JPH09501156A

JPH09501156A - 治療法で使用するピペラジン化合物

Info

Publication number: JPH09501156A
Application number: JP7505665A
Authority: JP
Inventors: チャン．クェン−ジェン; ビジョップ．マイケル．ジョセフ; ブバッチュ．ダルセ．ギャリド; マックノット．ロバート．ウォルトン．ジュニア
Original assignee: ザ．ウェルカム．ファウンデーション．リミテッド
Priority date: 1993-07-30
Filing date: 1994-07-29
Publication date: 1997-02-04
Also published as: HUT72893A; DE69425662T2; MY111348A; DK0711289T3; AU7235194A; WO1995004051A1; EP0711289A1; IL110512A0; DE69425662D1; GR3034695T3; CA2168432C; ATE195733T1; EP0711289B1; HU221726B1; RU2133744C1; IL110512A; CN1133593A; CN1054850C; CA2168432A1; US5552404A

Abstract

(57)【要約】デルタ、ミュー、シグマ及び／又はカッパレセプターのようなレセプターと結合する外来性レセプターコンビナント種として有用性を有するジアリールメチルピペラジン化合物を開示する。本発明の化合物は神経伝達物質機能の変換を監視しそしてアッセイするためアゴニスト／アンタゴニストペアで抱合体として使用することができ、そして無痛覚の誘起を含む治療的有用性も種々に示し、下痢、尿失禁、精神病、薬物及びアルコル中毒／過投与、肺水腫、うつ病、喘息、肺気腫及び無呼吸、知的疾患及び胃腸疾患治療で有用性を有している。

Description

【発明の詳細な説明】治療法で使用するピペラジン化合物本発明は一般的に、医学的治療法で特にレセプター結合種として、例えば、レセプターと神経伝達物質機能を証明し／アッセイするためアゴニスト／アンタゴニストペアで抱合体として有用性を有するジアリールメチルピペラジン化合物に関するものである。本発明の化合物には、無痛覚を誘起するミュー及び／又はデルタレセプターオピオイド化合物、並びに疼痛の治療に有用性を有し、薬物中毒、アルコール中毒、医薬品過投与、精神病、尿失禁、咳、肺水腫、下痢、うつ病及び知的、呼吸及び胃腸疾患と戦うミュー及び／又はデルタレセプターオピオイド化合物として有用なベンズヒドリルピペラジン化合物が含まれる。本発明はまた、上記化合物の製薬製剤、上記化合物による或る種の疾患の治療方法、及び上記化合物の製造方法に関するものである。オピオイド生化学の研究で、種々の内在性オピオイド化合物及び非内在性オピオイド化合物が同定されている。この努力において、重要な研究は、特にオピオイド薬物の作用メカニズムが細胞や分化組織アヘン剤レセプターに関係しているので、このメカニズムを理解することに焦点が当てられてきた。オピオイド薬物は典型的には、特定の医薬品種がリガンドとして結合する細胞や分化組織レセプターに関する結合選択性で分類される。これらのレセプターにはミュー(μ)、デルタ(δ)、シグマ（σ）及びカッパ（κ）レセプターが含まれる。良く知られた麻酔性アヘン剤、例えばモルヒネやその類似体はアヘン剤ミューレセプター選択性である。ミューレセプターは無痛覚、呼吸器抑圧及び胃腸通過阻止を誘起する。、カッパレセプターは無痛覚や鎮静を誘起する。シグマレセプターは種々の生物学的活性を誘起する。オピオイドデルタレセプターの存在は、デルタレセプターのリガンドである内在性エンケファリンの単離及び特徴決定に続いて、比較的最近発見されたものである。過去十年の研究でデルタレセプターに関してかなりの情報がもたらされたか、その機能の明確な描写は未だ明らかにされていない。デルタレセプターは無痛覚を誘起するか、ミューレセプターに特徴的な態様で腸通過を阻止するようには思われない。オピオイド剤はしばしばアゴニスト又はアンタゴニストとして特徴付けられる。アゴニストとアンタゴニストはレセプターを認識しそしてこれに結合する物質であり、生化学的／生理学的継起、即ち変換として知られるプロセスに影響を与える(開始させるか又は阻止するかのいずれか)。アゴニストはレセプターを含有する組織での神経伝達物質産生を阻止するか又は抑制する。例えば、疼痛応答を阻止するか又は他の産生に関連した現象に影響を与える。アンタゴニストもレセプターと結合するが神経伝達物質産生は阻止しない。それ故、アンタゴニストはレセプター部位に結合しそして同じレセプターに対して選択的なアゴニスト種の結合を遮断する。特定のレセプターリガンドに関して、これまでデルタレセプターアゴニストとアンタゴニストは、電気的に刺激したマウス精管アッセイにおけるそれらの活性によって識別されており、そして精管は典型的にデルタレセプターの適当な診断用組織と考えられてきた。対照的に、ミューレセプターアゴニストは一般的に、電気的に刺激したモルモット回腸アッセイにおけるそれらの活性で特徴付けられている。本質的に純粋なデルタレセプター選択性物質は比較的少数しか知られていない。米国特許4,816,586及び国際特許出願Ｗ093／15062に開示されたデルタオピオイドレセプターアンタゴニスト又はアゴニストを除いて、既知の全てのデルタレセプター選択性オピオイド化合物は内在性エンケファリン及び他のエンドルフィンを含むペプチド並びに外来性ペプチド類似体である。これまでに合成された外来性ペプチド類似体はそれらの安定性、投与された医薬品としてのそれらの潜在的に適切な送達経路及びそれらのインビボ組織分布に関して種々の複合した不利益を有している。既知のペプチドに基づくオピオイドリガンドの、無痛覚; 呼吸器抑圧; 胃腸効果; 精神的、情緒的及び知的プロセス機能; 並びに他の生理学的プロセスの誘起／調節を含む種々の生理学的効果が研究されている。米国特許4,518,711は環状の立体配座的に不自然なエンケファリン類似体を記載している。これらの化合物にはデルタレセプターのアゴニストとアンタゴニストが共に含まれる。オピオイド化合物に関する上記引用文献に加えて、本願発明化合物の関連技術には以下に特定した種々の引用文献に記載されたポリアリールピペラジン化合物が含まれる。「ヒト体内におけるメクロジンの生物変換の研究」、J．Clin．Chem．Clin．B iochem.、1988年、26(2)、105〜115において、Ｓ．ゲネケア（Goenechea）等はヒト対象でのメクロジン代謝の研究でポリアリールピペラジン化合物の経口投与を記載している。「ラット、イヌ及びヒトにおけるオキサトミドの血漿値、生物変換及び排泄」、モイルダーマンス（Meuldermans）Ｗ．等、Xenobiotica、1984年、15(6)、445 〜462には、オキサトミドの血漿値、生物変換及び排泄の代謝研究が記載されている。Ｔ．イワモト（Iwamoto）等は「［³Ｈ］ニトレンジピン結合に与えるＫＢ−2796、即ち新規カルシウムアンタゴニスト及び他のジフェニルピペラジンの効果」、Jpn．J．Phamacol.、1988年、48(2)、241〜247で特定の処方のポリアリールピペラジンのカルシウムアンタゴニストとしての効果を記載している。Ｋ．ナツカ（Natsuka）等は「麻酔性アゴニスト及びアンタゴニスト活性を有する１−置換４−(1,2−ジフェニルエチル)ピペラジン誘導体の合成及び構造活性相関」、J．Med．Chem．1987年、30(10)、1779〜1787で１−置換４−[2−(3− ヒドロキシフェニル)−1−フェニルエチル]ピペラジン誘導体のラセミ体及びエナンチオマーを開示している。ヨーロッパ特許出願第458,160号は、鎮痛及び抗炎症剤として有用であると言われ、メチレン架橋基（２つのフェニル部分を連結する）がメチレン炭素の置換基としてピペリジニル又はピペラジニル基を有することができる化合物を含む置換ジフェニルメタン誘導体を記載している。南アフリカ特許出願第8604522号は、有用な心血管、抗ヒスタミン及び抗分泌剤として記載されているピペリジン誘導体を含むＮ−置換アリールアルキル及びアリールアルキレン置換アミノ複素環化合物を記載している。ヨーロッパ特許出願第133,323号は非鎮静抗ヒスタミンとして有用な或る種のジフェニルメチルピペラジン化合物を開示している。当該技術分野には、改良されたオピオイド化合物、特にモルヒネやペチジンのような慣用のアヘン剤の副作用の無い化合物に対する需要が引き続いて存在している。特に、本願発明は式：（式中：Ｒ⁸とＲ⁹のうち１つは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃、アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル及びトリフルオロメチルからなる基から選択される１つ又はそれより多い置換基で任意に置換されたフェニルであり、そしてＲ⁸とＲ⁹の他方は水素又は飽和Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロカルビル若しくは不飽和Ｃ₃〜Ｃ₆ヒドロカルビルであり；Ｒ³とＲ⁵のうち１つはメチルでありそして他方及びＲ⁴は共に水素であるか又は１方は水素でありそして他方はメチルであり; そしてＲ⁶は水素、飽和Ｃ₁〜Ｃ₆ ヒドロカルビル、不飽和Ｃ₃〜Ｃ₆ヒドロカルビル又はＣ₂〜Ｃ₆メトキシアルキルである）、のジアリールメチルピペラジン化合物; 或いはその製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩又はその生理学的機能誘導体に関するものである。本願発明に関して本願明細書で使用するとき、用語「アルキル」は直鎖並びに分枝鎖特徴のアルキル基を包含するように広範に解釈すべきであるように意図されている。本願発明に関して本願明細書で使用するとき、用語「ヒドロカルビル」は、二重又は三重結合を有することができそして環状又は芳香族であることができる炭素と水素原子しか含有していない基を包含するように意図されている。「生理学的機能誘導体」によって、式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容可能な塩、エステル、エーテル又はエステル若しくはエーテルの塩或いは受容体に投与されたとき上記式（Ｉ）の化合物を提供し得る（直接又は間接的に）他の任意の化合物又はその活性代謝物若しくは残基を意味する。フェノール性のＣ₁〜Ｃ₆アルキルエーテルは式（Ｉ）の化合物の生理学的に機能する誘導体のサブクラスである。エナンチオマー形態では、本発明の化合物には、混合物（エナンチオマー対の混合物及び／又は多数のエナンチオマー種の混合物）としてだけでなく対応するエナンチオマーを実質的に含有していない単一種形態の式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーが含まれる。式（Ｉ）の範囲内の化合物の１つのサブクラスはヒドロカルビル基Ｒ⁶、Ｒ⁸又はＲ⁹がＣ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルである化合物である。式（Ｉ）の範囲内の化合物の１つのサブクラスはＲ³とＲ⁵が共にメチルでありそしてＲ⁴が水素である化合物である。本願発明の範囲内の化合物の１つの好ましいサブクラスは式：（式中、Ｒ⁶並びにＲ⁸及びＲ⁹は本願明細書に定義されたとおりである）の化合物を含んでいる。式（Ｉ）の範囲内の化合物の更にもう１つのサブクラスはＲ⁶が不飽和Ｃ₃〜Ｃ₆ヒドロカルビルであり、そして好ましくはアリルである化合物である。式（Ｉ）の範囲内の化合物の更にもう１つのサブクラスはＲ⁸とＲ⁹のうち１つがハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される１つの置換基で任意に置換されたフェニルである化合物である。好ましくは、ハロゲンはクロロ又はフルオロであり、そして／又はＣ₁〜Ｃ₆はメトキシである。式（Ｉ）の範囲内の化合物の更にもう１つのサブクラスはＲ⁸とＲ⁹のうち１つが不飽和フェニルである化合物である。式（Ｉ）の範囲内の化合物の更にもう１つのサブクラスはＲ⁸とＲ⁹の他方が水素、飽和Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロカルビル又はアリルである化合物である。好ましくは、飽和Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロカルビルはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、例えばメチル、エチル若しくはプロピル（ｎ−、イソ−及びシクロ−プロピルを含む）又はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルである。上記式のジアリールメチルピペラジン化合物の特定且つ好ましい特徴では、ＮＲ⁸Ｒ⁹は例えば：からなる群から選択することができる。上記一般式（Ｉ）の範囲内の本発明の例示的化合物には以下で特定されるベンズアミド化合物が含まれる。 (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−クロロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルベンズアミド (−)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−フェニルベンズアミド 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシ−ベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(2,4,6−トリクロロフェニル)ベンズアミド 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(2−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンシル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−アリル−Ｎ− フェニルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(シクロプロピル)メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルベンズアミド 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−フェニルベンズアミド 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−プロピルベンズアミド 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(3−フルオロフェニル)ベンズアミド 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(2−フルオロフェニル)−Ｎ−プロピルベンズアミド 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(2−フルオロフェニル)ベンズアミド 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルベンズアミド 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(4−メトキシフェニル)ベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシ−ベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−メトキシベンジル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−メトキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルベンズアミド 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−(Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルカルバモイル)ベンジル)フェニルモノリン酸塩及びそれらの製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩又はそれらの生理学的機能誘導体。本発明の上記した例示化合物の特に好ましい化合物には： (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(2−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−4−フルオロフェニル)ベンズアミド及びそれらの製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩又はそれらの生理学的機能誘導体が含まれる。下記表Ｉは上記で特定した８つの特に好ましい本願発明化合物の化学構造をそれぞれ化合物「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ｄ」、「Ｅ」、「Ｆ］、「Ｇ」及び「Ｈ」として示す。上記一般式（Ｉ）の化合物はレセプター（１つ又は複数）に対する結合選択性を示す。式（Ｉ）の特定の化合物の構造及び立体特異性に依存して、このような化合物はデルタレセプター、ミューレセプター、カッパレセプター、シグマレセプター及びこれらレセプターの組合せからなる群から選択されたレセプター（１つ又は複数）との結合能力を示すことができる。一般式（Ｉ）内の種々の化合物は無痛覚誘起を含むデルタレセプターアゴニスト活性を示す。このような一般式の他の化合物は、以下で更に十分に記載するように、デルタレセプターアンタゴニスト活性を示す。この一般式の範囲内の更に他の化合物はミューレセプター活性を示し、そして更に詳細には、或る場合には、ミューレセプター／デルタレセプターの混合活性を示す。本発明の製薬的に許容可能なエステルの例には式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ基のカルボン酸エステルが含まれ、その際このエステルのカルボン酸部分の非カルボニル部分は直鎖又は分枝鎖アルキル（例えば、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）及びアリール(例えば、フェニル); アルキル−又はアリールアルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル); アミノ酸エステル(例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシル); シカルボン酸エステル(例えば、ヘミスクシネート); カルボン酸エステル(例えば、エトキシカルボニル); カルバミン酸エステル(例えば、ジメチルアミノカルボニル、（2−アミノエチル）アミノカルボニル); 及び無機エステル（例えば、モノ−、ジ−又はトリリン酸エステル）から選択される。式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容可能な塩及びそれらの生理学的に機能する誘導体には、適当な塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）、アンモニウム及びＮＸ₄ ⁺（式中、ＸはＣ_1-4アルキルである）から誘導される塩が含まれる。アミノ基の製薬的に許容可能な塩には、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、ラクトビオニン酸、フマル酸及びコハク酸のような有機カルボン酸; メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸; 並びに塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸のような無機酸の塩が含まれる。ヒドロキシ基を有する化合物の製薬的に許容可能な塩は、Ｎａ⁺、ＮＨ₄ ⁺又はＮＸ₄ ⁺（式中、Ｘは例えばＣ_1-4アルキル基である）のような適当な陽イオンと結合した上記化合物の陰イオンからなっている。本願発明に関して本願明細書で使用するとき、用語「アリール」は炭素環並びに複素環芳香族基を言うように広範に解釈すべきであるように意図されている。治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩は製薬的に許容可能であろう。即ち、これらの塩は製薬的に許容可能な酸又は塩基から誘導された塩であろう。しかし乍ら、製薬的に許容可能でない酸又は塩基の塩も、例えば製薬的に許容可能な化合物の製造又は精製における用途が見い出されることもある。製薬的に許容可能な酸又は塩基から誘導されようとそうでなかろうと塩は全て本願発明の範囲内である。本願発明の化合物は外来性レセプターコンビナント化合物、即ちレセプター、例えばデルタレセプター、ミューレセプター、シグマレセプター、カッパレセプター又はそれらの２つ若しくはそれより多いレセプターと結合するのに有用な化合物としての有用性を有している。コンビナント化合物は、関係する細胞又は分化組織系での神経伝達物質機能の変換アッセイに使用できるアゴニスト／アンタゴニスト対の抱合体であることができる。本願発明の化合物は、レセプターアッセイ、示差結合並びに細胞的、組織学的及び身体的監視や評価目的での特異性適用に加えて、種々の生理学的及び病理学的状態の治療薬剤として有用になる特異的な生物活性特徴を示す。本願発明の化合物には、疼痛、下痢、うつ病、尿失禁、精神病、咳、肺水腫、胃腸疾患、脊髄損傷及び薬物中毒の治療に有用なアゴニスト種が含まれる。本願発明の化合物にはまた、上記したように神経伝達物質アッセイ適用用のアゴニスト抱合体として有用なアンタゴニスト種並びにアルコール乱用及びアヘン剤又は他のアゴニスト種の薬物過投与の治療に有用なアンタゴニスト種も含まれる。加えて、本願発明のオピオイド化合物のアイソトープ標識形態は、オピオイドレセプターの変性又は機能不全が組織又は別個の細胞座位に係わる疾病状態に存在するか又は関与している範囲にまで、診断及び画像化適用、例えば、脳のポジトロン放出トモグラフィー（ＰＥＴ）スキャンに係わる診断技術に有用である。上記したように、オピオイドレセプター部位はアヘン剤やオピオイド薬物を認識しそして結合する細胞上の座位であり、そしてこれは順次生化学的／生理学的継起（変換）に影響を与える（開始する／遮断する）ことができる。本願発明によって意図されている非ペプチドオピオイド剤の場合には、一般式（Ｉ）の範囲内の種々の化合物の構造／活性パターンは非常に多様であり、そして立体化学の変化のような僅かな差異によって種々の変換効果がもたらされ得る。それ故、式（Ｉ）はアゴニスト種並びにアンタゴニスト種を包含する。デルタレセプターアゴニストの場合には、活性は一般的に電気的に刺激したマウス精管アッセイの活性によって識別されそして測定される。更に、本願発明の化合物を使用する実験的測定によって、マウス精管中のデルタレセプターとは異なるデルタレセプターサブタイプが脳内に存在するという強力な証拠が提供される。このようなデルタレセプターサブタイプの存在の結果、他のレセプター結合アッセイ又はスクリーニング技術、例えば無痛覚スクリーニング試験は、本願発明の特定の化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性の更なる予測試験として使用することができる。ミューレセプターアゴニストの場合には、活性は一般的に電気的に刺激したモルモット回腸アッセイの活性によって識別されそして測定される。化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは非常に選択的なオピオイドレセプターリガンド種である。これらは全て無痛覚誘起で有効である。一般的に、本発明のジアリールメチルピペラジン化合物の無痛覚有用性スペクトルは、不当な試験を行うことなく、簡単なレセプター結合スクリーニング試験によって決定することができる。この点に関して、そして単に説明のためだけに、主としてミューレセプターアゴニストである本発明のジアリールメチルピペラジン化合物を例えば外科的無痛覚誘起に使用することができる。主としてデルタレセプターアゴニストである本発明のジアリールメチルピペラジン化合物は例えば硬膜外無痛覚誘起に使用することができる。ミュー／デルタオピオイドアゴニストが混合している本発明のジアリールメチルピペラジン化合物、例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは例えば外科的及び／又は術後無痛覚誘起に使用することができる。本願発明の範囲内の種々の化合物のミュー／デルタレセプター混在特徴は、鎮痛剤として現在使用されている既知の種々のミューレセプター化合物に比べてかなりの利点を伴っている。モルヒネ、フェンタニル、メペリジン、スフェンタニル及びコデインを含む現在使用されている非常に強力な鎮痛剤の大部分はミューレセプター結合化合物である。良好に確立されているように、これらの化合物は、無痛覚誘起には非常に有効であるが、見当識障害、精神活動減衰、筋肉硬直及び呼吸抑圧を含む随伴的副作用並びに悪心、嘔吐、震え、発作及び発汗を含む禁断作用を有している。このような副作用は無痛覚を誘起するデルタレセプター結合種の使用で典型的には存在しないか又は少なくとも非常に減少する。従って、本願発明のミュー／デルタレセプター混合種を使用すると、ミューレセプター結合化合物の使用に通常随伴する副作用を減衰させるか又は更には消失させることができる。製薬又は診断適用で使用するとき本発明の化合物は望ましくは、実質的に純粋なエナンチオマー形態、即ち少なくとも90％のエナンチオマー過剰（ＥＥ）、好ましくは少なくとも95％ＥＥ、更に好ましくは少なくとも98％ＥＥ、そして最も好ましくは少なくとも99％ＥＥのエナンチオマー純度で製造される。エナンチオマー過剰値は、一緒に存在している少ない方の異性体の百分率量に比べた主要異性体の過剰の百分率量の定量測定を提供し、そして例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、キラルシフト試薬を使用する核磁気共鳴（ＮＭＲ）等のような当該技術分野で良く知られており且つ確立されている適当な方法で容易に測定することができる。化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは、ミュー及びデルタオピオイドレセプターの両方でアゴニズムを示すエナンチオマー的に純粋な鎮痛剤である。例えば囓歯類動物対象では、これらの化合物はミュー鎮痛剤モルヒネに比肩し得る無痛覚をもたらすが、筋肉硬直及び呼吸抑圧ははるかに低い程度しか生じさせない。更に、囓歯類試験はこれらの化合物が、構造的に関係のある純粋なデルタアゴニストに関連するような痙攣促進活性を有していないことを示している。