロヘキサン-1,5'-フロ[3,4-b]ピリジン]-イル、3'H-スピロ[シクロヘキサン-1,1'-フロ[3,4-c]ピリジン]-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾリル、3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-メチル-2-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-メチル-2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イルなどを非限定的に含む。多環式ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロシクロアルキルにおける環の1つのみ非芳香性となっている必要がある(例えば、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾリル)。
本明細書において用いられるように、「アリール」という用語は、「共役」を含む芳香性を有する基または1つもしくは複数の芳香環を有する多環系を含み、環構造中にいかなるヘテロ原子も含有しない。アリールという用語は一価の種および二価の種の両方を含む。アリール基の例はフェニル、ビフェニル、ナフチルなどを非限定的に含む。簡便には、アリールはフェニルである。
本明細書において用いられるように、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子、例えば、1または1～2または1～3または1～4または1～5または1～6個のヘテロ原子、または、例えば、1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子とからなる安定した5員、6員、もしくは7員の単環式または7員、8員、9員、10員、11員、もしくは12員の二環式芳香族ヘテロ環式環を含むよう意図されている。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(すなわち、NまたはNRであり、ここでRはHまたは定義されたような他の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここでp=1または2)。芳香族ヘテロ環におけるSおよびO原子の総数は1個より多くないことに留意されたい。ヘテロアリール基の例はピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどを含む。ヘテロアリール基はまた、多環式系を形成するように、芳香性ではない脂環式またはヘテロ環式環と縮合されるかまたは架橋されていてもよい(例えば、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾリル)。
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は多環式、例えば、三環式、二環式のアリールおよびヘテロアリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、1つまたは複数の環位置(例えば、環形成炭素またはヘテロ原子、例えば、N)にて、上に記載されたものなどの置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されていてもよい。アリールおよびヘテロアリール基はまた、多環式系を形成するように、芳香性ではない脂環式またはヘテロ環式環と縮合または架橋されていてもよい(例えば、テトラリン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルなどのメチレンジオキシフェニル)。
本明細書において用いられるように、「置換された」という用語は、指定された原子上の任意の1つまたは複数の水素原子が、示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、但し、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換が安定した化合物をもたらす。置換基がオキソまたはケト(すなわち、=O)である場合、原子上の2個の水素原子が置き換えられている。ケト置換基は芳香性部分には存在しない。本明細書において用いられる環二重結合は、2個の隣接する環原子(例えば、C=C、C=NまたはN=N)間に形成される二重結合である。「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分にロバストな化合物を示すことを意味している。
置換基への結合が環内の2つの原子を接続する結合と交差するように示されている場合、そのような置換基は環内のどの原子に結合していてもよい。置換基が、そのような置換基が所与の式の化合物の残りの部分に結合する原子を示さずに記載されている場合、そのような置換基はそのような式における任意の原子を介して結合していてもよい。置換基および/または変数の組み合わせが許容可能であるが、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合に限られる。
化合物の任意の構成要素または式において任意の変数(例えばR)が複数回出現する場合、各出現時でのその定義は他の出現時でのその定義とは独立している。よって、例えば、基が0～2個のR部分で置換されているように示されている場合、その基は最大で2個のR部分で置換されていてもよく、各出現時のRはRの定義から独立して選択される。また、置換基および/または変数の組み合わせが許容可能であるが、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合に限られる。
本明細書において用いられるように、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は-OHまたは-O-を有する基を含む。
本明細書において用いられるように、「ハロ」または「ハロゲン」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
本明細書において用いられるように、「置換されていてもよいハロアルキル」という用語は1つまたは複数の炭化水素骨格炭素原子上の1つまたは複数の水素原子を置き換える指定された置換基を有する非置換ハロアルキルを指す。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。
本明細書において用いられるように、「A、B、またはCのうちの1つまたは複数」、「1つまたは複数のA、B、またはC」、「A、B、およびCのうちの1つまたは複数」、「1つまたは複数のA、B、およびC」、「A、B、およびCからなる群より選択される」、「A、B、およびCより選択される」などの表現は、特に示されていない限り、互換的に用いられ、すべてA、B、および/またはCからなる群より選択されるもの、すなわち、1つまたは複数のA、1つまたは複数のB、1つまたは複数のC、またはそれらの任意の組み合わせを指す。
本開示は本明細書において記載される式のうちのいずれかの化合物の合成のための方法を提供すると理解されたい。本開示は、以下のスキームに係る本開示の様々な開示化合物の合成、および実施例に示したものの合成のための詳細な方法も提供する。
明細書全体を通して、組成物が特定の成分を有する(having)、含む(including)、または含む(comprising)と記載される場合、組成物は記載された成分から本質的になるかまたはそれらからなることも企図されていると理解されたい。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセス工程を有する(having)、含む(including)、または含む(comprising)と記載されている場合、プロセスはまた、記載された処理工程から本質的になるかまたはそれらからなる。また、発明が実施可能である限り、工程の順序または特定の行為を行うための順序は重要ではないと理解されたい。さらに、2つまたはそれ以上の工程または行為を同時に実施し得る。
開示の合成プロセスは多様な官能基を許容できるので、様々な置換された出発物質を用いることができると理解されたい。プロセスは、概して、プロセス全体の終わりまたはその近傍で所望の最終化合物を提供するが、特定の場合では、化合物をその薬学的に許容される塩にさらに変換することが望ましい場合がある。
本開示の化合物は、当業者に公知であるか、または本明細書における教示に照らして当業者に明らかになる標準的な合成方法および手順を採用することにより、市販の出発物質、文献公知であるかまたは容易に調製される中間体からの化合物を用いる、様々な方法で調製することができると理解されたい。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は関連する科学文献または当技術分野の標準的な教科書から得ることができる。任意の1つまたは複数の出典に限定されないが、参照として本明細書に組み入れられるSmith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)などの古典的な教科書が有用であり、かつ当業者に公知の有機合成の認知された参考文献である。
当業者であれば、本明細書において記載される反応シーケンスおよび合成スキーム時に、保護基の導入および除去などの特定の工程の順序が変更されてもよいことが分かるであろう。当業者であれば、特定の基が保護基の使用を介した反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基はまた分子内の類似の官能基を区別するために用いられてもよい。保護基のリストおよびこれらの基を導入しかつ除去する方法はGreene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999に見出すことができる。
特に記載されない限り、治療方法のどのような説明も、本明細書において記載されるような治療または予防を提供するための化合物の使用、ならびにそのような状態を治療するかまたは予防するための医薬を調製するための化合物の使用を含むことを理解されたい。特に記載されない限り、治療方法のどのような説明も、本明細書において記載されるような治療または予防を提供するための化合物の使用、ならびにそのような状態を治療するための医薬を調製するための化合物の使用を含むことを理解されたい。治療はゲッ歯類および他の疾患モデルを含むヒトまたは非ヒト動物の治療を含む。
本明細書において用いられるように、「対象」という用語は「それを必要とする対象」という用語と互換的であり、それらのいずれも疾患もしくは障害を有するかまたは疾患もしくは障害を発症するリスクが高い対象を指す。いくつかの態様では、対象は睡眠障害を有するかまたは睡眠障害を発症するリスクが高い。「対象」には哺乳類が含まれる。哺乳類は、例えば、ヒト、または霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジもしくはブタなどの適切な非ヒト哺乳類であり得る。対象はまた鳥または家禽であり得る。1つの態様では、哺乳類はヒトである。それを必要とする対象は本明細書において開示される疾患または障害を有すると以前に診断されたかまたは同定された対象であり得る。それを必要とする対象はまた本明細書に開示される疾患または障害の影響を被っている対象であり得る。あるいは、それを必要とする対象は集団全体と比較してそのような疾患または障害を発症するリスクが高い対象(すなわち、集団全体と比較してそのような障害を発症する素因がある対象)であり得る。それを必要とする対象は本明細書において開示される難治性または耐性の疾患または障害(すなわち、治療に応答しないかまたは未だ応答していない本明細書に開示される疾患または障害)を有し得る。対象は治療の開始時に抵抗性であってもよいし、または治療中に抵抗性になってもよい。いくつかの態様では、それを必要とする対象は、本明細書において開示される疾患または障害に対するすべての公知の有効な治療法を受け、それらがうまくいかなかった。いくつかの態様では、それを必要とする対象は少なくとも1つの事前治療を受けていた。
本明細書において用いられるように、「治療している」または「治療する」という用語は疾患、状態、または障害と闘うことを目的とした対象の管理およびケアを説明しており、疾患、状態もしくは障害の症状または合併症を軽減するため、または疾患、状態もしくは障害を排除するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物の投与を含む。「治療する」という用語は、インビトロでの細胞、または動物モデルの治療も含み得る。
「治療している」または「治療する」への言及は、状態の、確立した症状の緩和を含むと理解されたい。容態、障害または状態についての「治療している」または「治療する」とは、したがって、(1)容態、障害または状態に苦しんでいるかまたはその素因を有し得るが、容態、障害または状態の臨床的または前臨床的な症状をまだ経験していないかまたは示していないヒトにおいて発症する容態、障害または状態の臨床症状の出現を遅延させること、(2)容態、障害または状態を阻害すること、すなわち、疾患の発症もしくはその再発(維持療法の場合)またはその少なくとも1つの臨床的もしくは前臨床的な症状を阻止すること、軽減させることもしくは遅延させること、または(3)疾患を軽減するかまたは減弱する、すなわち、容態、障害もしくは状態またはその臨床的もしくは前臨床的な症状のうちの少なくとも1つを退行させること、を含む。
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物はまた、関連する疾患、状態もしくは障害を防止するため、またはそのような目的に好適な候補を同定するために用いることができるかまたは用いてもよいと理解されたい。
本明細書において用いられるように、「防止している」、「防止する」、または「～から保護する」という用語はそのような疾患、状態または障害の症状または合併症の発症を減少させるかまたは排除することを記載している。
当業者であれば本明細書において検討される公知の技術または等価な技術の詳細な説明については一般的な参考文献を参照し得ると理解されたい。これらの文献はAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)を含む。当然ながら、これらの文献は開示の局面を調製するかまたは用いる際に参照し得る。
本開示は、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせた、本明細書において記載される任意の化合物を含む薬学的組成物も提供すると理解されたい。
本明細書において用いられるように、「薬学的組成物」という用語は対象への投与に好適な形態で本開示の化合物を含有する製剤である。1つの態様では、薬学的組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一ポンプ、またはバイアルを含む様々な形態のうちのいずれかである。単位用量の組成物中の活性成分(例えば、開示の化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤)の量は有効量であり、関与する具体的な治療に応じて異なる。当業者であれは、場合によっては対象の年齢および状態に応じて投与量に通常の変更を加える必要があることを認識しているであろう。投与量は投与経路に応じても異なると考えられる。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬粘膜、舌下、胸膜内、クモ膜内、鼻腔内などを含む様々な経路が企図される。本開示の化合物の局所または経皮投与のための剤形は粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。1つの態様では、活性化合物は、薬学的に許容される担体と、必要とされる任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と無菌条件下で混合される。
本明細書において用いられるように、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当なベネフィット・リスク比で釣り合いのとれた化合物、アニオン、カチオン、物質、組成物、担体、および/または投与形態を指す。
本明細書において用いられるように、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、概して安全であり、毒性がなく、かつ生物学的にかまたは他の様式で望ましくないものではない薬学的組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医的使用およびヒトへの薬学的使用に許容される賦形剤を含む。本明細書および請求項において用いられる「薬学的に許容される賦形剤」とは1つおよび複数のそのような賦形剤の両方を含む。
本開示の薬学的組成物はその意図された投与経路と適合可能であるように製剤化されると理解されたい。投与経路の例は非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、服用)、吸入、経皮(局所)、および経粘膜投与を含む。非経口、皮内、または皮下適用のために用いられる溶液または懸濁液は以下の成分を含み得る：注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性の調整のための剤。pHは塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与用バイアルに入れることができる。
開示の化合物または薬学的組成物は周知の方法の多くで対象に投与することができると理解されたい。非限定的な例としては、本開示の化合物は、注射として、経口的に投与されるか、またはパッチを用いて皮膚を通じて塗布されてもよい。選択される用量は、効果的な治療を構成するのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高いものではないのがよい。病状(例えば、本明細書において開示される疾患または障害)の状態および対象の健康は、好ましくは、治療の際および治療後の妥当な期間にわたり綿密にモニタリングされるのがよい。
本明細書において用いられるように、「有効量」という用語は、同定された疾患、障害、または状態を治療するか、改善するか、もしくは予防するための、または検出可能な治療もしくは抑制効果を発揮させるための薬剤の量を指す。効果は当分野で公知の任意の分析方法によって検出することができる。対象ごとの正確な有効量は対象の体重、大きさ、健康；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択される治療薬または治療薬の組み合わせに応じて異なる。所与の状況のための治療有効量は臨床医の技能および判断の範囲内である通常の実験によって決定することができる。
本明細書において用いられるように、「治療有効量」という用語は同定された疾患、障害、または状態を治療するかもしくは改善するための、または検出可能な治療もしくは阻害効果を発揮させるための薬剤の量を指す。効果は当分野で公知の任意の分析方法によって検出することができる。対象ごとの正確な有効量は対象の体重、大きさ、および健康；症状の性質および程度；ならびに投与のために選択される治療薬または治療薬の組み合わせに応じて異なる。所与の状況のための治療有効量は臨床医の技能および判断の範囲内である通常の実験によって決定することができる。「治療有効量」は疾患または障害を治療するために対象に投与されてもよい。「治療有効量」は化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重などに応じて異なる。
任意の化合物ごとに、治療有効量はまず細胞培養アッセイ、例えば、新生細胞においてか、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタにおいて推定することができると理解されたい。また動物モデルを用いて適切な濃度範囲および投与経路を決定してもよい。次いでそのような情報を用いてヒトにおける有用な用量および投与経路を決定することができる。治療/予防の有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法、例えば、ED50(集団の50％における治療的に有効な用量)およびLD50(集団の50％に対して致死的な用量)によって判定してもよい。毒性効果と治療効果との用量比が治療指数であり、LD50/ED50という比で表すことができる。大きな治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。投与量は採用される剤形、対象の感受性、および投与経路に応じてこの範囲内で変動してもよい。
十分なレベルの活性剤を提供するためまたは所望の効果を維持するために投与量および投与法が調整される。考慮され得る要素は疾患もしくは障害の病状の重症度、対象の全身の健康状態、対象の年齢、体重、および性別、食餌、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する耐性/応答を含む。
本開示の活性化合物を含有する薬学的組成物は、一般的に公知である様式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉状化、乳化、カプセル化、捕捉、または凍結乾燥プロセスによって製造されてもよい。薬学的組成物は、薬学的に用いることができる製剤への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および/または助剤を含む1つまたは複数の薬学的に許容される担体を用いて従来の様式で製剤化されてもよい。当然ながら、適切な製剤は選択された投与経路に応じて異なる。
注射用途に好適な薬学的組成物は、無菌水溶液(水溶性の場合)または分散液、および無菌注射用溶液または分散液の即時調製のための無菌粉末を含む。静脈内投与には、好適な担体は生理食塩水、静菌水、クレモフォールEL(商標)(BASF, Parsippany, N.J.)またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む。すべての場合において、組成物は無菌でなくてはならず、注射針通過が容易である（easy syringeability）程度に流動性であるのがよい。製造および保管の条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、およびこれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には要求される粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコール、ならびに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含むことによって、注射可能な組成物の持続的吸収をもたらすことができる。
滅菌注射液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙した成分の1つまたは組み合わせを含む適切な溶媒に組み込んだ後、ろ過滅菌によって調製することができる。概して、分散液は活性化合物を、基本的な分散媒と上に列挙したものからの必要な他の成分とを含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射液の調製のための無菌粉末の場合、調製の方法は、先に滅菌ろ過された溶液から有効成分に加えて任意の追加の所望成分の粉末が得られる真空乾燥および凍結乾燥である。
経口組成物は、概して、不活性希釈剤または可食性の薬学的に許容される担体を含む。それらはゼラチンカプセルに封入するか、打錠することができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物は賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で用いることができる。経口組成物は洗口剤としての使用のための流体担体を用いて調製することもでき、流体担体中の化合物は経口的に適用され、クチュクチュうがいされて、吐き出されるかまたは飲み込まれる。薬学的に適合可能な結合剤、および/または補助物質を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは以下の成分のいずれか、または同様の性質の化合物を含有することができる：微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル(Primogel)、もしくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテス(Sterotes)などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの香味剤。
吸入による投与には、化合物は好適な推進剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含有する加圧容器もしくはディスペンサーからのエアロゾルスプレー、またはネブライザーの形態で送達される。
全身投与はまた経粘膜的または経皮的手段によるものであってもよい。経粘膜または経皮投与には、透過すべきバリアに適切な浸透剤が製剤に用いられる。そのような浸透剤は当技術分野で一般的に公知であり、例えば、経粘膜投与には界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は点鼻薬または坐薬の使用を通じて達成することができる。経皮投与には、活性化合物は当技術分野で一般的に公知のように軟膏(ointment)、軟膏(salve)、ゲル、またはクリームへと製剤化される。
活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの、体内からの急速な排除から化合物を保護する薬学的に許容される担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを用いることができる。そのような製剤の調製のための方法は当業者に明らかであろう。当該物質はAlza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Incから商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む)も薬学的に許容される担体として用いることができる。これらは、例えば、U.S. Pat. No. 4,522,811に記載されているように、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投与単位形態で経口または非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書において用いる投与単位形態とは治療すべき対象のための単一の投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は要求される薬学的担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。開示の投与単位形態ごとの仕様は活性化合物の特有の性質および達成すべき特定の治療効果によって決まり、それらに応じて直接的に異なる。
治療用途では、開示に従って用いられる薬学的組成物の投与量は、選択された投与量に影響を与える要因の中でも、剤、レシピエントである対象の年齢、体重、および臨床状態、ならびに治療を行う臨床医または施術者の経験および判断に応じて異なる。概して、用量は、本明細書において開示される疾患または障害の症状を遅延させ、好ましくは退行させ、また好ましくは疾患または障害の完全な退行を引き起こすのに十分なものであるのがよい。薬剤の有効量とは、臨床医または他の資格のある観察者によって指摘されるように、客観的に識別可能な改善をもたらす量である。乱れた睡眠、睡眠の分断、覚醒、または覚醒閾値の改善は退行を表す。本明細書において用いられるように、「投与量が有効な様式」という用語は対象または細胞において所望の生物学的効果をもたらすための活性化合物の量を指す。
薬学的組成物は投与のための指示書と共に容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得ると理解されたい。
本開示の化合物がさらに塩を形成することができる場合、それらの形態のいずれもクレームされた開示の範囲内に企図されると理解されたい。
本明細書において用いられるように、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物がその酸または塩基塩を作ることによって修飾される、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例はアミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などを非限定的に含む。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩は2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジカルボン酸、カルボン酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル(glycollyarsanilic)酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン、酒石酸、トルエンスルホン、および天然に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどより選択される無機および有機酸から誘導されるものを非限定的に含む。
いくつかの態様では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ジエチルアミン塩、コリン塩、メグルミン塩、ベンザチン塩、トロメタミン塩、アンモニア塩、アルギニン塩、またはリジン塩である。
薬学的に許容される塩の他の例は、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ムコン酸などを含む。本開示は親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンと置き換わった際、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位した際に形成される塩も包含する。塩形態では、化合物と塩のカチオンまたはアニオンとの比は1:1、または1:1以外の任意の比、例えば、3:1、2:1、1:2、もしくは1:3であり得ると理解される。
薬学的に許容される塩に対する言及はすべて、該塩の本明細書において規定された溶媒付加形態(溶媒和物)または結晶形態(多形体)を含むと理解されたい。
前記化合物またはその薬学的に許容される塩は経口的、経鼻的、経皮的、経肺的、吸入的、経頬粘膜的、舌下的、腹腔内、皮下的、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、クモ膜内および非経口的に投与される。1つの態様では、化合物は経口投与される。当業者であれば特定の投与経路の利点を認識しているであろう。
例えば、塩は本明細書において開示される置換化合物上の正に帯電した基(例えば、アミノ)とアニオンとの間で形成することができる。好適なアニオンは、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ビスルフェート、スルファメート、ナイトレート、ホスフェート、シトレート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、グルタメート、グルクロネート、グルタレート、マレート、マレエート、スクシネート、フマレート、タルタレート、トシレート、サリチレート、ラクテート、ナフタレンスルホネート、およびアセテート(例えば、トリフルオロアセテート)を含む。
本明細書において用いられるように、「薬学的に許容されるアニオン」という用語は薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンを指す。同様に、塩はまた本明細書において開示される置換化合物上の負に帯電した基(例えば、カルボキシレート)とカチオンとの間で形成することができる。好適なカチオンはナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンまたはジエチルアミンイオンなどのアンモニウムカチオンを含む。本明細書において開示される置換化合物は第四級窒素原子を含有するものも含む。
本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和(無水)形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができると理解されたい。水和物の非限定例は一水和物、二水和物などを含む。溶媒和物の非限定例はエタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などを含む。
本明細書において用いられるように、「溶媒和物」という用語は化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は結晶性の固体状態で一定のモル比の溶媒分子を閉じ込め、それによって溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は1つまたは複数の水分子と物質の一分子との組み合わせにより形成され、ここで水はH2Oとしてのその分子状態を保持する。
本明細書において用いられるように、「アナログ」という用語は別のものと構造的には類似しているが組成がわずかに異なる化学化合物を指す(1つの原子が別の元素の原子で置き換わった場合もしくは特定の官能基が存在する場合、または1つの官能基が別の官能基で置き換わった場合)。よって、アナログは、機能および外観が類似または同等であるが構造または起源が参照化合物とは類似でも同等でもない、化合物である。
本明細書において用いられるように、「誘導体」という用語は共通のコア構造を有しかつ本明細書において記載される様々な基で置換された化合物を指す。
本明細書において用いられるように、「生物学的等価体」という用語は原子または原子団と別の広く類似した原子または原子団との交換から生じる化合物を指す。生物学的等価体で置き換える目的は親化合物と同様の生物学的特性を持つ新規な化合物を作成することである。生物学的等価体での置き換えは物理化学的または形態学的に基づいていてもよい。カルボン酸生物学的等価体の例はアシルスルホンアミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートを非限定的に含む。例えば、Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996を参照されたい。
本明細書において用いられるように、「2HPβCD」は(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリンを指す。
本明細書において用いられるように、「REM」はレム睡眠段階を指す。
本明細書において用いられるように、「SEM」は平均値の標準誤差を指す。
本明細書において用いられるように、「CT」は概日時間を指す。
本明細書において用いられるように、「睡眠の継続性」は睡眠エピソードの長さの尺度を指す。
本明細書において用いられるように、睡眠の「深さ」はEEG徐波活動によって特性決定され、睡眠の質のいくつかの決定要因のうちの1つである睡眠の継続性または睡眠の定着を促進し得る。
本明細書において用いられるように、「SWA」は徐波活動を指し、フーリエ解析を用いたEEGデルタパワーとして例示し得る。
本明細書において用いられるように、「ラット」および「実験用ラット」という用語は互換的に用いられる。
本明細書において用いられるように、「開示の化合物」という表現は、概略的および具体的の両方で、本明細書において開示される化合物を指す。
「中断されない睡眠エピソード」(平均睡眠エピソード持続時間)は、本明細書では、分単位で測定された、各時間に発生する中断されない睡眠のすべてのエピソードの平均持続時間として定義される。「中断」とは2回またはそれ以上連続する10秒間の覚醒期間として定義される。その後の時間にまで及ぶエピソードの長さの値はそれが始まる時間に割り当てられる。覚醒のエピソードについても同様の定量化を行い得る。睡眠エピソードの長さは、夜を通して定期的に覚醒するヒトの傾向を反映し得(そのような覚醒は通常は覚えていない)、これは翻ってヒトにおける睡眠の回復的価値を決定する重要な要因となり得るため、特に興味深いものである。睡眠エピソード持続時間の前臨床測定値はヒトにおける催眠効果の強力な予測因子でもある。
"覚醒移行回数"(睡眠から覚醒への移行回数)は、各時間の睡眠(あらゆる客観的に判断される睡眠段階を含む)に続いて覚醒(あらゆる客観的に判断された覚醒段階を含む)があった回数をカウントしたものである。この定義では、睡眠の直後の10秒間の覚醒期間は睡眠から覚醒への移行に相当する。1つまたは複数の10秒間の睡眠期間または睡眠の直後の1つまたは複数の連続する10秒間の覚醒期間も睡眠から覚醒への移行としてカウントされる。覚醒の割合が少なくとも50％ある10秒間の期間(その期間内のEEGおよびEMGによって決定される)は期間全体が覚醒として分類され得る。覚醒への移行回数は、各時間の覚醒(睡眠から覚醒への移行)の回数の直接的な尺度を提供するので、興味深いものである。覚醒の回数は動物およびヒトにおける睡眠の分断の有用な尺度である。睡眠の分断化を改善する薬物は睡眠の回復的利点を向上させることが示されている。
「LMA強度」はEEGで定義される覚醒の1分間あたりのLMA数として定義される。この変数は覚醒時間に依存しないLMAの評価を可能にするので、覚醒または睡眠促進効果の特異性を定量化するために用いられ得る。
本明細書において用いられるように、「時間的近接」とは、ある治療剤の治療効果が別の治療剤の治療効果と重複するように、ある治療剤の投与が別の治療剤の投与の前または後の期間内に行われることを意味する。いくつかの態様では、ある治療剤の治療効果は別の治療剤の治療効果と完全に重複する。いくつかの態様では、「時間的近接」とは、ある治療剤と別の治療剤との間に相乗効果があるように、ある治療剤の投与が別の治療剤の投与の前または後の期間内に行われることを意味する。「時間的近接」は治療剤が投与される対象の年齢、性別、体重、遺伝的背景、医学的状態、障害、病歴、および治療歴；治療されるかまたは改善される疾患、障害、または状態；達成される治療結果；治療剤の投与量、投与頻度、および投与期間；治療剤の薬物動態および薬力学；ならびに治療剤が投与される経路を非限定的に含む、様々な要因に応じて異なる場合がある。いくつかの態様では、「時間的近接」は15分以内、30分以内、1時間以内、2時間以内、4時間以内、6時間以内、8時間以内、12時間以内、18時間以内、24時間以内、36時間以内、2日以内、3日以内、4日以内、5日以内、6日以内、1週間以内、2週間以内、3週間以内、4週間以内、6週間以内、または8週間以内を意味する。いくつかの態様では、ある治療剤の複数回の投与は別の治療剤の単回投与に時間的に近接して行うことができる。いくつかの態様では、時間的近接は治療サイクル中または投与レジメン内で変更し得る。
特に明示されない限り、「およそ」および「約」という用語は同義である。いくつかの態様では、「およそ」および「約」は記載された量、値、用量または持続時間の±20％、±15％、±10％、±8％、±6％、±5％、±4％、±2％、±1％、または±0.5％を指す。別の態様では、「およそ」および「約」は列挙された量または持続時間の±10％、±8％、±6％、±5％、±4％、または±2％を指す。いくつかの態様では、「およそ」および「約」は列挙された量、値、用量、または持続時間の±5％を指す。いくつかの態様では、「およそ」および「約」は列挙された量、値、用量、または持続時間の±2％を指す。いくつかの態様では、「およそ」および「約」は列挙された量、値、用量、または持続時間の±1％を指す。
本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの特定の化合物は、例えば、水和形態などの溶媒和および非溶媒和形態で存在し得ることも理解されたい。好適な薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物などの水和物である。開示はH1/5-HT2A調節活性を有するすべてのそのような溶媒和形態を包含すると理解されたい。
本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの特定の化合物が多型を示し得ること、および開示がH1/5-HT2A調節活性を有するすべてのそのような形態またはそれらの混合物を包含することも理解されたい。結晶性材料はX線粉末回折分析、示差走査熱量測定、熱重量分析、拡散反射赤外線フーリエ変換(DRIFT)分光法、近赤外線(NIR)分光法、溶液および/または固体状態核磁気共鳴分光法などの従来技術を用いて分析し得ることが一般的に公知である。そのような結晶性物質の含水量はカールフィッシャー分析によって決定し得る。
本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの化合物は多数の異なる互変異性形態で存在し得、式(I)、(II)、および(II')の化合物への言及はすべてのそのような形態を含む。誤解を避けるため、化合物がいくつかの互変異性形態のうちの1つで存在することがあり、かつ1つのみが具体的に記載されているかまたは示されている場合、式(I)、(II)、または(II')によりすべての他のものがなお包含される。互変異性形態の例は、例えば、以下の互変異性体ペア：ケト/エノール(以下に図示する)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エネチオール、およびニトロ/アシニトロのようにケト、エノール、およびエノラートの形態を含む。
アミン官能基を含有する本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの化合物もN-オキシドを形成し得る。アミン官能基を含有する式(I)、(II)、および(II')の化合物への本明細書における言及はN-オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、1つまたは複数の窒素原子が酸化されてN-オキシドを形成してもよい。N-オキシドの特定の例は第三級アミンまたは窒素含有ヘテロ環の窒素原子のN-オキシドである。N-オキシドは対応するアミンを過酸化水素または過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)などの酸化剤で処理することによって形成することができ、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pagesを参照されたい。より具体的には、N-オキシドはL. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の手順によって作製することができ、ここではアミン化合物を、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、メタクロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)と反応させる。
本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの化合物はヒトまたは動物の体内で分解されて開示の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与し得る。プロドラッグは開示の化合物の物理的特性および/または薬物動態学的特性を変更するために用い得る。特性を修飾する基が結合することができる好適な基または置換基を開示の化合物が含有する場合にプロドラッグを形成することができる。プロドラッグの例は、本明細書において開示される式のうちのいずれか1つにおけるエステルまたはアミド基にインビボで切断可能なアルキルまたはアシル置換基を含有する誘導体を含む。
本明細書において用いられるように、「異性」という用語は、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の順序またはそれらの原子の空間内での配置が異なる化合物を意味する。空間内の原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または時には光学異性体と呼ばれる。キラリティーが逆の個々のエナンチオマー形態を等量で含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本明細書において用いられるように、「キラル中心」という用語は4つの非同一置換基に結合した原子(例えば、炭素原子)を指す。
本明細書において用いられるように、「キラル異性体」という用語はキラル中心を少なくとも1つ有する化合物を意味する。キラル中心を1つより多く有する化合物は個々のジアステレオマーとしてか、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在し得る。1つのキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置(RまたはS)によって特性決定し得る。絶対配置とはキラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。検討されるキラル中心に結合した置換基はカーン、インゴールドおよびプレローグの順位則に従って順位付けされる。(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
本明細書において用いられるように、「幾何異性体」という用語は二重結合またはシクロアルキルリンカー(例えば、1,3-シクロブチル)の周りの回転が妨げられていることに起因して存在するジアステレオマーを意味する。これらの構成は、カーン・インゴールド・プレローグ則に従って基が分子内の二重結合の同じ側または反対側にあることを示す接頭辞であるシスおよびトランスまたはZおよびEによって、それらの名称が区別される。
本開示の化合物は異なるキラル異性体または幾何異性体として図示されることがあると理解されたい。化合物がキラル異性体または幾何異性体形態を有する場合、すべての異性体形態が本開示の範囲に含まれるよう意図されていること、および化合物の名称は任意の異性体形態を除外しないことも理解されたく、すべての異性体が同じレベルの活性を有するとは限らないことを理解されたい。
本開示において検討される構造および他の化合物はそれらのすべてのアトロピック異性体を含むと理解されたい。すべてのアトロピック異性体が同じレベルの活性を有するとは限らないことも理解されたい。
本明細書において用いられるように、「アトロピック異性体」という用語は2つの異性体の原子が空間内で配置が異なるタイプの立体異性体である。アトロピック異性体は、中心結合の周りの大きな基の回転の妨害によって引き起こされる制限された回転にそれらの存在が起因している。そのようなアトロピック異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の近年の進歩の結果として、特定の場合においては2つのアトロピック異性体の混合物を分離することが可能になった。
本明細書において用いられるように、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される2つまたはそれ以上の構造異性体のうちの1つである。この変換は隣接する共役二重結合の切り替えを伴う水素原子の形式的な移動をもたらす。互変異性体は溶液中の互変異性体セットの混合物として存在する。互変異性化が可能な溶液においては、互変異性体の化学平衡が達せられると考えられる。互変異性体の厳密な比率は、温度、溶媒およびpHを含むいくつかの要因に応じて異なる。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は互変異性と呼ばれる。可能である様々なタイプの互変異性のうち、2つがよく観察される。ケト・エノール互変異性では電子と水素原子との同時シフトが起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基(-CHO)が同一分子中の水酸基(-OH)のうちの1つと反応して、グルコースによって示されるように環状(リング状)の形状を与える結果として生じる。
本開示の化合物は異なる互変異性体として図示され得ると理解されたい。化合物が互変異性形態を有する場合、すべての異性形態が本開示の範囲に含まれるよう意図されており、化合物の名称は任意の互変異性形態を除外しないことも理解されたい。特定の互変異性体が他よりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。
同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序、または空間内での原子の配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれる。空間内の原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する、例えば、それが4つの異なる基に結合している場合、1対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配置によって特性決定でき、カーンおよびプレローグのRおよびS順位則によるか、または分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性として指定される様式(すなわち、それぞれ(+)または(-)異性体)として記載される。キラル化合物は個々のエナンチオマーとしてまたはそれらの混合物としてのいずれかで存在することができる。エナンチオマーを等しい割合で含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本開示の化合物は1つまたは複数の不斉中心を有し得、そのような化合物はしたがって個々の(R)もしくは(S)立体異性体としてまたはそれらの混合物として生成することができる。特に明示しない限り、明細書および請求項における特定の化合物の記載または名称は個々のエナンチオマーおよびラセミなどの混合物の両方を含むよう意図されている。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は当技術分野で周知であり("Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001の第4章における検討を参照されたい)、例えば、光学的に活性な出発物質からの合成によるかまたはラセミ形態の分割による。開示の化合物のいくつかは幾何異性中心(EおよびZ異性体)を有し得る。本開示はH1/5-HT2A調節活性を有するすべての光学、ジアステレオ異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を包含すると理解されたい。
したがって、本開示は、有機合成によって使用可能になった場合、およびそのプロドラッグの開裂によってヒトまたは動物の体内で使用可能になった場合に、上に定義したような本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの化合物を含む。したがって、本開示は、有機合成手段によって生成される本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの化合物、また前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物の体内で生成される化合物を含み、すなわち、本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの化合物は合成的に生成された化合物または代謝的に生成された化合物であってもよい。
本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性を伴わずかつ過度の毒性を伴わずに対象への投与に好適であるという合理的な医学的判断に基づくものである。様々な形態のプロドラッグが、例えば、以下の文書に記載されている：a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14;およびh) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987。
水酸基を有する本明細書において開示される式のうちのいずれか１つの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、インビボで切断可能なそのエステルまたはエーテルである。水酸基を含有する本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの化合物のインビボで切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、対象において切断されて親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。水酸基に好適な薬学的に許容されるエステル形成基はリン酸エステル(ホスホルアミド環状エステルを含む)などの無機エステルを含む。さらに、水酸基に好適な薬学的に許容されるエステル形成基は、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基などのC1～C10アルカノイル基、エトキシカルボニル、N,N-(C1～C6アルキル)2カルバモイル、2-ジアルキルアミノアセチルおよび2-カルボキシアセチル基などのC1～C10アルコキシカルボニル基を含む。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例はアミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチルおよび4-(C1～C4アルキル)ピペラジン-1-イルメチルを含む。水酸基に好適な薬学的に許容されるエーテル形成基はアセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル基などのα-アシルオキシアルキル基を含む。
カルボキシ基を有する本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボで切断可能なアミド、例えば、アンモニアなどのアミンにより形成されるアミド、メチルアミンなどのC1～4アルキルアミン、ジメチルアミン、N-エチル-N-メチルアミンまたはジエチルアミンなどの(C1～C4アルキル)2アミン、2-メトキシエチルアミンなどのC1～C4アルコキシ-C2-C4アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル-C1～C4アルキルアミン、およびグリシンなどのアミノ酸またはそのエステルである。
アミノ基を有する本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの化合物の適切な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボで切断可能なアミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容されるアミドは、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基などのC1～C10アルカノイル基により形成されるアミドを含む。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例はアミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチルおよび4-(C1～C4アルキル)ピペラジン-1-イルメチルを含む。
前記化合物を用いる投与レジメンは、対象のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療される状態の重症度；投与経路；対象の腎および肝機能；採用される具体的な化合物またはその塩、を含む様々な要因に応じて選択される。通常の熟練した医師または獣医であれば、状態の進行を防止するか、打ち消すか、または停止するために必要な薬物の有効量を容易に決定しかつ処方することができる。通常の熟練した医師または獣医であれば、状態の進行を打ち消すかまたは停止するために必要な薬物の有効量を容易に決定しかつ処方することができる。
開示の開示された化合物の製剤化および投与のための技術はRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)に見出すことができる。1つの態様では、本明細書において記載される化合物、およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて薬学的製剤において用いられる。好適な薬学的に許容される担体は、不活性な固体の充填剤または希釈剤および滅菌水性または有機溶液を含む。化合物は、本明細書において記載される範囲で所望の投与量を提供するのに十分な量でそのような薬学的組成物中に存在する。
本明細書において用いられるすべてのパーセンテージおよび比は、特に明示しない限り、重量基準である。本開示の他の特徴および利点は異なる例から明らかである。提供される例は本開示を実施するのに有用な異なる構成要素および方法論を示している。例はクレームした開示を限定しない。本開示に基づけば、当業者であれば本開示を実施するのに有用な他の構成要素および方法論を特定しかつ採用することができる。
本明細書において記載される合成スキームにおいて、単純化のために化合物は1つの特定の構成で図示され得る。そのような特定の構成は、開示を1つまたは別の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体に限定していると解釈されるべきでもなく、異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体の混合物を除外もしないが、所与の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体は別の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体よりも高いレベルの活性を有し得ると理解されるであろう。
本明細書において引用されるすべての刊行物および特許文書は、個々のそのような刊行物または文書が参照により本明細書に組み入れられることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み入れられる。刊行物および特許文書の引用は、いずれもが関連する先行技術であると追認することを意図しておらず、それらの内容または日付に関していかなる追認もしない。これまで本発明を文字による記載によって説明してきたが、当業者であれば、発明は様々な態様で実施できること、上の記載および下の実施例は例示を目的としており後続する請求項の限定ではないことを認識するであろう。
本開示の化合物
いくつかの局面では、本開示は、とりわけ、式(I)の化合物であって、
式中、
R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R2は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるか；または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成し；
R3は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R4は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R5は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R6は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R7は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R8は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；かつ
R9は、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるが、
但し、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つはHである、
化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、とりわけ、式(I)の化合物であって、
R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R2は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるか；または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成し；
R3は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R4は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R5は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R6は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R7は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R8は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；かつ
R9は、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるが、
但し、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つはHである、
化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、とりわけ、式(II)の化合物であって、
式中、
Xは、CR7R8、O、S、もしくはNR7であり；
R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R2は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるか；または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成し；
R3は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R4は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R5は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R6は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R7は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R8は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；かつ
R9は、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるが、
但し、
(a)R5がHである場合、XはCR7R8もしくはSであり；
(b)R5がハロゲンでありR4がHである場合、R3はメチルでもメトキシルでもBrでもなく、かつXはCR7R8もしくはSであり；かつ
(c)R5がメトキシルもしくはメチルの場合、R4はHではない、
化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、CR7R8、O、S、もしくはNR7であり；
R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R2は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるか；または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成し；
R3は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R4は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R5は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R6は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R7は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R8は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；かつ
R9は、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるが、
但し、
(a)R5がHである場合、XはCR7R8もしくはSであり；
(b)R5がハロゲンでありR4がHである場合、R3はメチルでもメトキシルでもBrでもなく、かつXはCR7R8もしくはSであり；かつ
(c)R5がメトキシルもしくはメチルの場合、R4はHではない、
化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、とりわけ、式(II')の化合物であって、
式中、
Xは、CR7R8、O、S、もしくはNR7であり；
R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R2はC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるか；または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成し；
R3は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R4は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R5は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R6は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R7は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R8は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R9は、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；かつ
R10はHもしくはハロゲンであるが、
但し、
(a)(i)R5がHである場合、XはCR7R8もしくはSであるか、または(ii)R5がHでありかつXがOである場合、R10がハロゲンであり；
(b)R5がハロゲンでありR4がHである場合、R3はメチルでもメトキシルでもBrでもなく、かつXはCR7R8もしくはSであり；かつ
(c)R5がメトキシルもしくはメチルの場合、R4はHではない、
化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、CR7R8、O、S、もしくはNR7であり；
R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R2はC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるか；または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成し；
R3は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R4は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R5は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R6は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R7は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R8は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R9は、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；かつ
R10はHもしくはハロゲンであるが、
但し、
(a)(i)R5がHである場合、XはCR7R8もしくはSであるか、または(ii)R5がHでありかつXがOである場合、R10がハロゲンであり；
(b)R5がハロゲンでありR4がHである場合、R3はメチルでもメトキシルでもBrでもなく、かつXはCR7R8もしくはSであり；かつ
(c)R5がメトキシルもしくはメチルの場合、R4はHではない、
化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
