KR20220084369A - 수면 장애의 치료를 위한 H1 및 5-HT2A-수용체 조정제로서의 3-(4-(11H-디벤조[b,e][1,4]아제핀-6-일)피페라진-1-일)- 및 3-(4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀/티아제핀/디아제핀-11-일)피페라진-1-일)-프로판산 유도체 - Google Patents
수면 장애의 치료를 위한 H1 및 5-HT2A-수용체 조정제로서의 3-(4-(11H-디벤조[b,e][1,4]아제핀-6-일)피페라진-1-일)- 및 3-(4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀/티아제핀/디아제핀-11-일)피페라진-1-일)-프로판산 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 화학식 (I), (II') 및 (II) (여기서 X는 CR7R8, O, S 또는 NR7임)의 3-(4-(11H-디벤조[b,e][1,4]아제핀-6-일)피페라진-1-일)-, 3-(4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-, 3-(4-(디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일)피페라진-1-일)- 및 3-(4-(디벤조[b,f][1,4]디아제핀-11-일)피페라진-1-일)-프로판산 유도체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약 조성물, 그의 제조 방법, 뿐만 아니라 의학적 치료 방법에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다. 본원에 개시된 화합물은 H1 및 5-HT2A 수용체를 조정하는데 유용하고, 수면 장애, 예컨대 수면 분절, 수면 교란/각성, 및 각성 역치의 치료에 사용될 것이다. 본 명세서는 예시적인 화합물의 합성 및 특징화 뿐만 아니라 그의 약리학적 데이터를 개시한다 (예를 들어 페이지 143 내지 224 (번역문 단락 [1183] - [1673]; 실시예 1 내지 33; 화합물 1 내지 39; 표 A 내지 R). 예시적인 화합물은 예를 들어 3-(4-(7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸 프로판산 (실시예 1, 화합물 1)이다:
Description
관련 출원
본 출원은 2019년 10월 21일에 출원된 미국 출원 번호 62/923,762 및 2020년 3월 30일에 출원된 미국 출원 번호 63/002,096을 우선권 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 분야
본 개시내용은 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 (H1/5-HT2A) 활성을 보유할 수 있고, 따라서 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 피페라진 치환된 아자핀 유도체, 그의 전구약물 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 수면 장애, 예컨대 수면 분절, 수면 교란/각성, 및 각성 역치의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
수면 장애 연구 분야에서의 돌파구는 편안하고 회복성인 수면의 건강상 이익에 대한 과학적이고 대중적인 인식을 널리 퍼트렸다. 수면은 이제, 식이 및 운동과 함께, 양호한 건강의 3대 주석 중 하나로서 인식된다. 성인에서의 현재 또는 이전 수면 장애의 전체 유병률은 인구의 52.4%로 추정된다. 인구의 거의 2/3 (즉 64%)는 수면 곤란을 1주에 적어도 수회 보고한다 (National Sleep Foundation, "2012 Sleep in America" Poll, 2012). 수면 장애의 국제 분류는 80가지가 넘는 다양한 장애를 구분하며, 각각은 극심한 건강 및 경제적 영향을 미칠 수 있다. 불량한 수면에 의해 유발된 주간 장애는 오랫동안 인지되어 왔지만, 불량한 수면은 또한 각성도, 인지, 학습 및 기억, 경계, 수행능력, 및 광범위한 동반이환 건강 병태, 예컨대 급성 및 만성 통증 및 통증 장애, 정신과적 병태, 신경변성 질환, 발달 장애, 대사 질환 및 당뇨병, 비만, 심혈관 질환, 면역 장애, 및 많은 다른 의학적 병태에 연쇄적인 부정적 영향을 미친다.
수면 장애 대상체는 이제 보다 우수한 대상체 결과를 도출할 가능성을 보유하는 새롭고 맞춤형인 요법에 보다 적합한, 보다 넓은 범위의 수면 장애 카테고리 및 병태로 용이하게 세분된다. 수면의 객관적 척도는 불량한 수면 및 그의 호전을 이해하는데 필수적인 역할을 할 수 있다. 7-8시간 이상의 수면에도 불구하고, 수면이 빈번하게 중단되거나 "분절된" 대상체는 수면 박탈의 모든 결과를 겪는다. 실제로 수면의 회복성 생리학적 이익의 실현 및 동반이환 병태에는 수면 강화가 필요하다.
약리학적 옵션은 수면 분절의 치료를 위해 제한된다. 약리학적 옵션의 결여에 반응하여, 약리학적 치료 방법을 포함한 수면 분절의 새로운 치료 방법을 개발하는 것에 대한 시급한 미충족 임상적 필요가 존재한다.
요약
한 측면에서, 본 개시내용은 특히 화학식 (I), (II) 또는 (II')의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법 (예를 들어, 반응식 1-3에 기재된 1개 이상의 단계를 포함하는 방법)에 의해 수득가능하거나 또는 그에 의해 수득된 화합물을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법에 사용하기에 적합한 본원에 기재된 바와 같은 중간체를 제공한다 (예를 들어, 중간체는 실시예 1-24의 합성에 기재된 중간체로부터 선택됨).
한 측면에서, 본 개시내용은 세포를 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, H1/5-HT2A 활성을 (예를 들어, 시험관내 또는 생체내) 조정하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여함으로써, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여함으로써, 상기 대상체에서 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 H1/5-HT2A 활성 (예를 들어, 시험관내 또는 생체내)을 조정하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 H1/5-HT2A 활성 (예를 들어, 시험관내 또는 생체내)을 조정하기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 치료될 질환 또는 장애는 수면 장애이다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 수면 교란 증가, 수면 분절 증가, 각성 증가 또는 각성 역치 감소이다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 수면 장애를 유발하거나 악화시키는 의학적 병태에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 수면 장애를 유발하거나 악화시키는 의학적 병태에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 수면 장애를 유발하거나 악화시키는 의학적 병태와 동반이환된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 1개 이상의 단계를 포함하는, 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수 형태는 또한 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수를 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 참조로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 발명에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 상충되는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 화학 구조와 본원에 개시된 화합물의 명칭간에 상충되는 경우에, 화학 구조가 우선할 것이다.
본 개시내용의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 화합물 8의 투여 후 매시간 평균 정렬 수면 바우트를 도시하며, 여기서 가는 선은 10 mg/kg PO로의 화합물 8 투여를 도시하고 (CT-18, n=9), 굵은 선은 1 mL/kg PO로의 대조군, 메틸셀룰로스의 투여를 도시한다 (CT-18, n=10).
도 2는 화합물 8의 투여 후 시간당 각성으로의 전이 횟수를 도시하며, 여기서 가는 선은 10 mg/kg PO로의 화합물 8 투여를 도시하고 (CT-5, n=11), 굵은 선은 1 mL/kg PO로의 대조군, 메틸셀룰로스의 투여를 도시한다 (CT-5, n=11).
도 3은 화합물 8의 투여 후 정규화된 EEG 델타 파워를 도시하며, 여기서 가는 선은 3 mg/kg PO로의 화합물 8 투여를 도시하고 (CT-18, n=10), 굵은 선은 1 mL/kg PO로의 대조군, 메틸셀룰로스의 투여를 도시한다 (CT-18, n=10).
도 4는 치료 24시간 전의 방해받지 않은 기준선 대비 치료 시간 (가로좌표 상의 시간 0)으로부터 측정된, 화합물 8의 투여 후 총 수면 시간 (NREM + REM 수면)의 매시간 축적을 도시하며, 여기서 가는 선은 30 mg/kg PO로의 화합물 8 투여를 도시하고 (CT-18, n=12), 굵은 선은 1 mL/kg PO로의 대조군, 메틸셀룰로스의 투여를 도시한다 (CT-18, n=15). 점선은 대략 70분만큼 증가된 총 수면 시간을 도시한다.
도 5는 화합물 7의 투여 후 매시간 평균 정렬 수면 바우트를 도시하며, 여기서 가는 선은 30 mg/kg PO로의 화합물 7 투여를 도시하고 (CT-18, n=10), 굵은 선은 1 mL/kg PO로의 대조군, 메틸셀룰로스의 투여를 도시한다 (CT-18, n=10).
도 6은 화합물 7의 투여 후 시간당 각성으로의 전이 횟수를 도시하며, 여기서 가는 선은 30 mg/kg PO로의 화합물 7 투여를 도시하고 (CT-5, n=8), 굵은 선은 2 mL/kg PO로의 대조군, 2HPβCD 20%의 투여를 도시한다 (CT-5, n=10).
도 7은 화합물 7의 투여 후 정규화된 EEG 델타 파워를 도시하며, 여기서 가는 선은 30 mg/kg PO로의 화합물 7 투여를 도시하고 (CT-18, n=10), 굵은 선은 1 mL/kg PO로의 대조군, 메틸셀룰로스의 투여를 도시한다 (CT-18, n=10).
도 8은 화합물 15의 투여 후 매시간 평균 정렬 수면 바우트를 도시하며, 여기서 가는 선은 30 mg/kg PO로의 화합물 15 투여를 도시하고 (CT-18, n=11), 굵은 선은 2 mL/kg PO로의 대조군, 20% 2HPβCD의 투여를 도시한다 (CT-18, n=11).
도 9는 화합물 15의 투여 후 시간당 각성으로의 전이 횟수를 도시하며, 여기서 가는 선은 30 mg/kg PO로의 화합물 15 투여를 도시하고 (CT-5, n=10), 굵은 선은 2 mL/kg PO로의 대조군, 20% 2HPβCD의 투여를 도시한다 (CT-5, n=20).
도 10은 화합물 15의 투여 후 정규화된 EEG 델타 파워를 도시하며, 여기서 가는 선은 30 mg/kg PO로의 화합물 15 투여를 도시하고 (CT-18, n=11), 굵은 선은 2 mL/kg PO로의 대조군, 20% 2HPβCD의 투여를 도시한다 (CT-18, n=11).
도 2는 화합물 8의 투여 후 시간당 각성으로의 전이 횟수를 도시하며, 여기서 가는 선은 10 mg/kg PO로의 화합물 8 투여를 도시하고 (CT-5, n=11), 굵은 선은 1 mL/kg PO로의 대조군, 메틸셀룰로스의 투여를 도시한다 (CT-5, n=11).
도 3은 화합물 8의 투여 후 정규화된 EEG 델타 파워를 도시하며, 여기서 가는 선은 3 mg/kg PO로의 화합물 8 투여를 도시하고 (CT-18, n=10), 굵은 선은 1 mL/kg PO로의 대조군, 메틸셀룰로스의 투여를 도시한다 (CT-18, n=10).
도 4는 치료 24시간 전의 방해받지 않은 기준선 대비 치료 시간 (가로좌표 상의 시간 0)으로부터 측정된, 화합물 8의 투여 후 총 수면 시간 (NREM + REM 수면)의 매시간 축적을 도시하며, 여기서 가는 선은 30 mg/kg PO로의 화합물 8 투여를 도시하고 (CT-18, n=12), 굵은 선은 1 mL/kg PO로의 대조군, 메틸셀룰로스의 투여를 도시한다 (CT-18, n=15). 점선은 대략 70분만큼 증가된 총 수면 시간을 도시한다.
도 5는 화합물 7의 투여 후 매시간 평균 정렬 수면 바우트를 도시하며, 여기서 가는 선은 30 mg/kg PO로의 화합물 7 투여를 도시하고 (CT-18, n=10), 굵은 선은 1 mL/kg PO로의 대조군, 메틸셀룰로스의 투여를 도시한다 (CT-18, n=10).
도 6은 화합물 7의 투여 후 시간당 각성으로의 전이 횟수를 도시하며, 여기서 가는 선은 30 mg/kg PO로의 화합물 7 투여를 도시하고 (CT-5, n=8), 굵은 선은 2 mL/kg PO로의 대조군, 2HPβCD 20%의 투여를 도시한다 (CT-5, n=10).
도 7은 화합물 7의 투여 후 정규화된 EEG 델타 파워를 도시하며, 여기서 가는 선은 30 mg/kg PO로의 화합물 7 투여를 도시하고 (CT-18, n=10), 굵은 선은 1 mL/kg PO로의 대조군, 메틸셀룰로스의 투여를 도시한다 (CT-18, n=10).
도 8은 화합물 15의 투여 후 매시간 평균 정렬 수면 바우트를 도시하며, 여기서 가는 선은 30 mg/kg PO로의 화합물 15 투여를 도시하고 (CT-18, n=11), 굵은 선은 2 mL/kg PO로의 대조군, 20% 2HPβCD의 투여를 도시한다 (CT-18, n=11).
도 9는 화합물 15의 투여 후 시간당 각성으로의 전이 횟수를 도시하며, 여기서 가는 선은 30 mg/kg PO로의 화합물 15 투여를 도시하고 (CT-5, n=10), 굵은 선은 2 mL/kg PO로의 대조군, 20% 2HPβCD의 투여를 도시한다 (CT-5, n=20).
도 10은 화합물 15의 투여 후 정규화된 EEG 델타 파워를 도시하며, 여기서 가는 선은 30 mg/kg PO로의 화합물 15 투여를 도시하고 (CT-18, n=11), 굵은 선은 2 mL/kg PO로의 대조군, 20% 2HPβCD의 투여를 도시한다 (CT-18, n=11).
본원에 기재된 화합물은 일반적으로 H1/5-HT2A 기능을 조정하도록 설계되고, 따라서 대상체에서 수면 장애의 치료 및 예방을 위한 H1/5-HT2A 수용체 길항제로서 작용한다. 본원에 사용된 조정은 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성을 지칭한다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물은, 특정 실시양태에서, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제로서 작용하며, 예를 들어 양성 또는 음성 방식으로 H1/5-HT2A 수용체에 영향을 미친다.
5-HT2 수용체는 G 단백질-커플링된 수용체 및 리간드-게이팅 이온 채널의 군인 세로토닌 수용체의 하위부류이다. 중추 신경계에서 발견되는 5-HT2A 수용체는 흥분성 신경전달을 매개한다. 5-HT2A 길항제는 흥분성 신경전달을 차단한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 흥분성 신경전달을 차단하는 것은 보다 우수한 수면을 촉진하는 것 (예를 들어, 수면 장애를 치료하는 것)과 연관될 수 있다. G 단백질-커플링된 수용체인 H1 수용체는 효능작용시 각성을 유도하는 것으로 공지되어 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, H1 역 효능제는 졸림증을 유도할 수 있다 (예를 들어, 수면 장애를 치료함).
본 개시내용은 전적으로 또는 부분적으로 수면 분절을 특징으로 하는 수면 장애를 치료하는데 특히 매우 적합한 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본원에 제공된 화합물 및 제약 조성물은 대상체, 예컨대 인간 및 비-인간 포유동물을 포함한 포유동물에서 수면 장애를 예방 또는 치료하기 위한 치료제로서 유용성을 갖는다. 본원에 제공된 화합물 및 제약 조성물은 대상체, 예컨대 인간 및 비-인간 포유동물을 포함한 포유동물에서 수면 장애를 치료하기 위한 치료제로서 유용성을 갖는다. 본 개시내용은 언급된 치료 방법, 뿐만 아니라 이러한 방법을 위한 화합물, 및 이러한 방법에 유용한 의약의 제조를 위한 이러한 화합물의 용도를 그의 범주 내에 포함하고, 그로 확장된다.
본 개시내용은 H1/5-HT2A의 조정에 유용한 화합물에 관한 것이다. 특히, 기존의 H1/5-HT2A-조정 화합물에 대해 개선된 물리화학적, 약리학적 및 제약 특성을 갖는 화합물이 바람직하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 세포를 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, H1/5-HT2A 기능을 조정하는 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내) 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 증상의 완화, 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여함으로써, 상기 대상체에서 본원에 개시된 질환 또는 장애의 증상을 완화시키거나, 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 하기 용어들은 하기 제시된 하기 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄 (선형) 포화 지방족 탄화수소 기 및 C2, C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 알킬의 예는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티, 예컨대 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸 또는 n-헥실을 포함한다. 일부 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 6개 이하의 탄소 원자를 갖고 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6), 또 다른 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 알킬"은 비치환된 알킬, 또는 탄화수소 백본의 1개 이상의 탄소 상의 1개 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알킬을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐 기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 및 분지형 알케닐 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알케닐 기는 그의 백본에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 알케닐"은 비치환된 알케닐 또는 1개 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알케닐을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, "알키닐"은 직쇄 알키닐 기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 및 분지형 알키닐 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알키닐 기는 그의 백본에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. 본원에 사용된 "C2-C6 알케닐렌 링커" 또는 "C2-C6 알키닐렌 링커"는 C2, C3, C4, C5 또는 C6 쇄 (선형 또는 분지형) 2가 불포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C2-C6 알케닐렌 링커는 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐렌 링커 기를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 알키닐"은 비치환된 알키닐, 또는 1개 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알키닐을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
다른 임의로 치환된 모이어티 (예컨대 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴)는 비치환된 모이어티 및 1개 이상의 지정된 치환기를 갖는 모이어티 둘 다를 포함한다. 예를 들어, 치환된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 알킬 기로 치환된 것, 예컨대 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 및 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리디닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 30개의 탄소 원자 (예를 들어, C3-C12, C3-C10, 또는 C3-C8)를 갖는 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 융합, 가교 또는 스피로 고리) 시스템을 지칭한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 및 아다만틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 폴리시클릭 시클로알킬의 경우에, 시클로알킬 내의 고리 중 단지 1개만이 비-방향족일 필요가 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자 (예컨대 O, N, S, P 또는 Se), 예를 들어 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 3-8원 모노시클릭, 7-12원 비시클릭 (융합, 가교 또는 스피로 고리), 또는 11-14원 트리시클릭 고리계 (융합, 가교 또는 스피로 고리)를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 1-옥사스피로[4.5]데카닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 3'H-스피로[시클로헥산-1,1'-이소벤조푸란]-일, 7'H-스피로[시클로헥산-1,5'-푸로[3,4-b]피리딘]-일, 3'H-스피로[시클로헥산-1,1'-푸로[3,4-c]피리딘]-일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 3,4,5,6,7,8-헥사히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-메틸-2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥탄-6-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 멀티시클릭 헤테로시클로알킬의 경우에, 헤테로시클로알킬 내의 고리 중 단지 1개만이 비-방향족일 필요가 있다 (예를 들어, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]이속사졸릴).
본원에 사용된 용어 "아릴"은 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 "공액" 또는 멀티시클릭 시스템을 포함한 방향족성을 갖는 기를 포함하고, 고리 구조에 어떠한 헤테로원자도 함유하지 않는다. 용어 아릴은 1가 종 및 2가 종 둘 다를 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 편리하게는, 아릴은 페닐이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 정의된 바와 같은 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2). 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 개수는 1개 이하라는 것을 유의하여야 한다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 또한 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교되어 멀티시클릭계 (예를 들어, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[c]이속사졸릴)를 형성할 수 있다.
또한, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 멀티시클릭 아릴 및 헤테로아릴 기, 예를 들어 트리시클릭, 비시클릭, 예를 들어 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린, 인돌리진을 포함한다.
시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리는 1개 이상의 고리 위치 (예를 들어, 고리-형성 탄소 또는 헤테로원자 예컨대 N)에서 상기 기재된 바와 같은 이러한 치환기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기는 또한 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교되어 멀티시클릭계 (예를 들어, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐, 예컨대 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 나타낸 기로부터 선택된 것으로 대체되며, 단 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 치환기가 옥소 또는 케토 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소 원자가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다. "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다.
치환기에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결한 결합에 교차하는 것으로 도시되어 있는 경우, 그러한 치환기는 고리 내의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 나타내지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 화학식 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
임의의 가변기 (예를 들어, R)가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-2개의 R 모이어티로 치환된 것으로 제시된 경우에, 기는 최대 2개의 R 모이어티로 임의로 치환될 수 있고, R은 각 경우에 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본원에 사용된 용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 할로알킬"은 1개 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 비치환된 할로알킬을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 표현 "A, B, 또는 C 중 1개 이상", "1개 이상의 A, B, 또는 C", "A, B, 및 C 중 1개 이상", "1개 이상의 A, B, 및 C", "A, B, 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된", "A, B, 및 C로부터 선택된" 등은 상호교환가능하게 사용되고, 달리 나타내지 않는 한, 모두 A, B, 및/또는 C로 이루어진 군으로부터의 선택, 즉 1개 이상의 A, 1개 이상의 B, 1개 이상의 C, 또는 그의 임의의 조합을 지칭한다.
본 개시내용은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물의 합성 방법을 제공하는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용은 또한 하기 반응식 뿐만 아니라 실시예에 제시된 것에 따른 본 개시내용의 다양한 개시된 화합물의 합성을 위한 상세한 방법을 제공한다.
명세서 전반에 걸쳐, 조성물이 특정한 성분을 갖거나, 포함하거나, 또는 그로 구성되는 것으로 기재된 경우, 조성물은 또한 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어지는 것으로 고려된다는 것이 이해되어야 한다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정한 공정 단계를 갖거나, 포함하거나, 또는 그로 구성되는 것으로 기재된 경우, 공정은 또한 언급된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다. 또한, 단계의 순서 또는 특정 작용을 수행하기 위한 순서는 본 발명이 작동가능하게 유지되는 한 중요하지 않은 것으로 이해되어야 한다. 또한, 2개 이상의 단계 또는 작용이 동시에 수행될 수 있다.
본 개시내용의 합성 방법은 매우 다양한 관능기를 용인할 수 있고, 따라서 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 공정은 일반적으로 전체 공정의 종료시 또는 그 근처에 목적하는 최종 화합물을 제공하지만, 특정 경우에는 화합물을 그의 제약상 허용되는 염으로 추가로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물을 사용하여, 또는 용이하게 제조된 중간체로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 본원의 교시에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 표준 합성 방법 및 절차를 사용함으로써 다양한 방식으로 제조될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 유기 분자의 제조 및 관능기의 변형 및 조작에 대한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 관련 분야의 표준 교과서로부터 입수할 수 있다. 임의의 하나 또는 여러 출처에 제한되지 않지만, 본원에 참조로 포함된 고전적 교재, 예컨대 문헌 [Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성의 유용하고 인정받은 참조 교과서이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 반응 순서 및 합성 반응식 중에서, 특정 단계의 순서, 예컨대 보호기의 도입 및 제거가 변화될 수 있음을 주목할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 기가 보호기의 사용을 통해 반응 조건으로부터의 보호를 필요로 할 수 있음을 인식할 것이다. 보호기는 또한 분자 내의 유사한 관능기를 구별하는데 사용될 수 있다. 보호기의 목록 및 이들 기의 도입 및 제거 방법은 문헌 [Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]에서 찾아볼 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 치료 방법의 임의의 기재는 본원에 기재된 바와 같은 이러한 치료 또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 사용, 뿐만 아니라 이러한 병태를 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한 화합물의 사용을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 치료 방법의 임의의 기재는 본원에 기재된 바와 같은 이러한 치료 또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 사용, 뿐만 아니라 이러한 병태를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 화합물의 사용을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 치료는 설치류 및 다른 질환 모델을 포함한 인간 또는 비-인간 동물의 치료를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 용어 "그를 필요로 하는 대상체"와 상호교환가능하며, 이들 둘 다는 질환 또는 장애를 갖거나 또는 질환 또는 장애가 발생할 증가된 위험을 갖는 대상체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 수면 장애를 갖거나 또는 수면 장애가 발생할 증가된 위험을 갖는다. "대상체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은 예를 들어, 인간 또는 적절한 비-인간 포유동물, 예컨대 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 대상체는 또한 조류 또는 가금류일 수 있다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 그를 필요로 하는 대상체는 이전에 본원에 개시된 질환 또는 장애를 갖는 것으로 진단되거나 확인된 대상체일 수 있다. 그를 필요로 하는 대상체는 또한 본원에 개시된 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체일 수 있다. 대안적으로, 그를 필요로 하는 대상체는 집단에 비해 이러한 질환 또는 장애가 발생할 위험이 큰 대상체 (즉, 집단에 비해 이러한 장애가 발생할 소인이 있는 대상체)일 수 있다. 그를 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 장애 (즉, 치료에 반응하지 않거나 또는 아직 반응하지 않은 본원에 개시된 질환 또는 장애)에 불응성 또는 저항성을 가질 수 있다. 대상체는 치료의 시작시에 저항성일 수 있거나, 치료 동안 저항성이 될 수 있다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 장애에 대한 모든 공지된 효과적인 요법을 받았고 실패하였다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 적어도 하나의 선행 요법을 받았다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료하다"는 질환, 병태, 또는 장애를 방지하는 목적을 위한 대상체의 관리 및 치유를 기재하고 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 질환, 병태 또는 장애를 제거하기 위한 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물의 투여를 포함한다. 용어 "치료하다"는 또한 시험관내 또는 동물 모델에서의 세포의 치료를 포함한다.
"치료하는" 또는 "치료"에 대한 언급은 병태의 확립된 증상의 완화를 포함하는 것으로 인지되어야 한다. 그러므로, 상태, 장애, 또는 병태의 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 상태, 장애, 또는 병태를 앓을 수 있거나, 또는 그의 소인이 있을 수 있지만, 아직은 상태, 장애, 또는 병태의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않은 인간에서 상태, 장애, 또는 병태의 임상적 증상의 출현을 지연시키는 것, (2) 상태, 장애, 또는 병태를 억제시키는 것, 즉, 질환의 발생 또는 그의 재발 (유지 치료의 경우), 또는 그의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 발달을 정지, 감소, 또는 지연시키는 것, 또는 (3) 질환을 경감 또는 약화시키는 것, 즉, 상태, 장애, 또는 병태 또는 그의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물은 또한 관련 질환, 병태 또는 장애를 예방하는데 사용될 수 있거나 또는 사용될 수 있거나, 또는 이러한 목적에 적합한 후보를 확인하는데 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "예방하는", "예방하다", 또는 "에 대해 예방하는"은 이러한 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 제거하는 것을 기재한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 논의된 공지된 기술 또는 등가의 기술의 상세한 설명에 대한 일반적 참조 교재를 참조할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이들 교재는 문헌 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)]을 포함한다. 물론, 이들 교재는 또한 본 개시내용의 측면을 제조 또는 사용하는데 참조될 수 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 임의의 화합물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 본 개시내용의 화합물을 대상체에게 투여하기에 적합한 형태로 함유하는 제제이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 다양한 형태 중 임의의 것이다. 조성물의 단위 용량 중의 활성 성분 (예를 들어, 개시된 화합물 또는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제제)의 양은 유효량이고, 수반되는 특정 치료에 따라 달라진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 때때로 대상체의 연령 및 병태에 따라 투여량에 상용 변경을 줄 필요가 있음을 이해할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 척수강내, 비강내 등을 포함한 다양한 경로가 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구되는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합한, 그러한 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이며, 생물학적으로도 다른 방식으로도 바람직하지 않은 제약 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 제약 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 1종 및 1종 초과의 이러한 부형제를 둘 다 포함한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제제화되는 것으로 이해되어야 한다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들어, 섭취), 흡입, 경피 (국소), 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 장성 조정제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다중 용량 바이알에 봉입될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 널리 공지된 많은 방법으로 대상체에게 투여될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 비제한적 예로서 본 개시내용의 화합물은 주사로서, 경구로 투여되거나, 또는 패치를 사용하여 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택된 용량은 유효 치료를 구성하기에 충분하지만 허용되지 않는 부작용을 유발하지 않을 정도로 높아야 한다. 질환 병태 (예를 들어, 본원에 개시된 질환 또는 장애)의 상태 및 대상체의 건강은 바람직하게는 치료 동안 및 치료 후 합리적인 기간 동안 면밀히 모니터링되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 확인된 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나, 호전시키거나 또는 예방하거나, 또는 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 제약 작용제의 양을 지칭한다. 효과는 관련 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 체격 및 건강; 병태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 의존할 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 상용 실험에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 확인된 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 또는 호전시키거나, 또는 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 제약 작용제의 양을 지칭한다. 효과는 관련 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 체격 및 건강; 병태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 의존할 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 상용 실험에 의해 결정될 수 있다. "치료 유효량"은 질환 또는 장애를 치료하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
임의의 화합물에 대해, 치료 유효량은 세포 배양 검정, 예를 들어 신생물성 세포에서, 또는 동물 모델, 통상적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 이어서, 그러한 정보는 인간에서의 유용한 용량 및 투여 경로 결정에 사용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차, 예를 들어 ED50 (집단의 50%에서 치료상 유효한 용량) 및 LD50 (집단의 50%에 치사성인 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 LD50/ED50의 비로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 제약 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 투여 형태, 대상체의 감수성, 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다.
투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 또는 목적하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 또는 장애의 상태의 중증도, 대상체의 전반적 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 감수성, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다.
본 개시내용의 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물은 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물은 제약상 사용될 수 있는 제제 내로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다.
주사가능한 용도에 적합한 제약 조성물은 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리 염수, 정박테리아수, 크레모포르(Cremophor) EL™ (바스프(BASF), 뉴저지주 파시파니) 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하고, 용이한 시린지성이 존재할 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하며, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알콜 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 활성 화합물을 혼입시킨 후, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료적 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되고, 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세정제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 유체 담체 중의 화합물은 경구로 적용되고, 헹궈지고, 뱉어지거나 또는 삼켜진다. 제약상 상용성인 결합제, 및/또는 아주반트 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 가압 용기 또는 분배기, 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 경점막 투여를 위해 세제, 담즙 염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 살브, 겔 또는 크림으로 제제화된다.
활성 화합물은 이식물 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제제와 같이, 화합물이 신체로부터 신속하게 제거되는 것을 막는 제약상 허용되는 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성의 생체적합한 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이 물질은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스, 인크.(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 입수될 수 있다. 리포솜 현탁액 (바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체를 갖는 감염된 세포에 표적화된 리포솜을 포함함)이 또한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 미국 특허 번호 4,522,811에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
경구 또는 비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 개시내용의 투여 단위 형태에 대한 상세사항은 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과에 의해 지시되고 그에 직접적으로 의존한다.
치료적 적용에서, 본 개시내용에 따라 사용되는 제약 조성물의 투여량은 선택되는 투여량에 영향을 미치는 다른 인자 중에서, 작용제, 수용자 대상체의 연령, 체중 및 임상 상태, 및 요법을 투여하는 임상의 또는 진료의의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로, 용량은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 증상을 늦추고, 바람직하게는 퇴행시키고, 또한 바람직하게는 질환 또는 장애의 완전한 퇴행을 유발하기에 충분해야 한다. 제약 제제의 유효량은 임상의 또는 다른 검증된 관찰자에 의해 주목된 바와 같은 객관적으로 확인가능한 개선을 제공하는 것이다. 수면 교란, 수면 분절, 각성 또는 각성 역치에서의 개선은 퇴행을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "투여량 유효 방식"은 대상체 또는 세포에서 목적하는 생물학적 효과를 생성하는 활성 화합물의 양을 지칭한다.
제약 조성물은 투여 지침서와 함께 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
염을 추가로 형성할 수 있는 본 개시내용의 화합물에 대해, 모든 이들 형태는 또한 청구된 개시내용의 범주 내에서 고려된다는 것이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 형성함으로써 변형되는 본 개시내용의 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염, 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레조르신산, 히드라밤산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산, 및 통상적으로 발생하는 아민 산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택된 무기 및 유기 산으로부터 유래된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 디에틸아민 염, 콜린 염, 메글루민 염, 벤자틴 염, 트로메타민 염, 암모니아 염, 아르기닌 염 또는 리신 염이다.
제약상 허용되는 염의 다른 예는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 들 수 있다. 본 개시내용은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위되는 경우에 형성된 염을 포괄한다. 염 형태에서, 화합물 대 염의 양이온 또는 음이온의 비는 1:1 또는 1:1 이외의 임의의 비, 예를 들어 3:1, 2:1, 1:2 또는 1:3일 수 있는 것으로 이해된다.
제약상 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 염의 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로, 비강으로, 경피로, 폐로, 흡입으로, 협측으로, 설하로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 정맥내로, 직장으로, 흉막내로, 척수강내로 및 비경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
예를 들어, 염은 음이온과 본원에 개시된 치환된 화합물 상의 양으로 하전된 기 (예를 들어, 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌술포네이트 및 아세테이트 (예를 들어, 트리플루오로아세테이트)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 음이온"은 제약상 허용되는 염을 형성하는데 적합한 음이온을 지칭한다. 마찬가지로, 염은 또한 양이온과 본원에 개시된 치환된 화합물 상의 음으로 하전된 기 (예를 들어, 카르복실레이트) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온, 예컨대 테트라메틸암모늄 이온 또는 디에틸아민 이온을 포함한다. 본원에 개시된 치환된 화합물은 또한 4급 질소 원자를 함유하는 염을 포함한다.
본 개시내용의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화 또는 비수화 (무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 수화물의 비제한적 예는 1수화물, 2수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용매의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태의 용매 분자의 고정된 몰 비율을 트랩하며, 따라서 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우에 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알콜인 경우에, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 1개 이상의 물 분자와 1개의 물질 분자의 조합에 의해 형성되며, 여기서 물은 H2O로서 그의 분자 상태를 유지한다.
본원에 사용된 용어 "유사체"는 (특정 관능기의 존재하에 하나의 원자를 다른 원소의 원자로 대체한 경우, 또는 하나의 관능기를 또 다른 관능기로 대체한 경우와 같이) 다른 것과 구조적으로는 유사하지만 조성이 약간 상이한 화학적 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 참조 화합물과 기능 및 외관이 유사하거나 대등하지만, 구조 또는 기원은 그렇지 않은 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "유도체"는 공통 코어 구조를 갖고 본원에 기재된 바와 같은 다양한 기로 치환된 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "생동배체"는 원자 또는 원자 군의 또 다른 폭넓게 유사한 원자 또는 원자단과의 교환으로부터 생성된 화합물을 지칭한다. 생동배체 치환의 목적은 모 화합물과 유사한 생물학적 특성을 갖는 신규 화합물을 생성하는 것이다. 생동배체 치환은 물리화학 또는 위상학에 기초할 수 있다. 카르복실산 생동배체의 예는 아실 술폰이미드, 테트라졸, 술포네이트 및 포스포네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996]을 참조한다.
본원에 사용된 "2HPβCD"는 (2-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린을 지칭한다.
본원에 사용된 "REM"은 급속 안구 운동 수면 단계를 지칭한다.