本願発明のデルタアゴニスト化合物は全てインビボプロフィールが類似しておりマウス精管活性に匹敵する力価を有していると第一印象では想像されるであろうが、これは例外なく当てはまるわけではない。本発明のジアリールメチルピペラジン化合物には、レセプター結合アッセイ（ラット脳）で顕著な有効性を有する化合物、デルタレセプターサブタイプの１つ又は他のものへの活性が優勢である化合物、及びミューレセプター活性又はミューレセプター／デルタレセプター混合活性を有する化合物が含まれる。結合アッセイ及び無痛覚試験結果は、本願発明の化合物が様々な刺激及び生理学的混乱に関して無痛覚を多様に誘起することを示している。これは順次、ミューレセプター、デルタレセプター及びデルタレセプターサブタイプを含む種々のオピオイドレセプターに関連した神経伝達物質機能と刺激関連応答の高レベルの複雑性を証明する。式（Ｉ）の範囲内の本願発明の多数の化合物又はそれらの化学的前駆体（これらもまた多くの場合新規化合物を構成するので、本願発明の範囲内に意図されている）は、オピオイド活性に加えて生物学的活性、例えばシグマレセプター結合親和性及び多剤耐性活性を含む生物学的活性を証明している。上記考察から明らかなように、本願発明の化合物は様々な生物学的状態及び疾患の治療に広範な有用性を有している。従って、本発明は上記の生物学的状態及び疾患の治療又は予防用医薬品の製造における上記化合物の使用を意図している。既に述べたこれらの治療用途に加えて、本願発明の化合物の他の有用性には喘息、肺気腫及び無呼吸のような中間型気管支疾患の治療が含まれる。更に、エンケファリンやエンドルフィンのような内在性オピオイド及びそれらの神経学的システムは種々のＣＮＳ疾患、例えば強迫神経症行動、うつ病、精神病等に関連して確認されており、そして本願発明の式（Ｉ）の範囲内のアゴニスト又はアンタゴニストはこのような疾患と戦うのに有用である。式（Ｉ）の化合物の種々のアゴニスト種並びにアンタゴニスト種はまた、薬物（オピオイド／麻酔薬）乱用／中毒の治療にも有用であり、そしてそれ故、薬物リハビリテーションプログラムにおいて、慣用の薬物治療剤の使用が禁忌にされるか又は制限される副作用又は他の不利益を有している範囲で、メサドン又は他の慣用のアヘン剤の代用に有用性を有している。本願発明の広範囲内の有効な化合物による薬物中毒治療に関して、メサドンはモルヒネに類似する作用を有するミューレセプターアヘン剤であることが注目される。即ち、メサドンは乱用性で且つ中毒性である。メサドンはアヘン剤中毒の「維持療法」剤として使用されるので、このような個人は安全且つ非犯罪的方法で嗜癖を満足させ乍ら機能を保持することができる。この点に関して、本発明の化合物は薬物中毒に対して現在使用されている治療、例えばナルトレキソン、メサドン、クロニジン等に係わる治療の代わりに、又はそれらに加えて有用性を有することができる。上記で考察したように、本願発明の範囲内の或る種の化合物は脊髄麻酔のような局所麻酔をもたらすのに有用であり、そして本発明の化合物はまた食欲抑制用途等でも有用であると思われる。本願発明の化合物には、マウス精管デルタレセプターサブタイプのデルタオピオイドアゴニストである種々の化合物、並びにこのようなデルタレセプターサブタイプのデルタオピオイドアンタゴニストである種々の化合物が含まれる。本願発明の化合物にはまた、脳のデルタレセプターのアゴニスト又はアンタゴニストである化合物も含まれ、そしてこれらは、実験的測定に基づいて、マウス精管中のデルタレセプターサブタイプとは異なるデルタレセプターサブタイプであるように思われる。本発明の上記一般式（Ｉ）のかなりの数の化合物は両デルタレセプターサブタイプのアゴニスト活性か又はアンタゴニスト活性のどちらかを有している。多数のこれら化合物は純粋なミューレセプター結合化合物としてか又はミューレセプター／デルタレセプター混合結合化合物としてミューオピオイドレセプターの高い活性を有しており、そして本願発明の広い範囲内の更に他の化合物はシグマレセプターに対して顕著な親和性を有している。アゴニスト／アンタゴニスト活性のインビトロ試験、例えばレセプター結合親和性試験及び電気刺激筋肉スイッチ試験の阻止で、本願発明の化合物は、使用する特定の化合物に依存して、ナノモルからマイクロモルまでの或る範囲の濃度に亘って有効性を示す。本願発明の化合物は医薬活性、なかんずく鎮痛活性を有しており、そして例えばヒトのような哺乳動物の無痛覚が所望される状態を治療するのに有用である。このような治療を必要とする対象動物で鎮痛応答を生じさせる方法は、式（Ｉ）の化合物の無痛覚誘導量を対象動物に投与することからなっている。加えて、付随する治療的有用性を有する本願発明の種々の化合物は、薬物及びアルコール中毒／過投与; 精神的、情緒的反び知的疾患; 咳; 肺水腫; 並びに胃腸疾患を含む状態の治療で有効に使用することができる。従って、本願発明は上記のような状態を有しておりそして上記のような治療を必要としている対象動物の治療方法を意図しており、該方法は上記動物に、上記状態に対して治療的に有効量の本願発明化合物を投与することからなっている。本願発明の方法で治療される対象にはヒト及び非ヒト動物（例えば、トリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ）の両方が含まれ、そして好ましくは哺乳動物対象、そして最も好ましくはヒト対象である。治療すべき特定の状態に依存して、動物対象に式（Ｉ）の化合物を治療的に有効且つ安全な適当な投与量で投与することができ、これは当該技術分野の技側の範囲内でそして不当な実験を行うことなく容易に決定することができる。一般的に、本発明の化合物の治療用途での有効投与量は、関係する特定の適用、状態又は疾病状態に従って、当該技術分野の技倆の範囲内で容易に決定できるように本発明の広範な実施で広範に変えることができるが、本願明細書に記載した各関連組成物に関してそして本願明細書に記載した各状態の治療の治療的利益を達成するためには、式（Ｉ）の化合物の適当な治療投与量は１日当たり受容体の体重１キログラム当たり１マイクログラム（μg）から100ミリグラム（mg）の範囲内であり、好ましくは１日当たり体重１キログラム当たり５μgから75mgの範囲内であり、そして最も好ましくは１日当たり体重１キログラム当たり10μg から50mgの範囲内である。所望の投与量は好ましくは、１日をとおして適当な間隔で投与される２、３、４、５、６回又はそれより多い回数の分割投与量として提供される。これらの分割投与量は例えば、単位投与形態当たり10μgから1000m gまで、好ましくは50μgから500mgまで、更に好ましくは50μgから250mgまで、そして最も好ましくは50μgから10mgまでの活性成分を含有する単位投与形態で投与することができる。或いは、受容体の状態が要求する場合、投与量は継続注入として投与することができる。勿論、投与様式及び投与形態は所定の治療用途に望ましく且つ有効な化合物の治療的量に影響を与える。例えば、同じ活性成分について、経口投与される投与量は典型的には非経口投与方法で使用される投与量値の少なくとも２倍、例えば２〜10倍である。無痛覚を誘導する経口投与では、本発明のミューレセプター結合化合物の投与量値は５〜200mg／体重70kg／日のオーダーであることができる。鞘内投与する投与量値は一般的に非経口投与する投与量値に特徴的な値の約10％のオーダーである。錠剤投与形態では、無痛覚を誘導するのに適当な典型的な活性剤の投与量値は１錠当たり10〜100mgのオーダーである。式（Ｉ）の化合物はそれ自体、並びにそれらの製薬的に許容可能なエステル、エーテル、塩及び他の生理学的機能誘導体の形態で投与することができる。本願発明はまた、活性物質としての本発明の１つ又はそれ以上の化合物及び製薬的に許容可能な担体を含む獣医学及びヒト医療用途の両方のための製薬製剤も意図している。本発明はまた本発明の化合物、例えば上記で考察した式（Ｉ）及び（II）の範囲内の化合物の、本願明細書で種々記載した状態及び疾患の治療又は予防用の医薬品の製造における用途も提供する。このような製薬及び医薬製剤では、活性物質は好ましくは、１つ又はそれ以上の製薬的に許容可能な担体及び任意に他の任意の治療成分と一緒に使用される。担体は製剤の他の成分と適合可能であるという意味で製薬的に許容可能でなければならず、そして製剤受容体に対して不当に有害であってはならない。活性物質は、上記したように所望の薬理学的効果を達成するのに有効な量であって且つ所望の１日投与量を達成するのに適当な量で供給される。これら製剤には非経口並びに非経口でない投与に適する製剤が含まれ、そして特定の投与様式には経口、直腸、局所、鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鞘内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支、リンパ管及び子宮内投与が含まれる。非経口投与に適する製剤が好ましい。活性物質が液体溶液を含んでいる製剤中で使用されるとき、この製剤は非経口的に有利に投与することができる。活性物質が液体懸濁製剤中で使用されるかまたは生物適合性の担体製剤中で粉末として使用されるとき、この製剤は経口、直腸又は気管支的に有利に投与することができる。活性物質が粉末固体の形態で直接使用されるとき、この活性物質は経口的に有利に投与することができる。或いは、患者が適当な噴霧器具を含んでいる呼吸回路から吸引する粉末の気体分散物を形成するように担体気体中の粉末を噴霧することによって活性物質を気管支に投与することができる。或る適用では、例えばリポソーム若しくは他のカプセル化剤媒体中に活性物質を封入することによってか又は活性物質を、例えば共有結合、キレート化若しくは会合配位によってタンパク質、リポタンパク質、グリコタンパク質及び多糖類のような適当な生物分子に固定することによって活性物質を「媒介体化した」形態で使用することが有利なこともある。本願発明の活性物質を含む製剤は好都合には単位投与形態で提供することができ、そして薬学分野で周知の任意の方法で製造することができる。このような方法には一般的に、活性化合物を１つ又はそれ以上の付帯成分を構成する担体と組み合わせる工程を含んでいる。典型的には、製剤は、活性化合物を液体担体、微細に分割した固体担体又はこれらの両者と均一にそして密接に組み合わせ、そしてその後、必要な場合には、生成物を所望の処方の投与形態に形状化して製造する。経口投与に適する本願発明の製剤は、例えば各々予め定められた量の活性成分を粉末若しくは顆粒として含有するカプセル、カシェ剤、錠剤若しくはトローチ剤のような分離単一体; 又はシロップ、エリキシル、エマルジョン若しくはドラフトのような水性液体若しくは非水性液体中の懸濁液として提供することができる。錠剤は、任意に１つ又はそれ以上の付帯成分と一緒に打錠又は成型して製造することができる。打錠錠剤は、任意に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は放出剤と一緒に混合されている粉末又は顆粒のような非流動性形態の活性化合物を用いて適当な機械で打錠して製造することができる。粉末化した活性化合物と適当な担体の混合物を含む成型錠剤は適当な機械で成型して製造することができる。シロップは活性化合物を糖、例えばスクロースの濃縮水溶液に添加して製造することができ、そしてこれに付帯成分を加えることもできる。このような付帯成分には香料、適当な保存剤、糖の結晶化を妨げる物質及び任意の他の成分の溶解性を高めるポリヒドロキシアルコールのような物質、例えばグリセリン又はソルビトールが含まれる。非経口的投与に適する製剤は好都合には活性化合物の無菌水性調製物を含んでおり、そしてこれは好ましくは受容体の血液と等張である（例えば、生理食塩液）。このような製剤は懸濁化剤及び濃厚化剤並びにリポソーム又は活性化合物を血液成分又は１つ又はそれ以上の器官を標的化するように設計されている他の微粒子系を含有することができる。この製剤は単位投与又は多回投与形態で提供することができる。鼻スプレー製剤は、保存剤及び等張剤を有する活性化合物の精製水溶液を含んでいる。このような製剤は好ましくは鼻粘膜に適合するｐＨ及び等張状態に調整される。直腸投与用の製剤はカカオ脂、水素添加脂肪又は水素添加脂肪カルボン酸のような適当な担体を用いた坐剤として提供することができる。眼用製剤は、ｐＨ及び等張因子が好ましくは眼のｐＨ及び等張因子に調整されることを除いて、鼻スプレーに類似した方法で製造される。局所製剤は１つ又はそれ以上の媒体、例えば鉱物油、石油、ポリヒドロキシアルコール又は局所製薬製剤に使用される他の基剤中に溶解又は懸濁された活性化合物を含んでいる。経皮製剤は、活性成分をセルロース媒体のようなチキソトロピー又はゼリー状担体、例えばメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースに導入することによって製造することができ、その後、得られた製剤は装着者の皮膚と皮膚接触して固定されるように適合させられた経皮用具中に入れる。上記した成分に加えて、本発明の製剤は、希釈剤、緩衝液、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、濃厚化剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等から選択された１つ又はそれ以上の成分を更に含有することができる。本願発明はまた、上記したように、式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬的に許容可能なエステル、エーテル、塩又は他の生理学的に機能する誘導体の製造方法も意図しており、その際上記方法は下記の合成方法（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：（Ａ）式（III）のアルキル化剤による式（ＩＶ）のピペラジンのアルキル化、（式中、Ｒ³からＲ⁶並びにＲ⁸及びＲ⁹は下記請求の範囲のいずれかで定義されたとおりであり、Ｐは水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＸ¹は脱離基である）; そしてＲ⁶が水素であるとき、得られた式（Ｉ）の化合物は式Ｒ⁶−Ｘ¹（式中、Ｒ⁶は飽和Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロカルビル、不飽和Ｃ₃〜Ｃ₆ヒドロカルビル又はＣ₂〜Ｃ₆メトキシアルキルでありそしてＸ¹は脱離基である）のアルキル化剤による任意のアルキル化、又は得られた式（Ｉ）の化合物とＣ₁〜Ｃ₆アルデヒドとの還元剤の存在下還元的アミノ化による任意のアルキル化；（Ｂ）式（Ｖ）（式中、Ｒ³からＲ⁶は上記で定義されたとおりであり、Ｐは上記で定義されたとおりでありそしてＺは適宜ブロモ、ヨード又はトリフルオロメチルスルホニルである）の化合物を、（ａ）Ｚがブロモ又はヨードである場合; アルキル金属又は適当に反応性の金属と反応させ、得られた金属化合物を遷移金属種で任意に変換して異なる金属化合物を生じさせ、得られた金属化合物を二酸化炭素と反応させそして得られたカルボン酸を対応する酸塩化物、無水物又はエステルに変換し、そして得られた酸塩化物、無水物又はエステルを式ＨＮＲ⁸Ｒ⁹（式中、Ｒ⁸とＲ⁹は本願明細書で定義されたとおりである）のアミンと反応させるか、又は得られた金属化合物を式ＣlＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹（式中、Ｒ⁸とＲ⁹は本願明細書で定義されたとおりである）のアミノカルボニルクロリド化合物と反応させるか; 又は（ｂ）Ｚがブロモ、ヨード又はトリフルオロメチルスルホニルである場合 ; シアン化試薬と反応させ、得られたニトリルをアルカリ又は水性鉱酸で加水分解し、得られたカルボン酸を対応する酸塩化物、無水物又はエステルに変換し、そして得られた酸塩化物、無水物又はエステルを式ＨＮＲ⁸Ｒ⁹（式中、Ｒ⁸とＲ⁹は本願明細書で定義されたとおりである）のアミンと反応させるか; 又は（ｃ）Ｚがブロモ、ヨード又はトリフルオロメチルスルホニルである場合 ; 遷移金属触媒の存在下で式ＨＮＲ⁸Ｒ⁹（式中、Ｒ⁸とＲ⁹は本願明細書で定義されたとおりである）の過剰のアミンと一酸化炭素を反応させて式（Ｉ）（式中、Ｒ⁸とＲ⁹は本願明細書で定義されたとおりである）の化合物を得るか; 或いは（Ｃ）式（ＶＩ）の化合物を式（VII）のフェニル金属化合物と反応させ：（式中、Ｒ³からＲ⁶並びにＲ⁸及びＲ⁹は本願明細書で定義されたとおりであり、Ｐは水素又はヒドロキシ保護基であり、Ｍは金属種でありそしてＷはベンゾトリアゾリル又はトリクロロチタニウムオキシである);（Katritzky，A.R.；Yannako poulou，K.；Lue，P.；Rasala，D.；Urogdi，L.；J．Chem．Soc.、Perkin Trans ．1、1139(1989年)；Seebach，D.；Betscart，C.；Schiess．M．Helv．Chim．Ac ta、67、1593(1984年)）、そしてＰがヒドロキシ保護基であるとき、ヒドロキシ基を脱保護し、そして任意に、得られた式（Ｉ）の化合物はそれらの製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩又はそれらの生理学的機能誘導体に変換する、ことからなる群から選択される合成方法を含む。方法Ａ式（III）のアルキル化剤と式（ＩＶ）のピペラジン間の反応はトルエン又はアセトニトリルのような溶媒中で実施することができる。式Ｒ⁶−Ｘ¹のアルキル化剤は市販で入手可能であるか又は発表された方法で製造することができる。アルキル化剤Ｒ⁶−Ｘ¹によるアルキル化の変法として、市販で入手可能な適当なＣ₁〜Ｃ₆アルデヒドをアルコール又はエーテルのような溶媒中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で還元する還元的アミノ化の方法を使用することができる。方法Ｂ（ａ）式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）（式中、Ｚはブロモ又はヨードであり、Ｐはtert−ブチルジメチルシリルのようなヒドロキシ保護基である）の化合物から、反応性ハロゲンとｎ−ブチルリチウムのような有機金属試薬又はリチウム若しくはマグネシウムのような金属の活性形態の低温（例えば、−60℃から−78℃）金属交換で中間体金属化合物を得、続いて不活性雰囲気（例えば、窒素）下テトラヒドロフランのような無水溶媒中で二酸化炭素との反応でカルボン酸を得ることによって製造することができる。次に、このカルボン酸を下記方法によって式（Ｉ）のカルボキサミドに変換することができる。或いは、式（Ｖ）の化合物から得られる中間体金属化合物を、適当なカルバモイルクロリド（ＣlＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹）で処理して式（Ｉ）の化合物を生じさせることができる。（ｂ）式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）（式中、Ｚはブロモ、ヨード又はトリフレート（トリフルオロメチルスルホニル）である）の化合物を、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンのような適当な溶媒中でシアン化第一銅のようなシアン化試薬で処理して対応する式（Ｖ）（式中、Ｚはニトリルである）の化合物を得、そしてこれをアルカリ又は水性鉱酸を用いて対応するカルボン酸に更に加水分解して製造することもできる。次に、このカルボン酸を、当該技術分野で既知の種々の手段によって、例えば酸塩化物（例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリル）の形成によって、又は混合酸無水物の形成（例えば、クロロギ酸イソブチル）によって、又は慣用のペプチドカップリング試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）による活性化エステルの形成によって式（Ｉ）の化合物に変換することができ、そしてこれらの活性中間体のいずれかを、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で適当なアミン（ＨＮＲ⁸Ｒ⁹）と反応させて式（Ｉ）の所望のカルボキサミドに変換することができる。（ｃ）式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）（式中、Ｚはブロモ、ヨード又はトリフレートである）の化合物を、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルのような溶媒中過剰のアミン及び一酸化炭素の存在下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような遷移金属触媒で処理して製造することもできる。方法Ｃ式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶIII）のアルデヒドを式（ＩＶ）のピペラジン（式中、Ｒ³からＲ⁶並びにＲ⁸及びＲ⁹は本願明細書で定義したとおりである）とトルエン又はジクロロメタンのような適当な溶媒中四塩化チタン又はベンゾトリアゾリルの存在下で組み合わせることによって反応性中間体として製造することができる。或いは式（ＶＩ）（式中、Ｗはベンゾトリアゾールである）の中間体に関しては、所望の場合、反応性中間体を結晶化又は他の適当な手段によって単離することができる。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物若しくは適当な誘導体をマンデル酸のようなエナンチオマー的に純粋な酸による古典的な分割によってか、又はエナンチオマー的に純粋な誘導体化剤で容易に分離可能なジアステレオマーの形成によってか、又はキラルクロマトグラフィーによってか、又は酵素的分割によって単一エナンチオマー種として得るか、或いは式（Ｉ）の化合物をエナンチオマー的に純粋な前駆体から製造し、そして同様な方法で単一エナンチオマーとして得ることができる。式（III）の化合物は、ジクロロメタンのような溶媒中で塩化チオニル又はトリフェニルホスフィン／四臭化炭素によるハロゲン化又はメタンスルホニルクロリド若しくはトルエンスルホニルクロリドとの反応のような方法によって式（ＩＸ）（式中、フェノールは適当な保護基Ｐで保護されている）の適当なアルコールから得ることができる。式（ＩＶ）のビペラジンは市販で入手可能であるか又は発表された方法若しくは発表された方法の変法で製造することができ、その際Ｒ⁶は反応剤Ｒ⁶−Ｘ¹による適当なアルキル化によって変動する。式（Ｖ）の化合物は、上記したビペラジンのアルキル化に類似の態様で式（ＩＶ）のピペラジンを式（Ｘ）のアルキル化剤でアルキル化して製造することができる。式（Ｘ）のアルキル化剤は、式（III）の化合物に関して上記した方法に類似した方法で式（ＸＩ）のアルコールから同様にして得ることができる。式（ＩＸ）又は（ＸＩ）のアルコールは、式（ＸII）（式中、Ｚは反応性ハロゲン（例えば、ヨウ素又は臭素）である）の化合物から製造された置換アリール金属種を式（ＸIII）の保護ベンズアルデヒドに低温（例えば、−60℃から−78 ℃）付加することによって製造することができる。反対に、式（ＩＸ）又は（ＸＩ）の化合物は上記した保護フェニル金属種（Ｖ II）を式（ＶIII）のベンズアルデヒドに同様に付加することによって形成することもできる。化合物（ＶII）、（ＶIII）、（ＸII）及び（ＸIII）並びにそれらの適当に保護された誘導体は市販で入手可能な物質から標準的な文献方法によって製造することができる。式（Ｉ）の化合物は適当なエステル化剤、例えば酸ハライド又は無水物との反応によって製薬的に許容可能なエステルに変換することができる。式（Ｉ）の化合物は、そのエステルも含めて、慣用の方法、例えば適当な酸との処理によってその製薬的に許容可能な塩に変換することができる。式（Ｉ）の化合物のエステル又は塩は、例えば加水分解によって親化合物に変換することができる。式（Ｉ）（式中、ＰはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）の化合物のフェノール性エーテルは上記したようにして製造することができる。上記並びに一般的な合成的な考慮に基づいて、当該技術分野の通常の技側を有する者に容易に明白であるように、本願発明のジアリールメチルピペラジン化合物の製造に種々の合成が有用であることが認められよう。本願発明の広い範囲内の化合物の例示的な合成製造方法を例示によって以下に記載するが、本発明の化合物は当該技術分野の技側の範囲内の種々の他の合成経路及び方法による製造に従い、そしてそれ故以下に記載した例示的な合成方法は本発明の範囲に関して限定的に解釈すべきでないことが理解されよう。更に本願発明の新規化合物は、本発明を参照して本願明細書で明確に定義された化合物の種々の新規中間体、前駆体、プロドラッグ、類似体及び誘導体を包含すると理解すべきである。本発明の化合物を製造するために使用される合成方法が反応生成物としてラセミ混合物をもたらすとき、このようなラセミ混合物は、例えばエナンチオマー的に純粋なカルボン酸とのジアステレオマー塩の形成、キラルクロマトグラフィー分割、酵素的分割又は他の適当な慣用の方法のような当該技術分野で良く知られそして確立された適当な手段及び方法によって分割することができる。以後化合物(±)−１と称するラセミ体(±)−3-((αＲ*)−α−((2Ｓ*,5Ｒ*)− 4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ, Ｎ−ジエチルベンズアミドを形成するための例示的な合成スキームを以下に記載し、そしてこの化合物は古典的な分割又はキラル合成方法を最終生成物又は適当な中間体に適用することによって構成成分エナンチオマーとして得ることができる。本願明細書で化合物１と称するエナンチオマー(＋)−3−((αＲ)−α−((2 Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミドを得る方法を更に例示し、そしてこの方法はその（参考）実施例１に更に詳細に記載する。例示的な合成スキーム及びそれに続いて記載する分割方法も、本発明の化合物の合成及び分割に同様に使用することができ、又は変法として他の合成及び／又は分割方法を当該技術分野の技側の範囲内で有効に使用することができる。上記合成スキームに関して、初期のベンズヒドリルアルコールは３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブロモベンゼンから以下のスキームで製造することができる：この中間体はベンゾフェノンを経て製造することもでき、そしてベンゾフェノンは順次４−ブロモベンゾニトリルに有機金属を付加して得ることができる：中間体を得る他の変法は適当に置換したピペラジンとカルボニル化合物の縮合に係わるものである。ベンズアルデヒドとの縮合によってイミニウム塩を得ることができ、そしてこれにアリールリチウムを付加してベンズヒドリルピペラジン化合物をそれらのジアステレオマー混合物としてか又はこれら化合物の保護された前駆体として得ることができ、その際Ｘ＝ＣＯＮＥt₂、Ｙ＝ＣＨ₂ＣＨ=ＣＨ₂ であるか又はＸ＝Ｂr、Ｙ＝ＣＨ₂ＣＨ=ＣＨ₂である。