式(I)、(II)、および(II')の化合物について、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10はそれぞれ、該当する場合、本明細書において記載される基より選択でき、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のいずれかについて本明細書において記載される任意の基は、該当する場合、残りのX、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの1つまたは複数について本明細書において記載される任意の基と組み合せることができると理解される。
式(I)、(II)、および(II')の化合物について、該当する場合。
いくつかの態様では、XはCR7R8、O、S、またはNR7である。いくつかの態様では、XはCR7R8、O、またはSである。いくつかの態様では、XはCR7R8またはSである。いくつかの態様では、XはCR7R8またはOである。いくつかの態様では、XはCR7R8である。いくつかの態様では、XはOである。いくつかの態様では、XはSである。いくつかの態様では、XはNR7である。
いくつかの態様では、XはCH2である。
いくつかの態様では、R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R1はC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R1はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R1はメチルである。いくつかの態様では、R1はエチルである。いくつかの態様では、R1はプロピルである。いくつかの態様では、R1はブチルである。いくつかの態様では、R1はイソプロピルである。いくつかの態様では、R1はイソブチルである。いくつかの態様では、R1はsec-ブチルである。いくつかの態様では、R1はtert-ブチルである。いくつかの態様では、R1はペンチルである。いくつかの態様では、R1はイソペンチルである。いくつかの態様では、R1はヘキシルである。いくつかの態様では、R1はイソヘキシルである。
いくつかの態様では、R1はC2～C6アルケニルである。いくつかの態様では、R1はC2アルケニルである。いくつかの態様では、R1はC3アルケニルである。いくつかの態様では、R1はC4アルケニルである。いくつかの態様では、R1はC5アルケニルである。いくつかの態様では、R1はC6アルケニルである。
いくつかの態様では、R1はC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R1はC2アルキニルである。いくつかの態様では、R1はC3アルキニルである。いくつかの態様では、R1はC4アルキニルである。いくつかの態様では、R1はC5アルキニルである。いくつかの態様では、R1はC6アルキニルである。
いくつかの態様では、R1はC1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R1はC3～C6シクロアルキルである。いくつかの態様では、R1はシクロプロピルである。いくつかの態様では、R1はシクロブチルである。いくつかの態様では、R1はシクロペンチルである。いくつかの態様では、R1はシクロヘキシルである。
いくつかの態様では、R1はC1～C6ハロアルキルである。いくつかの態様では、R1はハロメチルである。いくつかの態様では、R1はハロエチルである。いくつかの態様では、R1はハロプロピルである。いくつかの態様では、R1はハロブチルである。いくつかの態様では、R1はハロペンチルである。いくつかの態様では、R1はハロへキシルである。
いくつかの態様では、R1はC1～C6アルコキシルである。いくつかの態様では、R1はメトキシルである。いくつかの態様では、R1はエトキシルである。いくつかの態様では、R1はプロポキシルである。いくつかの態様では、R1はブトキシルである。いくつかの態様では、R1はペンタオキシルである。いくつかの態様では、R1はヘキサオキシルである。
いくつかの態様では、R2はC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R2はC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R2はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2はメチルである。いくつかの態様では、R2はエチルである。いくつかの態様では、R2はプロピルである。いくつかの態様では、R2はブチルである。いくつかの態様では、R2はイソプロピルである。いくつかの態様では、R2はイソブチルである。いくつかの態様では、R2はsec-ブチルである。いくつかの態様では、R2はtert-ブチルである。いくつかの態様では、R2はペンチルである。いくつかの態様では、R2はイソペンチルである。いくつかの態様では、R2はヘキシルである。いくつかの態様では、R2はイソヘキシルである。
いくつかの態様では、R2はC2～C6アルケニルである。いくつかの態様では、R2はC2アルケニルである。いくつかの態様では、R2はC3アルケニルである。いくつかの態様では、R2はC4アルケニルである。いくつかの態様では、R2はC5アルケニルである。いくつかの態様では、R2はC6アルケニルである。
いくつかの態様では、R2はC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R2はC2アルキニルである。いくつかの態様では、R2はC3アルキニルである。いくつかの態様では、R2はC4アルキニルである。いくつかの態様では、R2はC5アルキニルである。いくつかの態様では、R2はC6アルキニルである。
いくつかの態様では、R2はC1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R2はC3～C6シクロアルキルである。いくつかの態様では、R2はシクロプロピルである。いくつかの態様では、R2はシクロブチルである。いくつかの態様では、R2はシクロペンチルである。いくつかの態様では、R2はシクロヘキシルである。
いくつかの態様では、R2はC1～C6ハロアルキルである。いくつかの態様では、R2はハロメチルである。いくつかの態様では、R2はハロエチルである。いくつかの態様では、R2はハロプロピルである。いくつかの態様では、R2はハロブチルである。いくつかの態様では、R2はハロペンチルである。いくつかの態様では、R2はハロへキシルである。
いくつかの態様では、R2はC1～C6アルコキシルである。いくつかの態様では、R2はメトキシルである。いくつかの態様では、R2はエトキシルである。いくつかの態様では、R2はプロポキシルである。いくつかの態様では、R2はブトキシルである。いくつかの態様では、R2はペンタオキシルである。いくつかの態様では、R2はヘキサオキシルである。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、またはN、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和または部分不飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になってC3飽和または部分不飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になってC4飽和または部分不飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になってC5飽和または部分不飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になってC6飽和または部分不飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になってC3～C6飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になってC3飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になってC4飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になってC5飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になってC6飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になってC3～C6部分不飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になってC3部分不飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になってC4部分不飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になってC5部分不飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になってC6部分不飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になってシクロプロピルを形成する。いくつかの態様では、R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になってシクロブチルを形成する。いくつかの態様では、R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になってシクロペンチルを形成する。いくつかの態様では、R1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になってシクロヘキシルを形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む4員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む5員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む6員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む7員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む8員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む9員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む10員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む11員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む12員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む13員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む14員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3員の飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む4員の飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む5員の飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む6員の飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む7員の飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む8員の飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む9員の飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む10員の飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む11員の飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む12員の飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む13員の飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む14員の飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3員の部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む4員の部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む5員の部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む6員の部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む7員の部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む8員の部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む9員の部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む10員の部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む11員の部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む12員の部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む13員の部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む14員の部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される2個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される3個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される4個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成する。
いくつかの態様では、R3はH、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R3はHである。
いくつかの態様では、R3はハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R3はハロゲンである。いくつかの態様では、R3はF、Cl、Br、またはIである。いくつかの態様では、R3はF、Cl、またはBrである。いくつかの態様では、R3はFまたはClである。いくつかの態様では、R3はFである。いくつかの態様では、R3はClである。いくつかの態様では、R3はBrである。いくつかの態様では、R3はIである。
いくつかの態様では、R3はC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。
いくつかの態様では、R3はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R3はメチルである。いくつかの態様では、R3はエチルである。いくつかの態様では、R3はプロピルである。いくつかの態様では、R3はブチルである。いくつかの態様では、R3はイソプロピルである。いくつかの態様では、R3はイソブチルである。いくつかの態様では、R3はsec-ブチルである。いくつかの態様では、R3はtert-ブチルである。いくつかの態様では、R3はペンチルである。いくつかの態様では、R3はイソペンチルである。いくつかの態様では、R3はヘキシルである。いくつかの態様では、R3はイソヘキシルである。
いくつかの態様では、R3はC2～C6アルケニルである。いくつかの態様では、R3はC2アルケニルである。いくつかの態様では、R3はC3アルケニルである。いくつかの態様では、R3はC4アルケニルである。いくつかの態様では、R3はC5アルケニルである。いくつかの態様では、R3はC6アルケニルである。
いくつかの態様では、R3はC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R3はC2アルキニルである。いくつかの態様では、R3はC3アルキニルである。いくつかの態様では、R3はC4アルキニルである。いくつかの態様では、R3はC5アルキニルである。いくつかの態様では、R3はC6アルキニルである。
いくつかの態様では、R3はC1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R3はC1～C6ハロアルキルである。いくつかの態様では、R3はハロメチルである。いくつかの態様では、R3はハロエチルである。いくつかの態様では、R3はハロプロピルである。いくつかの態様では、R3はハロブチルである。いくつかの態様では、R3はハロペンチルである。いくつかの態様では、R3はハロへキシルである。
いくつかの態様では、R3はC1～C6アルコキシルである。いくつかの態様では、R3はメトキシルである。いくつかの態様では、R3はエトキシルである。いくつかの態様では、R3はプロポキシルである。いくつかの態様では、R3はブトキシルである。いくつかの態様では、R3はペンタオキシルである。いくつかの態様では、R3はヘキサオキシルである。
いくつかの態様では、R3はC1～C6ハロアルコキシルである。いくつかの態様では、R3はハロメトキシルである。いくつかの態様では、R3はハロエトキシルである。いくつかの態様では、R3はハロプロポキシルである。いくつかの態様では、R3はハロブトキシルである。いくつかの態様では、R3はハロペンタオキシルである。いくつかの態様では、R3はハロヘキサオキシルである。
いくつかの態様では、R3はC3～C6シクロアルキルである。いくつかの態様では、R3はシクロプロピルである。いくつかの態様では、R3はシクロブチルである。いくつかの態様では、R3はシクロペンチルである。いくつかの態様では、R3はシクロヘキシルである。
いくつかの態様では、R3は-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、または-NH(C1～C6アルキル)である。
いくつかの態様では、R3は-S(C1～C6アルキル)である。いくつかの態様では、R3は-S(メチル)である。いくつかの態様では、R3は-S(エチル)である。いくつかの態様では、R3は-S(プロピル)である。いくつかの態様では、R3は-S(ブチル)である。いくつかの態様では、R3は-S(ペンチル)である。いくつかの態様では、R3は-S(ヘキシル)である。
いくつかの態様では、R3は-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、または-NH2である。
いくつかの態様では、R3は-NH2である。
いくつかの態様では、R3は-N(C1～C6アルキル)2である。いくつかの態様では、R3は-N(メチル)2である。いくつかの態様では、R3は-N(エチル)2である。いくつかの態様では、R3は-N(プロピル)2である。いくつかの態様では、R3は-N(ブチル)2である。いくつかの態様では、R3は-N(ペンチル)2である。いくつかの態様では、R3は-N(ヘキシル)2である。
いくつかの態様では、R3は-NH(C1～C6アルキル)である。いくつかの態様では、R3は-NH(メチル)である。いくつかの態様では、R3は-NH(エチル)である。いくつかの態様では、R3は-NH(プロピル)である。いくつかの態様では、R3は-NH(ブチル)である。いくつかの態様では、R3は-NH(ペンチル)である。いくつかの態様では、R3は-NH(ヘキシル)である。
いくつかの態様では、R3はH、F、Cl、メチル、またはメトキシルである。
いくつかの態様では、R4はH、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R4はHである。
いくつかの態様では、R4はハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R4はハロゲンである。いくつかの態様では、R4はF、Cl、Br、またはIである。いくつかの態様では、R4はF、Cl、またはBrである。いくつかの態様では、R4はFまたはClである。いくつかの態様では、R4はFである。いくつかの態様では、R4はClである。いくつかの態様では、R4はBrである。いくつかの態様では、R4はIである。
いくつかの態様では、R4はC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R4はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4はメチルである。いくつかの態様では、R4はエチルである。いくつかの態様では、R4はプロピルである。いくつかの態様では、R4はブチルである。いくつかの態様では、R4はイソプロピルである。いくつかの態様では、R4はイソブチルである。いくつかの態様では、R4はsec-ブチルである。いくつかの態様では、R4はtert-ブチルである。いくつかの態様では、R4はペンチルである。いくつかの態様では、R4はイソペンチルである。いくつかの態様では、R4はヘキシルである。いくつかの態様では、R4はイソヘキシルである。
いくつかの態様では、R4はC2～C6アルケニルである。いくつかの態様では、R4はC2アルケニルである。いくつかの態様では、R4はC3アルケニルである。いくつかの態様では、R4はC4アルケニルである。いくつかの態様では、R4はC5アルケニルである。いくつかの態様では、R4はC6アルケニルである。
いくつかの態様では、R4はC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R4はC2アルキニルである。いくつかの態様では、R4はC3アルキニルである。いくつかの態様では、R4はC4アルキニルである。いくつかの態様では、R4はC5アルキニルである。いくつかの態様では、R4はC6アルキニルである。
いくつかの態様では、R4はC1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R4はC1～C6ハロアルキルである。いくつかの態様では、R4はハロメチルである。いくつかの態様では、R4はハロエチルである。いくつかの態様では、R4はハロプロピルである。いくつかの態様では、R4はハロブチルである。いくつかの態様では、R4はハロペンチルである。いくつかの態様では、R4はハロへキシルである。
いくつかの態様では、R4はC1～C6アルコキシルである。いくつかの態様では、R4はメトキシルである。いくつかの態様では、R4はエトキシルである。いくつかの態様では、R4はプロポキシルである。いくつかの態様では、R4はブトキシルである。いくつかの態様では、R4はペンタオキシルである。いくつかの態様では、R4はヘキサオキシルである。
いくつかの態様では、R4はC1～C6ハロアルコキシルである。いくつかの態様では、R4はハロメトキシルである。いくつかの態様では、R4はハロエトキシルである。いくつかの態様では、R4はハロプロポキシルである。いくつかの態様では、R4はハロブトキシルである。いくつかの態様では、R4はハロペンタオキシルである。いくつかの態様では、R4はハロヘキサオキシルである。
いくつかの態様では、R4はC3～C6シクロアルキルである。いくつかの態様では、R4はシクロプロピルである。いくつかの態様では、R4はシクロブチルである。いくつかの態様では、R4はシクロペンチルである。いくつかの態様では、R4はシクロヘキシルである。
いくつかの態様では、R4は-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、または-NH(C1～C6アルキル)である。
いくつかの態様では、R4は-S(C1～C6アルキル)である。いくつかの態様では、R4は-S(メチル)である。いくつかの態様では、R4は-S(エチル)である。いくつかの態様では、R4は-S(プロピル)である。いくつかの態様では、R4は-S(ブチル)である。いくつかの態様では、R4は-S(ペンチル)である。いくつかの態様では、R4は-S(ヘキシル)である。
いくつかの態様では、R4は-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、または-NH2である。
いくつかの態様では、R4は-NH2である。
いくつかの態様では、R4は-N(C1～C6アルキル)2である。いくつかの態様では、R4は-N(メチル)2である。いくつかの態様では、R4は-N(エチル)2である。いくつかの態様では、R4は-N(プロピル)2である。いくつかの態様では、R4は-N(ブチル)2である。いくつかの態様では、R4は-N(ペンチル)2である。いくつかの態様では、R4は-N(ヘキシル)2である。
いくつかの態様では、R4は-NH(C1～C6アルキル)である。いくつかの態様では、R4は-NH(メチル)である。いくつかの態様では、R4は-NH(エチル)である。いくつかの態様では、R4は-NH(プロピル)である。いくつかの態様では、R4は-NH(ブチル)である。いくつかの態様では、R4は-NH(ペンチル)である。いくつかの態様では、R4は-NH(ヘキシル)である。
いくつかの態様では、R4はH、F、Cl、メチル、またはCHF2である。
いくつかの態様では、R5はH、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R5はHである。
いくつかの態様では、R5はハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R5はハロゲンである。いくつかの態様では、R5はF、Cl、Br、またはIである。いくつかの態様では、R5はF、Cl、またはBrである。いくつかの態様では、R5はFまたはClである。いくつかの態様では、R5はFである。いくつかの態様では、R5はClである。いくつかの態様では、R5はBrである。いくつかの態様では、R5はIである。
いくつかの態様では、R5はC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。
いくつかの態様では、R5はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5はメチルである。いくつかの態様では、R5はエチルである。いくつかの態様では、R5はプロピルである。いくつかの態様では、R5はブチルである。いくつかの態様では、R5はイソプロピルである。いくつかの態様では、R5はイソブチルである。いくつかの態様では、R5はsec-ブチルである。いくつかの態様では、R5はtert-ブチルである。いくつかの態様では、R5はペンチルである。いくつかの態様では、R5はイソペンチルである。いくつかの態様では、R5はヘキシルである。いくつかの態様では、R5はイソヘキシルである。
いくつかの態様では、R5はC2～C6アルケニルである。いくつかの態様では、R5はC2アルケニルである。いくつかの態様では、R5はC3アルケニルである。いくつかの態様では、R5はC4アルケニルである。いくつかの態様では、R5はC5アルケニルである。いくつかの態様では、R5はC6アルケニルである。
いくつかの態様では、R5はC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R5はC2アルキニルである。いくつかの態様では、R5はC3アルキニルである。いくつかの態様では、R5はC4アルキニルである。いくつかの態様では、R5はC5アルキニルである。いくつかの態様では、R5はC6アルキニルである。
いくつかの態様では、R5はC1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R5はC1～C6ハロアルキルである。いくつかの態様では、R5はハロメチルである。いくつかの態様では、R5はハロエチルである。いくつかの態様では、R5はハロプロピルである。いくつかの態様では、R5はハロブチルである。いくつかの態様では、R5はハロペンチルである。いくつかの態様では、R5はハロへキシルである。
いくつかの態様では、R5はC1～C6アルコキシルである。いくつかの態様では、R5はメトキシルである。いくつかの態様では、R5はエトキシルである。いくつかの態様では、R5はプロポキシルである。いくつかの態様では、R5はブトキシルである。いくつかの態様では、R5はペンタオキシルである。いくつかの態様では、R5はヘキサオキシルである。
いくつかの態様では、R5はC1～C6ハロアルコキシルである。いくつかの態様では、R5はハロメトキシルである。いくつかの態様では、R5はハロエトキシルである。いくつかの態様では、R5はハロプロポキシルである。いくつかの態様では、R5はハロブトキシルである。いくつかの態様では、R5はハロペンタオキシルである。いくつかの態様では、R5はハロヘキサオキシルである。
いくつかの態様では、R5はC3～C6シクロアルキルである。いくつかの態様では、R5はシクロプロピルである。いくつかの態様では、R5はシクロブチルである。いくつかの態様では、R5はシクロペンチルである。いくつかの態様では、R5はシクロヘキシルである。
いくつかの態様では、R5は-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、または-NH(C1～C6アルキル)である。
いくつかの態様では、R5は-S(C1～C6アルキル)である。いくつかの態様では、R5は-S(メチル)である。いくつかの態様では、R5は-S(エチル)である。いくつかの態様では、R5は-S(プロピル)である。いくつかの態様では、R5は-S(ブチル)である。いくつかの態様では、R5は-S(ペンチル)である。いくつかの態様では、R5は-S(ヘキシル)である。
いくつかの態様では、R5は-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、または-NH2である。
いくつかの態様では、R5は-NH2である。
いくつかの態様では、R5は-N(C1～C6アルキル)2である。いくつかの態様では、R5は-N(メチル)2である。いくつかの態様では、R5は-N(エチル)2である。いくつかの態様では、R5は-N(プロピル)2である。いくつかの態様では、R5は-N(ブチル)2である。いくつかの態様では、R5は-N(ペンチル)2である。いくつかの態様では、R5は-N(ヘキシル)2である。
いくつかの態様では、R5は-NH(C1～C6アルキル)である。いくつかの態様では、R5は-NH(メチル)である。いくつかの態様では、R5は-NH(エチル)である。いくつかの態様では、R5は-NH(プロピル)である。いくつかの態様では、R5は-NH(ブチル)である。いくつかの態様では、R5は-NH(ペンチル)である。いくつかの態様では、R5は-NH(ヘキシル)である。
いくつかの態様では、R5はH、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、メトキシル、メチルチイル、またはCHF2である。
いくつかの態様では、R6はH、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R6はHである。
いくつかの態様では、R6はハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R6はハロゲンである。いくつかの態様では、R6はF、Cl、Br、またはIである。いくつかの態様では、R6はF、Cl、またはBrである。いくつかの態様では、R6はFまたはClである。いくつかの態様では、R6はFである。いくつかの態様では、R6はClである。いくつかの態様では、R6はBrである。いくつかの態様では、R6はIである。
いくつかの態様では、R6はC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R6はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R6はメチルである。いくつかの態様では、R6はエチルである。いくつかの態様では、R6はプロピルである。いくつかの態様では、R6はブチルである。いくつかの態様では、R6はイソプロピルである。いくつかの態様では、R6はイソブチルである。いくつかの態様では、R6はsec-ブチルである。いくつかの態様では、R6はtert-ブチルである。いくつかの態様では、R6はペンチルである。いくつかの態様では、R6はイソペンチルである。いくつかの態様では、R6はヘキシルである。いくつかの態様では、R6はイソヘキシルである。
いくつかの態様では、R6はC2～C6アルケニルである。いくつかの態様では、R6はC2アルケニルである。いくつかの態様では、R6はC3アルケニルである。いくつかの態様では、R6はC4アルケニルである。いくつかの態様では、R6はC5アルケニルである。いくつかの態様では、R6はC6アルケニルである。
いくつかの態様では、R6はC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R6はC2アルキニルである。いくつかの態様では、R6はC3アルキニルである。いくつかの態様では、R6はC4アルキニルである。いくつかの態様では、R6はC5アルキニルである。いくつかの態様では、R6はC6アルキニルである。
いくつかの態様では、R6はC1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシ、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R6はC1～C6ハロアルキルである。いくつかの態様では、R6はハロメチルである。いくつかの態様では、R6はハロエチルである。いくつかの態様では、R6はハロプロピルである。いくつかの態様では、R6はハロブチルである。いくつかの態様では、R6はハロペンチルである。いくつかの態様では、R6はハロへキシルである。
いくつかの態様では、R6はC1～C6アルコキシルである。いくつかの態様では、R6はメトキシルである。いくつかの態様では、R6はエトキシルである。いくつかの態様では、R6はプロポキシルである。いくつかの態様では、R6はブトキシルである。いくつかの態様では、R6はペンタオキシルである。いくつかの態様では、R6はヘキサオキシルである。
いくつかの態様では、R6はC1～C6ハロアルコキシルである。いくつかの態様では、R6はハロメトキシルである。いくつかの態様では、R6はハロエトキシルである。いくつかの態様では、R6はハロプロポキシルである。いくつかの態様では、R6はハロブトキシルである。いくつかの態様では、R6はハロペンタオキシルである。いくつかの態様では、R6はハロヘキサオキシルである。
いくつかの態様では、R6はC3～C6シクロアルキルである。いくつかの態様では、R6はシクロプロピルである。いくつかの態様では、R6はシクロブチルである。いくつかの態様では、R6はシクロペンチルである。いくつかの態様では、R6はシクロヘキシルである。
いくつかの態様では、R6は-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、または-NH(C1～C6アルキル)である。
いくつかの態様では、R6は-S(C1～C6アルキル)である。いくつかの態様では、R6は-S(メチル)である。いくつかの態様では、R6は-S(エチル)である。いくつかの態様では、R6は-S(プロピル)である。いくつかの態様では、R6は-S(ブチル)である。いくつかの態様では、R6は-S(ペンチル)である。いくつかの態様では、R6は-S(ヘキシル)である。
いくつかの態様では、R6は-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、または-NH2である。
いくつかの態様では、R6は-NH2である。
いくつかの態様では、R6は-N(C1～C6アルキル)2である。いくつかの態様では、R6は-N(メチル)2である。いくつかの態様では、R6は-N(エチル)2である。いくつかの態様では、R6は-N(プロピル)2である。いくつかの態様では、R6は-N(ブチル)2である。いくつかの態様では、R6は-N(ペンチル)2である。いくつかの態様では、R6は-N(ヘキシル)2である。
いくつかの態様では、R6は-NH(C1～C6アルキル)である。いくつかの態様では、R6は-NH(メチル)である。いくつかの態様では、R6は-NH(エチル)である。いくつかの態様では、R6は-NH(プロピル)である。いくつかの態様では、R6は-NH(ブチル)である。いくつかの態様では、R6は-NH(ペンチル)である。いくつかの態様では、R6は-NH(ヘキシル)である。
いくつかの態様では、R6はH、メチル、またはメトキシルである。
いくつかの態様では、R7はH、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。
いくつかの態様では、R7はH、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。
いくつかの態様では、R7はHまたは重水素である。
いくつかの態様では、R7はHである。いくつかの態様では、R7は重水素である。
いくつかの態様では、R7はC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R7はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R7はメチルである。いくつかの態様では、R7はエチルである。いくつかの態様では、R7はプロピルである。いくつかの態様では、R7はブチルである。いくつかの態様では、R7はイソプロピルである。いくつかの態様では、R7はイソブチルである。いくつかの態様では、R7はsec-ブチルである。いくつかの態様では、R7はtert-ブチルである。いくつかの態様では、R7はペンチルである。いくつかの態様では、R7はイソペンチルである。いくつかの態様では、R7はヘキシルである。いくつかの態様では、R7はイソヘキシルである。
いくつかの態様では、R7はC2～C6アルケニルである。いくつかの態様では、R7はC2アルケニルである。いくつかの態様では、R7はC3アルケニルである。いくつかの態様では、R7はC4アルケニルである。いくつかの態様では、R7はC5アルケニルである。いくつかの態様では、R7はC6アルケニルである。
いくつかの態様では、R7はC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R7はC2アルキニルである。いくつかの態様では、R7はC3アルキニルである。いくつかの態様では、R7はC4アルキニルである。いくつかの態様では、R7はC5アルキニルである。いくつかの態様では、R7はC6アルキニルである。
いくつかの態様では、R8はH、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。
いくつかの態様では、R8はH、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。
いくつかの態様では、R8はHまたは重水素である。
いくつかの態様では、R8はHである。いくつかの態様では、R8は重水素である。
いくつかの態様では、R8はC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R8はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R8はメチルである。いくつかの態様では、R8はエチルである。いくつかの態様では、R8はプロピルである。いくつかの態様では、R8はブチルである。いくつかの態様では、R8はイソプロピルである。いくつかの態様では、R8はイソブチルである。いくつかの態様では、R8はsec-ブチルである。いくつかの態様では、R8はtert-ブチルである。いくつかの態様では、R8はペンチルである。いくつかの態様では、R8はイソペンチルである。いくつかの態様では、R8はヘキシルである。いくつかの態様では、R8はイソヘキシルである。
いくつかの態様では、R8はC2～C6アルケニルである。いくつかの態様では、R8はC2アルケニルである。いくつかの態様では、R8はC3アルケニルである。いくつかの態様では、R8はC4アルケニルである。いくつかの態様では、R8はC5アルケニルである。いくつかの態様では、R8はC6アルケニルである。
いくつかの態様では、R8はC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R8はC2アルキニルである。いくつかの態様では、R8はC3アルキニルである。いくつかの態様では、R8はC4アルキニルである。いくつかの態様では、R8はC5アルキニルである。いくつかの態様では、R8はC6アルキニルである。
いくつかの態様では、R9はH、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R9はHである。
いくつかの態様では、R9はC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R9はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R9はメチルである。いくつかの態様では、R9はエチルである。いくつかの態様では、R9はプロピルである。いくつかの態様では、R9はブチルである。いくつかの態様では、R9はイソプロピルである。いくつかの態様では、R9はイソブチルである。いくつかの態様では、R9はsec-ブチルである。いくつかの態様では、R9はtert-ブチルである。いくつかの態様では、R9はペンチルである。いくつかの態様では、R9はイソペンチルである。いくつかの態様では、R9はヘキシルである。いくつかの態様では、R9はイソヘキシルである。
いくつかの態様では、R9はC2～C6アルケニルである。いくつかの態様では、R9はC2アルケニルである。いくつかの態様では、R9はC3アルケニルである。いくつかの態様では、R9はC4アルケニルである。いくつかの態様では、R9はC5アルケニルである。いくつかの態様では、R8はC6アルケニルである。
いくつかの態様では、R9はC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R9はC2アルキニルである。いくつかの態様では、R9はC3アルキニルである。いくつかの態様では、R9はC4アルキニルである。いくつかの態様では、R9はC5アルキニルである。いくつかの態様では、R9はC6アルキニルである。
いくつかの態様では、R9はC1～C6ハロアルキルまたはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R9はC1～C6ハロアルキルである。いくつかの態様では、R9はハロメチルである。いくつかの態様では、R9はハロエチルである。いくつかの態様では、R9はハロプロピルである。いくつかの態様では、R9はハロブチルである。いくつかの態様では、R9はハロペンチルである。いくつかの態様では、R9はハロへキシルである。
いくつかの態様では、R9はC3～C6シクロアルキルである。いくつかの態様では、R9はシクロプロピルである。いくつかの態様では、R9はシクロブチルである。いくつかの態様では、R9はシクロペンチルである。いくつかの態様では、R9はシクロヘキシルである。
いくつかの態様では、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つはHである。
いくつかの態様では、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つはHではない。
いくつかの態様では、R3およびR4のうちの少なくとも1つはHである。
いくつかの態様では、R5およびR6のうちの少なくとも1つはHである。
いくつかの態様では、XはCR7R8またはSであり、R5はHである。
いくつかの態様では、XはCR7R8であり、R5はHである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R5はHである。
いくつかの態様では、XはSであり、R5はHである。
いくつかの態様では、R5がハロゲンでありかつR4がHである場合、R3はメチルでもメトキシルでもBrでもなく、かつXはCR7R8またはSである。
いくつかの態様では、R5はハロゲンであり、R4はHであり、XはCR7R8またはSであり、R3はH、F、Cl、I、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C2～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C2～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R5がハロゲンでありかつR4がHである場合、XはSであり、かつR3はメチルでもメトキシルでもBrでもない。
いくつかの態様では、R5はハロゲンであり、R4はHであり、XはSであり、R3はH、F、Cl、I、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C2～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C2～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R5がハロゲンでありかつR4がHである場合、XはCR7R8であり、かつR3はメチルでもメトキシルでもBrでもない。
いくつかの態様では、R5はハロゲンであり、R4はHであり、XはCR7R8であり、R3はH、F、Cl、I、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C2～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C2～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R5がハロゲンでありかつR4がHである場合、XはCH2であり、かつR3はメチルでもメトキシルでもBrでもない。
いくつかの態様では、R5はハロゲンであり、R4はHであり、XはCH2であり、R3はH、F、Cl、I、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C2～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C2～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R5がハロゲンでありかつR4がHである場合、XはOではなく、かつR3はメチルでもメトキシルでもBrでもない。
いくつかの態様では、R5はハロゲンであり、R4はHであり、XはOではなく、R3はH、F、Cl、I、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C2～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C2～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R5はハロゲンであり、R4はHであり、XはCR7R8またはSであり、R3はH、F、またはClである。
いくつかの態様では、R5はハロゲンであり、R4はHであり、XはCR7R8であり、R3はH、F、またはClである。
いくつかの態様では、R5はハロゲンであり、R4はHであり、XはCH2であり、R3はH、F、またはClである。
いくつかの態様では、R5はメトキシルまたはメチルであり、R4はHではない。
いくつかの態様では、R5はメトキシルであり、R4はHではない。
いくつかの態様では、R5はメチルであり、R4はHではない。
いくつかの態様では、R5はメトキシルまたはメチルであり、R4はハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、またはC3～C6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、R5はメトキシルまたはメチルであり、R4はF、Cl、メチル、またはCHF2である。
いくつかの態様では、R10はHまたはハロゲンである。いくつかの態様では、R10はHである。いくつかの態様では、R10はハロゲンである。いくつかの態様では、R10はF、Cl、Br、またはIである。いくつかの態様では、R10はF、Cl、またはBrである。いくつかの態様では、R10はFまたはClである。いくつかの態様では、R10はFである。いくつかの態様では、R10はClである。いくつかの態様では、R10はBrである。いくつかの態様では、R10はIである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はC1～C6アルキルである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はメチルである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はC1～C6アルキルである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3はHである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3はハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、またはC1～C6アルコキシルである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3はF、Cl、メチル、CHF2、またはメトキシルである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R4はHである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R4はハロゲン、C1～C6アルキル、またはC1～C6ハロアルキルである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R4はF、Cl、メチル、またはCHF2である。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R5はHである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R5はハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、またはS(C1～C6アルキル)である。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R5はF、Cl、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、CHF2、メトキシル、またはメチルチイルである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R6はHである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R6はC1～C6アルキルまたはC1～C6アルコキシルである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R6はメチルまたはメトキシルである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってC3～C6飽和または不飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってC3～C6飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってシクロプロピルを形成する。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、R3はHである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってシクロプロピルを形成し、R4はHである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってシクロプロピルを形成し、R4はハロゲンまたはC1～C6アルキルである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってシクロプロピルを形成し、R4はF、Cl、またはメチルである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってシクロプロピルを形成し、R5はHである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってシクロプロピルを形成し、R5はハロゲンまたはC1～C6アルキルである。
いくつかの態様では、XはOであり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってシクロプロピルを形成し、R5はF、メチル、またはエチルである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1はメチルである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R3はHである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R4はHである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R4はハロゲンまたはC1～C6アルキルである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R4はClまたはメチルである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R5はHである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R5はハロゲンまたはC1～C6アルキルである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、R5はF、Cl、またはメチルである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってC3～C6飽和または不飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってC3～C6飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってシクロプロピルを形成する。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってシクロプロピルを形成し、R3はHである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってシクロプロピルを形成し、R4はHである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってシクロプロピルを形成し、R4はハロゲンまたはC1～C6アルキルである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってシクロプロピルを形成し、R4はClまたはメチルである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってシクロプロピルを形成し、R5はHである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってシクロプロピルを形成し、R5はC1～C6アルキルである。
いくつかの態様では、XはCH2であり、R9はHであり、R1およびR2はそれらが結合している原子と一緒になってシクロプロピルを形成し、R5はメチルである。
いくつかの態様では、R5がHでありかつXがOである場合、R10はハロゲンである。
いくつかの態様では、R10がHではない場合、XはOである。いくつかの態様では、R10がハロゲンである場合、XはOである。
いくつかの態様では、式(I)の化合物は、式(Ia)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、R3、R4、R5、およびR6は、式(I)について本明細書において記載の通りである。
いくつかの態様では、式(I)の化合物は、式(Ib)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、R3、R4、R5、およびR6は、式(I)について本明細書において記載の通りである。
いくつかの態様では、式(II)の化合物は、式(IIa)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R1、R2、R4、R5、およびR9は、式(II)について本明細書において記載の通りである。
いくつかの態様では、式(II)の化合物は、式(IIa-1)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R4、およびR5は、式(II)について本明細書において記載の通りである。
いくつかの態様では、式(II)の化合物は、式(IIa-2)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R4、およびR5は、式(II)について本明細書において記載の通りである。
いくつかの態様では、式(II)の化合物は、式(IIb)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R1、R2、R3、R5、およびR9は、式(II)について本明細書において記載の通りである。
いくつかの態様では、式(II)の化合物は、式(IIb-1)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R3、およびR5は、式(II)について本明細書において記載の通りである。
いくつかの態様では、式(II)の化合物は、式(IIb-2)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R3、およびR5は、式(II)について本明細書において記載の通りである。
いくつかの態様では、式(II)の化合物は、式(IIc)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R1、R2、R3、R6、およびR9は、式(II)について本明細書において記載の通りである。
いくつかの態様では、式(II)の化合物は、式(IIc-1)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R3、およびR6は、式(II)について本明細書において記載の通りである。
いくつかの態様では、式(II)の化合物は、式(IIc-2)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R3、およびR6は、式(II)について本明細書において記載の通りである。
いくつかの態様では、式(II')の化合物は、式(II'a)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R1、R2、R9、およびR10は、式(II')について本明細書において記載の通りである。
本明細書において記載される式のうちのいずれか1つの化合物について、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10はそれぞれ、該当する場合、本明細書において記載される基より選択でき、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のいずれかについて本明細書において記載される任意の基は、該当する場合、残りのX、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの1つまたは複数について本明細書において記載される任意の基と組み合せることができると理解される。
いくつかの態様では、化合物は表1または2に記載の化合物ならびにそれらのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩より選択される。
いくつかの態様では、化合物は表1または2に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩より選択される。
いくつかの態様では、化合物は表1または2に記載の化合物のプロドラッグおよびそれらの薬学的に許容される塩より選択される。
いくつかの態様では、化合物は表1または2に記載の化合物より選択される。
（表１）
（表２）
いくつかの局面では、本開示は本明細書において開示される式の化合物のうちのいずれか1つの同位体誘導体である化合物(例えば、同位体標識化合物)を提供する。
いくつかの態様では、表1または2からの化合物は式(I)のものである。
いくつかの態様では、表1または2からの化合物は式(II)のものである。
いくつかの態様では、表1または2からの化合物は式(II')のものである。
いくつかの態様では、化合物は化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、32、33、36、37、38、もしくは39、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、32、33、36、37、もしくは38、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、32、33、もしくは36、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、32、もしくは33、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は化合物7、8、15、もしくは17、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は化合物7、8、もしくは17、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は化合物7またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は化合物8またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は化合物15またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は化合物17またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は化合物30、31、34、もしくは35、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は化合物30またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は化合物31またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は化合物34またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は化合物35またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は化合物36またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、化合物は表1または2に記載される化合物ならびにそれらのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩のうちのいずれか1つの同位体誘導体である。
いくつかの態様では、化合物は表1または2に記載される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩のうちのいずれか1つの同位体誘導体である。
いくつかの態様では、化合物は表1または2に記載される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩のプロドラッグのうちのいずれか1つの同位体誘導体である。
いくつかの態様では、化合物は表1または2に記載される化合物のうちのいずれか1つの同位体誘導体である。
同位体誘導体は当技術分野で認識されている様々な技術のうちのいずれかを用いて調製できると理解される。例えば、同位体誘導体は、概して、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で代用することにより、本明細書において記載されるスキームおよび/または実施例で開示される手順を行うことによって調製することができる。
いくつかの態様では、同位体誘導体は重水素標識化合物である。いくつかの態様では、化合物は18F標識化合物である。いくつかの態様では、化合物は123I標識化合物、124I標識化合物、125I標識化合物、129I標識化合物、131I標識化合物、135I標識化合物、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、化合物は33S標識化合物、34S標識化合物、35S標識化合物、36S標識化合物、またはそれらの任意の組合せである。
18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S、および/または36S標識化合物は当技術分野で認識されている様々な技術のうちのいずれかを用いて調製できると理解される。例えば、重水素標識化合物は、概して、非同位体標識試薬を18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S、および/または36S標識試薬で代用することにより、本明細書において記載されるスキームおよび/または実施例で開示される手順を行うことによって調製することができる。
前記18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S、および36S原子のうちの1つまたは複数を含有する発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は発明の範囲内である。さらに、同位体(例えば、18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S、および/または36S)との置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要な投与量の低減からもたらされる特定の治療上の利点が得られることがある。
誤解を避けるために記載すると、本明細書において基が「本明細書において記載される」という要件を満たす場合、該基は最初に記載される最も広い定義およびその基についての具体的な定義それぞれすべてを包含すると理解されたい。
式(I)、(II)、および(II')の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には、化合物の分子量が1000ドルトンを超えないように選択される。大抵は、化合物の分子量は900ドルトン未満、例えば、800未満、または750未満、または700未満、または650未満になると考えられる。より簡便には、分子量は600ドルトン未満、例えば、550ドルトンまたはそれ未満である。
本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの化合物およびそれらの任意の薬学的に許容される塩は該化合物の立体異性体、立体異性体の混合物、すべての異性体形態の多形を含むと理解されるであろう。
本開示は、1つまたは複数の同位体置換を含む、本明細書において定義される開示の化合物も包含する。
本明細書において記載される任意の式の化合物は化合物自体ならびに、該当する場合は、それらの塩およびそれらの溶媒和物を含むと理解されたい。
本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの化合物のインビボ効果は本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される1つまたは複数の代謝物によって部分的に発揮されることがある。前述のように、本明細書において開示される式のうちのいずれか1つの化合物のインビボ効果は前駆体化合物(プロドラッグ)の代謝を介して発揮されることもある。
好適には、本開示は本明細書において定義される生物学的活性を有しない任意の個々の化合物を除外する。
合成方法
いくつかの局面では、本開示は本開示の化合物を調製する方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は本開示の化合物を調製する方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書において記載される1つまたは複数の工程を含む、化合物を調製する方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書において記載される化合物を調製するための方法によって得ることができるか、または得られるか、または直接的に得られる化合物を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、本明細書において記載される化合物を調製するための方法における使用に好適な、本明細書において記載される中間体を提供する。