본원에 사용된 "SEM"은 평균의 표준 오차를 지칭한다.
본원에 사용된 "CT"는 일주기 시간을 지칭한다.
본원에 사용된 "수면 연속성"은 수면-바우트 길이의 측정을 지칭한다.
본원에 사용된 수면의 "깊이"는 수면 질의 여러 결정자 중 하나인 수면 연속성 또는 수면 강화를 보조할 수 있는 EEG 서파 활성을 특징으로 한다.
본원에 사용된 "SWA"는 서파 활성을 지칭하며, 이는 푸리에 분석의 사용에 의해 EEG 델타 파워로서 예시될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "래트" 및 "실험실 래트"는 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 어구 "본 개시내용의 화합물"은 일반적으로 및 구체적으로 본원에 개시된 화합물을 지칭한다.
"중단되지 않은 수면의 바우트" (평균 수면 바우트 지속기간)는 본원에서 분 단위로 측정된, 매시간 발생한 중단되지 않은 수면의 모든 바우트의 평균 지속기간으로서 정의된다. "중단"은 2회 이상의 연속적인 10초 각성 기로 정의된다. 후속 시간까지 연장되는 바우트의 길이에 대한 값은 시작되는 시간에 할당된다. 유사한 정량화가 각성의 바우트에 대해 수행될 수 있다. 수면 바우트 길이는 야간에 주기적으로 깨어나는 인간의 경향을 반영할 수 있고 (이러한 깸은 보통 기억나지 않음), 이는 결국 인간에서 수면의 회복성 값을 결정하는데 중요한 인자일 수 있기 때문에 특히 흥미롭다. 수면 바우트 지속기간의 전-임상 척도는 또한 인간에서의 최면 효능의 강한 예측인자이다.
"각성으로의 전이 횟수" (수면에서 각성으로의 전이 횟수)는 수면 (임의의 객관적으로 결정된 수면의 단계를 포함함)이 매시간 각성 (임의의 객관적으로 결정된 각성의 단계를 포함함)으로 이어지는 수의 계수이다. 이 정의의 목적을 위해, 수면에 바로 이어지는 단일 적격 10초 각성 기는 수면에서 각성으로의 전이를 구성한다. 수면의 1회 이상의 10초 수면 기 또는 수면에 바로 이어지는 1회 이상의 연속 10초 각성 기는 또한 수면에서 각성으로의 전이로서 계수된다. 최소 50% 각성 함유량 (그 시기 내에서 EEG 및 EMG에 의해 결정됨)을 함유하는 10초 시기는 전체 시기에 대한 각성으로서 분류될 수 있다. 각성으로의 전이 횟수는 매시간 각성의 수 (수면에서 각성으로의 전이)의 직접적인 척도를 제공하기 때문에 흥미롭다. 각성의 수는 동물 및 인간에서 수면 분절의 유용한 척도이다. 수면 분절을 개선시키는 약물은 수면의 회복성 이익을 개선시키는 것으로 나타났다.
"LMA 강도"는 EEG-정의된 각성의 분당 LMA 계수로서 정의된다. 이 변량은 각성 시간의 양과 독립적인 LMA의 평가를 가능하게 하고; 따라서, 이는 각성- 또는 수면-촉진 효과의 특이성을 정량화하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "시간적 근접"은 하나의 치료제의 투여가 또 다른 치료제의 투여 전 또는 후의 기간 내에 일어나, 하나의 치료제의 치료 효과가 또 다른 치료제의 치료 효과와 중첩되도록 하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 하나의 치료제의 치료 효과는 다른 치료제의 치료 효과와 완전히 중첩된다. 일부 실시양태에서, "시간적 근접"은 하나의 치료제와 다른 치료제 사이에 상승작용적 효과가 있도록 하나의 치료제의 투여가 또 다른 치료제의 투여 이전 또는 이후의 소정 기간 내에 발생하는 것을 의미한다. "시간적 근접"은 치료제가 투여될 대상체의 연령, 성별, 체중, 유전적 배경, 의학적 병태, 장애, 질환 이력 및 치료 이력; 치료 또는 호전될 질환, 장애 또는 병태; 달성될 치료 결과; 치료제의 투여량, 투여 빈도 및 투여 지속기간; 치료제의 약동학 및 약역학; 및 치료제가 투여되는 경로(들)를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, "시간적 근접"은 15분 내, 30분 내, 1시간 내, 2시간 내, 4시간 내, 6시간 내, 8시간 내, 12시간 내, 18시간 내, 24시간 내, 36시간 내, 2일 내, 3일 내, 4일 내, 5일 내, 6일 내, 1주 내, 2주 내, 3주 내, 4주 내, 6주 내, 또는 8주 내를 의미한다. 일부 실시양태에서, 하나의 치료제의 다중 투여는 또 다른 치료제의 단일 투여와 시간적 근접으로 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 시간적 근접은 치료 주기 동안에 또는 투여 레지멘 내에서 변할 수 있다.
달리 명백하게 나타내지 않는 한, 용어 "대략" 및 "약"은 동의어이다. 일부 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 언급된 양, 값, 용량 또는 지속기간 ± 20%, ± 15%, ± 10%, ± 8%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, ± 2%, ± 1%, 또는 ± 0.5%를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 열거된 양 또는 지속기간 ± 10%, ± 8%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, 또는 ± 2%를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 열거된 양, 값, 용량 또는 지속기간 ± 5%를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 열거된 양, 값, 용량 또는 지속기간 ± 2%를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 열거된 양, 값, 용량 또는 지속기간 ± 1%를 지칭한다.
또한, 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 특정 화합물은 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태, 예컨대 예를 들어 수화 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 적합한 제약상 허용되는 용매화물은, 예를 들어 수화물, 예컨대 반수화물, 1수화물, 2수화물 또는 3수화물이다. 본 개시내용은 H1/5-HT2A 조정 활성을 보유하는 모든 이러한 용매화된 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 특정 화합물은 다형성을 나타낼 수 있고, 본 개시내용은 H1/5-HT2A 조정 활성을 보유하는 모든 이러한 형태 또는 그의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 결정질 물질은 통상적인 기술, 예컨대 X선 분말 회절 분석, 시차 주사 열량측정법, 열 중량측정 분석, 확산 반사율 적외선 푸리에 변환 (DRIFT) 분광분석법, 근적외선 (NIR) 분광분석법, 용액 및/또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광분석법을 사용하여 분석될 수 있는 것으로 일반적으로 공지되어 있다. 이러한 결정질 물질의 물 함량은 칼 피셔(Karl Fischer) 분석에 의해 결정될 수 있다.
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물은 다수의 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 화학식 (I), (II) 및 (II')의 화합물에 대한 언급은 모든 이러한 형태를 포함한다. 의심을 피하기 위해, 화합물이 여러 호변이성질체 형태 중 1종으로 존재할 수 있고, 단지 1종만이 구체적으로 기재되거나 또는 제시된 경우에, 그럼에도 불구하고 모든 다른 것이 화학식 (I), (II) 또는 (II')에 의해 포괄된다. 호변이성질체 형태의 예는, 예를 들어 하기 호변이성질체 쌍에서와 같은 케토-, 엔올-, 및 엔올레이트-형태를 포함한다: 케토/엔올 (하기 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올, 및 니트로/아시-니트로.
아민 관능기를 함유하는 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 본원에서 아민 관능기를 함유하는 화학식 (I), (II) 및 (II')의 화합물에 대한 언급은 또한 N-옥시드를 포함한다. 화합물이 여러 개의 아민 관능기를 함유하는 경우에는, 1개 또는 1개 초과의 질소 원자를 산화시켜 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정한 예는 3급 아민의 N-옥시드 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥시드이다. N-옥시드는 상응하는 아민을 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산 (예를 들어 퍼옥시카르복실산)으로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 보다 특히, N-옥시드는 아민 화합물을, 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)과 반응시키는 문헌 [L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 절차에 의해 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물은 인간 또는 동물 신체에서 분해되어 본 개시내용의 화합물을 방출하는 전구약물의 형태로 투여될 수 있다. 전구약물은 본 개시내용의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약동학적 특성을 변경시키는데 사용될 수 있다. 전구약물은 본 개시내용의 화합물이 특성-변형 기가 부착될 수 있는 적합한 기 또는 치환기를 함유하는 경우에 형성될 수 있다. 전구약물의 예는 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 에스테르 또는 아미드 기에 생체내 절단가능한 알킬 또는 아실 치환기를 함유하는 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이성질체화"는 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합 순서 또는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 그의 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 명명되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체로 명명된다. 동등량의 반대 키랄성의 개별 거울상이성질체 형태를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 명명된다.
본원에 사용된 용어 "키랄 중심"은 4개의 동일하지 않은 치환기 (예를 들어, 탄소 원자)에 결합된 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "키랄 이성질체"는 적어도 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로 명명되는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재하는 경우에, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배위 (R 또는 S)를 특징으로 할 수 있다. 절대 배위는 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간에서의 배열을 지칭한다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환기는 문헌 [Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)]에 따라 순위화된다.
본원에 사용된 용어 "기하 이성질체"는 이중 결합 또는 시클로알킬 링커 (예를 들어, 1,3-시클로부틸)에 대한 장애 회전으로 인해 존재하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이들 배위는 그의 명칭 내의 접두어 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 구별되며, 이는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 법칙에 따라 기가 분자 내 이중 결합의 같은 쪽 또는 반대 쪽에 있는지를 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 상이한 키랄 이성질체 또는 기하 이성질체로서 도시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 화합물이 키랄 이성질체 또는 기하 이성질체 형태를 갖는 경우에, 모든 이성질체 형태는 본 개시내용의 범주에 포함되는 것으로 의도되고, 화합물의 명명은 임의의 이성질체 형태를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 하며, 모든 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수는 없는 것으로 이해된다.
본 개시내용에서 논의된 구조 및 다른 화합물은 그의 모든 아트로픽 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 모든 아트로픽 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 있는 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "아트로픽 이성질체"는 2종의 이성질체의 원자가 공간에서 상이하게 배열된 입체이성질체의 유형이다. 아트로픽 이성질체는 중심 결합에 대한 대형 기의 회전 장애에 유발된 제한된 회전으로 인해 존재한다. 이러한 아트로픽 이성질체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 크로마토그래피 기술에서의 최근의 진보의 결과로서, 선택된 경우에 2종의 아트로픽 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능해졌다.
본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태로부터 또 다른 것으로 용이하게 전환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이러한 전환은 인접한 공액 이중 결합의 전환을 동반하는 수소 원자의 형식적 이동을 초래한다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 용액에서, 호변이성질체의 화학 평형에 도달할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함한 여러 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체화에 의해 상호전환가능한 호변이성질체의 개념은 호변이성질현상으로 불린다. 가능한 호변이성질현상의 다양한 유형 중, 2종이 통상적으로 관찰된다. 케토-엔올 호변이성질현상에서 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 발생한다. 고리-쇄 호변이성질현상은 당 쇄 분자 내의 알데히드 기 (-CHO)가 동일한 분자 내의 히드록시 기 (-OH) 중 1개와 반응하여 글루코스에 의해 나타내어진 바와 같은 시클릭 (고리-형상의) 형태를 제공하는 것의 결과로서 발생한다.
본 개시내용의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우에, 모든 호변이성질체 형태가 본 개시내용의 범주에 포함되는 것으로 의도되고, 화합물의 명칭이 어떠한 호변이성질체 형태도 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 특정한 호변이성질체가 다른 것보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
동일한 분자식을 가지나 그 원자 결합의 성질 또는 순서 또는 그 원자의 공간 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 명명된다. 공간상 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 명명되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우에, 예를 들어 이는 4개의 상이한 기에 결합되고, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있고, 칸 및 프렐로그의 R- 및 S-순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 기재되고, 우선성 또는 좌선성으로서 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다.
본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있으며; 따라서 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서의 특정한 화합물의 기재 또는 명명은 개별 거울상이성질체 및 그의 라세미 또는 다른 혼합물 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며 (문헌 ["Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001]의 챕터 4에서의 논의 참조), 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미 형태의 분해에 의해 결정된다. 본 개시내용의 화합물 중 일부는 기하 이성질체 중심 (E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있다. 본 개시내용은 H1/5-HT2A-조정 활성을 보유하는 모든 광학, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
따라서, 본 개시내용은 유기 합성에 의해 이용가능하게 되는 경우 및 그의 전구약물의 절단에 의해 인간 또는 동물 신체 내에서 이용가능하게 되는 경우에 상기 정의된 바와 같은 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 유기 합성 수단에 의해 생산된 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물 및 또한 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물 신체에서 생산된 이러한 화합물을 포함하며, 즉 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물은 합성적으로-생산된 화합물 또는 대사적으로-생산된 화합물일 수 있다.
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 전구약물은 바람직하지 않은 약리학적 활성 없이 및 과도한 독성 없이 대상체에게 투여하기에 적합한 것이라는 합리적인 의학적 판단에 기초한 것이다. 다양한 형태의 전구약물이, 예를 들어 하기 문헌에 기재되어 있다: a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; 및 h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
히드록시 기를 보유하는 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 전구약물은, 예를 들어 생체내 절단가능한 그의 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시 기를 함유하는 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르 또는 에테르는, 예를 들어 대상체에서 절단되어 모 히드록시 화합물을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시 기에 적합한 제약상 허용되는 에스테르 형성 기는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 (포스포르아미드 시클릭 에스테르를 포함함)를 포함한다. 히드록시 기에 대한 추가의 적합한 제약상 허용되는 에스테르 형성 기는 C1-C10 알카노일 기 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기, C1-C10 알콕시카르보닐 기 예컨대 에톡시카르보닐, N,N-(C1-C6 알킬)2카르바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸 기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-C4 알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 히드록시 기에 적합한 제약상 허용되는 에테르 형성 기는 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 기와 같은 α-아실옥시알킬 기를 포함한다.
카르복시 기를 보유하는 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 전구약물은, 예를 들어 그의 생체내 절단가능한 아미드, 예를 들어 아민, 예컨대 암모니아, C1-4 알킬아민, 예컨대 메틸아민, (C1-C4 알킬)2아민, 예컨대 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민, C1-C4 알콕시-C2-C4 알킬아민, 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐-C1-C4 알킬아민, 예컨대 벤질아민 및 아미노산, 예컨대 글리신 또는 그의 에스테르와 형성된 아미드이다.
아미노 기를 보유하는 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 전구약물은, 예를 들어 그의 생체내 절단가능한 아미드 유도체이다. 아미노 기로부터의 적합한 제약상 허용되는 아미드는, 예를 들어 C1-C10 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기와 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-C4 알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다.
화합물을 이용하는 투여 레지멘은 대상체의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 병태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 대상체의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물 또는 그의 염을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방하거나, 그에 대응하거나, 또는 그를 저지하는데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 상태의 진행에 대응하거나 또는 그를 저지하는데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 개시내용의 개시된 화합물의 제제화 및 투여 기술은 문헌 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾아볼 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 제약 제제에 사용된다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 범위의 목적하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 제약 조성물 중에 존재할 것이다.
본원에 사용된 모든 백분율 및 비는, 달리 나타내지 않는 한, 중량 기준이다. 본 개시내용의 다른 특색 및 이점은 여러가지 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 개시내용을 실시하는데 유용한 여러가지 성분 및 방법론을 예시한다. 실시예는 청구된 개시내용을 제한하지 않는다. 본 개시내용에 기초하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용을 실시하는데 유용한 다른 성분 및 방법론을 확인하고 사용할 수 있다.
본원에 기재된 합성 반응식에서, 화합물은 단순성을 위해 하나의 특정한 배위로 도시될 수 있다. 이러한 특정한 배위는 하나의 또는 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체로 본 개시내용을 제한하거나 또는 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 제외하는 것으로서 해석되지 않지만; 주어진 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체가 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 문헌은, 이러한 간행물 또는 문헌이 각각 구체적이고 개별적으로 표시되어 본원에 참조로 포함되는 것과 같이, 본원에 참조로 포함된다. 간행물 및 특허 문헌의 인용은 임의의 것이 관련 선행 기술임을 인정하는 것으로 의도되지 않으며, 그의 내용 또는 날짜에 대한 임의의 인정을 구성하지도 않는다. 본 발명은 이제 서면 설명에 의해 기재되었으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 다양한 실시양태로 실시될 수 있고 상기 설명 및 하기 실시예는 예시의 목적을 위한 것이며 하기 청구범위를 제한하지 않는다는 것을 인식할 것이다.
본 개시내용의 화합물
일부 측면에서, 본 개시내용은 특히 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R5는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R6은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R7은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R9는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고,
단, R3, R4, R5, 및 R6 중 적어도 하나는 H이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 특히 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서
X는 CR7R8, O, S, 또는 NR7이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R5는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R6은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R7은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R9는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고,
단,
(a) R5가 H인 경우, X는 CR7R8 또는 S이고;
(b) R5가 할로겐이고 R4가 H인 경우, R3은 메틸, 메톡실 또는 Br이 아니고, X는 CR7R8 또는 S이고;
(c) R5가 메톡실 또는 메틸인 경우, R4는 H가 아니다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 특히 화학식 (II')의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서
X는 CR7R8, O, S, 또는 NR7이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R5는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R6은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R7은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R9는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R10은 H 또는 할로겐이고,
단,
(a) (i) R5가 H인 경우, X는 CR7R8 또는 S이거나, 또는 (ii) R5가 H이고 X가 O인 경우, R10은 할로겐이고;
(b) R5가 할로겐이고 R4가 H인 경우, R3은 메틸, 메톡실 또는 Br이 아니고, X는 CR7R8 또는 S이고;
(c) R5가 메톡실 또는 메틸인 경우, R4는 H가 아니다.
화학식 (I), (II), 및 (II')의 화합물에 대해, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 적용가능한 경우에, 본원에 기재된 기로부터 선택될 수 있고, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중 임의의 것에 대해 본원에 기재된 임의의 기는 적용가능한 경우에, 나머지 X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중 1개 이상에 대해 본원에 기재된 임의의 기와 조합될 수 있는 것으로 이해된다.
화학식 (I), (II), 또는 (II')의 화합물에 대해, 적용가능한 경우에:
일부 실시양태에서, X는 CR7R8, O, S, 또는 NR7이다. 일부 실시양태에서, X는 CR7R8, O, 또는 S이다. 일부 실시양태에서, X는 CR7R8 또는 S이다. 일부 실시양태에서, X는 CR7R8 또는 O이다. 일부 실시양태에서, X는 CR7R8이다. 일부 실시양태에서, X는 O이다. 일부 실시양태에서, X는 S이다. 일부 실시양태에서, X는 NR7이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 부틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 이소-부틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 펜틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 이소-펜틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 헥실이다. 일부 실시양태에서, R1은 이소-헥실이다.
일부 실시양태에서, R1은 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C2 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C3 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C4 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C5 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C2 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C3 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C4 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C5 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로헥실이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로부틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로헥실이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알콕실이다. 일부 실시양태에서, R1은 메톡실이다. 일부 실시양태에서, R1은 에톡실이다. 일부 실시양태에서, R1은 프로폭실이다. 일부 실시양태에서, R1은 부톡실이다. 일부 실시양태에서, R1은 펜톡실이다. 일부 실시양태에서, R1은 헥속실이다.
일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 부틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 이소-부틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 펜틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 이소-펜틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 헥실이다. 일부 실시양태에서, R2는 이소-헥실이다.
일부 실시양태에서, R2는 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 C2 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 C3 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 C4 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 C5 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 C2 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 C3 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 C4 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 C5 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 C3-C6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로헥실이다.
일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로부틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로헥실이다.
일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알콕실이다. 일부 실시양태에서, R2는 메톡실이다. 일부 실시양태에서, R2는 에톡실이다. 일부 실시양태에서, R2는 프로폭실이다. 일부 실시양태에서, R2는 부톡실이다. 일부 실시양태에서, R2는 펜톡실이다. 일부 실시양태에서, R2는 헥속실이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C4 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C5 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C6 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3 포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C4 포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C5 포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C6 포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 부분 불포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3 부분 불포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C4 부분 불포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C5 부분 불포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C6 부분 불포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로부틸을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로펜틸을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로헥실을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 8-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 9-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 10-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 11-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 12-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 13-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 8-원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 9-원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 10-원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 11-원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 12-원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 13-원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 14-원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 7-원 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 8-원 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 9-원 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 10-원 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 11-원 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 12-원 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 13-원 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 14-원 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 5개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R3은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 H이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R3은 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시양태에서, R3은 F, Cl, 또는 Br이다. 일부 실시양태에서, R3은 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R3은 F이다. 일부 실시양태에서, R3은 Cl이다. 일부 실시양태에서, R3은 Br이다. 일부 실시양태에서, R3은 I이다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 부틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 이소-부틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 펜틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 이소-펜틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 헥실이다. 일부 실시양태에서, R3은 이소-헥실이다.
일부 실시양태에서, R3은 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 C2 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 C3 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 C4 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 C5 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 C2 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 C3 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 C4 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 C5 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로메틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로에틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로부틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로헥실이다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알콕실이다. 일부 실시양태에서, R3은 메톡실이다. 일부 실시양태에서, R3은 에톡실이다. 일부 실시양태에서, R3은 프로폭실이다. 일부 실시양태에서, R3은 부톡실이다. 일부 실시양태에서, R3은 펜톡실이다. 일부 실시양태에서, R3은 헥속실이다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 할로알콕실이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로메톡실이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로에톡실이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로프로폭실이다. 일부 실시양태에서, R3 할로부톡실이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로펜톡실이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로헥속실이다.
일부 실시양태에서, R3은 C3-C6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 시클로헥실이다.
일부 실시양태에서, R3은 -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 -NH(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R3은 -S(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R3은 -S(메틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 -S(에틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 -S(프로필)이다. 일부 실시양태에서, R3은 -S(부틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 -S(펜틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 -S(헥실)이다.
일부 실시양태에서, R3은 -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -NH2이다.
일부 실시양태에서, R3은 -NH2이다.
일부 실시양태에서, R3은 -N(C1-C6 알킬)2이다. 일부 실시양태에서, R3은 -N(메틸)2이다. 일부 실시양태에서, R3은 -N(에틸)2이다. 일부 실시양태에서, R3은 -N(프로필)2이다. 일부 실시양태에서, R3은 -N(부틸)2이다. 일부 실시양태에서, R3은 -N(펜틸)2이다. 일부 실시양태에서, R3은 -N(헥실)2이다.
일부 실시양태에서, R3은 -NH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R3은 -NH(메틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 -NH(에틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 -NH(프로필)이다. 일부 실시양태에서, R3은 -NH(부틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 -NH(펜틸)이다. 일부 실시양태에서, R3은 -NH(헥실)이다.
일부 실시양태에서, R3은 H, F, Cl, 메틸, 또는 메톡실이다.
일부 실시양태에서, R4는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 H이다.
일부 실시양태에서, R4는 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R4는 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시양태에서, R4는 F, Cl, 또는 Br이다. 일부 실시양태에서, R4는 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R4는 F이다. 일부 실시양태에서, R4는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R4는 Br이다. 일부 실시양태에서, R4는 I이다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R4는 부틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R4는 이소-부틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 펜틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 이소-펜틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 헥실이다. 일부 실시양태에서, R4는 이소-헥실이다.
일부 실시양태에서, R4는 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C2 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C3 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C4 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C5 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C2 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C3 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C4 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C5 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로에틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로프로필이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로부틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로헥실이다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알콕실이다. 일부 실시양태에서, R4는 메톡실이다. 일부 실시양태에서, R4는 에톡실이다. 일부 실시양태에서, R4는 프로폭실이다. 일부 실시양태에서, R4는 부톡실이다. 일부 실시양태에서, R4는 펜톡실이다. 일부 실시양태에서, R4는 헥속실이다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 할로알콕시이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로메톡실이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로에톡실이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로프로폭실이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로부톡실이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로펜톡실이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로헥속실이다.
일부 실시양태에서, R4는 C3-C6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R4는 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 시클로헥실이다.
일부 실시양태에서, R4는 -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 -NH(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R4는 -S(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R4는 -S(메틸)이다. 일부 실시양태에서, R4는 -S(에틸)이다. 일부 실시양태에서, R4는 -S(프로필)이다. 일부 실시양태에서, R4는 -S(부틸)이다. 일부 실시양태에서, R4는 -S(펜틸)이다. 일부 실시양태에서, R4는 -S(헥실)이다.
일부 실시양태에서, R4는 -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -NH2이다.
일부 실시양태에서, R4는 -NH2이다.
일부 실시양태에서, R4는 -N(C1-C6 알킬)2이다. 일부 실시양태에서, R4는 -N(메틸)2이다. 일부 실시양태에서, R4는 -N(에틸)2이다. 일부 실시양태에서, R4는 -N(프로필)2이다. 일부 실시양태에서, R4는 -N(부틸)2이다. 일부 실시양태에서, R4는 -N(펜틸)2이다. 일부 실시양태에서, R4는 -N(헥실)2이다.
일부 실시양태에서, R4는 -NH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NH(메틸)이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NH(에틸)이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NH(프로필)이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NH(부틸)이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NH(펜틸)이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NH(헥실)이다.
일부 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, 메틸, 또는 CHF2이다.
일부 실시양태에서, R5는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, R5는 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R5는 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시양태에서, R5는 F, Cl, 또는 Br이다. 일부 실시양태에서, R5는 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R5는 F이다. 일부 실시양태에서, R5는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R5는 Br이다. 일부 실시양태에서, R5는 I이다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R5는 부틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R5는 이소-부틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 펜틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 이소-펜틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 헥실이다. 일부 실시양태에서, R5는 이소-헥실이다.
일부 실시양태에서, R5는 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 C2 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 C3 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 C4 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 C5 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 C2 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 C3 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 C4 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 C5 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로메틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로에틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로프로필이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로부틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로헥실이다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알콕실이다. 일부 실시양태에서, R5는 메톡실이다. 일부 실시양태에서, R5는 에톡실이다. 일부 실시양태에서, R5는 프로폭실이다. 일부 실시양태에서, R5는 부톡실이다. 일부 실시양태에서, R5는 펜톡실이다. 일부 실시양태에서, R5는 헥속실이다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 할로알콕실이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로메톡실이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로에톡실이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로프로폭실이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로부톡실이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로펜톡실이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로헥속실이다.
일부 실시양태에서, R5는 C3-C6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R5는 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 시클로헥실이다.
일부 실시양태에서, R5는 -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 -NH(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R5는 -S(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R5는 -S(메틸)이다. 일부 실시양태에서, R5는 -S(에틸)이다. 일부 실시양태에서, R5는 -S(프로필)이다. 일부 실시양태에서, R5는 -S(부틸)이다. 일부 실시양태에서, R5는 -S(펜틸)이다. 일부 실시양태에서, R5는 -S(헥실)이다.
일부 실시양태에서, R5는 -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -NH2이다.
일부 실시양태에서, R5는 -NH2이다.
일부 실시양태에서, R5는 -N(C1-C6 알킬)2이다. 일부 실시양태에서, R5는 -N(메틸)2이다. 일부 실시양태에서, R5는 -N(에틸)2이다. 일부 실시양태에서, R5는 -N(프로필)2이다. 일부 실시양태에서, R5는 -N(부틸)2이다. 일부 실시양태에서, R5는 -N(펜틸)2이다. 일부 실시양태에서, R5는 -N(헥실)2이다.
일부 실시양태에서, R5는 -NH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R5는 -NH(메틸)이다. 일부 실시양태에서, R5는 -NH(에틸)이다. 일부 실시양태에서, R5는 -NH(프로필)이다. 일부 실시양태에서, R5는 -NH(부틸)이다. 일부 실시양태에서, R5는 -NH(펜틸)이다. 일부 실시양태에서, R5는 -NH(헥실)이다.
일부 실시양태에서, R5는 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, 메톡실, 메틸티일, 또는 CHF2이다.
일부 실시양태에서, R6은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 H이다.
일부 실시양태에서, R6은 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R6은 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시양태에서, R6은 F, Cl, 또는 Br이다. 일부 실시양태에서, R6은 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R6은 F이다. 일부 실시양태에서, R6은 Cl이다. 일부 실시양태에서, R6은 Br이다. 일부 실시양태에서, R6은 I이다.
일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 프로필이다. 일부 실시양태에서, R6은 부틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R6은 이소-부틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 펜틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 이소-펜틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 헥실이다. 일부 실시양태에서, R6은 이소-헥실이다.
일부 실시양태에서, R6은 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 C2 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 C3 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 C4 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 C5 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 C2 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 C3 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 C4 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 C5 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로메틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로에틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로프로필이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로부틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로헥실이다.
일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 알콕실이다. 일부 실시양태에서, R6은 메톡실이다. 일부 실시양태에서, R6은 에톡실이다. 일부 실시양태에서, R6은 프로폭실이다. 일부 실시양태에서, R6은 부톡실이다. 일부 실시양태에서, R6은 펜톡실이다. 일부 실시양태에서, R6은 헥속실이다.
일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 할로알콕실이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로메톡실이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로에톡실이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로프로폭실이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로부톡실이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로펜톡실이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로헥속실이다.
일부 실시양태에서, R6은 C3-C6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R6은 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 시클로헥실이다.
일부 실시양태에서, R6은 -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 -NH(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R6은 -S(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(메틸)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(에틸)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(프로필)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(부틸)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(펜틸)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(헥실)이다.
일부 실시양태에서, R6은 -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -NH2이다.
일부 실시양태에서, R6은 -NH2이다.
일부 실시양태에서, R6은 -N(C1-C6 알킬)2이다. 일부 실시양태에서, R6은 -N(메틸)2이다. 일부 실시양태에서, R6은 -N(에틸)2이다. 일부 실시양태에서, R6은 -N(프로필)2이다. 일부 실시양태에서, R6은 -N(부틸)2이다. 일부 실시양태에서, R6은 -N(펜틸)2이다. 일부 실시양태에서, R6은 -N(헥실)2이다.
일부 실시양태에서, R6은 -NH(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -NH(메틸)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -NH(에틸)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -NH(프로필)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -NH(부틸)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -NH(펜틸)이다. 일부 실시양태에서, R6은 -NH(헥실)이다.
일부 실시양태에서, R6은 H, 메틸, 또는 메톡실이다.
일부 실시양태에서, R7은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R7은 H 또는 중수소이다.
일부 실시양태에서, R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R7은 중수소이다.
일부 실시양태에서, R7은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R7은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 프로필이다. 일부 실시양태에서, R7은 부틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R7은 이소-부틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 펜틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 이소-펜틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 헥실이다. 일부 실시양태에서, R7은 이소-헥실이다.
일부 실시양태에서, R7은 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 C2 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 C3 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 C4 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 C5 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R7은 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 C2 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 C3 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 C4 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 C5 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R8은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R8은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R8은 H 또는 중수소이다.
일부 실시양태에서, R8은 H이다. 일부 실시양태에서, R8은 중수소이다.
일부 실시양태에서, R8은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R8은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R8은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R8은 이소-부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 펜틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 이소-펜틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 헥실이다. 일부 실시양태에서, R8은 이소-헥실이다.
일부 실시양태에서, R8은 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 C2 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 C3 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 C4 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 C5 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R8은 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 C2 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 C3 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 C4 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 C5 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R9는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R9는 H이다.
일부 실시양태에서, R9는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R9는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R9는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R9는 부틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R9는 이소-부틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 펜틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 이소-펜틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 헥실이다. 일부 실시양태에서, R9는 이소-헥실이다.
일부 실시양태에서, R9는 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R9는 C2 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R9는 C3 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R9는 C4 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R9는 C5 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R8은 C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R9는 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R9는 C2 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R9는 C3 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R9는 C4 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R9는 C5 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R9는 C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R9는 C1-C6 할로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R9는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R9는 할로메틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 할로에틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 할로프로필이다. 일부 실시양태에서, R9는 할로부틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 할로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 할로헥실이다.
일부 실시양태에서, R9는 C3-C6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R9는 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R9는 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 시클로헥실이다.
일부 실시양태에서, R3, R4, R5, 및 R6 중 적어도 하나는 H이다.
일부 실시양태에서, R3, R4, R5, 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H이다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 H이다.
일부 실시양태에서, X는 CR7R8 또는 S이고 R5는 H이다.
일부 실시양태에서, X는 CR7R8이고 R5는 H이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, X는 S이고 R5는 H이다.
일부 실시양태에서, R5가 할로겐이고 R4가 H인 경우, R3은 메틸, 메톡실, 또는 Br이 아니고 X는 CR7R8 또는 S이다.
일부 실시양태에서, R5는 할로겐이고, R4는 H이고, X는 CR7R8 또는 S이고, R3은 H, F, Cl, I, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R5가 할로겐이고 R4가 H인 경우, X는 S이고 R3은 메틸, 메톡실, 또는 Br이 아니다.
일부 실시양태에서, R5는 할로겐이고, R4는 H이고, X는 S이고, R3은 H, F, Cl, I, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R5가 할로겐이고 R4가 H인 경우, X는 CR7R8이고 R3은 메틸, 메톡실, 또는 Br이 아니다.
일부 실시양태에서, R5는 할로겐이고, R4는 H이고, X는 CR7R8이고, R3은 H, F, Cl, I, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R5가 할로겐이고 R4가 H인 경우, X는 CH2이고 R3은 메틸, 메톡실, 또는 Br이 아니다.
일부 실시양태에서, R5는 할로겐이고, R4는 H이고, X는 CH2이고, R3은 H, F, Cl, I, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R5가 할로겐이고 R4가 H인 경우, X는 O가 아니고 R3은 메틸, 메톡실, 또는 Br이 아니다.
일부 실시양태에서, R5는 할로겐이고, R4는 H이고, X는 O가 아니고, R3은 H, F, Cl, I, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 할로겐이고, R4는 H이고, X는 CR7R8 또는 S이고, R3은 H, F, 또는 Cl이다.
일부 실시양태에서, R5는 할로겐이고, R4는 H이고, X는 CR7R8이고, R3은 H, F, 또는 Cl이다.
일부 실시양태에서, R5는 할로겐이고, R4는 H이고, X는 CH2이고, R3은 H, F, 또는 Cl이다.
일부 실시양태에서, R5는 메톡실 또는 메틸이고 R4는 H가 아니다.
일부 실시양태에서, R5는 메톡실이고 R4는 H가 아니다.