同様に、適当なベンゾフェノンと適当なピペラジンとの還元的アミノ化で所望の化合物を直接得ることができる。同様に、Ｚが適当な脱離基（例えば、ベンゾトリアゾール又はオキソチタニウムクロリド）である「遮蔽したイミニウム」化合物はアリール金属種（例えば、アリールリチウム又はアリームマグネシウムブロミド試薬）で処理することができ、その際、ベンジルピペラジンは解離に必要なイミニウムイオンをその場で生成することができる。同様に、適当なベンゾフェノンと適当なピペラジンとの還元的アミノ化で所望の化合物を直接得ることができる。化合物(±)−１はまた、以下に記載する代替的合成経路で合成することもできる。上記合成スキームで使用したトランス−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジン反応剤は以下の合成方法によって適切に形成することができる。ラセミ体のトランス−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジンはエナンチオマー的に純粋なカルボン酸による古典的な分割で構成成分エナンチオマーに分割して、(＋)−対掌体化合物１製造用のキラル中間体（2Ｒ,5Ｓ)−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジンを得ることができる。 (2Ｒ,5Ｓ)−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジンはまた、以下に概略する例示的な合成経路によってエナンチオマー的に純粋な形態で製造することもできる。エナンチオマー的に純粋な(2Ｒ,5Ｓ)−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジンをラセミ体ベンズヒドリルクロリドで処理すると、得られる生成物は２つのエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーの混合物であり、そしてこれはクロマトグラフィー又は分別結晶のような慣用の方法で分離することができる。上記方法に加えて、化合物１又は(±)−１は、ニトリル化剤としてシアン化第一銅を使用し、以下に示したようにしてニトリル合成経路を経由して合成することができる。対応するハロゲン化化合物から化合物１を合成する別法を以下に記載する。上記は合成技術を例示的に説明するために記載したものであり、これは、対応する試薬又は類似する試薬によって化合物１又は(±)−１、並びに本願発明のベンズヒドリルピペラジン化合物のような化合物を形成するために有効に使用することができる。本発明の特徴及び利点は以下の実施例に関して更に十分に示すが、これらに限定されるものではない。化学的合成に関する以下の実施例の多くに共通する或る詳細な説明及び方法は次項に記載する。融点はトーマスフーバー装置で測定しそして補正はしていない。他に明記しない限り、化学試薬は全てウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチケミカルカンパニー（Aldrich Chemical Compa ny）から購入した。市販の溶媒は、金属カリウムを入れて蒸留したテトラヒドロフランを除いて、更に精製しないで使用した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはパーキン・エルマーＲ-24、バリアンＸＬ-200又はＸＬ-300分光計を用いて種々に得た。ＨＰＬＣ分析は700サテライトＷＩＳＰ、600Ｅシステムコントローラー及び991フォトダイオードアレイ（Photodiode Array）検出器を備え、シクロボンド（Cyclobond）１カラム（4.6×250mm、ニュージャージー州ウィッパニーのA dvanced Separations Technologies）か又はμ−ボンダパク（Bondapak）Ｃ−18 カラム（125Å、3.9×300mm、マサチューセッツ州ミルフォードのMillipore Cor porationのWaters Chromatography Division）を１ml／分の流速度で使用してウォーターズ液体クロマトグラフィーシステムで実施した。分析用ガスクロマトグラフィーはキャリヤーガスとしてヘリウムを使用し水素炎イオン化検出器を備えたヒューレット・パッカードシリーズII装置、モデル5890（インジェクター温度、225℃; 検出器温度、250℃）で実施した。旋光度はパーキン・エルマー241旋光計を用いて得た。マススペクトルはニューヨーク州ホワイツボロのオネイダリサーチサービス（Oneida Research Services）が実施した。Ｘ線結晶学はテキサス州カレッジステーションのモレキュラーストラクチュアコーポレーション（Mo lecular Structure Corporation）が実施した。分析用薄層クロマトグラフィーは、シリカゲルＧＦ（250ミクロン）で予め被覆したアナルテック（Analtech）ガラスプレートで実施し、そして分離用薄層クロマトグラフィーはシリカゲルＧＦ（1000及び2000ミクロン）で予め被覆したアナルテックユニプレート（Unipla te）で実施した。元素分析はジョージア州ノルクロスのアトランチックマイクロラブ（Atlantic Microlab）が実施した。（参考）実施例１(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシ−ベンジル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド３−ヨード安息香酸（55.5ｇ、0.224モル）をテトラヒドロフラン（220ml）及び塩化オキサリル（22ml、0.252モル）に溶解した。触媒ジメチルホルムアミド（４滴）を加え、この溶液を室温で１時間撹拌し、そして溶媒を真空下で留去した。残渣を220mlの石油エーテル（35〜60℃の沸騰範囲）に溶解し、そして氷浴中で０℃に冷却した。次に、ジエチルアミン（55ml、0.532モル）を15分かけて滴下して加えた。反応混合物を氷浴中で更に15分間撹拌し、次いで酢酸エチル（ 100ml）で希釈し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（50ml）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で元の容量の概ね半分に濃縮した。次に、溶液を小さいシリカゲルパッドでろ過し、酢酸エチルを使用してパッドを洗浄した。揮発物を全て真空下で除去し、そして生成物を高真空下で乾燥して65.69ｇ（97％）のＮ,Ｎ−ジエチル−3−ヨードベンズアミドを琥珀色の油状物として得た。ＮＭＲ(300ＭＨz、ＣＤＣl₃): δ1.11(br s、3Ｈ)； 1.21 (br s、3Ｈ); 3.23(br s、2Ｈ); 3.51(br s、2Ｈ); 7.13(ddd、J₁＝0.8Ｈz、J₂ ＝7.6Ｈz、J₃＝7.6Ｈz、1Ｈ); 7.32(ddd、J₁＝1.3Ｈz、J₂＝1.3Ｈz、J₃＝7.5Ｈz 、1Ｈ); 7.71(d、J＝1.2Ｈz、1Ｈ); 7.72(ddd、J₁＝1.3Ｈz、J₂＝1.3Ｈz、J₃＝約8.0Ｈz(部分的に遮られている)、1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ ｅ：304(Ｍ＋1、100％)。計算値(Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＮＯＩとして): Ｃ、43.58; Ｈ、4. 65; Ｎ、4.62; Ｉ、41.86。実験値: Ｃ、43.68; Ｈ、4.64; Ｎ、4.64; Ｉ、41 .92。３−ヒドロキシベンズアルデヒド（70ｇ、0.57モル）、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（92ｇ、0.61モル）及びイミダゾール（92ｇ、1.35モル）をジメチルホルムアミド（250ml）中で合わせた。混合物は窒素下室温で１時間撹拌した。この溶液を水（1.5Ｌ）中に注ぎ、そして石油エーテル（35〜60℃の沸騰範囲）各500mlで２回抽出した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル（20ｇ）で処理し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残渣を高真空下で更に乾燥して、空気及び光感受性の３− ((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンズアルデヒド 126.6ｇ（94％）を琥珀色の油状物として得た。ＮＭＲ（300ＭＨz、ＣＤＣl₃): δ 0.22(s、6Ｈ); 0. 99(s、9Ｈ); 7.10(ddd、J₁＝1.2Ｈz、J₂＝2.5Ｈz、J₃＝7.9Ｈz、1Ｈ); 7.32(dd 、J₁＝1.5Ｈz、J₂＝2.4Ｈz、1Ｈ); 7.39(t、J＝7.8Ｈz、1Ｈ); 7.47(ddd、J₁＝1 .3Ｈz、J₂＝1.3Ｈz、J₃＝7.6Ｈz、1Ｈ); 9.95(s、1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl −ＣＨ₄）ｍ/ｅ：237(Ｍ＋1、100％)。計算値(Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｏ₂Ｓiとして): Ｃ、6 6.05; Ｈ、8.53。実験値: Ｃ、65.95; Ｈ、8.56。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（2.5Ｍ溶液、280ml）を窒素下−78℃でテトラヒドロフラン（1.4Ｌ）に滴下漏斗から滴下した。ｎ−ブチルリチウム溶液が −78℃に冷却されたとき、Ｎ,Ｎ−ジエチル−3−ヨードベンズアミド（106ｇ、0 .35モル）のテトラヒドロフラン（350ml）溶液を20分かけて徐々に添加した。内部温度は添加中に−65℃に上昇した、、添加完了後、溶液を10分間撹拌し、そして３−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンズアルデヒド（88ｇ、0.37モル）のテトラヒドロフラン（90ml）溶液を７分かけて徐々に添加した。反応混合物を−78℃で更に５分間撹拌し、そして−10℃に加温した。この混合物を875mlの石油エーテル（35〜60℃の沸点範囲）及び二塩基性リン酸ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液、350ml）中に注ぎ、振とうし、そして有機相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−石油エーテル混合物（１：３、90ml）に溶解し、シリカゲル（１kg）カラムに入れ、そして酢酸エチル−石油エーテル（１：３）で洗浄して早く溶出する不純物を除去した。酢酸エチルで溶出し、真空下で濃縮した後に115.8ｇ（80％）の3−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)− α−ヒドロキシベンジル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミドを粘性の琥珀色油状物として得た。ＮＭＲ(300ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.13(s、6Ｈ); 0.92(s、 9Ｈ); 0.98(br s、3Ｈ); 1.11(br s、3Ｈ); 3.10(br s、2Ｈ); 3.39(br s、2Ｈ) ; 5.69(d、J＝4.1Ｈz、1Ｈ); 5.96(d、J＝4.2Ｈz、1Ｈ); 6.68(dd、J₁＝1.9Ｈz 、J₂＝7.7Ｈz、1Ｈ); 6.84(s、1Ｈ); 6.97(d、J＝7.7Ｈz、1Ｈ); 7.16(d、J＝約 8Ｈz（部分的に遮られている)、1Ｈ); 7.17(t、J＝7.7Ｈz、1Ｈ); 7.28(s、1Ｈ) ; 7.35(t、J＝7.8Ｈz、1Ｈ); 7.42(d、J＝7.6Ｈz、1Ｈ)。マススペクトル（Ｃ l−ＣＨ₄）ｍ/ｅ：414（Ｍ＋1、11％）、178(32％)。計算値(Ｃ₂₄Ｈ₃₅ＮＯ₃Ｓ iとして): Ｃ、69.69; Ｈ、8.53; Ｎ、3.39。実験値: Ｃ、69.65; Ｈ、8.56; Ｎ、3.40。 12Ｌの３頸丸底フラスコに、トルエンから再結晶した融点＝115〜119℃のトランス−2,5−ジメチルピペラジン（767ｇ、6.72モル）と水600mlを入れた。このフラスコを氷浴中で冷却し、そして撹拌し乍らメタンスルホン酸（1290ｇ、13.4 モル）の水（600ml）溶液をゆっくり添加しそして温度を40℃未満に維持するように冷却した。この溶液を20℃に冷却しそしてエタノール800mlを加えた。500 mlの添加漏斗に60％酢酸カリウム水溶液を２Ｌ貯蔵器から満たし、そして酢酸カリウムを反応フラスコに加えてｐＨを4.0に調整した。別の添加漏斗にクロロギ酸エチル（642ml、6.71モル）のテトラヒドロフラン（360ml）溶液を入れた。反応溶液のｐＨを4.0±0.1に維持するように速度を調節し、温度を25℃に維持するため必要に応じて冷却し乍ら、クロロギ酸エチルと酢酸カリウムを同時に滴下して加えた。クロロギ酸エチルの添加が完了した後に、ｐＨを4.0に維持するために酢酸カリウム溶液を継続して添加し乍ら、反応物を１時間撹拌した。有機溶媒を真空下で留去した。残っている水溶液を1500mlの酢酸エチルで洗浄してビスカルバメート不純物を全て除去した。酢酸エチル洗浄物を１Ｍ塩酸各500mlで２回抽出して所望の生成物を回収した。酸抽出物を元の水溶液と合わせ、そして温度を40℃未満に維持するように冷却し乍ら、10Ｍ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを11に調整した。水溶液を酢酸エチル各1500mlで２回抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去して927ｇ（74％）のトランス−2 ,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボン酸エチルを黄色油状物として得た。トランス−2,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボン酸エチル（643ｇ、3.45モル）、臭化アリル（328ml、3.80モル）及び炭酸ナトリウム（440ｇ、4.15モル）のアセトニトリル2500ml中混合物を1.5時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、ろ過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を4000mlのジクロロメタンに溶解しそして１Ｍ水酸化ナトリウム各500mlで２回洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒を除去して630ｇ(81％)のトランス−4 −アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボン酸エチルを油状物として得た。トランス−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボン酸エチル（630 ｇ、2.78モル）を、87％水酸化カリウムペレット（2970ｇ、46モル）の95％エタノール（4300ml）溶液に加えそして1.5時間加熱還流した。二酸化炭素の発生が加熱後最初の0.5〜１時間の間観察された。反応物を還流温度未満に冷却し、そしてトルエン2000mlを注意して加えた。共沸蒸留中反応フラスコに更に4000mlのトルエンを添加し乍ら、105℃で共沸蒸留してエタノールを除去した。9000mlの蒸留物を集めた後、反応物を100℃に冷却し、そしてトルエン1000mlを注意して加えた。この溶液を徐々に５℃に冷却しそして５℃で30分間維持した。この溶液をろ過し、そしてろ過ケーキを更に1500mlのトルエンで洗浄した。ろ液を1000ml の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去して296ｇ（69％）のトランス−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジンを薄黒色の液体として得た。ＮＭＲ(300ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.87(d、J＝6.3Ｈz、3Ｈ); 0.92(d 、J＝6.3Ｈz、3Ｈ); 1.63(t、J＝11Ｈz、1Ｈ); 2.05(m、1Ｈ); 2.30(t、J＝11Ｈ z、1Ｈ); 2.6〜2.8(m、4Ｈ); 3.33(dd、J₁＝5Ｈz、J₂＝14Ｈz、1Ｈ); 5.09(d、J ＝8.7Ｈz、1Ｈ); 5.13(d、J＝14Ｈz、1Ｈ); 5.8(m、1Ｈ)。ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（ニュージャージー州サウスプレインフィールドのSchweizerhall，Inc.）（1.25kg、3.2モル）を熱（約60℃）95％エタノール（16Ｌ）に溶解しそしてラセミ体のトランス−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジン（500ｇ、3.2モル）を数回に分けで添加した（注意: 発熱性）。この熱溶液に純粋なジアステレオマー異性体塩の結晶（前以て小規模分割で得た）を接種しそして２〜３時間かけて室温に冷却した。この溶液を室温で２日間ゆっくり撹拌した。得られた塩をろ過して集め、95％エタノールで２回洗浄し、そして真空下で乾燥して826.5ｇの白色固形物を得た(47％)。この方法を別のバッチのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸とラセミ体のトランス− 1−アリル−2,5−ジメチルピペラジンで繰り返して869ｇを得た(50％)。総計1695ｇの塩を３つのバッチに分け、そして各バッチを次のようにして２回再結晶した。塩を還流95％エタノール（約2.7Ｌ／塩100ｇ）に溶解しそしてエタノールの約半分を留去した。（注: 容器壁への結晶化を防ぐために蒸留中激しく撹拌しなければならなかった。）熱溶液に純粋なジアステレオマー塩の結晶を接種し、室温に冷却し、そして２日間ゆっくり撹拌した後ろ過して塩を集めた。（注: その後の実験によって、結晶化時間は２日から８時間に短縮できることが示唆された。）回収した総量は1151ｇであった。この塩を３Ｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水に溶解し、そしてこの水溶液をジクロロメタン各１Ｌで４回抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーションで除去して（温度＜20℃）293ｇ（ラセミ体の重量に基づいて29 ％）の(2Ｒ,5Ｓ)−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジンを清明な )。生成物のトリフルオロアセトアミドは無水トリフルオロ酢酸を用いて製造しそしてキラルキャピラリーガスクロマトグラフィー（Chiraldex B PHカラム、20 ｍ×0.32mm、ニュージャージー州ウィッパニーのAdvanced Separation Technolo gies Inc.、120℃）で分析し、＞99％ｅｅのエナンチオマー純度を示した(所望のエナンチオマーの保持時間、11.7分; 他のエナンチオマー、10.7分)。 3−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−ａ−ヒドロキシベンジル)− Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド（115.9ｇ、0.280モル）をテトラヒドロフラン（560ml）に溶解しそして塩化チオニル（24.5ml、0.336 モル）を加えた。反応は非常に発熱性であった。混合物を15分間撹拌しそして真空下で濃縮した（急速にガスが発生するため、最初は注意して）。揮発物を全て除去した後、粗製の3−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−ａ−クロロベンジル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミドをアセトニトリル（560ml）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（42ｇ、0.280モル）、ジイソプロピルエチルアミン（7 3ml、0.42モル）及び(2Ｒ,5Ｓ)−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジン（52.5ｇ、0.280モル）を加えた。この混合物を窒素下で2.5時間還流して撹拌した。アセトニトリルは窒素下で更に１時間かけて留去した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（1.1Ｌ）及び炭酸カリウム溶液（２Ｍ水溶液、350ml）中に注ぎ、そして振とうした。有機相を分離し、固形炭酸カリウムで乾燥しそして真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−石油エーテル（１：１、150ml）に溶解し、そしてシリカゲルカラム（３kg）に入れた。酢酸エチル−石油エーテル（１：１）で溶出すると所望の異性体は２つのエピマーの最初の異性体として溶出することができた。溶出溶液を小容量に濃縮しそして12時間放置した。沈殿した結晶性不純物をろ過して除き、そしてろ液を濃縮乾固した。残渣をテトラヒドロフラン−石油エーテル（１：１、125ml）に溶解し、そして0.75Ｍ塩酸 350mlで抽出した。所望の生成物を含有する水性相を室温で24時間撹拌してシリルエーテルを開裂させた。次に、この溶液を１：１の酢酸エチル− 石油エーテル（２×100ml）で洗浄した。水性相は、注意し乍ら（激しいガス発生）固形の重炭酸ナトリウム（38ｇ）を滴下して加え乍ら酢酸エチル（100ml）と共に撹拌した。更に15分間撹拌した後、相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（100ml）で再度抽出した。２つの酢酸エチル部分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、そして高真空下で乾燥して37.3ｇ（30％）の(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシ−ベンジル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミドを灰白色固形物としＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.91(d、J＝6.2Ｈz、3Ｈ); 0.99(br s、3Ｈ); 1.05(d 、J＝6.2Ｈz、3Ｈ); 1.09(br s、3Ｈ); 1.84(dd、J₁＝7.3Ｈz、J₂＝10.9Ｈz、1 Ｈ); 2.06(dd、J₁＝7.3Ｈz、J₂＝10.9Ｈz、1Ｈ); 2.48(m、1Ｈ); 2.51(dd、J₁＝ 2.7Ｈz、J₂＝10.9Ｈz、1Ｈ); 2.58(br s、1Ｈ); 2.70(dd、J₁＝2.7Ｈz、J₂＝10. 9Ｈz、1Ｈ); 2.81(dd、J₁＝7.0Ｈz、J₂＝13.9Ｈz、1Ｈ); 3.12(br s、2Ｈ); 3.1 5(dd、J₁＝5.1Ｈz、J₂＝13.9Ｈz、1Ｈ); 3.38(br s、2Ｈ); 4.97(br s、1Ｈ); 5 .07(d、J＝10.2Ｈz、1Ｈ); 5.14(d、J＝16.9Ｈz、1Ｈ);5.70〜5.82(m、1Ｈ); 6. 64(dd、J₁＝2.1Ｈz、J₂＝8.0Ｈz、1Ｈ); 6.65(s、1Ｈ); 6.68(d、J＝7.7Ｈz、1 Ｈ); 7.11(t、J＝8.0Ｈz、1Ｈ); 7.14(d、J＝7.6Ｈz、1Ｈ); 7.30(s、1Ｈ); 7.3 3(t、J＝7.6Ｈz、1Ｈ); 7.39(d、J＝8.0Ｈz、1Ｈ); 9.31(s、1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ：436(Ｍ＋1、53％)。計算値(Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂ 0.5 Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、72.94; Ｈ、8.61; Ｎ、9.45。実験値: Ｃ、73.00; Ｈ、8. 57; Ｎ、9.40。遊離アミン（32.2ｇ）を無水エタノール 200mlに溶解し、そしてエタノール性塩化水素（７Ｍ及び１Ｍ）で滴定してｐＨを3.95とした。溶媒を除去しそして残渣をジクロロメタン50mlに再度溶解した。激しく撹拌し乍らジエチルエーテル（900ml）を加えてゴム状の生成物を沈殿させ、そしてこれは窒素下で一夜撹拌すると固化した。生成物をろ過して集めそして真空下55℃で乾燥して 33.06ｇ（91％の回収）のモノ塩酸塩を得た。計算値(Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂ ＨＣl Ｈ₂ Ｏとして): Ｃ、66.17; Ｈ、8.23; Ｎ、8.57; Ｃl、7.23。実験値: Ｃ、66.40 ; Ｈ、8.17; Ｎ、8.48; Ｃl、7.28。実施例２(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシ−ベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド 1400ｇ（8.1モル）の３−ブロモフェノール、1218ｇ（8.1モル）のtert−ブチルクロロジメチルシラン及び1376ｇ（20.2モル）のイミダゾールのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（1600ml）中混合物を窒素下室温で18時間撹拌した。反応混合物をｐＨ８の水性緩衝液中に注ぎそしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水及び食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下で留去して2314ｇの粗製の３−ブロモフェノール tert−ブチルジメチルシリルエーテルを橙色油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣl₃、200ＭＨz）ｄ：0.2(s 、6Ｈ); 0.95(s、9Ｈ); 6.8(m、1Ｈ); 7.0〜7.1(m、3Ｈ)。上記のシリルエーテル（1771ｇ、6.17モル）を４Ｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、モレキュラーシーブで更に乾燥し、次いで窒素下で12Ｌの反応フラスコに移し、そして−78℃に冷却した。