本開示の化合物は当技術分野において公知の任意の好適な技術によって調製することができる。これらの化合物の調製のための具体的なプロセスは付随の実施例においてさらに説明されている。
本明細書において記載される合成方法の記載において、および出発物質を調製するために用いられるあらゆる参照される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間および後処理手順を含むすべての提案された反応条件は当業者によって選択することができると理解されたい。
分子の様々な部分に存在する官能基は、用いられる試薬および反応条件に適合可能でなければならないことは有機合成の分野における当業者には理解される。
本明細書において規定されるプロセスにおける開示の化合物の合成の際、または特定の出発材料の合成の際に、特定の置換基を保護してそれらの望ましくない反応を防止することが望ましい場合があることが認識されるであろう。熟練の化学者であれば、そのような保護が必要な場合、およびそのような保護基をどのように配置し、後に除去し得るかを認識しているであろう。保護基の例については、このテーマに関する多くの一般的な文書のうちの1つ、例えば、Theodora Greenによる「Protective Groups in Organic Synthesis」(出版社：John Wiley & Sons)を参照されたい。保護基は、文献に記載されているか、または問題の保護基の除去に適切であることが熟練の化学者に公知である任意の簡便な方法によって除去され得、そのような方法は分子内の他の位置での基の乱れを最小限に抑えつつ保護基の除去をもたらすように選択される。よって、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書において記載される反応のいくつかにおいて基を保護することが望ましいことがある。
例としては、アミノまたはアルキルアミノ基に好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は保護基の選択に応じて必然的に異なる。よって、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの好適な塩基による加水分解によって除去してもよい。あるいは、tert-ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸で処理することによって除去されてもよく、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒上での水素化によるかまたはルイス酸、例えば、ボロントリス(トリフルオロアセテート)による処理によって除去されてもよい。第一級アミノ基に好適な代替的な保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンによるかまたはヒドラジンによる処理によって除去され得るフタロイル基である。
ヒドロキシ基に好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は保護基の選択に応じて必然的に異なると考えられる。よって、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたはアンモニアなどの好適な塩基による加水分解によって除去してもよい。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒上での水素化によって除去してもよい。
カルボキシ基に好適な保護基は、例えば、エステル化基、例えば、メチル基またはエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解によって除去してもよく、または、例えば、tert-ブチル基であり、これは、例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することによって除去してもよく、または、例えば、ベンジル基であり、これは、例えば、パラジウム炭素などの触媒上での水素化によって除去してもよい。
式(I)、(II)、または(II')の化合物が本明細書において規定されるプロセスのうちのいずれか1つによって合成されると、プロセスは以下の追加の工程をさらに含んでもよい：(i)存在するすべての保護基を除去する工程；(ii)式(I)、(II)、または(II')の化合物を式(I)、(II)、または(II')の別の化合物に変換する工程；(iii)その薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を形成する工程；および/または(iv)そのプロドラッグを形成する工程。
得られた式(I)、(II)、および(II')の化合物は当技術分野で周知の技術を用いて単離し精製することができる。
簡便には、化合物の反応は、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である好適な溶媒の存在下で行われる。好適な溶媒の例はヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)などのグリコールエーテル；アセトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)またはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(DMF)またはN-メチルピロリジノン(NMP)などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルもしくは酢酸メチルなどのエステル、または該溶媒の混合物もしくは水との混合物を非限定的に含む。
さらに、本明細書において記載される手順を用いることにより、当技術分野における通常の技術と併せて、本開示の追加の化合物を容易に調製することができる。当業者であれば、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知のバリエーションを用いてこれらの化合物を調製できることを容易に理解するであろう。
有機合成の当業者によって理解されるように、本開示の化合物は、いくつかが添付の実施例において例示されている様々な合成経路によって容易にアクセス可能になる。当業者であれば、本開示の化合物を得るために、どのような種類の試薬および反応条件が用いられるべきか、ならびにそれらが任意の特定の場合において、必要であるかまたは有用であれば、どのように適用されかつ適合されるべきかを容易に認識するであろう。さらに、本開示の化合物のいくつかは、好適な条件下で本開示の他の化合物を反応させることによって、例えば、本開示の化合物またはその適切な前駆体分子に存在する１つの特定の官能基を、還元、酸化、付加または置換反応などの標準的な合成方法を適用することによって、別のものに変換することによって容易に合成することができ；それらの方法は当業者には周知である。同様に、当業者であれば、必要であるかまたは有用であれば、合成した保護(または防護)基を適用するであろう；好適な保護基ならびにそれらを導入しかつ除去する方法は化学合成の当業者には周知であり、例えば、P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition (2006) (John Wiley & Sons)でより詳細に記載されている。
いくつかの態様では、本開示の化合物はスキーム1、2、または3に記載のように調製される。
いくつかの態様では、本開示の化合物はスキーム1に記載のように調製される。
いくつかの態様では、本開示の化合物はスキーム2に記載のように調製される。
いくつかの態様では、本開示の化合物はスキーム3に記載のように調製される。
生物学的アッセイ
上に記載の方法によって設計、選択、および/または最適化される化合物は、製造されると、当業者に公知の様々なアッセイを用いて特性決定されて、化合物が生物学的活性を有するかどうかを判定することができる。例えば、分子は下に記載のアッセイを非限定的に含む従来のアッセイによって特性決定されて、それらが、予測される活性、結合活性および/または結合特異性を有するかどうかを判定することができる。
上に記載の方法によって設計、選択、および/または最適化される化合物は、製造されると、当業者に公知の様々なアッセイを用いて特性決定されて、化合物が生物学的活性を有するかどうかを判定することができる。例えば、分子は下に記載のアッセイを非限定的に含む従来のアッセイによって特性決定されて、それらが、予測される活性、結合活性および/または結合特異性を有するかどうかを判定することができる。
さらに、ハイスループットスクリーニングを用いて、そのようなアッセイを用いた分析をスピードアップすることができる。結果として、当技術分野で公知の技術を用いて、本明細書において記載される分子の活性を迅速にスクリーニングすることが可能になる。ハイスループットスクリーニングを実施するための一般的な方法論は、例えば、Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel DekkerおよびU.S. Patent No. 5,763,263に記載されている。ハイスループットアッセイは下に記載されるものを非限定的に含む1つまたは複数の異なるアッセイ技術を用いることができる。
様々なインビトロまたはインビボ生物学的アッセイが本開示の化合物の効果を検出するために好適となり得る。これらのインビトロまたはインビボ生物学的アッセイは酵素活性アッセイ、ゲルシフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存アッセイ、および本明細書において記載されるアッセイを非限定的に含む。
本開示の化合物の生物学的活性は結合アッセイを用いて決定してもよい。結合アッセイはH1および5-HT2A、5-HT2C、またはD2のためであってもよい。
本開示の化合物の生物学的活性は結合アッセイを用いて決定してもよい。結合アッセイはH1および5-HT2A、5-HT2C、またはD2のためであってもよい。
本開示の化合物の生物学的活性は結合アッセイを用いて決定してもよい。結合アッセイはH1および5-HT2Aのためであってもよい。本開示の化合物の生物学的活性は結合アッセイを用いて決定してもよい。結合アッセイはH1のためであってもよい。本開示の化合物の生物学的活性は結合アッセイを用いて決定してもよい。結合アッセイは5-HT2Aのためであってもよい。結合アッセイはD2のためであってもよい。
本開示の化合物は参照基準(例えば、ケタンセリンまたはピリラミン)と比較して分析されてもよい。本開示の化合物は非特異的結合または全結合量のためにアッセイプレートに移されてもよい。アッセイプレートを密封し振とうしてもよい。アッセイの完了時に、反応混合物をろ過し、緩衝液で洗浄してもよい。フィルタープレートを乾燥させて密封してもよい。阻害定数は以下の式：
を用いて算出してもよく、データが解析された。IC50を算出しKiに変換してもよい。
本開示の化合物の生物学的活性は結合アッセイを用いて決定してもよい。結合アッセイは5-HT2Cのためであってもよい。本開示の化合物は、参照標準、例えば、SB-206553(すなわち、5-メチル-1-(3-ピリジルカルバモイル)-1,2,3,5-テトラヒドロピロロ[2,3-f]インドール塩酸塩水和物)と比較して分析されてもよい。本開示の化合物は非特異的結合または全結合量のためにアッセイプレートに移されてもよい。アッセイプレートを密封し振とうしてもよい。アッセイの完了時に、反応混合物をろ過し、緩衝液で洗浄してもよい。フィルタープレートを乾燥させて密封してもよい。阻害定数は以下の式：
を用いて算出してもよく、データが解析された。IC50を算出しKiに変換してもよい。
本開示の化合物の生物学的活性は結合アッセイを用いて決定してもよい。結合アッセイはD2のためであってもよい。本開示の化合物は、参照標準、例えば、ドロペリドール(すなわち、3-[1-[4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン)と比較して分析されてもよい。本開示の化合物は非特異的結合または全結合量のためにアッセイプレートに移されてもよい。アッセイプレートを密封し振とうしてもよい。アッセイの完了時に、反応混合物をろ過し、緩衝液で洗浄してもよい。フィルタープレートを乾燥させて密封してもよい。阻害定数は以下の式：
を用いて算出してもよく、データが解析された。IC50を算出しKiに変換してもよい。
いくつかの態様では、本開示の化合物はH1/5-HT2Aを選択的に標的とする。いくつかの態様では、本開示の化合物は5-HT2Cを選択的に標的としない。いくつかの態様では、本開示の化合物は5-HT2Cと比較してH1/5-HT2Aを標的とする度合が大きい(例えば、化合物は、5-HT2Cと比較した場合、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％、または約99％を超えるパーセンテージでH1/5-HT2Aを標的とする)。
いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約1nM～約150nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約1nM～約125nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約1nM～約100nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約1nM～約75nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約1nM～約50nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約1nM～約40nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約1nM～約30nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約1nM～約20nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約1nM～約10nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約1nM～約5nMである。
いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約150nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約125nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約100nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約75nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約50nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約40nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約30nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約20nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約15nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約10nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約9nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約8nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約7nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約6nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約5nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約4nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約3nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約2nMである。いくつかの態様では、5-HT2Aに対するKi値は約1nMである。
いくつかの態様では、H1に対するKi値は約1nM～約150nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約1nM～約125nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約1nM～約100nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約1nM～約75nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約1nM～約50nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約1nM～約40nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約1nM～約30nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約1nM～約20nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約1nM～約10nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約1nM～約5nMである。
いくつかの態様では、H1に対するKi値は約150nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約125nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約100nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約90nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約80nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約70nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約60nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約50nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約40nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約30nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約20nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約15nMである。いくつかの態様では、H1に対するKi値は約10nMである。
いくつかの態様では、5-HT2Cに対するKi値は約500nM～約10μMである。いくつかの態様では、5-HT2Cに対するKi値は約500nMである。いくつかの態様では、5-HT2Cに対するKi値は約750nMである。いくつかの態様では、5-HT2Cに対するKi値は約1μMである。いくつかの態様では、5-HT2Cに対するKi値は約2μMである。いくつかの態様では、5-HT2Cに対するKi値は約3μMである。いくつかの態様では、5-HT2Cに対するKi値は約4μMである。いくつかの態様では、5-HT2Cに対するKi値は約5μMである。いくつかの態様では、5-HT2Cに対するKi値は約6μMである。いくつかの態様では、5-HT2Cに対するKi値は約7μMである。いくつかの態様では、5-HT2Cに対するKi値は約8μMである。いくつかの態様では、5-HT2Cに対するKi値は約9μMである。いくつかの態様では、5-HT2Cに対するKi値は約10μMである。
いくつかの態様では、本開示の化合物は5-HT2Cに対して親和性が低い(例えば、約100nM、約200nM、約500nM、約750nM、約1,000nM、約1,500nM、または約2,000nMを超えるKi値)。いくつかの態様では、化合物番号7は5-HT2Cに対して親和性が低い(例えば、約2,200nMのKi値)。
いくつかの態様では、本開示の化合物は5-HT2Aに対して親和性を有する(例えば、約1,500nM、約1,000nM、約750nM、約500nM、約250nM、または約100nM未満のKi値)。いくつかの態様では、化合物番号8は5-HT2Aに対して親和性を有する(例えば、約87nMのKi値)。
いくつかの態様では、D2に対するKi値は約100nMより大きい。いくつかの態様では、D2に対するKi値は約500nMより大きい。いくつかの態様では、D2に対するKi値は約1,000nMより大きい。いくつかの態様では、D2に対するKi値は約10,000nMより大きい。いくつかの態様では、D2に対するKi値は約25,000nMより大きい。いくつかの態様では、D2に対するKi値は約50,000nMより大きい。
いくつかの態様では、本開示の化合物はD2に対して親和性が低い(例えば、約100nM、約200nM、約500nM、約750nM、約1,000nM、約1,500nM、約2,000nM、約10,000nM、約25,000nM、または約50,000nMを超えるKi値)。いくつかの態様では、化合物番号7はD2に対して親和性が低い(例えば、約50,000nM超のKi値)。
理論に拘束されることを望まないが、非選択的5-HT2調節物質(例えば、5-HT2Aおよび5-HT2Cの両方を標的とする)は睡眠障害の症状を緩和するものでも、睡眠障害を治療するものでも、睡眠障害を予防するものでもない。
さらに、理論に拘束されることを望まないが、5-HT2Cの機能を調節することは睡眠障害の症状を緩和するものでも、睡眠障害を治療するものでも、睡眠障害を予防するものでもない。
本開示の化合物の生物学的活性は予測されるヒトクリアランス(CL)およびヒトにおける半減期を用いて決定されてもよい。サルのクリアランスからの単一種スケーリングを用いた相対成長スケーリング法を用いてクリアランスを予測した。ヒトの分布容積(Vd)は、血漿タンパク質結合の違いに応じて調整し、種間で同様の非結合Vdがあると想定して、動物のVdから予測した。ヒトの半減期(T1/2)はT1/2 = 0.693×(予想されたVd/予想されたCL)の関係を用いて1コンパートメントモデルに基づいて算出した。
いくつかの態様では、予測されるヒト半減期(t1/2)は約10時間～約1時間である。いくつかの態様では、予測されるヒト半減期は約10時間である。いくつかの態様では、予測されるヒト半減期は約9時間である。いくつかの態様では、予測されるヒト半減期は約8時間である。いくつかの態様では、予測されるヒト半減期は約7時間である。いくつかの態様では、予測されるヒト半減期は約6時間である。いくつかの態様では、予測されるヒト半減期は約5時間である。いくつかの態様では、予測されるヒト半減期は約4時間である。いくつかの態様では、予測されるヒト半減期は約3時間である。いくつかの態様では、予測されるヒト半減期は約2時間である。いくつかの態様では、予測されるヒト半減期は約1時間である。
パッチクランプ電気生理システム、例えば、SyncroPatch 384PE(Nanion)が、個々の単離細胞におけるイオン電流に関連したデータを取得するのに好適な場合がある。
マイクロコンピューターベースの睡眠・覚醒および生理学的モニタリングシステムであるSCORE(商標)は睡眠および覚醒を決定するのに好適な場合がある。ゲッ歯動物におけるSCORE(商標)睡眠段階識別アルゴリズムの検証および前臨床薬物評価における有用性はこれまでに記載されてきた(Van Gelder et al. 1991; Edgar et al., Psychopharmacology, 1991, 105: 374-380; Edgar et al., J Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1997, 283: 757-769; Edgar et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 1997, 282: 420-429; Seidel et al., J Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1995, 275: 263-273; Olive et al., J Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1998, 285: 1073-1083)。
SCOREデータの標準的な記録期間は治療の前後30時間以上になってもよい。30時間の治療前のベースライン記録自体の前に動物が少なくとも24時間ホーム/記録ケージ内で平静にされてもよい。ラットは並行群における治療に無作為に割り当てられてもよい。一部のラットは複数の積極的治療を受けてもよく、この場合、各治療間に少なくとも7日間の「休薬期間」を経過させる。
対象はEEGおよびEMG記録のために外科的に準備され、抗生物質と共に鎮痛剤が投与され、その後に腹腔内または経口投与を介して治療的送達が続いてもよい。睡眠および覚醒はSCORE(商標)を用いて決定してもよい。
薬物とビヒクルとの間の統計的有意差は、1時間ごとにまとめたデータに適用され、反復測定向けに調整された事後スチューデントT検定を用いてスクリーニングされてもよい。
本開示の化合物は、確立された親和性および機能的活性を有するいくつかの二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト化合物の睡眠構造および睡眠の質のエンドポイントをこの標的において評価することによって確認されるように、睡眠の分断の改善を示し得る。
いくつかの態様では、睡眠の分断は(i)覚醒の回数(1時間あたりの覚醒への移行回数により測定される)を減少させるかまたは(ii)睡眠の定着(1時間あたりの平均睡眠エピソード持続時間により測定される)を増加させることによって改善される。いくつかの態様では、睡眠の分断は(i)覚醒の回数(1時間あたりの覚醒への移行回数により測定される)を減少させかつ(ii)睡眠の定着(1時間あたりの平均睡眠エピソード持続時間により測定される)を増加させることによって改善される。いくつかの態様では、睡眠の分断は覚醒の回数(1時間あたりの覚醒への移行回数により測定される)を減少させることによって改善される。いくつかの態様では、睡眠の分断は睡眠の定着(1時間あたりの平均睡眠エピソード持続時間により測定される)を増加させることによって改善される。
睡眠の分断を改善するための二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト分子の有用性は本開示の化合物の睡眠構造および睡眠の質のエンドポイントを評価することによって確認された。
本開示の化合物のH1および5-HT2A結合活性は本開示のアッセイを用いることによって確認してもよい。いくつかの態様では、本開示の化合物のH1および5-HT2A結合活性は別の化合物と比較される。
いくつかの態様では、比較のための化合物は参照基準(例えば、ケタンセリンまたはピリラミン)と比較して分析されてもよい。比較のための化合物は非特異的結合または全結合量のためにアッセイプレートに移されてもよい。アッセイプレートを密封し振とうしてもよい。アッセイの完了時に、反応混合物をろ過し、緩衝液で洗浄してもよい。フィルタープレートを乾燥させて密封してもよい。阻害定数は以下の式：
を用いて算出してもよく、データが解析された。IC50を算出しKiに変換してもよい。
本開示の化合物の5-HT2C結合活性は本開示のアッセイを用いることによって確認してもよい。いくつかの態様では、本開示の化合物の5-HT2C結合活性は別の化合物と比較される。
比較のための化合物の生物学的活性は結合アッセイを用いて決定してもよい。結合アッセイは5-HT2Cのためであってもよい。比較のための化合物は、参照標準、例えば、SB-206553(すなわち、5-メチル-1-(3-ピリジルカルバモイル)-1,2,3,5-テトラヒドロピロロ[2,3-f]インドール塩酸塩水和物)と比較して分析されてもよい。比較のための化合物は非特異的結合または全結合量のためにアッセイプレートに移されてもよい。アッセイプレートを密封し振とうしてもよい。アッセイの完了時に、反応混合物をろ過し、緩衝液で洗浄してもよい。フィルタープレートを乾燥させて密封してもよい。阻害定数は以下の式：
を用いて算出してもよく、データが解析された。IC50を算出しKiに変換してもよい。
本開示の化合物のD2結合活性は本開示のアッセイを用いることによって確認してもよい。いくつかの態様では、本開示の化合物のD2結合活性は別の化合物と比較される。
比較のための化合物の生物学的活性は結合アッセイを用いて決定してもよい。結合アッセイはD2のためであってもよい。比較のための化合物は、参照標準、例えば、ドロペリドール(すなわち、3-[1-[4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-オン)と比較して分析されてもよい。比較のための化合物は非特異的結合または全結合量のためにアッセイプレートに移されてもよい。アッセイプレートを密封し振とうしてもよい。アッセイの完了時に、反応混合物をろ過し、緩衝液で洗浄してもよい。フィルタープレートを乾燥させて密封してもよい。阻害定数は以下の式：
を用いて算出してもよく、データが解析された。IC50を算出しKiに変換してもよい。
薬学的組成物
いくつかの局面では、本開示は本開示の化合物を活性成分として含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、本明細書において記載される式のそれぞれの少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は表1より選択される少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの局面では、本開示は本開示の化合物を活性成分として含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、本明細書において記載される式のそれぞれの少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は表1より選択される少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本明細書において用いられるように、「組成物」という用語は特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するよう意図されている。
本開示の化合物は錠剤、カプセル(これらはそれぞれ持続放出性または徐放性製剤を含む)、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳液などの形態で経口投与向けに製剤化することができる。本開示の化合物はまた、すべて薬学分野の当業者に周知の形態を用いて静脈内(ボーラスまたは輸液)、腹腔内、局所、皮下、筋肉内または経皮(例えば、パッチ)投与向けに製剤化することができる。
本開示の製剤は水性ビヒクルを含む水溶液の形態であってもよい。水性ビヒクル成分は水と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含んでもよい。好適な許容される賦形剤は溶解性向上剤、キレート剤、防腐剤、等張化剤、粘性/懸濁剤、緩衝剤、およびpH調整剤、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるものを含む。
任意の好適な溶解性向上剤を用いることができる。溶解性向上剤の例はヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ランダムにメチル化された-β-シクロデキストリン、エチル化-β-シクロデキストリン、トリアセチル-β-シクロデキストリン、過アセチル化-β-シクロデキストリン、カルボキシメチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシ-3-(トリメチルアンモニオ)プロピル-β-シクロデキストリン、グルコシル-β-シクロデキストリン、硫酸化β-シクロデキストリン(S-β-CD)、マルトシル-β-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンスルホブチルエーテル、分岐-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、ランダムにメチル化された-γ-シクロデキストリン、およびトリメチル-γ-シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるものなどのシクロデキストリンを含む。
任意の好適なキレート剤を用いることができる。好適なキレート剤の例はエチレンジアミン四酢酸およびその金属塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、およびエデト酸四ナトリウム、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるものを含む。
任意の好適な防腐剤を用いることができる。防腐剤の例はハロゲン化ベンザルコニウム(好ましくは塩化ベンザルコニウム)などの第四級アンモニウム塩、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ネオデカン酸フェニル水銀、チメロサール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、p-ヒドロキシ安息香酸エチル、プロピルアミノプロピルビグアニド、およびp-ヒドロキシ安息香酸ブチル、およびソルビン酸、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるものを含む。
水性ビヒクルはまた等張性(浸透圧)を調整するための等張化剤を含んでもよい。等張化剤はグリコール(プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなど)、グリセロール、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、および塩化ナトリウム、ならびにそれらの混合物からなる群より選択することができる。
水性ビヒクルはまた粘性/懸濁化剤を含有してもよい。好適な粘性/懸濁化剤はメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリエチレングリコール(ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400など)、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリアルケニルエーテルまたはジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸のポリマーなどの架橋アクリル酸ポリマー(カルボマー)(カーボポール934、カーボポール934P、カーボポール971、カーボポール974およびカーボポール974Pなどのカーボポール)、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるものを含む。
許容されるpH(典型的には約5.0～約9.0、より好ましくは約5.5～約8.5、特に約6.0～約8.5、約7.0～約8.5、約7.2～約7.7、約7.1～約7.9、または約7.5～約8.0のpH範囲)に製剤を調整するため、製剤はpH調整剤を含有してもよい。pH調整剤は、典型的には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および塩酸、ならびにそれらの混合物の群より選択される鉱酸または金属水酸化物塩基、好ましくは水酸化ナトリウムおよび/または塩酸である。これらの酸性および/または塩基性のpH調整剤は標的が許容可能なpH範囲に製剤を調整するために加えられる。したがって、製剤に応じて酸と塩基の両方を用いる必要がない場合があり、酸または塩基の一方の添加が混合物を所望のpH範囲にするのに十分な場合がある。
水性ビヒクルはまたpHを安定させるための緩衝剤を含有してもよい。用いられる場合、緩衝剤はリン酸緩衝剤(リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウムなど)、ホウ酸緩衝剤(ホウ酸、または四ホウ酸二ナトリウムを含むその塩など)、クエン酸緩衝剤(クエン酸、またはクエン酸ナトリウムを含むその塩など)、およびε-アミノカプロン酸、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される。
前記製剤は湿潤剤をさらに含んでもよい。湿潤剤の好適なクラスはポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマー(ポロキサマー)、ひまし油のポリエトキシル化エーテル、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル(ポリソルベート)、オキシエチル化オクチルフェノールのポリマー(チロキサポール)、ステアリン酸ポリオキシル40、脂肪酸グリコールエステル、脂肪酸グリセリルエステル、ショ糖脂肪エステル、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるものを含む。
本開示のさらなる局面によれば、上に定義した本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む薬学的組成物が提供される。
開示の組成物は経口使用(例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質または軟質カプセル、水性または油性懸濁液、乳液、分散性粉末または顆粒、シロップまたはエリキシルとして)、局所使用(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水溶液もしくは油性の溶液もしくは懸濁液として)、吸入による投与用(例えば、微粉化された粉末または液体エアロゾルとして)、吹送法による投与用(例えば、微粉化された粉末として)または非経口投与用(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投与用の滅菌水性もしくは油性溶液として、または直腸投与用の坐剤として)に好適な形態であってもよい。
開示の組成物は当技術分野で周知の従来の薬学的賦形剤を用いた従来の手順によって得られてもよい。よって、経口使用を意図した組成物は、例えば、1つまたは複数の着色剤、甘味剤、香味剤および/または防腐剤を含有してもよい。
治療法における使用のための本開示の化合物の有効量は本明細書において言及される睡眠障害関連状態を治療するかもしくは防止し、その進行を遅らせ、かつ/または状態に関連する症状を低減するのに十分な量である。
治療法における使用のための本開示の化合物の有効量は本明細書において言及される睡眠障害関連状態を治療し、その進行を遅らせ、かつ/または状態に関連する症状を低減するのに十分な量である。
式(I)、(II)、および(II')の化合物の治療または予防目的のための用量の大きさは、当然ながら、周知の医学の原則に従って、状態の性質および重症度、動物または対象の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて異なると考えられる。
使用方法
睡眠の定着が不十分であることを特徴とするヒトにおける状態である睡眠の分断は、頻繁な短時間の覚醒または微小覚醒(持続期間が少なくとも2秒から最大16秒続く、睡眠が中断される皮質EEG活性化の症状発現として米国睡眠医学会によって定義される)、ならびに、著しい日中の機能障害、著しい二次的な病的状態、および、睡眠の分断が疼痛、睡眠呼吸障害、およびその他の病状を伴う場合には著しい死亡率をもたらし得る睡眠のより浅いステージへの頻繁な移行、を含む。日中の機能障害は注意力および集中力の低下、過度の眠気、判断力の低下、記憶および学習の低下、ならびに事故のリスクの増加を含み得る。睡眠の分断の影響を被る対象は、典型的には、夜間に発生し得る何百回もの短時間の覚醒には気づかず、主に重度の日中の機能障害を訴える。睡眠の分断の対象は睡眠が有益でも爽快でもないと不満を言うことが多い。
睡眠の定着が不十分であることを特徴とするヒトにおける状態である睡眠の分断は、頻繁な短時間の覚醒または微小覚醒(持続期間が少なくとも2秒から最大16秒続く、睡眠が中断される皮質EEG活性化の症状発現として米国睡眠医学会によって定義される)、ならびに、著しい日中の機能障害、著しい二次的な病的状態、および、睡眠の分断が疼痛、睡眠呼吸障害、およびその他の病状を伴う場合には著しい死亡率をもたらし得る睡眠のより浅いステージへの頻繁な移行、を含む。日中の機能障害は注意力および集中力の低下、過度の眠気、判断力の低下、記憶および学習の低下、ならびに事故のリスクの増加を含み得る。睡眠の分断の影響を被る対象は、典型的には、夜間に発生し得る何百回もの短時間の覚醒には気づかず、主に重度の日中の機能障害を訴える。睡眠の分断の対象は睡眠が有益でも爽快でもないと不満を言うことが多い。
睡眠の分断の診断およびその治療方法は、区別されかつ明確に異なる医学的診断である不眠症とは異なる。不眠症は、典型的には、対象が睡眠に対して満足していないという意識を特徴とする。ほとんどの不眠症患者は眠りにつくことを困難にさせかつ/または眠り続けることを困難にさせる過覚醒障害を有するが、日中はうまく活動することができる。不眠症は、持続的睡眠までの潜時を測定すること(LPSが≧30分の場合、入眠障害不眠症の定義を満たす)および/または入眠後の覚醒時間の長さを測定すること(≧50分のWASOは睡眠持続障害不眠症の定義を満たす)によって診断される。不眠症患者、特に高齢者は、夜中に目が覚め、眠りに戻ることができないのが一般的である。睡眠の分断の影響を被る対象とは異なり、不眠症患者は、ほとんどの場合、夜に眠りにつくことも眠り続けることもできないことを強く認識しており、彼らの夜間の経験について不平を言うが、典型的には日中の機能障害について不平を言うことはない。
本明細書における態様は、睡眠の分断によって全体的または部分的に特徴付けられる睡眠障害を治療するのに特に適した薬理学的化合物クラスの同定に関する。本開示の化合物は、覚醒回数の減少(1時間あたりの覚醒への移行回数の減少として測定される)、睡眠の継続性/定着の向上(1時間あたりの平均睡眠エピソード持続時間によって測定される)、および睡眠の深さの向上(0.5～4.0ヘルツのEEG周波数帯域におけるパワー(EEG「デルタパワー」)を特定するために脳波計(EEG)スペクトル分析によって前臨床的に測定される)によって証明されるように、睡眠の分断を改善するための二重H1受容体インバースアゴニストおよび5-HT2A受容体アンタゴニスト活性を有すると記載されることがある。
必要なH1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト受容体薬理作用を備えた分子は、以下では「SCORE(商標)」と呼ばれる複雑な睡眠覚醒バイオアッセイおよび分析システムであるSCORE-2000(登録商標)の改良されかつ拡張されたバージョンを用いて、実験用ラットにおけるEEG睡眠覚醒、自発運動活動、飲水および食物関連活動ならびに体温に対するそれらの効果について研究され得る。
前記技術は睡眠覚醒への有効性ならびに生理学的および行動学的副作用の評価によく適している。500種類を超える明確に異なる分子について、標準化された睡眠覚醒、生理学的、および行動学的データを備えた広範な薬理学的データベースがこの技術に関連する。実験計画、データ品質管理、およびデータ解析方法の特質が標準化されていることにより分子間の直接的な比較が可能になる。
ラットおよびヒトの睡眠
本開示はラットを用いた前臨床薬物評価を提供する。理論に拘束されることを望まないが、ラットの睡眠とヒトの睡眠はラットを前臨床モデルとして用いることを可能にする必要な基本的な類似点をすべて備えている。このように、ヒトに催眠性のある化合物はラットに催眠効果を有し得、ラットに催眠性のある化合物はヒトに催眠効果を有し得る。ラットおよびヒトの両方が睡眠の傾向および睡眠の構築の強力な概日的変調を示す。
本開示はラットを用いた前臨床薬物評価を提供する。理論に拘束されることを望まないが、ラットの睡眠とヒトの睡眠はラットを前臨床モデルとして用いることを可能にする必要な基本的な類似点をすべて備えている。このように、ヒトに催眠性のある化合物はラットに催眠効果を有し得、ラットに催眠性のある化合物はヒトに催眠効果を有し得る。ラットおよびヒトの両方が睡眠の傾向および睡眠の構築の強力な概日的変調を示す。
睡眠の「ホメオスタシス」制御は、睡眠の欠如が、入眠潜時の減少、ノンレム睡眠時の低周波「デルタ」EEG(「EEG徐波」)の量によって反映され得る睡眠の深さの増加、睡眠エピソード持続時間によって測定される睡眠の定着の向上、または総睡眠時間の増加によって証明される睡眠のためのホメオスタシスドライブを増加させるという点で、ヒトを含む哺乳類種全体で類似性を共有する。対象における睡眠不足は、睡眠のためのホメオスタシスドライブが睡眠プロセスを通じて十分になくなるまで、対象がより早く眠りにつく、より深く眠る、より効率的に眠る(例えば、睡眠エピソードのさらなる定着)、またはより多く眠る(例えば、睡眠時間の増加)の原因となり得る。
中断されない十分に定着した睡眠はラットおよびヒトの両方において睡眠の質を決定し得る。理論に拘束されることを望まないが、対象がどれだけ睡眠するかまたは睡眠時にEEGが支配的である頻度に関係なく、睡眠プロセスの有益な働きには頻繁な覚醒によって睡眠が分断(中断)されないことが必要である。
理論に拘束されることを望まないが、対象において入眠潜時を減少させるか、睡眠時間を増加させるか、睡眠の深さおよび/もしくは定着を向上させるか、覚醒を低減させるか、または前述の効果の組み合わせによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象において同じ効果を有する。対象において入眠潜時の影響を減少させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象に対して同じ効果を有し得る。ラットにおいて入眠潜時の影響を減少させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象に対して同じ効果を有し得る。ラットにおいて入眠潜時の影響を減少させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトに対して同じ効果を有し得る。
理論に拘束されることを望まないが、対象における睡眠時間を増加させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象に対して同じ効果を有する。対象において睡眠時間を増加させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象に対して同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠時間を増加させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象に対して同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠時間を増加させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトに対して同じ効果を有し得る。
理論に拘束されることを望まないが、対象において睡眠の深さおよび/または定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象において同じ効果を有する。対象において睡眠の深さおよび/または定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さおよび/または定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さおよび/または定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトにおいて同じ効果を有し得る。
理論に拘束されることを望まないが、対象において睡眠の深さおよび定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象において同じ効果を有する。対象において睡眠の深さおよび定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さおよび定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さおよび定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトにおいて同じ効果を有し得る。
理論に拘束されることを望まないが、対象において睡眠の深さまたは定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象において同じ効果を有する。対象において睡眠の深さまたは定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さまたは定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さまたは定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトにおいて同じ効果を有し得る。
理論に拘束されることを望まないが、対象において睡眠の深さを向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象において同じ効果を有する。対象において睡眠の深さを向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さを向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さを向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトにおいて同じ効果を有し得る。
理論に拘束されることを望まないが、対象において睡眠の定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象において同じ効果を有する。対象において睡眠の定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の定着を向上させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトにおいて同じ効果を有し得る。
理論に拘束されることを望まないが、対象において覚醒を減少させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象において同じ効果を有する。対象において覚醒を減少させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有する。ラットにおいて覚醒を減少させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有する。ラットにおいて覚醒を減少させることによってノンレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトにおいて同じ効果を有する。
理論に拘束されることを望まないが、対象において入眠潜時を減少させるか、睡眠時間を増加させるか、睡眠の深さおよび/もしくは定着を向上させるか、覚醒を低減させるか、または前述の効果の組み合わせによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象において同じ効果を有する。対象において入眠潜時の影響を減少させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象に対して同じ効果を有し得る。ラットにおいて入眠潜時の影響を減少させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象に対して同じ効果を有し得る。ラットにおいて入眠潜時の影響を減少させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトに対して同じ効果を有し得る。
理論に拘束されることを望まないが、対象において睡眠時間を増加させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象において同じ効果を有する。対象において睡眠時間を増加させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象に対して同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠時間を増加させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象に対して同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠時間を増加させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトに対して同じ効果を有し得る。
理論に拘束されることを望まないが、対象において睡眠の深さおよび/または定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象において同じ効果を有する。対象において睡眠の深さおよび/または定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さおよび/または定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さおよび/または定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトにおいて同じ効果を有し得る。
理論に拘束されることを望まないが、対象において睡眠の深さおよび定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象において同じ効果を有する。対象において睡眠の深さおよび定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さおよび定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さおよび定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトにおいて同じ効果を有し得る。
理論に拘束されることを望まないが、対象において睡眠の深さまたは定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象において同じ効果を有する。対象において睡眠の深さまたは定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さまたは定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さまたは定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトにおいて同じ効果を有し得る。
理論に拘束されることを望まないが、対象において睡眠の深さを向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象において同じ効果を有する。対象において睡眠の深さを向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さを向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の深さを向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトにおいて同じ効果を有し得る。
理論に拘束されることを望まないが、対象において睡眠の定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象において同じ効果を有する。対象において睡眠の定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有し得る。ラットにおいて睡眠の定着を向上させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトにおいて同じ効果を有し得る。
理論に拘束されることを望まないが、対象において覚醒を減少させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる対象において同じ効果を有する。対象において覚醒を減少させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有する。ラットにおいて覚醒を減少させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物は異なる種の対象において同じ効果を有する。ラットにおいて覚醒を減少させることによってレム睡眠に影響を与える本開示の化合物はヒトにおいて同じ効果を有する。
理論に拘束されることを望まないが、睡眠の継続はノンレム「エピソード」の持続時間またはレムエピソードの持続時間、またはノンレム+レム「エピソード」の持続時間として測定でき、覚醒、または覚醒のエピソードはノンレム-レムサイクルを中断する。
いくつかの態様では、睡眠エピソードはノンレム、レム、またはノンレム+レムで構成され得る。
いくつかの態様では、睡眠エピソードはノンレムで構成されてもよい。いくつかの態様では、睡眠エピソードはレムで構成されてもよい。いくつかの態様では、睡眠エピソードはノンレム+レムで構成されてもよい。
いくつかの態様では、ノンレムおよびレム睡眠はノンレム-レムサイクルと呼ばれることがあるように交互に起こる。いくつかの態様では、ノンレムがレムに先行する。
いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は異なる対象でも同じである。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は異なる種の異なる対象でも同じである。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合はラットおよび異なる種の対象で同じである。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合はラットおよびヒトで同じである。
いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は約5:1である。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は約4:1である。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は約3:1である。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は約2:1である。
いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は約100:1～約1:1である。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は約90:1～約1:1である。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は約80:1～約1:1である。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は約70:1～約1:1である。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は約60:1～約1:1である。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は約50:1～約1:1である。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は約40:1～約1:1である。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は約30:1～約1:1である。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は約20:1～約1:1である。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は約10:1～約1:1である。いくつかの態様では、ノンレム対レムで費やされる時間の割合は約5:1～約1:1である。いくつかの態様では、種はマウスである。いくつかの態様では、種は有蹄類である。いくつかの態様では、有蹄類はウマまたはウシである。いくつかの態様では、種は実験用ラットではない。いくつかの態様では、種はヒトではない。
いくつかの態様では、睡眠薬はレム睡眠をある程度低減させ、いくつかのクラスの睡眠障害薬はレム睡眠を強力に抑制できる。理論に拘束されることを望まないが、レム睡眠の抑制は学習、記憶、および/または精神医学的健康に関連し得る。
理論に拘束されることを望まないが、レム睡眠を阻害するかまたは刺激する睡眠障害、神経精神障害、および心血管疾患のためのいくつかのクラスの薬の相対的効果はある対象から別の対象に置き換えられる。レム睡眠を阻害するかまたは刺激する睡眠障害、神経精神障害、および心血管疾患のためのいくつかのクラスの薬の相対的効果はある対象から別の種の対象に置き換えられる。レム睡眠を阻害するかまたは刺激する睡眠障害、神経精神障害、および心血管疾患のためのいくつかのクラスの薬の相対的効果はラットから別の種の対象に置き換えられる。レム睡眠を阻害するかまたは刺激する睡眠障害のためのいくつかのクラスの薬の相対的効果は実験用ラットからヒトに置き換え得る。
ラットとヒトの睡眠の間に存在し得る違いが2つある。まず、ラットは夜型、ヒトは昼型である。この違いは睡眠および覚醒に対する薬物効果を試験するためにはそれ自体は重要性を有しない可能性がある。ラットとヒトの睡眠を比較する場合、通常の睡眠期間に関した投薬のタイミングは、睡眠に関連した変数に対する薬効(例えば、レム睡眠の抑制)を評価する時間に応じて異なり得る。ラットとヒトの違いは睡眠エピソードの長さであり、"睡眠の継続性"とも呼ばれる。さらに、ヒトは睡眠を1日1回に集約し、短い(例えば、2時間未満、1時間未満、45分未満、30分未満、25分未満、20分未満、15分未満、10分未満、5分未満、または1分未満)覚醒のエピソードによってのみ中断されることがある。異常な状態ではヒトの睡眠が分断化され、睡眠による回復的効果が薄れてしまうことがある。ラットは1日24時間を通して、より短い睡眠エピソードを有している可能性がある(例えば、平均で20分ごとにラットは睡眠-覚醒サイクルを完了する)。夜間(ラットが最も活動的な時)では、睡眠は典型的には各20分サイクルのうちの約1/3を占め、レム睡眠は稀である。日中(点灯時)、ラットは典型的には各20分サイクルのうちの約2/3は寝ている。ラットにおける睡眠の多相性およびより短い自発的睡眠エピソード持続時間は、睡眠の定着(睡眠エピソードの持続時間)を向上させ、覚醒の回数(覚醒エピソードの回数)を減少させるものなど、ならびに睡眠の質のさまざまな二次的であるが望ましい尺度、例えばノンレム睡眠におけるEEG徐波活性、および覚醒エピソード持続時間によって測定される覚醒維持の尺度などの薬効の高感度評価を可能にする。睡眠エピソードの長さはまた生理学的な眠気の高感度の尺度となり得、ヒトにおける催眠効果の前臨床的予測因子となり得る。
治療のタイミング
CT-0が点灯開始時として規定されるCT-18およびCT-5という1日のうちの2つの概日時間で睡眠関連化合物を投与することによりそのような化合物を評価することによって経験的最適化を行うことができる。CT-18は、消灯後6時間経過した時点であるラットの概日周期のうちの活動期の中間点であり、睡眠エピソードの長さに対する睡眠薬効果の影響を受けやすい可能性があるが、CT-18およびCT-5の両方でそのような効果が観察され得る。CT-5は数時間にわたるレム睡眠のピーク時に開始するため、レム睡眠の薬物関連阻害を明らかにするのに適した時間である。CT-18およびCT-5の両方が、覚醒（覚醒エピソードの回数または覚醒への移行回数）、睡眠の定着（睡眠エピソード持続時間）によって測定される睡眠の分断に対する薬効の評価、ならびに覚醒の維持（覚醒エピソードの長さ）および薬物関連副作用の評価に好適な時間である。
CT-0が点灯開始時として規定されるCT-18およびCT-5という1日のうちの2つの概日時間で睡眠関連化合物を投与することによりそのような化合物を評価することによって経験的最適化を行うことができる。CT-18は、消灯後6時間経過した時点であるラットの概日周期のうちの活動期の中間点であり、睡眠エピソードの長さに対する睡眠薬効果の影響を受けやすい可能性があるが、CT-18およびCT-5の両方でそのような効果が観察され得る。CT-5は数時間にわたるレム睡眠のピーク時に開始するため、レム睡眠の薬物関連阻害を明らかにするのに適した時間である。CT-18およびCT-5の両方が、覚醒（覚醒エピソードの回数または覚醒への移行回数）、睡眠の定着（睡眠エピソード持続時間）によって測定される睡眠の分断に対する薬効の評価、ならびに覚醒の維持（覚醒エピソードの長さ）および薬物関連副作用の評価に好適な時間である。
CT-5(点灯の5時間後に対応する時刻に行われる治療)および/またはCT-18(動物が12時間の明期と12時間の暗期からなる24時間の明暗サイクルで飼育されている場合、点灯の18時間後または消灯の6時間後に対応する時刻に行われる治療)のいずれかで観察される前臨床効果は、睡眠の分断を低減し得る化合物を特定する目的に十分であると考えられる。
使用方法
いくつかの態様では、本開示は、有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と細胞を接触させる工程を含む、H1/5-HT2A機能(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)を調節する方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の薬学的組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象において本明細書において開示される疾患もしくは障害の症状を緩和するか、該疾患もしくは障害を治療するか、または該疾患もしくは障害を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と細胞を接触させる工程を含む、H1/5-HT2A機能(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)を調節する方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の薬学的組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象において本明細書において開示される疾患もしくは障害の症状を緩和するか、該疾患もしくは障害を治療するか、または該疾患もしくは障害を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、H1/5-HT2A機能を調節すること(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)は睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防する。
いくつかの態様では、H1/5-HT2A機能を調節すること(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)は睡眠障害の症状を緩和するかまたは睡眠障害を治療する。
いくつかの態様では、H1/5-HT2A機能を調節すること(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)は睡眠障害を治療する。