일부 실시양태에서, R5는 메틸이고 R4는 H가 아니다.
일부 실시양태에서, R5는 메톡실 또는 메틸이고, R4는 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는 메톡실 또는 메틸이고, R4는 F, Cl, 메틸, 또는 CHF2이다.
일부 실시양태에서, R10은 H 또는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R10은 H이다. 일부 실시양태에서, R10은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R10은 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시양태에서, R10은 F, Cl, 또는 Br이다. 일부 실시양태에서, R10은 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R10은 F이다. 일부 실시양태에서, R10은 Cl이다. 일부 실시양태에서, R10은 Br이다. 일부 실시양태에서, R10은 I이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고 R9는 H이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 메틸이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R3은 H이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R3은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알콕실이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R3은 F, Cl, 메틸, CHF2, 또는 메톡실이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R4는 H이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R4는 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R4는 F, Cl, 메틸, 또는 CHF2이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R5는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 S(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R5는 F, Cl, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, CHF2, 메톡실, 또는 메틸티일이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R6은 H이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕실이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R6은 메틸 또는 메톡실이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 또는 불포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성한다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R3은 H이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R4는 H이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R4는 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R4는 F, Cl, 또는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R5는 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, X는 O이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R5는 F, 메틸, 또는 에틸이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1은 메틸이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R3은 H이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R4는 H이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R4는 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R4는 Cl 또는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R5는 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R5는 F, Cl, 또는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 또는 불포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성한다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R3은 H이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R4는 H이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R4는 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R4는 Cl 또는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R5는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, X는 CH2이고, R9는 H이고, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R5는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R5가 H이고 X가 O인 경우, R10은 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R10이 H가 아닌 경우, X는 O이다. 일부 실시양태에서, R10이 할로겐인 경우, X는 O이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
여기서 R3, R4, R5, 및 R6은 화학식 (I)에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
여기서 R3, R4, R5, 및 R6은 화학식 (I)에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
여기서 X, R1, R2, R4, R5, 및 R9는 화학식 (II)에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIa-1)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
여기서 X, R4, 및 R5는 화학식 (II)에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIa-2)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
여기서 X, R4, 및 R5는 화학식 (II)에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIb)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
여기서 X, R1, R2, R3, R5, 및 R9는 화학식 (II)에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIb-1)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
여기서 X, R3, 및 R5는 화학식 (II)에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIb-2)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
여기서 X, R3, 및 R5는 화학식 (II)에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIc)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
여기서 X, R1, R2, R3, R6, 및 R9는 화학식 (II)에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIc-1)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
여기서 X, R3, 및 R6은 화학식 (II)에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIc-2)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
여기서 X, R3, 및 R6은 화학식 (II)에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II')의 화합물은 화학식 (II'a)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
여기서 X, R1, R2, R9, 및 R10은 화학식 (II')에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
본원에 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물에 대해, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 적용가능한 경우에, 본원에 기재된 기로부터 선택될 수 있고, 임의의 X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10에 대해 본원에 기재된 임의의 기는 적용가능한 경우에, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10의 나머지 중 1개 이상에 대해 본원에 기재된 임의의 기와 조합될 수 있는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1 또는 2에 기재된 화합물 및 그의 전구약물 및 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1 또는 2에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1 또는 2에 기재된 화합물의 전구약물 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1 또는 2에 기재된 화합물로부터 선택된다.
표 1
표 2
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화학식의 화합물 중 어느 하나의 동위원소 유도체인 화합물 (예를 들어, 동위원소 표지된 화합물)을 제공한다.
일부 실시양태에서, 표 1 또는 2로부터의 화합물은 화학식 (I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 표 1 또는 2로부터의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 표 1 또는 2로부터의 화합물은 화학식 (II')의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 36, 37, 38 또는 39, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 36, 37 또는 38, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33 또는 36, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32 또는 33, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 7, 8, 15 또는 17, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 7, 8, 또는 17, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 7 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 8 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 15 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 17 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 30, 31, 34, 또는 35, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 30 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 31 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 34 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 35 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 36 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1 또는 2에 기재된 화합물 중 어느 하나의 동위원소 유도체 및 그의 전구약물 및 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1 또는 2에 기재된 화합물 중 어느 하나의 동위원소 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1 또는 2에 기재된 화합물의 전구약물 중 어느 하나의 동위원소 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1 또는 2에 기재된 화합물 중 어느 하나의 동위원소 유도체이다.
동위원소 유도체는 관련 기술분야에서 인식되는 임의의 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 동위원소 유도체는 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 본원에 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 동위원소 유도체는 중수소 표지된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 18F 표지된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 123I 표지된 화합물, 124I 표지된 화합물, 125I 표지된 화합물, 129I 표지된 화합물, 131I 표지된 화합물, 135I 표지된 화합물, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 33S 표지된 화합물, 34S 표지된 화합물, 35S 표지된 화합물, 36S 표지된 화합물, 또는 그의 임의의 조합이다.
18F, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 135I, 3S, 34S, 35S, 및/또는 36S 표지된 화합물은 관련 기술분야에 인식된 임의의 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 중수소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 18F, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 135I, 3S, 34S, 35S, 및/또는 36S 표지된 시약으로 대체하여 본원에 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
상기 언급된 18F, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 135I, 3S, 34S, 35S, 및 36S 원자(들) 중 1개 이상을 함유하는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 본 발명의 범주 내에 있다. 추가로, 동위원소 (예를 들어, 18F, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 135I, 3S, 34S, 35S, 및/또는 36S)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다.
의심을 피하기 위해, 본 명세서에서 하나의 기가 "본원에 기재된"에 의해 한정되는 경우에, 상기 기는 최초의 발생 및 가장 넓은 정의뿐만 아니라 그 기에 대한 각각의 그리고 모든 특정한 정의를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I), (II) 및 (II')의 화합물을 구성하는 다양한 관능기 및 치환기는 전형적으로 화합물의 분자량이 1000 달톤을 초과하지 않도록 선택된다. 보다 통상적으로, 화합물의 분자량은 900 달톤 미만, 예를 들어 800 달톤 미만, 또는 750 달톤 미만, 또는 700 달톤 미만, 또는 650 달톤 미만일 것이다. 보다 편리하게는, 분자량은 600 미만, 예를 들어 550 달톤 이하이다.
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염은 상기 화합물의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 모든 이성질체 형태의 다형체를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 개시내용은 또한 1개 이상의 동위원소 치환을 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 개시내용의 화합물을 포괄한다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 화합물 자체, 뿐만 아니라 적용가능한 경우에 그의 염 및 그의 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 생체내 효과는 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 투여 후에 인간 또는 동물 신체 내에서 형성되는 1종 이상의 대사물에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 생체내 효과는 또한 전구체 화합물 (전구약물)의 대사에 의해 발휘될 수 있다.
적합하게는, 본 개시내용은 본원에 정의된 생물학적 활성을 보유하지 않는 임의의 개별 화합물을 배제한다.
합성 방법
일부 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 단계를 포함하는, 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법에 의해 수득가능하거나, 또는 그에 의해 수득된, 또는 그에 의해 직접 수득된 화합물을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법에 사용하기에 적합한 본원에 기재된 바와 같은 중간체를 제공한다.
본 개시내용의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 기술에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물의 특정한 제조 방법은 첨부된 실시예에 추가로 기재되어 있다.
본원에 기재된 합성 방법의 기재 및 출발 물질을 제조하는데 사용되는 임의의 언급된 합성 방법에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 이용되는 시약 및 반응 조건과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다.
본원에 정의된 방법에서 본 개시내용의 화합물의 합성 동안, 또는 특정 출발 물질의 합성 동안, 그의 바람직하지 않은 반응을 방지하기 위해 특정 치환기를 보호하는 것이 바람직할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 통상의 화학자는 이러한 보호가 요구되는 경우, 및 이러한 보호기가 어떻게 제자리에 놓이고 이후에 제거될 수 있는지를 인지할 것이다. 보호기의 예에 대해서는, 대상에 대한 많은 일반 교재 중 하나, 예를 들어 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)]을 참조한다. 보호기는 문제의 보호기의 제거에 적절한 것으로 문헌에 기재되거나 통상의 화학자에게 공지된 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있으며, 이러한 방법은 분자 내 다른 곳의 기의 최소 교란으로 보호기의 제거를 달성하도록 선택된다. 따라서, 반응물이 예를 들어 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에 언급된 반응의 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
예로서, 아미노 또는 알킬아미노 기에 적합한 보호기는, 예를 들어 아실 기, 예를 들어 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐 또는 아로일 기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 당연히 달라진다. 따라서, 예를 들어 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기는, 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 아실 기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 기는, 예를 들어 적합한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 제거될 수 있고, 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 기는, 예를 들어 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 또는 루이스 산, 예를 들어 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로의 처리에 의해 제거될 수 있다. 1급 아미노 기에 적합한 대안적 보호기는, 예를 들어 프탈로일 기이고, 이는 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진으로의 처리에 의해 제거될 수 있다.
히드록시 기에 적합한 보호기는, 예를 들어 아실 기, 예를 들어 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 아로일 기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 당연히 달라진다. 따라서, 예를 들어 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는, 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 암모니아를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸 기, 예컨대 벤질 기는, 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시 기에 적합한 보호기는, 예를 들어 에스테르화 기, 예를 들어 메틸 또는 에틸 기 (이는 예를 들어, 수산화나트륨과 같은 염기로의 가수분해에 의해 제거될 수 있음), 또는 예를 들어 tert-부틸 기 (이는 예를 들어, 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산으로의 처리에 의해 제거될 수 있음), 또는 예를 들어 벤질 기 (이는 예를 들어, 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있음)이다.
화학식 (I), (II) 또는 (II')의 화합물이 본원에 정의된 방법 중 어느 하나에 의해 합성되면, 방법은 이어서 하기 추가의 단계를 추가로 포함할 수 있다: (i) 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계; (ii) 화학식 (I), (II) 또는 (II')의 화합물을 화학식 (I), (II) 또는 (II')의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계; (iii) 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및/또는 (iv) 그의 전구약물을 형성하는 단계.
생성된 화학식 (I), (II) 및 (II')의 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다.
편리하게는, 화합물의 반응은 각각의 반응 조건 하에 바람직하게는 불활성인 적합한 용매의 존재 하에 수행된다. 적합한 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로르에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸 에테르 (CPME), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸이소부틸케톤 (MIBK) 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물 또는 물과의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
더욱이, 본원에 기재된 절차를 관련 기술분야의 통상의 기술과 함께 이용함으로써, 본 개시내용의 추가의 화합물이 용이하게 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 제조 절차의 조건 및 방법의 공지된 변형이 이들 화합물을 제조하는데 사용될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.
유기 합성의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 다양한 합성 경로에 의해 용이하게 접근가능하며, 이들 중 일부는 첨부된 실시예에 예시되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 화합물을 수득하기 위해 어떤 종류의 시약 및 반응 조건이 사용되어야 하는지 및 이들이 임의의 특정한 경우에 (필요하거나 유용한 경우에) 어떻게 적용되고 적합화되어야 하는지를 용이하게 인식할 것이다. 또한, 본 개시내용의 화합물 중 일부는 적합한 조건 하에 본 개시내용의 다른 화합물을 반응시킴으로써, 예를 들어 환원, 산화, 부가 또는 치환 반응과 같은 표준 합성 방법을 적용함으로써 본 개시내용의 화합물 또는 그의 적합한 전구체 분자에 존재하는 하나의 특정한 관능기를 또 다른 것으로 전환시킴으로써 용이하게 합성될 수 있고; 이들 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 마찬가지로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 - 필요하거나 유용한 경우에 - 합성 보호 (또는 보호성) 기를 적용할 것이며; 적합한 보호기 뿐만 아니라 이들을 도입 및 제거하는 방법은 화학적 합성 분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition (2006) (John Wiley & Sons)]에 보다 상세하게 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 반응식 1, 2 또는 3에 기재된 바와 같이 제조된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조된다.
반응식 1
반응식 1은 메틸 2,2-디메틸-3-(피페라진-1-일)프로파노에이트 (4)의 제조를 기재하며, 이는 클로라이드의 치환에 의해 반응식 2 및 3에서의 중간체 9에 커플링되어 화합물 10을 형성할 수 있다.
반응식 2
반응식 3
반응식 2 및 3은 본원에 예시된 이중 H1/5HT2a 길항제를 제조하기 위한 합성 경로를 기재한다. 반응식 2에 도시된 중간체 5 및 6은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 문헌 절차를 통해 용이하게 제조될 수 있다. 반응식 3에 도시된 중간체 11 및 12는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 문헌 절차를 통해 용이하게 제조될 수 있다.
생물학적 검정
생산된 후에, 상기 기재된 방법에 의해 설계, 선택 및/또는 최적화된 화합물은 화합물이 생물학적 활성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 검정을 사용하여 특징화될 수 있다. 예를 들어, 분자는 분자가 예측된 활성, 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 하기 기재된 검정을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적인 검정에 의해 특징화될 수 있다.
또한, 고처리량 스크리닝이 이러한 검정을 사용하는 분석을 가속화하는데 사용될 수 있다. 그 결과로서, 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 활성에 대해 본원에 기재된 분자를 신속하게 스크리닝하는 것이 가능할 수 있다. 고처리량 스크리닝을 수행하기 위한 일반적 방법론은, 예를 들어 문헌 [Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker]; 및 미국 특허 번호 5,763,263에 기재되어 있다. 고처리량 검정은 하기 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 상이한 검정 기술을 사용할 수 있다.
다양한 시험관내 또는 생체내 생물학적 검정이 본 개시내용의 화합물의 효과를 검출하는데 적합할 수 있다. 이들 시험관내 또는 생체내 생물학적 검정은 효소적 활성 검정, 전기영동 이동성 변화 검정, 리포터 유전자 검정, 시험관내 세포 생존율 검정 및 본원에 기재된 검정을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 화합물의 생물학적 활성은 결합 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 결합 검정은 H1 및 5-HT2A, 5-HT2C, 또는 D2에 대한 것일 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 생물학적 활성은 결합 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 결합 검정은 H1 및 5-HT2A, 5-HT2C, 또는 D2에 대한 것일 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 생물학적 활성은 결합 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 결합 검정은 H1 및 5-HT2A에 대한 것일 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 생물학적 활성은 결합 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 결합 검정은 H1에 대한 것일 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 생물학적 활성은 결합 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 결합 검정은 5-HT2A에 대한 것일 수 있다. 결합 검정은 D2에 대한 것일 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 참조 표준물 (예를 들어, 케탄세린 또는 피릴아민)과 비교하여 검정될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 비특이적 결합 또는 전체 결합에 대한 검정 플레이트로 옮겨질 수 있다. 검정 플레이트를 밀봉하고, 진탕시킬 수 있다. 검정 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 완충제로 세척할 수 있다. 필터 플레이트를 건조 및 밀봉할 수 있다. 억제 상수를 하기 식을 사용하여 계산할 수 있으며:
데이터를 분석하였다. IC50을 계산하고, Ki로 전환시킬 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 생물학적 활성은 결합 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 결합 검정은 5-HT2C에 대한 것일 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 참조 표준물, 예를 들어 SB-206553 (즉, 5-메틸-1-(3-피리딜카르바모일)-1,2,3,5-테트라히드로피롤로[2,3-f]인돌 히드로클로라이드 수화물)과 비교하여 검정될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 비특이적 결합 또는 전체 결합에 대한 검정 플레이트로 옮겨질 수 있다. 검정 플레이트를 밀봉하고, 진탕시킬 수 있다. 검정 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 완충제로 세척할 수 있다. 필터 플레이트를 건조 및 밀봉할 수 있다. 억제 상수를 하기 식을 사용하여 계산할 수 있으며:
데이터를 분석하였다. IC50을 계산하고, Ki로 전환시킬 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 생물학적 활성은 결합 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 결합 검정은 D2에 대한 것일 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 참조 표준물, 예를 들어 드로페리돌 (즉, 3-[1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸-2-온)과 비교하여 검정될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 비특이적 결합 또는 전체 결합에 대한 검정 플레이트로 옮겨질 수 있다. 검정 플레이트를 밀봉하고, 진탕시킬 수 있다. 검정 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 완충제로 세척할 수 있다. 필터 플레이트를 건조 및 밀봉할 수 있다. 억제 상수를 하기 식을 사용하여 계산할 수 있으며:
데이터를 분석하였다. IC50을 계산하고, Ki로 전환시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 H1/5-HT2A를 선택적으로 표적화한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 5-HT2C를 선택적으로 표적화하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 H1/5-HT2A를 5-HT2C와 비교하여 더 큰 정도로 표적화한다 (예를 들어, 화합물은 H1/5-HT2A를 5-HT2C와 비교하여 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99% 초과의 백분율로 표적화함).
일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 150 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 125 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 100 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 75 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 50 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 40 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 30 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 20 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 10 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 5 nM이다.
일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 150 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 125 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 100 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 75 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 50 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 40 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 30 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 20 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 15 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 10 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 9 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 8 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 7 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 6 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 5 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 4 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 3 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 2 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2A에 대한 Ki 값은 약 1 nM이다.
일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 150 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 125 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 100 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 75 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 50 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 40 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 30 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 20 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 10 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 1 nM 내지 약 5 nM이다.
일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 150 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 125 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 100 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 90 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 80 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 70 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 60 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 50 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 40 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 30 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 20 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 15 nM이다. 일부 실시양태에서, H1에 대한 Ki 값은 약 10 nM이다.
일부 실시양태에서, 5-HT2C에 대한 Ki 값은 약 500 nM 내지 약 10 μM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2C에 대한 Ki 값은 약 500 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2C에 대한 Ki 값은 약 750 nM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2C에 대한 Ki 값은 약 1 μM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2C에 대한 Ki 값은 약 2 μM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2C에 대한 Ki 값은 약 3 μM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2C에 대한 Ki 값은 약 4 μM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2C에 대한 Ki 값은 약 5 μM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2C에 대한 Ki 값은 약 6 μM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2C에 대한 Ki 값은 약 7 μM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2C에 대한 Ki 값은 약 8 μM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2C에 대한 Ki 값은 약 9 μM이다. 일부 실시양태에서, 5-HT2C에 대한 Ki 값은 약 10 μM이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 5-HT2C에 대해 낮은 친화도 (예를 들어, 약 100 nM, 약 200 nM, 약 500 nM, 약 750 nM, 약 1,000 nM, 약 1,500 nM 또는 약 2,000 nM 초과의 Ki 값)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 7은 5-HT2C에 대해 낮은 친화도 (예를 들어, 약 2,200 nM의 Ki 값)를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 5-HT2A에 대한 친화도 (예를 들어, 약 1,500 nM, 약 1,000 nM, 약 750 nM, 약 500 nM, 약 250 nM, 또는 약 100 nM 미만의 Ki 값)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 8은 5-HT2A에 대한 친화도 (예를 들어, 약 87 nM의 Ki 값)를 갖는다.
일부 실시양태에서, D2에 대한 Ki 값은 약 100 nM 초과이다. 일부 실시양태에서, D2에 대한 Ki 값은 약 500 nM 초과이다. 일부 실시양태에서, D2에 대한 Ki 값은 약 1,000 nM 초과이다. 일부 실시양태에서, D2에 대한 Ki 값은 약 10,000 nM 초과이다. 일부 실시양태에서, D2에 대한 Ki 값은 약 25,000 nM 초과이다. 일부 실시양태에서, D2에 대한 Ki 값은 약 50,000 nM 초과이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 D2에 대해 낮은 친화도 (예를 들어, 약 100 nM, 약 200 nM, 약 500 nM, 약 750 nM, 약 1,000 nM, 약 1,500 nM, 약 2,000 nM, 약 10,000 nM, 약 25,000 nM 또는 약 50,000 nM 초과의 Ki 값)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 7은 D2에 대해 낮은 친화도 (예를 들어, 약 50,000 nM 초과의 Ki 값)를 갖는다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 비-선택적 5-HT2 조정제 (예를 들어, 5-HT2A 및 5-HT2C 둘 다를 표적화함)는 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하지 않는다.
추가로, 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 5-HT2C 기능을 조정하는 것은 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하지 않는다.
본 개시내용의 화합물의 생물학적 활성은 인간에서의 예상 인간 클리어런스 (CL) 및 반감기를 이용하여 결정될 수 있다. 원숭이 클리어런스로부터의 단일 종 스케일링을 사용하는 알로메트릭 스케일링 방법을 사용하여 클리어런스를 예상하였다. 인간 분포 부피 (Vd)를 동물 Vd로부터 예상하고, 혈장 단백질 결합에서의 차이에 대해 조정하고, 종에 걸쳐 유사한 미결합 Vd를 가정하였다. 인간 반감기 (T1/2)를 T1/2 = 0.693 x (예측 Vd /예측 CL)의 관계를 사용하여 1-구획 모델에 기초하여 계산하였다.
일부 실시양태에서, 예상 인간 반감기 (t1/2)는 약 10시간 내지 약 1시간이다. 일부 실시양태에서, 예상 인간 반감기는 약 10시간이다. 일부 실시양태에서, 예상 인간 반감기는 약 9시간이다. 일부 실시양태에서, 예상 인간 반감기는 약 8시간이다. 일부 실시양태에서, 예상 인간 반감기는 약 7시간이다. 일부 실시양태에서, 예상 인간 반감기는 약 6시간이다. 일부 실시양태에서, 예상 인간 반감기는 약 5시간이다. 일부 실시양태에서, 예상 인간 반감기는 약 4시간이다. 일부 실시양태에서, 예상 인간 반감기는 약 3시간이다. 일부 실시양태에서, 예상 인간 반감기는 약 2시간이다. 일부 실시양태에서, 예상 인간 반감기는 약 1시간이다.
패치 클램프 전기생리학 시스템, 예를 들어 신크로패치(SyncroPatch) 384PE (나니온(Nanion))는 개별 단리된 세포에서의 이온 전류와 관련된 데이터를 수득하는데 적합할 수 있다.
마이크로컴퓨터-기반 수면-각성 및 생리학적 모니터링 시스템 SCORE™는 수면 및 각성을 결정하는데 적합할 수 있다. 설치류에서의 SCORE™ 수면 단계 확인 알고리즘의 검증 및 전임상 약물 평가에서의 유용성은 이전에 기재된 바 있다 (Van Gelder et al. 1991; Edgar et al., Psychopharmacology, 1991, 105: 374-380; Edgar et al., J Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1997, 283: 757-769; Edgar et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 1997, 282: 420-429; Seidel et al., J Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1995, 275: 263-273; Olive et al., J Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1998, 285: 1073-1083).
SCORE 데이터에 대한 표준 기록 지속기간은 치료 전후 30시간 이상일 수 있다. 치료 30시간전 기준선 기록은 그 자체로 가정/기록 케이지에서 동물이 방해받지 않는 적어도 24시간이 선행될 수 있다. 래트는 병행 군으로 치료에 무작위로 배정될 수 있다. 일부 래트는 1회 초과의 적극 치료를 받을 수 있으며, 이 경우에 각각의 치료 사이에 적어도 7일의 "워시아웃"이 경과한다.
대상체는 EEG 및 EMG 기록을 위해 외과적으로 준비되고, 항생제와 함께 진통제를 투여받고, 이어서 복강내 또는 경구 투여를 통해 치료 전달될 수 있다. 수면 및 각성은 SCORE™를 사용하여 결정될 수 있다.
매시간 비닝된 데이터에 적용된 사후 스튜던트 T-검정을 사용하여 약물과 비히클 사이의 통계적으로 유의한 차이가 스크리닝되고 반복 측정 동안 조정될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 이 표적에서 확립된 친화도 및 기능적 활성을 갖는 여러 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 화합물에 대한 수면 구조 및 수면 질 종점을 평가함으로써 평가된 바와 같이 개선된 수면 분절을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 수면 분절은 (i) 각성의 수 (시간당 각성으로의 전이 횟수에 의해 측정됨)를 감소시키거나 또는 (ii) 수면 강화 (시간당 평균 수면 바우트 지속기간에 의해 측정됨)를 증가시킴으로써 개선된다. 일부 실시양태에서, 수면 분절은 (i) 각성의 수 (시간당 각성으로의 전이 횟수에 의해 측정됨)를 감소시키고, (ii) 수면 강화 (시간당 평균 수면 바우트 지속기간에 의해 측정됨)를 증가시킴으로써 개선된다. 일부 실시양태에서, 수면 분절은 각성의 수 (시간당 각성으로의 전이 횟수에 의해 측정됨)를 감소시킴으로써 개선된다. 일부 실시양태에서, 수면 분절은 수면 강화 (시간당 평균 수면 바우트 지속기간에 의해 측정됨)를 증가시킴으로써 개선된다.
수면 분절을 개선시키는 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 분자의 유용성을 본 개시내용의 화합물에 대한 수면 구조 및 수면 질 종점을 평가함으로써 평가하였다.
본 개시내용의 화합물의 H1 및 5-HT2A 결합 활성은 본 개시내용의 검정을 이용함으로써 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물의 H1 및 5-HT2A 결합 활성은 또 다른 화합물과 비교된다.
일부 실시양태에서, 비교를 위한 화합물은 참조 표준물 (예를 들어, 케탄세린 또는 피릴아민)과 비교하여 검정될 수 있다. 비교를 위한 화합물을 비특이적 결합 또는 전체 결합에 대한 검정 플레이트로 옮길 수 있다. 검정 플레이트를 밀봉하고, 진탕시킬 수 있다. 검정 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 완충제로 세척할 수 있다. 필터 플레이트를 건조 및 밀봉할 수 있다. 억제 상수를 하기 식을 사용하여 계산할 수 있으며:
데이터를 분석하였다. IC50을 계산하고, Ki로 전환시킬 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 5-HT2C 결합 활성은 본 개시내용의 검정을 이용함으로써 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물의 5-HT2C 결합 활성은 또 다른 화합물과 비교된다.
비교를 위한 화합물의 생물학적 활성은 결합 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 결합 검정은 5-HT2C에 대한 것일 수 있다. 비교를 위한 화합물은 참조 표준물, 예를 들어 SB-206553 (즉, 5-메틸-1-(3-피리딜카르바모일)-1,2,3,5-테트라히드로피롤로[2,3-f]인돌 히드로클로라이드 수화물)과 비교하여 검정될 수 있다. 비교를 위한 화합물을 비특이적 결합 또는 전체 결합에 대한 검정 플레이트로 옮길 수 있다. 검정 플레이트를 밀봉하고, 진탕시킬 수 있다. 검정 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 완충제로 세척할 수 있다. 필터 플레이트를 건조 및 밀봉할 수 있다. 억제 상수를 하기 식을 사용하여 계산할 수 있으며:
데이터를 분석하였다. IC50을 계산하고, Ki로 전환시킬 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 D2 결합 활성은 본 개시내용의 검정을 이용함으로써 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물의 D2 결합 활성은 또 다른 화합물과 비교된다.
비교를 위한 화합물의 생물학적 활성은 결합 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 결합 검정은 D2에 대한 것일 수 있다. 비교를 위한 화합물은 참조 표준물, 예를 들어 드로페리돌 (즉, 3-[1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸-2-온)과 비교하여 검정될 수 있다. 비교를 위한 화합물을 비특이적 결합 또는 전체 결합에 대한 검정 플레이트로 옮길 수 있다. 검정 플레이트를 밀봉하고, 진탕시킬 수 있다. 검정 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 완충제로 세척할 수 있다. 필터 플레이트를 건조 및 밀봉할 수 있다. 억제 상수를 하기 식을 사용하여 계산할 수 있으며:
데이터를 분석하였다. IC50을 계산하고, Ki로 전환시킬 수 있다.
제약 조성물
일부 측면에서, 본 개시내용은 활성 성분으로서 본 개시내용의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 각각의 화학식의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 표 1로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
본 개시내용의 화합물은 경구 투여를 위해 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 시한성 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 형태로 제제화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 정맥내 (볼루스 또는 인-퓨전), 복강내, 국소, 피하, 근육내 또는 경피 (예를 들어, 패치) 투여를 위해 제제화될 수 있으며, 이들 모두는 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 형태를 사용한다.
본 개시내용의 제제는 수성 비히클을 포함하는 수용액의 형태일 수 있다. 수성 비히클 성분은 물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 허용되는 부형제는 용해도 증진제, 킬레이트화제, 보존제, 장성 작용제, 점도/현탁화제, 완충제 및 pH 조절제, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
임의의 적합한 용해도 증진제가 사용될 수 있다. 용해도 증진제의 예는 시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 황산화 β-시클로덱스트린 (S-β-CD), 말토실-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 술포부틸 에테르, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 및 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
임의의 적합한 킬레이트화제가 사용될 수 있다. 적합한 킬레이트화제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산 및 그의 금속 염, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 및 에데트산사나트륨, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
임의의 적합한 보존제가 사용될 수 있다. 보존제의 예는 4급 암모늄 염, 예컨대 벤즈알코늄 할라이드 (바람직하게는 벤즈알코늄 클로라이드), 클로르헥시딘 글루코네이트, 벤제토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤질 브로마이드, 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 네오데카노에이트, 메르티올레이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필아미노프로필 비구아니드 및 부틸-p-히드록시벤조에이트, 및 소르브산, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
수성 비히클은 또한 장성 (삼투압)을 조정하기 위해 장성 작용제를 포함할 수 있다. 장성 작용제는 글리콜 (예컨대 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜), 글리세롤, 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨 및 염화나트륨, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
수성 비히클은 또한 점도/현탁화제를 함유할 수 있다. 적합한 점도/현탁화제는 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400), 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 가교된 아크릴산 중합체 (카르보머), 예컨대 폴리알케닐 에테르 또는 디비닐 글리콜과 가교된 아크릴산의 중합체 (카르보폴 - 예컨대 카르보폴 934, 카르보폴 934P, 카르보폴 971, 카르보폴 974 및 카르보폴 974P), 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
제제를 허용되는 pH (전형적으로 약 5.0 내지 약 9.0, 보다 바람직하게는 약 5.5 내지 약 8.5, 특히 약 6.0 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.5, 약 7.2 내지 약 7.7, 약 7.1 내지 약 7.9, 또는 약 7.5 내지 약 8.0의 pH 범위)로 조정하기 위해, 제제는 pH 조절제를 함유할 수 있다. pH 개질제는 전형적으로 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 염산, 및 그의 혼합물, 바람직하게는 수산화나트륨 및/또는 염산의 군으로부터 선택된 무기 산 또는 금속 수산화물 염기이다. 이들 산성 및/또는 염기성 pH 개질제를 첨가하여 제제를 표적의 허용되는 pH 범위로 조정한다. 따라서, 산 및 염기 둘 다를 사용하는 것이 필요하지 않을 수 있다 - 제제에 따라, 산 또는 염기 중 하나의 첨가는 혼합물을 목적하는 pH 범위로 만들기에 충분할 수 있다.
수성 비히클은 또한 pH를 안정화시키기 위한 완충제를 함유할 수 있다. 사용되는 경우에, 완충제는 포스페이트 완충제 (예컨대 인산이수소나트륨 및 인산수소이나트륨), 보레이트 완충제 (예컨대 붕산, 또는 사붕산이나트륨을 포함한 그의 염), 시트레이트 완충제 (예컨대 시트르산, 또는 시트르산나트륨을 포함한 그의 염), 및 ε-아미노카프로산, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제제는 습윤제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 부류의 습윤제는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체 (폴록사머), 피마자 오일의 폴리에톡실화 에테르, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르 (폴리소르베이트), 옥시에틸화 옥틸 페놀의 중합체 (틸록사폴), 폴리옥실 40 스테아레이트, 지방산 글리콜 에스테르, 지방산 글리세릴 에스테르, 수크로스 지방 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 지방 에스테르, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
본 개시내용의 추가 측면에 따르면 상기 정의된 바와 같은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 조성물은 경구 용도 (예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 국소 용도 (예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입에 의한 투여 (예를 들어, 미분된 분말 또는 액상 에어로졸로서), 취입에 의한 투여 (예를 들어, 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서, 또는 직장 투여를 위한 좌제로서)에 적합한 형태일 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 제약 부형제를 사용하여 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구 용도를 위해 의도된 조성물은, 예를 들어 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
요법에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물의 유효량은 본원에 언급된 수면 장애 관련 병태를 치료 또는 예방하고/거나, 그의 진행을 늦추고/거나, 병태와 연관된 증상을 감소시키기에 충분한 양이다.
요법에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물의 유효량은 본원에 언급된 수면 장애 관련 병태를 치료하고/거나, 그의 진행을 늦추고/거나, 병태와 연관된 증상을 감소시키기에 충분한 양이다.
화학식 (I), (II), 및 (II')의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 용량의 크기는 병태의 성질 및 중증도, 동물 또는 대상체의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라, 의약의 널리 공지된 원리에 따라 자연적으로 달라질 것이다.
사용 방법
불량한 수면 강화를 특징으로 하는 인간에서의 병태인 수면 분절은 빈번한 짧은 각성 또는 미세각성 (미국 수면 의학회에 의해 지속기간에서 적어도 2초 및 최대 16초 지속되고 수면을 중단하는 피질 EEG 활성화의 에피소드로서 정의됨) 및 수면의 보다 가벼운 단계로의 빈번한 전이를 포함하며, 이는 수면 분절이 통증, 수면 호흡 장애 및 다른 질환 상태를 수반하는 경우에 상당한 주간 장애, 속발성 이환 및 사망을 유발할 수 있다. 주간 장애는 주의력 및 집중력 장애, 과도한 졸림증, 판단 장애, 기억 및 학습 장애, 및 사고 위험 증가를 포함할 수 있다. 수면 분절을 앓고 있는 대상체는 전형적으로 밤 동안 발생할 수 있는 수백회의 짧은 각성을 알지 못하고, 주로 중증 주간 장애를 호소한다. 수면 분절 대상체는 종종 그의 수면이 유익하거나 개운하지 않다는 것을 호소한다.