窒素下で撹拌し乍ら、温度を−70℃未満に保つ速度でｎ−ブチルリチウム（1.6Ｍヘキサン溶液、2400ml）を加えた。−78 ℃で２時間撹拌を続けた。３−ブロモベンズアルデヒド（1119ｇ、6.05モル）の乾燥テトラヒドロフラン（600ml）溶液は、反応温度を−70℃未満に保つ速度で添加した。−78℃で２時間撹拌した後、1400mlの飽和塩化アンモニア水を用いて反応を停止させ、そして室温に加温した。この混合物をろ過して固形物を除去し、そして層を分離した。有機相を食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして留去して2500ｇの粗製のα−（３−ブロモフェニル）−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−ベンジルアルコールを黄色油状物として得た。ヘキサン：ジクロロメタン（90：10から75：25までの傾斜、次いで、ジクロロメタン：酢酸エチル／90：10）による粗製生成物のシリカゲル（１kg）クロマトグラフィーで692.3ｇのα−(3−ブロモフェニル)−3 −(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジルアルコールを黄色油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣl₃、200ＭＨz）δ 0.2(s、6Ｈ); 0.95(s、9Ｈ); 2.3(br s、1Ｈ); 5.7(s、1Ｈ); 6.75(d、J＝8Ｈz、1Ｈ); 6.8(s、1Ｈ); 6.9(d、J＝8Ｈ z、1Ｈ); 7.2(m、2Ｈ); 7.3(d、J＝8Ｈz、1Ｈ); 7.4(d、J＝8Ｈz、1Ｈ); 7.5(s 、1Ｈ)。塩化チオニル（38ml、0.51モル）をベンズヒドリルアルコール（160ｇ、0.41 モル）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に滴下して加え、そしてこの混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をトルエンに再度溶解し、そして溶媒を再度真空下で除去して過剰の塩化チオニルを除いて、粗製のα−(3−ブロモフェニル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジルクロリドを褐色油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣl₃、200ＭＨz）δ：0.2(s、6Ｈ); 0.95(s 、9Ｈ); 6.0(s、1Ｈ); 6.8〜7.0(m、3Ｈ); 7.2〜7.6(m、5Ｈ)。上記の塩化ベンズヒドリルと(−)−(2Ｒ,5Ｓ)−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジン（137.6ｇ、0.89モル、上記実施例１から）のアセトニトリル1500ml中混合物を48時間加熱還流し、真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。この混合物を0.25Ｍ水酸化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して202.6ｇの薄黒色の油状物を得、そしてこれをアセトニトリル（１Ｌ）に溶解しそしてテトラエチルアンモニウムフルオリドジヒドレート（88.9g、0.48モル）で処理した。室温で一夜撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン（２Ｌ）に溶解し、ｐＨ８の緩衝水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして薄黒色の油状物になるまで濃縮し、そしてこれを25℃で72時間アセトニトリル中で撹拌すると黄褐色沈殿が生じた。アセトニトリル（２Ｌ）から再結晶して35.3ｇの単一のジアステレオマー: (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5 −ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ブロモベンジル)フェノールを白色固形物として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、200ＭＨz）δ：0.95(d、J＝6Ｈz、3Ｈ); 1.03(d、J＝6Ｈz、3Ｈ); 1.8(dd、J₁＝6Ｈz、J₂＝10Ｈz、1Ｈ); 2.1(dd、J₁＝6 Ｈz、J₂＝10Ｈz、1Ｈ); 2.4〜2.6(m、3Ｈ); 2.7(d、J＝11Ｈz、1Ｈ); 2.8(dd、J₁ ＝7Ｈz、J₂＝14Ｈz、1Ｈ); 3.2(dd、J₁＝6Ｈz、J₂＝13Ｈz、1Ｈ); 4.9(s、1Ｈ) ; 5.1(d、J＝10Ｈz、1Ｈ); 5.2(d、J＝18Ｈz、1Ｈ); 5.7〜5.9(m、1Ｈ); 6.6〜6 .8(m、3Ｈ); 7.0〜7.4(m、4Ｈ); 7.55(s、1Ｈ); 9.35(s、1Ｈ)。母液を留去して127ｇの褐色固形物を得た。この固形物の１部（11ｇ）を、ジクロロメタン：エタノール（０〜2.5％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。カラムから溶出する最初の異性体を集めて、2.32ｇの3−((αＳ)−α−((2Ｓ，5 Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ブロモ−ベンジル)フェノールを淡黄色固形物として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、200ＭＨz）δ ：0.95(d、J＝6Ｈz、3Ｈ); 1.05(d、J＝6Ｈz、3Ｈ); 1.85(dd、J₁＝7Ｈz、J₁＝9 Ｈz、1Ｈ); 2.1(dd、 J₁＝6Ｈz、J₂＝9Ｈz、1Ｈ); 2.5(m、3Ｈ); 2.7(dd、J₁＝2Ｈz、J₂＝8Ｈz、1Ｈ); 2.9(dd、J₁＝7Ｈz、J₂＝7Ｈz、1Ｈ); 3.1(dd、J₁＝5Ｈz、J₂＝9Ｈz、1Ｈ); 4.9 5(s、1Ｈ); 5.1(d、J＝10Ｈz、1Ｈ); 5.2(d、J＝17Ｈz、1Ｈ); 5.8(m、1Ｈ); 6. 6(d、J＝8Ｈz、1Ｈ); 6.8(m、2Ｈ); 7.1(t、J＝8Ｈz、1Ｈ); 7.3(m、2Ｈ); 7.5( m、2Ｈ); 9.3(s、1Ｈ)。 (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ブロモベンジル)フェノール（147.3ｇ、0.355モル）を、シアン化第一銅（63.6ｇ、0.71モル）を有する１ＬのＮ−メチル−2−ピロリジノンに溶解し、そしてこの反応物を170℃で30時間加熱した、反応物を室温に冷却し、そして７Ｌの14％シアン化ナトリウム水中に注いだ。この混合物を一夜撹拌しそして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して133.3ｇの褐色固形物を得た。ジクロロ −メタン中エタノール（２〜７％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製の(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1 −ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)ベンゾニトリルを得た。アセトニトリルから再結晶して74.2ｇ（58％）の純粋な(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ) −4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)ベンゾニトリルを白色固形物として得た。このベンゾニトリル（78.8ｇ、0.22モル）を１Ｌの95％エタノール中で60ｇの水酸化ナトリウムペレットと一緒にし、そして72時間加熱還流した。この混合物を真空下で濃縮してエタノールを除去した。残渣を水に溶解しそして得られた溶液を濃塩酸でｐＨ５に調整した。溶媒を真空下で除去して138.8ｇの3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)安息香酸を塩化ナトリウムとの混合物として得た。粗製の酸の１部（5.0ｇ）を水50mlと共に撹拌した。得られたスラリーをろ過し、フィルター内の固形物を水で３回洗浄し、次いで真空下で３時間乾燥して2.02ｇの(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)− 4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)安息香酸を淡いベージュ色の固形物として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、200ＭＨz ）δ：0.95(d、J＝6Ｈz、3Ｈ); 1.1(d、J＝6Ｈz、3Ｈ); 1.9(ddd、J₁＝3Ｈz、J₂ ＝7Ｈz、J₃＝10Ｈz、1Ｈ); 2.1(dd、J₁＝8Ｈz、J₂＝10Ｈz、1Ｈ); 2.5(m、2Ｈ); 2.7〜2.9(m、2Ｈ); 3.2(m、2Ｈ); 5.05(d、J＝12Ｈz、1Ｈ); 5.2(d、J＝18Ｈz 、1Ｈ); 5.8(m、1Ｈ); 6.7(m、3Ｈ); 7.1(t、J＝8Ｈz、1Ｈ); 7.4(t、J＝8Ｈz、 1Ｈ); 7.65(d、J＝8Ｈz、1Ｈ); 7. ＋4.1°(0.1Ｍ水酸化ナトリウム水、ｃ＝1.09)。計算値(Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃ 0.75 Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、70.12; Ｈ、7.55; Ｎ、7.11。実験値: Ｃ、70.23; Ｈ、7. 35; Ｎ、7.10。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ：381(Ｍ＋１、35％); 38 0(Ｍ、２％); 227(28％); 155(100％); 153(83％)。 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−ヒドロキシベンジル)安息香酸（塩化ナトリウムとの50重量％混合物 25.9 ｇ、34.0ミリモル）を、12.8ｇ（84.9ミリモル）のtert−ブチルクロロジメチルシラン及び11.5ｇ（169.1ミリモル）のイミダゾールと共に40mlのジメチルホルムアミドに溶解し、そして室温で一夜撹拌した。反応溶液を500mlの氷水中に注ぎ、そしてジエチルエーテル500mlで抽出した。エーテル抽出物を250mlの水で２回、そしてその後125mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶媒を除去して20.8ｇの粗製の3−((αＲ)−α −((2Ｓ,5Ｒ)−4-アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル)−安息香酸 tert−ブチルジメチルシリルを得た。粗製のシリルエーテル−シリルエステル（20.7ｇ、前の反応に基づいて≦33.9 ミリモル）を60mlのジクロロメタンに溶解しそして窒素下で０℃に冷却した。塩化オキサリル（3.7ml、42.4ミリモル）を滴下して加えた。浴温度を０℃に維持し乍ら、触媒ジメチルホルムアミド（10滴）をゆっくり添加した。ジメチルホルムアミド添加中に気体の発生が明らかに見られた。浴温度を０℃で30分間維持し、次いで室温に加温した。この溶液を窒素下室温で24時間撹拌した。揮発物を全て減圧下で留去して29.76ｇの粗製の3-((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2 ,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル)ベンゾイルクロリドを黄褐色固形物として得た。この粗製の酸クロリドを精製しないで使用した。ベンズアミド形成方法 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル)ベンゾイルクロリド（粗製で2.33ｇ、3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)安息香酸に基づいて実際の化合物で1.44ｇ、2.81ミリモル）を窒素下室温で12mlのジクロロメタンに溶解した。この溶液にトリエチルアミン（0.5ml）を加えた。この溶液にＮ−メチルアニリン（0.46ml、4.3ミリモル）を滴下して加え（発熱性）、そして反応物を室温で一夜撹拌した。揮発物を全て減圧下で留去してゴム状の褐色固形物を得た。この粗製の固形物を窒素下室温でアセトニトリル（8ml）に溶解した。テトラエチルアンモニウムフルオリドヒドレート（1.19ｇ、6.42ミリモル）を加えそして溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、ジクロロメタン中0.5〜2％のエタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィー（4cm×12cm）で残渣を精製して0.368ｇ(3−((ａＲ)−ａ−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1− ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)安息香酸から４工程で28％)の(＋)−3 −((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3 −ヒドロキシベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミドを淡黄色固形物として得た。ＮＭＲ(300ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.89(d、J＝6.0Ｈz、3 Ｈ); 0.96（d、J＝6.0Ｈz、3Ｈ); 1.66(dd、J₁＝7.3Ｈz、J₂＝11.4Ｈz、1Ｈ); 2 .01(dd、J₁＝7.8Ｈz、J₂＝10.6Ｈz、1H); 2.26(br d、J＝10.6Ｈz、1Ｈ); 2.37 〜2.54(m、2Ｈ); 2.66(br d、J＝11.0Ｈz、1Ｈ); 2.82(dd、J₁＝7.0Ｈz、J₂＝13 .9Ｈz、1Ｈ); 3.17(dd、J₁＝4.8Ｈz、J₂＝13.9Ｈz、1Ｈ); 3.34(s、3Ｈ); 4.77( s、1Ｈ); 5.10(d、J＝10.1Ｈz、1Ｈ); 5.16(d、J＝17.3Ｈz、1Ｈ); 5.70〜5.82( m、1Ｈ); 6.41(d、J＝7.4Ｈz、1Ｈ); 6.54(s、1Ｈ); 6.64(d、J＝8.0Ｈz、1Ｈ); 7.05〜7.26(m、10Ｈ); 9.31(s、1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ：470(Ｍ＋１、100％)、376 ール、ｃ＝1.2)。この遊離アミン（0.339ｇ）をエタノールに溶解しそしてエタノール性塩化水素で滴定してｐＨ3.0とし、次いでジクロロメタンからジエチルエーテルで沈殿させて0.321ｇ（88％の回収）のモノ塩酸塩を吸湿性の淡黄色粉末として得た。計算値(Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂ ＨＣl Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、68.75; Ｈ、7.31; Ｎ、8.02; Ｃl、6.76。実験値: Ｃ、68.86; Ｈ、7.42; Ｎ、8.00; Ｃl、6.84。実施例３(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシ−ベンジル)−Ｎ−(4−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド還元的アルキル化の一般的な文献方法（Krishnamurthy、S．Tetrahedron Lett ．1982年、23、3315）に従って、０℃で無水酢酸にギ酸（7.5ml）を徐々に加えて酢酸−ギ酸無水物を製造した。０℃で５分間撹拌した後、混合物を窒素下55℃ で1.75時間加熱した。混合物を０℃に冷却しそして精製しないで使用した。テトラヒドロフラン（10ml）中の４−フルオロアニリン（3.1ml、32.8ミリモル）を０℃で酢酸−ギ酸無水物（12.5ml、88ミリモル）に加えた。反応物を25分間撹拌しそして揮発物を真空下で除去してホルムアミドを褐色固形物として得た。この粗製の固形物の１部（2.39ｇ、17.2ミリモル）をテトラヒドロフラン（8ml）に溶解しそして０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のボラン（1.0Ｍ溶液、40m l）を滴下して加えた。気体発生が添加後の前半で明らかであった。添加後、溶液を３時間加熱還流した。この溶液を０℃に冷却しそしてメタノール（10ml）を注意して添加した。10分間撹拌した後、エタノール性塩化水素（7mlの7.1Ｍ溶液）を加えそして反応物を一夜撹拌した。揮発物を全て真空下で除去した後、粗製のＮ−メチル−4−フルオロアニリンを淡紫色固形物として得た。ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 2.65(s、3 Ｈ); 5.54(s、1Ｈ); 6.51(dd、J₁＝4.7Ｈz、J₂＝8.8Ｈz、2Ｈ); 6.93(dd、J₁＝8 .9Ｈz、J₂＝8.8Ｈz、2Ｈ)。 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル)ベンゾイルクロリド（上記実施例２の粗製物2.08ｇ、3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−安息香酸に基づく実際の化合物で約1.29ｇ、2.51ミリモル）を窒素下室温で８mlのジクロロメタンに溶解した。この溶液にトリエチルアミン（0.5ml）を加えた。次に、この溶液に 4-フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（0.478mg、3.82ミリモル）を滴下して加え（発熱性）、そして反応物を室温で一夜撹拌した。揮発物を全て減圧下で留去してゴム状の黄褐色固形物を得た。この粗製の固形物を窒素下室温でアセトニトリル（8ml）に溶解した。テトラエチルアンモニウムフルオリドヒドレート（1.06ｇ、5.7ミリモル）を加えそしてこの溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した後、ジクロロメタン中0.25〜 3.5％のエタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィー（4cm×14cm）で残渣を精製して、0.419ｇ（3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3-ヒドロキシベンジル)安息香酸から４工程で34％）の( ＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(ヒドロキジベンジル)−Ｎ−(4−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−ベンズアミドを黄色粉末として得た。ＮＭＲ(300ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.88(d、J＝6.0Ｈz、3Ｈ ); 0.96(d、J＝6.0Ｈz、3Ｈ); 1.68(dd、J₁＝7.7Ｈz、J₂＝10.8Ｈz、1Ｈ); 2.02 (dd、J₁＝7.1Ｈz、J₂＝10.7Ｈz、1Ｈ); 2.28(br d、J＝10.7Ｈz、1Ｈ); 2.35〜2 .52(m、2Ｈ); 2.66(br d、J＝10.6Ｈz、1Ｈ); 2.82(dd、J₁＝7.4Ｈz、J₂＝13.9 Ｈz、1Ｈ); 3.16(dd、J₁＝4.6Ｈz、J₂＝14.0Ｈz、1Ｈ); 3.32(s、3Ｈ); 4.77(s 、1Ｈ); 5.10(d、J＝10.3Ｈz、1Ｈ); 5.16(d、J＝17.3Ｈz、1Ｈ); 5.70〜5.84(m 、1Ｈ); 6.43(d、J＝7.4Ｈz、1Ｈ); 6.56(s、1Ｈ); 6.64(d、J＝8.0Ｈz、1Ｈ); 7.02〜7.22(m、9Ｈ); 9.31(s、1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ：4 88(Ｍタノール、ｃ＝1.6)。この遊離アミン（0.390ｇ）をエタノールに溶解しそしてエタノール性塩化水素で滴定してｐＨ3.3とし、次いでジクロロメタンからジエチルエーテルで沈殿させて0.327ｇ（78％の回収）のモノ塩酸塩を吸湿性の淡黄色粉末として得た。計算値（Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₂ＦＨＣl Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、6 6.47; Ｈ、6.88; Ｎ、7.75; Ｆ、3.50; Ｃl、6.54。実験値: Ｃ、66.36; Ｈ、 6.74; Ｎ、7.82; Ｆ、3.27; Ｃl、6.62。実施例４(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシ−ベンジル)−Ｎ−(4−クロロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド実施例３に記載した方法によって、４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンを４−クロロアニリンから製造し、3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル)ベンゾイルクロリドと結合させ、脱保護しそして精製して、(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4− クロロフェニル)−Ｎ−メチル−ベンズアミドを淡黄色粉末として得た。ＮＭＲ(300ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.89(d、J＝6.2Ｈz、3Ｈ); 0.96(d、J＝6.1 Ｈz、3Ｈ); 1.65(dd、J₁＝7.6Ｈz、J₂＝10.8Ｈz、1Ｈ); 2.01(dd、J₁＝7.6Ｈz、 J₂＝10.4Ｈz、1Ｈ); 2.27(dd、J₁＝1.5Ｈz、J₂＝11.4Ｈz、1Ｈ); 2.35〜2.52(m 、2Ｈ); 2.65(br d、J＝10.8Ｈz、1Ｈ); 2.82(dd、J₁＝7.6Ｈz、J₂＝13.5Ｈz、1 Ｈ); 3.16(dd、J₁＝4.5Ｈz、J₂＝14.6Ｈz、1Ｈ); 3.33(s、3Ｈ); 4.77(s、1Ｈ) ，5.10(d、J＝10.2Ｈz、1Ｈ); 5.16(d、J＝17.2Ｈz、1Ｈ); 5.70〜5.86(m、1Ｈ) ; 6.42(d、J＝8.1Ｈz、1Ｈ); 6.56(s、1Ｈ); 6.64(d、J＝7.5Ｈz、1Ｈ); 7.04〜 7.25(m、5Ｈ); 7.13(d、J＝8.5Ｈz、2Ｈ); 7.29(d、J＝8.5Ｈz、2Ｈ); 9.31(s、 1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ：504(³⁵Ｃl、Ｍ＋１、86％)、350 (28％)、153(100％)。３に記載したようにして製造して吸湿性の淡黄色粉末を得た。計算値（Ｃ₃₀Ｈ₃₄ Ｎ₃Ｏ₂Ｃl ＨＣl 0.75Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、65.04; Ｈ、6.64; Ｎ、7.58; Ｃl、 12.80。実験値: Ｃ、65.04; Ｈ、6.71; Ｎ、7.49; Ｃl、12.83。実施例５(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルベンズアミド 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル)ベンゾイルクロリド（上記実施例２の粗製物2.81ｇ、3−((αＲ)−α−((2Ｓ ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル )−安息香酸に基づく実際の化合物で約1.74ｇ、3.39ミリモル）を窒素下室温で1 0mlのジクロロメタンに溶解した。この溶液にトリエチルアミン（0.5ml）を加えた。次に、この溶液にＮ−エチルアニリン（0.780ml、6.2ミリモル）を滴下して加え（発熱性）、そして反応物を室温で一夜撹拌した。揮発物を全て減圧下で留去して濃厚な褐色油状物を得た。粗製の油状物を窒素下室温でアセトニトリル（10ml）に溶解した。テトラエチルアンモニウムフルオリドヒドレート（1.5ｇ、8.1ミリモル）を加えそしてこの溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した後、ジクロロメタン中0.5〜3％のエタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィー（4cm×15cm）で残渣を精製して、0.508ｇ((3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル）安息香酸から４工程で31％）の(＋)−3 −((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3 −ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルベンズアミドを白色固形物として得た。ＮＭＲ(300ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.89(d、J＝6.1Ｈz、3Ｈ ); 0.96(d、J＝6.1Ｈz、3Ｈ); 1.07(t、J＝7.0Ｈz、3Ｈ); 1.67(dd、J₁＝7.4Ｈz 、J₂＝10.4Ｈz、1Ｈ); 2.02(dd、J₁＝7.4Ｈz、J₂＝10.6Ｈz、1Ｈ); 2.27(dd、J₁ ＝1.4Ｈz、J₂＝10.6Ｈz、1Ｈ); 2.36〜2.52(m、2Ｈ); 2.66(br d、J＝10.4Ｈz、 1Ｈ); 2.82(dd、J₁＝7.8Ｈz、J₂＝13.5Ｈz、1Ｈ); 3.16(dd、J₁＝4.0Ｈz、J₂＝1 3.9Ｈz、1Ｈ); 3.83(q、J＝7.0Ｈz、2Ｈ); 4.75(s、1Ｈ); 5.09(d、J＝9.9Ｈz、 1Ｈ); 5.16(d、J＝17.2Ｈz、1Ｈ); 5.70〜5.84(m、1Ｈ); 6.41(d、J＝7.6Ｈz、1 Ｈ); 6.54(s、1Ｈ); 6.63(d、J＝8.2Ｈz、1Ｈ); 7. 