いくつかの局面では、本開示は、睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の薬学的組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象において本明細書において開示される疾患または障害を治療するかまたは予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の薬学的組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象において本明細書において開示される疾患または障害を治療する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は疾患または障害を治療するかまたは予防するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は疾患または障害を治療するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は疾患または障害を治療するかまたは予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は疾患または障害を治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は疾患または障害を治療するかまたは予防する際の使用のための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は疾患または障害を治療する際の使用のための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、疾患または障害は睡眠障害である。
いくつかの態様では、睡眠障害は乱れた睡眠の増加、睡眠の分断の増加、覚醒の増加、または覚醒閾値の低下である。
いくつかの態様では、睡眠の分断は医学的状態と併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は医学的状態によって引き起こされるかまたはそれと併存しており、医学的状態は睡眠障害を引き起こすかまたは悪化させる。
いくつかの態様では、睡眠障害は医学的状態によって引き起こされ、医学的状態は睡眠障害を引き起こすかまたは悪化させる。
いくつかの態様では、睡眠障害は医学的状態と併存しており、医学的状態は睡眠障害を引き起こすかまたは悪化させる。
いくつかの局面では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の薬学的組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象において睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防する方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の薬学的組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象において睡眠障害を治療するかまたは予防する方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の薬学的組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象において睡眠障害を治療する方法を提供する。
いくつかの局面では、本開示は睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は睡眠障害の症状を緩和するかまたは睡眠障害を治療するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は睡眠障害を治療するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は睡眠障害の症状を緩和するかまたは睡眠障害を治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は睡眠障害を治療するための医薬の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの局面では、本開示は睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防する際の使用のための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は睡眠障害の症状を緩和するかまたは睡眠障害を治療する際の使用のための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの局面では、本開示は睡眠障害を治療する際の使用のための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、H1/5-HT2A機能を調節すること(例えば、インビトロまたはインビボでの、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)は睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防する。
いくつかの態様では、H1/5-HT2A機能を調節すること(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)は睡眠障害の症状を緩和するかまたは睡眠障害を治療する。
いくつかの態様では、H1/5-HT2A機能を調節すること(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)は睡眠障害を治療する。
いくつかの態様では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、H1/5-HT2A機能(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)を調節する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示はH1/5-HT2A機能(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)を調節するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示はH1/5-HT2A機能(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)を調節するための、医薬の製造における、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示はH1/5-HT2A機能(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)を調節する際の使用のための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、H1/5-HT2A受容体は睡眠を調節する。いくつかの態様では、H1/5-HT2A機能の調節は睡眠障害を改善する。いくつかの態様では、H1/5-HT2A機能の調節は乱れた睡眠を改善する。いくつかの態様では、H1/5-HT2A機能の調節は睡眠の分断を改善する。いくつかの態様では、H1/5-HT2A機能の調節は睡眠覚醒を改善する。いくつかの態様では、H1/5-HT2A機能の調節は覚醒閾値を改善する。いくつかの態様では、H1/5-HT2A受容体はアップレギュレートされる。いくつかの態様では、H1/5-HT2A受容体はダウンレギュレートされる。
いくつかの態様では、本開示は治療有効量の本開示の式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩または薬学的組成物を対象に投与することによってH1/5-HT2A機能(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)を調節する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示はH1/5-HT2A機能(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)を調節するための本開示の式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩または薬学的組成物の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示はH1/5-HT2A機能(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)を調節するための、医薬の製造における、本開示の式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩または薬学的組成物の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示はH1/5-HT2A機能(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)を調節する際の使用のための本開示の式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩または薬学的組成物を提供する。
いくつかの態様では、式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩は睡眠障害を治療するために本明細書において提供される。いくつかの態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は睡眠障害を治療するために本明細書において提供される。いくつかの態様では、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩は睡眠障害を治療するために本明細書において提供される。いくつかの態様では、式(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩は睡眠障害を治療するために本明細書において提供される。
いくつかの態様では、式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害を治療するために提供される。いくつかの態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害を治療するために提供される。いくつかの態様では、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害を治療するために提供される。いくつかの態様では、式(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害を治療するために提供される。
いくつかの態様では、本開示は睡眠障害の治療のための式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様では、本開示は睡眠障害の治療のための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様では、本開示は睡眠障害の治療のための式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様では、本開示は睡眠障害の治療のための式(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害の治療のための式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様では、本開示は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害の治療のための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様では、本開示は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害の治療のための式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様では、本開示は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害の治療のための式(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は睡眠障害の治療のための医薬の製造における式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様では、本開示は睡眠障害の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様では、本開示は睡眠障害の治療のための医薬の製造における式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様では、本開示は睡眠障害の治療のための医薬の製造における式(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害の治療のための医薬の製造における式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様では、本開示は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様では、本開示は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害の治療のための医薬の製造における式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様では、本開示は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害の治療のための医薬の製造における式(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は睡眠障害を治療する際の使用のための式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの態様では、本開示は睡眠障害を治療する際の使用のための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの態様では、本開示は睡眠障害を治療する際の使用のための式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの態様では、本開示は睡眠障害を治療する際の使用のための式(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害を治療する際の使用のための式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの態様では、本開示は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害を治療する際の使用のための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの態様では、本開示は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害を治療する際の使用のための式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの態様では、本開示は、併存している医学的状態を有する対象における睡眠障害を治療する際の使用のための式(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって、H1/5-HT2A機能(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)を調節する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示はH1/5-HT2A機能(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)を調節するための化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示はH1/5-HT2A機能(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)を調節するための、医薬の製造における、化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示はH1/5-HT2A機能(例えば、インビトロまたはインビボでの、例えば、二重作用型H1インバースアゴニストおよび5-HT2Aアンタゴニスト活性)を調節する際の使用のための化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって、睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって、睡眠障害の症状を緩和するかまたは睡眠障害を治療する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、治療有効量の化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって、睡眠障害を治療する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防するための化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は睡眠障害の症状を緩和するかまたは睡眠障害を治療するための化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は睡眠障害を治療するための化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防するための、医薬の製造における、化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は睡眠障害の症状を緩和するかまたは睡眠障害を治療するための、医薬の製造における、化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は睡眠障害を治療するための、医薬の製造における、化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防する際の使用のための化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は睡眠障害の症状を緩和するかまたは睡眠障害を治療する際の使用のための化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は睡眠障害を治療する際の使用のための化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防することに指向しており、睡眠障害は、対象における乱れた睡眠の増加、睡眠の分断の増加、覚醒の増加、または覚醒閾値の低下であり、睡眠障害は、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、高呼吸障害指数(RDI)、神経疾患、概日リズム障害、疼痛、周期性下肢運動障害(PLMD)、レム行動障害、高齢者の分断された睡眠、加齢性の睡眠の分断、閉経後睡眠障害、薬物乱用、薬物乱用離脱症状、ナルコレプシー、精神障害、疼痛に対する感受性の増加、心血管疾患、高血圧、非回復性睡眠、卒中、代謝障害、または認知障害によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、本開示は、睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防することに指向しており、睡眠障害は、対象における乱れた睡眠の増加、睡眠の分断の増加、覚醒の増加、または覚醒閾値の低下であり、睡眠障害は、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、高呼吸障害指数(RDI)、神経疾患、概日リズム障害、疼痛、周期性下肢運動障害(PLMD)、レム行動障害、高齢者の分断された睡眠、加齢性の睡眠の分断、閉経後睡眠障害、薬物乱用、薬物乱用離脱症状、ナルコレプシー、精神障害、疼痛に対する感受性の増加、心血管疾患、高血圧、非回復性睡眠、卒中、代謝障害、または認知障害によって引き起こされる。
いくつかの態様では、本開示は、睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防することに指向しており、睡眠障害は、対象における乱れた睡眠の増加、睡眠の分断の増加、覚醒の増加、または覚醒閾値の低下であり、睡眠障害は、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、高呼吸障害指数(RDI)、神経疾患、概日リズム障害、疼痛、周期性下肢運動障害(PLMD)、レム行動障害、高齢者の分断された睡眠、加齢性の睡眠の分断、閉経後睡眠障害、薬物乱用、薬物乱用離脱症状、ナルコレプシー、精神障害、疼痛に対する感受性の増加、心血管疾患、高血圧、非回復性睡眠、卒中、代謝障害、または認知障害と併存している。
いくつかの態様では、本開示は、睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防することに指向しており、睡眠障害は、対象における乱れた睡眠の増加、睡眠の分断の増加、覚醒の増加、または覚醒閾値の低下であり、睡眠障害は、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、高呼吸障害指数(RDI)、神経疾患、概日リズム障害、疼痛、周期性下肢運動障害(PLMD)、レム行動障害、高齢者の分断された睡眠、加齢性睡眠の分断、閉経後睡眠障害、薬物乱用、薬物乱用離脱症状、ナルコレプシー、精神障害、または非回復性睡眠によって引き起こされるかまたはこれらにと併存している。
いくつかの態様では、本開示は、睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防することに指向しており、睡眠障害は、対象における乱れた睡眠の増加、睡眠の分断の増加、覚醒の増加、または覚醒閾値の低下であり、睡眠障害は、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、高呼吸障害指数(RDI)、神経疾患、 概日リズム障害、疼痛、周期性下肢運動障害(PLMD)、レム行動障害、高齢者の分断された睡眠、加齢性の睡眠の分断、閉経後睡眠障害、薬物乱用、薬物乱用離脱症状、ナルコレプシー、精神障害、または非回復性睡眠によって引き起こされる。
いくつかの態様では、本開示は、睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防することに指向しており、睡眠障害は、対象における乱れた睡眠の増加、睡眠の分断の増加、覚醒の増加、または覚醒閾値の低下であり、睡眠障害は、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、高呼吸障害指数(RDI)、神経疾患、概日リズム障害、疼痛、周期性下肢運動障害(PLMD)、レム行動障害、高齢者の分断された睡眠、加齢性の睡眠の分断、閉経後睡眠障害、薬物乱用、薬物乱用離脱症状、ナルコレプシー、精神障害、または非回復性睡眠と併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は1つまたは複数のタイプの疼痛によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は1つまたは複数のタイプの疼痛によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は1つまたは複数のタイプの疼痛と併存している。
いくつかの態様では、疼痛は、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛、術後性疼痛、帯状疱疹後疼痛、外傷性疼痛、幻肢痛、線維筋痛、背痛、癌性疼痛、および骨関節痛より選択される。
いくつかの態様では、疼痛は慢性疼痛である。
いくつかの態様では、疼痛は関節痛である。
いくつかの態様では、疼痛は炎症性疼痛である。
いくつかの態様では、炎症性疼痛は関節炎である。いくつかの態様では、関節炎は関節リウマチである。いくつかの態様では、関節炎は骨関節炎である。
いくつかの態様では、疼痛は侵害受容性疼痛である。いくつかの態様では、侵害受容性疼痛は急性である。いくつかの態様では、侵害受容性疼痛は慢性である。いくつかの態様では、侵害受容性疼痛は癌治療によって引き起こされる。いくつかの態様では、侵害受容性疼痛は手術によって引き起こされる。
いくつかの態様では、疼痛は神経障害性疼痛である。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は慢性である。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は急性である。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は背痛である。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は脊髄損傷によって引き起こされる。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は多発性硬化症によって引き起こされる。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は卒中によって引き起こされる。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は糖尿病によって引き起こされる。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は代謝性の状況によって引き起こされる。
いくつかの態様では、疼痛は侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛である。
いくつかの態様では、疼痛は術後疼痛である。
いくつかの態様では、疼痛は帯状疱疹後疼痛である。
いくつかの態様では、疼痛は外傷性疼痛である。いくつかの態様では、外傷痛は灼熱痛によって引き起こされる。
いくつかの態様では、疼痛は幻想肢痛である。
いくつかの態様では、疼痛は線維筋痛症である。
いくつかの態様では、疼痛は背痛である。いくつかの態様では、疼痛は腰痛である。
いくつかの態様では、疼痛は癌性疼痛である。いくつかの態様では、癌性疼痛は癌である。いくつかの態様では、癌性疼痛は腫瘍によって引き起こされる。いくつかの態様では、癌性疼痛は癌治療によって引き起こされる。いくつかの態様では、癌性疼痛は化学療法によって引き起こされる。いくつかの態様では、癌性疼痛は放射線療法である。いくつかの態様では、癌性疼痛は手術によって引き起こされる。
いくつかの態様では、疼痛は骨関節痛である。
いくつかの態様では、疼痛は気分の変化を特徴とし得る。
いくつかの態様では、睡眠障害は睡眠時無呼吸によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は睡眠時無呼吸によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は睡眠時無呼吸と併存している。
いくつかの態様では、睡眠時無呼吸は閉塞性睡眠時無呼吸である。
いくつかの態様では、睡眠時無呼吸は、閉塞性睡眠時無呼吸であり、これは、無呼吸が付随するかどうかにかかわらず、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う高呼吸障害指数(RDI)による。
いくつかの態様では、睡眠時無呼吸は、無呼吸が付随する、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う高呼吸障害指数(RDI)による閉塞性睡眠時無呼吸である。
いくつかの態様では、睡眠時無呼吸は、低呼吸が付随するかどうかにかかわらず、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う高呼吸障害指数(RDI)による閉塞性睡眠時無呼吸である。
いくつかの態様では、睡眠時無呼吸は、低呼吸が付随する、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う高呼吸障害指数(RDI)による閉塞性睡眠時無呼吸である。
いくつかの態様では、睡眠時無呼吸は、急性ヘモグロビン飽和度低下が付随するかどうかにかかわらず、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う高呼吸障害指数(RDI)による閉塞性睡眠時無呼吸である。
いくつかの態様では、睡眠時無呼吸は、急性ヘモグロビン飽和度低下が付随する、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う高呼吸障害指数(RDI)による閉塞性睡眠時無呼吸である。
いくつかの態様では、閉塞性睡眠時無呼吸は過度の日中の眠気を特徴とし得る。
いくつかの態様では、閉塞性睡眠時無呼吸は心血管バイオマーカーの存在を特徴とし得る。
いくつかの態様では、睡眠時無呼吸は中枢性睡眠無呼吸である。
いくつかの態様では、睡眠時無呼吸は低覚醒閾値睡眠時無呼吸である。
いくつかの態様では、睡眠時無呼吸は低呼吸である。
いくつかの態様では、睡眠障害は下肢静止不能症候群によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は下肢静止不能症候群によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は下肢静止不能症候群と併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は高呼吸障害指数(RDI)によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は高呼吸障害指数(RDI)によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は高呼吸障害指数(RDI)と併存している。
いくつかの態様では、RDIは、無呼吸が付随するかどうかにかかわらず、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う。
いくつかの態様では、RDIは、無呼吸が付随する、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う。
いくつかの態様では、RDIは、低呼吸が付随するかどうかにかかわらず、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う。
いくつかの態様では、RDIは、低呼吸が付随する、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う。
いくつかの態様では、RDIは、急性ヘモグロビン飽和度低下が付随するかどうかにかかわらず、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う。
いくつかの態様では、RDIは、急性ヘモグロビン飽和度低下が付随する、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う。
いくつかの態様では、RDIは、ヘモグロビン飽和度低下が付随するかどうかにかかわらず、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う。
いくつかの態様では、RDIは、ヘモグロビン飽和度低下が付随する、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う。
いくつかの態様では、睡眠障害は精神障害によって引き起こされるかまたはそれらと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は精神障害によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は精神障害と併存している。
いくつかの態様では、精神障害はうつ病、大うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、双極性障害、または統合失調症である。
いくつかの態様では、精神障害はうつ病である。いくつかの態様では、精神障害は大うつ病性障害である。いくつかの態様では、精神障害は心的外傷後ストレス障害である。いくつかの態様では、精神障害は不安障害である。いくつかの態様では、精神障害は双極性障害である。いくつかの態様では、精神障害は統合失調症である。
いくつかの態様では、心的外傷後ストレス障害は悪夢の発生を特徴とし得る。
いくつかの態様では、心的外傷後ストレス障害は睡眠の質の低下を特徴とし得る。
いくつかの態様では、心的外傷後ストレス障害は破壊的夜間行動を特徴とし得る。
いくつかの態様では、心的外傷後ストレス障害はうつ病と併存し得る。
いくつかの態様では、心的外傷後ストレス障害は不安と併存し得る。
いくつかの態様では、睡眠障害は神経疾患によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は神経疾患によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は神経疾患と併存している。
いくつかの態様では、神経疾患は神経変性疾患である。
いくつかの態様では、神経変性疾患はレビー小体病(すなわち、レビー小体認知症)である。いくつかの態様では、レビー小体病はびまん性である。
いくつかの態様では、神経変性疾患は筋萎縮性側索硬化症(ALS)である。いくつかの態様では、神経変性疾患はハンチントン病である。いくつかの態様では、神経変性疾患はパーキンソン病である。いくつかの態様では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。いくつかの態様では、神経変性疾患はシヌクレイン病である。
いくつかの態様では、シヌクレイン病はアルツハイマー病、パーキンソン病、またはレビー小体認知症である。いくつかの態様では、シヌクレイン病はアルツハイマー病である。いくつかの態様では、シヌクレイン病はパーキンソン病である。いくつかの態様では、シヌクレイン病はレビー小体型認知症である。いくつかの態様では、シヌクレイン病は多系統萎縮症である。
いくつかの態様では、パーキンソン病はパーキンソン病に関連した睡眠の乱れを特徴とし得る。
いくつかの態様では、パーキンソン病は悪夢の発生を特徴とし得る。
いくつかの態様では、パーキンソン病は幻覚の発生を特徴とし得る。
いくつかの態様では、パーキンソン病は日中の過度の眠気を特徴とし得る。
いくつかの態様では、アルツハイマー病はアルツハイマー病に関連した睡眠障害を特徴とし得る。
いくつかの態様では、アルツハイマー病は夜間の徘徊を特徴とし得る。
いくつかの態様では、神経疾患は神経発達疾患である。いくつかの態様では、神経発達疾患は自閉症である。いくつかの態様では、神経疾患は筋ジストニアである。いくつかの態様では、ジストニアは神経筋ジストニアである。いくつかの態様では、神経筋ジストニアは痙性斜頸である。
いくつかの態様では、神経疾患は多発性硬化症(MS)である。
いくつかの態様では、睡眠障害は概日リズム障害によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は概日リズム障害によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は概日リズム障害と併存している。
いくつかの態様では、概日リズム障害は睡眠-覚醒相前進障害である。いくつかの態様では、概日リズム障害は不規則型睡眠-覚醒リズム疾患である。いくつかの態様では、概日リズム障害は時差ぼけである。いくつかの態様では、概日リズム障害は交代勤務睡眠障害である。いくつかの態様では、概日リズム障害は睡眠相後退症候群である。いくつかの態様では、概日リズム障害は非24時間型リズム障害である。
いくつかの態様では、睡眠障害は高齢者の分断された睡眠によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は高齢者の分断された睡眠によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は高齢者の分断された睡眠と併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は加齢性の睡眠の分断によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は加齢性の睡眠の分断によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は加齢性の睡眠の分断と併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は閉経後睡眠障害によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、閉経後睡眠障害によって引き起こされる睡眠障害。
いくつかの態様では、睡眠障害は閉経後睡眠障害と併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は薬物乱用によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は薬物乱用によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は薬物乱用と併存している。
いくつかの態様では、薬物乱用はオピオイド乱用またはアルコール依存症である。いくつかの態様では、薬物乱用はオピオイド乱用である。いくつかの態様では、薬物乱用はアルコール依存症である。
いくつかの態様では、睡眠障害は薬物乱用離脱症状によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は薬物乱用離脱症状によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は薬物乱用離脱症状と併存している。
いくつかの態様では、薬物乱用離脱症状はオピオイド離脱症状またはアルコール離脱症状である。いくつかの態様では、薬物乱用離脱症状はオピオイド離脱症状である。いくつかの態様では、薬物乱用離脱症状はアルコール離脱症状である。
いくつかの態様では、睡眠障害はナルコレプシーによって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害はナルコレプシーによって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害はナルコレプシーと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は周期性下肢運動障害(PLMD)によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は周期性下肢運動障害(PLMD)によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は周期性下肢運動障害(PLMD)と併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害はレム睡眠行動障害によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害はレム睡眠行動障害によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害はレム睡眠行動障害と併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は高齢者の分断された睡眠によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は高齢者の分断された睡眠によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は高齢者の分断された睡眠と併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は特発性過眠症によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は特発性過眠症によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は特発性過眠症と併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は非回復性睡眠によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は非回復性睡眠によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は非回復性睡眠と併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害はいびきによって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害はいびきによって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害はいびきと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は疼痛に対する感受性の増加によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は疼痛に対する感受性の増加によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は疼痛に対する感受性の増加と併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は心血管疾患によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は心血管疾患によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は心血管疾患と併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は高血圧によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は高血圧によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は高血圧と併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は卒中によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は卒中によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は卒中と併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は代謝疾患によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は代謝疾患によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は代謝疾患と併存している。
いくつかの態様では、代謝疾患は糖尿病である。
いくつかの態様では、睡眠障害は認知障害によって引き起こされるかまたはそれと併存している。
いくつかの態様では、睡眠障害は認知障害によって引き起こされる。
いくつかの態様では、睡眠障害は認知障害と併存している。
本開示はH1/5-HT2A機能の調節物質として機能する化合物を提供する。本開示はしたがってインビトロまたはインビボでH1インバースアゴニズムおよび5-HT2Aアンタゴニズムを調節する方法を提供する。方法は、本明細書において規定される、有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩と細胞を接触させる工程を含む。
開示の化合物の有効性は、当技術分野において説明されるように有効性を解明する標準的なプラクティスに従い、かつ現在の一般的知識に見出される、業界で受け入れられているアッセイまたは疾患モデルによって判定することができる。
本開示はそのような治療を必要とする対象においてH1/5-HT2A機能が関与する疾患または障害を治療する方法も提供し、該方法は治療有効量の本明細書において定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物を該対象に投与することによる。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は唯一の療法として単独で投与されてもよいし、または1つまたは複数の他の物質および/または治療と共に投与されてもよい。いくつかの態様では、1つまたは複数の他の物質および/または治療ならびに本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は時間的に近接して投与されてもよい。そのような共治療は治療の個々の構成要素の同時、逐次的、または別々の投与によって達成されてもよい。
いくつかの態様では、本開示の方法は本開示の化合物および追加の活性剤を対象に投与する工程を伴う。いくつかの態様では、追加の活性剤は、例えば、催眠鎮静薬であってもよい。
いくつかの態様では、本開示の方法は本開示の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を単独で投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は本開示の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を単一の追加の活性剤と組み合わせて投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は本開示の化合物またはその薬学的に許容される誘導体と、活性剤の組み合わせとを投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は、存在する場合には本開示の化合物を、睡眠前（hora somni）、つまりh.s(就寝時)、または就寝の0～約4時間前のいずれかに投与する工程を伴う。
いくつかの態様では、本開示の方法は、存在する場合には本開示の化合物を、睡眠前、つまりh.s(就寝時)に投与する工程を伴う。
いくつかの態様では、本開示の方法は、本開示の化合物および任意の追加の活性剤を就寝の0～約4時間前に投与する工程を伴う。
いくつかの態様では、本開示の方法は、本開示の化合物および任意の追加の活性剤を就寝の約1時間前に投与する工程を伴う。
いくつかの態様では、本開示の方法は、本開示の化合物および任意の追加の活性剤を就寝の約2時間前に投与する工程を伴う。
いくつかの態様では、本開示の方法は、本開示の化合物および任意の追加の活性剤を就寝の約3時間前に投与する工程を伴う。
いくつかの態様では、本開示の方法は、本開示の化合物および任意の追加の活性剤を就寝の約4時間前に投与する工程を伴う。
例えば、治療効果はアジュバントの投与によって向上し得る(すなわち、アジュバント自体では治療効果が最小限でしかない場合があるが、他の治療剤と組み合わせると個体に対する総合的な治療効果が向上する)。あるいは、単なる例示であるが、個体が経験する利益は、式(I)、(II)、または(II')の化合物を、治療上の利点も有する別の治療剤(これは治療レジメンも含む)と共に投与することによって増加し得る。
本開示の化合物が他の治療剤と組み合せて投与される場合、開示の化合物は他の治療剤と同じ経路を介して投与される必要はなく、異なる物理的および化学的特性のために異なる経路により投与されてもよい。例えば、本開示の化合物はその良好な血中濃度を生じかつ維持するために経口投与されてもよいが、他の治療剤は静脈内投与されてもよい。最初の投与は当技術分野において公知の確立されたプロトコールに従って行われてもよく、次いで、観察された効果に基づいて、熟練した臨床医によって投与量、投与様式、および投与時間を変更することができる。
他の治療剤の具体的な選択は、主治医の診断ならびに彼らによる個体の状態および適切な治療プロトコールの判断に応じて異なると考えられる。本開示のこの局面によれば、先に定義した開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と他の好適な剤とを含む睡眠障害の治療における使用のための組み合わせが提供される。
開示のさらなる局面によれば、開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、好適な薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む薬学的組成物が提供される。
治療医学におけるその使用に加えて、式(I)、(II)、または(II')の化合物およびその薬学的に許容される塩は、新規な治療剤の探索の一部として、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物におけるH1/5-HT2A機能の効果の評価のためのインビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
いくつかの態様では、本開示の方法は本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を単独で、または単一の追加の活性剤と組み合わせてかのいずれかで投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を単一の追加の活性剤と組み合わせて投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と、活性剤の組み合わせとを投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は、医療機器に基づく治療との併用療法としての、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は、持続的気道陽圧(CPAP)技術または経頭蓋磁気刺激もしくは経頭蓋電磁刺激技術などの医療機器に基づく治療との併用療法としての、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩を単独で、または単一の追加の活性剤と組み合わせてかのいずれかで投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩を単一の追加の活性剤と組み合わせて投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩と、活性剤の組み合わせとを投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は、医療機器に基づく治療との併用療法としての、式(I)、式(II)、もしくは式(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は、持続的気道陽圧(CPAP)技術または経頭蓋磁気刺激もしくは経頭蓋電磁刺激技術などの医療機器に基づく治療との併用療法としての、式(I)、(II)、もしくは(II')の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を単独で、または単一の追加の活性剤と組み合わせてかのいずれかで投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を単一の追加の活性剤と組み合わせて投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、活性剤の組み合わせとを投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は、医療機器に基づく治療との併用療法としての、式(I)もしくは式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は、持続的気道陽圧(CPAP)技術または経頭蓋磁気刺激もしくは経頭蓋電磁刺激技術などの医療機器に基づく治療との併用療法としての、式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩を単独で、または単一の追加の活性剤と組み合わせてかのいずれかで投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩を単一の追加の活性剤と組み合わせて投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩と、活性剤の組み合わせとを投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は、医療機器に基づく治療との併用療法としての、化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む。
いくつかの態様では、本開示の方法は、持続的気道陽圧(CPAP)技術または経頭蓋磁気刺激もしくは経頭蓋電磁刺激技術などの医療機器に基づく治療との併用療法としての、化合物30、31、34、もしくは35またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む。
いくつかの態様では、医療機器に基づく治療は持続的気道陽圧(CPAP)技術、経頭蓋磁気刺激技術、または経頭蓋電磁刺激技術である。
いくつかの態様では、医療機器に基づく治療は持続的気道陽圧(CPAP)技術である。
いくつかの態様では、医療機器に基づく治療は経頭蓋磁気刺激技術である。
いくつかの態様では、医療機器に基づく治療は経頭蓋電磁刺激技術である。
いくつかの態様では、本開示の方法は、認知行動療法(CBT)との併用療法として、式(I)または式(II)の化合物を対象に投与する工程を含む。
いくつかの態様では、CBTは短期認知行動療法(BCBT)、認知情動行動療法(CEBT)、構造認知行動訓練(SCBT)、道徳再確認療法、ストレス免疫訓練、または活動誘導型CBTである。
いくつかの態様では、CBTは短期認知行動療法(BCBT)。
いくつかの態様では、CBTは認知情動行動療法(CEBT)である。
いくつかの態様では、CBTは構造認知行動訓練(SCBT)である。
いくつかの態様では、CBTは道徳再確認療法である。
いくつかの態様では、CBTはストレス免疫訓練である。
いくつかの態様では、CBTは活動誘導型CBTである。
いくつかの態様では、本開示の化合物は睡眠の分断を改善し得る。
睡眠の分断は、覚醒の回数(睡眠から覚醒への移行回数によって測定される)、睡眠の継続性/定着(睡眠エピソードの平均持続時間によって測定される)、およびEEGデルタパワーにより測定される睡眠の深さ(ノンレム睡眠中の皮質EEGにおける0.5～4.0Hz帯域におけるフーリエ解析由来パワー)を含む、睡眠ポリグラフから得られる睡眠構築および睡眠エンドポイントの深さを評価することによって確認し得る。
睡眠の分断は、覚醒の回数(睡眠から覚醒への移行回数によって測定される)を含む、睡眠ポリグラフから得られる睡眠構築および睡眠エンドポイントの深さを評価することによって確認し得る。睡眠の分断は、睡眠の継続性/定着(睡眠エピソードの平均持続時間によって測定される)を含む、睡眠ポリグラフから得られる睡眠構築および睡眠エンドポイントの深さを評価することによって確認し得る。睡眠の分断は、EEGデルタパワーにより測定される睡眠の深さ(ノンレム睡眠中の皮質EEGにおける0.5～4.0Hz帯域におけるフーリエ解析由来パワー)を含む、睡眠ポリグラフから得られる睡眠構築および睡眠エンドポイントの深さを評価することによって確認し得る。
いくつかの態様では、本開示の化合物は睡眠の分断を低減する分子を同定するための最小限の共同前提条件前臨床エンドポイントを満たす。
いくつかの態様では、本開示の化合物は睡眠の維持を促進する分子を示す睡眠の質の他の尺度を改善し得る。
いくつかの態様では、本開示の化合物は、EEGによって測定される睡眠の深さの向上、または他の行動パラメータを間接的に用いることによって実証されるように、睡眠の維持を促進する分子を示す睡眠の質の他の尺度を改善し得る。
いくつかの態様では、本開示の化合物は、特定の望ましくない副作用を生じることなく睡眠の分断を改善し得る。いくつかの態様では、望ましくない副作用は筋弛緩、運動機能障害、反跳性不眠の欠如、および睡眠段階構築における有意な変化(例えば、単位時間あたりの睡眠段階のパーセンテージ)より選択される。
いくつかの態様では、望ましくない副作用は筋弛緩である。
いくつかの態様では、望ましくない副作用は運動機能障害である。
いくつかの態様では、望ましくない副作用は反跳性不眠である。
いくつかの態様では、望ましくない副作用は睡眠段階構築における有意な変化である。
本開示の上記の薬学的組成物、プロセス、方法、使用、医薬、および製造特徴のいずれにおいても、本明細書において記載される本開示の高分子の代替的な態様のいずれも適用される。
投与経路
開示の化合物、またはこれらの化合物を含む薬学的組成物は、全身的/末梢的または局所的(すなわち、所望の作用の部位で)であるかにかかわらず任意の簡便な投与経路によって対象に投与し得る。
開示の化合物、またはこれらの化合物を含む薬学的組成物は、全身的/末梢的または局所的(すなわち、所望の作用の部位で)であるかにかかわらず任意の簡便な投与経路によって対象に投与し得る。
投与経路は経口(例えば、服用による)；口腔内；舌下；経皮(例えば、パッチ、硬膏剤などによるものを含む)；経粘膜(例えば、パッチ、硬膏剤などによるものを含む)；鼻腔内(例えば、点鼻スプレーによる)；眼(例えば、点眼薬による)；肺(例えば、口または鼻を通じて、例えば、エアロゾルを介して、例えば、吸入または吹送療法による)；直腸(例えば、坐剤または浣腸による)；膣(例えば、ペッサリーによる)；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内を含む注射による；例えば、皮下または筋肉内的な、デポーまたはリザーバーの埋め込みを非限定的に含む。
例示的態様
態様番号1．式(I)の化合物であって、
式中、
R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R2は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるか；または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成し；
R3は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R4は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R5は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R6は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R7は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R8は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；かつ
R9は、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるが、
但し、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つはHである、
化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。
態様番号2．式(II)の化合物であって、
式中、
Xは、CR7R8、O、S、もしくはNR7であり；
R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R2は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるか；または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成し；
R3は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R4は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R5は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R6は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R7は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R8は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；かつ
R9は、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるが、
但し、
(a)R5がHである場合、XはCR7R8もしくはSであり；
(b)R5がハロゲンでありかつR4がHである場合、R3はメチルでもメトキシルでもBrでもなく、かつXはCR7R8もしくはSであり；かつ
(c)R5がメトキシルもしくはメチルの場合、R4はHではない、
化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。
態様番号3．式(II')の化合物であって、
式中、
Xは、CR7R8、O、S、もしくはNR7であり；
R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R2は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるか；または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成し；
R3は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R4は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R5は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R6は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R7は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R8は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R9は、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；かつ
R10はHもしくはハロゲンであるが、
但し、
(a)(i)R5がHである場合、XはCR7R8もしくはSであるか、または(ii)R5がHでありかつXがOである場合、R10はハロゲンであり；
(b)R5がハロゲンでありR4がHである場合、R3はメチルでもメトキシルでもBrでもなく、かつXはCR7R8もしくはSであり；かつ
(c)R5がメトキシルもしくはメチルの場合、R4はHではない、
化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。
態様番号4．XがOまたはCR7R8である、態様2の化合物。
態様番号5．XがOである、態様2の化合物。
態様番号6．XがCH2である、態様2の化合物。
態様番号7．R1がC1～C6アルキルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号8．R1がメチルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号9．R2がC1～C6アルキルである、前記態様のいずれか一項の化合物。
態様番号10．R2がメチルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号11．R1およびR2が、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、またはN、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成する、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号12．R1およびR2が、それらが結合する原子と一緒になってシクロプロピルを形成する、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号13．R3がH、ハロゲン、C1～C6アルキル、またはC1～C6アルコキシルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号14．R3がH、F、Cl、メチル、またはメトキシルである、前記態様のいずれか一項の化合物。
態様番号15．R3がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号16．R3がFである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号17．R3がClである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号18．R3がメチルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号19．R3がメトキシルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号20．R4がH、ハロゲン、C1～C6アルキル、またはC1～C6ハロアルキルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号21．R4がH、F、Cl、メチル、またはCHF2である、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号22．R4がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号23．R4がFである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号24．R4がClである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号25．R4がメチルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号26．R4がCHF2である、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号27．R5が、H、ハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシル、S(C1～C6アルキル)、またはC1～C6ハロアルキルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号28．R5が、H、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、メトキシル、-SCH3、またはCHF2である、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号29．R5がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号30．R5がFである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号31．R5がClである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号32．R5がメチルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号33．R5がエチルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号34．R5がイソプロピルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号35．R5がn-プロピルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号36．R5がメトキシルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号37．R5がメチルチイルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号38．R5がCHF2である、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号39．R6がH、C1～C6アルキル、またはC1～C6アルコキシルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号40．R6がH、メチル、またはメトキシルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号41．R6がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号42．R6がメチルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号43．R6がメトキシルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号44．R7がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号45．R8がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号46．R9がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号47．R10がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号48．R10がFである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号49．式(Ia)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、R3、R4、R5、およびR6は本明細書において記載の通りである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号50．式(Ib)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、R3、R4、R5、およびR6は本明細書において記載の通りである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号51．式(IIa)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R1、R2、R4、R5、およびR9は本明細書において記載の通りである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号52．式(IIa-1)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R4、およびR5は本明細書において記載の通りである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号53．式(IIa-2)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R4、およびR5は本明細書において記載の通りである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号54．式(IIb)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R1、R2、R3、R5、およびR9は本明細書において記載の通りである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号55．式(IIb-1)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R3、およびR5は本明細書において記載の通りである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号56．式(IIb-2)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R3、およびR5は本明細書において記載の通りである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号57．式(IIc)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R1、R2、R3、R6、およびR9は本明細書において記載の通りである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号58．式(IIc-1)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R3、およびR6は本明細書において記載の通りである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号59．式(IIc-2)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R3、およびR6は本明細書において記載の通りである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号60．式(II'a)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、前記態様のいずれかの化合物