수면 분절의 진단 및 그의 치료 방법은 불면증과 상이하며, 이는 별개의 구별되는 의학적 진단이다. 불면증은 전형적으로 수면에 대한 대상체 인식 불만족을 특징으로 한다. 대부분의 불면증 환자는 잠들기 어렵고/거나 잠들어 있기 어렵지만 주간 동안 잘 기능할 수 있게 하는 과다흥분성 장애를 갖는다. 불면증은 지속 수면에 대한 잠재기를 측정 (≥30분의 LPS가 수면-개시 불면증의 정의를 충족함)하고/거나 수면 개시 후 깨어있는 시간의 양을 측정 (≥50분의 WASO는 수면-유지 불면증의 정의를 충족함)함으로써 진단된다. 밤 중에 깨어 수면으로 돌아갈 수 없는 것은 불면증 환자, 특히 노인에게 흔하다. 수면 분절을 앓고 있는 대상체와 달리, 불면증 환자는 거의 항상 이들이 야간에 잠들거나 잠들어 있을 수 없음을 고도로 인식하고, 이들의 야간 경험에 대해 호소하며, 전형적으로 주간 장애에 대해 호소하지 않는다.
본원의 실시양태는 전적으로 또는 부분적으로 수면 분절을 특징으로 하는 수면 장애를 치료하는데 특히 매우 적합한 약리학적 화합물 부류의 확인에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물은 감소된 각성의 수 (시간당 각성으로의 전이의 감소된 수로서 측정됨), 증가된 수면 연속성/강화 (시간당 평균 수면 바우트 지속기간에 의해 측정됨), 및 증가된 수면 깊이 (뇌파도 (EEG) 스펙트럼 분석에 의해 전임상적으로 측정되어 0.5-4.0 헤르츠의 EEG 주파수 밴드에서의 파워 (EEG "델타 파워")를 확인함)에 의해 입증된 바와 같이 수면 분절을 개선시키기 위해 이중 H1 수용체 역 효능제 및 5-HT2A 수용체 길항제 활성을 갖는 것으로서 기재될 수 있다.
필요한 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 수용체 약리학을 갖는 분자는 실험실 래트에서 EEG 수면-각성, 운동 활성, 음료- 및 식품-관련 활성 및 체온에 대한 그의 효과에 대해 정교한 수면-각성 생물검정 및 분석 시스템인 개정 및 확장된 버전의 SCORE-2000® (이는 이후에 "SCORE™"로 지칭될 것임)을 사용하여 연구될 수 있다.
상기 기술은 수면-각성 효능 및 생리학적 및 행동 부작용 평가에 매우 적합하다. 500개 초과의 별개의 분자에 대한 표준화된 수면-각성, 생리학적 및 행동 데이터를 갖는 광범위한 약리학적 데이터베이스가 이 기술과 연관된다. 실험 설계, 데이터 품질 제어 및 데이터 분석 방법의 표준화된 성질은 분자 사이의 직접 비교를 가능하게 한다.
래트 및 인간 수면
본 개시내용은 래트를 사용한 전임상 약물 평가를 제공한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 래트 수면 및 인간 수면은 래트가 전임상 모델로서 사용되도록 하는데 필요한 모든 근본적 유사성을 갖는다. 따라서, 인간에서 최면성인 화합물은 래트에서 최면 효과를 가질 수 있고, 래트에서 최면성인 화합물은 인간에서 최면 효과를 가질 수 있다. 래트 및 인간 둘 다는 수면 경향 및 수면 구조의 강건한 일주기 조정을 나타낸다.
수면의 "항상성" 제어는 수면의 상실이 수면 개시에 대한 잠재기의 감소, 비REM 동안 저-주파수 "델타" EEG ("EEG 서파")의 양에 의해 반영될 수 있는 수면의 깊이의 증가, 수면 바우트 지속기간에 의해 측정된 바와 같은 수면 강화의 증가, 또는 총 수면 시간의 증가에 의해 입증된 수면에 대한 항상성 구동을 증가시킨다는 점에서, 인간을 포함한 포유동물 종에 걸쳐 유사성을 공유한다. 대상체에서의 수면 박탈은 수면에 대한 항상성 구동이 수면 과정을 통해 적절하게 이행될 때까지 대상체가 보다 빨리 잠들거나, 보다 깊게 수면하거나, 보다 효율적으로 수면하거나 (예를 들어, 수면의 바우트가 보다 강화됨), 또는 보다 많이 수면하게 할 수 있다 (예를 들어, 수면 시간의 증가).
중단되지 않고 잘 강화된 수면은 래트 및 인간 둘 다에서 수면 질을 결정할 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 수면 과정의 유익한 작업은, 대상체가 얼마나 수면하든지 또는 어느 주파수의 EEG가 수면 동안 우세하든지 관계없이, 수면이 빈번한 각성에 의해 분절 (중단)되지 않을 것을 요구한다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서의 수면 개시에 대한 잠재기의 감소, 수면 시간의 증가, 수면의 깊이 및/또는 강화의 증가, 각성의 감소, 또는 상기 언급된 효과의 조합에 의해 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 수면 개시 효과에 대한 잠재기를 감소시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에 대해 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면 개시 효과에 대한 잠재기를 감소시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에 대해 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면 개시 효과에 대한 잠재기를 감소시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에 대해 동일한 효과를 가질 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서 수면 시간을 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에 대해 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 수면 시간을 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에 대해 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면 시간을 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에 대해 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면 시간을 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에 대해 동일한 효과를 가질 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서 수면의 깊이 및/또는 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 수면의 깊이 및/또는 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이 및/또는 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이 및/또는 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에서 동일한 효과를 가질 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서 수면의 깊이 및 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 수면의 깊이 및 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이 및 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이 및 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에서 동일한 효과를 가질 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서 수면의 깊이 또는 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 수면의 깊이 또는 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이 또는 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이 또는 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에서 동일한 효과를 가질 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서 수면의 깊이를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 수면의 깊이를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에서 동일한 효과를 가질 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서 수면의 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 수면의 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 강화를 증가시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에서 동일한 효과를 가질 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서 각성을 감소시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 각성을 감소시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 래트에서 각성을 감소시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 래트에서 각성을 감소시킴으로써 NREM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에서 동일한 효과를 갖는다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서의 수면 개시에 대한 잠재기의 감소, 수면 시간의 증가, 수면의 깊이 및/또는 강화의 증가, 각성의 감소, 또는 상기 언급된 효과의 조합에 의해 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 수면 개시 효과에 대한 잠재기를 감소시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에 대해 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면 개시 효과에 대한 잠재기를 감소시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에 대해 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면 개시 효과에 대한 잠재기를 감소시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에 대해 동일한 효과를 가질 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서 수면 시간을 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에 대해 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 수면 시간을 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에 대해 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면 시간을 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에 대해 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면 시간을 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에 대해 동일한 효과를 가질 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서 수면의 깊이 및/또는 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 수면의 깊이 및/또는 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이 및/또는 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이 및/또는 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에서 동일한 효과를 가질 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서 수면의 깊이 및 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 수면의 깊이 및 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이 및 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이 및 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에서 동일한 효과를 가질 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서 수면의 깊이 또는 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 수면의 깊이 또는 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이 또는 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이 또는 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에서 동일한 효과를 가질 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서 수면의 깊이를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 수면의 깊이를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 깊이를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에서 동일한 효과를 가질 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서 수면의 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 수면의 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 가질 수 있다. 래트에서 수면의 강화를 증가시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에서 동일한 효과를 가질 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 대상체에서 각성을 감소시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 대상체에서 각성을 감소시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 래트에서 각성을 감소시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 상이한 종의 대상체에서 동일한 효과를 갖는다. 래트에서 각성을 감소시킴으로써 REM 수면에 영향을 미치는 본 개시내용의 화합물은 인간에서 동일한 효과를 갖는다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 수면 연속성은 NREM "바우트"의 지속기간 또는 REM 바우트의 지속기간, 또는 NREM+REM "바우트"의 지속기간으로서 측정될 수 있으며, 여기서 각성 또는 각성의 바우트는 NREM-REM 사이클을 방해한다.
일부 실시양태에서, 수면 바우트는 NREM, REM, 또는 NREM+REM으로 구성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 수면 바우트는 NREM으로 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 수면 바우트는 REM으로 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 수면 바우트는 NREM+REM으로 구성될 수 있다.
일부 실시양태에서, NREM 및 REM 수면은 NREM-REM 사이클로 불릴 수 있는 사이클에서 교대된다. 일부 실시양태에서, NREM은 REM에 선행한다.
일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 상이한 대상체에 대해 동일하다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 상이한 종의 상이한 대상체에 대해 동일하다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 래트 및 상이한 종의 대상체에 대해 동일하다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 래트 및 인간에 대해 동일하다.
일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 약 5:1이다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 약 4:1이다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 약 3:1이다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 약 2:1이다.
일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 약 100:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 약 90:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 약 80:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 약 70:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 약 60:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 약 50:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 약 40:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 약 30:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 약 20:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 약 10:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, NREM 대 REM에서 소요된 시간의 비율은 약 5:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 종은 마우스이다. 일부 실시양태에서, 종은 발굽 동물이다. 일부 실시양태에서, 발굽 동물은 말 또는 소이다. 일부 실시양태에서, 종은 실험실 래트가 아니다. 일부 실시양태에서, 종은 인간이 아니다.
일부 실시양태에서, 수면제는 REM 수면을 어느 정도 감소시키고, 여러 부류의 수면 장애 의약은 REM 수면을 강하게 억제할 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, REM 수면 억제는 학습, 기억 및/또는 정신 건강과 관련될 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, REM 수면을 억제하거나 자극하는 수면 장애, 신경정신 장애 및 심혈관 질환에 대한 일부 부류의 의약의 상대적 효과는 대상체로부터 상이한 대상체에 대해 해석된다. REM 수면을 억제하거나 자극하는 수면 장애, 신경정신 장애 및 심혈관 질환에 대한 일부 부류의 의약의 상대적 효과는 대상체로부터 상이한 종의 대상체에 대해 해석된다. REM 수면을 억제하거나 자극하는 수면 장애, 신경정신 장애 및 심혈관 질환에 대한 일부 부류의 의약의 상대적 효과는 래트로부터 상이한 종의 대상체에 대해 해석된다. REM 수면을 억제하거나 자극하는 수면 장애에 대한 일부 부류의 의약의 상대적 효과는 실험실 래트로부터 인간에 대해 해석될 수 있다.
래트와 인간 수면 사이에 2가지 차이가 존재할 수 있다. 첫째, 래트는 야간-활성인 반면, 인간은 주간-활성이다. 이러한 차이는 수면 및 각성에 대한 약물 효과를 시험하는데 그 자체로 중요하지 않을 수 있다. 정상 수면 기간에 대한 투여의 시기는 래트 및 인간 수면을 비교할 때 수면 관련 변수에 대한 약물 효능 (예를 들어, REM 수면의 억제)을 평가할 때 의존될 수 있다. 래트와 인간 사이의 차이는 "수면 연속성"으로도 지칭되는 수면-바우트 길이이다. 추가로, 인간은 수면을, 단지 짧은 (예를 들어, 2시간 미만, 1시간 미만, 45분 미만, 30분 미만, 25분 미만, 20분 미만, 15분 미만, 10분 미만, 5분 미만, 또는 1분 미만) 각성 바우트만큼 중단되는, 1일에 단일 기간으로 강화할 수 있다. 비정상적 상태는 인간 수면이 분절되게 하여 수면의 회복성 이익을 감소시킬 수 있다. 래트는 하루 24시간 내내 발생하는 보다 짧은 수면 바우트를 가질 수 있다 (예를 들어, 평균적으로, 20분마다, 래트는 수면-각성 주기를 완료함). 어두운 때에 (래트가 가장 활성일 수 있는 때에), 수면은 전형적으로 각각의 20분 주기의 약 1/3을 차지하고, REM 수면은 드물다. 낮 (점등) 동안, 래트는 전형적으로 각각의 20분 사이클의 약 2/3 수면한다. 래트에서의 수면의 다상 성질 및 보다 짧은 자발적 수면 바우트 지속기간은 약물 효과, 예컨대 수면 강화 (수면 바우트 지속기간)를 증가시키고, 각성의 수 (각성 바우트의 수)를 감소시키고, 수면 질에 대한 다양한 2차적이지만 바람직한 척도, 예를 들어 비REM 수면에서의 EEG 서파 활성, 및 각성 바우트 지속기간에 의해 측정된 바와 같은 각성 유지의 척도의 고도로 민감한 평가를 가능하게 한다. 수면 바우트-길이는 또한 생리학적 졸림증의 민감한 척도일 수 있고, 인간에서의 최면 효능의 전임상 예측인자일 수 있다.
치료 시기
실험적 최적화는 수면-관련 화합물을 1일의 2회 일주기 시간, CT-18 및 CT-5에 투여하는 것에 의해 평가함으로써 수행될 수 있으며, 여기서 CT-0은 점등으로서 정의된다. CT-18은 소등 6시간 후의 래트의 일주기 주기의 활성기의 중간점이고, 수면 바우트 길이에 대한 최면성 약물 효과에 민감할 수 있지만, 이러한 효과는 CT-18 및 CT-5 둘 다에서 관찰될 수 있다. CT-5는 REM 수면의 피크 존재비의 수시간에서 시작되며, 따라서 REM 수면의 약물-관련 억제를 밝히는데 민감한 시간이다. CT-18 및 CT-5 둘 다는 각성 (각성 바우트의 수 또는 각성으로의 전이의 수), 수면 강화 (수면 바우트 지속기간)에 의해 측정된 바와 같은 수면 분절에 대한 약물 효과의 평가, 뿐만 아니라 각성의 유지 (각성 바우트 길이) 및 약물-관련 부작용의 평가를 위한 하루 중 적합한 시간이다.
CT-5 (점등 5시간 후에 상응하는 하루 중의 시간에 투여된 처리) 및/또는 CT-18 (동물이 12-시간의 명 및 12시간의 암으로 이루어진 24시간의 명 암 주기로 수용될 때 점등 18시간 후 또는 소등 6시간 후에 상응하는 하루 중의 시간에 투여된 처리)에서 관찰된 전임상 효과는 수면 분절을 감소시킬 수 있는 화합물을 확인하는 목적에 충분한 것으로 간주된다.
사용 방법
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 세포를 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, H1/5-HT2A 기능을 조정하는 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내) 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 증상의 완화, 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여함으로써, 상기 대상체에서 본원에 개시된 질환 또는 장애의 증상을 완화시키거나, 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, H1/5-HT2A 기능을 조정하는 것 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내)은 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방한다.
일부 실시양태에서, H1/5-HT2A 기능을 조정하는 것 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내)은 수면 장애의 증상을 완화시키거나 또는 수면 장애를 치료한다.
일부 실시양태에서, H1/5-HT2A 기능을 조정하는 것 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내)은 수면 장애를 치료한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여함으로써, 상기 대상체에서 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여함으로써, 상기 대상체에서 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 수면 장애이다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 수면 교란 증가, 수면 분절 증가, 각성 증가 또는 각성 역치 감소이다.
일부 실시양태에서, 수면 분절은 의학적 병태와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 수면 장애를 유발하거나 악화시키는 의학적 병태에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 수면 장애를 유발하거나 악화시키는 의학적 병태에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 수면 장애를 유발하거나 악화시키는 의학적 병태와 동반이환된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상의 완화, 수면 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여함으로써, 상기 대상체에서 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 수면 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여함으로써, 상기 대상체에서 수면 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 수면 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여함으로써, 상기 대상체에서 수면 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상을 완화시키거나 또는 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상을 완화시키거나 또는 수면 장애를 치료하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 수면 장애를 치료하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상을 완화시키거나 또는 수면 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 수면 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상을 완화시키거나 또는 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, H1/5-HT2A 기능을 조정하는 것 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내)은 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방한다.
일부 실시양태에서, H1/5-HT2A 기능을 조정하는 것 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내)은 수면 장애의 증상을 완화시키거나 또는 수면 장애를 치료한다.
일부 실시양태에서, H1/5-HT2A 기능을 조정하는 것 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내)은 수면 장애를 치료한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 H1/5-HT2A 기능을 조정하는 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내) 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 H1/5-HT2A 기능을 조정하기 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내) 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 H1/5-HT2A 기능을 조정하기 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내) 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 H1/5-HT2A 기능을 조정하는데 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내) 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, H1/5-HT2A 수용체는 수면을 조절한다. 일부 실시양태에서, H1/5-HT2A 기능의 조정은 수면 장애를 개선시킨다. 일부 실시양태에서, H1/5-HT2A 기능의 조정은 수면 교란을 개선시킨다. 일부 실시양태에서, H1/5-HT2A 기능의 조정은 수면 분절을 개선시킨다. 일부 실시양태에서, H1/5-HT2A 기능의 조정은 수면 각성을 개선시킨다. 일부 실시양태에서, H1/5-HT2A 기능의 조정은 각성 역치를 개선시킨다. 일부 실시양태에서, H1/5-HT2A 수용체는 상향조절된다. 일부 실시양태에서, H1/5-HT2A 수용체는 하향-조절된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I), (II), 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여함으로써, H1/5-HT2A 기능을 조정하는 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내) 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 H1/5-HT2A 기능을 조정하기 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내) 위한, 화학식 (I), (II) 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 개시내용의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 H1/5-HT2A 기능을 조정하기 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내) 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I), (II) 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 개시내용의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 H1/5-HT2A 기능을 조정하는데 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내) 사용하기 위한, 화학식 (I), (II) 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 개시내용의 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 수면 장애를 치료하기 위한 화학식 (I), (II) 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 수면 장애를 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 수면 장애를 치료하기 위한 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 수면 장애를 치료하기 위한 화학식 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서 수면 장애를 치료하기 위한 화학식 (I), (II) 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서 수면 장애를 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서 수면 장애를 치료하기 위한 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서 수면 장애를 치료하기 위한 화학식 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 치료를 위한 화학식 (I), (II), 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 치료를 위한 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 치료를 위한 화학식 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서의 수면 장애의 치료를 위한 화학식 (I), (II) 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서의 수면 장애의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서의 수면 장애의 치료를 위한 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서의 수면 장애의 치료를 위한 화학식 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I), (II) 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서 수면 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I), (II) 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서 수면 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서 수면 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서 수면 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (II), 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (II) 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 동반이환 의학적 병태를 갖는 대상체에서 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, H1/5-HT2A 기능을 조정하는 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내) 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 H1/5-HT2A 기능을 조정하기 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내) 위한 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 H1/5-HT2A 기능을 조정하기 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내) 위한 의약의 제조에서의 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 H1/5-HT2A 기능을 조정하는데 (예를 들어, 이중 작용 H1 역 효능제 및 5-HT2A 길항제 활성, 예를 들어 시험관내 또는 생체내) 사용하기 위한 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, 수면 장애의 증상을 완화시키거나 또는 수면 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, 수면 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상을 완화시키거나 또는 수면 장애를 치료하기 위한 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애를 치료하기 위한 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상을 완화시키거나 또는 수면 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상을 완화시키거나 또는 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상, 치료, 또는 예방에 관한 것이며, 여기서 수면 장애는 대상체에서 증가된 수면 교란, 증가된 수면 분절, 증가된 각성, 또는 감소된 각성 역치이며, 여기서 수면 장애는 수면 무호흡, 하지 불안 증후군, 높은 호흡기 장애 지수 (RDI), 신경계 질환, 일주기 리듬 장애, 통증, 주기성 하지 운동 장애 (PLMD), REM 행동 장애, 노인성 수면 분절, 연령-관련 수면 분절, 폐경후 수면 장애, 물질 남용, 물질 남용 금단, 기면증, 정신 장애, 통증에 대한 증가된 감수성, 심혈관 질환, 고혈압, 비-회복성 수면, 졸중, 대사 장애, 또는 인지 장애에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상, 치료, 또는 예방에 관한 것이며, 여기서 수면 장애는 대상체에서 증가된 수면 교란, 증가된 수면 분절, 증가된 각성, 또는 감소된 각성 역치이며, 여기서 수면 장애는 수면 무호흡, 하지 불안 증후군, 높은 호흡기 장애 지수 (RDI), 신경계 질환, 일주기 리듬 장애, 통증, 주기성 하지 운동 장애 (PLMD), REM 행동 장애, 노인성 수면 분절, 연령-관련 수면 분절, 폐경후 수면 장애, 물질 남용, 물질 남용 금단, 기면증, 정신 장애, 통증에 대한 증가된 감수성, 심혈관 질환, 고혈압, 비-회복성 수면, 졸중, 대사 장애, 또는 인지 장애에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상, 치료, 또는 예방에 관한 것이며, 여기서 수면 장애는 대상체에서 증가된 수면 교란, 증가된 수면 분절, 증가된 각성, 또는 감소된 각성 역치이며, 여기서 수면 장애는 수면 무호흡, 하지 불안 증후군, 높은 호흡 장애 지수 (RDI), 신경계 질환, 일주기 리듬 장애, 통증, 주기성 하지 운동 장애 (PLMD), REM 행동 장애, 노인성 수면 분절, 연령-관련 수면 분절, 폐경후 수면 장애, 물질 남용, 물질 남용 금단, 기면증, 정신 장애, 통증에 대한 증가된 감수성, 심혈관 질환, 고혈압, 비-회복성 수면, 졸중, 대사 장애, 또는 인지 장애와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상, 치료, 또는 예방에 관한 것이며, 여기서 수면 장애는 대상체에서 증가된 수면 교란, 증가된 수면 분절, 증가된 각성, 또는 감소된 각성 역치이며, 여기서 수면 장애는 수면 무호흡, 하지 불안 증후군, 높은 호흡 장애 지수 (RDI), 신경계 질환, 일주기 리듬 장애, 통증, 주기성 하지 운동 장애 (PLMD), REM 행동 장애, 노인성 수면 분절, 연령-관련 수면 분절, 폐경후 수면 장애, 물질 남용, 물질 남용 금단, 기면증, 정신 장애, 또는 비-회복성 수면에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상, 치료, 또는 예방에 관한 것이며, 여기서 수면 장애는 대상체에서의 증가된 수면 교란, 증가된 수면 분절, 증가된 각성, 또는 감소된 각성 역치이며, 여기서 수면 장애는 수면 무호흡, 하지 불안 증후군, 높은 호흡 장애 지수 (RDI), 신경계 질환, 일주기 리듬 장애, 통증, 주기성 하지 운동 장애 (PLMD), REM 행동 장애, 노인성 수면 분절, 연령-관련 수면 분절, 폐경후 수면 장애, 물질 남용, 물질 남용 금단, 기면증, 정신 장애, 또는 비-회복성 수면에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 수면 장애의 증상, 치료, 또는 예방에 관한 것이며, 여기서 수면 장애는 대상체에서 증가된 수면 교란, 증가된 수면 분절, 증가된 각성, 또는 감소된 각성 역치이며, 여기서 수면 장애는 수면 무호흡, 하지 불안 증후군, 높은 호흡 장애 지수 (RDI), 신경계 질환, 일주기 리듬 장애, 통증, 주기성 하지 운동 장애 (PLMD), REM 행동 장애, 노인성 수면 분절, 연령-관련 수면 분절, 폐경후 수면 장애, 물질 남용, 물질 남용 금단, 기면증, 정신 장애, 또는 비-회복성 수면과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 1종 이상의 유형의 통증에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 1종 이상의 유형의 통증에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 1종 이상의 유형의 통증과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 통증은 염증성 통증, 침해수용성 통증, 신경병증성 통증, 혼합형 침해수용성 및 신경병증성 통증, 수술후 통증, 포진후 통증, 외상성 통증, 환상-사지 통증, 섬유근육통, 배부통, 암 통증 및 골관절염성 통증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 통증은 만성 통증이다.
일부 실시양태에서, 통증은 관절염성 통증이다.
일부 실시양태에서, 통증은 염증성 통증이다.
일부 실시양태에서, 염증성 통증은 관절염이다. 일부 실시양태에서, 상기 상태는 류마티스성 관절염이다. 일부 실시양태에서, 관절염은 골관절염이다.
일부 실시양태에서, 통증은 침해수용성 통증이다. 일부 실시양태에서, 침해수용성 통증은 급성이다. 일부 실시양태에서, 침해수용성 통증은 만성이다. 일부 실시양태에서, 침해수용성 통증은 암 요법에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 침해수용성 통증은 수술에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 통증은 신경병증성 통증이다. 일부 실시양태에서, 신경병증성 통증은 만성이다. 일부 실시양태에서, 신경병증성 통증은 급성이다. 일부 실시양태에서, 신경병증성 통증은 배부통이다. 일부 실시양태에서, 신경병증성 통증은 척수 손상에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 신경병증성 통증은 다발성 경화증에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 신경병증성 통증은 졸중에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 신경병증성 통증은 당뇨병에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 신경병증성 통증은 대사 상태에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 통증은 혼합형 침해수용성 및 신경병증성 통증이다.
일부 실시양태에서, 통증은 수술후 통증이다.
일부 실시양태에서, 통증은 포진후 통증이다.
일부 실시양태에서, 통증은 외상성 통증이다. 일부 실시양태에서, 외상성 통증은 작열통에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 통증은 환상-사지 통증이다.
일부 실시양태에서, 통증은 섬유근육통이다.
일부 실시양태에서, 통증은 배부통이다. 일부 실시양태에서, 통증은 요통이다.
일부 실시양태에서, 통증은 암 통증이다. 일부 실시양태에서, 암 통증은 암이다. 일부 실시양태에서, 암 통증은 종양에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 암 통증은 암 치료에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 암 통증은 화학요법에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 암 통증은 방사선 요법이다. 일부 실시양태에서, 암 통증은 수술에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 통증은 골관절염성 통증이다.
일부 실시양태에서, 통증은 기분의 변화를 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 수면 무호흡에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 수면 무호흡에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 수면 무호흡과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 무호흡은 폐쇄성 수면 무호흡이다.
일부 실시양태에서, 수면 무호흡은 수반되는 무호흡이 동반되거나 동반되지 않는 상승된 호흡 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된 높은 호흡 장애 지수 (RDI)로 인한 폐쇄성 수면 무호흡이다.
일부 실시양태에서, 수면 무호흡은 수반되는 무호흡이 동반되는 상승된 호흡 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된 높은 호흡 장애 지수 (RDI)로 인한 폐쇄성 수면 무호흡이다.
일부 실시양태에서, 수면 무호흡은 수반되는 저호흡이 동반되거나 동반되지 않는 상승된 호흡 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된 높은 호흡 장애 지수 (RDI)로 인한 폐쇄성 수면 무호흡이다.
일부 실시양태에서, 수면 무호흡은 수반되는 저호흡이 동반되는 상승된 호흡 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된 높은 호흡 장애 지수 (RDI)로 인한 폐쇄성 수면 무호흡이다.
일부 실시양태에서, 수면 무호흡은 수반되는 급성 헤모글로빈 탈포화가 동반되거나 동반되지 않는 상승된 호흡 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된 높은 호흡 장애 지수 (RDI)로 인한 폐쇄성 수면 무호흡이다.
일부 실시양태에서, 수면 무호흡은 수반되는 급성 헤모글로빈 탈포화가 동반되는 상승된 호흡 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된 높은 호흡 장애 지수 (RDI)로 인한 폐쇄성 수면 무호흡이다.
일부 실시양태에서, 폐쇄성 수면 무호흡은 과다 주간 졸림증을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 폐쇄성 수면 무호흡은 심혈관 바이오마커의 존재를 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 수면 무호흡은 중추성 수면 무호흡이다.
일부 실시양태에서, 수면 무호흡은 낮은-각성 역치 수면 무호흡이다.
일부 실시양태에서, 수면 무호흡은 저호흡이다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 하지 불안 증후군에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 하지 불안 증후군에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 하지 불안 증후군과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 높은 호흡 장애 지수 (RDI)에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 높은 호흡 장애 지수 (RDI)에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 높은 호흡 장애 지수 (RDI)와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, RDI는 수반되는 무호흡이 동반되거나 동반되지 않는 상승된 호흡 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된다.
일부 실시양태에서, RDI는 수반되는 무호흡이 동반되는 상승된 호흡 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된다.
일부 실시양태에서, RDI는 수반되는 저호흡이 동반되거나 동반되지 않는 상승된 호흡 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된다.
일부 실시양태에서, RDI는 수반되는 저호흡이 동반되는 상승된 호흡 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된다.
일부 실시양태에서, RDI는 수반되는 급성 헤모글로빈 탈포화가 동반되거나 동반되지 않는 상승된 호흡기 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된다.
일부 실시양태에서, RDI는 수반되는 급성 헤모글로빈 탈포화가 동반되는 상승된 호흡기 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된다.
일부 실시양태에서, RDI는 수반되는 헤모글로빈 탈포화가 동반되거나 동반되지 않는 상승된 호흡기 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된다.
일부 실시양태에서, RDI는 수반되는 헤모글로빈 탈포화가 동반하는 상승된 호흡기 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 정신 장애에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 정신 장애에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 정신 장애와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 정신 장애는 우울증, 주요 우울 장애, 외상후 스트레스 장애, 불안 장애, 양극성 장애 또는 정신분열증이다.
일부 실시양태에서, 정신 장애는 우울증이다. 일부 실시양태에서, 정신 장애는 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 정신 장애는 외상후 스트레스 장애이다. 일부 실시양태에서, 정신 장애는 불안 장애이다. 일부 실시양태에서, 정신 장애는 양극성 장애이다. 일부 실시양태에서, 정신 장애는 정신분열증이다.
일부 실시양태에서, 외상후 스트레스 장애는 악몽의 발생을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 외상후 스트레스 장애는 수면 질의 감소를 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 외상후 스트레스 장애는 파괴적 야간 행동을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 외상후 스트레스 장애는 우울증과 동반이환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 외상후 스트레스 장애는 불안과 동반이환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 신경계 질환에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 신경계 질환에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 신경계 질환과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환은 신경변성 질환이다.
일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 루이 소체 질환 (즉, 루이 소체 치매)이다. 일부 실시양태에서, 루이 소체 질환은 미만성이다.
일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 근위축성 측삭 경화증 (ALS)이다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 헌팅톤병이다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 파킨슨병이다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 시뉴클레인병증이다.
일부 실시양태에서, 시뉴클레인병증은 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 루이 소체 치매이다. 일부 실시양태에서, 시뉴클레인병증은 알츠하이머병이다. 일부 실시양태에서, 시뉴클레인병증은 파킨슨병이다. 일부 실시양태에서, 시뉴클레인병증은 루이 소체 치매이다. 일부 실시양태에서, 시뉴클레인병증은 다계통 위축이다.
일부 실시양태에서, 파킨슨병은 파킨슨병-관련 수면 장애를 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 파킨슨병은 악몽의 발생을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 파킨슨병은 환각의 발생을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 파킨슨병은 과다 주간 졸림증을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 알츠하이머병은 알츠하이머병-관련 수면 장애를 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 알츠하이머병은 야간 방황을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환은 신경발달 질환이다. 일부 실시양태에서, 신경발달 질환은 자폐증이다. 일부 실시양태에서, 신경계 질환은 근육 이상긴장증이다. 일부 실시양태에서, 이상긴장증은 신경근육 이상긴장증이다. 일부 실시양태에서, 신경근육 이상긴장증은 연축성 사경이다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환은 다발성 경화증 (MS)이다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 일주기 리듬 장애에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 일주기 리듬 장애에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 일주기 리듬 장애와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 일주기 리듬 장애는 진행성 수면-각성 기 장애이다. 일부 실시양태에서, 일주기 리듬 장애는 불규칙 수면-각성 리듬 장애이다. 일부 실시양태에서, 일주기 리듬 장애는 시차증이다. 일부 실시양태에서, 일주기 리듬 장애는 교대 근무 수면 장애이다. 일부 실시양태에서, 일주기 리듬 장애는 지연 수면 위상 증후군이다. 일부 실시양태에서, 일주기 리듬 장애는 비-24시간 리듬 장애이다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 노인성 수면 분절에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 노인성 수면 분절에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 노인성 수면 분절과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 연령-관련 수면 분절에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 연령-관련 수면 분절에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 연령-관련 수면 분절과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 폐경후 수면 장애에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 폐경후 수면 장애에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 폐경후 수면 장애와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 물질 남용에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 물질 남용에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 물질 남용과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 물질 남용은 오피오이드 남용 또는 알콜중독이다. 일부 실시양태에서, 물질 남용은 오피오이드 남용이다. 일부 실시양태에서, 물질 남용은 알콜중독이다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 물질 남용 금단에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 물질 남용 금단에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 물질 남용 금단과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 물질 남용 금단은 오피오이드 금단 또는 알콜 금단이다. 일부 실시양태에서, 물질 남용 금단은 오피오이드 금단이다. 일부 실시양태에서, 물질 남용은 알콜 금단이다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 기면증에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 기면증에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 기면증과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 주기성 하지 운동 장애 (PLMD)에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 주기성 하지 운동 장애 (PLMD)에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 주기성 하지 운동 장애 (PLMD)와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 REM 행동 장애에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 REM 행동 장애에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 REM 행동 장애와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 노인성 수면 분절에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 노인성 수면 분절에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 노인성 수면 분절과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 특발성 과다수면에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 특발성 과다수면에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 특발성 과다수면과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 비-회복성 수면에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 비-회복성 수면에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 비-회복성 수면과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 코골이에 의해 유발되거나 또는 코골이와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 코골이에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 코골이와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 통증에 대한 증가된 감수성에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 통증에 대한 증가된 감수성에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 통증에 대한 증가된 감수성과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 심혈관 질환에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 심혈관 질환에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 심혈관 질환과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 고혈압에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 고혈압에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 고혈압과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 졸중에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 졸중에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 졸중과 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 대사 장애에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 대사 장애에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 대사 장애와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 대사 장애는 당뇨병이다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 인지 장애에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 인지 장애에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 인지 장애와 동반이환된다.
본 개시내용은 H1/5-HT2A 기능의 조정제로서 기능하는 화합물을 제공한다. 따라서, 본 개시내용은 시험관내 또는 생체내에서 H1 역 효능작용 및 5-HT2A 길항작용을 조정하는 방법을 제공한다. 방법은 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 유효성은 관련 기술분야에 기재된 바와 같이 산업-허용된 검정 또는 질환 모델에 의해 그를 규명하는 표준 관례에 따라 결정될 수 있고, 현행 일반 지식에서 발견된다.