03〜7.29(m、10Ｈ); 9.30(s、1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ：48 4(Ｍ＋１、100％)、330(57％)、153(66％)。３と同様にして0.473ｇの遊離アミンから製造して0.389ｇ（76％の回収）の吸湿性の白色粉末を得た。計算値(Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂ ＨＣl Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、69.1 9; Ｈ、7.49; Ｎ、7.81; Ｃl、6.59。実験値: Ｃ、69.41; Ｈ、7.52; Ｎ、7.7 3; Ｃl、6.48。実施例６(−)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシ−ベンジル)−Ｎ−フェニルベンズアミドこの化合物は、実施例２に記載したベンズアミド形成方法を使用してアニリンと 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル )−3−(ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ)ベンジル)ベンゾイルクロリド（上記実施例２）から淡黄色粉末として得た。ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.99(d、J＝5.7Ｈz、3Ｈ); 1.10(d、J＝5.8Ｈz、3Ｈ); 1.91(dd、J₁＝7.0Ｈ z、J₂＝10.5Ｈz、1Ｈ); 2.14(dd、J₁＝6.0Ｈz、J₂＝10.4Ｈz、1Ｈ); 2.51〜2.81 (m、4Ｈ); 2.88(dd、J₁＝6.8Ｈz、J₂＝13.9Ｈz、1Ｈ); 3.18(dd、J₁＝5.4Ｈz、J₂ ＝13.8Ｈz、1Ｈ); 5.06(d、J＝15.6Ｈz、1Ｈ); 5.14(s、1Ｈ); 5.19(d、J＝18. 1Ｈz、1Ｈ); 5.75(m、1Ｈ); 6.73(m、3Ｈ); 7.10(d、J＝7.8Ｈz、1Ｈ); 7.17(d 、J＝8.0Ｈz、1Ｈ); 7.30〜7.59(m、3Ｈ); 7.65(d、J＝7.6Ｈz、1Ｈ); 7.71〜7. 83(m、3Ｈ); 7.93(s、1Ｈ); 9.37(s、1Ｈ); 10.21(s、1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ：456(Ｍタノール、ｃ＝1.4)。モノ塩酸塩を実施例２と同様にして製造して吸湿性の淡黄色粉末を得た。計算値（Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂ ＨＣl 0.75Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、68. 90; Ｈ、7.08; Ｎ、8.31; Ｃl、7.01。実験値: Ｃ、69.00; Ｈ、7.06; Ｎ、8. 32; Ｃl、6.95。実施例７ (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド修正した還元的アミノ化を使用して、1−((3−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを３−フルオロアニリンから製造した。先ず、ベンゾトリアゾールに１：１の比率で37％ホルムアルデヒド水を40℃で加えて１−ヒドロキシメチルベンゾトリアゾールを製造し、そしてこれを室温に冷却して生成物を沈殿させた。ろ過した後、ヒドロキシメチルベンゾトリアゾール（125ｇ）を３−フルオロアニリン（92. 2ｇ）と共にトルエン中で加熱還流した。ディーン・スタークトラップを使用して、水を共沸して除去した。３時間後、混合物を室温に冷却し、次いで完全に沈殿するまで数時間冷却した。白色の結晶性固形物をろ過して集め、174.2ｇ（86. 6％）の 1−((3−フルオロアニリノ)メチル)−1Ｈ−ベンゾトリアゾールを得た。 1−((3−フルオロアニリノ)メチル)−1Ｈ−ベンゾトリアゾール（173.9ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン中でスラリーとした。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム（32.5ｇ）を室温で滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を４時間加熱還流した。溶液を冷却しそして氷を有する５Ｍの塩酸400ml中にゆっくり注ぎそして室温で１時間撹拌した。10Ｍ水酸化ナトリウム溶液を使用して溶液のｐＨを９〜10に調整した。ジエチルエーテルを使用して生成物を抽出した。エーテル抽出物は１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液及び水で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下で留去して87.5ｇ（97％）の３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを無色油状物として得た。［ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 2.76(s、3Ｈ); 3.41(br s、1Ｈ); 6.59〜6.92(m、3Ｈ); 7.27(q、J＝8.0Ｈz、1Ｈ)］。３−カルボキシベンズアルデヒド（オハイオ州モンローのAlfrebro Inc.；2.0 ｇ）を塩化チオニル（6ml）中でスラリーとした。塩化カルシウム乾燥管を備えた還流冷却器をフラスコに付けた。反応物を油浴に入れ、そして浴温度を100℃ 未満に維持して加熱した。この混合物を、清明な溶液が得られるまで還流しそして更に５〜10分間還流した後室温に冷却した。溶液を無水トルエンで希釈し、そして揮発物を全て真空下で除去した。粗製の酸クロリドをジクロロメタンに溶解しそして氷／水浴中で冷却した。トリエチルアミン(6ml)、続いてジクロロメタン中のＮ−メチル−3−フルオロアニリンを添加漏斗から滴下して加えた。濁った溶液を１時間かけて室温に加温した。水を加えそしてジクロロメタンで生成物を抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄しそして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。Ｎ−(3−フルオロフェニル)−3−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミド（3.20ｇ）を淡い金色の油状物として得た(93％の収率、クロマトグラフィーにかけていない)。［ＮＭＲ(300ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 3.38(s、3Ｈ); 6.94 〜7.02(m、2Ｈ); 7.18〜7.29(m、2Ｈ); 7.46(t、J＝7.7Ｈz、1Ｈ); 7.55(d、J＝ 7.6Ｈz、1Ｈ); 7.81(m、2Ｈ); 9.90(s、1Ｈ)］。 12Ｌの３頸丸底フラスコに、トルエンから再結晶した融点＝115 〜119℃のトランス−2,5−ジメチルピペラジン（767ｇ、6.72モル）と水600mlを入れた。このフラスコを氷浴中で冷却し、そして撹拌し乍らメタンスルホン酸（ 1290ｇ、13.4モル）の水（600ml）溶液をゆっくり添加しそして温度を40℃未満に維持するように冷却した。この溶液を20℃に冷却しそしてエタノール800mlを加えた。500mlの添加漏斗に60％酢酸カリウム水溶液を２Ｌ貯蔵器から満たし、そして酢酸カリウムを反応フラスコに加えてｐＨを4.0に調整した。別の添加漏斗にクロロギ酸エチル（642ml、6.71モル）のテトラヒドロフラン（360ml）溶液を入れた。反応溶液のｐＨを4.0±0.1に維持するように速度を調節し、温度を25 ℃に維持するため必要に応じて冷却し乍ら、クロロギ酸エチルと酢酸カリウム溶液を同時に滴下して加えた。クロロギ酸エチルの添加が完了した後にｐＨを4.0 に維持するため酢酸カリウム溶液を継続して添加し乍ら、反応物を１時間撹拌した。有機溶媒を真空下で留去した。残っている水溶液を1500mlの酢酸エチルで洗浄してビスカルバメート不純物を全て除去した。酢酸エチル洗浄物を１Ｍ塩酸各 500mlで２回抽出して所望の生成物を回収した。酸抽出物を元の水溶液と合わせ、そして温度を40℃未満に維持するように冷却し乍ら、10Ｍ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを11に調整した。水溶液を酢酸エチル各1500mlで２回抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去して927ｇ（74％）のトランス−2,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボン酸エチルを黄色油状物として得た。トランス−2,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボン酸エチル（643ｇ、3.45モル）、臭化アリル（328ml、3.80モル）及び炭酸ナトリウム（440ｇ、4.15モル）のアセトニトリル2500ml中混合物を1.5時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、ろ過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を4000mlのジクロロメタンに溶解しそして１Ｍ水酸化ナトリウム各500mlで２回洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒を除去して630ｇ（81％）のトランス−4−アリル−2, 5−ジメチル−1−ピペラジンカルボン酸エチルを油状物として得た。トランス−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボン酸エチル（630 ｇ、2.78モル）を、87％水酸化カリウムペレット（2970ｇ、46モル）の95％エタノール（4300ml）溶液に加えそして1.5時間加熱還流した。二酸化炭素の発生が加熱後最初の0.5〜１時間の間観察された。反応物を還流温度未満に冷却し、そしてトルエン2000mlを注意して加えた。共沸蒸留中反応フラスコに更に4000mlのトルエンを添加し乍ら、105℃で共沸蒸留しでエタノールを除去した。9000mlの蒸留物を集めた後、反応物を100℃に冷却し、そしてトルエン1000mlを注意して加えた。この溶液を徐々に５℃に冷却しそして５℃で30分間維持した。この溶液をろ過し、そしてろ過ケーキを更に1500mlのトルエンで洗浄した。ろ液を水1000 mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去して296ｇ（69％）のトランス−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジンを薄黒色の液体として得た。ＮＭＲ(300ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.87(d、J＝6.3Ｈz、3Ｈ); 0.92(d、J ＝6.3Ｈz、3Ｈ); 1.63(t、J＝11Ｈz、1Ｈ); 2.05(m、1Ｈ); 2.30(t、J＝11Ｈz、 1Ｈ); 2.6〜2.8（m、4Ｈ); 3.33(dd、J₁＝5Ｈz、J₂＝14Ｈz、1Ｈ); 5.09(d、J＝ 8.7Ｈz、1Ｈ); 5.13(d、J＝14Ｈz、1Ｈ); 5.8(m、1Ｈ)。ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（ニュージャージー州サウスプレインフィールドのSchweizerhall，Inc.）（1.25kg、3.2モル）を熱（約60℃）95％エタノール（161Ｌ）に溶解しそしてラセミ体のトランス−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジン（500ｇ、3.2モル）を数回に分けて添加した(注意: 発熱性)。この熱溶液に純粋なジアステレオマー異性体塩の結晶（前以て小規模分割で得た）を接種しそして２〜３時間かけて室温に冷却した。この溶液を室温で２日間ゆっくり撹拌した。得られた塩をろ過して集め、95％エタノールで２回洗浄し、そして真空下で乾燥して826.5ｇの白色固形物を得た（47％）。この方法を別のバッチのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸とラセミ体のトランス−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジンで繰り返して86 9ｇを得た(50％)。総計1695ｇの塩を３つのバッチに分け、そして各バッチを次のようにして２回再結晶した。塩を還流95％エタノール（約2.7Ｌ／塩100ｇ）に溶解しそしてエタノールの約半分を留去した。（注: 容器壁への結晶化を防ぐために蒸留中激しく撹拌しなければならなかった。）熱溶液に純粋なジアステレオマー塩の結晶を接種し、室温に冷却し、そして２日間ゆっくり撹拌した後ろ過して塩を集めた。（注: その後の実験によって、結晶化時間は２日から８時間に短縮できることが示唆された。）回収した総量は1151ｇであった。この塩を３Ｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水に溶解し、そしてこの水溶液をジクロロメタン各１Ｌで４回抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーションで除去して（温度＜20℃）293ｇ（ラセミ体の重量に基づいて29 ％）の（2Ｒ,5Ｓ)−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジンを清明な )。生成物のトリフルオロアセトアミドは無水トリフルオロ酢酸を用いて製造しそしてキラルキャピラリーガスクロマトグラフィー（Chiraldex B PHカラム、20 ｍ×0.32mm、ニュージャージー州ウィッパニーのAdvanced Separation Technolo gies Inc.、120℃）で分析し、＞99％ｅｅのエナンチオマー純度を示した（所望のエナンチオマーの保持時間、11.7分; 他のエナンチオマー、10.7分）。 (2Ｒ,5Ｓ)−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジン（6.13ｇ）、ベンゾトリアゾール（4.79ｇ）とＮ−(3−フルオロフェニル)−3−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミド（10.23ｇ）を、トリエチルアミン１滴を加えた乾燥トルエン中で混合した。この混合物を140℃（浴温度）に維持した油浴に入れた。水を共沸除去するために、窒素流下でフラスコにディーン・スタークトラップを取り付けた。混合物を２〜３時間加熱還流し、そして減圧下で大部分のトルエンを除去した。この段階で結晶化させて粗製の付加物を単離して 3−(((2Ｒ,5Ｓ)−4−アリル−2, 5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(1Ｈ−ベンゾトリアゾール−1−イル)メチル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミドをエピマー混合物として得ることができるが、この付加物の水感受性の性質のため、その後の反応には一般的に粗製物質を使用する方がより容易である。（次の工程にはトルエン中の反応混合物で通常十分である。）３−ブロモフェノール（500ｇ、2.89モル）、tert−ブチルクロロジメチルシラン（436ｇ、2.89モル）及びイミダゾール（500ｇ、7,22モル）のジメチルホルムアミド（500ml）溶液を室温で一夜撹拌した。反応溶液を3000mlの水に注ぎ、そしてジエチルエーテル各2000mlで２回抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去して846ｇの３−(ブロモフェノキシ) −tert−ブチルジメチルシランを淡黄色液体として得た。ＮＭＲ(300ＭＨz、ＣＤＣl₃): δ 0.2(s、6Ｈ); 1.0(s、9Ｈ); 6.75(m、1Ｈ); 7.0(br s、1Ｈ); 7. 1(m、2Ｈ)。３−(ブロモフェノキシ)−tert−ブチルジメチルシラン（17.12ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（150ml）に溶解し、そして窒素下で−78℃に冷却した。この溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（2.5Ｍ溶液、23.88ml）をシリンジで徐々に加えた。−78℃で40分間撹拌している間に、この溶液は白色となりそして幾分濃厚になった。この溶液を、テトラヒドロフラン（150ml）中に臭化マグネシウムエーテレート（16.5ｇ）を含有するフラスコに両端針によって移し、そして室温で１時間撹拌した。主として3−(((2Ｒ,5Ｓ)−4−アリル−2,5−ジメチル −1−ピペラジニル)−3−(1Ｈ−ベンゾトリアゾール−1−イル)メチル)−Ｎ−(3 −フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミドを含有する粗製のベンズトリアゾール付加物をテトラヒドロフランに溶解し、そして調製したばかりの臭化アリールマグネシウム試薬に加えた。添加中に溶液は僅かに温まりそして濁った黄褐色になった。室温で２時間撹拌した後、0.5Ｍ塩酸を、溶液がｐＨ＝６に達するまで注意して加えた。生成物を酢酸エチル250mlで抽出しそして溶媒を真空下で除去した。 tert−ブチルジメチルシリル保護基は、上記残渣を室温でテトラヒドロフラン 175mlに溶解しそして３ＮＨＣl水85mlを加えて除去した。溶液は酸の添加につれて温かくなった。この混合物を室温で40分間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、そして酸性の水性層を分離した。水性層をジエチルエーテルで２回洗浄し、そして水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ＝８〜９に調整した。酢酸エチルを使用して生成物を抽出した。酢酸エチル部を合わせ、そして希水酸化ナトリウム溶液で洗浄して残存しているベンゾトリアゾールを除去した。次に、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で留去した。生成物（10.85ｇ、56％）は、ＨＰＬＣ分析で測定するとき、所望のジアステレオマーに好都合な91：9 の比率の２つのジアステレオマーの混合物として回収された。ＨＰＬＣは、60％のメタノールと40％の0.1Ｍ酢酸アンモニア水を１ml／分の流速で使用して、μ−ボンダパク（Bondapak）Ｃ−18カラム（125Å、3.9×300mm 、マサチューセッツ州ミルフォードのMillipore CorporationのWaters Chromato graphy Division）で実施した。ジアステレオマー混合物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル) −Ｎ−メチルベンズアミドを99％の異性体純度（ＨＰＬＣで測定したとき）で白色の結晶性固形物（融点 144〜145℃）として得た。ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.84(d、J＝6.0Ｈz、3Ｈ); 0.97(d、J＝5.9Ｈz、3Ｈ); 1.69(dd、 J₁＝7.7Ｈz、J₂＝10.7Ｈz、1Ｈ); 2.01(dd、J₁＝7.4Ｈz、J₂＝10.7Ｈz、1Ｈ); 2 .28(br d、J＝8.3Ｈz、1Ｈ); 2.40〜2.52(m、2Ｈ); 2.67(br d、J＝10.5Ｈz、1 Ｈ); 2.82(dd、J₁＝7.6Ｈz、J₂＝13.2Ｈz、1Ｈ); 3.17(br d、J＝14.0Ｈz、1Ｈ) ; 3.34(s、3Ｈ); 4.80(s、1Ｈ); 5.10(d、J＝10.1Ｈz、1Ｈ); 5.17(d、J＝17.3 Ｈz、1Ｈ); 5.70〜5.84(m、1Ｈ); 6.42(d、J＝7.1Ｈz、1Ｈ); 6.56(s、1Ｈ); 6. 65(d、J＝8.3Ｈz、1Ｈ); 6.90〜7.32(m、9Ｈ); 9.31(s、1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ／ｅ：488(ｍ水エタノール、ｃ＝1.2)。上記の遊離アミンをエタノールに溶解しそしてエタノール性塩化水素で滴定してｐＨ3.7とし、次いでジクロロメタンからジエチルエーテルで沈殿させてモノ塩酸塩を吸湿性の灰白色粉末として得た。計算値(Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₂ＦＨＣl 1. 25Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、65.92; Ｈ、6.92; Ｎ、7.69; Ｃl、6.49。実験値: Ｃ、66.07; Ｈ、6.95; Ｎ、7.53; Ｃl、6.54。実施例８3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシ−ベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(2,4,6−トリクロロフェニル)ベンズアミド実施例３に記載した方法によって、Ｎ−メチル−2,4,6−トリクロロアニリン［ＮＭＲ(200ＭＨz、ＣＤＣl₃): δ 2.82(s、3Ｈ); 5.11(s、1Ｈ); 7.46(s、2Ｈ )］を 2,4,6−トリクロロアニリンから製造し、3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4 −アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル)ベンゾイルクロリドと結合させ、脱保護しそして精製して( ＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(2,4,6−トリクロロフェニル) ベンズアミドを灰白色粉末として得た。ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.90(d、J＝6.1Ｈz、3Ｈ); 0.98(d、J＝6.0Ｈz、3Ｈ); 1.65(dd、J₁＝7.4Ｈz 、J₂＝10.6Ｈz、1Ｈ); 2.03(dd、J₁＝7.5Ｈz、J₂＝10.2Ｈz、1Ｈ); 2.35(d、J＝ 11.7Ｈz、1Ｈ); 2.38〜2.51(m、2Ｈ); 2.65(br d、J＝10.6Ｈz、1Ｈ); 2.80(dd 、J₁＝7.0Ｈz、J₂＝13.3Ｈz、1Ｈ); 3.12(m、1Ｈ); 3.18(s、3Ｈ); 4.80(s、1Ｈ ); 5.11(d、J＝11.0Ｈz、1Ｈ); 5.18(d、J＝16.8Ｈz、1Ｈ); 5.66〜5.87(m、1Ｈ ); 6.48(d、J＝8.4Ｈz、1Ｈ); 6.56(s、1Ｈ); 6.64(d、J＝8.6Ｈz、1Ｈ); 7.16( t、J＝8.0Ｈz、1Ｈ); 7.22〜7.28(m、3Ｈ); 7.38(s、1Ｈ); 7.69(d、J＝2.2Ｈz 、1Ｈ); 7.72(d、J＝2.2Ｈz、1Ｈ); 9.31(s、1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ：572(Ｍ＋１、14％)、153(100％)。実施例９3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシ−ベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド実施例３に記載した方法によって、Ｎ−メチル−2−(トリフルオロメチル)アニリン［ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 2.75(s、3Ｈ); 3.40(s、1Ｈ); 6.70(t、J＝8.0Ｈz、1Ｈ); 6.94〜7.16(br m、2Ｈ); 7.38(d、J＝7.3Ｈz、1Ｈ) ］を2−(トリフルオロメチル)アニリンから製造し、3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ )−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル)ベンゾイルクロリドと結合させ、脱保護しそして精製して(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(2−(トリフルオロメチル )フェニル)ベンズアミドを黄色粉末として得た。ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ −ｄ₆): δ 0.90(d、J＝6.0Ｈz、3Ｈ); 0.97(d、J＝6.0Ｈz、3Ｈ); 1.64(m、1Ｈ ); 2.05(m、1Ｈ); 2.27(br d、J＝10.5Ｈz、1Ｈ); 2.40〜2.84(m、4Ｈ); 3.18(b r d、J＝13.5Ｈz、1Ｈ); 3.29(s、3Ｈ); 4.79(s、1Ｈ); 5.11(d、J=10.2Ｈz、1 Ｈ); 5.18(d、J＝17.0Ｈz、1Ｈ); 5.70〜5.82(m、1Ｈ); 6.42(d、J＝7.6Ｈz，1 Ｈ); 6.65(d、J＝7.7Ｈz、1Ｈ); 6.67(s、1Ｈ); 7.04〜7.83(m、9Ｈ); 9.32(s、 1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ:538(Ｍ＋１、82％)、384(13％)、 153(100％)。実施例１０(＋)−3−((αＳ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシ−ベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド 3−((αＳ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−ブロモベンジル)フェノール（2.30ｇ、5.5ミリモル、上記実施例２）を、3 0mlのジメチルホルムアミド中のtert−ブチルクロロジメチルシラン（1.67ｇ、1 1ミリモル）及びイミダゾール（0.94ｇ、13.8ミリモル）を用いて窒素下室温で一夜処理した。