式中、X、R1、R2、R9、およびR10は式(II')に関して本明細書において記載の通りである。
態様番号61．化合物番号1～39、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩より選択される、態様1～60のいずれかの化合物。
態様番号62．化合物番号1～39およびそれらの薬学的に許容される塩より選択される、態様1～60のいずれかの化合物。
態様番号63．化合物番号1～39より選択される、態様1～60のいずれかの化合物。
態様番号64．化合物番号30、31、34、および35より選択される、態様1～60のいずれかの化合物。
態様番号65．本明細書において記載される方法によって得ることができるかまたは得られ、
任意で、前記方法が、スキーム1～3に記載される1つまたは複数の工程を任意で含む、
化合物。
態様番号66．態様1～65のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
態様番号67．化合物が化合物番号1～39より選択される、態様66の薬学的組成物。
態様番号68．それを必要とする対象に態様1～65のいずれかの化合物または態様66もしくは67の薬学的組成物を投与することによって、対象において睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防する方法。
態様番号69．睡眠障害が睡眠の分断の増加である、態様68の方法。
態様番号70．化合物がH1/5-HT2A受容体調節物質である、態様68または69の方法。
態様番号71．睡眠障害が、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、高呼吸障害指数(RDI)、神経疾患、概日リズム障害、疼痛、周期性下肢運動障害(PLMD)、レム行動障害、高齢者の分断された睡眠、加齢性の睡眠の分断、閉経後睡眠障害、薬物乱用、薬物乱用離脱症状、ナルコレプシー、精神障害、疼痛に対する感受性の増加、心血管疾患、高血圧、非回復性睡眠、卒中、代謝障害、または認知障害によって引き起こされるかまたはそれと併存している、態様68または69の方法。
態様番号72．無呼吸、低呼吸、または急性ヘモグロビン飽和度低下が付随するかどうかにかかわらず、睡眠時無呼吸が、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う高呼吸障害指数(RDI)による閉塞性睡眠時無呼吸である、態様71の方法。
態様番号73．神経疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、またはレビー小体認知症である、態様71の方法。
態様番号74．神経疾患が神経変性疾患である、態様71の方法。
態様番号75．神経変性疾患がシヌクレイン病である、態様74の方法。
態様番号76．シヌクレイン病がアルツハイマー病、パーキンソン病、またはレビー小体型認知症である、態様75の方法。
態様番号77．神経変性疾患が、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、態様74の方法。
態様番号78．疼痛が、急性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節痛、癌性疼痛、または侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛である、態様71の方法。
態様番号79．侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛が腰痛である、態様78の方法。
態様番号80．概日リズム障害が、時差ぼけ、交代勤務睡眠障害、睡眠相後退障害、または非24時間型リズム障害である、態様71の方法。
態様番号81．薬物乱用がオピオイド乱用またはアルコール依存症である、態様71の方法。
態様番号82．薬物乱用離脱症状がオピオイド離脱症状またはアルコール離脱症状である、態様71の方法。
態様番号83．精神障害が、うつ、大うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、双極性障害、または統合失調症である、態様71の方法。
態様番号84．化合物が追加の活性剤と組み合わせて投与される、態様68～83のいずれかの方法。
態様番号85．追加の活性剤が催眠鎮静薬である、態様84の方法。
態様番号86．化合物、および、存在する場合には任意の追加の活性剤が、睡眠前、つまりh.s(就寝時)、または就寝の約0～4時間前のいずれかに投与される、態様68～85のいずれかの方法。
態様番号87．睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防する際の使用のための、態様1～65のいずれかの化合物または態様66もしくは67の薬学的組成物。
態様番号88．睡眠障害が睡眠の分断の増加である、態様87の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号89．H1/5-HT2A受容体調節物質である、態様87または88の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号90．睡眠障害が、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、高呼吸障害指数(RDI)、神経疾患、概日リズム障害、疼痛、周期性下肢運動障害(PLMD)、レム行動障害、高齢者の分断された睡眠、加齢性の睡眠の分断、閉経後睡眠障害、薬物乱用、薬物乱用離脱症状、ナルコレプシー、精神障害、疼痛に対する感受性の増加、心血管疾患、高血圧、非回復性睡眠、卒中、代謝障害、または認知障害によって引き起こされるかまたはそれと併存している、態様87または88の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号91．無呼吸、低呼吸、または急性ヘモグロビン飽和度低下が付随するかどうかにかかわらず、睡眠時無呼吸が、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う高呼吸障害指数(RDI)による閉塞性睡眠時無呼吸である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号92．神経疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、またはレビー小体認知症である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号93．神経疾患が神経変性疾患である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号94．神経変性疾患がシヌクレイン病である、態様93の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号95．シヌクレイン病が、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはレビー小体型認知症である、態様94の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号96．神経変性疾患が、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、態様93の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号97．疼痛が、急性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節痛、癌性疼痛、または侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号98．侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛が腰痛である、態様97の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号99．概日リズム障害が、時差ぼけ、交代勤務睡眠障害、睡眠相後退障害、または非24時間型リズム障害である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号100．薬物乱用がオピオイド乱用またはアルコール依存症である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号101．薬物乱用離脱症状がオピオイド離脱症状またはアルコール離脱症状である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号102．精神障害が、うつ、大うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、双極性障害、または統合失調症である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号103．化合物が追加の活性剤と組み合わせて投与される、態様87～102のいずれかの使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号104．追加の活性剤が催眠鎮静薬である、態様103の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号105．化合物、および、存在する場合には任意の追加の活性剤が、睡眠前、つまりh.s(就寝時)、または就寝の約0～4時間前のいずれかに投与される、態様87～104のいずれかの使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号106．睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防するための医薬の製造における、態様1～65のいずれかの化合物または態様66もしくは67の薬学的組成物の使用。
態様番号107．睡眠障害が睡眠の分断の増加である、態様106の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号108．化合物または薬学的組成物がH1/5-HT2A受容体調節物質である、態様106または107の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号109．睡眠障害が、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、高呼吸障害指数(RDI)、神経疾患、概日リズム障害、疼痛、周期性下肢運動障害(PLMD)、レム行動障害、高齢者の分断された睡眠、加齢性の睡眠の分断、閉経後睡眠障害、薬物乱用、薬物乱用離脱症状、ナルコレプシー、精神障害、疼痛に対する感受性の増加、心血管疾患、高血圧、非回復性睡眠、卒中、代謝障害、または認知障害によって引き起こされるかまたはそれと併存している、態様106または107の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号110．無呼吸、低呼吸、または急性ヘモグロビン飽和度低下が付随するかどうかにかかわらず、睡眠時無呼吸が、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う高呼吸障害指数(RDI)による閉塞性睡眠時無呼吸である、態様109の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号111．神経疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、またはレビー小体認知症である、態様109の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号112．神経疾患が神経変性疾患である、態様109の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号113．神経変性疾患がシヌクレイン病である、態様112の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号114．シヌクレイン病がアルツハイマー病、パーキンソン病、またはレビー小体型認知症である、態様113の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号115．神経変性疾患がレビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、態様112の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号116．疼痛が急性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節痛、癌性疼痛、または侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛である、態様109の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号117．侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛が腰痛である、態様116の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号118．概日リズム障害が、時差ぼけ、交代勤務睡眠障害、睡眠相後退障害、または非24時間型リズム障害である、態様109の方法。
態様番号119．薬物乱用がオピオイド乱用またはアルコール依存症である、態様109の医における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号120．薬物乱用離脱症状がオピオイド離脱症状またはアルコール離脱症状である、態様109の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号121．精神障害がうつ、大うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、双極性障害、または統合失調症である、態様109の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号122．化合物が追加の活性剤と組み合わせて投与される、態様106～121のいずれかの医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号123．追加の活性剤が催眠鎮静薬である、態様122の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号124．化合物、および、存在する場合には任意の追加の活性剤が、睡眠前、つまりh.s(就寝時)、または就寝の約0～4時間前のいずれかに投与される、態様106～123のいずれかの医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号125．睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防するための、態様1～65のいずれかの化合物または態様66もしくは67の薬学的組成物の使用。
態様番号126．睡眠障害が睡眠の分断の増加である、態様125の使用。
態様番号127．H1/5-HT2A受容体調節物質である、態様125または127の化合物または薬学的組成物。
態様番号128．睡眠障害が、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、高呼吸障害指数(RDI)、神経疾患、概日リズム障害、疼痛、周期性下肢運動障害(PLMD)、レム行動障害、高齢者の分断された睡眠、加齢性の睡眠の分断、閉経後睡眠障害、薬物乱用、薬物乱用離脱症状、ナルコレプシー、精神障害、疼痛に対する感受性の増加、心血管疾患、高血圧、非回復性睡眠、卒中、代謝障害、または認知障害によって引き起こされるかまたはそれと併存している、態様125または126の使用。
態様番号129．無呼吸、低呼吸、または急性ヘモグロビン飽和度低下が付随するかどうかにかかわらず、睡眠時無呼吸が、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う高呼吸障害指数(RDI)による閉塞性睡眠時無呼吸である、態様128の使用。
態様番号130．神経疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、またはレビー小体認知症である、態様128の使用。
態様番号131．神経疾患が神経変性疾患である、態様128の使用。
態様番号132．神経変性疾患がシヌクレイン病である、態様129の使用。
態様番号133．シヌクレイン病が、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはレビー小体型認知症である、態様130の使用。
態様番号134．神経変性疾患が、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、態様129の使用。
態様番号135．疼痛が急性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節痛、癌性疼痛、または侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛である、態様128の使用。
態様番号136．侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛が腰痛である、態様135の使用。
態様番号137．概日リズム障害が、時差ぼけ、交代勤務睡眠障害、睡眠相後退障害、または非24時間型リズム障害である、態様128の使用。
態様番号138．薬物乱用がオピオイド乱用またはアルコール依存症である、態様128の使用。
態様番号139．薬物乱用離脱症状がオピオイド離脱症状またはアルコール離脱症状である、態様128の使用。
態様番号140．精神障害が、うつ、大うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、双極性障害、または統合失調症である、態様128の使用。
態様番号141．化合物が追加の活性剤と組み合わせて投与される、態様125～140のいずれかの使用。
態様番号142．追加の活性剤が催眠鎮静薬である、態様141の使用。
態様番号143．化合物、および、存在する場合には任意の追加の活性剤が、睡眠前、つまりh.s(就寝時)、または就寝の約0～4時間前のいずれかに投与される、態様125～142のいずれかの使用。
態様番号1．式(I)の化合物であって、
R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R2は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるか；または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成し；
R3は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R4は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R5は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R6は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R7は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R8は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；かつ
R9は、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるが、
但し、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つはHである、
化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。
態様番号2．式(II)の化合物であって、
Xは、CR7R8、O、S、もしくはNR7であり；
R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R2は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるか；または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成し；
R3は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R4は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R5は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R6は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R7は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R8は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；かつ
R9は、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるが、
但し、
(a)R5がHである場合、XはCR7R8もしくはSであり；
(b)R5がハロゲンでありかつR4がHである場合、R3はメチルでもメトキシルでもBrでもなく、かつXはCR7R8もしくはSであり；かつ
(c)R5がメトキシルもしくはメチルの場合、R4はHではない、
化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。
態様番号3．式(II')の化合物であって、
Xは、CR7R8、O、S、もしくはNR7であり；
R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R2は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるか；または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成し；
R3は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R4は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R5は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R6は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R7は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R8は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R9は、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；かつ
R10はHもしくはハロゲンであるが、
但し、
(a)(i)R5がHである場合、XはCR7R8もしくはSであるか、または(ii)R5がHでありかつXがOである場合、R10はハロゲンであり；
(b)R5がハロゲンでありR4がHである場合、R3はメチルでもメトキシルでもBrでもなく、かつXはCR7R8もしくはSであり；かつ
(c)R5がメトキシルもしくはメチルの場合、R4はHではない、
化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。
態様番号4．XがOまたはCR7R8である、態様2の化合物。
態様番号5．XがOである、態様2の化合物。
態様番号6．XがCH2である、態様2の化合物。
態様番号7．R1がC1～C6アルキルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号8．R1がメチルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号9．R2がC1～C6アルキルである、前記態様のいずれか一項の化合物。
態様番号10．R2がメチルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号11．R1およびR2が、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、またはN、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成する、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号12．R1およびR2が、それらが結合する原子と一緒になってシクロプロピルを形成する、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号13．R3がH、ハロゲン、C1～C6アルキル、またはC1～C6アルコキシルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号14．R3がH、F、Cl、メチル、またはメトキシルである、前記態様のいずれか一項の化合物。
態様番号15．R3がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号16．R3がFである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号17．R3がClである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号18．R3がメチルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号19．R3がメトキシルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号20．R4がH、ハロゲン、C1～C6アルキル、またはC1～C6ハロアルキルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号21．R4がH、F、Cl、メチル、またはCHF2である、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号22．R4がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号23．R4がFである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号24．R4がClである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号25．R4がメチルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号26．R4がCHF2である、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号27．R5が、H、ハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシル、S(C1～C6アルキル)、またはC1～C6ハロアルキルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号28．R5が、H、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、メトキシル、-SCH3、またはCHF2である、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号29．R5がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号30．R5がFである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号31．R5がClである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号32．R5がメチルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号33．R5がエチルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号34．R5がイソプロピルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号35．R5がn-プロピルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号36．R5がメトキシルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号37．R5がメチルチイルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号38．R5がCHF2である、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号39．R6がH、C1～C6アルキル、またはC1～C6アルコキシルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号40．R6がH、メチル、またはメトキシルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号41．R6がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号42．R6がメチルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号43．R6がメトキシルである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号44．R7がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号45．R8がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号46．R9がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号47．R10がHである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号48．R10がFである、前記態様のいずれかの化合物。
態様番号49．式(Ia)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
態様番号50．式(Ib)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
態様番号51．式(IIa)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
態様番号52．式(IIa-1)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
態様番号53．式(IIa-2)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
態様番号54．式(IIb)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
態様番号55．式(IIb-1)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
態様番号56．式(IIb-2)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
態様番号57．式(IIc)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
態様番号58．式(IIc-1)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
態様番号59．式(IIc-2)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
態様番号60．式(II'a)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、前記態様のいずれかの化合物
態様番号61．化合物番号1～39、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩より選択される、態様1～60のいずれかの化合物。
態様番号62．化合物番号1～39およびそれらの薬学的に許容される塩より選択される、態様1～60のいずれかの化合物。
態様番号63．化合物番号1～39より選択される、態様1～60のいずれかの化合物。
態様番号64．化合物番号30、31、34、および35より選択される、態様1～60のいずれかの化合物。
態様番号65．本明細書において記載される方法によって得ることができるかまたは得られ、
任意で、前記方法が、スキーム1～3に記載される1つまたは複数の工程を任意で含む、
化合物。
態様番号66．態様1～65のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
態様番号67．化合物が化合物番号1～39より選択される、態様66の薬学的組成物。
態様番号68．それを必要とする対象に態様1～65のいずれかの化合物または態様66もしくは67の薬学的組成物を投与することによって、対象において睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防する方法。
態様番号69．睡眠障害が睡眠の分断の増加である、態様68の方法。
態様番号70．化合物がH1/5-HT2A受容体調節物質である、態様68または69の方法。
態様番号71．睡眠障害が、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、高呼吸障害指数(RDI)、神経疾患、概日リズム障害、疼痛、周期性下肢運動障害(PLMD)、レム行動障害、高齢者の分断された睡眠、加齢性の睡眠の分断、閉経後睡眠障害、薬物乱用、薬物乱用離脱症状、ナルコレプシー、精神障害、疼痛に対する感受性の増加、心血管疾患、高血圧、非回復性睡眠、卒中、代謝障害、または認知障害によって引き起こされるかまたはそれと併存している、態様68または69の方法。
態様番号72．無呼吸、低呼吸、または急性ヘモグロビン飽和度低下が付随するかどうかにかかわらず、睡眠時無呼吸が、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う高呼吸障害指数(RDI)による閉塞性睡眠時無呼吸である、態様71の方法。
態様番号73．神経疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、またはレビー小体認知症である、態様71の方法。
態様番号74．神経疾患が神経変性疾患である、態様71の方法。
態様番号75．神経変性疾患がシヌクレイン病である、態様74の方法。
態様番号76．シヌクレイン病がアルツハイマー病、パーキンソン病、またはレビー小体型認知症である、態様75の方法。
態様番号77．神経変性疾患が、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、態様74の方法。
態様番号78．疼痛が、急性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節痛、癌性疼痛、または侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛である、態様71の方法。
態様番号79．侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛が腰痛である、態様78の方法。
態様番号80．概日リズム障害が、時差ぼけ、交代勤務睡眠障害、睡眠相後退障害、または非24時間型リズム障害である、態様71の方法。
態様番号81．薬物乱用がオピオイド乱用またはアルコール依存症である、態様71の方法。
態様番号82．薬物乱用離脱症状がオピオイド離脱症状またはアルコール離脱症状である、態様71の方法。
態様番号83．精神障害が、うつ、大うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、双極性障害、または統合失調症である、態様71の方法。
態様番号84．化合物が追加の活性剤と組み合わせて投与される、態様68～83のいずれかの方法。
態様番号85．追加の活性剤が催眠鎮静薬である、態様84の方法。
態様番号86．化合物、および、存在する場合には任意の追加の活性剤が、睡眠前、つまりh.s(就寝時)、または就寝の約0～4時間前のいずれかに投与される、態様68～85のいずれかの方法。
態様番号87．睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防する際の使用のための、態様1～65のいずれかの化合物または態様66もしくは67の薬学的組成物。
態様番号88．睡眠障害が睡眠の分断の増加である、態様87の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号89．H1/5-HT2A受容体調節物質である、態様87または88の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号90．睡眠障害が、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、高呼吸障害指数(RDI)、神経疾患、概日リズム障害、疼痛、周期性下肢運動障害(PLMD)、レム行動障害、高齢者の分断された睡眠、加齢性の睡眠の分断、閉経後睡眠障害、薬物乱用、薬物乱用離脱症状、ナルコレプシー、精神障害、疼痛に対する感受性の増加、心血管疾患、高血圧、非回復性睡眠、卒中、代謝障害、または認知障害によって引き起こされるかまたはそれと併存している、態様87または88の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号91．無呼吸、低呼吸、または急性ヘモグロビン飽和度低下が付随するかどうかにかかわらず、睡眠時無呼吸が、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う高呼吸障害指数(RDI)による閉塞性睡眠時無呼吸である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号92．神経疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、またはレビー小体認知症である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号93．神経疾患が神経変性疾患である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号94．神経変性疾患がシヌクレイン病である、態様93の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号95．シヌクレイン病が、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはレビー小体型認知症である、態様94の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号96．神経変性疾患が、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、態様93の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号97．疼痛が、急性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節痛、癌性疼痛、または侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号98．侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛が腰痛である、態様97の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号99．概日リズム障害が、時差ぼけ、交代勤務睡眠障害、睡眠相後退障害、または非24時間型リズム障害である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号100．薬物乱用がオピオイド乱用またはアルコール依存症である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号101．薬物乱用離脱症状がオピオイド離脱症状またはアルコール離脱症状である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号102．精神障害が、うつ、大うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、双極性障害、または統合失調症である、態様90の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号103．化合物が追加の活性剤と組み合わせて投与される、態様87～102のいずれかの使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号104．追加の活性剤が催眠鎮静薬である、態様103の使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号105．化合物、および、存在する場合には任意の追加の活性剤が、睡眠前、つまりh.s(就寝時)、または就寝の約0～4時間前のいずれかに投与される、態様87～104のいずれかの使用のための化合物または薬学的組成物。
態様番号106．睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防するための医薬の製造における、態様1～65のいずれかの化合物または態様66もしくは67の薬学的組成物の使用。
態様番号107．睡眠障害が睡眠の分断の増加である、態様106の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号108．化合物または薬学的組成物がH1/5-HT2A受容体調節物質である、態様106または107の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号109．睡眠障害が、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、高呼吸障害指数(RDI)、神経疾患、概日リズム障害、疼痛、周期性下肢運動障害(PLMD)、レム行動障害、高齢者の分断された睡眠、加齢性の睡眠の分断、閉経後睡眠障害、薬物乱用、薬物乱用離脱症状、ナルコレプシー、精神障害、疼痛に対する感受性の増加、心血管疾患、高血圧、非回復性睡眠、卒中、代謝障害、または認知障害によって引き起こされるかまたはそれと併存している、態様106または107の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号110．無呼吸、低呼吸、または急性ヘモグロビン飽和度低下が付随するかどうかにかかわらず、睡眠時無呼吸が、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う高呼吸障害指数(RDI)による閉塞性睡眠時無呼吸である、態様109の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号111．神経疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、またはレビー小体認知症である、態様109の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号112．神経疾患が神経変性疾患である、態様109の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号113．神経変性疾患がシヌクレイン病である、態様112の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号114．シヌクレイン病がアルツハイマー病、パーキンソン病、またはレビー小体型認知症である、態様113の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号115．神経変性疾患がレビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、態様112の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号116．疼痛が急性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節痛、癌性疼痛、または侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛である、態様109の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号117．侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛が腰痛である、態様116の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号118．概日リズム障害が、時差ぼけ、交代勤務睡眠障害、睡眠相後退障害、または非24時間型リズム障害である、態様109の方法。
態様番号119．薬物乱用がオピオイド乱用またはアルコール依存症である、態様109の医における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号120．薬物乱用離脱症状がオピオイド離脱症状またはアルコール離脱症状である、態様109の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号121．精神障害がうつ、大うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、双極性障害、または統合失調症である、態様109の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号122．化合物が追加の活性剤と組み合わせて投与される、態様106～121のいずれかの医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号123．追加の活性剤が催眠鎮静薬である、態様122の医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号124．化合物、および、存在する場合には任意の追加の活性剤が、睡眠前、つまりh.s(就寝時)、または就寝の約0～4時間前のいずれかに投与される、態様106～123のいずれかの医薬の製造における化合物または薬学的組成物の使用。
態様番号125．睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防するための、態様1～65のいずれかの化合物または態様66もしくは67の薬学的組成物の使用。
態様番号126．睡眠障害が睡眠の分断の増加である、態様125の使用。
態様番号127．H1/5-HT2A受容体調節物質である、態様125または127の化合物または薬学的組成物。
態様番号128．睡眠障害が、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、高呼吸障害指数(RDI)、神経疾患、概日リズム障害、疼痛、周期性下肢運動障害(PLMD)、レム行動障害、高齢者の分断された睡眠、加齢性の睡眠の分断、閉経後睡眠障害、薬物乱用、薬物乱用離脱症状、ナルコレプシー、精神障害、疼痛に対する感受性の増加、心血管疾患、高血圧、非回復性睡眠、卒中、代謝障害、または認知障害によって引き起こされるかまたはそれと併存している、態様125または126の使用。
態様番号129．無呼吸、低呼吸、または急性ヘモグロビン飽和度低下が付随するかどうかにかかわらず、睡眠時無呼吸が、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う高呼吸障害指数(RDI)による閉塞性睡眠時無呼吸である、態様128の使用。
態様番号130．神経疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、またはレビー小体認知症である、態様128の使用。
態様番号131．神経疾患が神経変性疾患である、態様128の使用。
態様番号132．神経変性疾患がシヌクレイン病である、態様129の使用。
態様番号133．シヌクレイン病が、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはレビー小体型認知症である、態様130の使用。
態様番号134．神経変性疾患が、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、態様129の使用。
態様番号135．疼痛が急性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節痛、癌性疼痛、または侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛である、態様128の使用。
態様番号136．侵害受容性および神経障害性の混合性疼痛が腰痛である、態様135の使用。
態様番号137．概日リズム障害が、時差ぼけ、交代勤務睡眠障害、睡眠相後退障害、または非24時間型リズム障害である、態様128の使用。
態様番号138．薬物乱用がオピオイド乱用またはアルコール依存症である、態様128の使用。
態様番号139．薬物乱用離脱症状がオピオイド離脱症状またはアルコール離脱症状である、態様128の使用。
態様番号140．精神障害が、うつ、大うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、双極性障害、または統合失調症である、態様128の使用。
態様番号141．化合物が追加の活性剤と組み合わせて投与される、態様125～140のいずれかの使用。
態様番号142．追加の活性剤が催眠鎮静薬である、態様141の使用。
態様番号143．化合物、および、存在する場合には任意の追加の活性剤が、睡眠前、つまりh.s(就寝時)、または就寝の約0～4時間前のいずれかに投与される、態様125～142のいずれかの使用。
例示目的のために、式(I)および(II)の中性化合物を実施例で合成し、試験する。式(I)および(II)の中性化合物は、当技術分野における通常の技術を用いて、該化合物の対応する薬学的に許容される塩に変換され得ると理解される(例えば、カルボン酸塩へのエステルの鹸化によって、またはアミドを加水分解して対応するカルボン酸を形成し、次いでカルボン酸のカルボン酸塩への変換によって)。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは記載のように400MHzまたは300MHzで記録した；化学シフト(δ)は百万分率（ppm）で報告される。スペクトルはBrukerまたはVarianの装置を用いて8、16または32回スキャンして記録した。
LC-MSのクロマトグラムおよびスペクトルは、特に記載のない限り、2分間のクロマトグラフィーにおいてXtimate C18 2.1×30mm、3umなどのC-18カラムを用いたAgilent 1200またはShimadzu LC-20 AD&MS 2020装置を用いて記録した。注入量は0.7～8.0μlであり、流速は典型的には0.8または1.2ml/分であった。検出方法はダイオードアレイ(DAD)または蒸発光散乱(ELSD)および陽イオンエレクトロスプレーイオン化法であった。MS範囲は100～1000Daであった。溶媒はいずれもトリフルオロ酢酸または炭酸アンモニウムなどの修飾剤(典型的には0.01～0.04％)を含有する水およびアセトニトリルのグラジエントであった。
略称：
ACN アセトニトリル
CDCl3 クロロホルム-d
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMP デス・マーチンペルヨージナン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
dppf 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
eq. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
FA ギ酸
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィー
h 時間
1H NMR プロトン核磁気共鳴分光法
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HPβCD (2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS 液体クロマトグラフィー・質量分析
MeOD メタノール-d4
MeOH メタノール
min 分
NaOAc 酢酸ナトリウム
PE 石油エーテル
ppm 百万分率
r.t. 室温
Rf 保持係数
RM 反応混合物
Rt 保持時間
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Y 収率
ACN アセトニトリル
CDCl3 クロロホルム-d
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMP デス・マーチンペルヨージナン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
dppf 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
eq. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
FA ギ酸
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィー
h 時間
1H NMR プロトン核磁気共鳴分光法
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HPβCD (2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS 液体クロマトグラフィー・質量分析
MeOD メタノール-d4
MeOH メタノール
min 分
NaOAc 酢酸ナトリウム
PE 石油エーテル
ppm 百万分率
r.t. 室温
Rf 保持係数
RM 反応混合物
Rt 保持時間
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Y 収率
実施例1．3-(4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(化合物番号1)
工程1：2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリドの合成
SOCl2(40mL)中の2-フルオロ-4-メチル安息香酸(10.00g、64.88mmol、1eq.)の溶液にDMF(48mg、648.80μmol、49.92μL、0.01eq.)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。反応物を濃縮乾固させた。残渣を次の工程に直接用いた。2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリド(11.00g、粗製)を黄色の固体として得た。
工程2：N-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
THF(120mL)中の2-アミノ-5-クロロ-フェノール(9.15g、63.74mmol、1eq.)とTEA(12.90g、127.47mmol、17.7mL、2eq.)との溶液に2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリド(11.00g、63.74mmol、1eq.)を0℃で少しずつ加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を2N HCl(200mL)でクエンチし、EtOAc(300mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、N2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルコンビフラッシュ(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=3:1)で精製した。N-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド(8.60g、26.49mmol、収率41.57％、純度86.16％)を褐色の固体として得た。
工程3：7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
DMF(150mL)中のN-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド(8.30g、29.68mmol、1eq.)の溶液にt-BuOK(6.66g、59.36mmol、2eq.)を加えた。混合物を140℃で2時間撹拌した。混合物をH2O(200mL)にゆっくりと注いだ。析出物をろ過した。ろ過ケーキを減圧下で乾燥させた。生成物を精製することなく次の工程に直接用いた。7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(4.10g、15.79mmol、収率53.19％)を褐色の固体として得た。
工程4：7,11-ジクロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
POCl3(57.75g、376.64mmol、35mL、97.81eq.)中の7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(1.00g、3.85mmol、1eq.)の混合物を100℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。7,11-ジクロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(1.00g、粗製)を薄黄色の固体として得た。
工程5：7-クロロ-3-メチル-11-(ピペラジン-1-イル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
1,4-ジオキサン(50mL)中の7,11-ジクロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(1.00g、3.60mmol、1eq.)とピペラジン(3.10g、35.95mmol、10eq.)との混合物を120℃で10時間撹拌した。混合物をH2O(300mL)で希釈しEtOAc(200mL*3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=3:1)によって精製した。7-クロロ-3-メチル-11-(ピペラジン-1-イル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(300mg、665.33μmol、収率18.51％、純度72.7％)を薄黄色の固体として得た。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.784分(Merk RP18e 25-3mm、純度72.7％)。MS ESI 327.11 [M+H]+の計算値328.11、測定値327.9。
工程6：3-(4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルの合成
DCM(5mL)中の7,11-ジクロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(300mg、915.17μmol、1eq.)と2,2-ジメチル-3-オキソ-プロパン酸メチル(1.79g、13.73mmol、15eq.)との混合物にNaBH(OAc)3(969.8mg、4.58mmol、5eq.)を加えた。得られた混合物を25℃で10時間撹拌した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(30mL*5)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=6:1)によって精製した。3-(4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(200mg、452.54μmol、収率49.45％、純度100％)を黄色の油として得た。
工程7：3-(4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
MeOH(4mL)およびH2O(2mL)中の3-(4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(200mg、452.54μmol、1eq.)の混合物にNaOH(54mg、1.36mmol、3eq.)を加えた。得られた混合物を35℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去し，混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。粗生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Xtimate C18 150*40mm*10um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％；29％～59％、8分)。3-(4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(11.9mg、24.67μmol、収率5.45％、純度98.26％、FA)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで4.73分、Utimate 3.0*50mm、純度98.50％。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.245分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％。MS ESI 427.17[M+H]+の計算値428.17、測定値428.0。
MeOH(4mL)およびH2O(2mL)中の3-(4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(200mg、452.54μmol、1eq.)の混合物にNaOH(54mg、1.36mmol、3eq.)を加えた。得られた混合物を35℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去し，混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。粗生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Xtimate C18 150*40mm*10um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％；29％～59％、8分)。3-(4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(11.9mg、24.67μmol、収率5.45％、純度98.26％、FA)を白色の固体として得た。
実施例2．3-(4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(化合物番号6)
工程1：4-ブロモ-2-フルオロベンゾイルクロリドの合成
SOCl2(98.40g、827.10mmol、60mL、18.11eq.)中の4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(10.0g、45.66mmol、1eq.)の混合物にDMF(334mg、4.57mmol、351.32μL、0.1eq.)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。4-ブロモ-2-フルオロベンゾイルクロリド(10g、42.11mmol、収率92.23％)を薄黄色の油として得た。
工程2：4-ブロモ-2-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド
THF(80mL)中の2-アミノ-5-フルオロフェノール(6.42g、50.54mmol、1.2eq.)とTEA(12.78g、126.34mmol、17.59mL、3eq.)との混合物にTHF(20mL)中の4-ブロモ-2-フルオロベンゾイルクロリド(10.0g、42.11mmol、1eq.)の溶液を0℃で滴下した。得られた混合物を25℃まで温め2時間撹拌した。混合物をEtOAc(500mL)で希釈しブライン(800mL*8)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=7:3)によって精製した。4-ブロモ-2-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(5.5g、13.62mmol、収率32.35％、純度81.27％)を褐色の固体として得た。