본 개시내용은 또한 H1/5-HT2A 기능이 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물을 투여함으로써 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 H1/5-HT2A 기능이 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단독 요법으로서 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 또한 1종 이상의 다른 물질 및/또는 치료와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 다른 물질 및/또는 치료 및 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시간적 근접으로 투여될 수 있다. 이러한 합동 치료는 개별 치료 성분의 동시 투여, 순차 투여 또는 개별 투여에 의해 달성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 본 개시내용의 화합물 및 추가의 활성제를 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 추가의 활성제는, 예를 들어 진정-수면제일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 단독으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 단일 추가의 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 및 활성제의 조합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 화합물을, 존재하는 경우에, 자기전 (h.s.) (취침시간에) 또는 취침시간 0 내지 약 4시간 전에 투여하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 화합물을, 존재하는 경우에, 자기전 (h.s.) (취침시간에) 투여하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 화합물 및 임의의 추가의 활성제를 취침시간 0 내지 약 4시간 전에 투여하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 화합물 및 임의의 추가의 활성제를 취침시간 약 1시간 전에 투여하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 화합물 및 임의의 추가의 활성제를 취침시간 약 2시간 전에 투여하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 화합물 및 임의의 추가의 활성제를 취침시간 약 3시간 전에 투여하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 화합물 및 임의의 추가의 활성제를 취침시간 약 4시간 전에 투여하는 것을 수반한다.
예를 들어, 치료 유효성은 아주반트의 투여에 의해 증진될 수 있다 (즉, 아주반트는 그 자체로 단지 최소의 치료 이익을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 조합되어 개체에 대한 전체 치료 이익이 증진됨). 대안적으로, 단지 예로서, 개체가 경험하는 이익은 화학식 (I), (II) 또는 (II')의 화합물을 또한 치료 이익을 갖는 또 다른 치료제 (이는 또한 치료 요법을 포함함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다.
본 개시내용의 화합물이 다른 치료제와 조합되어 투여되는 경우에, 본 개시내용의 화합물은 다른 치료제와 동일한 경로를 통해 투여될 필요는 없고, 상이한 물리적 및 화학적 특징 때문에 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 경구로 투여되어 그의 우수한 혈액 수준을 생성하고 유지할 수 있는 한편, 다른 치료제는 정맥내로 투여될 수 있다. 초기 투여는 관련 기술분야에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있고, 이어서 관찰된 효과에 기초하여 투여량, 투여 방식 및 투여 시간이 숙련된 임상의에 의해 변형될 수 있다.
다른 치료제의 특정한 선택은 담당 의사의 진단 및 개체의 상태에 대한 그의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 달라질 것이다. 본 개시내용의 이러한 측면에 따르면 상기 정의된 바와 같은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 또 다른 적합한 작용제를 포함하는, 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 조합물이 제공된다.
본 개시내용의 추가 측면에 따르면, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 적합한 것과 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
치료 의약에서의 그의 용도에 추가로, 화학식 (I), (II) 또는 (II')의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 새로운 치료제에 대한 조사의 일부로서, 실험 동물 예컨대 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 H1/5-HT2A 기능의 효과의 평가를 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 단일 추가의 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단일 추가의 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 활성제의 조합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의료 장치 기반 치료와의 공동-요법으로서 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의료 장치 기반 치료, 예컨대 연속식 기도 양압 (CPAP) 기술, 또는 경두개 자기 자극 또는 경두개 전자기 자극 기술과의 공동-요법으로서 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 화학식 (I), (II), 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로, 또는 단일 추가의 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 화학식 (I), (II), 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단일 추가의 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 화학식 (I), (II), 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 활성제의 조합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의료 장치 기반 치료와의 공동-요법으로서 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 화학식 (I), (II), 또는 (II')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의료 장치 기반 치료, 예컨대 연속식 기도 양압 (CPAP) 기술, 또는 경두개 자기 자극 또는 경두개 전자기 자극 기술과의 공동-요법으로서 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로, 또는 단일 추가의 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단일 추가의 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 활성제의 조합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의료 장치 기반 치료와의 공동-요법으로서 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의료 장치 기반 치료, 예컨대 연속식 기도 양압 (CPAP) 기술, 또는 경두개 자기 자극 또는 경두개 전자기 자극 기술과의 공동-요법으로서 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 단일 추가의 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단일 추가의 활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 화합물 30, 31, 34, 또는 35, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 활성제의 조합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의료 장치 기반 치료와의 공동-요법으로서 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 화합물 30, 31, 34 또는 35 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의료 장치 기반 치료, 예컨대 연속식 기도 양압 (CPAP) 기술, 또는 경두개 자기 자극 또는 경두개 전자기 자극 기술과의 공동-요법으로서 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 의료 장치 기반 치료는 연속식 기도 양압 (CPAP) 기술, 경두개 자기 자극 기술 또는 경두개 전자기 자극 기술이다.
일부 실시양태에서, 의료 장치 기반 치료는 연속식 기도 양압 (CPAP) 기술이다.
일부 실시양태에서, 의료 장치 기반 치료는 경두개 자기 자극 기술이다.
일부 실시양태에서, 의료 장치 기반 치료는 경두개 전자기 자극 기술이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 인지 행동 요법 (CBT)과의 공동-요법으로서 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, CBT는 단기 인지 행동 요법 (BCBT), 인지 정서 행동 요법 (CEBT), 구조 인지 행동 훈련 (SCBT), 도덕 재조정 요법(moral reconation therapy), 스트레스 면역 훈련, 또는 활동-가이드 CBT이다.
일부 실시양태에서, CBT는 단기 인지 행동 요법 (BCBT)이다.
일부 실시양태에서, CBT는 인지 정서적 행동 요법 (CEBT)이다.
일부 실시양태에서, CBT는 구조 인지 행동 훈련 (SCBT)이다.
일부 실시양태에서, CBT는 도덕 재조정 요법이다.
일부 실시양태에서, CBT는 스트레스 면역 훈련이다.
일부 실시양태에서, CBT는 활동-가이드 CBT이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 수면 분절을 개선시킬 수 있다.
수면 분절은 각성의 수 (수면에서 각성으로의 전이 횟수에 의해 측정됨), 수면 연속성/강화 (수면 바우트의 평균 지속기간에 의해 측정됨), 및 EEG 델타 파워 (비REM 수면 동안 피질 EEG에서 0.5-4.0 Hz 밴드에서의 푸리에 분석 유래 파워)에 의해 측정된 바와 같은 수면의 깊이를 포함한, 수면다원검사-유래 수면 구조 및 수면 종점의 깊이를 평가함으로써 평가될 수 있다.
수면 분절은 각성의 수 (수면에서 각성으로의 전이 횟수에 의해 측정됨)를 포함한, 수면다원검사-유래 수면 구조 및 수면 종점의 깊이를 평가함으로써 평가될 수 있다. 수면 분절은 수면 연속성/강화 (수면 바우트의 평균 지속기간에 의해 측정됨)를 포함한, 수면다원검사-유래 수면 구조 및 수면 종점의 깊이를 평가함으로써 평가될 수 있다. 수면 분절은 EEG 델타 파워 (비REM 수면 동안 피질 EEG에서 0.5-4.0 Hz 밴드에서의 푸리에 분석 유래 파워)에 의해 측정된 바와 같은 수면의 깊이를 포함한, 수면다원검사-유도된 수면 구조 및 수면 종점의 깊이를 평가함으로써 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 수면 분절을 감소시키는 분자를 확인하기 위한 최소 공동-필수 전임상 종점을 충족시킨다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 수면 유지를 용이하게 하는 분자를 나타내는 수면 질의 다른 척도를 개선시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 EEG에 의해 또는 다른 행동 파라미터를 사용하여 간접적으로 측정된 증가된 수면의 깊이에 의해 입증된 바와 같이 수면 유지를 용이하게 하는 분자를 나타내는 수면 질의 다른 척도를 개선시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 특정의 원치 않는 부작용을 생성하지 않으면서 수면 분절을 개선시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 근이완, 손상된 운동 기능, 반동성 불면증의 결여, 및 수면 단계 구조의 유의한 변화 (예를 들어, 단위 시간당 수면 단계의 백분율)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 근이완이다.
일부 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 손상된 운동 기능이다.
일부 실시양태에서, 원치않는 부작용은 반동성 불면증이다.
일부 실시양태에서, 원치 않는 부작용은 수면 단계 구조의 유의한 변화이다.
본 개시내용의 임의의 상기 언급된 제약 조성물, 공정, 방법, 용도, 의약 및 제조 특징에서, 본원에 기재된 본 개시내용의 거대분자의 임의의 대안적 실시양태가 또한 적용된다.
투여 경로
본 개시내용의 화합물 또는 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 전신으로/ 말초로 또는 국소로 (즉, 목적하는 작용 부위에서) 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
투여 경로는 경구 (예를 들어, 섭취에 의함); 협측; 설하; 경피 (예를 들어, 패치, 플라스터 등에 의한 것을 포함함); 경점막 (예를 들어, 패치, 플라스터 등에 의한 것을 포함함); 비강내 (예를 들어, 비강 스프레이에 의함); 안구 (예를 들어, 점안제에 의함); 폐 (예를 들어, 에어로졸을 통한, 예를 들어 입 또는 코를 통한 흡입 또는 취입 요법에 의함); 직장 (예를 들어, 좌제 또는 관장제에 의함); 질 (예를 들어, 페사리에 의함); 비경구, 예를 들어 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 각피하, 관절내, 지주막하 및 흉골내를 포함한 주사에 의함; 예를 들어 피하 또는 근육내 데포 또는 저장소의 이식에 의한 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적 실시양태
실시양태 번호 1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R5는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R6은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R7은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R9는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고,
단, R3, R4, R5, 및 R6 중 적어도 하나는 H이다.
실시양태 번호 2. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서
X는 CR7R8, O, S, 또는 NR7이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R5는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R6은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R7은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R9는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고,
단,
(a) R5가 H인 경우, X는 CR7R8 또는 S이고;
(b) R5가 할로겐이고 R4가 H인 경우, R3은 메틸, 메톡실 또는 Br이 아니고, X는 CR7R8 또는 S이고;
(c) R5가 메톡실 또는 메틸인 경우, R4는 H가 아니다.
실시양태 번호 3. 화학식 (II')의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서
X는 CR7R8, O, S, 또는 NR7이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R5는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R6은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R7은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R9는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R10은 H 또는 할로겐이고,
단,
(a) (i) R5가 H인 경우, X는 CR7R8 또는 S이거나, 또는 (ii) R5가 H이고 R10이 할로겐인 경우, X는 O이고;
(b) R5가 할로겐이고 R4가 H인 경우, R3은 메틸, 메톡실 또는 Br이 아니고, X는 CR7R8 또는 S이고;
(c) R5가 메톡실 또는 메틸인 경우, R4는 H가 아니다.
실시양태 번호 4. 실시양태 2에 있어서, X가 O 또는 CR7R8인 화합물.
실시양태 번호 5. 실시양태 2에 있어서, X가 O인 화합물.
실시양태 번호 6. 실시양태 2에 있어서, X가 CH2인 화합물.
실시양태 번호 7. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R1이 C1-C6 알킬인 화합물.
실시양태 번호 8. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
실시양태 번호 9. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R2가 C1-C6 알킬인 화합물.
실시양태 번호 10. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
실시양태 번호 11. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 C3-C6 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬 또는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물.
실시양태 번호 12. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로필을 형성하는 것인 화합물.
실시양태 번호 13. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕실인 화합물.
실시양태 번호 14. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R3이 H, F, Cl, 메틸 또는 메톡실인 화합물.
실시양태 번호 15. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R3이 H인 화합물.
실시양태 번호 16. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R3이 F인 화합물.
실시양태 번호 17. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R3이 Cl인 화합물.
실시양태 번호 18. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
실시양태 번호 19. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R3이 메톡실인 화합물.
실시양태 번호 20. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R4가 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물.
실시양태 번호 21. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R4가 H, F, Cl, 메틸 또는 CHF2인 화합물.
실시양태 번호 22. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R4가 H인 화합물.
실시양태 번호 23. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R4가 F인 화합물.
실시양태 번호 24. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R4가 Cl인 화합물.
실시양태 번호 25. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R4가 메틸인 화합물.
실시양태 번호 26. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R4가 CHF2인 화합물.
실시양태 번호 27. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R5가 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, S(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물.
실시양태 번호 28. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R5가 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, 메톡실, -SCH3 또는 CHF2인 화합물.
실시양태 번호 29. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R5가 H인 화합물.
실시양태 번호 30. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R5가 F인 화합물.
실시양태 번호 31. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R5가 Cl인 화합물.
실시양태 번호 32. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R5가 메틸인 화합물.
실시양태 번호 33. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R5가 에틸인 화합물.
실시양태 번호 34. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R5가 이소-프로필인 화합물.
실시양태 번호 35. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R5가 n-프로필인 화합물.
실시양태 번호 36. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R5가 메톡실인 화합물.
실시양태 번호 37. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R5가 메틸티일인 화합물.
실시양태 번호 38. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R5가 CHF2인 화합물.
실시양태 번호 39. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R6이 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕실인 화합물.
실시양태 번호 40. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R6이 H, 메틸 또는 메톡실인 화합물.
실시양태 번호 41. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R6이 H인 화합물.
실시양태 번호 42. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R6이 메틸인 화합물.
실시양태 번호 43. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R6이 메톡실인 화합물.
실시양태 번호 44. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R7이 H인 화합물.
실시양태 번호 45. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R8이 H인 화합물.
실시양태 번호 46. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R9가 H인 화합물.
실시양태 번호 47. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R10이 H인 화합물.
실시양태 번호 48. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R10이 F인 화합물.
실시양태 번호 49. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 R3, R4, R5, 및 R6은 본원에 기재된 바와 같다.
실시양태 번호 50. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 R3, R4, R5, 및 R6은 본원에 기재된 바와 같다.
실시양태 번호 51. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 X, R1, R2, R4, R5, 및 R9는 본원에 기재된 바와 같다.
실시양태 번호 52. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IIa-1)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 X, R4, 및 R5는 본원에 기재된 바와 같다.
실시양태 번호 53. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IIa-2)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 X, R4, 및 R5는 본원에 기재된 바와 같다.
실시양태 번호 54. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IIb)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 X, R1, R2, R3, R5, 및 R9는 본원에 기재된 바와 같다.
실시양태 번호 55. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IIb-1)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 X, R3, 및 R5는 본원에 기재된 바와 같다.
실시양태 번호 56. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IIb-2)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 X, R3, 및 R5는 본원에 기재된 바와 같다.
실시양태 번호 57. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IIc)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 X, R1, R2, R3, R6, 및 R9는 본원에 기재된 바와 같다.
실시양태 번호 58. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IIc-1)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 X, R3, 및 R6은 본원에 기재된 바와 같다.
실시양태 번호 59. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IIc-2)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 X, R3, 및 R6은 본원에 기재된 바와 같다.
실시양태 번호 60. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II'a)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 X, R1, R2, R9, 및 R10은 화학식 (II')에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
실시양태 번호 61. 실시양태 1-60 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 1-39, 그의 전구약물 및 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
실시양태 번호 62. 실시양태 1-60 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 1-39 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
실시양태 번호 63. 실시양태 1-60 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 1-39로부터 선택된 화합물.
실시양태 번호 64. 실시양태 1-60 중 어느 하나에 있어서, 화합물 번호 30, 31, 34 및 35로부터 선택된 화합물.
실시양태 번호 65. 임의로 반응식 1-3에 기재된 1개 이상의 단계를 포함하는 본원에 기재된 방법에 의해 수득가능하거나 또는 그에 의해 수득된 화합물.
실시양태 번호 66. 실시양태 1-65 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 번호 67. 실시양태 66에 있어서, 화합물이 화합물 번호 1-39로부터 선택된 것인 제약 조성물.
실시양태 번호 68. 수면 장애의 증상의 완화, 수면 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1-65 중 어느 하나의 화합물 또는 실시양태 66 또는 67의 제약 조성물을 투여함으로써 대상체에서 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 번호 69. 실시양태 68에 있어서, 수면 장애가 증가된 수면 분절인 방법.
실시양태 번호 70. 실시양태 68 또는 69에 있어서, 화합물이 H1/5-HT2A 수용체 조정제인 방법.
실시양태 번호 71. 실시양태 68 또는 69에 있어서, 수면 장애가 수면 무호흡, 하지 불안 증후군, 높은 호흡 장애 지수 (RDI), 신경계 질환, 일주기 리듬 장애, 통증, 주기성 하지 운동 장애 (PLMD), REM 행동 장애, 노인성 수면 분절, 연령-관련 수면 분절, 폐경후 수면 장애, 물질 남용, 물질 남용 금단, 기면증, 정신 장애, 통증에 대한 증가된 감수성, 심혈관 질환, 고혈압, 비-회복성 수면, 졸중, 대사 장애, 또는 인지 장애에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환되는 것인 방법.
실시양태 번호 72. 실시양태 71에 있어서, 수면 무호흡이 수반되는 무호흡, 저호흡 또는 급성 헤모글로빈 탈포화가 동반되거나 동반되지 않는 상승된 호흡기 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된 높은 호흡 장애 지수 (RDI)로 인한 폐쇄성 수면 무호흡인 방법.
실시양태 번호 73. 실시양태 71에 있어서, 신경계 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 루이 소체 치매인 방법.
실시양태 번호 74. 실시양태 71에 있어서, 신경계 질환이 신경변성 질환인 방법.
실시양태 번호 75. 실시양태 74에 있어서, 신경변성 질환이 시뉴클레인병증인 방법.
실시양태 번호 76. 실시양태 75에 있어서, 시뉴클레인병증이 알츠하이머병, 파킨슨병, 또는 루이 소체 치매인 방법.
실시양태 번호 77. 실시양태 74에 있어서, 신경변성 질환이 루이 소체 질환, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 헌팅톤병인 방법.
실시양태 번호 78. 실시양태 71에 있어서, 통증이 급성 침해수용성 통증, 만성 신경병증성 통증, 염증성 통증, 관절염성 통증, 암 통증, 또는 혼합형 침해수용성 및 신경병증성 통증인 방법.
실시양태 번호 79. 실시양태 78에 있어서, 혼합형 침해수용성 및 신경병증성 통증이 요통인 방법.
실시양태 번호 80. 실시양태 71에 있어서, 일주기 리듬 장애가 시차증, 교대-근무, 지연성 수면 위상 장애 또는 비-24시간 리듬 장애인 방법.
실시양태 번호 81. 실시양태 71에 있어서, 물질 남용이 오피오이드 남용 또는 알콜중독인 방법.
실시양태 번호 82. 실시양태 71에 있어서, 물질 남용 금단이 오피오이드 금단 또는 알콜 금단인 방법.
실시양태 번호 83. 실시양태 71에 있어서, 정신 장애가 우울증, 주요 우울 장애, 외상후 스트레스 장애, 불안 장애, 양극성 장애 또는 정신분열증인 방법.
실시양태 번호 84. 실시양태 68-83 중 어느 하나에 있어서, 화합물을 추가의 활성제와 조합하여 투여하는 것인 방법.
실시양태 번호 85. 실시양태 84에 있어서, 추가의 활성제가 진정-수면제인 방법.
실시양태 번호 86. 실시양태 68-85 중 어느 하나에 있어서, 화합물 및 존재하는 경우에 임의의 추가의 활성제가 자기전 (h.s.) (취침시간에) 또는 취침시간 약 0-4시간 전에 투여되는 것인 방법.
실시양태 번호 87. 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 65 중 어느 하나의 화합물 또는 실시양태 66 또는 67의 제약 조성물.
실시양태 번호 88. 실시양태 87에 있어서, 수면 장애가 증가된 수면 분절인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 89. 실시양태 87 또는 88에 있어서, H1/5-HT2A 수용체 조정제인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 90. 실시양태 87 또는 88에 있어서, 수면 장애가 수면 무호흡, 하지 불안 증후군, 높은 호흡 장애 지수 (RDI), 신경계 질환, 일주기 리듬 장애, 통증, 주기성 하지 운동 장애 (PLMD), REM 행동 장애, 노인성 수면 분절, 연령-관련 수면 분절, 폐경후 수면 장애, 물질 남용, 물질 남용 금단, 기면증, 정신 장애, 통증에 대한 증가된 감수성, 심혈관 질환, 고혈압, 비-회복성 수면, 졸중, 대사 장애, 또는 인지 장애에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환되는 것인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 91. 실시양태 90에 있어서, 수면 무호흡이 수반되는 무호흡, 저호흡 또는 급성 헤모글로빈 탈포화가 동반되거나 동반되지 않는 상승된 호흡기 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된 높은 호흡 장애 지수 (RDI)로 인한 폐쇄성 수면 무호흡인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 92. 실시양태 90에 있어서, 신경계 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 루이 소체 치매인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 93. 실시양태 90에 있어서, 신경계 질환이 신경변성 질환인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 94. 실시양태 93에 있어서, 신경변성 질환이 시뉴클레인병증인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 95. 실시양태 94에 있어서, 시뉴클레인병증이 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 루이 소체 치매인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 96. 실시양태 93에 있어서, 신경변성 질환이 루이 소체 질환, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 헌팅톤병인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 97. 실시양태 90에 있어서, 통증이 급성 침해수용성 통증, 만성 신경병증성 통증, 염증성 통증, 관절염성 통증, 암 통증, 또는 혼합형 침해수용성 및 신경병증성 통증인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 98. 실시양태 97에 있어서, 혼합형 침해수용성 및 신경병증성 통증이 요통인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 99. 실시양태 90에 있어서, 일주기 리듬 장애가 시차증, 교대-근무, 지연성 수면 위상 장애 또는 비-24시간 리듬 장애인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 100. 실시양태 90에 있어서, 물질 남용이 오피오이드 남용 또는 알콜중독인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 101. 실시양태 90에 있어서, 물질 남용 금단이 오피오이드 금단 또는 알콜 금단인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 102. 실시양태 90에 있어서, 정신 장애가 우울증, 주요 우울 장애, 외상후 스트레스 장애, 불안 장애, 양극성 장애 또는 정신분열증인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 103. 실시양태 87-102 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 추가의 활성제와 조합되어 투여되는 것인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 104. 실시양태 103에 있어서, 추가의 활성제가 진정-수면제인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 105. 실시양태 87-104 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 및 존재하는 경우에 임의의 추가의 활성제가 자기전 (h.s.) (취침시간에) 또는 취침시간 약 0-4시간 전에 투여되는 것인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 106. 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 실시양태 1-65 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 실시양태 66 또는 67의 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 107. 실시양태 106에 있어서, 수면 장애가 증가된 수면 분절인 의약의 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 108. 실시양태 106 또는 107에 있어서, H1/5-HT2A 수용체 조정제인 의약 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 109. 실시양태 106 또는 107에 있어서, 수면 장애가 수면 무호흡, 하지 불안 증후군, 높은 호흡 장애 지수 (RDI), 신경계 질환, 일주기 리듬 장애, 통증, 주기성 하지 운동 장애 (PLMD), REM 행동 장애, 노인성 수면 분절, 연령-관련 수면 분절, 폐경후 수면 장애, 물질 남용, 물질 남용 금단, 기면증, 정신 장애, 통증에 대한 증가된 감수성, 심혈관 질환, 고혈압, 비-회복성 수면, 졸중, 대사 장애, 또는 인지 장애에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환되는 것인 의약의 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 110. 실시양태 109에 있어서, 수면 무호흡이 수반되는 무호흡, 저호흡 또는 급성 헤모글로빈 탈포화가 동반되거나 동반되지 않는 상승된 호흡기 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된 높은 호흡기 장애 지수 (RDI)로 인한 폐쇄성 수면 무호흡인, 의약의 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 111. 실시양태 109에 있어서, 신경계 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 루이 소체 치매인 의약의 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 112. 실시양태 109에 있어서, 신경계 질환이 신경변성 질환인 의약 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 113. 실시양태 112에 있어서, 신경변성 질환이 시뉴클레인병증인 의약의 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 114. 실시양태 113에 있어서, 시뉴클레인병증이 알츠하이머병, 파킨슨병, 또는 루이 소체 치매인 의약의 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 115. 실시양태 112에 있어서, 신경변성 질환이 루이 소체 질환, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 헌팅톤병인 의약의 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 116. 실시양태 109에 있어서, 통증이 급성 침해수용성 통증, 만성 신경병증성 통증, 염증성 통증, 관절염성 통증, 암 통증, 또는 혼합형 침해수용성 및 신경병증성 통증인 의약의 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 117. 실시양태 116에 있어서, 혼합형 침해수용성 및 신경병증성 통증이 요통인 의약의 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 118. 실시양태 109에 있어서, 일주기 리듬 장애가 시차증, 교대-근무, 지연성 수면 위상 장애 또는 비-24시간 리듬 장애인 방법.
실시양태 번호 119. 실시양태 109에 있어서, 물질 남용이 오피오이드 남용 또는 알콜중독인 의약의 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 120. 실시양태 109에 있어서, 물질 남용 금단이 오피오이드 금단 또는 알콜 금단인 의약의 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 121. 실시양태 109에 있어서, 정신 장애가 우울증, 주요 우울 장애, 외상후 스트레스 장애, 불안 장애, 양극성 장애 또는 정신분열증인 의약의 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 122. 실시양태 106-121 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 추가의 활성제와 조합되어 투여되는 것인 의약의 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 123. 실시양태 122에 있어서, 추가의 활성제가 진정-수면제인 의약 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 124. 실시양태 106-123 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 및 존재하는 경우에 임의의 추가의 활성제가 자기전 (h.s.) (취침시간에) 또는 취침시간 약 0-4시간 전에 투여되는 것인 의약의 제조에서의 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 125. 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 실시양태 1-65 중 어느 하나의 화합물 또는 실시양태 66 또는 67의 제약 조성물의 용도.
실시양태 번호 126. 실시양태 125에 있어서, 수면 장애가 증가된 수면 분절인 용도.
실시양태 번호 127. 실시양태 125 또는 127에 있어서, H1/5-HT2A 수용체 조정제인 화합물 또는 제약 조성물.
실시양태 번호 128. 실시양태 125 또는 126에 있어서, 수면 장애가 수면 무호흡, 하지 불안 증후군, 높은 호흡 장애 지수 (RDI), 신경계 질환, 일주기 리듬 장애, 통증, 주기성 하지 운동 장애 (PLMD), REM 행동 장애, 노인성 수면 분절, 연령-관련 수면 분절, 폐경후 수면 장애, 물질 남용, 물질 남용 금단, 기면증, 정신 장애, 통증에 대한 증가된 감수성, 심혈관 질환, 고혈압, 비-회복성 수면, 졸중, 대사 장애, 또는 인지 장애에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환되는 것인 용도.
실시양태 번호 129. 실시양태 128에 있어서, 수면 무호흡이 수반되는 무호흡, 저호흡 또는 급성 헤모글로빈 탈포화가 동반되거나 동반되지 않는 상승된 호흡기 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된 높은 호흡 장애 지수 (RDI)로 인한 폐쇄성 수면 무호흡인 용도.
실시양태 번호 130. 실시양태 128에 있어서, 신경계 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 루이 소체 치매인 용도.
실시양태 번호 131. 실시양태 128에 있어서, 신경계 질환이 신경변성 질환인 용도.
실시양태 번호 132. 실시양태 129에 있어서, 신경변성 질환이 시뉴클레인병증인 용도.
실시양태 번호 133. 실시양태 130에 있어서, 시뉴클레인병증이 알츠하이머병, 파킨슨병, 또는 루이 소체 치매인 용도.
실시양태 번호 134. 실시양태 129에 있어서, 신경변성 질환이 루이 소체 질환, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 헌팅톤병인 용도.
실시양태 번호 135. 실시양태 128에 있어서, 통증이 급성 침해수용성 통증, 만성 신경병증성 통증, 염증성 통증, 관절염성 통증, 암 통증, 또는 혼합형 침해수용성 및 신경병증성 통증인 용도.
실시양태 번호 136. 실시양태 135에 있어서, 혼합형 침해수용성 및 신경병증성 통증이 요통인 용도.
실시양태 번호 137. 실시양태 128에 있어서, 일주기 리듬 장애가 시차증, 교대-근무, 지연성 수면 위상 장애 또는 비-24시간 리듬 장애인 용도.
실시양태 번호 138. 실시양태 128에 있어서, 물질 남용이 오피오이드 남용 또는 알콜중독인 용도.
실시양태 번호 139. 실시양태 128에 있어서, 물질 남용 금단이 오피오이드 금단 또는 알콜 금단인 용도.
실시양태 번호 140. 실시양태 128에 있어서, 정신 장애가 우울증, 주요 우울 장애, 외상후 스트레스 장애, 불안 장애, 양극성 장애 또는 정신분열증인 용도.
실시양태 번호 141. 실시양태 125-140 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 추가의 활성제와 조합되어 투여되는 것인 용도.
실시양태 번호 142. 사용 실시양태 141에 있어서, 추가의 활성제가 진정-수면제인 용도.
실시양태 번호 143. 실시양태 125-142 중 어느 하나에 있어서, 화합물 및 존재하는 경우에 임의의 추가의 활성제가 자기전 (h.s.) (취침시간에) 또는 취침시간 약 0-4시간 전에 투여되는 것인 용도.
실시예
예시적 목적을 위해, 화학식 (I) 및 (II)의 중성 화합물을 합성하고, 실시예에서 시험하였다. 화학식 (I) 및 (II)의 중성 화합물은 관련 기술분야의 상용 기술을 사용하여 (예를 들어, 에스테르의 카르복실산 염으로의 비누화에 의해, 또는 아미드를 가수분해하여 상응하는 카르복실산을 형성한 다음, 카르복실산을 카르복실산 염으로 전환시킴으로써) 화합물의 상응하는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있는 것으로 이해된다.
핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 언급된 바와 같이 400 MHz 또는 300 MHz에서 기록하였고; 화학적 이동 (δ)은 백만분율 (ppm)로 보고된다. 스펙트럼은 8, 16 또는 32 스캔으로 브루커(Bruker) 또는 배리안(Varian) 기기를 사용하여 기록하였다.
LC-MS 크로마토그램 및 스펙트럼은 달리 언급되지 않는 한, 2분 크로마토그래피에서 C-18 칼럼, 예컨대 엑스티메이트(Xtimate) C18 2.1 x 30 mm, 3 um을 사용하는 애질런트(Agilent) 1200 또는 시마즈(Shimadzu) LC-20 AD&MS 2020 기기를 사용하여 기록하였다. 주입 부피는 0.7 - 8.0 μl였고, 유량은 전형적으로 0.8 또는 1.2 ml/분이었다. 검출 방법은 다이오드 어레이 (DAD) 또는 증발 광 산란 (ELSD) 뿐만 아니라 양이온 전기분무 이온화였다. MS 범위는 100 - 1000 Da이었다. 용매는 물 및 아세토니트릴의 구배였고, 둘 다 개질제 (전형적으로 0.01 - 0.04%) 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 탄산암모늄을 함유하였다.
약어:
실시예 1. 3-(4-(7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 번호 1)
단계 1: 2-플루오로-4-메틸벤조일 클로라이드의 합성
SOCl2 (40 mL) 중 2-플루오로-4-메틸벤조산 (10.00 g, 64.88 mmol, 1 당량)의 용액에 DMF (48 mg, 648.80 μmol, 49.92 μL, 0.01 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 후속 단계에 직접 사용하였다. 2-플루오로-4-메틸벤조일 클로라이드 (11.00 g, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-(4-클로로-2-히드록시페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드
THF (120 mL) 중 2-아미노-5-클로로-페놀 (9.15 g, 63.74 mmol, 1 당량) 및 TEA (12.90 g, 127.47 mmol, 17.7 mL, 2 당량)의 용액에 2-플루오로-4-메틸벤조일 클로라이드 (11.00 g, 63.74 mmol, 1 당량)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc (300 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, N2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 콤비 플래쉬 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하였다. N-(4-클로로-2-히드록시페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (8.60 g, 26.49 mmol, 41.57% 수율, 86.16% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 9.05 (s, 1H), 8.73 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 2.45 (s, 3H).
단계 3: 7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
DMF (150 mL) 중 N-(4-클로로-2-히드록시페닐)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드 (8.30 g, 29.68 mmol, 1 당량)의 용액에 t-BuOK (6.66 g, 59.36 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (200 mL)에 천천히 부었다. 침전물을 여과하였다. 여과된 케이크를 감압 하에 건조시켰다. 생성물을 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하였다. 7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (4.10 g, 15.79 mmol, 53.19% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.62 (brs, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 7.01 - 6.99 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).
단계 4: 7,11-디클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
POCl3 (57.75 g, 376.64 mmol, 35 mL, 97.81 당량) 중 7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (1.00 g, 3.85 mmol, 1 당량)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 7,11-디클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (1.00 g, 조 물질)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 7-클로로-3-메틸-11-(피페라진-1-일)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
1,4-디옥산 (50 mL) 중 7,11-디클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (1.00 g, 3.60 mmol, 1 당량) 및 피페라진 (3.10 g, 35.95 mmol, 10 당량)의 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (300 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=3:1)에 의해 정제하였다. 7-클로로-3-메틸-11-(피페라진-1-일)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (300 mg, 665.33 μmol, 18.51% 수율, 72.7% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.784분 (머크 RP18e 25-3 mm, 순도 72.7%). MS ESI 계산치 327.11 [M+H]+ 328.11, 실측치 327.9.
단계 6: 메틸 3-(4-(7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일) 피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
DCM (5 mL) 중 7,11-디클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (300 mg, 915.17 μmol, 1 당량) 및 메틸 2,2-디메틸-3-옥소-프로파노에이트 (1.79 g, 13.73 mmol, 15 당량)의 혼합물에 NaBH(OAc)3 (969.8 mg, 4.58 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (30 mL*5)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc=6:1)에 의해 정제하였다. 메틸 3-(4-(7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일) 피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (200 mg, 452.54 μmol, 49.45% 수율, 100% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δH = 7.28-7.21 (m, 3H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.51-3.35 (m, 6H), 2.60-2.52 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.13 (s, 6H).
단계 7: 3-(4-(7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
MeOH (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 3-(4-(7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일) 피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (200 mg, 452.54 μmol, 1 당량)의 혼합물에 NaOH (54 mg, 1.36 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하고, 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스티메이트 C18 150*40 mm*10um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 29%-59%, 8분)에 의해 정제하였다. 3-(4-(7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (11.9 mg, 24.67 μmol, 5.45% 수율, 98.26% 순도, FA)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δH = 7.28-7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.54-3.38 (m, 6H), 2.55-2.50 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.06 (s, 6H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 4.73분, 유티메이트 3.0*50 mm, 순도 98.50%. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.245분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 427.17 [M+H]+ 428.17, 실측치 428.0.