反応混合物を氷−水中に注ぎそしてジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を水及び食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮乾固した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（0〜50％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2.36ｇのシリルエーテルを黄色油状物として得た。このシリルエーテル（2.25ｇ、4.2ミリモル）を80mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、モレキュラーシーブで更に乾燥し、次いで窒素下で反応フラスコに移し、そして−78℃に冷却した。窒素下で撹拌し乍ら、温度を−70℃未満に保つ速度でｎ−ブチルリチウム（1.6Ｍヘキサン溶液、2.6ml）を加えた。−78℃で１時間撹拌を続けた。反応混合物に二酸化炭素を２〜３分間吹き込んだ。溶解した二酸化炭素を一定して脱気し続けるように撹拌を継続し乍ら混合物を室温に加温した。溶媒を留去し、残渣をトルエンに再度溶解し、そして真空下で溶媒を再度除去してｎ−ブロモブタンを全て除いた。残渣をジクロロメタン（50ml）に溶解し、塩化チオニル（0.46ml、6.3ミリモル）を加え、そしてこの混合物を室温で4 0分間撹拌した。トリエチルアミン（2.3ml、16.8ミリモル）とＮ−メチルアニリン（0.5ml、4.6ミリモル）を加え、そして室温で一夜撹拌し続けた。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して2.68ｇの褐色油状物を得た。この粗製の生成物をアセトニトリルに溶解しそして1.2ｇ（6.3ミリモル）のテトラエチルアンモニウムフルオリドジヒドレートを用いて室温で10分間処理した。溶媒を留去しそして残渣をジクロロメタン：エタノール（0〜3.5％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して0.92ｇの(＋)−3−((αＳ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル −1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミドを淡いベージュ色の固形物として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、200ＭＨz）δ：0.9(d、J＝6Ｈz、3Ｈ); 0.95(d、J＝6Ｈz、3Ｈ); 1.7(dd、J₁＝6Ｈz、 J₂＝8Ｈz、1Ｈ); 2.0(dd、J₁＝7Ｈz、J₂＝10Ｈz、1Ｈ); 2.1(m、1Ｈ); 2.4〜2.7 (m、3Ｈ); 2.85(dd、J₁＝7Ｈz、J₂＝14Ｈz、1Ｈ); 3.15(dd、J₁＝7Ｈz、J₂＝15 Ｈz、1Ｈ); 3.4(s、3H); 4.7(s、1Ｈ); 5.1(d、J＝10Ｈz、1Ｈ); 5.2(d、J＝17 Ｈz、1Ｈ); 5.8(m、1Ｈ); 6.6(m、2Ｈ); 6.8(s、1Ｈ); 7.0(t、J＝8Ｈz、1Ｈ); 7.1〜7.3(m、9Ｈ); 生成物を無水エタノールに溶解しそしてエタノール性塩化水素で滴定してｐＨ３とした。溶液を濃縮しそしてジエチルエーテルを加えてモノ塩酸塩を沈殿させ、そしてこれを真空下で乾燥して0.617ｇの淡いベージュ色の粉末を得た。計算値(Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂ ＨＣl 0.70Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、69.47; Ｈ、7.27; Ｎ、8.10; Ｃl、6.84。実験値: Ｃ、69.76; Ｈ、7.27; Ｎ、7.74; Ｃl、6.60。実施例１１(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルベンズアミド実施例３に記載した方法によって、Ｎ−プロピルアニリンをアニリンと無水プロピオン酸から製造し、3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル)ベンゾイルクロリドと結合させ、脱保護しそして精製して(＋)−3-((αＲ)−α−((2 Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルベンズアミドを淡黄色固形物として得た。ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.87(t、J＝7.4Ｈz、3Ｈ); 0.9(d、J＝5 .9Ｈz、3Ｈ); 0.98(d、J＝6.0Ｈz、3Ｈ); 1.51(m、2Ｈ); 1.69(dd、J₁＝7.2Ｈz 、J₂＝10.9Ｈz、1Ｈ); 2.06(dd、J₁＝7.0Ｈz、J₂＝10.5Ｈz、1Ｈ); 2.30(d、J＝ 10.3Ｈz、1Ｈ); 2.39〜2.54(m、2Ｈ); 2.65(br d、J＝10.3Ｈz、1Ｈ); 2.85(dd 、J₁＝7.4Ｈz、J₂＝14.5Ｈz、1Ｈ); 3.16(dd、J₁＝5.1Ｈz、J₂＝14.2Ｈz、1Ｈ); 3.79(t、J＝7.6Ｈz、2Ｈ); 4.77(s、1Ｈ); 5.12(d、J＝10.2Ｈz、1Ｈ)，5.18(d 、J＝16.0Ｈz、1Ｈ); 5.71〜5.84(m、1Ｈ); 6.43(d、J＝7.6Ｈz、1Ｈ); 6.57(s 、1Ｈ); 6.64(d、J＝8.0Ｈz、1Ｈ); 7.02〜7.33(m、10Ｈ); 9.32(s、1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ：498(Ｍ＋１、1 ｃ＝1.1)。この遊離アミン（0.585ｇ）をエタノールに溶解しそしてエタノール性塩化水素で滴定してｐＨ4.0とし、次いでジクロロメタンからジエチルエーテルで沈殿させて0.479ｇのモノ塩酸塩を吸湿性の灰白色粉末として得た。計算値(Ｃ₃₂Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₂ ＨＣl 0.75Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、70.18; Ｈ、7.64; Ｎ、7.6 7; Ｃl、6.47。実験値: Ｃ、70.16; Ｈ、7.73; Ｎ、7.59; Ｃl、6.51。実施例１２(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(４−フルオロフェニル)ベンズアミド４−フルオロ−Ｎ−エチルアニリン［ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 1.25(t、J＝7.1Ｈz、3Ｈ); 3.12(q、J＝7.1Ｈz、2Ｈ); 3.24(br s、1Ｈ); 6.57( dd、J₁＝4.5Ｈz、J₂＝9.0Ｈz、2Ｈ); 6.90(t、J＝8.9Ｈz、2Ｈ)］を実施例３に記載した方法によって４−フルオロアニリンと無水酢酸から製造した。このアニリンを使用して実施例７に記載した方法でＮ−(4−フルオロフェニル)−3−ホルミル−Ｎ−エチルベンズアミド［ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 1.11(t 、J＝7.0Ｈz、3Ｈ); 3.88(q、J＝7.0Ｈz、2Ｈ); 7.10(t、J＝8.6Ｈz、2Ｈ); 7.2 1〜7.35(m、2Ｈ); 7.46(q、J＝7.4Ｈz、1Ｈ); 7.56(d、J＝7.2Ｈz、1Ｈ); 7.83( m、2Ｈ); 9.93(s、1Ｈ)］を製造した。実施例７に記載した方法を使用してＮ−( 4−フルオロフェニル)−3−ホルミル−Ｎ−エチルベンズアミドから粗製の3-((( 2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5-ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(1Ｈ−ベンゾトリアゾール−1−イル)メチル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(4−フルオロフェニル)ベンズアミドを経由して(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル −1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(4−フルオロフェニル)ベンズアミドを白色の結晶性固形物として得た。最後の再結晶はアセトニトリル中で実施した。ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.91(d、J ＝6.1Ｈz、3Ｈ); 0.98(d、J＝6.0Ｈz、3Ｈ); 1.08(t、J＝7.0Ｈz、3Ｈ); 1.71(d d、J₁＝7.0Ｈz、J₂＝11.3Ｈz、1Ｈ); 2.05(dd、J₁＝7.2Ｈz、J₂＝10.8Ｈz、1Ｈ) ; 2.31(d、J＝11.4Ｈz、1H); 2.36〜2.57(m、2Ｈ); 2.69(dd、J₁＝2.2Ｈz、J₂＝ 10.7Ｈz、1Ｈ); 2.85(dd、J₁＝7.0Ｈz、J₂＝ 13.9Ｈz、1Ｈ); 3.18(dd、J₁＝5.3Ｈz、J₂＝13.9Ｈz、1Ｈ); 3.84(q、J＝7.0Ｈz 、2Ｈ); 4.78(s、1Ｈ); 5.11(d，J＝10.0Ｈz，1Ｈ); 5.18(d、J＝16.4Ｈz、1Ｈ) ; 5.65〜5.88(m、1Ｈ); 6.46(d、J＝7.4Ｈz、1Ｈ); 6.58(s、1Ｈ); 6.65(d、J＝ 8.1Ｈz、1Ｈ); 7.01〜7.27(m、9Ｈ); 9.33(s、1Ｈ)。マススペクトル（Cl−ＣＨ₄)ｍ/ｅ：502(Ｍ＋１、90％)、348(15％)、153(100％)。上記の遊離アミン（0.313ｇ）をエタノールに溶解しそしてエタノール性塩化水素で滴定してｐＨ3.95とし、次いでジクロロメタンからジエチルエーテルで沈殿させて0.263ｇのモノ塩酸塩を吸湿性の白色粉末として得た。計算値(Ｃ₃₁Ｈ₃₆ Ｎ₃Ｏ₂ＦＨＣl Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、66.95; Ｈ、7.07; Ｎ、7.56; Ｃl、6.38。実験値Ｃ、66.97; Ｈ、7.10; Ｎ、7.47; Ｃl、6.41。実施例１３(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド実施例３に記載した方法によって、４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンを3−( (αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−( tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル)ベンゾイルクロリドと結合させ、脱保護しそして精製して3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−メトキシフェニル) −Ｎ−メチルベンズアミドを淡紫色粉末として得た。ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.89(d、J＝6.0Ｈz、3Ｈ); 0. 96(d、J＝6.1Ｈz、3Ｈ); 1.66(dd、J₁＝6.5Ｈz、J₂＝11.0Ｈz、1Ｈ); 2.00(dd、 J₁＝7.1Ｈz、J₂＝10.4Ｈz、1Ｈ); 2.27(br d、J＝11.4Ｈz、1Ｈ); 2.36〜2.54(m 、2Ｈ); 2.64(d、J＝11.6Ｈz、1Ｈ); 2.82(dd、J₁＝6.9Ｈz、J₂＝13.6Ｈz、1Ｈ) ; 3.18(dd、J₁＝5.4Ｈz、J₂＝12.8Ｈz、1Ｈ); 3.30(s、3Ｈ); 3.68(s、3Ｈ); 4. 76(s、1Ｈ); 5.11(d、J＝10.6Ｈz、1Ｈ); 5.18(d、J＝17.1Ｈz、1Ｈ); 5.66〜5. 88(m、1Ｈ); 6.42(d、J＝7.1Ｈz、1Ｈ); 6.58(s、1Ｈ); 6.63(d、J＝7.4Ｈz、1 Ｈ); 6.78(d、J＝8.8Ｈz、2Ｈ); 6.97〜7.24(m、7Ｈ); 9.34(s、1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ: 500(Ｍ＋１、79％)、346(49％)、153(100％)。 [α]²⁰＝＋9.6°(無水エタノール、ｃ＝1.0)。この遊離アミンをエタノールに溶解しそしてエタノール性塩化水素て滴定してｐＨ4.0とし、次いでジクロロメタンからジエチルエーテルで沈殿させてモノ塩酸塩を吸湿性の淡紫色粉末として得た。計算値(Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₃ ＨＣl Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、67.19; Ｈ、7.28; Ｎ、7.58; Ｃl、6.40。実験値: Ｃ、67.01; Ｈ、7.30; Ｎ、7.53; Ｃl、6.42。実施例１４(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(2−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド実施例３に記載した方法によって、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン［ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 2.89(s、3Ｈ); 3.87(br s、1Ｈ); 6.59〜6.7 8(m、2H); 6.91〜7.10(m、2Ｈ)］を２−フルオロアニリンから製造し、3−((ａＲ)−ａ−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(ter t−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル）ベンゾイルクロリドと結合させ、脱保護しそして精製して、3−((ａＲ)−ａ−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1 −ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(2−フルオロフェニル)−Ｎ− メチルベンズアミドを灰白色粉末として得た。ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ): δ 0.92(d、J＝6.1Ｈz、3Ｈ); 0.99(d、J＝6.1Ｈz、3Ｈ); 1.69(dd、J₁＝6.7 ＨZ、J₂＝10.8Ｈz、1Ｈ); 2.05(dd、J₁＝7.6Ｈz、J₂＝11.1Ｈz、1Ｈ); 2.30(br d、J＝11.5Ｈz、1Ｈ); 2.41〜2.52(m、2Ｈ); 2.68(br d、J＝10.4Ｈz、1Ｈ); 2. 83(dd、J₁＝7.2Ｈz、J₂＝13.8Ｈz、1Ｈ); 3.20(dd、J₁＝6.1Ｈz、J₂＝14.2Ｈz、 1Ｈ); 3.30(s、3Ｈ); 4.82(s、1Ｈ); 5.12(d、J＝9.7Ｈz、1Ｈ); 5.18(d、J＝15 .8Ｈz、1Ｈ); 5.72〜5.86(m、1Ｈ); 6.45(d、J＝7.4Ｈz、1Ｈ); 6.56(s、1Ｈ); 6.66(d、J＝8.0Ｈz、1Ｈ); 7.05〜7.38(m、9Ｈ); 9.33(s、1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄)ｍ/ｅ: 488( 無水エタノール、ｃ＝1.1)。この遊離アミンをエタノールに溶解しそしてエタノール性塩化水素で滴定してｐＨ4.0とし、次いでジクロロメタンからジエチルエーテルで沈殿させてモノ塩酸塩を吸湿性のベージュ色粉末として得た。計算値（Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₂ＦＨＣl 0.75Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、67.03; Ｈ、6.84; Ｎ、7. 82; Ｃl、6.59。実験値: Ｃ、67.05; Ｈ、6.86; Ｎ、7.77; Ｃl、6.67。実施例１５(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシ−ベンジル)−Ｎ−アリル−Ｎ−フェニルベンズアミドＮ−アリルアニリン［ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 3. 68(t、J＝5.2Ｈz、2Ｈ); 5.10(d、J＝10.2Ｈz、1Ｈ); 5.23（d、J＝17.2Ｈz、1 Ｈ); 5.78(br s、1Ｈ); 5.75〜5.97(m、1Ｈ); 6.52(t、J＝7.3Ｈz、2Ｈ); 6.56( d、J＝7.8Ｈz、2Ｈ); 7.06(t、J＝7.3Ｈz、2Ｈ)］を、ホッジ（Hodge）（Harlan d，P.A.; ，Hodge,P; Maughan，W.; Wildsmith,E.、Synthesis、1984年、941）が記載した一般的な方法を使用してアニリンと臭化アリルからトリフルオロアセトアニリドを経由して製造した。実施例３に記載した方法によって、Ｎ−アニリンを3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5 Ｒ)−4−アリル−2.5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル)ベンゾイルクロリドと結合させ、脱保護しそして精製して、3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−アリル−Ｎ−フェニルベンズアミドを灰白色粉末として得た。ＮＭＲ（200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.91(d、J＝6. 3Ｈz、3Ｈ); 0.97(d、J＝5.8Ｈz、3Ｈ); 1.67(dd、J₁＝6.7Ｈz、J₂＝10.6Ｈz、1 Ｈ); 2.03(dd、J₁＝7.0Ｈz、J₂＝10.3Ｈz、1Ｈ); 2.29(d、J＝11.9Ｈz、1Ｈ); 2 .39〜2.53(m、2Ｈ); 2.67(br d、J＝11.2Ｈz、1Ｈ); 2.83(dd、J₁＝6.8Ｈz、J₂ ＝14.4Ｈz、1Ｈ); 3.17(dd、J₁＝5.2Ｈz、J₂＝14.0Ｈz、1Ｈ); 4.45(d，J＝5.5 Ｈz，2Ｈ); 4.78(s、1Ｈ); 5.11(d，J＝7.4Ｈz，1Ｈ); 5.12(d、J＝8.5Ｈz、1Ｈ ); 5.17(d、J＝11.9Ｈz、1Ｈ); 5.18(d、J＝15.3Ｈz、1Ｈ); 5.71〜5.98(m、2Ｈ ); 6.42(d、J＝7.6Ｈz、1Ｈ); 6.56(s、1Ｈ); 6.65(d、J＝7.8Ｈz、1Ｈ); 7.02 〜7.33(m、10Ｈ); 9.33(s、1Ｈ)。マススペクトル(Ｃl−ＣＨ₄) ＝＋6.0°(無水エタノール、ｃ＝1.1)。この遊離アミンをエタノールに溶解しそしてエタノール性塩化水素で滴定してｐＨ3.8とし、次いでジクロロメタンからジエチルエーテルで沈殿させてモノ塩酸塩を吸湿性の灰白色粉末として得た。計算値(Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂ＨＣl Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、69. 86; Ｈ、7.33; Ｎ、7.64; Ｃl、6.44。実験値: Ｃ、69.94; Ｈ、7.24; Ｎ、7.62 ; Ｃl、6.52。実施例１６(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(シクロプロピル)メチル−Ｎ−フェニルベンズアミドＮ−(シクロプロピルメチル)アニリン［ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.21(m、2Ｈ); 0.51(m、2Ｈ); 1.01(m、1Ｈ); 3.63(d、J＝7.3Ｈz、1Ｈ); 3. 80(br s、1Ｈ); 5.78(br s、1Ｈ); 7.18(t、J＝7.2Ｈz、1Ｈ); 7.25(d、J＝7.8 Ｈz、2Ｈ); 7.42(t、J＝7.3Ｈz、2Ｈ)］を、ホッジ（Harland，P.A.，Hodge,P; Maughan，W.; Wildsmith,E.、Synthesis、1984年、941）が記載した一般的な方法を使用してアニリンと（ブロモメチル）シクロプロパンからトリフルオロアセトアニリドを経由して製造した。実施例３に記載した方法によって、Ｎ−(シクロプロピル)メチルアニリンを3 −((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3 −(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル)ベンゾイルクロリドと結合させ、脱保護しそして精製して、3-((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5− ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−（シクロプロピル）メチル−Ｎ−フェニルベンズアミドを灰白色粉末として得た。ＮＭＲ(200ＭＨ z、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.09(m、2Ｈ); 0.39(m、2Ｈ); 0.92(d、J＝6.3Ｈz、3Ｈ ); 0.96(d、J＝6.2Ｈz、3Ｈ); 1.28(m、1Ｈ); 1.69(dd、J₁−7.4Ｈz、J₂＝11.5 Ｈz、1Ｈ); 2.04( dd、J₁＝6.6Ｈz、J₂＝11.0Ｈz、1Ｈ); 2.30(br d、J＝12.1Ｈz、1Ｈ); 2.40〜2. 54(m、2Ｈ); 2.67(br d、J＝9.8Ｈz、1Ｈ); 2.85(dd、J₁＝7.4Ｈz、J₂＝13.7Ｈz 、1Ｈ); 3.16(dd、J₁＝4.5Ｈz、J₂＝14.7Ｈz、1Ｈ); 3.72(d、J＝7.0Ｈz、2Ｈ); 4.77(s、1Ｈ); 5.12(d、J＝10.0Ｈz、1Ｈ); 5.18(d、J＝15.6Ｈz、1Ｈ); 5.70 〜5.85(m、1Ｈ); 6.44(d，J＝7.3Ｈz、1Ｈ); 6.57(s、1Ｈ); 6.65(d、J＝8.0Ｈz 、1Ｈ); 7.02〜7.33(m、10Ｈ); 9.33(s，1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄ ）ｍ／ｅ: 510(Ｍ＋１、61％)、356( 1)。この遊離アミンをエタノールに溶解しそしてエタノール性塩化水素で滴定してｐＨ3.75とし、次いでジクロロメタンからジエチルエーテルで沈殿させてモノ塩酸塩を吸湿性の灰白色粉末として得た。計算値(Ｃ₃₃Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₂ ＨＣl 1. 25Ｈ₂Ｏとして): Ｃ，69.70; Ｈ、7.53; Ｎ、7.39; Ｃl、6.23。実験値: Ｃ、 69.82; Ｈ、7.52; Ｎ，7.36; Ｃl、6.28。実施例１７3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2.5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルベンズアミドＮ−イソプロピルアニリン［ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 1.13(d、 J＝6.3Ｈz、6Ｈ); 3.58(m、1Ｈ); 5.30(d、J＝8.0Ｈz、1Ｈ); 6.49(t、J＝7.2Ｈ z、1Ｈ); 6.55(d、J＝7.8Ｈz、2Ｈ); 7.06(t、J＝7.6Ｈz、2Ｈ)］を、シェレンバーグ（Schellenberg）（Schellenberg，K.A.、J．Org．Chem.、1963年、28、3 259）が記載した一般的な方法を使用して還元的アミノ化によってアニリンとアセトンから製造した。次に、実施例３に記載した方法によって、Ｎ−イソプロピルアニリンを3−(( αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(t ert−ブチルジメチルシリルオキシ)−ベンジル）ベンゾイルクロリドと結合させ、脱保護しそして精製して、3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ− フェニルベンズアミドを灰白色粉末として得た。ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ− ｄ₆): δ 0.92(d、J＝6.1Ｈz、3Ｈ); 0.99(d、J＝5.9Ｈz、3Ｈ); 1.11（d、J＝6 .9Ｈz、6Ｈ); 1.70(dd、J₁＝7.2Ｈz、J₂＝11.1Ｈz、1Ｈ); 2.07(dd、J₁＝7.6Ｈz 、J₂＝10.6Ｈz、1Ｈ); 2.33(br d、J＝9.9Ｈz、1Ｈ); 2.42〜2.54(m、2Ｈ); 2.6 8(br d、J＝10.4Ｈz、1Ｈ); 2.85(dd、J₁＝6.5Ｈz、J₂＝13.9Ｈz、1Ｈ); 3.16(d d、J₁＝4.9Ｈz、J₂＝14.1Ｈz、1Ｈ); 4.75(s、1Ｈ); 4.85(m、1Ｈ); 5.10(d、J ＝10.2Ｈz、1Ｈ); 5.18(d、J＝16.8Ｈz、1Ｈ); 5.70〜5.84(m、1Ｈ); 6.50(d、J ＝7.1Ｈz、1Ｈ); 6.59(s、1Ｈ); 6.65(d、J＝8.2Ｈz、1Ｈ); 7.03〜7.32(m、10 Ｈ); 9.33(s、1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ: 498(Ｍ水エタノール、ｃ＝1.4)。この遊離アミンをエタノールに溶解しそしてエタノール性塩化水素で滴定してｐＨ4.0とし、次いでジクロロメタンからジエチルエーテルで沈殿させてモノ塩酸塩を吸湿性の灰白色粉末として得た。計算値（Ｃ₃₂ Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₂ ＨＣl 0.5Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、70.76; Ｈ、7.61; Ｎ、7.74; Ｃl、 6.53。実験値: Ｃ、71.01; Ｈ、7.83; Ｎ、7.49; Ｃl、6.41。実施例１８3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−フェニルベンズアミドＮ−シクロプロピルアニリンはアミンをアリール化するバートン（Barton）法（Barton, D.H.; Finet, JP.; Khamsi, J.、Tetrahedron Lett．1987年、28、88 7）で製造した。