工程3：3-ブロモ-7-フルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
DMSO(100mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(5.20g、15.85mmol、1eq.)の混合物にt-BuOK(3.56g、31.70mmol、2eq.)を加えた。混合物を140℃で2時間撹拌した。混合物をDCM(800mL)で希釈し、ブライン(1000mL*3)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=4:1)によって精製した。3-ブロモ-7-フルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(2.4g、6.68mmol、収率42.18％、純度85.81％)を褐色の固体として得た。
工程4：7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
H2O(1mL)および1,4-ジオキサン(4mL)中の3-ブロモ-7-フルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(500mg、1.62mmol、1eq.)とMeBF3K(396mg、3.25mmol、2eq.)との混合物にPd(dppf)Cl2(238mg、324.57μmol、0.2eq.)およびCs2CO3(1.06g、3.25mmol、2eq.)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(200mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=7:3)によって精製した。7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(260mg、975.94μmol、収率60.14％、純度91.30％)を褐色の固体として得た。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.497分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度77.40％、MS ESI 243.07 [M+H]+の計算値244.07、測定値244.1。
工程5：11-クロロ-7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
POCl3(33.00g、215.22mmol、20mL、201.34eq.)中の7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(260mg、1.07mmol、1eq.)の混合物を100℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。11-クロロ-7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(260mg、993.59μmol、収率92.95％)を薄黄色の固体として得た。
工程5：3-(4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルの合成
ジオキサン(15mL)中の11-クロロ-7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(250mg、955.37μmol、1eq.)とTEA(967mg、9.55mmol、1.33mL、10eq.)との混合物に2,2-ジメチル-3-(ピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(392mg、1.43mmol、1.5eq.、2HCl)を加えた。混合物を110℃で10時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(500mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1)によって精製した。3-(4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(250mg、587.55μmol、収率61.50％、純度100％)を黄色の油として得た。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.196分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％。MS ESI 425.21 [M+H]+の計算値426.21、測定値426.2。
工程6：3-(4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
MeOH(6mL)中の3-(4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(250mg、587.55μmol、1eq.)とH2O(3mL)との混合物にNaOH(71mg、1.76mmol、3eq.)を加えた。混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。粗生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 100*25mm*3um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：24％～34％、12min)。3-(4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(63.2mg、138.14μmol、収率23.51％、純度100％、FA)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで3.95分、Utimate 3.0*50mm、純度100％。LCMS Rt = 2.0分間のクロマトグラフィーで1.306分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 411.20 [M+H]+の計算値412.20、測定値412.3。
MeOH(6mL)中の3-(4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(250mg、587.55μmol、1eq.)とH2O(3mL)との混合物にNaOH(71mg、1.76mmol、3eq.)を加えた。混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。粗生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 100*25mm*3um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：24％～34％、12min)。3-(4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(63.2mg、138.14μmol、収率23.51％、純度100％、FA)を白色の固体として得た。
実施例3．3-(4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(化合物番号7)
工程1：3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
1,4-ジオキサン(15mL)およびH2O(6mL)中の7-ブロモ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(576mg、1.89mmol、1eq.)、MeBF3K(462mg、3.79mmol、2eq.)、Cs2CO3(1.85g、5.68mmol、3eq.)およびPd(dppf)Cl2(139mg、189.29μmol、0.1eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて100℃で3時間撹拌した。混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、ブライン(200mL*3)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=6:1)によって精製した。3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(507mg、1.86mmol、収率98.23％、純度87.75％)を黄色の固体として得た。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.899分、Merk RP18e 25-3mm、純度87.75％、MS ESI 239.09[M+H]+の計算値240.09、測定値239.9。
工程2：11-クロロ-3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
POCl3(33.00g、215.22mmol、20mL、102.99eq.)中の3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(500mg、2.09mmol、1eq.)の混合物を110℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。11-クロロ-3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(500mg、1.94mmol、収率92.84％)を黄色の固体として得た。
工程3：3-(4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルの合成
1,4-ジオキサン(20mL)中の11-クロロ-3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(500mg、1.94mmol、1eq.)とTEA(1.96g、19.40mmol、2.70 mL、10eq.)との混合物に2,2-ジメチル-3-ピペラジン-1-イル-プロパン酸メチル(795mg、2.91mmol、1.5eq.、2HCl)を加えた。得られた混合物を110℃で10時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(50mL*3)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=6:1)によって精製した。3-(4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(300mg、711.69μmol、収率36.68％)を黄色の油として得た。
工程4：3-(4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
MeOH(10mL)およびH2O(4mL)中の3-(4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(300mg、711.69μmol、1eq.)の混合物にNaOH(86mg、2.14mmol、3eq.)を加えた。得られた混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um：移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％～40％、8分)。3-(4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(115mg、253.57μmol、収率35.63％、純度100％、FA)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで3.93分、Utimate 3.0*50mm、純度100％。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.117分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％。MS ESI 407.22 [M+H]+の計算値408.22、測定値408.2。
MeOH(10mL)およびH2O(4mL)中の3-(4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(300mg、711.69μmol、1eq.)の混合物にNaOH(86mg、2.14mmol、3eq.)を加えた。得られた混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um：移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％～40％、8分)。3-(4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(115mg、253.57μmol、収率35.63％、純度100％、FA)を白色の固体として得た。
実施例4．3-(4-(7-クロロ-3-プロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(化合物番号5)
工程1：(E)-2-フルオロ-4-(プロプ-1-エン-1-イル)安息香酸メチルの合成
1,4-ジオキサン(100mL)およびH2O(40mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸メチル(10.0g、42.91mmol、1eq.)、水素化カリウム；トリフルオロ-[(E)-プロプ-1-エニル]ホウ素(9.52g、64.37mmol、1.5eq.)、Cs2CO3(41.94g、128.74mmol、3eq.)およびPd(dppf)Cl2(3.14g、4.29mmol、0.1eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて100℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(50mL*3)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)によって精製した。(E)-2-フルオロ-4-(プロプ-1-エン-1-イル)安息香酸メチル(8.2g、42.22mmol、収率98.40％)を白色の固体として得た。
工程2：2-フルオロ-4-プロピル安息香酸メチルの合成
MeOH(90mL)中の(E)-2-フルオロ-4-(プロプ-1-エン-1-イル)安息香酸メチル(9.0g、46.34mmol、1eq.)の混合物にN2下にてPd/C(1.0g、純度10％)を加えた。懸濁液をH2で数回脱気しかつパージした。混合物をH2雰囲気(15psi)下にて25℃で16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を精製することなく次の工程に直接用いた。2-フルオロ-4-プロピル安息香酸メチル(8.92g、45.46mmol、収率98.09％)を黄色の油として得た。
工程3：2-フルオロ-4-プロピル安息香酸の合成
MeOH(100mL)、H2O(100mL)およびTHF(100mL)中の2-フルオロ-4-プロピル安息香酸メチル(8.92g、45.46mmol、1eq.)の混合物にLiOH・H2O(5.72g、136.38mmol、3eq.)を加えた。混合物を25℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHを1N HClで1前後に調整した。ろ紙を介して混合物をろ過し、ろ過ケーキを減圧下で乾燥させた。生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。2-フルオロ-4-プロピル安息香酸(7.88g、43.25mmol、収率95.14％)を白色の固体として得た。
工程4：2-フルオロ-4-プロピルベンゾイルクロリドの合成
SOCl2(131.20g、1.10mol、80mL、25.50eq.)中の2-フルオロ-4-プロピル安息香酸(7.88g、43.25mmol、1eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。2-フルオロ-4-プロピルベンゾイルクロリド(9.31g、粗製)を褐色の油として得た。
工程5：N-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-フルオロ-4-プロピルベンズアミドの合成
THF(130mL)中の2-フルオロ-4-プロピルベンゾイルクロリド(7.99g、55.68mmol、1.2eq.)とTEA(14.09g、139.21mmol、19.38mL、3eq.)との混合物にTHF(20mL)中の2-フルオロ-4-プロピル-ベンゾイルクロリド(9.31g、46.40mmol、1eq.)の溶液を0℃で滴下した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、ブライン(200mL*3)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10％～100％)によって精製した。生成物をEtOAc(30mL)でトリチュレーションした。N-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-フルオロ-4-プロピルベンズアミド(13.16g、42.76mmol、収率92.16％)を褐色の固体として得た。
工程6：7-クロロ-3-プロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
DMF(170mL)中のN-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-フルオロ-4-プロピルベンズアミド(13.0g、42.24mmol、1eq.)とtBuOK(9.48g、84.49mmol、2eq.)との混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて140℃で2時間撹拌した。混合物をH2O(400mL)にゆっくりと注いだ。ろ紙を介して混合物をろ過し、ろ過ケーキを減圧下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=6％～20％)によって精製した。7-クロロ-3-プロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(3g、8.84mmol、収率20.92％、純度84.74％)を黄色の固体として得た。
工程7：7,11-ジクロロ-3-プロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
POCl3(15mL)中の7-クロロ-3-プロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(300mg、1.04mmol、1eq.)の混合物を100℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(30mL)で希釈し、ブライン(20mL*2)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得た。粗生成物を精製することなく次の工程に直接用いた。7,11-ジクロロ-3-プロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(350mg、粗製)を黄色の油として得た。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで1.105分(Agilent Pursult C18 2.1*30mm、純度78.871％、MS ESI 305.04 [M+H]+の計算値306.04、測定値305.9。
工程8：3-(4-(7-クロロ-3-プロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルの合成
ジオキサン(10mL)中の7,11-ジクロロ-3-プロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(300mg、979.80μmol、1eq.)の混合物にTEA(496mg、4.90mmol、681.88μL、5eq.)および2,2-ジメチル-3-ピペラジン-1-イル-プロパン酸メチル(589mg、2.94mmol、3eq.)を加えた。混合物をN2雰囲気下にて110℃で10時間撹拌した。混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、ブライン(200mL*3)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10％～20％)によって精製した。3-(4-(7-クロロ-3-プロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(290mg、607.40μmol、収率61.99％、純度98.441％)を黄色の油として得た。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.503分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度98.441％、MS ESI 469.21 [M+H]+の計算値470.21、測定値470.3。
工程9：3-(4-(7-クロロ-3-プロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
MeOH(6mL)およびH2O(2mL)中の3-(4-(7-クロロ-3-プロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(250mg、531.91μmol、1eq.)の混合物にNaOH(64mg、1.60mmol、3eq)を加え、次いで混合物をN2雰囲気下にて60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。粗生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％:32％～52％、7分)。3-(4-(7-クロロ-3-プロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(70.1mg、149.29μmol、収率28.07％、純度97.11％)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで5.34分、Utimate 3.0*50mm、純度97.11％。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.489分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度96.89％、MS ESI 455.20 [M+H]+の計算値456.20、測定値456.3。
MeOH(6mL)およびH2O(2mL)中の3-(4-(7-クロロ-3-プロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(250mg、531.91μmol、1eq.)の混合物にNaOH(64mg、1.60mmol、3eq)を加え、次いで混合物をN2雰囲気下にて60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。粗生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％:32％～52％、7分)。3-(4-(7-クロロ-3-プロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(70.1mg、149.29μmol、収率28.07％、純度97.11％)を白色の固体として得た。
実施例5．3-(4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(化合物番号8)
工程1：5,11-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-オンの合成
TFA(200mL)中の5H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6,11-ジオン(4.9g、21.95mmol、1eq.)の混合物にトリエチルシラン(25.52g、219.51mmol、35.06mL、10eq.)を加えた。混合物を25℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=6:1)によって精製した。5,11-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-オン(5.3g、21.79mmol、収率99.27％、純度86.03％)を白色の固体として得た。
工程2：6-クロロ-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピンの合成
POCl3(20mL)中の5,11-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-オン(300mg、1.43mmol、1eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて110℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)の添加によってクエンチし、次いでDCM(50mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をさらなる精製をせずに次の工程に用いた。6-クロロ-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン(300mg、1.32mmol、収率91.90％)を褐色の油として得た。
工程3：3-(4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル
ジオキサン(20mL)中の6-クロロ-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン(300mg、1.32mmol、1eq.)とTEA(1.33g、13.18mmol、1.83mL、10eq.)との混合物に2,2-ジメチル-3-ピペラジン-1-イル-プロパン酸メチル(540mg、1.98mmol、1.5eq.、2HCl)を加えた。混合物を110℃で20時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(200mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1)によって精製した。3-(4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(250mg、584.92μmol、収率44.39％、純度91.60％)を黄色の油として得た。
工程4：3-(4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
MeOH(6mL)およびH2O(3mL)中の3-(4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(250mg、638.56μmol、1eq.)の混合物にNaOH(77mg、1.92mmol、3eq.)を加えた。混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：15％～40％、6分)。3-(4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(118.3mg、279.34μmol、収率43.74％、純度100％、FA)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで3.14分、Utimate 3.0*50mm、純度99.92％。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで0.978分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 377.21 [M+H]+の計算値378.21、測定値378.2。
MeOH(6mL)およびH2O(3mL)中の3-(4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(250mg、638.56μmol、1eq.)の混合物にNaOH(77mg、1.92mmol、3eq.)を加えた。混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：15％～40％、6分)。3-(4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(118.3mg、279.34μmol、収率43.74％、純度100％、FA)を白色の固体として得た。
実施例6．1-((4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(化合物番号13)
工程1：1-((4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチルの合成
DCM(5mL)中の7-クロロ-3-メチル-11-(ピペラジン-1-イル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(150mg、457.59μmol、1eq.)と1-ホルミルシクロプロパン-1-カルボン酸メチル(293mg、2.29mmol、5eq.)との混合物にNaBH(OAc)3(485mg、2.29mmol、5eq.)を加えた。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(50mL*3)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)によって精製した。1-((4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(120mg、248.38μmol、収率54.28％、純度91.06％)を黄色の油として得た。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.431分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度91.06％、MS ESI 439.17 [M+H]+の計算値440.17、測定値440.3。
工程2：1-((4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸の合成
MeOH(6mL)およびH2O(4mL)中の1-((4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(120mg、272.77μmol、1eq.)の混合物にNaOH(33mg、818.30μmol、3eq.)を加えた。得られた混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5um；移動相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：36％～66％、9分)。1-((4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(35.5mg、75.08μmol、収率27.53％、純度97.79％、HCl)を薄黄色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで4.62分、Utimate 3.0*50mm、純度97.79％。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.224分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％。MS ESI 425.15 [M+H]+の計算値425.15、測定値426.2。
MeOH(6mL)およびH2O(4mL)中の1-((4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(120mg、272.77μmol、1eq.)の混合物にNaOH(33mg、818.30μmol、3eq.)を加えた。得られた混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5um；移動相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：36％～66％、9分)。1-((4-(7-クロロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(35.5mg、75.08μmol、収率27.53％、純度97.79％、HCl)を薄黄色の固体として得た。
実施例7．3-(4-(7-(ジフルオロメチル)-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(化合物番号16)
工程1：3-メチル-7-ビニルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
H2O(2mL)およびジオキサン(10mL)中の7-ブロモ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(1g、3.29mmol、1eq.)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(1.01g、6.58mmol、2eq.)、Cs2CO3(2.14g、6.58mmol、2eq.)、およびPd(dppf)Cl2(241mg、328.80μmol、0.1eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シリカフラッシュカラム、0～15％酢酸エチル/石油エーテルの溶離液)によって精製した。3-メチル-7-ビニルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(600mg、2.13mmol、収率64.92％、純度89.39％)を黄色の固体として得た。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.910分、Merk RP18e 25-3mm、純度89.39％、MS ESI 251.09 [M+H]+の計算値252.09、測定値252。
工程2：3-メチル-11-オキソ-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-7-カルバルデヒドの合成
THF(10mL)およびH2O(3mL)中の3-メチル-7-ビニルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(600mg、2.39mmol、1eq.)の混合物に-5℃でOsO4(30mg、119.50μmol、6.19μL、0.05eq.)を加えた。10分間-5℃で撹拌した後、H2O(10mL)中のNaIO4(1.02g、4.78mmol、265μL、2eq.)の溶液を-5℃で加え、次いで混合物を-5℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2SO3(100mL)の添加によってクエンチし、次いでEtOAc(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シリカフラッシュカラム、0～30％酢酸エチル/石油エーテルの溶離液)によって精製した。3-メチル-11-オキソ-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-7-カルバルデヒド(500mg、1.92mmol、収率80.30％、純度97.21％)を黄色の固体として得た。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.784分、Agilent Pursult 5 C18 20*2.0mm、純度97.21％、MS ESI 253.07 [M+H]+の計算値254.07、測定値253.8。
工程3：7-(ジフルオロメチル)-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
DCM(10mL)中の3-メチル-11-オキソ-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-7-カルバルデヒド(500mg、1.97mmol、1eq.)の混合物に-5℃でDAST(955mg、5.92mmol、783μL、3eq.)を加え、N2雰囲気下にて-5℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(100mL)の添加によってクエンチし、次いでDCM(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シリカフラッシュカラム、0～15％酢酸エチル/石油エーテルの溶離液)によって精製した。7-(ジフルオロメチル)-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(500mg、粗製)を黄色の固体として得た。
工程4：11-クロロ-7-(ジフルオロメチル)-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
POCl3(20mL)中の7-(ジフルオロメチル)-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(170mg、617.62μmol、1eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて100℃で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をDCM(100mL*2)で希釈し、ブライン(100mL*2)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に用いた。11-クロロ-7-(ジフルオロメチル)-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(150mg、510.73μmol、収率82.69％)を黄色の油として得た。
工程5：3-(4-(7-(ジフルオロメチル)-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルの合成
1,4-ジオキサン(10mL)中の11-クロロ-7-(ジフルオロメチル)-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(150mg、510.73μmol、1eq.)、2,2-ジメチル-3-ピペラジン-1-イル-プロパン酸メチル(307mg、1.53mmol、3eq.)、TEA(258mg、2.55mmol、355μL、5eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて120℃で16時間撹拌した。反応混合物を水100mLの添加によってクエンチし、次いでEtOAc(50mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シリカフラッシュカラム、0～20％酢酸エチル/石油エーテルの溶離液)によって精製した。3-(4-(7-(ジフルオロメチル)-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(150mg、208.45μmol、収率40.81％、純度63.58％)を黄色の油として得た。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.803分、Agilent Pursult 5 C18 20*2.0mm、純度63.58％、MS ESI 457.22 [M+H]+の計算値458.22、測定値458.1。
工程6：3-(4-(7-(ジフルオロメチル)-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
MeOH(5mL)およびH2O(2mL)中の3-(4-(7-(ジフルオロメチル)-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(150mg、327.86μmol、1eq.)、NaOH(39mg、983.58μmol、3eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて60℃で16時間撹拌した。反応混合物をHCOOHでpH=5まで酸性化し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％～60％、8分)。3-(4-(7-(ジフルオロメチル)-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(41mg、91.94μmol、収率28.04％、純度99.45％)を薄黄色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで4.47分、Ultimate 3.0*50mm 3um、純度99.45％。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.180分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 443.20 [M+H]+の計算値444.20、測定値444.3。
MeOH(5mL)およびH2O(2mL)中の3-(4-(7-(ジフルオロメチル)-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(150mg、327.86μmol、1eq.)、NaOH(39mg、983.58μmol、3eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて60℃で16時間撹拌した。反応混合物をHCOOHでpH=5まで酸性化し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％～60％、8分)。3-(4-(7-(ジフルオロメチル)-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(41mg、91.94μmol、収率28.04％、純度99.45％)を薄黄色の固体として得た。
実施例8．3-(4-(3-(ジフルオロメチル)-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(化合物番号15)
工程1：7-メチル-11-オキソ-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-3-カルバルデヒドの合成
THF(30mL)中の7-メチル-3-ビニルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(1.4g、5.57mmol、1eq.)の溶液にH2O(5mL)中のOsO4(71mg、278.57μmol、14.45μL、0.05eq.)を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌した。混合物にH2O(5mL)中のNaIO4(4.77g、22.29mmol、1.23mL、4eq.)を加えた。次いで、混合物を25℃まで温め1時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(30mL)でクエンチし、混合物を0℃でさらに1時間撹拌し、EtOAc(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/(PE:DCM=1:1) = 0～20％)によって精製した。7-メチル-11-オキソ-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-3-カルバルデヒド(1g、3.95mmol、収率70.87％)を白色の固体として得た。
工程2：3-(ジフルオロメチル)-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
DCM(10mL)中の7-メチル-11-オキソ-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-3-カルバルデヒド(500mg、1.97mmol、1eq.)の混合物にN2雰囲気下にて-5℃でDAST(955mg、5.92mmol、782.55μL、3eq.)を加え、次いで混合物を25℃まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)の添加によってクエンチし、次いでEtOAc(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シリカフラッシュカラム、0～25％酢酸エチル/石油エーテルの溶離液)によって精製した。3-(ジフルオロメチル)-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(190mg、687.38μmol、収率34.82％、純度99.58％)を白色の固体として得た。
工程3：11-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-7-メチル-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
POCl3(40mL)中の3-(ジフルオロメチル)-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(190mg、690.28mmol、1eq.)の混合物を110℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥させた。次いでこれをDCM(100mL)に溶解し、H2O(100mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。11-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-7-メチル-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(250mg、粗製)を黄色の油として得た。
工程4：3-(4-(3-(ジフルオロメチル)-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルの合成
ジオキサン(10mL)およびDMSO(2mL)中の2,2-ジメチル-3-(ピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(271mg、1.35mmol、2eq.)、11-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-7-メチル-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(200mg、676.34μmol、1eq.)、およびTEA(685mg、6.76mmol、941.38μL、10eq.)の混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈しDCM(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/PE=0～20％)によって精製した。3-(4-(3-(ジフルオロメチル)-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(100mg、216.02μmol、収率31.94％、純度98.83％)を黄色の油として得た。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.220分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度67.53％、457.51 MS ESI [M+H]+の計算値458.51、測定値458.2。
工程5：3-(4-(3-(ジフルオロメチル)-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
MeOH(10mL)およびH2O(3mL)中の3-(4-(3-(ジフルオロメチル)-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(100mg、218.57μmol、1eq.)とNaOH(26mg、655.72μmol、3eq.)との混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％～52％、8分)。3-(4-(3-(ジフルオロメチル)-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(67.8mg、152.88μmol、収率69.94％、純度100％)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで4.36分、Ultimate 3.0*50mm 3um、純度100％。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.188分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 443.49 [M+H]+の計算値444.49、測定値444.2。
MeOH(10mL)およびH2O(3mL)中の3-(4-(3-(ジフルオロメチル)-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(100mg、218.57μmol、1eq.)とNaOH(26mg、655.72μmol、3eq.)との混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％～52％、8分)。3-(4-(3-(ジフルオロメチル)-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(67.8mg、152.88μmol、収率69.94％、純度100％)を白色の固体として得た。
実施例9．1-((4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(化合物番号10)
工程1：11-クロロ-3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
POCl3(24.69g、161.06mmol、14.97mL、79.63eq.)中の3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(500mg、2.02mmol、1eq.)の混合物を110℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をDCM(100mL)で希釈し、ブライン(50mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。11-クロロ-3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(500mg、1.88mmol、収率93.06％)を褐色の固体として得た。
工程1：11-クロロ-3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
工程2：1-((4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
ジオキサン(50mL)中の11-クロロ-3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(400mg、1.51mmol、1eq.)とTEA(1.52g、15.06mmol、2.10mL、10eq.)との混合物に1-(ピペラジン-1-イルメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(597.08mg、3.01mmol、2eq.)を加えた。混合物を110℃で10時間撹拌した。混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、ブライン(500mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:2)によって精製した。1-((4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(290mg、549.07μmol、収率36.46％、純度80.93％)を黄色の油として得た。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.397分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度80％、MS ESI 427.44 [M+H]+の計算値428.17、測定値428.3。
工程3：1-((4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸の合成
H2O(1mL)およびMeOH(3mL)中の1-((4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(290mg、678.45μmol、1eq.)の混合物にLiOH・H2O(142mg、3.39mmol、5eq.)を加えた。混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。混合物をDCM(80mL)で希釈し、ブライン(100mL*2)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：26％～42％、8分)。1-((4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(142mg、337.47μmol、収率49.74％、純度98.25％)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで4.11分、Utimate 3.0*50mm、純度98.25％。LCMS Rt = 2.0分間のクロマトグラフィーで1.129分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 413.42 [M+H]+の計算値414.16、測定値414.2。
H2O(1mL)およびMeOH(3mL)中の1-((4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(290mg、678.45μmol、1eq.)の混合物にLiOH・H2O(142mg、3.39mmol、5eq.)を加えた。混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。混合物をDCM(80mL)で希釈し、ブライン(100mL*2)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：26％～42％、8分)。1-((4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(142mg、337.47μmol、収率49.74％、純度98.25％)を白色の固体として得た。
実施例10．1-((4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(化合物番号9)
工程1：3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
H2O(4mL)およびジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(1g、3.29mmol、1eq.)の混合物にPd(dppf)Cl2(481mg、657.60μmol、0.2eq.)、MeBF4K(1.20g、9.86mmol、3eq.)およびCs2CO3(2.14g、6.58mmol、2eq.)を加えた。混合物をN2によって保護し、110℃で10時間撹拌した。混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、ブライン(800mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=7:3)によって精製した。3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(740mg、2.12mmol、収率64.52％、純度68.59％)を黄色の固体として得た。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.342分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度91.06％、MS ESI 239.09 [M+H]+の計算値240.09、測定値239.9。
工程2：11-クロロ-3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
POCl3(25.51g、166.39mmol、15.46mL、79.63eq.)中の3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(500mg、2.09mmol、1eq.)の混合物を110℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をDCM(100mL)で希釈し、ブライン(50mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。11-クロロ-3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(500mg、1.94mmol、収率92.84％)を褐色の固体として得た。
工程3：1-((4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
1,4-ジオキサン(10mL)およびDMSO(3mL)中の11-クロロ-3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(400mg、1.55mmol、1eq.)の混合物にTEA(1.57g、15.52mmol、2.16mL、10eq.)および1-(ピペラジン-1-イルメチル)シクロプロパンカルボン酸メチル(616mg、3.10mmol、2eq.)を加えた。得られた混合物を110℃で10時間撹拌した。混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、ブライン(300mL*3)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)によって精製した。1-((4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(350mg、698.89μmol、収率45.03％、純度83.77％)を薄黄色の油として得た。
工程4：1-((4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸の合成
MeOH(20mL)およびH2O(5mL)中の1-((4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(350mg、834.30μmol、1eq.)の混合物にLiOH・H2O(175mg、4.17mmol、5eq.)を加えた。得られた混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：26％～31％、8分)。1-((4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(105.3mg、233.22μmol、収率27.95％、純度100％、FA)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで3.86分、Utimate 3.0*50mm、純度98.94％。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.289分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 405.21 [M+H]+の計算値406.21、測定値406.3。
MeOH(20mL)およびH2O(5mL)中の1-((4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(350mg、834.30μmol、1eq.)の混合物にLiOH・H2O(175mg、4.17mmol、5eq.)を加えた。得られた混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：26％～31％、8分)。1-((4-(3,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(105.3mg、233.22μmol、収率27.95％、純度100％、FA)を白色の固体として得た。
実施例11．3-(4-(7-クロロ-3-イソプロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(化合物番号2)
工程9：3-(4-(7-クロロ-3-イソプロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
H2O(10mL)およびMeOH(30mL)中の3-(4-(7-クロロ-3-イソプロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(3g、6.38mmol、1eq.)とNaOH(766mg、19.15mmol、3eq.)との混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて60℃で16時間撹拌した。反応混合物をHCOOHでpH=5まで酸性化した。混合物を水(100mL)で希釈しDCM(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をアセトニトリルからトリチュレーションし、これを分取HPLCによってさらに精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*40mm*10um；移動相：[水(0.2％FA)-ACN]；B％：35％～75％、8分)。3-(4-(7-クロロ-3-イソプロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(1.5g、3.17mmol、収率49.60％、純度96.24％)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで4.13分、Ultimate XB-C18 3.0*50mm、3um、純度96.24％。
LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.064分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 455.20 [M+H]+の計算値456.20、測定値456.2。
H2O(10mL)およびMeOH(30mL)中の3-(4-(7-クロロ-3-イソプロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(3g、6.38mmol、1eq.)とNaOH(766mg、19.15mmol、3eq.)との混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて60℃で16時間撹拌した。反応混合物をHCOOHでpH=5まで酸性化した。混合物を水(100mL)で希釈しDCM(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をアセトニトリルからトリチュレーションし、これを分取HPLCによってさらに精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*40mm*10um；移動相：[水(0.2％FA)-ACN]；B％：35％～75％、8分)。3-(4-(7-クロロ-3-イソプロピルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(1.5g、3.17mmol、収率49.60％、純度96.24％)を白色の固体として得た。
LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.064分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 455.20 [M+H]+の計算値456.20、測定値456.2。
実施例12．1-((4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(化合物番号12)
工程1：6-クロロ-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピンの合成
POCl3(33.00g、215.22mmol、20mL、90.07eq.)中の5,11-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-オン(500mg、2.39mmol、1eq.)の混合物を110℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をDCM(100mL)で希釈し、ブライン(50mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。6-クロロ-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン(500mg、2.20mmol、収率91.90％)を褐色の固体として得た。
工程2：1-((4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
ジオキサン(50mL)中の6-クロロ-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン(400.00mg、1.76mmol、1eq.)とTEA(1.78g、17.57mmol、2.45mL、10eq.)との混合物に1-(ピペラジン-1-イルメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(697mg、3.51mmol、2eq.)を加えた。混合物を110℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をDMSO(50mL)に溶解し、次いでTEA(2mL)および1-(ピペラジン-1-イルメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(349mg、1.76mmol、1eq.)を加えた。混合物を140℃で10時間撹拌した。混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、ブライン(500mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:2)によって精製した。1-((4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(500mg、1.13mmol、収率64.52％、純度88.29％)を黄色の油として得た。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.681分、Xtimate C18 2.0*20mm、純度93.15％、MS ESI 389.21 [M+H]+の計算値390.21、測定値390.1。
工程3：1-((4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸の合成
H2O(3mL)およびMeOH(6mL)中の1-((4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(500mg、1.28mmol、1eq.)の混合物にLiOH・H2O(154mg、6.42mmol、5eq)を加えた。混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-MeOH]；B％：17％～47％、7.8分)。1-((4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(114.4mg、302.80μmol、収率23.59％、純度99.38％)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 15分間のクロマトグラフィーで6.61分、Utimate 4.6*150mm、純度99.38％。LCMS Rt = 2.0分間のクロマトグラフィーで1.101分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、 MS ESI 375.19 [M+H]+の計算値376.20、測定値376.3。