실시예 2. 3-(4-(7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 번호 6)
단계 1: 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드의 합성
SOCl2 (98.40 g, 827.10 mmol, 60 mL, 18.11 당량) 중 4-브로모-2-플루오로벤조산 (10.0 g, 45.66 mmol, 1 당량)의 혼합물에 DMF (334 mg, 4.57 mmol, 351.32 μL, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드 (10 g, 42.11 mmol, 92.23% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 4-브로모-2-플루오로-N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)벤즈아미드
THF (80 mL) 중 2-아미노-5-플루오로페놀 (6.42 g, 50.54 mmol, 1.2 당량) 및 TEA (12.78 g, 126.34 mmol, 17.59 mL, 3 당량)의 혼합물에 THF (20 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드 (10.0 g, 42.11 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 염수 (800 mL*8)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 7:3)에 의해 정제하였다. 4-브로모-2-플루오로-N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)벤즈아미드 (5.5 g, 13.62 mmol, 32.35% 수율, 81.27% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δH = 10.52 (brs, 1H), 9.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.8, 12.4Hz, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 3H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 2H).
단계 3: 3-브로모-7-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
DMSO (100 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)벤즈아미드 (5.20 g, 15.85 mmol, 1 당량)의 혼합물에 t-BuOK (3.56 g, 31.70 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (800 mL)으로 희석하고, 염수 (1000 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 4:1)에 의해 정제하였다. 3-브로모-7-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (2.4 g, 6.68 mmol, 42.18% 수율, 85.81% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 10.62 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H).
단계 4: 7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
H2O (1 mL) 및 1,4-디옥산 (4 mL) 중 3-브로모-7-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (500 mg, 1.62 mmol, 1 당량) 및 MeBF3K (396 mg, 3.25 mmol, 2 당량)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (238 mg, 324.57 μmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (1.06 g, 3.25 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 7:3)에 의해 정제하였다. 7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (260 mg, 975.94 μmol, 60.14% 수율, 91.30% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.497분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 77.40%, MS ESI 계산치 243.07 [M+H]+ 244.07, 실측치 244.1.
단계 5: 11-클로로-7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
POCl3 (33.00 g, 215.22 mmol, 20 mL, 201.34 당량) 중 7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (260 mg, 1.07 mmol, 1 당량)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 11-클로로-7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (260 mg, 993.59 μmol, 92.95% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 3-(4-(7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
디옥산 (15 mL) 중 11-클로로-7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (250 mg, 955.37 μmol, 1 당량) 및 TEA (967 mg, 9.55 mmol, 1.33 mL, 10 당량)의 혼합물에 메틸 2,2-디메틸-3-(피페라진-1-일)프로파노에이트 (392 mg, 1.43 mmol, 1.5 당량, 2HCl)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (500 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 4:1)에 의해 정제하였다. 메틸 3-(4-(7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (250 mg, 587.55 μmol, 61.50% 수율, 100% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.196분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 425.21 [M+H]+ 426.21, 실측치 426.2.
단계 6: 3-(4-(7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
MeOH (6 mL) 및 H2O (3 mL) 중 메틸 3-(4-(7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (250 mg, 587.55 μmol, 1 당량)의 혼합물에 NaOH (71 mg, 1.76 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치(Welch) 엑스티메이트 C18 100*25 mm*3um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 24%-34%, 12분)에 의해 정제하였다. 3-(4-(7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (63.2 mg, 138.14 μmol, 23.51% 수율, 100% 순도, FA)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δH = 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 6H), 2.64 - 2.53 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.10 (s, 6H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 3.95분, 유티메이트 3.0*50 mm, 순도 100%. LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.306분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 411.20 [M+H]+ 412.20, 실측치 412.3.
실시예 3. 3-(4-(3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 번호 7)
단계 1: 3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
1,4-디옥산 (15 mL) 및 H2O (6 mL) 중 7-브로모-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (576 mg, 1.89 mmol, 1 당량), MeBF3K (462 mg, 3.79 mmol, 2 당량), Cs2CO3 (1.85 g, 5.68 mmol, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (139 mg, 189.29 μmol, 0.1 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 6:1)에 의해 정제하였다. 3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (507 mg, 1.86 mmol, 98.23% 수율, 87.75% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.899분, 머크 RP18e 25-3mm, 순도 87.75%, MS ESI 계산치 239.09 [M+H]+ 240.09, 실측치 239.9.
단계 2: 11-클로로-3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
POCl3 (33.00 g, 215.22 mmol, 20 mL, 102.99 당량) 중 3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (500 mg, 2.09 mmol, 1 당량)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 11-클로로-3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (500 mg, 1.94 mmol, 92.84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 3-(4-(3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
1,4-디옥산 (20 mL) 중 11-클로로-3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (500 mg, 1.94 mmol, 1 당량) 및 TEA (1.96 g, 19.40 mmol, 2.70 mL, 10 당량)의 혼합물에 메틸 2,2-디메틸-3-피페라진-1-일-프로파노에이트 (795 mg, 2.91 mmol, 1.5 당량, 2HCl)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc=6:1)에 의해 정제하였다. 메틸 3-(4-(3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (300 mg, 711.69 μmol, 36.68% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δH = 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 6H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.13 (s, 6H).
단계 4: 3-(4-(3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
MeOH (10 mL) 및 H2O (4 mL) 중 메틸 3-(4-(3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (300 mg, 711.69 μmol, 1 당량)의 혼합물에 NaOH (86 mg, 2.14 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*30 mm*5um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 20%-40%, 8분)에 의해 정제하였다. 3-(4-(3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (115 mg, 253.57 μmol, 35.63% 수율, 100% 순도, FA)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δH = 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 3.76-3.42 (m, 6H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.10 (s, 6H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 3.93분, 유티메이트 3.0*50 mm, 순도 100%. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.117분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 407.22 [M+H]+ 408.22, 실측치 408.2.
실시예 4. 3-(4-(7-클로로-3-프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 번호 5)
단계 1: 메틸(E)-2-플루오로-4-(프로프-1-엔-1-일)벤조에이트의 합성
1,4-디옥산 (100 mL) 및 H2O (40 mL) 중 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트 (10.0 g, 42.91 mmol, 1 당량), 수소화칼륨;트리플루오로-[(E)-프로프-1-에닐]보론 (9.52 g, 64.37 mmol, 1.5 당량), Cs2CO3 (41.94 g, 128.74 mmol, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (3.14 g, 4.29 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 10:1)에 의해 정제하였다. 메틸 (E)-2-플루오로-4-(프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (8.2 g, 42.22 mmol, 98.40% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δH = 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.6, 12.4 Hz, 1H), 6.41 - 6.36 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
단계 2: 메틸 2-플루오로-4-프로필벤조에이트의 합성
MeOH (90 mL) 중 메틸 (E)-2-플루오로-4-(프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (9.0 g, 46.34 mmol, 1 당량)의 혼합물에 Pd/C (1.0 g, 10% 순도)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 분위기 (15 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하였다. 메틸 2-플루오로-4-프로필벤조에이트 (8.92 g, 45.46 mmol, 98.09% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH =7.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 1.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3: 2-플루오로-4-프로필벤조산의 합성
MeOH (100 mL), H2O (100 mL) 및 THF (100 mL) 중 메틸 2-플루오로-4-프로필벤조에이트 (8.92 g, 45.46 mmol, 1 당량)의 혼합물에 LiOH·H2O (5.72 g, 136.38 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 1 N HCl을 사용하여 약 1로 조정하였다. 혼합물을 여과지를 통해 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 건조시켰다. 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 2-플루오로-4-프로필벤조산 (7.88 g, 43.25 mmol, 95.14% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4: 2-플루오로-4-프로필벤조일 클로라이드의 합성
SOCl2 (131.20 g, 1.10 mol, 80 mL, 25.50 당량) 중 2-플루오로-4-프로필벤조산 (7.88 g, 43.25 mmol, 1 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 2-플루오로-4-프로필벤조일 클로라이드 (9.31 g, 조 물질)를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 5: N-(4-클로로-2-히드록시페닐)-2-플루오로-4-프로필벤즈아미드의 합성
THF (130 mL) 중 2-플루오로-4-프로필벤조일 클로라이드 (7.99 g, 55.68 mmol, 1.2 당량) 및 TEA (14.09 g, 139.21 mmol, 19.38 mL, 3 당량)의 혼합물에 THF (20 mL) 중 2-플루오로-4-프로필-벤조일 클로라이드 (9.31 g, 46.40 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 10% ~ 100%)에 의해 정제하였다. 생성물을 EtOAc (30 mL)로 연화처리하였다. N-(4-클로로-2-히드록시페닐)-2-플루오로-4-프로필벤즈아미드 (13.16 g, 42.76 mmol, 92.16% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 9.05 - 9.01 (m, 1H), 8.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.68 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 6: 7-클로로-3-프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
DMF (170 mL) 중 N-(4-클로로-2-히드록시페닐)-2-플루오로-4-프로필벤즈아미드 (13.0 g, 42.24 mmol, 1 당량) 및 tBuOK (9.48 g, 84.49 mmol, 2 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (400 mL)에 천천히 부었다. 혼합물을 여과지를 통해 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 6% ~ 20%)에 의해 정제하였다. 7-클로로-3-프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (3 g, 8.84 mmol, 20.92% 수율, 84.74% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 8.48 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 1.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 7: 7,11-디클로로-3-프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
POCl3 (15 mL) 중 7-클로로-3-프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (300 mg, 1.04 mmol, 1 당량)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 염수 (20 mL * 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하였다. 7,11-디클로로-3-프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (350 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 1.105분, 애질런트 퍼슈트 C18 2.1*30mm, 순도 78.871%, MS ESI 계산치 305.04 [M+H]+ 306.04, 실측치 305.9.
단계 8: 메틸 3-(4-(7-클로로-3-프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
디옥산 (10 mL) 중 7,11-디클로로-3-프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (300 mg, 979.80 μmol, 1 당량)의 혼합물에 TEA (496 mg, 4.90 mmol, 681.88 μL, 5 당량) 및 메틸 2,2-디메틸-3-피페라진-1-일-프로파노에이트 (589 mg, 2.94 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 10% ~ 20%)에 의해 정제하였다. 메틸 3-(4-(7-클로로-3-프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (290 mg, 607.40 μmol, 61.99% 수율, 98.441% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.503분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 98.441%, MS ESI 계산치 469.21 [M+H]+ 470.21, 실측치 470.3.
단계 9: 3-(4-(7-클로로-3-프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
MeOH (6 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 3-(4-(7-클로로-3-프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (250 mg, 531.91 μmol, 1 당량)의 혼합물에 NaOH (64 mg, 1.60 mmol, 3 당량)를 첨가한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*25 mm*5um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 32%-52%, 7분)에 의해 정제하였다. 3-(4-(7-클로로-3-프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (70.1 mg, 149.29 μmol, 28.07% 수율, 97.11% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 4H), 3.77 - 3.56 (m, 4H), 2.96-2.84 (m, 4H), 2.66 - 2.58 (m, 4H), 1.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 5.34분, 유티메이트 3.0*50 mm, 순도 97.11%. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.489분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 96.89%, MS ESI 계산치 455.20 [M+H]+ 456.20, 실측치 456.3.
실시예 5. 3-(4-(11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 번호 8)
단계 1: 5,11-디히드로-6H-디벤조[b,e]아제핀-6-온의 합성
TFA (200 mL) 중 5H-디벤조[b,e]아제핀-6,11-디온 (4.9 g, 21.95 mmol, 1 당량)의 혼합물에 트리에틸실란 (25.52 g, 219.51 mmol, 35.06 mL, 10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 6:1)에 의해 정제하였다. 5,11-디히드로-6H-디벤조[b,e]아제핀-6-온 (5.3 g, 21.79 mmol, 99.27% 수율, 86.03% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 10.44 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 3.90 (s, 2H).
단계 2: 6-클로로-11H-디벤조[b,e]아제핀의 합성
POCl3 (20 mL) 중 5,11-디히드로-6H-디벤조[b,e]아제핀-6-온 (300 mg, 1.43 mmol, 1 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, DCM (50 mL * 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 6-클로로-11H-디벤조[b,e]아제핀 (300 mg, 1.32 mmol, 91.90% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 3-(4-(11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
디옥산 (20 mL) 중 6-클로로-11H-디벤조[b,e]아제핀 (300 mg, 1.32 mmol, 1 당량) 및 TEA (1.33 g, 13.18 mmol, 1.83 mL, 10 당량)의 혼합물에 메틸 2,2-디메틸-3-피페라진-1-일-프로파노에이트 (540 mg, 1.98 mmol, 1.5 당량, 2HCl)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 4:1)에 의해 정제하였다. 메틸 3-(4-(11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (250 mg, 584.92 μmol, 44.39% 수율, 91.60% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 3.68 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 6H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)
단계 4: 3-(4-(11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
MeOH (6 mL) 및 H2O (3 mL) 중 메틸 3-(4-(11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (250 mg, 638.56 μmol, 1 당량)의 혼합물에 NaOH (77 mg, 1.92 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*30 mm*5um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 15%-40%, 6분)에 의해 정제하였다. 3-(4-(11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (118.3 mg, 279.34 μmol, 43.74% 수율, 100% 순도, FA)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 12.39 (s, 1H), 8.15 (s, 0.14H), 7.45 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 7H), 2.72-2.57 (m, 3H), 1.10 (s, 6H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 3.14분, 유티메이트 3.0*50 mm, 순도 99.92%. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 0.978분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 377.21 [M+H]+ 378.21, 실측치 378.2.
실시예 6. 1-((4-(7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (화합물 번호 13)
단계 1: 메틸 1-((4-(7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
DCM (5 mL) 중 7-클로로-3-메틸-11-(피페라진-1-일)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (150 mg, 457.59 μmol, 1 당량) 및 메틸 1-포르밀시클로프로판-1-카르복실레이트 (293 mg, 2.29 mmol, 5 당량)의 혼합물에 NaBH(OAc)3 (485 mg, 2.29 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 1:1)에 의해 정제하였다. 메틸 1-((4-(7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (120 mg, 248.38 μmol, 54.28% 수율, 91.06% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.431분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 91.06%, MS ESI 계산치 439.17 [M+H]+ 440.17, 실측치 440.3.
단계 2: 1-((4-(7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산의 합성
MeOH (6 mL) 및 H2O (4 mL) 중 메틸 1-((4-(7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (120 mg, 272.77 μmol, 1 당량)의 혼합물에 NaOH (33 mg, 818.30 μmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 베누실(Venusil) ASB 페닐 150*30 mm*5um; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 36%-66%, 9분)에 의해 정제하였다. 1-((4-(7-클로로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (35.5 mg, 75.08 μmol, 27.53% 수율, 97.79% 순도, HCl)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 10.83 (brs, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.21 (m, 4H), 4.20 - 4.07 (m, 4H), 3.68 - 3.15 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 4.62분, 유티메이트 3.0*50 mm, 순도 97.79%. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.224분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 425.15 [M+H]+ 425.15, 실측치 426.2.
실시예 7. 3-(4-(7-(디플루오로메틸)-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 번호 16)
단계 1: 3-메틸-7-비닐디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
H2O (2 mL) 및 디옥산 (10 mL) 중 7-브로모-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (1 g, 3.29 mmol, 1 당량), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (1.01 g, 6.58 mmol, 2 당량), Cs2CO3 (2.14 g, 6.58 mmol, 2 당량), Pd(dppf)Cl2 (241 mg, 328.80 μmol, 0.1 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 플래쉬 칼럼, 0~15% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하였다. 3-메틸-7-비닐디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (600 mg, 2.13 mmol, 64.92% 수율, 89.39% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.910분, 머크 RP18e 25-3mm, 순도 89.39%, MS ESI 계산치 251.09 [M+H]+ 252.09, 실측치 252.
단계 2: 3-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-7-카르브알데히드의 합성
THF (10 mL) 및 H2O (3 mL) 중 3-메틸-7-비닐디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (600 mg, 2.39 mmol, 1 당량)의 혼합물에 -5℃에서 OsO4 (30 mg, 119.50 μmol, 6.19 μL, 0.05 당량)를 첨가하였다. -5℃에서 10분 동안 교반한 후, H2O (10 mL) 중 NaIO4 (1.02 g, 4.78 mmol, 265 μL, 2 당량)의 용액을 -5℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 -5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc (100 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 플래쉬 칼럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하였다. 3-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-7-카르브알데히드 (500 mg, 1.92 mmol, 80.30% 수율, 97.21% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.784분, 애질런트 퍼슈트 5 C18 20*2.0mm, 순도 97.21%, MS ESI 계산치 253.07 [M+H]+ 254.07, 실측치 253.8.
단계 3: 7-(디플루오로메틸)-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
DCM (10 mL) 중 3-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-7-카르브알데히드 (500 mg, 1.97 mmol, 1 당량)의 혼합물에 DAST (955 mg, 5.92 mmol, 783 μL, 3 당량)를 -5℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 -5℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, DCM (100 mL * 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 플래쉬 칼럼, 0~15% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하였다. 7-(디플루오로메틸)-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (500 mg, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH = 8.43 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.62 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H).
단계 4: 11-클로로-7-(디플루오로메틸)-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
POCl3 (20 mL) 중 7-(디플루오로메틸)-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (170 mg, 617.62 μmol, 1 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM (100 mL * 2)으로 희석하고, 염수 (100 mL * 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 11-클로로-7-(디플루오로메틸)-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (150 mg, 510.73 μmol, 82.69% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 3-(4-(7-(디플루오로메틸)-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
1,4-디옥산 (10 mL) 중 11-클로로-7-(디플루오로메틸)-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (150 mg, 510.73 μmol, 1 당량), 메틸 2,2-디메틸-3-피페라진-1-일-프로파노에이트 (307 mg, 1.53 mmol, 3 당량), TEA (258 mg, 2.55 mmol, 355 μL, 5 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 mL의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc (50 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 플래쉬 칼럼, 0~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하였다. 메틸 3-(4-(7-(디플루오로메틸)-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (150 mg, 208.45 μmol, 40.81% 수율, 63.58% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.803분, 애질런트 퍼슈트 5 C18 20*2.0mm, 순도 63.58%, MS ESI 계산치 457.22 [M+H]+ 458.22, 실측치 458.1.
단계 6: 3-(4-(7-(디플루오로메틸)-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
MeOH (5 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 3-(4-(7-(디플루오로메틸)-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (150 mg, 327.86 μmol, 1 당량), NaOH (39 mg, 983.58 μmol, 3 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCOOH를 사용하여 pH = 5로 산성화시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*25 mm*5um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 30%-60%, 8분)에 의해 정제하였다. 3-(4-(7-(디플루오로메틸)-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (41 mg, 91.94 μmol, 28.04% 수율, 99.45% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH = 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.46 (m, 4H), 3.02 - 2.78 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.28 (s, 6H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 4.47분, 얼티메이트 3.0*50 mm 3um, 순도 99.45%. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.180분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 443.20 [M+H]+ 444.20, 실측치 444.3.
실시예 8. 3-(4-(3-(디플루오로메틸)-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 번호 15)
단계 1: 7-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-3-카르브알데히드의 합성
THF (30 mL) 중 7-메틸-3-비닐디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (1.4 g, 5.57 mmol, 1 당량)의 용액에 H2O (5 mL) 중 OsO4 (71 mg, 278.57 μmol, 14.45 μL, 0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O (5 mL) 중 NaIO4 (4.77 g, 22.29 mmol, 1.23 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (30 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, EtOAc (50 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/ (PE: DCM=1:1) = 0에서 20%)에 의해 정제하였다. 7-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-3-카르브알데히드 (1 g, 3.95 mmol, 70.87% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.06 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
단계 2: 3-(디플루오로메틸)-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
DCM (10 mL) 중 7-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-3-카르브알데히드 (500 mg, 1.97 mmol, 1 당량)의 혼합물에 N2 분위기 하에 -5℃에서 DAST (955 mg, 5.92 mmol, 782.55 μL, 3 당량)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc (100 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 플래쉬 칼럼, 0~25% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하였다. 3-(디플루오로메틸)-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (190 mg, 687.38 μmol, 34.82% 수율, 99.58% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 6.65 (t, J = 56 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H).
단계 3: 11-클로로-3-(디플루오로메틸)-7-메틸-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
POCl3 (40 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (190 mg, 690.28 mmol, 1 당량)의 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조시켰다. 이어서, 이를 DCM (100 mL)으로 용해시키고, H2O (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다. 11-클로로-3-(디플루오로메틸)-7-메틸-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (250 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 3-(4-(3-(디플루오로메틸)-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
디옥산 (10 mL) 및 DMSO (2 mL) 중 메틸 2,2-디메틸-3-(피페라진-1-일)프로파노에이트 (271 mg, 1.35 mmol, 2 당량), 11-클로로-3-(디플루오로메틸)-7-메틸-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (200 mg, 676.34 μmol, 1 당량), 및 TEA (685 mg, 6.76 mmol, 941.38 μL, 10 당량)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, DCM (100 mL * 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/PE=0에서 20%)에 의해 정제하였다. 메틸 3-(4-(3-(디플루오로메틸)-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (100 mg, 216.02 μmol, 31.94% 수율, 98.83% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.220분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 67.53%, MS ESI 계산치 457.51 [M+H]+ 458.51, 실측치 458.2.
단계 5: 3-(4-(3-(디플루오로메틸)-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
MeOH (10 mL) 및 H2O (3 mL) 중 메틸 3-(4-(3-(디플루오로메틸)-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (100 mg, 218.57 μmol, 1 당량), 및 NaOH (26 mg, 655.72 μmol, 3 당량)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*30 mm*5um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 22%-52%, 8분)에 의해 정제하였다. 3-(4-(3-(디플루오로메틸)-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (67.8 mg, 152.88 μmol, 69.94% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.07 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.94-6.87 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 6H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.09 (s, 6H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 4.36분, 얼티메이트 3.0*50 mm 3um, 순도 100%.
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.188분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 443.49 [M+H]+ 444.49, 실측치 444.2.
실시예 9. 1-((4-(3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (화합물 번호 10)
단계 1: 11-클로로-3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
POCl3 (24.69 g, 161.06 mmol, 14.97 mL, 79.63 당량) 중 3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (500 mg, 2.02 mmol, 1 당량)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 염수 (50 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 11-클로로-3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (500 mg, 1.88 mmol, 93.06% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 1-((4-(3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판카르복실레이트의 합성
디옥산 (50 mL) 중 11-클로로-3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (400 mg, 1.51 mmol, 1 당량) 및 TEA (1.52 g, 15.06 mmol, 2.10 mL, 10 당량)의 혼합물에 메틸 1-(피페라진-1-일메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (597.08 mg, 3.01 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 염수 (500 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 3:2)에 의해 정제하였다. 메틸 1-((4-(3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (290 mg, 549.07 μmol, 36.46% 수율, 80.93% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.397분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 80%, MS ESI 계산치 427.44 [M+H]+ 428.17, 실측치 428.3.
단계 3: 1-((4-(3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판카르복실산의 합성
H2O (1 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 메틸 1-((4-(3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (290 mg, 678.45 μmol, 1 당량)의 혼합물에 LiOH·H2O (142 mg, 3.39 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 혼합물을 DCM (80 mL)으로 희석하고, 염수 (100 mL * 2)로 세척하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*30 mm*5um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 26%-42%, 8분)에 의해 정제하였다. 1-((4-(3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (142 mg, 337.47 μmol, 49.74% 수율, 98.25% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 2.77 - 2.61 (m, 6H), 1.12 - 1.06 (m, 2H), 0.79-0.73 (m, 2H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 4.11분, 유티메이트 3.0*50 mm, 순도 98.25%. LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.129분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 413.42 [M+H]+ 414.16, 실측치 414.2.
실시예 10. 1-((4-(3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (화합물 번호 9)
단계 1: 3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
H2O (4 mL) 및 디옥산 (20 mL) 중 7-브로모-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (1 g, 3.29 mmol, 1 당량)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (481 mg, 657.60 μmol, 0.2 당량), MeBF4K (1.20 g, 9.86 mmol, 3 당량) 및 Cs2CO3 (2.14 g, 6.58 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 보호하고, 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 염수 (800 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 7:3)에 의해 정제하였다. 3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (740 mg, 2.12 mmol, 64.52% 수율, 68.59% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.342분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 91.06%, MS ESI 계산치 239.09 [M+H]+ 240.09, 실측치 239.9.
단계 2: 11-클로로-3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
POCl3 (25.51 g, 166.39 mmol, 15.46 mL, 79.63 당량) 중 3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (500 mg, 2.09 mmol, 1 당량)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 염수 (50 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 11-클로로-3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (500 mg, 1.94 mmol, 92.84% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 1-((4-(3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판카르복실레이트의 합성
1,4-디옥산 (10 mL) 및 DMSO (3 mL) 중 11-클로로-3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (400 mg, 1.55 mmol, 1 당량)의 혼합물에 TEA (1.57 g, 15.52 mmol, 2.16 mL, 10 당량) 및 메틸 1-(피페라진-1-일메틸)시클로프로판카르복실레이트 (616 mg, 3.10 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 염수 (300 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc=3:1)에 의해 정제하였다. 메틸 1-((4-(3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (350 mg, 698.89 μmol, 45.03% 수율, 83.77% 순도)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H).
단계 4: 1-((4-(3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판카르복실산의 합성
MeOH (20 mL) 및 H2O (5 mL) 중 메틸 1-((4-(3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (350 mg, 834.30 μmol, 1 당량)의 혼합물에 LiOH·H2O (175 mg, 4.17 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*30 mm*5um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 26%-31%, 8분)에 의해 정제하였다. 1-((4-(3,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (105.3 mg, 233.22 μmol, 27.95% 수율, 100% 순도, FA)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 3.60-3.37 (m, 4H), 2.83 - 2.62 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.12 - 1.05 (m, 2H), 0.79 - 0.72 (m, 2H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 3.86분, 유티메이트 3.0*50 mm, 순도 98.94%. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.289분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 405.21 [M+H]+ 406.21, 실측치 406.3.
실시예 11. 3-(4-(7-클로로-3-이소프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 번호 2)
단계 9: 3-(4-(7-클로로-3-이소프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일) 피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
H2O (10 mL) 및 MeOH (30 mL) 중 메틸 3-(4-(7-클로로-3-이소프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (3 g, 6.38 mmol, 1 당량), NaOH (766 mg, 19.15 mmol, 3 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCOOH를 사용하여 pH = 5로 산성화시켰다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (100 mL * 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 연화처리하고, 이를 추가로 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*40 mm*10um; 이동상: [물 (0.2%FA)-ACN]; B%: 35%-75%, 8분)에 의해 정제하였다. 3-(4-(7-클로로-3-이소프로필디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (1.5 g, 3.17 mmol, 49.60% 수율, 96.24% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH = 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 4H), 3.82 - 3.54 (m, 4H), 3.02 - 2.82 (m, 5H), 2.63 (s, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 12H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 4.13분, 얼티메이트 XB-C18 3.0*50 mm, 3um, 순도 96.24%.
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.064분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 455.20 [M+H]+ 456.20, 실측치 456.2.
실시예 12. 1-((4-(11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (화합물 번호 12)
단계 1: 6-클로로-11H-디벤조[b,e]아제핀의 합성
POCl3 (33.00 g, 215.22 mmol, 20 mL, 90.07 당량) 중 5,11-디히드로-6H-디벤조[b,e]아제핀-6-온 (500 mg, 2.39 mmol, 1 당량)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 염수 (50 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 6-클로로-11H-디벤조[b,e]아제핀 (500 mg, 2.20 mmol, 91.90% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 1-((4-(11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판카르복실레이트의 합성
디옥산 (50 mL) 중 6-클로로-11H-디벤조[b,e]아제핀 (400.00 mg, 1.76 mmol, 1 당량) 및 TEA (1.78 g, 17.57 mmol, 2.45 mL, 10 당량)의 혼합물에 메틸 1-(피페라진-1-일메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (697 mg, 3.51 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DMSO (50 mL) 중에 용해시킨 다음, TEA (2 mL) 및 메틸 1-(피페라진-1-일메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (349 mg, 1.76 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 염수 (500 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 3:2)에 의해 정제하였다. 메틸 1-((4-(11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.13 mmol, 64.52% 수율, 88.29% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.681분, 엑스티메이트 C18 2.0*20mm, 순도 93.15%, MS ESI 계산치 389.21 [M+H]+ 390.21, 실측치 390.1.
단계 3: 1-((4-(11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판카르복실산의 합성
H2O (3 mL) 및 MeOH (6 mL) 중 메틸 1-((4-(11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.28 mmol, 1 당량)의 혼합물에 LiOH·H2O (154 mg, 6.42 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*25 mm*5um; 이동상: [물 (0.225%FA)-MeOH]; B%: 17%-47%, 7.8분)에 의해 정제하였다. 1-((4-(11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (114.4 mg, 302.80 μmol, 23.59% 수율, 99.38% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 8.198 (s, 0.41H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 3.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 5H), 2.80 - 2.71 (m 2H), 2.70 - 2.61 (m, 4H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 0.77 - 0.73 (m, 2H). HPLC Rt = 15분 크로마토그래피 중 6.61분, 유티메이트 4.6*150 mm, 순도 99.38%. LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.101분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 375.19 [M+H]+ 376.20, 실측치 376.3.
실시예 13. 3-(4-(3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 번호 11)
단계 1: 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드의 합성
SOCl2 (100 mL) 중 2,4-디플루오로벤조산 (10.00 g, 63.25 mmol, 1 당량)의 혼합물에 DMF (462 mg, 6.33 mmol, 486.65 μL, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 (11 g, 62.31 mmol, 98.51% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2,4-디플루오로-N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)벤즈아미드의 합성
THF (160 mL) 중 2-아미노-5-플루오로페놀 (9.90 g, 77.88 mmol, 1.25 당량) 및 TEA (18.91 g, 186.92 mmol, 26.02 mL, 3 당량)의 혼합물에 THF (40 mL) 중 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 (11 g, 62.31 mmol, 7.64 mL, 1 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (1000 mL)로 희석하고, 2 N HCl (500 mL*1) 및 염수 (1500 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 2,4-디플루오로-N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)벤즈아미드 (10.9 g, 40.79 mmol, 65.47% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 10.52 (brs, 1H), 9.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.25 (td, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 2H).
단계 3: 3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
DMF (100 mL) 중 2,4-디플루오로-N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)벤즈아미드 (10.4 g, 38.92 mmol, 1 당량)의 혼합물에 t-BuOK (8.73 g, 77.84 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (300 mL)에 천천히 부었다. 혼합물을 여과지를 통해 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 9:1)에 의해 정제하였다. 3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (3.08 g, 6.19 mmol, 15.90% 수율, 49.66% 순도)을 적갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 10.57 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.34-7.30 (M, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H).
단계 4: 11-클로로-3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
POCl3 (49.50 g, 322.83 mmol, 30 mL, 159.60 당량) 중 3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (500 mg, 2.02 mmol, 1 당량)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 염수 (50 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 11-클로로-3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (500 mg, 1.88 mmol, 93.06% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 3-(4-(3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
디옥산 (50 mL) 중 11-클로로-3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (500 mg, 1.88 mmol, 1 당량) 및 TEA (1.90 g, 18.82 mmol, 2.62 mL, 10 당량)의 혼합물에 메틸 2,2-디메틸-3-(피페라진-1-일)프로파노에이트 (1.03 g, 3.76 mmol, 2 당량, 2HCl)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 염수 (500 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 4:1)에 의해 정제하였다. 메틸 3-(4-(3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (190 mg, 442.42 μmol, 23.50% 수율, 100% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 6H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 1.12 (s, 6H).
단계 6: 3-(4-(3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
H2O (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 메틸 3-(4-(3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (190 mg, 442.42 μmol, 1 당량)의 혼합물에 NaOH (53 mg, 1.33 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 혼합물을 DCM (80 mL)으로 희석하고, 염수 (100 mL * 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*30 mm*5um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 20%-50%, 8분)에 의해 정제하였다. 3-(4-(3,7-디플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (110.7 mg, 237.35 μmol, 53.65% 수율, 98.94% 순도, FA)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 2.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.8 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 4H), 2.64 - 2.52 (m, 6H), 1.10 (s, 6H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 4.17분, 유티메이트 3.0*50 mm, 순도 98.94%. LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.360분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 415.43 [M+H]+ 416.17, 실측치 416.3.
실시예 14. 1-((4-(3-에틸-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (화합물 번호 14)
단계 1: 메틸 4-브로모-2-(5-메틸-2-니트로페녹시)벤조에이트의 합성
DMF (200 mL) 중 메틸 4-브로모-2-히드록시벤조에이트 (10 g, 43.28 mmol, 1 당량), 2-플루오로-4-메틸-1-니트로-벤젠 (6.71 g, 43.28 mmol, 1 당량), K2CO3 (17.95 g, 129.85 mmol, 3 당량)의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (150 mL)로 희석하고, EtOAc (150 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0에서 20%)에 의해 정제하였다. 메틸 4-브로모-2-(5-메틸-2-니트로페녹시)벤조에이트 (10 g, 27.31 mmol, 63.10% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.15 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
단계 2: 3-브로모-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
CH3COOH (340 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(5-메틸-2-니트로페녹시)벤조에이트 (17 g, 46.43 mmol, 1 당량), Fe (15.56 g, 278.56 mmol, 6 당량)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 케이크를 EtOAc (1000 mL*3)로 세척하였다. 합한 여과물을 H2O (1000 mL * 2) 및 포화 수성 NaHCO3 (1000 mL * 2)로 세척한 다음, 염수 (1000 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 연화처리하였다. 3-브로모-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (11.3 g, 37.15 mmol, 80.03% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 3: 7-메틸-3-비닐디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
디옥산 (30 mL) 및 H2O (3 mL) 중 3-브로모-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (1 g, 3.29 mmol, 1 당량), 트리플루오로-[(Z)-비닐보라닐리덴-플루오라닐]칼륨 (1.01 g, 6.58 mmol, 2 당량), Pd(dppf)Cl2 (240.58 mg, 328.80 μmol, 0.1 당량), Cs2CO3 (2.14 g, 6.58 mmol, 2 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 이를 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/PE =0에서 30%)에 의해 정제하였다. 7-메틸-3-비닐디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (760 mg, 3.02 mmol, 91.99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.76 - 6.64 (m, 1H), 5.87 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H).