シクロプロピルアミン（1.0ｇ、17.5ミリモル）を、ジクロロメタン（30ml）中のトリフェニルビスマス（9.25ｇ、21.0ミリモル）及び酢酸第二銅（1.6ｇ、8.75ミリモル）に窒素下室温で加えた。、この混合物を18時間撹拌し、セライトのショートプラグでろ過して不溶性物質を除去し、そして溶出用にヘキサン／酢酸エチル（95／5）を使用してシリカゲルカラム（4cm×10cm）クロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含有するフラクションから揮発物を全て真空下で除去してＮ−シクロプロピルアニリン（0.8ｇ）を得た。ＮＭＲ( 200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.37(m、2Ｈ); 0.68(m、2Ｈ); 2.30(m、1Ｈ); 6 .03(br s、1Ｈ); 6.56(t、J＝7.4Ｈz、1Ｈ); 6.70(d、J＝8.2Ｈz、2Ｈ); 7.09(t 、J＝7.8Ｈz、2Ｈ)。次に、実施例３に記載した方法によって、Ｎ−シクロプロピルアニリンを3−( (αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−( tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−ベンジル)ベンゾイルクロリドと結合させ、脱保護しそして精製して3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ− フェニルベンズアミドを黄色粉末として得た。ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ− ｄ₆): δ 0.44(m、2Ｈ); 0.70(m、2Ｈ); 0.93(d、J＝6.1Ｈz、3Ｈ); 1.01(d、J ＝5.7Ｈz、3Ｈ); 1.74(dd、J₁＝7.7Ｈz、J₂＝11.8Ｈz、1Ｈ); 2.05(dd、J₁＝6.8 Ｈz、J₂＝11.1Ｈz、1Ｈ); 2.39(br d、J＝10.5Ｈz、1Ｈ); 2.41〜2.54(m、2Ｈ) ; 2.69(br d、J＝11.8Ｈz、1Ｈ); 2.83（dd、J₁＝6.6Ｈz、J₂＝13.6Ｈz、1Ｈ); 3.05〜3.36(m、2Ｈ); 4.83(s、1Ｈ); 5.10(d、J＝9.8Ｈz，1Ｈ); 5.17(d，J＝17 .4Ｈz、1Ｈ); 5.70〜5.86(m、1Ｈ); 6.57(d、J＝7.1Ｈz、1Ｈ); 6.63(s、1Ｈ); 6.65(d、J＝8.2Ｈz、1Ｈ); 7.03〜7.38(m、10Ｈ); 9.34(s、1Ｈ)。マススペクトル(Ｃl−ＣＨ₄)_m/_e: 496(Ｍ＋１、100％)、342(45％)、153 遊離アミンをエタノールに溶解しそしてエタノール性塩化水素で滴定してｐＨ3. 95とし、次いでジクロロメタンからジエチルエーテルで沈殿させてモノ塩酸塩を吸湿性の橙色粉末として得た。計算値(Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂ＨＣl 1.50Ｈ₂Ｏとして ): Ｃ、68.74; Ｈ、7.39; Ｎ、7.51; Ｃl、6.34。実験値: Ｃ、68.56; Ｈ、7. 49; Ｎ、7.26; Ｃl、6.37。実施例１９ (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(3−フルオロフェニル）ベンズアミド実施例３に記載した方法によって、３−フルオロ−Ｎ−エチルアニリン［ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆、200ＭＨz): δ 1.18(t、J＝7.2Ｈz、3Ｈ); 3.02(dq、J₁＝7. 2Ｈz、J₂＝7.2Ｈz、2Ｈ); 5.86(br m、1Ｈ); 6.24〜6.42(m、3Ｈ); 7.07(q、J＝ 7.8Ｈz、1Ｈ)］を３−フルオロアニリンと無水酢酸から製造し、3-((αＲ)−α −((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル）ベンゾイルクロリドと結合させ、脱保護しそして精製して(＋)−3-((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル −1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(3−フルオロフェニル)ベンズアミドを白色固形物として得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆、200ＭＨz): δ0.92(d、J＝6Ｈz、 3Ｈ); 0.96(d、J＝6Ｈz、3Ｈ); 1.05(t、J＝7Ｈz、3Ｈ); 1.7(m、1Ｈ); 2.05(m 、1Ｈ); 2.3（m、1Ｈ); 2.5(m、2Ｈ); 2.7(m、1Ｈ); 2.9(m、1Ｈ); 3.2(m、1Ｈ) ; 3.9(q、J＝7Ｈz、2Ｈ); 4.8(s、1Ｈ); 5.1(d、J＝10Ｈz、1Ｈ); 5.2(d、J＝16 Ｈz、1Ｈ); 5.8(m、1Ｈ); 6.45(d、J＝8Ｈz、1Ｈ); 6.6(s、1Ｈ); 6.65(d、J＝8 Ｈz); 1Ｈ); 6.9(d、J＝8Ｈz、1Ｈ); 7.0〜7.2(m、3Ｈ); 7.2〜7.4(m、5Ｈ); 9. 35(s、1Ｈ)。 ₆ＦＮ₃Ｏ₂ ＨＣl 0.5Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、68.06; Ｈ、7.00; Ｎ、7.68; Ｃl、6.4 8。実験値: Ｃ、68.10; Ｈ、7.04; Ｎ、7.63; Ｃl、6.42。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ：502(Ｍ＋１、39％)、501(Ｍ、9％)、348(29％)、153(100 ％)。実施例２０ (＋)−3−((αＳ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−（２−フルオロフェニル)−Ｎ−プロピルベンズアミド実施例３に記載した方法によって、２−フルオロ−Ｎ−プロピルアニリン［ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆、200ＭＨz): δ 0.93(t、J＝7.4Ｈz、３Ｈ); 1.59(m、2Ｈ) ; 3.04(q、6.5Ｈz、2Ｈ); 5.33(br m、1Ｈ); 6.47〜6.58(m、1Ｈ); 6.70(t、J＝ 8.1Ｈz、1Ｈ); 6.93〜7.05(m、2Ｈ)］を２−フルオロアニリン及び無水プロビオン酸から製造し、3-((ａＲ)−ａ−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1− ピベラジニル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル)ベンゾイルクロリドと結合させ、脱保護しそして精製して (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2.5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(2−フルオロフェニル)−Ｎ−プロピルベンズアミドを白色固形物として得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆、200ＭＨz): δ 0.9〜1.05(m、9Ｈ); 1.5(m、2Ｈ); 1.7(m、1Ｈ); 2.05(m、1Ｈ); 2.3(m、1Ｈ); 2.5(m、2Ｈ); 2.7(m、1Ｈ); 2.85(m、1Ｈ); 3.2(m、1Ｈ); 3.7(m、2Ｈ); 4.8(br s、1Ｈ); 5.1(d、J＝10Ｈz、1Ｈ); 5.2(d、J＝16Ｈz、1Ｈ); 5.8(m、1Ｈ); 6.5 (d、J＝8Ｈz、1Ｈ); 6.6(s、1Ｈ); 6.65(d、J＝8Ｈz、1Ｈ); 7.0〜7.4(m、9Ｈ); 9.3(s、1Ｈ)。［α Ｎ₃Ｏ₂ ＨＣl 0.25Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、69.05; Ｈ、7.15; Ｎ、7.55; Ｃl、6.37 。実験値: Ｃ、68.94; Ｈ、7.19; Ｎ、7.57; Ｃl、6.41。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ：516(Ｍ＋１、93％)、515(Ｍ、29％)、362(26％)、153(100 ％)。実施例２１ (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピベラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(2−フルオロフェニルベンズアミド実施例３に記載した方法によって、２−フルオロ−Ｎ−エチルアニリン［ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆、200ＭＨz): δ 1.16(t、J＝7.1Ｈz、3Ｈ); 3.11(dq、J₁＝7. 2Ｈz、J₂＝6.5Ｈz、2Ｈ); 5.30(br m、1Ｈ); 6.48〜6.59(m、1Ｈ); 6.70（t、J ＝8.5Ｈz、1Ｈ); 6.92〜7.06(m、2Ｈ)］を２−フルオロアニリン及び無水酢酸から製造し、3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル)ベンゾイルクロリドと結合させ、脱保護しそして精製して( ＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(2−フルオロフェニル）ベンズアミドを淡黄色ろう状物として得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆、200ＭＨz): δ 0.9(d、J＝6Ｈz、３Ｈ); 0.95(d、J＝6Ｈz、3Ｈ); 1.1(t、J＝7Ｈz、3Ｈ); 1.7( m、1Ｈ); 2.1(m、1Ｈ); 2.3(m、1Ｈ); 2.5(m、2Ｈ); 2.7(m、1Ｈ); 2.85(m、1Ｈ ); 3.8(br m、2Ｈ); 4.8(br s、1Ｈ); 5.1(d、J＝10Ｈz、1Ｈ); 5.2(d、J＝17Ｈ z、1Ｈ); 5.8(m、1Ｈ); 6.45(m、1Ｈ); 6.5(s、1Ｈ); 6.65(m、1Ｈ); 7.0〜7.4( m、9Ｈ); 9.35(s、 (Ｃ₃₁Ｈ₃₆ＦＮ₃Ｏ₂ ＨＣl Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、66.95; Ｈ、7.07; Ｎ、7.56; Ｃl 、6.38。実験値: Ｃ、66.61; Ｈ、7.14; Ｎ、7.53; Ｃl、6.40。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ：502(Ｍ＋１、89％)、501(Ｍ、17％)、348(36％)、15 3(100％)。実施例２２(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−プロピルベンズアミド実施例３に記載した方法によって、３−フルオロ−Ｎ−プロピルアニリン［ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆、200ＭＨz): δ 0.96(t、J＝7.3Ｈz、3Ｈ); 1.56(m、2Ｈ); 2.97(q、6.9Ｈz、2Ｈ); 5.93(br m、1Ｈ); 6.22〜6.43(m、3Ｈ); 7.06(q、J＝7 .8Ｈz、1H)］を３−フルオロアニリンと無水ブロピオン酸から製造し、3-((αＲ )−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(tert −ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジル)ベンゾイルクロリドと結合させ、脱保護しそして精製して(＋)−3−((αＲ)− α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピルベンズアミドを淡いベージュ色の固形物として得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆、200ＭＨz): δ 0. 9〜1.05(m、9Ｈ); 1.5(m、2Ｈ); 1.7(m、1Ｈ); 2.05(m、1Ｈ); 2.3(m、1Ｈ); 2. 5(m、2Ｈ); 2.7(m、1Ｈ); 2.85(m、1Ｈ); 3.8(m、2Ｈ); 4.8(s、1Ｈ); 5.1(d、J ＝10Ｈz、1Ｈ); 5.2(d、J＝16Ｈz、1Ｈ); 5.8(m、1Ｈ); 6.45(d、J＝8Ｈz、1Ｈ) ; 6.6(s、1Ｈ); 6.7(d、J＝8Ｈz) 1Ｈ); 6.9(d、J＝8Ｈz、1Ｈ); 7.0〜7.４(m、 9Ｈ); 9.3(s、1Ｈ)。 ₈ＦＮ₃Ｏ₂ ＨＣl 0.75Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、67.95; Ｈ、7.22; Ｎ、7.43; Ｃl、6. 27。実験値: Ｃ、67.72; Ｈ、7.19; Ｎ、7.49; Ｃl、6.30。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ：516(Ｍ＋１、100％)、515(Ｍ、22％)、362(30％)、153(7 3％)。実施例２３〜２４以下の化合物は、適当に置換されたアニリン（これは実施例３に記載したようにして親アニリンと適当な無水カルボン酸から入手できる）を形成させて製造し、実施例３に記載した方法によって、３−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル −2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ) ベンジル)ベンゾイルクロリドと結合させ、脱保護しそして精製して製造することができる。モノ塩酸塩は実施例３に記載したようにエタノール性塩酸を使用して形成することができる。 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルベンズアミド 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)− 3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(4−メトキシフェニル）ベンズアミド実施例２５3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピベラジニル)− 3−(Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルカルバモイル)ベンジル)フェニルモノリン酸塩 (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例７、0.05ｇ、1.03ミリモル）を窒素雰囲気下で乾燥ピリジン（8ml）に溶解した。この溶液を氷及びメタノール浴中で−10℃に冷却した。この冷溶液に塩化ホスホリル（394mg）をゆっくり加えた。反応物を室温に加温しそして窒素雰囲気下で一夜撹拌した。この溶液に水（2ml）を滴下して加えた。溶液を室温で15分間撹拌しそして減圧下で揮発物を全て除去した。残渣のイオンスプレー質量分析計によって、粗製の固形物が主として所望の 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルカルバモイル)ベンジル)フェニルモノリン酸塩（ＩＳＭＳＭ＋Ｈピーク＝568.1）であることが示された。このリン酸塩はイオン交換クロマトグラフィーでモノアンモニウム塩として単離することができる。実施例２６(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−メトキシベンジル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド粗製の 3−(((2Ｒ,5Ｓ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3− (1Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル)− Ｎ−メチルベンズアミドは、(2Ｒ,5Ｓ)−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジン( 1.89ｇ)、ベンゾトリアゾール（1.39ｇ）及びＮ−(3−フルオロフェニル)−3− ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミド（3.0ｇ）から実施例７に記載したようにしてトルエン中で製造した。３−ブロモアニソール（4.36ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（40ml）に溶解し、そして窒素下で−78℃に冷却した。この溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（2.5Ｍ溶液、9.2ml）をシリンジでゆっくり加えた。−78℃で25分間撹拌している間に、溶液は白色となりそして幾分濃厚になった。この溶液をテトラヒドロフラン（60ml）中臭化マグネシウムエーテレート（6.02ｇ）を含有するフラスコに両端針によって移し、そして室温で１時間撹拌した。トルエン中粗製の 3-((( 2Ｒ,5Ｓ)−4−アリル−2.5-ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(1Ｈ−ベンゾトリアゾール−1−イル)メチル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミドを調製したばかりの臭化アリールマグネシウム試薬に加えた。この溶液は添加中に僅かに温まりそして濁った黄褐色になった。室温で2.5時間撹拌した後、溶液がｐＨ＝５に達するまで0.5Ｍ塩酸を注意して加えた。生成物を酢酸エチル1 00mlで抽出しそして溶媒を真空下で除去した。残渣を室温で25mlの３Ｎ塩酸に加えた。ジエチルエーテルを加え、そして酸性の水性層を分離した。水性層をジエチルエーテルで再度洗浄しそして水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ＝10に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル部分を合わせ、希水酸化ナトリウム溶液で洗浄して残っているベンゾトリアゾールを全て除去し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で留去した。粗製の生成物は、溶出液としてジクロロメタン中１％のエタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1.71ｇの(＋)−3−((αＲ)−α−(( 2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−メトキシベンジル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミドを白色の結晶性固形物を98％以上の異性体純度で得た(ＨＰＬＣで測定して、１ml／分の流速で70％メタノールと30％0.1Ｍ酢酸アンモニア水を使用してm−Bondapak C-18カラム（1 25Å、3.9×300mm、マサチューセッツ州ミルフォードのMillipore Corporation のWaters Chromatography Division）で実施した)。ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.91(d、J＝6.0Ｈz、3Ｈ); 1.00(d、J＝6.2Ｈz、3Ｈ); 1.69(dd、 J₁＝7.1Ｈz、J₂＝11.0Ｈz、1Ｈ); 2.05(dd、J₁＝7.5Ｈz、J₂＝11.0Ｈz、1Ｈ); 2 .31(br d、J＝9.3Ｈz、1Ｈ): 2.42〜2.53(m、2Ｈ); 2.69(br d、J＝11.2Ｈz、1 Ｈ); 2.85(dd、J₁＝7.0Ｈz、J₂＝14.1Ｈz、1Ｈ); 3.18(dd、J₁＝5.5Ｈz、J₂＝13 .5Ｈz、1Ｈ); 3.37(s、3Ｈ); 3.74(s、3Ｈ); 4.88(s、1Ｈ); 5.12(d、J＝10.0Ｈ z、1Ｈ); 5.18(d、J＝15.7Ｈz、1Ｈ); 5.70〜5.83(m、1Ｈ); 6.58(d，J＝7.6Ｈz 、1Ｈ); 6.70(s、1Ｈ); 6.84(d、J＝8.2Ｈz、1Ｈ); 6.94(t、J＝7.8Ｈz、1Ｈ); 7.02〜7.14(m、2Ｈ); 7.18〜7.34(m、6Ｈ); 9.31(s、1Ｈ)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ: 502(ｍ＋１、100％)、348(81％)、この遊離アミンをエタノールに溶解しそしてエタノール性塩化水素で滴定してｐＨ4.0とし、次いでジクロロメタンからジエチルエーテルで沈殿させてモノ塩酸塩を吸湿性の淡黄色粉末として得た。計算値(Ｃ₃₁Ｈ₃ ₆ Ｎ₃Ｏ₂ＦＨＣl 0.5Ｈ₂Ｏとして): Ｃ、68.06; Ｈ、7.00; Ｎ、7.68; Ｃl、6.4 8。実験値: Ｃ，68.13; Ｈ、7.12; Ｎ、7.55; Cl、6.35。実施例２７(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−メトキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(4−フルオロフェニル）ベンズアミドこの化合物は、実施例７に記載した方法によって粗製の 3-(((2Ｒ,5Ｓ)−4− アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(1Ｈ−ベンゾトリアゾール−1 −イル)メチル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(4−フルオロフェニル）ベンズアミド（上記実施例１２）と３−ブロモアニソールから製造した。ＮＭＲ(200ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ 0.91(d、J−6.2Ｈz、3Ｈ); 0.99(d、J＝6.3Ｈz、3Ｈ); 1.08(t 、J＝7.0Ｈz、3Ｈ); 1.71(dd、J₁＝7.0Ｈz、J₂＝11.1Ｈz、1Ｈ); 2.03(dd、J₁＝ 7.1Ｈz、J₂＝10.9Ｈz、1Ｈ); 2.31(d、J＝11.2Ｈz、1Ｈ); 2.40〜2.57(m、2Ｈ); 2.67(d、J＝11.5Ｈz、1Ｈ); 2.84(dd、J₁＝6.6Ｈz、J₂＝13.9Ｈz、1Ｈ); 3.17( dd、J₁＝5.5Ｈz、J₂＝13.9Ｈz、1Ｈ); 3.74(s、3Ｈ); 3.83(q、J＝7.0Ｈz、2Ｈ) ; 4.83(s，1Ｈ); 5.11(d、J＝10.2Ｈz、1Ｈ); 5.18(d、J＝16.4Ｈz、1Ｈ); 5.63 〜5.85(m、1Ｈ); 6.60(d、J=7.4Ｈz、1Ｈ); 6.71(s、1Ｈ); 6.84(d、J=8.2Ｈz、 1Ｈ); 7.02〜7.28(m、9H)。マススペクトル（Ｃl−ＣＨ₄）ｍ/ｅ: 516(Ｍ＋１、38％)、362(100％)、153(16％)。実施例２８本願発明の関係合成実施例を参照して、以下で特定した本願発明の選択された化合物は、マウス精管（マウス精管ＥＤ₅₀）でのデルタレセプターアゴニズムやモルモット回腸（モルモット回腸ＥＤ₅₀）でのミューレセプターアゴニズムを含めて、種々のレセプター系におけるインビトロオピオイドレセプター活性について評価した。このようなレセプター活性の測定に使用したアッセイ方法を以下に述べる。インビトロバイオアッセイ: 精管をマウスから取り出し、そして次の組成（ミリモル）: NaCl、118; ＫＣl、4.75; ＣaＣl₂、2.6; ＫＨ₂ＰＯ₄、1.20; ＮaＨＣＯ₃、24.5; 及びグルコース、11の修正クレブス緩衝液を含有する器官浴室内で張力0.5ｇで白金電極間に懸垂した。緩衝液に95％Ｏ₂／5％ＣＯ₂を飽和しそして37℃に保持した。組織を10Ｈzパルストレインの最大電圧で400msec; トレイン間隔10秒; 及び0.5msecのパルス持続で刺激した。無傷の回腸（約３cmの長さ）をモルモットから取り出しそして精管について記載したようにして浴室内で張力１ｇで懸垂した。修正クレブス緩衝液はＭgＳＯ₄（1.20mＭ）も含有していた。回腸は最大電圧で0.1Ｈz、0.5msecのパルス持続の電気矩形波パルスで刺激した。電気的に誘発した筋肉収縮の阻止パーセントは化合物の種々の累加濃度で測定した。ＥＤ₅₀値は、応答に対してプロットした投与量を示す曲線から外挿した(J ．A．H．Lord、A．A．Waterfield、J. Hughes、H．W．Kosterlitz、Nature 267 、495、(1977年)。結果は下記表に示す。実施例２９鎮痛活性は、ラット（雄スプラーグ・ドゥリーＣＤ系、体重約300ｇ）の尾静脈内（i.v.）注射後、尾圧迫痛アッセイで評価した。６乃至８匹の動物群に１〜５mg／mlの濃度の無菌５％デキストロース溶液中の化合物をi.V.注射した。注射５分後に、自動閉鎖動脈クランプ（Fisher Scientific Co.、自動閉鎖動脈鉗子、カタログ♯08−905）を尾の先端から約１インチの位置に取り付けて短期間（最高20秒間）圧迫痛受容を誘導した。圧迫痛受容応答は不快感の何らかの徴候、例えば走ること、キーキー鳴くこと又は転がり乍ら鉗子を咬むことによって判断した。投与量応答曲線を各化合物についてプロットした。鎮痛力価（50％最大有効投与量、ＥＤ₅₀）は、動物の半分が20秒以内の動脈鉗子圧迫に対して疼痛受容応答を示さない投与量で測定した。抗疼痛受容ＥＤ₅₀投与量は、実施例７及び１２の化合物で0.03mg／kgであった。製薬製剤以下の製剤実施例では、「活性成分」は本発明の任意の化合物、例えば式（Ｉ）及び（II）の化合物であることができる。実施例３０錠剤製剤以下の製剤Ａ、Ｂ及びＣは、ポビドン溶液を用いて成分を湿式造粒し、続いてステアリン酸マグネシウムを添加しそして打錠して製造する。製剤Ａ製剤Ｂ製剤Ｃ mg/錠剤活性成分 100 ラクトース 200 澱粉 50 ポビドン 5 ステアリン酸マグネシウム 4 359 下記製剤、Ｄ及びＥは混合した成分を直接打錠して製造する。製剤Ｄ mg/錠剤活性成分 100 予めゼラチン化した澱粉 50 （国民医薬品集15） 150 製剤Ｅ mg/錠剤活性成分 100 ラクトース 150 アビセル 100 350製剤Ｆ（放出調節製剤）この製剤は、ポビドン溶液を用いて以下の成分を湿式造粒し、続いてステアリン酸マグネシウムを添加しそして打錠して製造する。 