H2O(3mL)およびMeOH(6mL)中の1-((4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(500mg、1.28mmol、1eq.)の混合物にLiOH・H2O(154mg、6.42mmol、5eq)を加えた。混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-MeOH]；B％：17％～47％、7.8分)。1-((4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(114.4mg、302.80μmol、収率23.59％、純度99.38％)を白色の固体として得た。
実施例13．3-(4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(化合物番号11)
工程1：2,4-ジフルオロベンゾイルクロリドの合成
SOCl2(100mL)中の2,4-ジフルオロ安息香酸(10.00g、63.25mmol、1eq.)の混合物にDMF(462mg、6.33mmol、486.65μL、0.1eq.)を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。2,4-ジフルオロベンゾイルクロリド(11g、62.31mmol、収率98.51％)を黄色の油として得た。
工程2：2,4-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ベンズアミドの合成
THF(160mL)中の2-アミノ-5-フルオロフェノール(9.90g、77.88mmol、1.25eq.)とTEA(18.91g、186.92mmol、26.02mL、3eq.)との混合物にTHF(40mL)中の2,4-ジフルオロベンゾイルクロリド(11g、62.31mmol、7.64mL、1eq)の溶液を0℃で滴下した。得られた混合物を25℃まで温め2時間撹拌した。混合物をEtOAc(1000mL)で希釈し、2N HCl(500mL*1)およびブライン(1500mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。2,4-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(10.9g、40.79mmol、収率65.47％)を褐色の固体として得た。
工程3：3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
DMF(100mL)中の2,4-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(10.4g、38.92mmol、1eq.)の混合物にt-BuOK(8.73g、77.84mmol、2eq.)を加えた。混合物を130℃で4時間撹拌した。混合物をH2O(300mL)にゆっくりと注いだ。ろ紙を介して混合物をろ過し、ろ過ケーキを減圧下で乾燥させた。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=9:1)によって精製した。3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(3.08g、6.19mmol、収率15.90％、純度49.66％)を赤褐色の固体として得た。
工程4：11-クロロ-3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
POCl3(49.50g、322.83mmol、30mL、159.60eq.)中の3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(500mg、2.02mmol、1eq.)の混合物を110℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をDCM(100mL)で希釈し、ブライン(50mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。11-クロロ-3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(500mg、1.88mmol、収率93.06％)を黄色の固体として得た。
工程5：3-(4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルの合成
ジオキサン(50mL)中の11-クロロ-3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(500mg、1.88mmol、1eq.)とTEA(1.90g、18.82mmol、2.62mL、10eq)との混合物に2,2-ジメチル-3-(ピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(1.03g、3.76mmol、2eq.、2HCl)を加えた。混合物を110℃で10時間撹拌した。混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、ブライン(500mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1)によって精製した。3-(4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(190mg、442.42μmol、収率23.50％、純度100％)を黄色の油として得た。
工程6：3-(4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
H2O(5mL)およびTHF(5mL)中の3-(4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(190mg、442.42μmol、1eq.)の混合物にNaOH(53mg、1.33mmol、3eq.)を加えた。混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。混合物をDCM(80mL)で希釈し、ブライン(100mL*2)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％～50％、8分)。3-(4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(110.7mg、237.35μmol、収率53.65％、純度98.94％、FA)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで4.17分、Utimate 3.0*50mm、純度98.94％。LCMS Rt = 2.0分間のクロマトグラフィーで1.360分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 415.43 [M+H]+の計算値416.17、測定値416.3。
H2O(5mL)およびTHF(5mL)中の3-(4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(190mg、442.42μmol、1eq.)の混合物にNaOH(53mg、1.33mmol、3eq.)を加えた。混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。混合物をDCM(80mL)で希釈し、ブライン(100mL*2)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％～50％、8分)。3-(4-(3,7-ジフルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(110.7mg、237.35μmol、収率53.65％、純度98.94％、FA)を白色の固体として得た。
実施例14．1-((4-(3-エチル-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(化合物番号14)
工程1：4-ブロモ-2-(5-メチル-2-ニトロフェノキシ)安息香酸メチルの合成
DMF(200mL)中の4-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル(10g、43.28mmol、1eq.)、2-フルオロ-4-メチル-1-ニトロ-ベンゼン(6.71g、43.28mmol、1eq.)、K2CO3(17.95g、129.85mmol、3eq.)の混合物を90℃で6時間撹拌した。反応混合物をH2O(150mL)で希釈しEtOAc(150mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/石油エーテル=0～20％)によって精製した。4-ブロモ-2-(5-メチル-2-ニトロフェノキシ)安息香酸メチル(10g、27.31mmol、収率63.10％)を白色の固体として得た。
工程2：3-ブロモ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
CH3COOH(340mL)中の4-ブロモ-2-(5-メチル-2-ニトロフェノキシ)安息香酸メチル(17g、46.43mmol、1eq.)とFe(15.56g、278.56mmol、6eq.)との混合物を120℃で2時間撹拌した。セライトパッドを通じて反応混合物をろ過した。ケーキをEtOAc(1000mL*3)で洗浄した。合わせたろ液をH2O(1000mL*2)および飽和NaHCO3水溶液(1000mL*2)で洗浄し、ブライン(1000mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)でトリチュレーションした。3-ブロモ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(11.3g、37.15mmol、収率80.03％)を白色の固体として得た。
工程3：7-メチル-3-ビニルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
ジオキサン(30mL)およびH2O(3mL)中の3-ブロモ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(1g、3.29mmol、1eq.)、トリフルオロ-[(Z)-ビニルボラニリデン-フルオラニル]カリウム(1.01g、6.58mmol、2eq.)、Pd(dppf)Cl2(240.58mg、328.80μmol、0.1eq.)、Cs2CO3(2.14g、6.58mmol、2eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて100℃で2時間撹拌した。セライトを通じて反応混合物をろ過した。ついでこれを濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/PE=0～30％)によって精製した。7-メチル-3-ビニルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(760mg、3.02mmol、収率91.99％)を白色の固体として得た。
工程4：3-エチル-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
MeOH(10mL)中の7-メチル-3-ビニルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(760mg、3.02mmol、1eq.)とPd/C(0.4g、3.02mmol、純度10％、1eq.)との混合物をH2(15psi)雰囲気下にて25℃で2時間撹拌した。セライトを通じて反応混合物をろ過した。ケーキをDCM(100mL*3)で洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮した。生成物をさらなる精製をすることなく次の工程に直接用いた。3-エチル-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(760mg、2.94mmol、収率97.04％、純度97.82％)を白色の固体として得た。
工程5：11-クロロ-3-エチル-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
POCl3(40mL)中の3-エチル-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(300mg、1.18mmol、1eq.)の混合物を110℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥させた。次いでこれをDCM(100mL)で希釈し、H2O(100mL*2)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。生成物をさらなる精製をすることなく次の工程に直接用いた。11-クロロ-3-エチル-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(200mg、粗製)を黄色の油として得た。
工程6：1-((4-(3-エチル-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
ジオキサン(6mL)およびDMSO(6mL)中の11-クロロ-3-エチル-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(200mg、736.00mmol、1eq.)、1-(ピペラジン-1-イルメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(292mg、1.47mmol、2eq.)、TEA(745mg、7.36mmol、1.02mL、10eq.)の混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/PE=0～35％)によって精製した。1-((4-(3-エチル-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(250mg、544.99μmol、収率74.05％、純度94.51％)を無色の油として得た。LCMS Rt = 3分間のクロマトグラフィーで2.069分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度47.58％、MS ESI 433.54 [M+H]+の計算値434.54、測定値434.3。
工程7：1-((4-(3-エチル-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸の合成
MeOH(15mL)およびH2O(5mL)中の1-((4-(3-エチル-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(250mg、576.65μmol、1eq.)とNaOH(69mg、1.73mmol、3eq.)との混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：15％～45％、8分)。1-((4-(3-エチル-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(147.5mg、351.60μmol、収率60.97％、純度100％)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで4.09分、Ultimate 3.0*50mm 3um、純度99.83％。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.133分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 419.52 [M+H]+の計算値420.52、測定値420.2。
MeOH(15mL)およびH2O(5mL)中の1-((4-(3-エチル-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(250mg、576.65μmol、1eq.)とNaOH(69mg、1.73mmol、3eq.)との混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：15％～45％、8分)。1-((4-(3-エチル-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(147.5mg、351.60μmol、収率60.97％、純度100％)を白色の固体として得た。
実施例15．1-((4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(化合物番号18)
工程1：2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリドの合成
SOCl2(50mL)中の2-フルオロ-4-メチル安息香酸(5g、32.44mmol、1eq.)の混合物にDMF(237mg、3.24mmol、249.58μL、0.1eq.)を加えた。混合物を80℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリド(5g、28.97mmol、収率89.31％)を黄色の油として得た。
工程2：2-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチルベンズアミドの合成
THF(60mL)中の2-アミノ-5-フルオロフェノール(4.60g、36.21mmol、1.25eq.)とTEA(8.79g、86.91mmol、12.10mL、3eq.)との混合物にTHF(40mL)中の2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリド(5g、28.97mmol、1eq.)の溶液を0℃で滴下した。得られた混合物を25℃まで温め、4時間撹拌した。混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、ブライン(500mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=7:3)によって精製し、EtOAc(100mL)でトリチュレーションした。2-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチルベンズアミド(5g、18.99mmol、収率65.56％)を褐色の固体として得た。
工程3：7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
DMSO(38mL)中の2-フルオロ-N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチルベンズアミド(3.8g、14.44mmol、1eq.)の混合物にt-BuOK(3.24g、28.87mmol、2eq.)を加えた。混合物を140℃で4時間撹拌した。セライトパッドを介して混合物をろ過し、パッドをEtOAc(300mL*3)で洗浄した。混合物をブライン(500mL*2)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(2.91g、10.98mmol、収率76.05％、純度91.76％)を赤褐色の固体として得た。
工程4：11-クロロ-7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
POCl3(49.50g、322.83mmol、30mL、87.25eq.)中の7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(900mg、3.70mmol、1eq.)の混合物を110℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をDCM(100mL)で希釈し、ブライン(50mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。11-クロロ-7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(900mg、3.44mmol、収率92.95％)を褐色の固体として得た。
工程5：1-((4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
ジオキサン(15mL)中の11-クロロ-7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(500mg、1.91mmol、1eq.)とTEA(1.93g、19.11mmol、2.66mL、10eq.)との混合物に1-(ピペラジン-1-イルメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(379mg、1.91mmol、1eq.)を加えた。混合物を110℃で10時間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、ブライン(300mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=7:3)によって精製した。1-((4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(300mg、708.42μmol、収率37.08％、純度100％)を黄色の油として得た。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.139分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 423.48 [M+H]+の計算値424.20、測定値424.1。
工程6：1-((4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸の合成
H2O(5mL)およびMeOH(4mL)中の1-((4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(300mg、708.42μmol、1eq.)の混合物にNaOH(85mg、2.13mmol、3eq.)を加えた。混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：10％～40％、8.5分)。1-((4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(40mg、97.69μmol、収率13.79％、純度100％)を黄色の固体として得た。
HPLC Rt = 4分間のクロマトグラフィーで2.65分、Utimate 3.0*50mm、純度98.12％。LCMS Rt = 7分間のクロマトグラフィーで3.325分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 409.45 [M+H]+の計算値410.18、測定値410.1。
H2O(5mL)およびMeOH(4mL)中の1-((4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(300mg、708.42μmol、1eq.)の混合物にNaOH(85mg、2.13mmol、3eq.)を加えた。混合物を60℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：10％～40％、8.5分)。1-((4-(7-フルオロ-3-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(40mg、97.69μmol、収率13.79％、純度100％)を黄色の固体として得た。
実施例16．3-(4-(7-クロロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(化合物番号20)
工程1：3-(4-(7-クロロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルの合成
TEA(1.38g、13.60mmol、1.89mL、10eq.)およびジオキサン(10mL)中の7,11-ジクロロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(400mg、1.36mmol、1eq.)の混合物に2,2-ジメチル-3-ピペラジン-1-イル-プロパン酸メチル(545mg、2.72mmol、2eq.)を加えた。混合物を120℃で10時間撹拌した。混合物をDCM(200mL)で希釈し、ブライン(200mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=6:1)によって精製した。3-(4-(7-クロロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(400mg、873.46μmol、収率64.23％、純度100％)を無色の固体として得た。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.820分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 457.18 [M+H]+の計算値458.18、測定値458.0。
工程2：3-(4-(7-クロロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
MeOH(3mL)、H2O(4mL)およびTHF(3mL)中の3-(4-(7-クロロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(380mg、829.79μmol、1eq.)の混合物にNaOH(67mg、1.66mmol、2.00eq.)を加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。混合物をDMSO(6mL)、H2O(30mL)およびMeOH(10mL)で希釈した。ろ紙を介して混合物をろ過し、フィルターケーキをCH3CN(10mL)およびH2O(40mL)に溶解し、凍結乾燥させた。3-(4-(7-クロロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(218mg、491.08μmol、収率59.18％、純度100％)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 4分間のクロマトグラフィーで2.83分、Ultimate 3.0*50mm 3um、純度100.00％。LCMS Rt = 7分間のクロマトグラフィーで3.684分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度94.11％、MS ESI 443.16 [M+H]+の計算値444.16、測定値444.1。
MeOH(3mL)、H2O(4mL)およびTHF(3mL)中の3-(4-(7-クロロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(380mg、829.79μmol、1eq.)の混合物にNaOH(67mg、1.66mmol、2.00eq.)を加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。混合物をDMSO(6mL)、H2O(30mL)およびMeOH(10mL)で希釈した。ろ紙を介して混合物をろ過し、フィルターケーキをCH3CN(10mL)およびH2O(40mL)に溶解し、凍結乾燥させた。3-(4-(7-クロロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(218mg、491.08μmol、収率59.18％、純度100％)を白色の固体として得た。
実施例17．1-((4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(化合物番号19)
工程1：11-クロロ-3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
POCl3(33.00g、215.22mmol、20mL、87.25eq.)中の3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(600mg、2.47mmol、1eq.)の混合物を110℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をDCM(100mL)で希釈し、ブライン(50mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。11-クロロ-3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(600mg、2.29mmol、収率92.95％)を褐色の固体として得た。
工程2：1-((4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
TEA(1.16g、11.46mmol、1.60mL、10eq.)およびジオキサン(10mL)中の11-クロロ-3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(300mg、1.15mmol、1eq.)の混合物に2,2-ジメチル-3-ピペラジン-1-イル-プロパン酸メチル(459mg、2.29mmol、2eq.)を加えた。混合物を110℃で10時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(50mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)によって精製した。1-((4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(220mg、519.51μmol、収率45.17％、純度100％)を黄色の固体として得た。
工程3：1-((4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸の合成
MeOH(3mL)、H2O(4mL)およびTHF(3mL)中の1-((4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(200mg、472.28μmol、1eq.)の混合物にNaOH(38mg、944.56μmol、2eq.)を加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：10％～40％、8.5分)。1-((4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(60.5mg、147.76μmol、収率31.29％、純度100.00％)を黄色の固体として得た。
HPLC Rt = 4分間のクロマトグラフィーで2.66分、Ultimate 3.0*50mm 3um、純度98.62％。LCMS Rt = 7分間のクロマトグラフィーで3.515分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100.00％、MS ESI 409.18 [M+H]+の計算値410.18、測定値410.1。
MeOH(3mL)、H2O(4mL)およびTHF(3mL)中の1-((4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(200mg、472.28μmol、1eq.)の混合物にNaOH(38mg、944.56μmol、2eq.)を加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：10％～40％、8.5分)。1-((4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(60.5mg、147.76μmol、収率31.29％、純度100.00％)を黄色の固体として得た。
実施例18．3-(4-(7-クロロ-3-(メチルチオ)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(化合物番号4)
工程1：2-フルオロ-4-(メチルチオ)安息香酸の合成
CH3CN(50mL)中の2-フルオロ-4-メルカプト安息香酸(5g、29.04mmol、1eq.)、MeI(20.61g、145.20mmol、9.04mL、5eq.)、K2CO3(20.07g、145.20mmol、5eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて50℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)の添加によってクエンチし、次いでEtOAc(200mL*2)で抽出した。水層を2N HClでpH=5まで酸性化し、次いで混合物をろ過し、ろ過ケーキを減圧下で乾燥させた。2-フルオロ-4-(メチルチオ)安息香酸(1.9g、10.20mmol、収率35.14％)を薄黄色の固体として得た。
工程2：2-フルオロ-4-(メチルチオ)ベンゾイルクロリドの合成
SOCl2(20mL)中の2-フルオロ-4-(メチルチオ)安息香酸(1.9g、10.20mmol、1eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて85℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に用いた。2-フルオロ-4-(メチルチオ)ベンゾイルクロリド(2g、粗製)を黄色の油として得た。
工程3：N-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-フルオロ-4-(メチルチオ)ベンズアミドの合成
THF(20mL)中の2-アミノ-5-クロロ-フェノール(2.00g、13.93mmol、1.5eq.)とTEA(3.76g、37.14mmol、5.17mL、4eq.)との混合物にTHF(20mL)中の2-フルオロ-4-(メチルチオ)ベンゾイルクロリド(1.9g、9.28mmol、1eq.)の溶液を0℃で加え、混合物をN2雰囲気下にて25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)の添加によってクエンチし、次いでEtOAc(300mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シリカフラッシュカラム、0～80％酢酸エチル/石油エーテルの溶離液)によって精製した。N-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-フルオロ-4-(メチルチオ)ベンズアミド(1g、3.21mmol、収率34.55％)を灰色の固体として得た。
工程4：7-クロロ-3-(メチルチオ)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
DMF(15mL)中のN-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-フルオロ-4-(メチルチオ)ベンズアミド(800mg、2.57mmol、1eq.)とt-BuOK(576mg、5.13mmol、2eq.)との混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて140℃で3時間撹拌した。25℃まで冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ、懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを集めた。粗生成物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に用いた。7-クロロ-3-(メチルチオ)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(400mg、1.37mmol、収率53.43％)を褐色の固体として得た。
工程5：7, 11-ジクロロ-3-(メチルチオ)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
POCl3(30mL)中の7-クロロ-3-(メチルチオ)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(400mg、1.37mmol、1eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて100℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで残渣をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に用いた。7,11-ジクロロ-3-(メチルチオ)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(400mg、1.29mmol、収率94.05％)を褐色の油として得た。
工程6：3-(4-(7-クロロ-3-(メチルチオ)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルの合成
ジオキサン(10mL)およびDMSO(5mL)中の7,11-ジクロロ-3-(メチルチオ)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(400mg、1.29mmol、1eq.)、2,2-ジメチル-3-ピペラジン-1-イル-プロパン酸メチル(775mg、3.87mmol、3eq.)、およびTEA(652mg、6.45mmol、897.42μL、5eq.)の混合物をN2雰囲気下にて120℃で16時間撹拌した。この反応混合物を水(100mL)で希釈しEtAOc(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0～15％酢酸エチル/石油の溶離液)によって精製した。3-(4-(7-クロロ-3-(メチルチオ)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(200mg、421.93μmol、収率32.72％、純度100％)を黄色の油として得た。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.053分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 473.15 [M+H]+の計算値474.15、測定値474.1。
工程7：3-(4-(7-クロロ-3-(メチルチオ)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
MeOH(9mL)およびH2O(3mL)中の3-(4-(7-クロロ-3-(メチルチオ)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(200mg、421.93μmol、1eq.)とNaOH(51mg、1.27mmol、3eq.)との混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて60℃で16時間撹拌した。反応混合物をHCOOHでpH=6まで酸性化し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：25％～55％、8分)で精製した。3-(4-(7-クロロ-3-(メチルチオ)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(61.3mg、133.26μmol、収率31.58％、純度100％)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで4.81分、Ultimate 3.0*50mm 3um、純度100％。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.025分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 459.14 [M+H]+の計算値460.14、測定値460.1。
MeOH(9mL)およびH2O(3mL)中の3-(4-(7-クロロ-3-(メチルチオ)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(200mg、421.93μmol、1eq.)とNaOH(51mg、1.27mmol、3eq.)との混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて60℃で16時間撹拌した。反応混合物をHCOOHでpH=6まで酸性化し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：25％～55％、8分)で精製した。3-(4-(7-クロロ-3-(メチルチオ)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(61.3mg、133.26μmol、収率31.58％、純度100％)を白色の固体として得た。
実施例19．3-(4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(化合物番号17)
工程1：4-フルオロ-2-(5-メチル-2-ニトロフェノキシ)安息香酸メチルの合成
DMF(150mL)中の4-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル(5g、29.39mmol、1eq.)と2-フルオロ-4-メチル-1-ニトロ-ベンゼン(4.56g、29.39mmol、1eq.)との混合物にK2CO3(8.12g、58.78mmol、2eq.)を加えた。得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、ブライン(400mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。4-フルオロ-2-(5-メチル-2-ニトロフェノキシ)安息香酸メチル(8.5g、27.85mmol、収率94.75％)を黄色の固体として得た。
工程2：3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オンの合成
HOAc(220mL)中の4-フルオロ-2-(5-メチル-2-ニトロフェノキシ)安息香酸メチル(22g、68.38mmol、1eq.)の混合物にFe(22.91g、410.30mmol、6eq.)を加えた。混合物を120℃で2時間撹拌した。セライトパッドを介して混合物をろ過し、DCM(800mL*3)で洗浄した。ろ液をブライン(500mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc(100mL)でトリチュレーションした。3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(16g、61.61mmol、収率90.10％)を薄黄色の固体として得た。
工程3：11-クロロ-3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
POCl3(20mL)中の3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11(10H)-オン(300mg、1.23mmol、1eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて100℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで残渣をDCM(200mL)で希釈し、水(100mL*2)およびブライン(100mL*2)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に用いた。11-クロロ-3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(300mg、粗製)を褐色の油として得た。
工程4：3-(4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルの合成
ジオキサン(10mL)およびDMSO(5mL)中の11-クロロ-3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(300mg、1.15mmol、1eq.)、2,2-ジメチル-3-ピペラジン-1-イル-プロパン酸メチル(689mg、3.44mmol、3eq.)、およびTEA(580.0mg、5.73mmol、797.86μL、5eq.)の混合物をN2雰囲気下にて120℃で16時間撹拌した。この反応混合物を水(100mL)で希釈しEtAOc(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0～15％酢酸エチル/石油の溶離液)によって精製した。3-(4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(150mg、328.73μmol、収率28.67％、純度93.25％)を黄色の油として得た。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.729分、Agilent Pursit 5 C18 20*2.0mm、純度93.26％、MS ESI 425.21 [M+H]+の計算値426.21、測定値426.1。
工程5：3-(4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
MeOH(10mL)およびH2O(3mL)中の3-(4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(150mg、352.53μmol、1eq.)とNaOH(14.0mg、352.53μmol、1eq.)との混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて60℃で3時間撹拌した。残渣をHCOOHでpH=6まで酸性化し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％～50％、8分)。3-(4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(70mg、170.12μmol、収率48.26％、純度100％)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで4.30分、Ultimate 3.0*50mm 3um、純度100％。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで0.920分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 411.20 [M+H]+の計算値412.20、測定値412.2。
MeOH(10mL)およびH2O(3mL)中の3-(4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(150mg、352.53μmol、1eq.)とNaOH(14.0mg、352.53μmol、1eq.)との混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて60℃で3時間撹拌した。残渣をHCOOHでpH=6まで酸性化し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％～50％、8分)。3-(4-(3-フルオロ-7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(70mg、170.12μmol、収率48.26％、純度100％)を白色の固体として得た。
実施例20．3-(4-(7-フルオロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(化合物番号21)
工程1：3-(4-(7-フルオロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルの合成
TEA(1.46g、14.41mmol、2.01mL、10eq.)およびジオキサン(10mL)中の11-クロロ-7-フルオロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(400mg、1.44mmol、1eq.)の混合物に2,2-ジメチル-3-ピペラジン-1-イル-プロパン酸メチル(577mg、2.88mmol、2eq.)を加えた。混合物を110℃で10時間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、ブライン(200mL*3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)によって精製した。3-(4-(7-フルオロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(300mg、679.51μmol、収率47.17％、純度100％)を黄色の固体として得た。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.146分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100.00％、MS ESI 441.21 [M+H]+の計算値442.21、測定値442.1。
工程2：3-(4-(7-フルオロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
MeOH(3mL)、H2O(4mL)およびTHF(3mL)中の3-(4-(7-フルオロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(300mg、679.51μmol、1eq.)の混合物にNaOH(54mg、1.36mmol、2eq.)を加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。ろ紙を介して混合物をろ過し、フィルターケーキをCH3CN(10mL)およびH2O(40mL)に溶解し、凍結乾燥させた。3-(4-(7-フルオロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(191.0mg、446.82μmol、収率65.76％、純度100％)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 4分間のクロマトグラフィーで2.59分、Ultimate 3.0*50mm 3um、純度99.11％。LCMS Rt = 7分間のクロマトグラフィーで3.098分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 427.19 [M+H]+の計算値428.19、測定値428.1。
MeOH(3mL)、H2O(4mL)およびTHF(3mL)中の3-(4-(7-フルオロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(300mg、679.51μmol、1eq.)の混合物にNaOH(54mg、1.36mmol、2eq.)を加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。ろ紙を介して混合物をろ過し、フィルターケーキをCH3CN(10mL)およびH2O(40mL)に溶解し、凍結乾燥させた。3-(4-(7-フルオロ-3-メトキシジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(191.0mg、446.82μmol、収率65.76％、純度100％)を白色の固体として得た。
実施例21．3-(4-(3-(ジフルオロメチル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(化合物番号36)
工程1：4-(3-ビニルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
ジオキサン(15mL)およびH2O(3mL)中の4-(3-ブロモジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2g、4.36mmol、1eq.)、水素化カリウム：トリフルオロ(ビニル)ホウ素(1.2g、8.73mmol、2eq.)、Pd(dppf)Cl2(319mg、436.35μmol、0.1eq.)、Cs2CO3(4.3g、13.09mmol、3eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて110℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)の添加によってクエンチし、次いでEtOAc(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0～15％酢酸エチル/石油エーテルの溶離液)によって精製した。4-(3-ビニルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.37g、3.26mmol、収率74.73％、純度96.51％)を黄色の油として得た。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.853分、Merk RP18e 25-3mm、純度96.51％、MS ESI 405.21 [M+H]+の計算値406.22、測定値406.1。
工程2：4-(3-ホルミルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
MeOH(8mL)中の4-(3-ビニルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.37g、3.38mmol、1eq.)の混合物をO3で脱気しかつパージし、次いで混合物をO3雰囲気下にて-78℃で0.5時間撹拌し、次いで混合物にMe2S(4.20g、67.57mmol、4.96mL、20eq.)を加え、混合物を25℃で15.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水(100mL)で希釈し、次いでEtAOc(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL*2)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シリカフラッシュカラム、0～20％酢酸エチル/石油エーテルの溶離液)によって精製した。4-(3-ホルミルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(220mg、527.89μmol、収率15.62％、純度97.77％)を黄色の油として得た。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.848分、Merk RP18e 25-3mm、純度68.68％、MS ESI 407.18 [M+H]+の計算値408.18、測定値408.1。
工程3：4-(3-(ジフルオロメチル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
DCM(5mL)中の4-(3-ホルミルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(220mg、539.93μmol、1eq.)の混合物にDAST(261mg、1.62mmol、214.01μL、3eq.)を加え、混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて-10℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(100mL)の添加によってクエンチし、次いでEtOAc(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シリカフラッシュカラム、0～20％酢酸エチル/石油エーテルの溶離液)によって精製した。4-(3-(ジフルオロメチル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、465.70μmol、収率86.25％、純度100％)を黄色の油として得た。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.869分、Merk RP18e 25-3mm、純度100％、MS ESI 429.19 [M+H]+の計算値430.19、測定値430.0。
工程4：3-(ジフルオロメチル)-11-(ピペラジン-1-イル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピンの合成
HCl/ジオキサン(4M、15mL)中の4-(3-(ジフルオロメチル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、465.70μmol、1eq.)の混合物をN2雰囲気下にて25℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に用いた。3-(ジフルオロメチル)-11-(ピペラジン-1-イル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(150mg、446.39μmol、収率95.85％、純度98.01％)を黄色の固体として得た。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.758分、Merk RP18e 25-3mm、純度98.10％、MS ESI 329.13 [M+H]+の計算値330.13、測定値329.9。
工程5：3-(4-(3-(ジフルオロメチル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルの合成
DCM(10mL)中の3-(ジフルオロメチル)-11-(ピペラジン-1-イル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン(150mg、455.45μmol、1eq.)、2,2-ジメチル-3-オキソ-プロパン酸メチル(593mg、4.55mmol、10eq.)、NaBH(OAc)3(483mg、2.28mmol、5eq.)、およびTEA(461mg、4.55mmol、633.94μL、10eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)の添加によってクエンチし、次いでEtOAc(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シリカフラッシュカラム、0～20％酢酸エチル/石油エーテルの溶離液)によって精製した。3-(4-(3-(ジフルオロメチル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(200mg、450.97μmol、収率99.02％、純度100％)を無色の油として得た。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.824分、Merk RP18e 25-3mm、純度100％、MS ESI 443.20 [M+H]+の計算値444.20、測定値444.1。
工程6：3-(4-(3-(ジフルオロメチル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
MeOH(8mL)およびH2O(3mL)中の3-(4-(3-(ジフルオロメチル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(200mg、450.97μmol、1eq.)とNaOH(54mg、1.35mmol、3eq.)との混合物を脱気しかつパージし、次いで混合物を2雰囲気下にて25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHCOOHでpH=5まで調節した。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％～50％、8分)。3-(4-(3-(ジフルオロメチル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(79mg、183.95μmol、収率40.79％、純度100％)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで4.28分、Ultimate 3.0*50mm 3um、純度100％。LCMS Rt = 2分間のクロマトグラフィーで1.166分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度100％、MS ESI 429.19 [M+H]+の計算値430.19、測定値430.3。
MeOH(8mL)およびH2O(3mL)中の3-(4-(3-(ジフルオロメチル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(200mg、450.97μmol、1eq.)とNaOH(54mg、1.35mmol、3eq.)との混合物を脱気しかつパージし、次いで混合物を2雰囲気下にて25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHCOOHでpH=5まで調節した。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％～50％、8分)。3-(4-(3-(ジフルオロメチル)ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(79mg、183.95μmol、収率40.79％、純度100％)を白色の固体として得た。
実施例22．2,2-ジメチル-3-(4-(7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(化合物番号37)
THF(12mL)、MeOH(3mL)およびH2O(3mL)中の3-(4-(9-フルオロ-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(1.3g、3.17mmol、1eq.)とLiOH・H2O(666mg、15.87mmol、5eq.)との混合物をN2雰囲気下にて25℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで4前後に調整した。粗生成物を分取HPLC(カラム：Xtimate C18 150*40mm*5μm；移動相：[水(0.05％HCl)-CAN]；B％：1％～30％、10分)で精製して、2,2-ジメチル-3-(4-(7-メチルジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(1.25g、3.16mmol、収率80.90％、純度100％)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで3.20分、Ultimate 3.0*50mm、純度100％。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.688分、Xtimate C18 2.0*20mm、純度100.00％、MS ESI 395.20 [M+H]+の計算値396.20、測定値396.2。
実施例23．2,2-ジメチル-3-(4-(2-メチル-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(化合物番号38)
工程1：2-(ブロモメチル)-4-メチル-1-ニトロベンゼンの合成
DCM(100mL)中の(5-メチル-2-ニトロフェニル)メタノール(8.7g、52.05mmol、1eq.)の混合物にNBS(13.89g、78.07mmol、1.5eq.)およびPPh3(20.48g、78.07mmol、1.5eq.)を0℃で加えた。得られた混合物を25℃まで温め16時間撹拌した。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルコンビフラッシュ(PE中のEtOAc：0～10％)によって精製した。2-(ブロモメチル)-4-メチル-1-ニトロベンゼン(10g、43.47mmol、収率83.52％)を薄黄色の固体として得た。
工程1：2-(ブロモメチル)-4-メチル-1-ニトロベンゼンの合成
工程2：2-(5-メチル-2-ニトロベンジル)安息香酸メチルの合成
アセトン(30mL)およびH2O(10mL)中の2-(ブロモメチル)-4-メチル-1-ニトロベンゼン(2.0g、8.69mmol、1eq.)、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル(4.56g、17.39mmol、2eq.)、K2CO3(3.00g、21.73mmol、2.5eq.)およびPdCl2(308mg、1.74mmol、0.2eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージした。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応をEtOAc(250mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、ブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルコンビフラッシュ(PE中のEtOAc：0～5％)によって精製した。2-(5-メチル-2-ニトロベンジル)安息香酸メチル(1.8g、粗製)を黄色の油として得た。
工程3：2-メチル-5H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6(11H)-オンの合成
AcOH(40mL)中の2-(5-メチル-2-ニトロベンゾイル)安息香酸メチル(1.8g、6.31mmol、1eq.)とFe(2.11g、37.86mmol、6eq.)との混合物を120℃で3時間撹拌した。反応混合物をDCM/MeOH(200mL、10:1)で希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液をブライン(100mL*3)および飽和NaHCO3水溶液(100mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)でトリチュレーションし、次いでろ過した。ケーキを真空下で乾燥させた。2-メチル-5H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6(11H)-オン(800mg、3.58mmol、収率56.79％)を白色の固体として得た。
工程4：6-クロロ-2-メチル-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピンの合成
POCl3(15mL)中の2-メチル-5H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6(11H)-オン(300mg、1.34mmol、1eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて110℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。混合物をDCM(10mL*2)で希釈し、減圧下で濃縮して残渣を得た。6-クロロ-2-メチル-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン(324mg、1.34mmol、収率99.76％)を褐色の固体として得た。
工程5：2,2-ジメチル-3-(4-(2-メチル-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸メチルの合成
ジオキサン(20mL)およびTEA(1.36g、13.40mmol、1.87mL、10eq.)中の6-クロロ-2-メチル-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン(324mg、1.34mmol、1eq.)の溶液に2,2-ジメチル-3-ピペラジン-1-イル-プロパン酸メチル(805mg、4.02mmol、3eq.)を加えた。混合物を110℃で16時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に水(40mL)を加え、水層をEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0～94％酢酸エチル/石油エーテルの溶離液)によって精製した。2,2-ジメチル-3-(4-(2-メチル-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(65mg、128.23μmol、収率9.57％、純度80％)を黄色の油として得た。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.685分、Xtimate C18 2.0*20 mm、純度80.00％、MS ESI 405.24 [M+H]+の計算値406.24、測定値406.1。
工程6：2,2-ジメチル-3-(4-(2-メチル-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸の合成