단계 4: 3-에틸-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
MeOH (10 mL) 중 7-메틸-3-비닐디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (760 mg, 3.02 mmol, 1 당량), Pd/C (0.4 g, 3.02 mmol, 10% 순도, 1 당량)의 혼합물을 H2 (15 psi) 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 케이크를 DCM (100 mL*3)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다. 3-에틸-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (760 mg, 2.94 mmol, 97.04% 수율, 97.82% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 3H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 2.68 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 5: 11-클로로-3-에틸-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
POCl3 (40 mL) 중 3-에틸-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (300 mg, 1.18 mmol, 1 당량)의 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조시켰다. 이어서, 이를 DCM (100 mL)으로 희석하고, H2O (100 mL * 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다. 11-클로로-3-에틸-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (200 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 메틸 1-((4-(3-에틸-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판카르복실레이트의 합성
디옥산 (6 mL) 및 DMSO (6 mL) 중 11-클로로-3-에틸-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (200 mg, 736.00 mmol, 1 당량), 메틸 1-(피페라진-1-일메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (292 mg, 1.47 mmol, 2 당량), TEA (745 mg, 7.36 mmol, 1.02 mL, 10 당량)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/PE=0에서 35%)에 의해 정제하였다. 메틸 1-((4-(3-에틸-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (250 mg, 544.99 μmol, 74.05% 수율, 94.51% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 3분 크로마토그래피 중 2.069분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 47.58%, MS ESI 계산치 433.54 [M+H]+ 434.54, 실측치 434.3.
단계 7: 1-((4-(3-에틸-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판카르복실산의 합성
MeOH (15 mL) 및 H2O (5 mL) 중 메틸 1-((4-(3-에틸-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (250 mg, 576.65 μmol, 1 당량) 및 NaOH (69 mg, 1.73 mmol, 3 당량)의 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*25 mm*5um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 15%-45%, 8분)에 의해 정제하였다. 1-((4-(3-에틸-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (147.5 mg, 351.60 μmol, 60.97% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.17 (s, 0.3H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 4H), 2.78 - 2.58 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 1.18 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 2H), 0.80 - 0.70 (m, 2H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 4.09분, 얼티메이트 3.0*50 mm 3um, 순도 99.83%. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.133분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 419.52 [M+H]+ 420.52, 실측치 420.2.
실시예 15. 1-((4-(7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (화합물 번호 18)
단계 1: 2-플루오로-4-메틸벤조일 클로라이드의 합성
SOCl2 (50 mL) 중 2-플루오로-4-메틸벤조산 (5 g, 32.44 mmol, 1 당량)의 혼합물에 DMF (237 mg, 3.24 mmol, 249.58 μl, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 2-플루오로-4-메틸벤조일 클로라이드 (5 g, 28.97 mmol, 89.31% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-플루오로-N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-4-메틸벤즈아미드의 합성
THF (60 mL) 중 2-아미노-5-플루오로페놀 (4.60 g, 36.21 mmol, 1.25 당량) 및 TEA (8.79 g, 86.91 mmol, 12.10 mL, 3 당량)의 혼합물에 THF (40 mL) 중 2-플루오로-4-메틸벤조일 클로라이드 (5 g, 28.97 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 염수 (500 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 7:3)에 의해 정제하고, EtOAc (100 mL)로 연화처리하였다. 2-플루오로-N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-4-메틸벤즈아미드 (5 g, 18.99 mmol, 65.56% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 10.61 (s, 1H), 9.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
단계 3: 7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
DMSO (38 mL) 중 2-플루오로-N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-4-메틸벤즈아미드 (3.8 g, 14.44 mmol, 1 당량)의 혼합물에 t-BuOK (3.24 g, 28.87 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (300 mL*3)로 세척하였다. 혼합물을 염수 (500 mL * 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (2.91 g, 10.98 mmol, 76.05% 수율, 91.76% 순도)을 적갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 10.44 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.8 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 7.07 (td, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).
단계 4: 11-클로로-7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
POCl3 (49.50 g, 322.83 mmol, 30 mL, 87.25 당량) 중 7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (900 mg, 3.70 mmol, 1 당량)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 염수 (50 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 11-클로로-7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (900 mg, 3.44 mmol, 92.95% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 1-((4-(7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판카르복실레이트의 합성
디옥산 (15 mL) 중 11-클로로-7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (500 mg, 1.91 mmol, 1 당량) 및 TEA (1.93 g, 19.11 mmol, 2.66 mL, 10 당량)의 혼합물에 메틸 1-(피페라진-1-일메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (379 mg, 1.91 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 염수 (300 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 7:3)에 의해 정제하였다. 메틸 1-((4-(7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (300 mg, 708.42 μmol, 37.08% 수율, 100% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.139분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 423.48 [M+H]+ 424.20, 실측치 424.1.
단계 6: 1-((4-(7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판카르복실산의 합성
H2O (5 mL) 및 MeOH (4 mL) 중 메틸 1-((4-(7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (300 mg, 708.42 μmol, 1 당량)의 혼합물에 NaOH (85 mg, 2.13 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*25 mm*5um; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 10%-40%, 8.5분)에 의해 정제하였다. 1-((4-(7-플루오로-3-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (40 mg, 97.69 μmol, 13.79% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 11.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.80-3.25 (m, 6H), 2.56 - 2.51 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 2H). HPLC Rt = 4분 크로마토그래피 중 2.65분, 유티메이트 3.0*50 mm, 순도 98.12%. LCMS Rt = 7분 크로마토그래피 중 3.325분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 409.45 [M+H]+ 410.18, 실측치 410.1.
실시예 16. 3-(4-(7-클로로-3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 번호 20)
단계 1: 메틸 3-(4-(7-클로로-3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
TEA (1.38 g, 13.60 mmol, 1.89 mL, 10 당량) 및 디옥산 (10 mL) 중 7,11-디클로로-3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (400 mg, 1.36 mmol, 1 당량)의 혼합물에 메틸 2,2-디메틸-3-피페라진-1-일-프로파노에이트 (545 mg, 2.72 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 염수 (200 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 6:1)에 의해 정제하였다. 메틸 3-(4-(7-클로로-3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (400 mg, 873.46 μmol, 64.23% 수율, 100% 순도)를 무색 고체로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.820분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 457.18 [M+H]+ 458.18, 실측치 458.0.
단계 2: 3-(4-(7-클로로-3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
MeOH (3 mL), H2O (4 mL) 및 THF (3 mL) 중 메틸 3-(4-(7-클로로-3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (380 mg, 829.79 μmol, 1 당량)의 혼합물에 NaOH (67 mg, 1.66 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 혼합물을 DMSO (6 mL), H2O (30 mL) 및 MeOH (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과지를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH3CN (10 mL) 및 H2O (40 mL)에 용해시키고, 동결건조시켰다. 3-(4-(7-클로로-3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (218 mg, 491.08 μmol, 59.18% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 7.32 -7.27 (m, 2H ), 7.12 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 4H), 2.60 - 2.50 (m, 6H), 1.10 (s, 6H). HPLC Rt = 4분 크로마토그래피 중 2.83분, 얼티메이트 3.0*50 mm 3um, 순도 100.00%. LCMS Rt = 7분 크로마토그래피 중 3.684분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 94.11%, MS ESI 계산치 443.16 [M+H]+ 444.16, 실측치 444.1.
실시예 17. 1-((4-(3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (화합물 번호 19)
단계 1: 11-클로로-3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
POCl3 (33.00 g, 215.22 mmol, 20 mL, 87.25 당량) 중 3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (600 mg, 2.47 mmol, 1 당량)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 염수 (50 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 11-클로로-3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (600 mg, 2.29 mmol, 92.95% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 1-((4-(3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판카르복실레이트의 합성
TEA (1.16 g, 11.46 mmol, 1.60 mL, 10 당량) 및 디옥산 (10 mL) 중 11-클로로-3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (300 mg, 1.15 mmol, 1 당량)의 혼합물에 메틸 2,2-디메틸-3-피페라진-1-일-프로파노에이트 (459 mg, 2.29 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc=3:1)에 의해 정제하였다. 메틸 1-((4-(3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (220 mg, 519.51 μmol, 45.17% 수율, 100% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH = 7.37 - 7.20 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 2H).
단계 3: 1-((4-(3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판카르복실산의 합성
MeOH (3 mL), H2O (4 mL) 및 THF (3 mL) 중 메틸 1-((4-(3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (200 mg, 472.28 μmol, 1 당량)의 혼합물에 NaOH (38 mg, 944.56 μmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*25 mm*5um; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 10%-40%, 8.5분)에 의해 정제하였다. 1-((4-(3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (60.5 mg, 147.76 μmol, 31.29% 수율, 100.00% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H ), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 4H), 2.50 - 2.49 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.44 - 1.32 (m, 4H). HPLC Rt = 4분 크로마토그래피 중 2.66분, 얼티메이트 3.0*50 mm 3um, 순도 98.62%. LCMS Rt = 7분 크로마토그래피 중 3.515분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100.00%, MS ESI 계산치 409.18 [M+H]+ 410.18, 실측치 410.1.
실시예 18. 3-(4-(7-클로로-3-(메틸티오)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 번호 4)
단계 1: 2-플루오로-4-(메틸티오)벤조산의 합성
CH3CN (50 mL) 중 2-플루오로-4-메르캅토벤조산 (5 g, 29.04 mmol, 1 당량), MeI (20.61 g, 145.20 mmol, 9.04 mL, 5 당량), K2CO3 (20.07 g, 145.20 mmol, 5 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc (200 mL * 2)로 추출하였다. 수층을 2 N HCl을 사용하여 pH = 5로 산성화시키고, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 건조시켰다. 2-플루오로-4-(메틸티오)벤조산 (1.9 g, 10.20 mmol, 35.14% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH = 7.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
단계 2: 2-플루오로-4-(메틸티오)벤조일 클로라이드의 합성
SOCl2 (20 mL) 중 2-플루오로-4-(메틸티오)벤조산 (1.9 g, 10.20 mmol, 1 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 2-플루오로-4-(메틸티오)벤조일 클로라이드 (2 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: N-(4-클로로-2-히드록시페닐)-2-플루오로-4-(메틸티오)벤즈아미드의 합성
THF (20 mL) 중 2-아미노-5-클로로-페놀 (2.00 g, 13.93 mmol, 1.5 당량), TEA (3.76 g, 37.14 mmol, 5.17 mL, 4 당량)의 혼합물에 THF (20 mL) 중 2-플루오로-4-(메틸티오)벤조일 클로라이드 (1.9 g, 9.28 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc (300 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 플래쉬 칼럼, 0~80% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하였다. N-(4-클로로-2-히드록시페닐)-2-플루오로-4-(메틸티오)벤즈아미드 (1 g, 3.21 mmol, 34.55% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH = 8.69 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H).
단계 4: 7-클로로-3-(메틸티오)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
DMF (15 mL) 중 N-(4-클로로-2-히드록시페닐)-2-플루오로-4-(메틸티오)벤즈아미드 (800 mg, 2.57 mmol, 1 당량) t-BuOK (576 mg, 5.13 mmol, 2 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 현탁액 용액을 여과하고, 필터 케이크를 수집하였다. 조 생성물을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 7-클로로-3-(메틸티오)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (400 mg, 1.37 mmol, 53.43% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH = 8.40 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 6.95 (m, 4H), 2.53 (s, 3H).
단계 5: 7,11-디클로로-3-(메틸티오)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
POCl3 (30 mL) 중 7-클로로-3-(메틸티오)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (400 mg, 1.37 mmol, 1 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 7,11-디클로로-3-(메틸티오)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (400 mg, 1.29 mmol, 94.05% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 메틸 3-(4-(7-클로로-3-(메틸티오)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
디옥산 (10 mL) 및 DMSO (5 mL) 중 7,11-디클로로-3-(메틸티오)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (400 mg, 1.29 mmol, 1 당량), 메틸 2,2-디메틸-3-피페라진-1-일-프로파노에이트 (775 mg, 3.87 mmol, 3 당량) 및 TEA (652 mg, 6.45 mmol, 897.42 μL, 5 당량)의 혼합물을 N2 분위기 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtAOc (100 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~15% 에틸 아세테이트/석유의 용리액)에 의해 정제하였다. 메틸 3-(4-(7-클로로-3-(메틸티오)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (200 mg, 421.93 μmol, 32.72% 수율, 100% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.053분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 473.15 [M+H]+ 474.15, 실측치 474.1.
단계 7: 3-(4-(7-클로로-3-(메틸티오)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
MeOH (9 mL) 및 H2O (3 mL) 중 메틸 3-(4-(7-클로로-3-(메틸티오)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (200 mg, 421.93 μmol, 1 당량), NaOH (51 mg, 1.27 mmol, 3 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCOOH를 사용하여 pH = 6으로 산성화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*30 mm*5um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 25%-55%, 8분)에 의해 정제하였다. 3-(4-(7-클로로-3-(메틸티오)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (61.3 mg, 133.26 μmol, 31.58% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH = 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 4H), 3.78 - 3.47 (m, 4H), 2.95 - 2.77 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.27 (s, 6H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 4.81분, 얼티메이트 3.0*50 mm 3um, 순도 100%. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.025분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 459.14 [M+H]+ 460.14, 실측치 460.1.
실시예 19. 3-(4-(3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 번호 17)
단계 1: 메틸 4-플루오로-2-(5-메틸-2-니트로페녹시)벤조에이트의 합성
DMF (150 mL) 중 메틸 4-플루오로-2-히드록시벤조에이트 (5 g, 29.39 mmol, 1 당량) 및 2-플루오로-4-메틸-1-니트로-벤젠 (4.56 g, 29.39 mmol, 1 당량)의 혼합물에 K2CO3 (8.12 g, 58.78 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 염수 (400 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 메틸 4-플루오로-2-(5-메틸-2-니트로페녹시)벤조에이트 (8.5 g, 27.85 mmol, 94.75% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
단계 2: 3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온의 합성
HOAc (220 mL) 중 메틸 4-플루오로-2-(5-메틸-2-니트로페녹시)벤조에이트 (22 g, 68.38 mmol, 1 당량)의 혼합물에 Fe (22.91 g, 410.30 mmol, 6 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM (800 mL*3)으로 세척하였다. 여과물을 염수 (500 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc (100 mL)로 연화처리하였다. 3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (16 g, 61.61 mmol, 90.10% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ = 10.46 (s, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 2.26 (s, 3H).
단계 3: 11-클로로-3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
POCl3 (20 mL) 중 3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11(10H)-온 (300 mg, 1.23 mmol, 1 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 물 (100 mL * 2) 및 염수 (100 mL * 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 11-클로로-3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (300 mg, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 3-(4-(3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
디옥산 (10 mL) 및 DMSO (5 mL) 중 11-클로로-3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (300 mg, 1.15 mmol, 1 당량), 메틸 2,2-디메틸-3-피페라진-1-일-프로파노에이트 (689 mg, 3.44 mmol, 3 당량) 및 TEA (580.0 mg, 5.73 mmol, 797.86 μL, 5 당량)의 혼합물을 N2 분위기 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtAOc (100 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~15% 에틸 아세테이트/석유의 용리액)에 의해 정제하였다. 메틸 3-(4-(3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (150 mg, 328.73 μmol, 28.67% 수율, 93.25% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.729분, 애질런트 퍼슈트 5 C18 20*2.0mm, 순도 93.26%, MS ESI 계산치 425.21 [M+H]+ 426.21, 실측치 426.1.
단계 5: 3-(4-(3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
MeOH (10 mL) 및 H2O (3 mL) 중 메틸 3-(4-(3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (150 mg, 352.53 μmol, 1 당량), NaOH (14.0 mg, 352.53 μmol, 1 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 HCOOH를 사용하여 pH = 6으로 산성화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*30 mm*5um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 20%-50%, 8분)에 의해 정제하였다. 3-(4-(3-플루오로-7-메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (70 mg, 170.12 μmol, 48.26% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH = 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 4H), 2.93 - 2.87 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.27 (s, 6H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 4.30분, 얼티메이트 3.0*50 mm 3um, 순도 100%. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 0.920분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 411.20 [M+H]+ 412.20, 실측치 412.2.
실시예 20. 3-(4-(7-플루오로-3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 번호 21)
단계 1: 메틸 3-(4-(7-플루오로-3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
TEA (1.46 g, 14.41 mmol, 2.01 mL, 10 당량) 및 디옥산 (10 mL) 중 11-클로로-7-플루오로-3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (400 mg, 1.44 mmol, 1 당량)의 혼합물에 메틸 2,2-디메틸-3-피페라진-1-일-프로파노에이트 (577 mg, 2.88 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL*3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 3:1)에 의해 정제하였다. 메틸 3-(4-(7-플루오로-3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (300 mg, 679.51 μmol, 47.17% 수율, 100% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.146분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100.00%, MS ESI 계산치 441.21 [M+H]+ 442.21, 실측치 442.1.
단계 2: 3-(4-(7-플루오로-3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
MeOH (3 mL), H2O (4 mL) 및 THF (3 mL) 중 메틸 3-(4-(7-플루오로-3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (300 mg, 679.51 μmol, 1 당량)의 혼합물에 NaOH (54 mg, 1.36 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 혼합물을 여과지를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH3CN (10 ml) 및 H2O (40 ml) 중에 용해시키고, 동결건조시켰다. 3-(4-(7-플루오로-3-메톡시디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (191.0 mg, 446.82 μmol, 65.76% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 - 3.35 (m, 4H), 2.78 - 2.67 (m, 6H), 1.10 (s, 6H). HPLC Rt = 4분 크로마토그래피 중 2.59분, 얼티메이트 3.0*50 mm 3um, 순도 99.11%. LCMS Rt = 7분 크로마토그래피 중 3.098분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 427.19 [M+H]+ 428.19, 실측치 428.1.
실시예 21. 3-(4-(3-(디플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 번호 36)
단계 1: tert-부틸 4-(3-비닐디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
디옥산 (15 mL) 및 H2O (3 mL) 중 tert-부틸 4-(3-브로모디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2 g, 4.36 mmol, 1 당량), 수소화칼륨;트리플루오로(비닐)보론 (1.2 g, 8.73 mmol, 2 당량), Pd(dppf)Cl2 (319 mg, 436.35 μmol, 0.1 당량), Cs2CO3 (4.3 g, 13.09 mmol, 3 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc (100 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하였다. tert-부틸 4-(3-비닐디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.37 g, 3.26 mmol, 74.73% 수율, 96.51% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.853분, 머크 RP18e 25-3mm, 순도 96.51%, MS ESI 계산치 405.21 [M+H]+ 406.22, 실측치 406.1.
단계 2: tert-부틸 4-(3-포르밀디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
MeOH (8 mL) 중 tert-부틸 4-(3-비닐디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.37 g, 3.38 mmol, 1 당량)의 혼합물을 탈기하고, O3로 퍼징한 다음, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 O3 분위기 하에 교반한 다음, 혼합물에 Me2S (4.20 g, 67.57 mmol, 4.96 mL, 20 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석한 다음, EtOAc (100 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL * 2)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 플래쉬 칼럼, 0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하였다. tert-부틸 4-(3-포르밀디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-카르복실레이트 (220 mg, 527.89 μmol, 15.62% 수율, 97.77% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.848분, 머크 RP18e 25-3mm, 순도 68.68%, MS ESI 계산치 407.18 [M+H]+ 408.18, 실측치 408.1.
단계 3: tert-부틸 4-(3-(디플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-(3-포르밀디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-카르복실레이트 (220 mg, 539.93 μmol, 1 당량)의 혼합물에 DAST (261 mg, 1.62 mmol, 214.01 μL, 3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 -10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc (100 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 플래쉬 칼럼, 0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하였다. tert-부틸 4-(3-(디플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 465.70 μmol, 86.25% 수율, 100% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.869분, 머크 RP18e 25-3mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 429.19 [M+H]+ 430.19, 실측치 430.0.
단계 4: 3-(디플루오로메틸)-11-(피페라진-1-일)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀의 합성
HCl/디옥산 (4 M, 15 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(디플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 465.70 μmol, 1 당량)의 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 3-(디플루오로메틸)-11-(피페라진-1-일)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (150 mg, 446.39 μmol, 95.85% 수율, 98.01% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.758분, 머크 RP18e 25-3mm, 순도 98.10%, MS ESI 계산치 329.13 [M+H]+ 330.13, 실측치 329.9.
단계 5: 메틸 3-(4-(3-(디플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
DCM (10 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-11-(피페라진-1-일)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 (150 mg, 455.45 μmol, 1 당량), 메틸 2,2-디메틸-3-옥소-프로파노에이트 (593 mg, 4.55 mmol, 10 당량), NaBH(OAc)3 (483 mg, 2.28 mmol, 5 당량), 및 TEA (461 mg, 4.55 mmol, 633.94 μL, 10 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc (100 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 플래쉬 칼럼, 0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하였다. 메틸 3-(4-(3-(디플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (200 mg, 450.97 μmol, 99.02% 수율, 100% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.824분, 머크 RP18e 25-3mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 443.20 [M+H]+ 444.20, 실측치 444.1.
단계 6: 3-(4-(3-(디플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
MeOH (8 mL) 및 H2O (3 mL) 중 메틸 3-(4-(3-(디플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (200 mg, 450.97 μmol, 1 당량), NaOH (54 mg, 1.35 mmol, 3 당량)의 혼합물을 탈기하고 퍼징한 다음, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HCOOH를 사용하여 pH=5로 조정하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 엑스티메이트 C18 150*30 mm*5um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 20%-50%, 8분)에 의해 정제하였다. 3-(4-(3-(디플루오로메틸)디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (79 mg, 183.95 μmol, 40.79% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH = 7.48 - 7.42 (m 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.65 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.45 (m, 4H), 3.06 - 2.89 (m, 4H), 2.71 (s, 2 H), 1.31 (s, 6H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 4.28분, 얼티메이트 3.0*50 mm 3um, 순도 100%. LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.166분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 100%, MS ESI 계산치 429.19 [M+H]+ 430.19, 실측치 430.3.
실시예 22. 2,2-디메틸-3-(4-(7-메틸디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일)피페라진-1-일)프로판산 (화합물 번호 37)
THF (12 mL), MeOH (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 메틸 3-(4-(9-플루오로-11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.3 g, 3.17 mmol, 1 당량) 및 LiOH·H2O (666 mg, 15.87 mmol, 5 당량)의 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 4로 조정하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스티메이트 C18 150*40 mm*5 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-CAN]; B%: 1%-30%, 10분)에 의해 정제하여 2,2-디메틸-3-(4-(7-메틸디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일)피페라진-1-일)프로판산 (1.25 g, 3.16 mmol, 80.90% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 10.92 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 - 7.35 (m, 3H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 4.41 - 3.75 (m, 2H), 3.55 - 3.10 (m, 6H), 2.56 - 2.50 (m, 4H), 1.33 (s, 6H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 3.20분, 유티메이트 3.0*50 mm, 순도 100%. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.688분, 엑스티메이트 C18 2.0*20 mm, 순도 100.00%, MS ESI 계산치 395.20 [M+H]+ 396.20, 실측치 396.2.
실시예 23. 2,2-디메틸-3-(4-(2-메틸-11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)프로판산 (화합물 번호 38)
단계 1: 2-(브로모메틸)-4-메틸-1-니트로벤젠의 합성
DCM (100 mL) 중 (5-메틸-2-니트로페닐)메탄올 (8.7 g, 52.05 mmol, 1 당량)의 혼합물에 0℃에서 NBS (13.89 g, 78.07 mmol, 1.5 당량) 및 PPh3 (20.48 g, 78.07 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 콤비 플래쉬 (PE 중 EtOAc: 0에서 10%)에 의해 정제하였다. 2-(브로모메틸)-4-메틸-1-니트로벤젠 (10 g, 43.47 mmol, 83.52% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH = 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-(5-메틸-2-니트로벤질)벤조에이트의 합성
아세톤 (30 mL) 및 H2O (10 mL) 중 2-(브로모메틸)-4-메틸-1-니트로벤젠 (2.0 g, 8.69 mmol, 1 당량), 메틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (4.56 g, 17.39 mmol, 2 당량), K2CO3 (3.00 g, 21.73 mmol, 2.5 당량) 및 PdCl2 (308 mg, 1.74 mmol, 0.2 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 염수 (250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 콤비 플래쉬 (PE 중 EtOAc: 0에서 5%)에 의해 정제하였다. 메틸 2-(5-메틸-2-니트로벤질)벤조에이트 (1.8 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH = 7.91 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
단계 3: 2-메틸-5H-디벤조[b,e]아제핀-6(11H)-온의 합성
AcOH (40 mL) 중 메틸 2-(5-메틸-2-니트로벤질)벤조에이트 (1.8 g, 6.31 mmol, 1 당량) 및 Fe (2.11 g, 37.86 mmol, 6 당량)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM/MeOH (200 mL, 10:1)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 염수 (100 mL*3) 및 포화 수성 NaHCO3 (100 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 연화처리한 다음, 여과하였다. 케이크를 진공 하에 건조시켰다. 2-메틸-5H-디벤조[b,e]아제핀-6(11H)-온 (800 mg, 3.58 mmol, 56.79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH = 8.35 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
단계 4: 6-클로로-2-메틸-11H-디벤조[b,e]아제핀의 합성
POCl3 (15 mL) 중 2-메틸-5H-디벤조[b,e]아제핀-6(11H)-온 (300 mg, 1.34 mmol, 1 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 혼합물을 DCM (10 mL * 2)으로 희석하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 6-클로로-2-메틸-11H-디벤조[b,e]아제핀 (324 mg, 1.34 mmol, 99.76% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 2,2-디메틸-3-(4-(2-메틸-11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)프로파노에이트의 합성
디옥산 (20 mL) 및 TEA (1.36 g, 13.40 mmol, 1.87 mL, 10 당량) 중 6-클로로-2-메틸-11H-디벤조[b,e]아제핀 (324 mg, 1.34 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸 2,2-디메틸-3-피페라진-1-일-프로파노에이트 (805 mg, 4.02 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (40 mL)을 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (40 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 94% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하였다. 메틸 2,2-디메틸-3-(4-(2-메틸-11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 (65 mg, 128.23 μmol, 9.57% 수율, 80% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.685분, 엑스티메이트 C18 2.0*20 mm, 순도 80.00%, MS ESI 계산치 405.24 [M+H]+ 406.24, 실측치 406.1
단계 6: 2,2-디메틸-3-(4-(2-메틸-11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)프로판산의 합성
THF (8 mL), H2O (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 메틸 2,2-디메틸-3-(4-(2-메틸-11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 (65 mg, 128.23 μmol, 80% 순도, 1 당량)의 용액에 LiOH·H2O (27 mg, 641.13 μmol, 5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하고, HCOOH를 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 3_페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 75*30 mm*3 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 5%-35%, 6.5분)에 의해 정제하였다. 2,2-디메틸-3-(4-(2-메틸-11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)프로판산 (10.1 mg, 25.11 μmol, 19.58% 수율, 97.34% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH =10.78 (brs, 1H), 7.69 - 7.08 (m, 7H), 4.30 - 4.10 (m, 2H), 3.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 9H), 2.27 (s, 3H), 1.32(s, 6H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 3.43분, 유티메이트 3.0*50 mm, 순도 97.34%. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 0.639분, 엑스티메이트 C18 2.0*20 mm, 순도 98.98%, MS ESI 계산치 391.23 [M+H]+ 392.23, 실측치 392.1.
실시예 24. 3-(4-(1-플루오로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (화합물 번호 39)
단계 1: 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드의 합성
SOCl2 (30 mL) 중 2,6-디플루오로벤조산 (3 g, 18.98 mmol, 1 당량)의 용액을 N2 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하였다. 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 (3 g, 21.79 mmol, 99.27% 수율, 86.03% 순도)를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2,6-디플루오로-N-(2-히드록시페닐)벤즈아미드의 합성
THF (20 mL) 중 2-아미노페놀 (2.41 g, 22.09 mmol, 1.3 당량) 및 TEA (5.16 g, 50.98 mmol, 7.10 mL, 3 당량)의 용액에 0℃에서 THF (20 mL) 중 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 (3 g, 16.99 mmol, 2.14 mL, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, H2O (200 mL x 3)로 세척하였다. 혼합물을 NH4Cl (200 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc (5:1, 200 mL)로 연화처리하였다. 2,6-디플루오로-N-(2-히드록시페닐)벤즈아미드 (3.97 g, 15.93 mmol, 93.75% 수율, 92.63% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 9.96 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.06 - 6.76 (m, 3H).
단계 3: 7-플루오로-5H-벤조[b][1,4]벤족사제핀-6-온의 합성
DMSO (15 mL) 중 2,6-디플루오로-N-(2-히드록시페닐)벤즈아미드 (1.5 g, 6.02 mmol, 1 당량)의 혼합물에 NaOH (482 mg, 12.05 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 켄칭하고, DCM (200 mL)으로 희석하고, 염수 (100 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하였다. 7-플루오로-5H-벤조[b][1,4]벤족사제핀-6-온 (1.7 g, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.50 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 4H), 7.12 - 7.05 (m, 1H).
단계 4: 6-클로로-7-플루오로-벤조[b][1,4]벤족사제핀의 합성
POCl3 (64.6 g, 421.31 mmol, 39.15 mL, 56.80 당량) 중 7-플루오로-5H-벤조[b][1,4]벤족사제핀-6-온 (1.7 g, 7.42 mmol, 1 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 잔류물을 DCM (300 mL)으로 희석하고 H2O (100 mL x 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 6-클로로-7-플루오로-벤조[b][1,4]벤족사제핀 (1.6 g, 6.46 mmol, 87.11% 수율)을 흑색 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 3-[4-(7-플루오로벤조[b][1,4]벤족사제핀-6-일)피페라진-1-일]-2,2-디메틸-프로파노에이트의 합성
TEA (17.45 g, 172.43 mmol, 24 mL, 26.69 당량) 및 디옥산 (15 mL) 및 DMSO (5 mL) 중 6-클로로-7-플루오로-벤조[b][1,4]벤족사제핀 (1.6 g, 6.46 mmol, 1 당량)의 혼합물에 메틸 2,2-디메틸-3-피페라진-1-일-프로파노에이트 (2.59 g, 12.92 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 5% EtOAc/PE의 용리액)에 의해 정제하였다. 메틸 3-[4-(7-플루오로벤조[b][1,4]벤족사제핀-6-일)피페라진-1-일]-2,2-디메틸-프로파노에이트 (597 mg, 1.40 mmol, 21.68% 수율, 96.556% 순도)를 적색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 7.07 - 6.90 (m, 3H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.48 - 2.39 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.10 (s, 6H).
단계 6: 3-[4-(7-플루오로벤조[b][1,4]벤족사제핀-6-일)피페라진-1-일]-2,2-디메틸-프로판산의 합성
THF (8 mL), MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 3-[4-(7-플루오로벤조[b][1,4]벤족사제핀-6-일)피페라진-1-일]-2,2-디메틸-프로파노에이트 (597 mg, 1.45 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH·H2O (305 mg, 7.27 mmol, 5.01 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물의 pH를 HCOOH를 사용하여 약 5로 조정하였다. 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 3_페노메넥스 루나 C18 75*30 mm*3 μm; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 5%-35%, 6.5분)에 의해 정제하였다. 3-[4-(7-플루오로벤조[b][1,4]벤족사제핀-6-일)피페라진-1-일]-2,2-디메틸-프로판산 (380.6 mg, 954.75 μmol, 65.80% 수율, 99.7% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δH = 7.76 - 7.62 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 6H), 2.51 - 2.51 (m, 4H), 1.30 (d, J = 2.4 Hz, 6H). HPLC Rt = 8분 크로마토그래피 중 3.78분, 유티메이트 3.0*50 mm, 순도 99.70%. LCMS Rt = 4분 크로마토그래피 중 0.741분, 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 순도 99.817%, MS ESI 계산치 397.18 [M+H]+ 398.18, 실측치 398.2.
실시예 25. H1 및 5-HT2A 결합 검정 프로토콜
본 개시내용의 화합물의 생물학적 활성을 본원에 기재된 검정을 이용하여 결정하였다.
표 A. 실시예 25에 대한 시약
1 M 스톡을 트리스 염기 (시그마(Sigma), 카탈로그: T1503-1KG)로 제조하고, pH를 7.4로 조정하였다.
표 B. 검정 완충제 및 세척 완충제
표 C. 참조 화합물 정보
막 제조 및 리간드 제조
표 D. 막 및 방사성리간드를 검정 완충제로 희석함
화합물 제조
시험 화합물을 DMSO로 2 mM에서 출발하여 8-포인트 및 5-배 연속 희석으로 희석하였다. 케탄세린 및 피릴아민을 DMSO로 0.2 mM에서 출발하여 8-포인트 및 5-배 연속 희석으로 희석하였다.
검정 절차
1 μl의 본 개시내용의 화합물 및 참조 화합물 중 하나 (표 C)를 검정 플레이트로 옮겼다. 1 μl의 0.2 mM 케탄세린 또는 피릴아민을 비특이적 결합에 대한 플레이트 맵에 따라 검정 플레이트로 옮겼다 (저 대조군: LC). 1 μl의 DMSO를 총 결합에 대한 플레이트 맵에 따라 검정 플레이트로 옮겼다 (고 대조군: HC).
100 μl의 막 스톡을 플레이트 맵에 따라 플레이트에 분배하였다. 방사성 리간드 100 μl를 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 300 rpm에서 실온에서 1시간 동안 진탕시켰다. 유니필터(Unifilter)-96 GF/C 필터 플레이트를 웰당 50 μl의 0.3% PEI로 실온에서 적어도 0.5시간 동안 침지시켰다.