mg/錠剤（ａ）活性成分 500 （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112 （Methocel K4M Premium）（ｃ）ラクトース（英国薬局方） 53 （ｄ）ポビドン（英国薬局方） 28 （ｅ）ステアリン酸マグネシウム 7 500 医薬品の放出は約６〜８時間に亘って生じ、そして12時間後に完了する。実施例３１カプセル製剤製剤Ａ上記実施例３０の製剤Ｄの成分を混合しそして２分式の硬ゼラチンカプセル中に充填してカプセル製剤を製造する。製剤Ｂ mg/カプセル（ａ）活性成分 100 （ｂ）ラクトース（英国薬局方） 143 （ｃ）澱粉グリコール酸ナトリウム 25 （ｄ）ステアリン酸マグネシウム 2 270 上記成分を混合しそして２分式の硬ゼラチンカプセル中に充填してカプセルを製造する。製剤Ｃ mg/カプセル（ａ）活性成分 100 （ｂ）マクロゲル（英国薬局方） 350 450 マクロゲル4000（英国薬局方）を溶融し、活性成分を溶融物中に分散させそしてこの溶融物を２分式の硬ゼラチンカプセル中に充填してカプセルを製造する。製剤Ｄ mg/カプセル活性成分 100 レシチン 100 落花生油 100 300 活性成分をレシチン及び落花生油中に分散させそしてこの分散物を弾性の軟ゼラチンカプセル中に充填してカプセルを製造する。製剤Ｅ（放出調節カプセル）以下の放出調節カプセル製剤は、押出機を使用して成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を押し出し、次いで押出物を楕円形状としそして乾燥して製造する。 mg/カプセル（ａ）活性成分 250 （ｂ）微結晶セルロース 125 （ｃ）ラクトース（英国薬局方） 125 （ｄ）エチルセルロース 13 513 実施例３２注射用製剤製剤Ａ活性成分 5.0mg 塩酸溶液、0.1Ｍ適量を加えてpHを4.0〜7.0とする水酸化ナトリウム溶液、0.1Ｍ適量を加えてpHを4.0〜7.0とする無菌水適量を加えて10mlとする活性成分を大部分の水（35°〜40℃）に溶解し、そして適宜塩酸又は水酸化ナトリウムを使用してｐＨを4.0から7.0の間に調整する。次に、水でバッチを全量としそして無菌ミクロポアフィルターを通して10mlの無菌アンバーガラスバイアル中にろ過しそして無菌締具及びオーバーシールで密封する。製剤Ｂ活性成分 12.5mg 無菌で発熱物質不含のｐＨ７のリン酸緩衝液適量を加えて25mlとする実施例３３筋注剤活性成分 4.0mg ベンジルアルコール 0.10ｇグリコフラル75 1.45ｇ注射用水適量を加えて4.00mlとする。活性成分をグリコフラルに溶解する。次にペンジルアルコールを加えて溶解し、そして水を加えて４mlとする。得られる混合物を無菌ミクロポアフィルターでろ過し、そして無菌アンバーガラスバイアルに封入する。実施例３４シロップ活性成分 0.025ｇソルビトール溶液 0.10ｇグリセリン 2.00ｇ安息香酸ナトリウム 0.005ｇ香料、ピーチ（Peach）17.42.3169 0.0125ml 精製水適量を加えて5.00mlとする活性成分を、グリセリンと精製水の大部分との混合物に溶解する。次に、この溶液に安息香酸ナトリウムの水溶液を加え、続いてソルビトール溶液を加えそして最後に香料を加える。精製水で全量としそして良く混合する。実施例３５坐剤 mg/坐剤活性成分 30 硬質脂肪（英国薬局方） 1970 （Witepsol H15−Dynamit Nobel） 2000 ウィテップゾルＨ15の５分の１を最高45℃の蒸気ジャケットなべで溶融する。活性成分を200mmの篩にかけ、そして切断ヘッドを備えたシルバーソン（Silverson）を使用して滑らかな分散が達成されるまで、混合し乍ら上記溶融物に加える。この混合物を45℃に維持し、残りのウィテップゾルＨ15を懸濁物に加えそして撹拌して均質混合物とする。全懸濁物を250mmのステンレス鋼スクリーンを通し、そして撹拌を継続し乍ら、40℃に冷却する。38℃〜40℃の温度で、混合物2.0ｇを適当な２mlのプラスチック型に充填する。坐剤を室温に冷却する。静脈内（i.v.）実施例３６本願発明のジアリールメチルピペラジン化合物の少なくとも１つを含むペッサリーの例示的な製剤を以下に記載する。ペッサリー mg/ペッサリー活性成分 30 無水デキストロース 490 ジャガイモ澱粉 473 ステアリン酸マグネシウム 7 1000 上記成分を直接混合しそして得られた混合物を直接圧縮してペッサリーを製造する。実施例３７本発明の化合物を有効に使用することができる更に別の例示的な製剤を以下に示す。これら製剤には、経口懸濁剤、注射液用懸濁剤、噴霧用懸濁剤、エアゾール製剤、粉末吸入製剤及び点鼻薬の投与形態の製剤が含まれる。錠剤式（Ｉ）の化合物 25.0mg ラクトース（英国薬局方） 48.5mg 微結晶セルロース英国薬局方（「Avicel pH 101」） 10.0mg 低置換ヒドロキシプロピルセルロース英国薬局方（「LHPC LH 11」） 10mg 澱粉グリコール酸ナトリウム英国薬局方（「Explotab」） 3mg ポビドン(英国薬局方(「K30」)) 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 100.0mg経口懸濁剤式（Ｉ）の化合物 50mg アビセルＲＣ591 75mg スクロースシロップ 3.5ml ヒドロキシ安息香酸メチル 5mg 着色料 0.01％(w/v) チェリー香料 0.1％(v/v) トゥイーン80 0.1％(v/v) 水を加えて5mlとする注射液懸濁剤式（Ｉ）の化合物 1.5mg ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） 170mg トゥイーン80 0.2％(v/v) ヒドロキシ安息香酸メチル 0.1％(w/v) 注射用水を加えて3mlとするカプセル製剤式（Ｉ）の化合物 1.5mg 澱粉1500 150mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg 上記製剤を硬ゼラチンカプセル中に充填する。噴霧用懸濁剤式（Ｉ）の化合物、無菌 1.0mg 注射用水を加えて10.0mlとする式（Ｉ）の化合物を、無菌容器中で前以て滅菌した注射用水に分散させる。無菌条件下で無菌のガラスアンプル沖に、10ml／アンプルを充填し、そして各アンプルをガラス融合して密封する。エアゾール製剤微細化した式（Ｉ）の化合物 1.0mg エアゾール噴射剤を加えて5.0mlとする微細化した式（Ｉ）の化合物をエアゾール噴射剤に懸濁する。この懸濁物を予め形成したエアゾール容器中に圧力下でバルブ穴から５ml／容器を充填する。吸入用粉末微細化した式（Ｉ）の化合物 1.0mg ラクトース 29.0mg 微細化した式（Ｉ）の化合物をラクトースと共に粉砕しそして混合する。得られた粉末混合物を硬ゼラチンカプセル中に１カプセル当たり30mgを充填する。点鼻薬式（Ｉ）の化合物 20.0mg ヒドロキシ安息香酸メチル 10.0mg 注射用水を加えて10.0mlとする式（Ｉ）の化合物とヒドロキシ安息香酸メチルを注射用水に分散する。この懸濁物を適当な点滴瓶に10ml／瓶を充填し、そして点滴瓶と瓶の蓋をしっかり締める。実施例３８以下の製剤は、活性成分として本発明の少なくとも１つの化合物を含有する製剤の微量注入用途で使用することができる。微量注入用製剤活性成分 10mg 塩化ナトリウム 16ｇ塩酸溶液、0.1M 適量を加えてｐＨ4.0〜7.0とする水酸化ナトリウム溶液、0.1M 適量を加えてｐＨ4.0〜7.0とする無菌水適量を加えて20mlとする活性成分及び塩化ナトリウムを水（35°〜40℃）の大部分に溶解しそして塩酸又は水酸化ナトリウムを適宜使用してｐＨを4.0から7.0の間に調整する。溶液を水で全量としそして無菌ミクロポアフィルターを通して20mlの無菌アンバーガラスバイアル中にろ過し、そして無菌締具及びオーバーシールで密封する。実施例３９経皮投与剤活性成分として式（Ｉ）の化合物を含む組成物は経皮パッチのような経皮投与用の用具で使用することができる。経皮製剤を有するか又は含有するバッチは、受容者の表皮と長期間接触しているような態様で使用者の身体に配置する。このようなパッチは適切には、（１）任意に緩衝化した水溶液中、（２）接着剤に溶解及び／又は分散した、或いは（３）ポリマーに分散した活性化合物を含んでいる。活性化合物の適当な濃度は約１％から約35％まで、そして好ましくは約３％から約15％までである。１例として、活性化合物は、Pharmaceutical Research、3(6)、318（1986年）に一般的に記載された電気輸送法又はイオン導入法によってパッチから送達することができる。実施例４０活性成分として本発明の化合物を含む経皮製剤の特定の例を以下に記載する。経皮製剤活性成分 200mg アルコール（米国薬局方） 0.1ml ヒドロキシエチルセルロース活性成分及びアルコール（米国薬局方）をヒドロキシエチルセルロースと共にゲル化し、そして10cm²の表面積を有する経皮用具に充填する。本発明の実施態様本発明を実施する好都合な態様は、本発明の好ましい化合物（例えば、上記で記載したベンゾトリアゾール合成経路のような任意の適当な合成方法で製造される）、例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨと呼称する化合物を含む群から選択される化合物並びにそれらの製薬的に許容可能なエステル、塩及び他の生理学的機能誘導体の合成及び、生理学的疼痛、下痢、尿失禁、精神病、薬物及びアルコール中毒／過投与、肺水腫、うつ病、喘息、肺気腫並びに無呼吸、知的疾患及び胃腸疾患からなる群から選択される状態又は疾患の治療での使用に関するものである。上述の範囲内で、本発明の化合物の使用に関して本発明を実施する典型的な態様は、動物対象、例えばヒト対象に無痛覚を誘導する目的で、製薬的に安全で且つ有効な投与量でそして適当な投与形態で上記動物対象に本発明の化合物を投与することである。本願発明の非常に好ましい化合物種は化合物Ｇ、即ち(＋)−3−((αＲ)−α− ((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミドである。産業上の利用可能性本願発明の化合物は、レセプターと神経伝達物質機能を証明し／アッセイするためレセプター結合種、例えばアゴニスト／アンタゴニストペアで抱合体として有用性を有する非常に選択性のオピオイドレセプター結合化合物である。本発明の化合物には、無痛覚を誘起するのに有用なベンズヒドリルピペラジン化合物、並びに薬物中毒、アルコール中毒、薬物過投与、精神病、胃腸疾患、尿失禁、下痢、肺水腫、咳及び呼吸疾患のような状態を治療するのに有用な化合物が含まれる。本願発明の範囲内の非常に好ましい化合物、(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5 Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル) −Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミドは、鎮痛剤として現在使用されている種々の既知のミューレセプター化合物よりかなり有利なデルタ／ミュー混合オピオイドアゴニストである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 ＡＣＪＡ６１Ｋ 31/495 ＡＣＪＡＣＶＡＣＶＡＤＲＡＤＲＡＥＤ 9454−4ＣＡＥＤ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ビジョップ．マイケル．ジョセフアメリカ合衆国．27713．ノースカロライナ州．ダーハム．ロックリッジ．ドライブ．235 (72)発明者ブバッチュ．ダルセ．ギャリドアメリカ合衆国．27513．ノースカロライナ州．キャリィ．アボット．レーン．114 (72)発明者マックノット．ロバート．ウォルトン．ジュニアアメリカ合衆国．27705．ノースカロライナ州．ダーハム．モーリーン．ロード. 700．アパートメント．ビー―９

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：（式中：Ｒ⁸とＲ⁹のうち１つは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル及びトリフルオロメチルからなる基から選択される１つ又はそれより多い置換基で任意に置換されたフェニルであり、そしてＲ⁸とＲ⁹の他方は水素又は飽和Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロカルビル若しくは不飽和Ｃ₃〜Ｃ₆ヒドロカルビルであり；Ｒ³とＲ⁵のうち１つはメチルでありそして他方及びＲ⁴は共に水素であるか又は１方は水素でありそして他方はメチルてあり；そしてＲ⁶は水素、飽和Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロカルビル、不飽和Ｃ₃〜Ｃ₆、ヒドロカルビル又はＣ₂〜Ｃ₆メトキシアルキルである）の化合物；又はその製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩であるか又はその生理学的機能誘導体。２．Ｒ³とＲ⁵が共にメチルでありそしてＲ⁴が水素である請求項１に記載の化合物。３．式（II）：（式中、Ｒ⁸及びＲ⁹並びにＲ⁶は請求項１に定義されたとおりである）の異性体立体配置を有する請求項２に記載の化合物。４．Ｒ⁶が不飽和Ｃ₃〜Ｃ₆ヒドロカルビルである上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。５．不飽和Ｃ₃〜Ｃ₆ヒドロカルビルがアリルである請求項４に記載の化合物。６．Ｒ⁸とＲ⁹の１つが、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される１つ又はそれより多い置換基で任意に置換されたフェニルである上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。７．Ｒ⁸とＲ⁹の１つが、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される１つの置換基で置換されたフェニルである請求項６に記載の化合物。８．ハロゲンがクロロ又はフルオロである請求項６及び７のいずれか１項に記載の化合物。９．Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシがメトキシである請求項６及び７のいずれか１項に記載の化合物。１０．フェニルが置換されていない請求項６に記載の化合物。１１．Ｒ⁸とＲ⁹の他方がハロゲン、飽和Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロカルビル又はアリルである上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。１２．飽和Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロカルビルがメチル、エチル又はプロピルである請求項１１に記載の化合物。１３．プロピルがｎ−、イソ−又はシクロ−プロピルである請求項１２に記載の化合物。１４．次の化合物からなる群から選択される化合物： (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−クロロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルベンズアミド； (−)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2.5−ジメチル−1−ピベラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−フェニルベンズアミド； 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−ヒドロキシ−ベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド； 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(2,4,6−トリクロロフェニル)ベンズアミド； 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2.5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド； (＋)−3−(（αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(2−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(４−フルオロフェニル) ベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−アリル−Ｎ−フェニルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2.5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(シクロプロピル)メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド； 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルベンズアミド； 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−ヒドロキジベンジル)−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−フェニルベンズアミド； 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−プロピルベンズアミド； 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2.5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(3−フルオロフェニル)ベンズアミド； 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(2−フルオロフェニル)−Ｎ−プロピルベンズアミド； 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(2−フルオロフェニル)ベンズアミド； 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルベンズアミド； 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(4−メトキシフェニル)ベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシ−ベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−メトキシベンジル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−メトキジベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド； 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−ヒドロキシ−ベンジル)−Ｎ−(4−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルベンズアミド； 3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル) −3−(Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルカルバモイル)ベンジル)フェニルモノリン酸塩、又はそれらの製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩又はそれらの生理学的機能誘導体。１５．次の化合物からなる群から選択される化合物： (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−-3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−(ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(4−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(2−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド； (＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキジベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−4−フルオロフェニル)ベンズアミド、又はそれらの製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩又はそれらの生理学的機能誘導体。１６．(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1− ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−(3−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルベンズアミド又はその製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩又はその生理学的機能誘導体。１７．(＋)−3−((αＲ)−α−((2Ｓ,5Ｒ)−4−アリル−2,5−ジメチル−1− ピペラジニル)−3−ヒドロキシベンジル)−Ｎ−エチル−Ｎ−(４−フルオロフェニル)ベンズアミド又はその製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩又はその生理学的機能誘導体。１８．治療法で使用するための、請求項１から１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩又はその生理学的機能誘導体。１９．次の疾患: 疼痛、薬物中毒、アルコール中毒、薬物過投与、精神病、尿失禁、咳、肺水腫、下痢、うつ病並びに知的、呼吸及び胃腸疾患から選択される疾患の治療又は予防用医薬品を製造するための、請求項１から１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩又はその生理学的機能誘導体の使用。２０．請求項１から１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩又はその生理学的機能誘導体及びその製薬的に許容可能な担体を含む製薬製剤。２１．次の疾患: 疼痛、薬物中毒、アルコール中毒、薬物過投与、精神病、尿失禁、咳、肺水腫、下痢、うつ病並びに知的、呼吸及び胃腸疾患から選択される疾患の治療方法であって、該方法は請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩又はその生理学的機能誘導体の有効量を投与することを含む。２２．請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩又はその生理学的機能誘導体の有効量を投与することを含む無痛覚を誘起する方法。２３．上記請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩又はその生理学的機能誘導体の製造方法であって、該方法は以下の合成方法（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：（Ａ）式（III）のアルキル化剤による式（ＩＶ）のピペラジンのアルキル化、（式中、Ｒ³からＲ⁶並びにＲ⁸及びＲ⁹は上記請求項のいずれかで定義されたとおりであり、Ｐは水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＸ¹は脱離基である）; そしてＲ⁶が水素であるとき、得られた式（Ｉ）の化合物は式Ｒ⁶−Ｘ¹（式中、Ｒ⁶は飽和Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロカルビル、不飽和Ｃ₃〜Ｃ₆ヒドロカルビル又はＣ₂〜Ｃ₆メトキシアルキルでありそしてＸ¹は脱離基である）のアルキル化剤による任意のアルキル化、又は還元剤の存在下得られた式（Ｉ）の化合物とＣ₁〜Ｃ₆アルデヒドとの還元的アミノ化による任意のアルキル化；（Ｂ）式（Ｖ）（式中、Ｒ³からＲ⁶は上記で定義されたとおりであり、Ｐは上記で定義されたとおりでありそしてＺは適宜ブロモ、ヨード又はトリフルオロメチルスルホニルである）の化合物を、（ａ）Ｚがブロモ又はヨードである場合; アルキル金属と反応させ、得られた金属化合物を遷移金属種で任意に金属変換して異なる金属化合物を生じさせ、得られた金属化合物を二酸化炭素と反応させそして得られたカルボン酸を対応する酸塩化物、無水物又はエステルに変換し、そして得られた酸塩化物、無水物又はエステルを式ＨＮＲ⁸Ｒ⁹（式中、Ｒ⁸及びＲ⁹は上記請求項のいずれか１項で定義されたとおりである）のアミンと反応させるか、又は得られた金属化合物を式ＣlＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹（式中、Ｒ⁸とＲ⁹は上記請求項のいずれか１項で定義されたとおりである）のアミノカルボニルクロリド化合物と反応させるか; 又は（ｂ）Ｚがブロモ、ヨード又はトリフルオロメチルスルホニルである場合; シアン化試薬と反応させ、得られたニトリルをアルカリ又は水性鉱酸で加水分解し、得られたカルボン酸を対応する酸塩化物、無水物又はエステルに変換し、そして得られた酸塩化物、無水物又はエステルを式ＨＮＲ⁸Ｒ⁹（式中、Ｒ⁸とＲ⁹は上記請求項のいずれか１項で定義されたとおりである）のアミンと反応させるか; 又は（ｃ）Ｚがブロモ、ヨード又はトリフルオロメチルスルホニルである場合; 遷移金属触媒の存在下で過剰のアミンと一酸化炭素を反応させて式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ⁸とＲ⁹は上記請求項のいずれか１項で定義されたとおりである）を得るか; 或いは（Ｃ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶII）のフェニル金属化合物と反応させ：（式中、Ｒ³からＲ⁶並びにＲ⁸及びＲ⁹は上記請求項のいずれか１項で定義されたとおりであり、Ｐは水素又はヒドロキシ保護基であり、Ｍは金属種でありそしてＷはベンゾトリアゾリル又はトリクロロチタニウムオキシである）; そしてＰがヒドロキシ保護基であるとき、ヒドロキシ基を脱保護し；任意に、得られた式（Ｉ）の化合物をその製薬的に許容可能なエーテル、エステル若しくは塩又はその生理学的機能誘導体に変換する、ことからなる群から選択される合成方法を含む。