THF(8mL)、H2O(2mL)およびMeOH(2mL)中の2,2-ジメチル-3-(4-(2-メチル-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(65mg、128.23μmol、純度80％、1eq.)の溶液にLiOH・H2O(27mg、641.13μmol、5eq.)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌して黄色の混合物を得た。反応混合物を濃縮して残渣を得、HCOOHでpH5まで酸性化させた。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；移動相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：5％～35％、6.5分)。2,2-ジメチル-3-(4-(2-メチル-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(10.1mg、25.11μmol、収率19.58％、純度97.34％)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで3.43分、Utimate 3.0*50mm、純度97.34％。LCMS Rt = 1.5分間のクロマトグラフィーで0.639分、Xtimate C18 2.0*20mm、純度98.98％、MS ESI 391.23 [M+H]+の計算値392.23、測定値392.1。
THF(8mL)、H2O(2mL)およびMeOH(2mL)中の2,2-ジメチル-3-(4-(2-メチル-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸メチル(65mg、128.23μmol、純度80％、1eq.)の溶液にLiOH・H2O(27mg、641.13μmol、5eq.)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌して黄色の混合物を得た。反応混合物を濃縮して残渣を得、HCOOHでpH5まで酸性化させた。残渣を分取HPLCによって精製した(カラム：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；移動相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：5％～35％、6.5分)。2,2-ジメチル-3-(4-(2-メチル-11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(10.1mg、25.11μmol、収率19.58％、純度97.34％)を白色の固体として得た。
実施例24．3-(4-(1-フルオロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(化合物番号39)
工程1：2,6-ジフルオロベンゾイルクロリドの合成
SOCl2(30mL)中の2,6-ジフルオロ安息香酸(3g、18.98mmol、1eq.)の溶液をN2雰囲気下にて80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させた。粗生成物を精製することなく次の工程に直接用いた。2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(3g、21.79mmol、収率99.27％、純度86.03％)を薄黄色の油として得た。
工程3：2,6-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシフェニル)ベンズアミドの合成
THF(20mL)中の2-アミノフェノール(2.41g、22.09mmol、1.3eq.)およびTEA(5.16g、50.98mmol、7.10mL、3eq.)の溶液にTHF(20mL)中の2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(3g、16.99mmol、2.14mL、1eq.)の溶液を0℃で加えた。混合物を25℃まで温め12時間撹拌した。反応をEtOAc(200mL)で希釈し、H2O(200mL×3)で洗浄した。混合物をNH4Cl(200mL×3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をPE/EtOAc(5:1、200mL)でトリチュレーションした。2,6-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(3.97g、15.93mmol、収率93.75％、純度92.63％)を茶色の固体として得た。
工程3：7-フルオロ-5H-ベンゾ[b][1,4]ベンゾオキサゼピン-6-オンの合成
DMSO(15mL)中の2,6-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(1.5g、6.02mmol、1eq.)の混合物にNaOH(482mg、12.05mmol、2eq.)を加えた。混合物を120℃で2時間撹拌した。混合物をH2O(100mL)でクエンチし、DCM(200mL)で希釈し、ブライン(100mL×3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。反応混合物を精製することなく次の工程に直接用いた。7-フルオロ-5H-ベンゾ[b][1,4]ベンゾオキサゼピン-6-オン(1.7g、粗製)を褐色の固体として得た。
工程4：6-クロロ-7-フルオロ-ベンゾ[b][1,4]ベンゾオキサゼピンの合成
POCl3(64.6g、421.31mmol、39.15mL、56.80eq.)中の7-フルオロ-5H-ベンゾ[b][1,4]ベンゾオキサゼピン-6-オン(1.7g、7.42mmol、1eq.)の混合物をN2で3回脱気しかつパージし、次いで混合物をN2雰囲気下にて110℃で5時間撹拌した。残渣をDCM(300mL)で希釈し、H2O(100mL×2)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。6-クロロ-7-フルオロ-ベンゾ[b][1,4]ベンゾオキサゼピン(1.6g、6.46mmol、収率87.11％)を黒褐色の固体として得た。
工程5：3-[4-(7-フルオロベンゾ[b][1,4]ベンゾオキサゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸メチルの合成
TEA(17.45g、172.43mmol、24mL、26.69eq.)およびジオキサン(15mL)およびDMSO(5mL)中の6-クロロ-7-フルオロ-ベンゾ[b][1,4]ベンゾオキサゼピン(1.6g、6.46mmol、1eq.)の混合物に2,2-ジメチル-3-ピペラジン-1-イル-プロパン酸メチル(2.59g、12.92mmol、2eq.)を加えた。混合物を110℃で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、ブライン(200mL×3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、溶離液が0～5％のEtOAc/PEであるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。3-[4-(7-フルオロベンゾ[b][1,4]ベンゾオキサゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸メチル(597mg、1.40mmol、収率21.68％、純度96.556％)を赤色の油として得た。
工程6：3-[4-(7-フルオロベンゾ[b][1,4]ベンゾオキサゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸の合成
THF(8mL)、MeOH(2mL)およびH2O(2mL)中の3-[4-(7-フルオロベンゾ[b][1,4]ベンゾオキサゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸メチル(597mg、1.45mmol、1eq.)の溶液にLiOH・H2O(305mg、7.27mmol、5.01eq.)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHを除去した。混合物のpHをHCOOHで5前後に調整した。生成物を分取HPLCによって精製した(カラム：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；移動相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：5％～35％、6.5分)。)。3-[4-(7-フルオロベンゾ[b][1,4]ベンゾオキサゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル]-2,2-ジメチル-プロパン酸(380.6mg、954.75μmol、収率65.80％、純度99.7％)を白色の固体として得た。
HPLC Rt = 8分間のクロマトグラフィーで3.78分、Utimate 3.0*50mm、純度99.70％。LCMS Rt = 4分間のクロマトグラフィーで0.741分、Xtimate C18 2.1*30mm、純度99.817％、MS ESI 397.18 [M+H]+の計算値398.18、測定値398.2。
実施例25．H1および5-HT2A結合アッセイプロトコール
本開示の化合物の生物学的活性は本明細書において記載されるアッセイを用いて決定した。
本開示の化合物の生物学的活性は本明細書において記載されるアッセイを用いて決定した。
（表Ａ）実施例25のための試薬
トリス塩基(Sigma, Cat: T1503-1KG)の1Mストックを調製し、pHを7.4に調整した。
（表Ｂ）アッセイ緩衝液および洗浄緩衝液
（表Ｃ）参照化合物情報
膜調製およびリガンド調製
（表Ｄ）アッセイ緩衝液を用いて膜および放射性リガンドを希釈する
（表Ｄ）アッセイ緩衝液を用いて膜および放射性リガンドを希釈する
化合物調製
2mMから開始する8ポイントおよび5倍段階希釈により試験化合物をDMSOで希釈した。0.2mMから開始する8ポイントおよび5倍段階希釈によりケタンセリンおよびピリラミンをDMSOで希釈した。
2mMから開始する8ポイントおよび5倍段階希釈により試験化合物をDMSOで希釈した。0.2mMから開始する8ポイントおよび5倍段階希釈によりケタンセリンおよびピリラミンをDMSOで希釈した。
アッセイ手順
1μlの本開示の化合物と、いずれかの参照化合物(表C)とをアッセイプレートに移した。非特異的結合のためのプレートマップに従って1μlの0.2mMケタンセリンまたはピリラミンをアッセイプレートに移した(低対照：LC)。全結合のためのプレートマップに従って1μlのDMSOをアッセイプレートに移した(高対照：HC)。
1μlの本開示の化合物と、いずれかの参照化合物(表C)とをアッセイプレートに移した。非特異的結合のためのプレートマップに従って1μlの0.2mMケタンセリンまたはピリラミンをアッセイプレートに移した(低対照：LC)。全結合のためのプレートマップに従って1μlのDMSOをアッセイプレートに移した(高対照：HC)。
プレートマップに従って100μlの膜ストックをプレートに分注した。100μlの放射性リガンドを加えた。プレートを密閉し、300rpmにて室温で1時間振とうした。Unifilter-96 GF/Cフィルタープレートを室温で少なくとも0.5時間1ウェルあたり50μlの0.3％PEIに浸漬させた。
結合アッセイが完了したら、Perkin Elmer Filtermate Harvesterを用いて反応混合物をGF/Cプレートを通じてろ過し、次いで各プレートを冷洗浄緩衝液で4回洗浄した。フィルタープレートを50度で1時間乾燥させた。乾燥後、フィルタープレートウェルの底部をPerkin Elmer Unifilter-96バッキングシールテープで密閉した。50μlのPerkin Elmer Microscint20カクテルを加えた。フィルタープレートの上部をPerkin Elmer TopSeal-Aシーリングフィルムで密閉した。
フィルターに捕捉された3HはPerkin Elmer MicroBeta2 Readerを用いてカウントした。阻害定数は以下の式：
を用いて算出した。Prism 5を用いてデータを解析した。用いたモデルは「log(阻害剤) 対 応答 -- 可変勾配」であり、データフィッティングし、IC50を算出した。次いで以下の式を用いてIC50をKiに変換した：Ki=IC50/(1+L/Kd)。Lは反応系における放射性リガンドの濃度であり；Kdは受容体に対する放射性リガンドの親和性である。
本開示の化合物の測定されたKi値を下の表Eおよび表Fに示す(「*」は＞1および≦25nMを意味し；「**」は＞25および≦50nMを意味し；「***」は＞50nMを意味する)。
（表Ｅ）
（表Ｆ）
実施例26．H1および5-HT2A結合の比較
H1および5-HT2A結合活性について、化合物番号8を3-(4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸(すなわち、化合物A-1)とのKi値の比較によって査定した。表Gに示されるように、化合物番号8はH1および5-HT2A親和性が3-(4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸よりも大きい。
H1および5-HT2A結合活性について、化合物番号8を3-(4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸(すなわち、化合物A-1)とのKi値の比較によって査定した。表Gに示されるように、化合物番号8はH1および5-HT2A親和性が3-(4-(11H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸よりも大きい。
（表Ｇ）H1および5-HT2AのKi値の比較
実施例27．5-HT2C結合アッセイプロトコール
本開示の化合物の生物学的活性は本明細書において記載されるアッセイを用いて決定した。
本開示の化合物の生物学的活性は本明細書において記載されるアッセイを用いて決定した。
（表Ｈ）実施例27のための試薬
トリス塩基の1Mストックを調製し、pHを7.4に調整した。
（表Ｉ）アッセイ緩衝液および洗浄緩衝液
（表Ｊ）参照化合物情報
膜およびリガンドの調製
（表Ｋ）アッセイ緩衝液を用いた膜および放射性リガンドの希釈
（表Ｋ）アッセイ緩衝液を用いた膜および放射性リガンドの希釈
化合物調製
2mMから開始する8ポイントおよび5倍段階希釈により試験化合物をDMSOで希釈した。0.2mMから開始する8ポイントおよび4倍段階希釈によりSB-206553をDMSOで希釈した。
2mMから開始する8ポイントおよび5倍段階希釈により試験化合物をDMSOで希釈した。0.2mMから開始する8ポイントおよび4倍段階希釈によりSB-206553をDMSOで希釈した。
アッセイ手順
1μlの本開示の化合物 参照化合物(表J)をアッセイプレートに移した。非特異的結合のためのプレートマップに従って1μLの0.2mM SB-206533をアッセイプレートに移した(低対照：LC)。全結合のためのプレートマップに従って1μLのDMSOをアッセイプレートに移した(高対照：HC)。
1μlの本開示の化合物 参照化合物(表J)をアッセイプレートに移した。非特異的結合のためのプレートマップに従って1μLの0.2mM SB-206533をアッセイプレートに移した(低対照：LC)。全結合のためのプレートマップに従って1μLのDMSOをアッセイプレートに移した(高対照：HC)。
Unifilter-96 GF/Cフィルタープレートを室温で約0.5時間1ウェルあたり50μLの0.3％PEIに浸漬させた。結合アッセイが完了したら、Perkin Elmer Filtermate Harvesterを用いて反応混合物をGF/Cフィルタープレートを通じてろ過し、各プレートを冷洗浄緩衝液で4回洗浄した。フィルタープレートを50℃で1時間乾燥させた。乾燥後、フィルタープレートウェルの底部をPerkin Elmer Unifilter-96バッキングシールテープで密閉した。50μLのPerkin Elmer Microscint20カクテルを加えた。フィルタープレートの上部をPerkin Elmer TopSeal-Aシーリングフィルムで密閉した。
フィルターに捕捉された3HはPerkin Elmer MicroBeta2 Readerを用いてカウントした。阻害定数は以下の式:
を用いて算出した。Prism 5を用いてデータを解析した。用いたモデルは「log(阻害剤) 対 応答 -- 可変勾配」であり、データフィッティングし、IC50を算出した。次いで、式中、Lが反応系における放射性リガンドの濃度であり；Kdが受容体に対する放射性リガンドの親和性である、以下の式：Ki=IC50/(1+L/Kd) を用いてIC50をKiに変換した。
本開示の化合物の測定されたKi値を下の表Lに示す(「*」は≦100nMを意味し；「**」は＞100および≦500nMを意味し；「***」は＞500nMを意味する)。
（表Ｌ）
実施例28．5-HT2CおよびD2結合の比較
5-HT2C結合アッセイプロトコール
5-HT2C結合活性について、化合物番号7を3-(4-(2,8-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(すなわち、化合物A-2)、3-(4-(2,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(すなわち、化合物A-3)、3-(4-(3,8-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(すなわち、化合物A-4)、および3-(4-(ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(すなわち、化合物A-5)とのKi値の比較によって査定した。表Qに示されるように、化合物番号7は5-HT2C親和性が化合物A-2、A-3、A-4、およびA-5よりも低い。
5-HT2C結合アッセイプロトコール
5-HT2C結合活性について、化合物番号7を3-(4-(2,8-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(すなわち、化合物A-2)、3-(4-(2,7-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(すなわち、化合物A-3)、3-(4-(3,8-ジメチルジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(すなわち、化合物A-4)、および3-(4-(ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-イル)ピペラジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸(すなわち、化合物A-5)とのKi値の比較によって査定した。表Qに示されるように、化合物番号7は5-HT2C親和性が化合物A-2、A-3、A-4、およびA-5よりも低い。
D2結合アッセイプロトコール
本開示の化合物の生物学的活性は本明細書において記載されるアッセイを用いて決定した。
本開示の化合物の生物学的活性は本明細書において記載されるアッセイを用いて決定した。
（表Ｍ）D2結合アッセイプロトコールのための試薬
（表Ｎ）アッセイ緩衝液および洗浄緩衝液
（表Ｏ）参照化合物情報
（表Ｐ）アッセイ緩衝液を用いた膜および放射性リガンドの希釈
化合物調製
2mMから開始する8ポイントおよび5倍段階希釈により試験化合物をDMSOで希釈した。0.2mMから開始する8ポイントおよび4倍段階希釈によりドロペリドールをDMSOで希釈した。
2mMから開始する8ポイントおよび5倍段階希釈により試験化合物をDMSOで希釈した。0.2mMから開始する8ポイントおよび4倍段階希釈によりドロペリドールをDMSOで希釈した。
アッセイ手順
1μLの本開示の化合物と参照化合物(表O)とをアッセイプレートに移した。非特異的結合のためのプレートマップに従って1μLのドロペリドールをアッセイプレートに移した(低対照:LC)。全結合のためのプレートマップに従って1μLのDMSOをアッセイプレートに移した(高対照:HC)。プレートマップに従って100μLの膜ストック液をおよび放射性リガンドをプレートに加えた。プレートを密閉し、300rpmで振とうした。
1μLの本開示の化合物と参照化合物(表O)とをアッセイプレートに移した。非特異的結合のためのプレートマップに従って1μLのドロペリドールをアッセイプレートに移した(低対照:LC)。全結合のためのプレートマップに従って1μLのDMSOをアッセイプレートに移した(高対照:HC)。プレートマップに従って100μLの膜ストック液をおよび放射性リガンドをプレートに加えた。プレートを密閉し、300rpmで振とうした。
Unifilter-96 GF/Cフィルタープレートを室温で約0.5時間1ウェルあたり50μLの0.3％PEIに浸漬させた。結合アッセイが完了したら、Perkin Elmer Filtermate Harvesterを用いて反応混合物をGF/Bフィルタープレートを通じてろ過し、各プレートを冷洗浄緩衝液で4回洗浄した。フィルタープレートを50℃で1時間乾燥させた。乾燥後、フィルタープレートウェルの底部をPerkin Elmer Unifilter-96バッキングシールテープで密閉した。50μLのPerkin Elmer Microscint20カクテルを加えた。フィルタープレートの上部をPerkin Elmer TopSeal-Aシーリングフィルムで密閉した。
フィルターに捕捉された3HはPerkin Elmer MicroBeta2 Readerを用いてカウントした。阻害定数は以下の式：
を用いて算出した。
Prism 5を用いてデータを解析した。用いたモデルは「log(阻害剤) 対 応答 -- 可変勾配」であり、データフィッティングし、IC50を算出した。次いで、式中、Lが反応系における放射性リガンドの濃度であり；Kdが受容体に対する放射性リガンドの親和性である、以下の式：Ki=IC50/(1+L/Kd) を用いてIC50をKiに変換した。表Qに示されるように、化合物番号7はD2親和性が化合物A-2、A-3、A-4、およびA-5よりも低い。
（表Ｑ）5-HT2CおよびD2のKi値の比較
実施例29．ヒトのクリアランスおよび半減期の予測
予測されるヒトのクリアランス(CL)およびヒトにおける半減期を下の表Rに示す。サルのクリアランスからの単一種スケーリングを用いたアロメトリックスケーリング法を用いてクリアランスを予測した。ヒトの分布容積(Vd)は、血漿タンパク質結合の違いを調整し、種間で同様の非結合Vdを仮定して、動物のVdから予想した。ヒトの半減期(T1/2)は、T1/2 = 0.693×(予想Vd/予想CL)の関係を用いて、1コンパートメントモデルに基づいて算出した。
予測されるヒトのクリアランス(CL)およびヒトにおける半減期を下の表Rに示す。サルのクリアランスからの単一種スケーリングを用いたアロメトリックスケーリング法を用いてクリアランスを予測した。ヒトの分布容積(Vd)は、血漿タンパク質結合の違いを調整し、種間で同様の非結合Vdを仮定して、動物のVdから予想した。ヒトの半減期(T1/2)は、T1/2 = 0.693×(予想Vd/予想CL)の関係を用いて、1コンパートメントモデルに基づいて算出した。
（表Ｒ）
実施例30．睡眠の継続性、覚醒回数、および睡眠の深さを決定するための実験の詳細および方法
治療詳細プロット(例えば、図1～10を参照されたい)は、CT-18(消灯6時間後)での治療前後±30時間の治療前および治療後の時系列プロット、またはCT-5(点灯5時間後)での治療の29時間前および31時間後の治療前および治療後の時系列プロットを示す。治療はプロットの横軸上の三角形で記された時間の初めに開始した。変数は1時間ごとにまとめた。
治療詳細プロット(例えば、図1～10を参照されたい)は、CT-18(消灯6時間後)での治療前後±30時間の治療前および治療後の時系列プロット、またはCT-5(点灯5時間後)での治療の29時間前および31時間後の治療前および治療後の時系列プロットを示す。治療はプロットの横軸上の三角形で記された時間の初めに開始した。変数は1時間ごとにまとめた。
すべてのデータは群平均±SEMとしてプロットした(例えば、図1～10を参照されたい)。灰色の斜線領域はビヒクル治療平均±SEMを含む。特に明記しない限り、治療時刻はx軸に沿って三角形で記している。x軸に沿って明暗のバーは点灯/消灯を示す。
動物の準備 - ラット
成体の雄ウィスターラット(手術時に約270g、Charles River Laboratories)に25μg/kgのデクスメデトミジンを投与し、麻酔し(95/5酸素中約2％イソフルランで作用)、長期的な脳波図(EEG)および筋電図(EMG)記録を可能にする頭蓋インプラントにより外科的に準備した。体温および自発運動は、頭蓋部に埋め込んだ際と同じ麻酔イベント中に腹部に外科的に設置した小型送信機(Minimitter Series PDT4000 E-Mitter、Bend、OR)を介してモニタリングした。頭蓋インプラントはEEG記録用の小型ステンレススチールネジ(前頭部2本[前項から+3.9AP、±2.0ML]、後頭部2本[-6.4AP、±5.5ML]、ならびに矢状方向および人字縫合の後方に配置された基底部1本)で構成した。テフロンコーティングされた2本のマルチストランドステンレススチールワイヤーをEMG記録のために僧帽筋の下側に配置した。すべてのリード線を小型コネクター(Omnetics, Minneapolis, MN)にはんだ付けし、手術前にエチレンオキシドでガス滅菌した。インプラントアセンブリは、EEG記録ネジ、密閉したインプラントコネクタと頭蓋骨との間に塗布されたシアノアクリレート、およびUV硬化型歯科用アクリルの組み合わせによって頭蓋骨に固定した。鎮痛剤(メロキシカム1mg/kg IP)を手術の1日前および手術後2日間毎日投与した。リドカインを含むネオスポリンをインプラント周縁部に局所的に塗布した。データ収集に先立ち少なくとも3週間かけて手術から回復させた。
成体の雄ウィスターラット(手術時に約270g、Charles River Laboratories)に25μg/kgのデクスメデトミジンを投与し、麻酔し(95/5酸素中約2％イソフルランで作用)、長期的な脳波図(EEG)および筋電図(EMG)記録を可能にする頭蓋インプラントにより外科的に準備した。体温および自発運動は、頭蓋部に埋め込んだ際と同じ麻酔イベント中に腹部に外科的に設置した小型送信機(Minimitter Series PDT4000 E-Mitter、Bend、OR)を介してモニタリングした。頭蓋インプラントはEEG記録用の小型ステンレススチールネジ(前頭部2本[前項から+3.9AP、±2.0ML]、後頭部2本[-6.4AP、±5.5ML]、ならびに矢状方向および人字縫合の後方に配置された基底部1本)で構成した。テフロンコーティングされた2本のマルチストランドステンレススチールワイヤーをEMG記録のために僧帽筋の下側に配置した。すべてのリード線を小型コネクター(Omnetics, Minneapolis, MN)にはんだ付けし、手術前にエチレンオキシドでガス滅菌した。インプラントアセンブリは、EEG記録ネジ、密閉したインプラントコネクタと頭蓋骨との間に塗布されたシアノアクリレート、およびUV硬化型歯科用アクリルの組み合わせによって頭蓋骨に固定した。鎮痛剤(メロキシカム1mg/kg IP)を手術の1日前および手術後2日間毎日投与した。リドカインを含むネオスポリンをインプラント周縁部に局所的に塗布した。データ収集に先立ち少なくとも3週間かけて手術から回復させた。
記録環境
ラットは、オーダーメードの超低トルクスリップリング交換子およびカスタマイズしたInnovive(登録商標)ポリカーボネートケージトップを備えた特別に改造したInnovive(登録商標)ケージ内に個別に収容した。これらのケージは、生理学的および行動学的データ収集のために事前に配線された、改造したステンレススチール動物ラックの棚に配置した。餌および水は自由摂取させ、周囲温度は22±1℃であった。LED照明ストリップを用いて、研究全体を通して24時間の明暗サイクル(LD12:12)を維持した。光の強度はケージ内部の中間レベルで平均35ルクスであった。相対湿度は平均して約50％であった。各治療の前後2日間は動物を平静にさせた。
ラットは、オーダーメードの超低トルクスリップリング交換子およびカスタマイズしたInnovive(登録商標)ポリカーボネートケージトップを備えた特別に改造したInnovive(登録商標)ケージ内に個別に収容した。これらのケージは、生理学的および行動学的データ収集のために事前に配線された、改造したステンレススチール動物ラックの棚に配置した。餌および水は自由摂取させ、周囲温度は22±1℃であった。LED照明ストリップを用いて、研究全体を通して24時間の明暗サイクル(LD12:12)を維持した。光の強度はケージ内部の中間レベルで平均35ルクスであった。相対湿度は平均して約50％であった。各治療の前後2日間は動物を平静にさせた。
自動データ収集
睡眠および覚醒は、SCORE(商標) - LinuxおよびWindows10リアルタイムコンピューターベースの睡眠覚醒および生理学的モニタリングシステムを用いて、決定した。ゲッ歯類におけるSCORE(商標)睡眠段階識別アルゴリズムの検証ならびに前臨床創薬および評価におけるシステムの有用性はこれまでに記載されてきた(Edgar et al. Psychopharmacology 1991, 105, 374; Gilmour et al., Neuropharmacology 2012, 64, 224; McCarthy et al., 2016, Neuropharmacology 108, 415; Olive et al., J. Pharmacology & Experimental Therapeutics 1998 285, 1073; Phillips et al, Neuropharmacology 2012, 62, 1359; Seidel et al. J Pharmacology & Experimental Therapeutics 1995, 275, 263; Van Gelder et al. Sleep 1991, 14, 48)。本明細書において記載される研究には、システムは、増幅されたEEG(×10,000、バンドパス0.7～30Hz；初期デジタル化レート400Hz[Grass Corp.、Quincy、MA])、増幅されたEMG(×10,000～20,000、バンドパス10～100Hz、をモニタリングし、二乗平均平方根(RMS)積分を用いて10秒ごとに定量化した。遠隔計測した体温をサンプリングし、非特異的自発運動(LMA)イベントをカウントし、1分ごとに値をデジタル化した。覚醒状態は、最小で48の特徴次元にわたるEEG周期および振幅特徴抽出、統合EMG閾値基準、およびランク付けされたメンバーシップアルゴリズムを用いて、10秒ごとにノンレム睡眠、レム睡眠、覚醒、またはシータ優勢覚醒としてオンラインで分類した。個別に教示されたEEG覚醒状態テンプレートおよびEMG基準は動物ごとに覚醒状態を区別した。LMAは毎分カウントとして自動的に記録され、体温は毎分記録された。LMAはケージの下にあるカスタマイズされたテレメトリ受信機(ER4000、Minimitter、Bend、OR)によって水平および垂直面の両方で検出された。
睡眠および覚醒は、SCORE(商標) - LinuxおよびWindows10リアルタイムコンピューターベースの睡眠覚醒および生理学的モニタリングシステムを用いて、決定した。ゲッ歯類におけるSCORE(商標)睡眠段階識別アルゴリズムの検証ならびに前臨床創薬および評価におけるシステムの有用性はこれまでに記載されてきた(Edgar et al. Psychopharmacology 1991, 105, 374; Gilmour et al., Neuropharmacology 2012, 64, 224; McCarthy et al., 2016, Neuropharmacology 108, 415; Olive et al., J. Pharmacology & Experimental Therapeutics 1998 285, 1073; Phillips et al, Neuropharmacology 2012, 62, 1359; Seidel et al. J Pharmacology & Experimental Therapeutics 1995, 275, 263; Van Gelder et al. Sleep 1991, 14, 48)。本明細書において記載される研究には、システムは、増幅されたEEG(×10,000、バンドパス0.7～30Hz；初期デジタル化レート400Hz[Grass Corp.、Quincy、MA])、増幅されたEMG(×10,000～20,000、バンドパス10～100Hz、をモニタリングし、二乗平均平方根(RMS)積分を用いて10秒ごとに定量化した。遠隔計測した体温をサンプリングし、非特異的自発運動(LMA)イベントをカウントし、1分ごとに値をデジタル化した。覚醒状態は、最小で48の特徴次元にわたるEEG周期および振幅特徴抽出、統合EMG閾値基準、およびランク付けされたメンバーシップアルゴリズムを用いて、10秒ごとにノンレム睡眠、レム睡眠、覚醒、またはシータ優勢覚醒としてオンラインで分類した。個別に教示されたEEG覚醒状態テンプレートおよびEMG基準は動物ごとに覚醒状態を区別した。LMAは毎分カウントとして自動的に記録され、体温は毎分記録された。LMAはケージの下にあるカスタマイズされたテレメトリ受信機(ER4000、Minimitter、Bend、OR)によって水平および垂直面の両方で検出された。
テレメトリ測定(LMAおよび体温)はSCORE覚醒状態決定アルゴリズムの一部ではないので、睡眠スコアおよびテレメトリデータは同時発生的であるが独立した測定値であった。EEGおよびEMGシグナルの頻繁なオンライン検査に加えて、データの品質管理は、図式的および統計的な評価の組み合わせを用いてすべての変数のデータ品質を(i)生のEEGおよびEMGシグナルの個別の視覚的検査、(ii)個別の時間平均時系列、および(iii)群平均時系列のレベルで柔軟に精査することを可能にする、独自の品質保証および分析プログラム(Eli Lilly and Company, Windlesham, Surrey UKによりおよびAlairion, Inc., Cambridge MAによりさらに改良されたSCOREview(商標)、Hypnion, Inc., Lexington, MA)を用いて、最低でも4年の経験を持つ熟練アナリストによって確保した。統合されたリレーショナル・データベースは個々の治療ごとのデータ品質管理決定に応じて更新され、このデータベースはこれらのデータのその後の使用をすべて制御した。完全なデジタル化された生のEEG、EMG、および生理学的データはすべての治療について永続的にアーカイブされる。
治療および薬物調製
薬量、投与経路、および投与タイミングはデータ例示内の各化合物および変数ごとに記載されている。該当する場合、(i)メチルセルロースビヒクルはメチルセルロースの滅菌0.25％溶液(15センチポアズ、Sigma, St. Louis, MO., USA)として調製し、1もしくは2mL/kgで経口的に送達(PO)するか、または(ii)2-ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリン、20％(2HPβCD、Sigma、St. Louis, MO, USA)を調製し、POおよび2mL/kgで送達した。
薬量、投与経路、および投与タイミングはデータ例示内の各化合物および変数ごとに記載されている。該当する場合、(i)メチルセルロースビヒクルはメチルセルロースの滅菌0.25％溶液(15センチポアズ、Sigma, St. Louis, MO., USA)として調製し、1もしくは2mL/kgで経口的に送達(PO)するか、または(ii)2-ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリン、20％(2HPβCD、Sigma、St. Louis, MO, USA)を調製し、POおよび2mL/kgで送達した。
薬物は分析天秤(d=0.01mg)を用いて秤量した。滅菌2mLすりガラス乳棒および乳鉢を用いて、化合物を完全に溶解するか十分に懸濁するまでビヒクルと混合し、次いで滅菌バキュテイナ(赤蓋)チューブに移した。注射器に吸引する直前に溶液を十分に撹拌した。強制経口投与(PO)は典型的には1または2mL/kgの量であった。治療を行うために、各ラットをそのケージから約60秒間取り出し、重さを測り、治療した(ホームケージはSCORE(商標)システム内の記録ケージである)。この手順は、動物をまず特別な記録室に順応させなければならない場合とは異なり、事前の睡眠喪失を引き起こさなかったことに留意されたい。この実験におけるラットは記録室内の「ホームケージ」で永続的に生活させた。事前の睡眠喪失(例えば、他の研究者によって一般的に用いられる「順応」)は薬物に対する睡眠・覚醒反応の測定に著しく影響を及ぼす。
研究デザイン
SCOREデータのための標準的な記録期間は治療前後30時間以上であった。治療前の30時間のベースライン記録自体の前に、動物は少なくとも24時間ホーム/記録ケージ内で平静にさせた。ラットは並行群での治療に無作為に割り当てられた。一部のラットは複数回の積極治療を受け、この場合では各治療間に少なくとも7日間の「休薬期間」を経た。
SCOREデータのための標準的な記録期間は治療前後30時間以上であった。治療前の30時間のベースライン記録自体の前に、動物は少なくとも24時間ホーム/記録ケージ内で平静にさせた。ラットは並行群での治療に無作為に割り当てられた。一部のラットは複数回の積極治療を受け、この場合では各治療間に少なくとも7日間の「休薬期間」を経た。
統計的分析
薬物およびビヒクルの間の統計的有意差は、一時間ごとにまとめたデータに適用された事後スチューデントT検定を用いてスクリーニングされ、反復測定のために調整された。
薬物およびビヒクルの間の統計的有意差は、一時間ごとにまとめたデータに適用された事後スチューデントT検定を用いてスクリーニングされ、反復測定のために調整された。
実施例31．睡眠の継続性/定着の増加、覚醒回数の減少、睡眠の深さの増加
睡眠の継続性/定着
化合物8はCT-18(消灯6時間後；横軸の三角形によって示される治療時刻；図１)で雄ウィスターラットに投与され、睡眠の継続性の増加は1時間あたりの平均睡眠エピソード持続時間によって測定された。平均睡眠エピソード持続時間は個々の動物ごとに各時間に開始したすべての睡眠エピソードの平均持続時間として算出し、治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=9)時間平均±SEMとしてプロットした。メチルセルロースビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図1)。化合物8は、ビヒクル対照動物において観察された効果よりも約4倍大きい1時間あたりの睡眠エピソード長の増加によって例示されるように、睡眠定着の増加をもたらした。
睡眠の継続性/定着
化合物8はCT-18(消灯6時間後；横軸の三角形によって示される治療時刻；図１)で雄ウィスターラットに投与され、睡眠の継続性の増加は1時間あたりの平均睡眠エピソード持続時間によって測定された。平均睡眠エピソード持続時間は個々の動物ごとに各時間に開始したすべての睡眠エピソードの平均持続時間として算出し、治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=9)時間平均±SEMとしてプロットした。メチルセルロースビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図1)。化合物8は、ビヒクル対照動物において観察された効果よりも約4倍大きい1時間あたりの睡眠エピソード長の増加によって例示されるように、睡眠定着の増加をもたらした。
覚醒回数の減少
化合物8はCT-5(点灯後5時間；横軸の三角形によって示される治療時刻；図２)で雄ウィスターラットに投与し、睡眠から覚醒への移行回数によって測定されるように、覚醒回数を減少させた。睡眠から覚醒への移行回数は、治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=11)時間平均±SEMとしてプロットする。メチルセルロースビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図2)。化合物8は、対照と比較して治療後では1時間あたりの睡眠から覚醒への移行回数において最大で50％までの減少によって証明されるように、覚醒の減少をもたらした。
化合物8はCT-5(点灯後5時間；横軸の三角形によって示される治療時刻；図２)で雄ウィスターラットに投与し、睡眠から覚醒への移行回数によって測定されるように、覚醒回数を減少させた。睡眠から覚醒への移行回数は、治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=11)時間平均±SEMとしてプロットする。メチルセルロースビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図2)。化合物8は、対照と比較して治療後では1時間あたりの睡眠から覚醒への移行回数において最大で50％までの減少によって証明されるように、覚醒の減少をもたらした。
ノンレム睡眠時のEEGデルタパワーによって測定される睡眠の深さの増加
化合物8はCT-18(消灯6時間後；横軸の三角形によって示される治療時刻；図3)で雄ウィスターラットに投与され、1時間あたりのノンレム睡眠中の正規化(ベースラインからの変化率)EEGデルタパワーによって測定されるようにノンレム睡眠におけるEEG徐波活動の増加を記録した。正規化EEGデルタパワー(0.5～4.0Hzの周波数でのEEGにおけるパワー、フーリエ解析を用いて計算)は、この実施例では、治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=10)時間平均±SEMとしてプロットされる。メチルセルロースビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図3)。EEGデルタパワー(徐波活動)の増加は、睡眠の分断を減少させる化合物の能力に関連する覚醒閾値の上昇と一致している。
化合物8はCT-18(消灯6時間後；横軸の三角形によって示される治療時刻；図3)で雄ウィスターラットに投与され、1時間あたりのノンレム睡眠中の正規化(ベースラインからの変化率)EEGデルタパワーによって測定されるようにノンレム睡眠におけるEEG徐波活動の増加を記録した。正規化EEGデルタパワー(0.5～4.0Hzの周波数でのEEGにおけるパワー、フーリエ解析を用いて計算)は、この実施例では、治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=10)時間平均±SEMとしてプロットされる。メチルセルロースビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図3)。EEGデルタパワー(徐波活動)の増加は、睡眠の分断を減少させる化合物の能力に関連する覚醒閾値の上昇と一致している。
累積総睡眠時間
化合物8をCT-18(消灯6時間後；横軸上の時間=0で行われた治療；図4)で雄ウィスターラットに30mg/kgで投与し、24時間前のベースラインと比較した総睡眠時間(ノンレム+レム睡眠)の変化を、以前に記載された方法(Olive et al., J Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1998, 285: 1073-1083)に従って、各動物の治療後30時間ごとの累積合計として1時間ごとに計算した。データは治療後30時間の集団(N=12)時間平均±SEMとしてプロットされる。メチルセルロースビヒクル対照(N=15)との違いはアスタリスクにより示されている。化合物8は総睡眠時間において70分の累積増加をもたらした。
化合物8をCT-18(消灯6時間後；横軸上の時間=0で行われた治療；図4)で雄ウィスターラットに30mg/kgで投与し、24時間前のベースラインと比較した総睡眠時間(ノンレム+レム睡眠)の変化を、以前に記載された方法(Olive et al., J Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1998, 285: 1073-1083)に従って、各動物の治療後30時間ごとの累積合計として1時間ごとに計算した。データは治療後30時間の集団(N=12)時間平均±SEMとしてプロットされる。メチルセルロースビヒクル対照(N=15)との違いはアスタリスクにより示されている。化合物8は総睡眠時間において70分の累積増加をもたらした。
実施例32．睡眠の継続性/定着の増加、覚醒回数の減少、睡眠の深さの増加
睡眠の継続性/定着の増加
化合物7はCT-18(消灯6時間後；横軸の三角形によって示される治療時刻；図5)で雄ウィスターラットに投与され、睡眠の継続性の増加は1時間あたりの平均睡眠エピソード持続時間によって測定された。平均睡眠エピソード持続時間は個々の動物ごとに各時間に開始したすべての睡眠エピソードの平均持続時間として算出し、治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=10)時間平均±SEMとしてプロットした。メチルセルロースビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図5)。化合物7は、ビヒクル対照動物において観察された効果よりも約3～4倍大きい1時間あたりの睡眠エピソード長の増加によって例示されるように、睡眠定着の増加をもたらした。
睡眠の継続性/定着の増加
化合物7はCT-18(消灯6時間後；横軸の三角形によって示される治療時刻；図5)で雄ウィスターラットに投与され、睡眠の継続性の増加は1時間あたりの平均睡眠エピソード持続時間によって測定された。平均睡眠エピソード持続時間は個々の動物ごとに各時間に開始したすべての睡眠エピソードの平均持続時間として算出し、治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=10)時間平均±SEMとしてプロットした。メチルセルロースビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図5)。化合物7は、ビヒクル対照動物において観察された効果よりも約3～4倍大きい1時間あたりの睡眠エピソード長の増加によって例示されるように、睡眠定着の増加をもたらした。
覚醒回数の減少
化合物7はCT-5(点灯後5時間；横軸の三角形によって示される治療時刻；図6)で雄ウィスターラットに投与し、睡眠から覚醒への移行回数によって測定されるように、覚醒回数を減少させた。睡眠から覚醒への移行回数は治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=8)時間平均±SEMとしてプロットされる。メチルセルロースビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図6)。化合物7は、対照と比較して治療後では1時間あたりの睡眠から覚醒への移行回数において最大で40～50％までの減少によって証明されるように、覚醒の減少をもたらした。
化合物7はCT-5(点灯後5時間；横軸の三角形によって示される治療時刻；図6)で雄ウィスターラットに投与し、睡眠から覚醒への移行回数によって測定されるように、覚醒回数を減少させた。睡眠から覚醒への移行回数は治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=8)時間平均±SEMとしてプロットされる。メチルセルロースビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図6)。化合物7は、対照と比較して治療後では1時間あたりの睡眠から覚醒への移行回数において最大で40～50％までの減少によって証明されるように、覚醒の減少をもたらした。
ノンレム睡眠時のEEGデルタパワーによって測定される睡眠の深さの増加
化合物7はCT-18(消灯6時間後；横軸の三角形によって示される治療時刻；図7)で雄ウィスターラットに投与され、1時間あたりのノンレム睡眠中の正規化(ベースラインからの変化率)EEGデルタパワーによって測定されるようにノンレム睡眠におけるEEG徐波活動の増加を記録した。正規化EEGデルタパワー(0.5～4.0Hzの周波数でのEEGにおけるパワー、フーリエ解析を用いて計算)は、この実施例では、治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=10)時間平均±SEMとしてプロットされる。メチルセルロースビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図7)。EEGデルタパワー(徐波活動)の増加は、睡眠の分断を減少させる化合物の能力に関連する覚醒閾値の上昇と一致している。
化合物7はCT-18(消灯6時間後；横軸の三角形によって示される治療時刻；図7)で雄ウィスターラットに投与され、1時間あたりのノンレム睡眠中の正規化(ベースラインからの変化率)EEGデルタパワーによって測定されるようにノンレム睡眠におけるEEG徐波活動の増加を記録した。正規化EEGデルタパワー(0.5～4.0Hzの周波数でのEEGにおけるパワー、フーリエ解析を用いて計算)は、この実施例では、治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=10)時間平均±SEMとしてプロットされる。メチルセルロースビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図7)。EEGデルタパワー(徐波活動)の増加は、睡眠の分断を減少させる化合物の能力に関連する覚醒閾値の上昇と一致している。
実施例33．睡眠の継続性/定着の増加、覚醒回数の減少、および睡眠の深さの増加
睡眠の継続性/定着
化合物15はCT-18(消灯6時間後；横軸の三角形によって示される治療時刻；図8)で雄ウィスターラットに投与され、睡眠の継続性の増加は1時間あたりの平均睡眠エピソード持続時間によって測定された。平均睡眠エピソード持続時間は個々の動物ごとに各時間に開始したすべての睡眠エピソードの平均持続時間として算出し、治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=11)時間平均±SEMとしてプロットした。20％HPβCDビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図8)。化合物15は、ビヒクル対照動物において観察された効果よりも約3倍大きい1時間あたりの睡眠エピソード長の増加によって例示されるように、睡眠定着の増加をもたらした。
睡眠の継続性/定着
化合物15はCT-18(消灯6時間後；横軸の三角形によって示される治療時刻；図8)で雄ウィスターラットに投与され、睡眠の継続性の増加は1時間あたりの平均睡眠エピソード持続時間によって測定された。平均睡眠エピソード持続時間は個々の動物ごとに各時間に開始したすべての睡眠エピソードの平均持続時間として算出し、治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=11)時間平均±SEMとしてプロットした。20％HPβCDビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図8)。化合物15は、ビヒクル対照動物において観察された効果よりも約3倍大きい1時間あたりの睡眠エピソード長の増加によって例示されるように、睡眠定着の増加をもたらした。
覚醒回数の減少
化合物15はCT-5(点灯後5時間；横軸の三角形によって示される治療時刻；図9)で雄ウィスターラットに投与し、睡眠から覚醒への移行回数によって測定されるように、覚醒回数を減少させた。睡眠から覚醒への移行回数は治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=10)時間平均±SEMとしてプロットされる。20％HPβCDビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図9)。化合物15は、対照と比較して治療後では1時間あたりの睡眠から覚醒への移行回数において約30％の減少によって証明されるように、覚醒の減少をもたらした。
化合物15はCT-5(点灯後5時間；横軸の三角形によって示される治療時刻；図9)で雄ウィスターラットに投与し、睡眠から覚醒への移行回数によって測定されるように、覚醒回数を減少させた。睡眠から覚醒への移行回数は治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=10)時間平均±SEMとしてプロットされる。20％HPβCDビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図9)。化合物15は、対照と比較して治療後では1時間あたりの睡眠から覚醒への移行回数において約30％の減少によって証明されるように、覚醒の減少をもたらした。
ノンレム睡眠時のEEGデルタパワーによって測定される睡眠の深さの増加
化合物15はCT-18(消灯6時間後；横軸の三角形によって示される治療時刻；図10)で雄ウィスターラットに投与され、1時間あたりのノンレム睡眠中の正規化(ベースラインからの変化率)EEGデルタパワーによって測定されるようにノンレム睡眠におけるEEG徐波活動の増加を記録した。正規化EEGデルタパワー(0.5～4.0Hzの周波数でのEEGにおけるパワー、フーリエ解析を用いて計算)は、この実施例では、治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=11)時間平均±SEMとしてプロットされる。20％HPβCDビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図10)。EEGデルタパワー(徐波活動)の増加は、睡眠の分断を減少させる化合物の能力に関連する覚醒閾値の上昇と一致している。
化合物15はCT-18(消灯6時間後；横軸の三角形によって示される治療時刻；図10)で雄ウィスターラットに投与され、1時間あたりのノンレム睡眠中の正規化(ベースラインからの変化率)EEGデルタパワーによって測定されるようにノンレム睡眠におけるEEG徐波活動の増加を記録した。正規化EEGデルタパワー(0.5～4.0Hzの周波数でのEEGにおけるパワー、フーリエ解析を用いて計算)は、この実施例では、治療の30時間前(ベースライン)および後の集団(N=11)時間平均±SEMとしてプロットされる。20％HPβCDビヒクル対照との違いはアスタリスクにより示されている。24時間の明暗サイクル(LD12:12)は横軸に示されている(図10)。EEGデルタパワー(徐波活動)の増加は、睡眠の分断を減少させる化合物の能力に関連する覚醒閾値の上昇と一致している。
等価物
開示の1つまたは複数の態様の詳細は上の添付の説明に記載されている。本明細書において記載されるものと類似のまたは等価なあらゆる方法および材料が本開示の実施または試験において用いることができるが、好ましい方法および材料はこれまでに記載したものである。開示の他の特徴、目的、および利点は説明からおよび請求項から明らかになるであろう。明細書および添付の請求項において、単数形は文脈上そうでないことが明示されている場合を除いて複数の指示対象を含む。特に定義した場合を除いて、本明細書において用いた技術用語および科学用語はすべて本開示が属する技術分野における当業者によって通常解釈されるものと同じ意味を有する。本明細書において引用したすべての特許および出版物は参照により組み入れられる。
開示の1つまたは複数の態様の詳細は上の添付の説明に記載されている。本明細書において記載されるものと類似のまたは等価なあらゆる方法および材料が本開示の実施または試験において用いることができるが、好ましい方法および材料はこれまでに記載したものである。開示の他の特徴、目的、および利点は説明からおよび請求項から明らかになるであろう。明細書および添付の請求項において、単数形は文脈上そうでないことが明示されている場合を除いて複数の指示対象を含む。特に定義した場合を除いて、本明細書において用いた技術用語および科学用語はすべて本開示が属する技術分野における当業者によって通常解釈されるものと同じ意味を有する。本明細書において引用したすべての特許および出版物は参照により組み入れられる。
前述の説明は例示の目的のためにのみ提示されており、開示を、開示された厳密な形態に限定するのではなく、本明細書に添付の請求項によって限定することを意図している。
Claims (34)
- 式(I)の化合物であって、
式中、
R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R2は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるか；または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成し；
R3は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R4は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R5は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R6は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R7は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R8は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；かつ
R9は、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるが、
但し、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つはHである、
前記化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。 - 式(II)の化合物であって、
式中、
XはCR7R8、O、S、もしくはNR7であり；
R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R2は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるか；または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成し；
R3は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R4は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R5は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R6は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R7は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R8は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；かつ
R9は、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるが、
但し、
(a)R5がHである場合、XはCR7R8もしくはSであり；
(b)R5がハロゲンでありかつR4がHである場合、R3はメチルでもメトキシルでもBrでもなく、かつXはCR7R8もしくはSであり；かつ
(c)R5がメトキシルもしくはメチルの場合、R4はHではない、
前記化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。 - 式(II')の化合物であって、
式中、
XはCR7R8、O、S、もしくはNR7であり；
R1は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R2は、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであるか；または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成し；
R3は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R4は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R5は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R6は、H、ハロゲン、-S(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、-NH(C1～C6アルキル)、-NH2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシル、C1～C6ハロアルコキシル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；
R7は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R8は、H、重水素、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、もしくはC2～C6アルキニルであり；
R9は、H、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、もしくはC3～C6シクロアルキルであり；かつ
R10はHもしくはハロゲンであるが、
但し、
(a)(i)R5がHである場合、XはCR7R8もしくはSであるか、または(ii)R5がHでありかつXがOである場合、R10はハロゲンであり；
(b)R5がハロゲンでありR4がHである場合、R3はメチルでもメトキシルでもBrでもなく、かつXはCR7R8もしくはSであり；かつ
(c)R5がメトキシルもしくはメチルの場合、R4はHではない、
前記化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。 - XがOまたはCR7R8である、請求項2記載の化合物。
- R1がC1～C6アルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R2がC1～C6アルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合する原子と一緒になって、C3～C6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1～5個のヘテロ原子を含む3～14員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R3がH、ハロゲン、C1～C6アルキル、またはC1～C6アルコキシルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R4がH、ハロゲン、C1～C6アルキル、またはC1～C6アルコキシルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R5がH、ハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシル、S(C1～C6アルキル)、またはC1～C6ハロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R6がH、C1～C6アルキル、またはC1～C6アルコキシルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R7がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R8がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R9がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R10がFである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- 式(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、R3、R4、R5、およびR6は本明細書において記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- 式(IIa)、(IIa-1)、もしくは(IIa-2)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R1、R2、R4、R5、およびR9は本明細書において記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- 式(IIb)、(IIb-1)、もしくは(IIb-2)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R1、R2、R3、R5、およびR9は本明細書において記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- 式(IIc)、(IIc-1)、もしくは(IIc-2)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R1、R2、R3、R6、およびR9は本明細書において記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- 式(II'a)の化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、X、R1、R2、R9、およびR10は本明細書において記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- 化合物番号1～39、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩より選択される、請求項1～20のいずれか一項記載の化合物。
- 本明細書において記載される方法によって得ることができるかまたは得られ、
任意で、前記方法が、スキーム1～3に記載される1つまたは複数の工程を含む、
化合物。 - 請求項1～22のうちのいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
- 前記化合物が化合物番号1～36より選択される、請求項23記載の薬学的組成物。
- それを必要とする対象に請求項1～22のいずれか一項記載の化合物または請求項23もしくは24記載の薬学的組成物を投与することによって、対象において睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防する方法。
- 睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防する際の使用のための、請求項1～22のいずれか一項記載の化合物または請求項23もしくは24記載の薬学的組成物。
- 睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防するための医薬の製造における、請求項1～22のいずれか一項記載の化合物または請求項23もしくは24記載の薬学的組成物の使用。
- 睡眠障害の症状を緩和するか、睡眠障害を治療するか、または睡眠障害を予防するための、請求項1～22のいずれか一項記載の化合物または請求項23もしくは24記載の薬学的組成物の使用。
- 前記睡眠障害が睡眠の分断の増加である、請求項25～28のいずれか一項記載の方法、化合物、薬学的組成物、または使用。
- 前記化合物がH1/5-HT2A受容体調節物質である、請求項25～28のいずれか一項記載の方法、化合物、薬学的組成物、または使用。
- 前記睡眠障害が、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、高呼吸障害指数(RDI)、神経疾患、概日リズム障害、疼痛、周期性下肢運動障害(PLMD)、レム行動障害、高齢者の分断された睡眠、加齢性の睡眠の分断、閉経後睡眠障害、薬物乱用、薬物乱用離脱症状、ナルコレプシー、精神障害、疼痛に対する感受性の増加、心血管疾患、高血圧、非回復性睡眠、卒中、代謝障害、または認知障害によって引き起こされるかまたはそれと併存している、請求項25～28のいずれか一項記載の方法、化合物、薬学的組成物、または使用。
- 無呼吸、低呼吸、または急性ヘモグロビン飽和度低下が付随するかどうかにかかわらず、前記睡眠時無呼吸が、呼吸努力関連覚醒(RERA)の増加に伴う高呼吸障害指数(RDI)による閉塞性睡眠時無呼吸である、請求項31記載の方法、化合物、薬学的組成物、または使用。
- 前記化合物が追加の活性剤と組み合わせて投与される、請求項25～32のいずれか一項記載の方法、化合物、薬学的組成物、または使用。
- 前記化合物、および、存在する場合には任意の追加の活性剤が、睡眠前（hora somni）、つまりh.s(就寝時)、または就寝の約0～4時間前のいずれかに投与される、請求項25～33のいずれか一項記載の方法、化合物、薬学的組成物、または使用。
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