결합 검정이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 퍼킨 엘머 필터메이트(Perkin Elmer Filtermate) 수거기를 사용하여 GF/C 플레이트를 통해 여과한 다음, 각각의 플레이트를 차가운 세척 완충제로 4회 세척하였다. 필터 플레이트를 50도에서 1시간 동안 건조시켰다. 건조시킨 후, 필터 플레이트 웰의 바닥을 퍼킨 엘머 유니필터-96 백킹 밀봉 테이프를 사용하여 밀봉하였다. 50 μl의 퍼킨 엘머 마이크로신트(Microscint) 20 칵테일을 첨가하였다. 필터 플레이트의 상부를 퍼킨 엘머 탑실-A(TopSeal-A) 밀봉 필름으로 밀봉하였다.
필터 상에 포획된 3H를 퍼킨 엘머 마이크로베타2(MicroBeta2) 판독기를 사용하여 계수하였다. 억제 상수는 하기 식을 사용하여 계산하였다:
데이터를 프리즘 5(Prism 5)를 사용하여 분석하였다. 사용된 모델은 데이터를 피팅하고 IC50을 계산하기 위한 "log(억제제) vs. 반응 -- 가변 기울기"였다. 이어서, IC50을 하기 식을 사용하여 Ki로 전환시켰다: Ki=IC50/(1+L/Kd). L은 반응 시스템에서의 방사성리간드 농도이고; Kd는 수용체에 대한 방사성리간드의 친화도이다.
본 개시내용의 화합물의 측정된 Ki 값은 하기 표 E 및 표 F에 제시된다 ("*"는 >1 및 ≤25 nM을 의미하고; "**"는 >25 및 ≤50 nM을 의미하고; "***"는 >50 nM을 의미함).
표 E
표 F
실시예 26. H1 및 5-HT2A 결합의 비교
화합물 8 H1 및 5-HT2A 결합 활성을 3-(4-(11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판산 (즉, 화합물 A-1)과의 Ki 값의 비교에 의해 평가하였다. 표 G에 나타낸 바와 같이, 화합물 번호 8은 3-(4-(11H-디벤조[b,e]아제핀-6-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판산에 비해 더 큰 H1 및 5-HT2A 친화도를 갖는다.
표 G. H1 및 5-HT2A Ki 값의 비교.
실시예 27. 5-HT2C 결합 검정 프로토콜
본 개시내용의 화합물의 생물학적 활성을 본원에 기재된 검정을 이용하여 결정하였다.
표 H. 실시예 27에 대한 시약
트리스 염기의 1 M 스톡을 제조하고, pH 7.4로 조정하였다.
표 I. 검정 완충제 및 세척 완충제
표 J. 참조 화합물 정보
막 및 리간드 제조
표 K. 검정 완충제를 사용한 막 및 방사성리간드의 희석
화합물 제조
시험 화합물을 DMSO로 2 mM에서 출발하여 8-포인트 및 5-배 연속 희석으로 희석하였다. SB-206553을 DMSO로 0.2 mM에서 출발하여 8-포인트 및 4-배 연속 희석으로 희석하였다.
검정 절차
1 μL의 본 개시내용의 화합물 참조 화합물 (표 J)을 검정 플레이트로 옮겼다. 1 μL의 0.2 mM SB-206533을 비특이적 결합에 대한 플레이트 맵에 따라 검정 플레이트로 옮겼다 (저 대조군: LC). 1 μL의 DMSO을 총 결합에 대한 플레이트 맵에 따라 검정 플레이트로 옮겼다 (고 대조군: HC).
유니필터-96 GF/C 필터 플레이트를 웰당 50 μL의 0.3% PEI로 실온에서 약 0.5시간 동안 침지시켰다. 결합 검정이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 퍼킨 엘머 필터메이트 수거기를 사용하여 GF/C 필터 플레이트를 통해 여과하고, 각각의 플레이트를 차가운 세척 완충제로 4회 세척하였다. 필터 플레이트를 50℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 건조시킨 후, 필터 플레이트 웰의 바닥을 퍼킨 엘머 유니필터-96 백킹 밀봉 테이프를 사용하여 밀봉하였다. 50 μL의 퍼킨 엘머 마이크로신트 20 칵테일을 첨가하였다. 필터 플레이트의 상부를 퍼킨 엘머 탑실-A 밀봉 필름으로 밀봉하였다.
필터 상에 포획된 3H를 퍼킨 엘머 마이크로베타2 판독기를 사용하여 계수하였다. 억제 상수는 하기 식을 사용하여 계산하였다:
데이터를 프리즘 5(Prism 5)를 사용하여 분석하였다. 사용된 모델은 데이터를 피팅하고 IC50을 계산하기 위한 "log(억제제) vs. 반응 -- 가변 기울기"였다. 이어서, IC50을 하기 식을 사용하여 Ki로 전환시켰다: Ki=IC50/(1+L/Kd), 여기서 L은 반응계에서의 방사성리간드 농도이고; Kd는 수용체에 대한 방사성리간드의 친화도이다.
본 개시내용의 화합물의 측정된 Ki 값은 하기 표 L에 제시된다 ("*"는 ≤100 nM을 의미하고; "**"는 >100 및 ≤500 nM을 의미하고; "***"는 >500 nM을 의미함).
표 L
실시예 28. 5-HT2C 및 D2 결합의 비교
5-HT2C 결합 검정 프로토콜
5-HT2C 결합 활성에 대해 화합물 번호 7을 3-(4-(2,8-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (즉, 화합물 A-2), 3-(4-(2,7-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (즉, 화합물 A-3), 3-(4-(3,8-디메틸디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (즉, 화합물 A-4), 및 3-(4-(디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-11-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판산 (즉, 화합물 A-5)과의 Ki 값의 비교에 의해 평가하였다. 표 Q에 나타낸 바와 같이, 화합물 7은 화합물 A-2, A-3, A-4 및 A-5와 비교하여 5-HT2C에 대한 더 낮은 친화도를 갖는다.
D2 결합 검정 프로토콜
본 개시내용의 화합물의 생물학적 활성을 본원에 기재된 검정을 이용하여 결정하였다.
표 M. D2 결합 검정 프로토콜을 위한 시약
표 N. 검정 완충제 및 세척 완충제
표 O. 참조 화합물 정보
표 P. 검정 완충제를 사용한 막 및 방사성리간드의 희석
화합물 제조
시험 화합물을 DMSO로 2 mM에서 출발하여 8-포인트 및 5-배 연속 희석으로 희석하였다. 드로페리돌을 DMSO로 0.2 mM에서 출발하여 8-포인트 및 4-배 연속 희석으로 희석하였다.
검정 절차
1 μL의 본 개시내용의 화합물 및 참조 화합물 (표 O)을 검정 플레이트로 옮겼다. 1 μL의 드로페리돌을 비특이적 결합을 위한 플레이트 맵에 따라 검정 플레이트로 옮겼다 (저 대조군: LC). 1 μL의 DMSO을 총 결합에 대한 플레이트 맵에 따라 검정 플레이트로 옮겼다 (고 대조군: HC). 플레이트 맵 후에, 막 원액 및 방사성 리간드 100 μL를 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 300 rpm으로 진탕시켰다.
유니필터-96 GF/C 필터 플레이트를 웰당 50 μL의 0.3% PEI로 실온에서 약 0.5시간 동안 침지시켰다. 결합 검정이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 퍼킨 엘머 필터메이트 수거기를 사용하여 GF/B 필터 플레이트를 통해 여과하고, 각각의 플레이트를 차가운 세척 완충제로 4회 세척하였다. 필터 플레이트를 50℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 건조시킨 후, 필터 플레이트 웰의 바닥을 퍼킨 엘머 유니필터-96 백킹 밀봉 테이프를 사용하여 밀봉하였다. 50 μL의 퍼킨 엘머 마이크로신트 20 칵테일을 첨가하였다. 필터 플레이트의 상부를 퍼킨 엘머 탑실-A 밀봉 필름으로 밀봉하였다.
필터 상에 포획된 3H를 퍼킨 엘머 마이크로베타2 판독기를 사용하여 계수하였다. 억제 상수는 하기 식을 사용하여 계산하였다:
데이터를 프리즘 5(Prism 5)를 사용하여 분석하였다. 사용된 모델은 데이터를 피팅하고 IC50을 계산하기 위한 "log(억제제) vs. 반응 -- 가변 기울기"였다. 이어서, IC50을 하기 식을 사용하여 Ki로 전환시켰다: Ki=IC50/(1+L/Kd), 여기서 L은 반응계에서의 방사성리간드 농도이고; Kd는 수용체에 대한 방사성리간드의 친화도이다. 표 Q에 나타낸 바와 같이, 화합물 7은 화합물 A-2, A-3, A-4 및 A-5와 비교하여 D2에 대해 더 낮은 친화도를 갖는다.
표 Q. 5-HT2C 및 D2 Ki 값의 비교.
실시예 29. 인간 클리어런스 및 반감기 예상
인간에서의 예상 인간 클리어런스 (CL) 및 반감기가 하기 표 R에서 제시된다. 원숭이 클리어런스로부터의 단일 종 스케일링을 사용하는 알로메트릭 스케일링 방법을 사용하여 클리어런스를 예상하였다. 인간 분포 부피 (Vd)를 동물 Vd로부터 예상하고, 혈장 단백질 결합에서의 차이에 대해 조정하고, 종에 걸쳐 유사한 미결합 Vd를 가정하였다. 인간 반감기 (T1/2)를 T1/2 = 0.693 x (예측 Vd /예측 CL)의 관계를 사용하여 1-구획 모델에 기초하여 계산하였다.
표 R
실시예 30. 수면 연속성, 각성의 수 및 수면의 깊이를 결정하기 위한 실험 세부사항 및 방법
처리 세부사항 플롯 (예를 들어, 도 1-10 참조)은 CT-18에서의 처리 전 및 후 (소등 6시간 후) ±30시간의 처리전 및 처리후 시계열 플롯 또는 CT-5에서의 처리 29시간 전 및 31시간 후 (점등 5시간 후)의 처리전 및 처리후 시계열 플롯을 도시한다. 처리는 플롯의 가로좌표 상에 삼각형으로 표시된 시간의 시작 시에 발생하였다. 변수는 매시간 빈으로 산출하였다.
모든 데이터를 군 평균 ± SEM으로서 플롯팅하였다 (예를 들어, 도 1-10 참조). 회색 음영 영역은 비히클 처리 평균 ± SEM을 포괄한다. x-축을 따라, 치료 시간은 달리 나타내지 않는 한 삼각형으로 표시된다. x-축을 따라, 밝은/어두운 막대는 점등/소등을 나타낸다.
동물 준비 - 래트
성체 수컷 위스타(Wistar) 래트 (수술 시점에 대략 270 g, 찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories))에게 덱스메데토미딘 25 μg/kg를 투여하고, 마취시키고 (효과적으로 95/5 산소 중 ~2% 이소플루란), 만성 뇌전도 (EEG) 및 근전도 (EMG) 기록을 허용하는 두개골 이식물을 사용하여 외과적으로 준비하였다. 두개 부분을 이식하였을 때 동일한 마취 사건 동안 복부에 외과적으로 배치된 소형 송신기 (미니미터 시리즈(Minimitter Series) PDT4000 이-미터(E-Mitter), 오리건주 벤드)를 통해 체온 및 운동 활성을 모니터링하였다. 두개골 이식물은 EEG 기록을 위한 소형 스테인레스 스틸 스크류 (전두에 2개 [브레그마로부터 +3.9 AP, ±2.0 ML], 후두에 2개 [-6.4 AP, ±5.5 ML], 및 시상봉합면으로 람다봉합 후방에 놓인 접지 1개)로 이루어졌다. 2개의 테플론-코팅된 다중-가닥 스테인레스 스틸 와이어를 EMG 기록을 위해 후경부 소능형 근육 아래에 위치시켰다. 모든 리드를 소형 커넥터 (옴네틱스(Omnetics), 미네소타주 미네아폴리스)에 접합시키고, 수술 전에 에틸렌 옥시드로 기체 멸균하였다. 임플란트 조립체를 EEG 기록 스크류, 기밀 밀봉된 임플란트 커넥터와 두개골 사이에 적용된 시아노아크릴레이트, 및 UV-경화 치과용 아크릴의 조합에 의해 두개골에 부착시켰다. 진통제 (멜록시캄 1 mg/kg IP)를 수술 1일 전에 및 수술 후 2일 동안 매일 투여하였다. 리도카인 함유 네오스포린을 이식물-주위 가장자리에 국소로 적용하였다. 임의의 데이터 수집 전에 수술 회복에 적어도 3주를 허용하였다.
기록 환경
래트를 맞춤형 초저-토크 슬립-링 정류자 및 맞춤형 이노비브(Innovive)® 폴리카르보네이트 케이지-탑이 장착된 특수 변형된 이노비브® 케이지 내에 개별적으로 수용하였다. 이들 케이지를 생리학적 및 행동 데이터 수집을 위해 사전-와이어링된 변형된 스테인레스 스틸 동물 랙의 선반 상에 위치시켰다. 음식 및 물은 자유롭게 이용가능하였고, 주위 온도는 22±1℃였다. 24시간 명암 주기 (LD 12:12)를 LED 조명 스트립을 사용하여 연구 전반에 걸쳐 유지하였다. 광 강도는 케이지 내부의 중간 수준에서 평균 35 lux였다. 상대 습도는 대략 평균 50%였다. 동물을 각각의 처리 전 및 후에 2일 동안 방해하지 않았다.
자동화 데이터 수집.
수면 및 각성을 SCORE™ - 리눅스 및 윈도우즈-10 실시간 컴퓨터-기반 수면-각성 및 생리학적 모니터링 시스템을 사용하여 결정하였다. 설치류에서의 SCORE™ 수면 단계 확인 알고리즘의 검증 및 전임상 약물 발견 및 평가에서의 시스템의 유용성은 이전에 기재되었다 (Edgar et al. Psychopharmacology 1991, 105, 374; Gilmour et al., Neuropharmacology 2012, 64, 224; McCarthy et al., 2016, Neuropharmacology 108, 415; Olive et al., J. Pharmacology & Experimental Therapeutics 1998 285, 1073; Phillips et al., Neuropharmacology 2012, 62, 1359; Seidel et al. J Pharmacology & Experimental Therapeutics 1995, 275, 263; Van Gelder et al. Sleep 1991, 14, 48). 본원에 기재된 연구를 위해, 시스템은 증폭된 EEG (x10,000, 대역통과 0.7-30 Hz; 초기 디지털화율 400 Hz [그래스 코포레이션(Grass Corp.), 매사추세츠주 퀸시]), 증폭된 EMG (x10,000-20,000, 대역통과 10-100Hz를 모니터링하고, 제곱 평균 제곱근 (RMS) 적분을 사용하여 10초마다 정량화하였다. 원격측정된 체온을 샘플링하고, 비-특이적 운동 활성 (LMA) 사건을 계수하고, 값을 매분 디지털화하였다. 각성 상태를 최소 48개의 특징부 치수, 통합된 EMG 역치 기준, 및 순위화된 멤버십 알고리즘에 걸쳐 EEG 기간 및 진폭 특징부 추출을 사용하여 10초마다 NREM 수면, REM 수면, 각성, 또는 세타-우세 각성으로서 온라인 분류하였다. 개별적으로 교시된 EEG-각성-상태 템플릿 및 EMG 기준은 각각의 동물에 대한 각성 상태를 구별하였다. LMA를 분당 계수로서 자동으로 기록하고, 체온을 매분 기록하였다. LMA는 케이지 아래의 맞춤형 원격측정 수신기 (ER4000, 미니미터, 오리건주 벤드)에 의해 수평 및 수직 평면 둘 다에서 검출되었다.
원격측정 수단 (LMA 및 체온)은 SCORE 각성-상태 결정 알고리즘의 일부가 아니었고; 따라서, 수면-점수화 및 원격측정 데이터는 동시적이지만 독립적인 수단이었다. EEG 및 EMG 신호의 빈번한 온라인 검사에 추가로, 데이터의 품질 제어는 모든 변수의 데이터 품질이 (i) 미가공 EEG 및 EMG 신호의 개별 육안 검사, (ii) 개별 시간당 평균 시계열, 및 (iii) 군 평균 시계열의 수준에서 그래픽 및 통계적 평가의 조합을 사용하여 유연하게 면밀히 검토되도록 하는 품질 보증 및 분석 프로그램 (일라이 릴리 앤드 캄파니(Eli Lilly and Company) (영국 서레이 윈들샴) 및 알레리온, 인크.(Alairion, Inc.) (매사추세츠주 캠브리지)에 의해 추가로 개선된 SCORE뷰(SCOREview)™, 하이프니온, 인크.(Hypnion, Inc.) (매사추세츠주 렉싱턴))의 독점적 세트를 사용하여 최소 4년 경험이 있는 전문 분석가에 의해 보장되었다. 통합된 관계 데이터베이스를 각각의 개별 처리에 대한 데이터 품질 제어 결정에 따라 업데이트하였고, 이 데이터베이스는 이들 데이터의 모든 후속 사용을 제어하였다. 완전한 디지털화 미가공 EEG, EMG, 및 생리학적 데이터를 모든 처리에 대해 영구적으로 보관하였다.
치료 및 약물 제조
약물 용량, 투여 경로, 및 투여 시기는 각각의 화합물에 대해 기재되고, 데이터 예시 내에서 가변적이다. 적용가능한 경우에, (i) 메틸셀룰로스 비히클을 메틸셀룰로스의 멸균 0.25% 용액 (15 센티포아즈, 시그마, 미국 미주리주 세인트 루이스)으로서 제조하고 1 또는 2 mL/kg으로 경구로 전달하거나 (PO), 또는 (ii) 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 20% (2HPβCD, 시그마, 미국 미주리주 세인트 루이스)를 제조하고 PO로 2 mL/kg으로 전달하였다.
약물을 분석용 저울 (d=0.01 mg)을 사용하여 칭량하였다. 화합물을 멸균 2 mL 분쇄 유리 막자 사발을 사용하여 완전히 용해되거나 잘 현탁될 때까지 비히클과 혼합한 다음, 멸균 바큐테이너 (적색 상단) 튜브로 옮겼다. 용액을 시린지 내로 뽑아내기 직전에 철저히 교반하였다. 경구 위관영양 투여 (PO)는 전형적으로 1 또는 2 mL/kg의 부피였다. 치료를 투여하기 위해, 각각의 래트를 그의 케이지로부터 약 60초 동안 꺼내어 칭량하고 치료하였다 (홈 케이지는 SCORE™ 시스템의 기록 케이지임). 동물이 먼저 특수한 기록 챔버에 순응되어야 하는 경우와 달리, 이러한 절차는 사전 수면 손실을 야기하지 않았음을 주목한다. 이 실험에서의 래트는 기록 챔버에 속하는 그의 "홈 케이지"에서 영구적으로 생존하였다. 사전 수면 손실 (예를 들어, 다른 조사자에 의해 통상적으로 사용되는 "순응")은 약물에 대한 수면-각성 반응의 측정에 유의하게 영향을 미친다.
연구 설계
SCORE 데이터에 대한 표준 기록 지속기간은 치료 전후 30시간 이상이었다. 치료 30시간전 기준선 기록은 그 자체로 가정/기록 케이지에서 동물이 방해받지 않는 적어도 24시간이 선행되었다. 래트를 병행 군으로 치료에 무작위로 배정하였다. 일부 래트는 1회 초과의 적극 치료를 받았으며, 이 경우에 각각의 치료 사이에 적어도 7일의 "워시아웃"이 경과하였다.
통계적 분석
매시간 비닝된 데이터에 적용된 사후 스튜던트 T-검정을 사용하여 약물과 비히클 사이의 통계적으로 유의한 차이를 스크리닝하고, 반복 측정 동안 조정하였다.
실시예 31. 증가된 수면 연속성/강화, 감소된 각성의 수 및 증가된 수면의 깊이 증가
수면 연속성/강화
화합물 8을 수컷 위스타 래트에게 CT-18에서 (소등 6시간 후; 처리 시간은 가로좌표 상의 삼각형으로 나타냄; 도 1) 투여하고, 증가된 수면 연속성을 시간당 평균 수면 바우트 지속기간에 의해 측정하였다. 평균 수면 바우트 지속기간을 개별 동물에 대해 각각의 시간 내에 개시된 모든 수면 바우트의 평균 지속기간으로서 계산하고, 처리 30시간 전 (기준선) 및 후 집단 (N=9) 매시간 평균 ± SEM으로서 플롯팅하였다. 메틸셀룰로스 비히클 대조군과의 차이는 별표로 표시된다. 24시간 명암 주기 (LD 12:12)는 가로좌표에 표시된다 (도 1). 화합물 8은 비히클 대조군 동물에서 관찰된 효과보다 대략 4배 더 큰 시간당 수면 바우트-길이의 증가에 의해 예시된 바와 같은 수면 강화의 증가를 생성하였다.
감소된 각성의 수
화합물 8을 수컷 위스타 래트에게 CT-5에서 (점등 5시간 후; 처리 시간은 가로좌표 상의 삼각형으로 나타냄; 도 2) 투여하고, 감소된 각성의 수를 수면에서 각성으로의 전이의 수에 의해 측정하였다. 수면에서 각성으로의 전이의 수를 처리 30시간 전 (기준선) 및 후 집단 (N=11) 매시간 평균 ± SEM으로서 플롯팅하였다. 메틸셀룰로스 비히클 대조군과의 차이는 별표로 표시된다. 24시간 명암 주기 (LD 12:12)는 가로좌표에 표시된다 (도 2). 화합물 8은 각성의 감소를 생성하였으며, 이는 대조군에 비해 처리후 시간당 수면에서 각성으로의 전이의 수에서의 최대 50% 감소에 의해 입증되었다.
비REM 수면 동안 EEG 델타 파워에 의해 측정된 바와 같은 증가된 수면의 깊이
화합물 8을 수컷 위스타 래트에게 CT-18에서 (소등 6시간 후; 처리 시간은 가로좌표 상의 삼각형으로 나타냄; 도 3) 투여하고, 비REM 수면에서의 EEG 서파 활성의 증가를, 시간당 비REM 수면 동안 정규화된 (기준선으로부터의 퍼센트 변화) EEG 델타 파워에 의해 측정된 바와 같이 기록하였다. 정규화된 EEG 델타 파워 (0.5-4.0 Hz의 주파수에서의 EEG에서의 파워, 푸리에 분석을 사용하여 산출됨)를 본 실시예에서 처리 30시간 전 (기준선) 및 후 집단 (N=10) 시간당 평균 ± SEM으로서 플롯팅하였다. 메틸셀룰로스 비히클 대조군과의 차이는 별표로 표시된다. 24시간 명암 주기 (LD 12:12)는 가로좌표에 표시된다 (도 3). EEG 델타 파워 (서파 활성)의 증가는 수면 분절을 감소시키는 화합물 능력과 연관된 각성 역치의 상승과 일치한다.
누적 총 수면 시간
화합물 8을 수컷 위스타 래트에게 CT-18에서 (소등 6시간 후; 가로좌표 상에서 시간=0에 전달된 치료; 도 4) 30 mg/kg으로 투여하고, 24시간 전에 기준선에 대한 총 수면 시간 (NREM + REM 수면)의 변화를 이전에 기재된 방법 (Olive et al., J Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1998, 285: 1073-1083)에 따라 각각의 동물에 대해 치료후 30시간 각각에 걸친 누적 합계로서 매시간 산출하였다. 데이터를 처리 후 30시간 동안 매시간 집단 (N=12) 평균 ± SEM으로서 플롯팅하였다. 메틸셀룰로스 비히클 대조군 (N=15)과의 차이는 별표로 표시된다. 화합물 8은 총 수면 시간의 70분 누적 증가를 생성하였다.
실시예 32. 증가된 수면 연속성/강화, 감소된 각성의 수 및 증가된 수면의 깊이
증가된 수면 연속성/강화
화합물 7을 수컷 위스타 래트에게 CT-18에서 (소등 6시간 후; 처리 시간은 가로좌표 상의 삼각형으로 나타냄; 도 5) 투여하고, 증가된 수면 연속성을 시간당 평균 수면 바우트 지속기간에 의해 측정하였다. 평균 수면 바우트 지속기간을 개별 동물에 대해 각각의 시간 내에 개시된 모든 수면 바우트의 평균 지속기간으로서 계산하고, 처리 30시간 전 (기준선) 및 후 집단 (N=10) 시간당 평균 ± SEM으로서 플롯팅하였다. 메틸셀룰로스 비히클 대조군과의 차이는 별표로 표시된다. 24시간 명암 주기 (LD 12:12)는 가로좌표에 표시된다 (도 5). 화합물 7은 비히클 대조군 동물에서 관찰된 효과보다 대략 3-4배 더 큰 시간당 수면 바우트-길이의 증가에 의해 예시된 바와 같은 수면 강화의 증가를 생성하였다.
감소된 각성의 수
화합물 7을 수컷 위스타 래트에게 CT-5에서 (점등 5시간 후; 처리 시간은 가로좌표 상의 삼각형으로 나타냄; 도 6) 투여하고, 감소된 각성의 수를 수면에서 각성으로의 전이의 수에 의해 측정하였다. 수면에서 각성으로의 전이의 수를 처리 30시간 전 (기준선) 및 후 집단 (N=8) 매시간 평균 ± SEM으로서 플롯팅하였다. 메틸셀룰로스 비히클 대조군과의 차이는 별표로 표시된다. 24시간 명암 주기 (LD 12:12)는 가로좌표에 표시된다 (도 6). 화합물 7은 각성의 감소를 생성하였으며, 이는 대조군에 비해 처리후 시간당 수면에서 각성으로의 전이의 수에서의 최대 40-50% 감소에 의해 입증되었다.
비REM 수면 동안 EEG 델타 파워에 의해 측정된 바와 같은 증가된 수면의 깊이
화합물 7을 수컷 위스타 래트에게 CT-18에서 (소등 6시간 후; 처리 시간은 가로좌표 상의 삼각형으로 나타냄; 도 7) 투여하고, 비REM 수면에서의 EEG 서파 활성의 증가를, 시간당 비REM 수면 동안 정규화된 (기준선으로부터의 퍼센트 변화) EEG 델타 파워에 의해 측정된 바와 같이 기록하였다. 정규화된 EEG 델타 파워 (0.5-4.0 Hz의 주파수에서의 EEG에서의 파워, 푸리에 분석을 사용하여 산출됨)를 본 실시예에서 처리 30시간 전 (기준선) 및 후 집단 (N=10) 시간당 평균 ± SEM으로서 플롯팅하였다. 메틸셀룰로스 비히클 대조군과의 차이는 별표로 표시된다. 24시간 명암 주기 (LD 12:12)는 가로좌표에 표시된다 (도 7). EEG 델타 파워 (서파 활성)의 증가는 수면 분절을 감소시키는 화합물 능력과 연관된 각성 역치의 상승과 일치한다.
실시예 33. 증가된 수면 연속성/강화, 감소된 각성의 수 및 증가된 수면의 깊이
수면 연속성/강화
화합물 15를 수컷 위스타 래트에게 CT-18에서 (소등 6시간 후; 처리 시간은 가로좌표 상의 삼각형으로 나타냄; 도 8) 투여하고, 증가된 수면 연속성을 시간당 평균 수면 바우트 지속기간에 의해 측정하였다. 평균 수면 바우트 지속기간을 개별 동물에 대해 각각의 시간 내에 개시된 모든 수면 바우트의 평균 지속기간으로서 계산하고, 처리 30시간 전 (기준선) 및 후 집단 (N=11) 시간당 평균 ± SEM으로서 플롯팅하였다. 20% HPβCD 비히클 대조군과의 차이는 별표로 표시된다. 24시간 명암 주기 (LD 12:12)는 가로좌표에 표시된다 (도 8). 화합물 15는 비히클 대조군 동물에서 관찰된 효과보다 대략 3배 더 큰 시간당 수면 바우트-길이의 증가에 의해 예시된 바와 같은 수면 강화의 증가를 생성하였다.
감소된 각성의 수
화합물 15를 수컷 위스타 래트에게 CT-5에서 (점등 5시간 후; 처리 시간은 가로좌표 상의 삼각형으로 나타냄; 도 9) 투여하고, 감소된 각성의 수를 수면에서 각성으로의 전이의 수에 의해 측정하였다. 수면에서 각성으로의 전이의 수를 처리 30시간 전 (기준선) 및 후 집단 (N=10) 매시간 평균 ± SEM으로서 플롯팅하였다. 20% HPβCD 비히클 대조군과의 차이는 별표로 표시된다. 24시간 명암 주기 (LD 12:12)는 가로좌표에 표시된다 (도 9). 화합물 15는은 각성의 감소를 생성하였으며, 이는 대조군에 비해 처리후 시간당 수면에서 각성으로의 전이의 수에서의 대략 30% 감소에 의해 입증되었다.
비REM 수면 동안 EEG 델타 파워에 의해 측정된 바와 같은 증가된 수면의 깊이
화합물 15를 수컷 위스타 래트에게 CT-18에서 (소등 6시간 후; 처리 시간은 가로좌표 상의 삼각형으로 나타냄; 도 10) 투여하고, 비REM 수면에서의 EEG 서파 활성의 증가를, 시간당 비REM 수면 동안 정규화된 (기준선으로부터의 퍼센트 변화) EEG 델타 파워에 의해 측정된 바와 같이 기록하였다. 정규화된 EEG 델타 파워 (0.5-4.0 Hz의 주파수에서의 EEG에서의 파워, 푸리에 분석을 사용하여 산출됨)를 본 실시예에서 처리 30시간 전 (기준선) 및 후 집단 (N=11) 시간당 평균 ± SEM으로서 플롯팅하였다. 20% HPβCD 비히클 대조군과의 차이는 별표로 표시된다. 24시간 명암 주기 (LD 12:12)는 가로좌표에 표시된다 (도 10). EEG 델타 파워 (서파 활성)의 증가는 수면 분절을 감소시키는 화합물 능력과 연관된 각성 역치의 상승과 일치한다.
등가물
본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 상기 첨부된 설명에 제시된다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 개시내용의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조로 포함된다.
상기 설명은 단지 예시의 목적으로 제시되었고, 본 개시내용을 개시된 정확한 형태로 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 본원에 첨부된 청구범위에 의해 제한된다.
Claims (34)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R5는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R6은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R7은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R9는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고,
단, R3, R4, R5, 및 R6 중 적어도 하나는 H이다. - 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서
X는 CR7R8, O, S, 또는 NR7이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R5는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R6은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R7은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R9는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고,
단,
(a) R5가 H인 경우, X는 CR7R8 또는 S이고;
(b) R5가 할로겐이고 R4가 H인 경우, R3은 메틸, 메톡실 또는 Br이 아니고, X는 CR7R8 또는 S이고;
(c) R5가 메톡실 또는 메틸인 경우, R4는 H가 아니다. - 화학식 (II')의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서
X는 CR7R8, O, S, 또는 NR7이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R5는 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R6은 H, 할로겐, -S(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로알콕실, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R7은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R9는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
R10은 H 또는 할로겐이고,
단,
(a) (i) R5가 H인 경우, X는 CR7R8 또는 S이거나, 또는 (ii) R5가 H이고 X가 O인 경우, R10은 할로겐이고;
(b) R5가 할로겐이고 R4가 H인 경우, R3은 메틸, 메톡실 또는 Br이 아니고, X는 CR7R8 또는 S이고;
(c) R5가 메톡실 또는 메틸인 경우, R4는 H가 아니다. - 제2항에 있어서, X가 O 또는 CR7R8인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C6 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C6 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 14-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕실인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, S(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕실인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H인 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 F인 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 R3, R4, R5, 및 R6은 본원에 기재된 바와 같다. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIa), (IIa-1) 또는 (IIa-2)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 X, R1, R2, R4, R5, 및 R9는 본원에 기재된 바와 같다. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIb), (IIb-1) 또는 (IIb-2)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 X, R1, R2, R3, R5, 및 R9는 본원에 기재된 바와 같다. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIc), (IIc-1) 또는 (IIc-2)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 X, R1, R2, R3, R6, 및 R9는 본원에 기재된 바와 같다. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II'a)의 화합물 또는 그의 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
여기서 X, R1, R2, R9, 및 R10은 화학식 (II')에 대해 본원에 기재된 바와 같다. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 1-39, 그의 전구약물 및 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
- 임의로 반응식 1-3에 기재된 1개 이상의 단계를 포함하는 본원에 기재된 방법에 의해 수득가능하거나 또는 그에 의해 수득된 화합물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제23항에 있어서, 화합물이 화합물 번호 1-36으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 수면 장애의 증상의 완화, 수면 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제23항 또는 제24항의 제약 조성물을 투여함으로써 대상체에서 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
- 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제23항 또는 제24항의 제약 조성물의 용도.
- 수면 장애의 증상을 완화시키거나, 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제23항 또는 제24항의 제약 조성물의 용도.
- 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 장애가 증가된 수면 분절인 방법, 화합물, 제약 조성물 또는 용도.
- 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 H1/5-HT2A 수용체 조정제인 방법, 화합물, 제약 조성물 또는 용도.
- 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 장애가 수면 무호흡, 하지 불안 증후군, 높은 호흡 장애 지수 (RDI), 신경계 질환, 일주기 리듬 장애, 통증, 주기성 하지 운동 장애 (PLMD), REM 행동 장애, 노인성 분절 수면, 연령-관련 수면 분절, 폐경후 수면 장애, 물질 남용, 물질 남용 금단, 기면증, 정신 장애, 통증에 대한 증가된 감수성, 심혈관 질환, 고혈압, 비-회복성 수면, 졸중, 대사 장애, 또는 인지 장애에 의해 유발되거나 또는 그와 동반이환되는 것인 방법, 화합물, 제약 조성물 또는 용도.
- 제31항에 있어서, 수면 무호흡이 수반되는 무호흡, 저호흡 또는 급성 헤모글로빈 탈포화가 동반되거나 동반되지 않는 상승된 호흡 사건 관련 각성 (RERA)과 연관된 높은 호흡 장애 지수 (RDI)로 인한 폐쇄성 수면 무호흡인 방법, 화합물, 제약 조성물 또는 용도.
- 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 추가의 활성제와 조합하여 투여되는 것인 방법, 화합물, 제약 조성물 또는 용도.
- 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 및 존재하는 경우에 임의의 추가의 활성제가 자기전 (h.s.) (취침시간에) 또는 취침시간 약 0-4시간 전에 투여되는 것인 방법, 화합물, 제약 조성물 또는 용도.
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