BRPI0609207A2 - derivados de Ácido pirimidincarboxÍlico e seu uso - Google Patents

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Arounarith Tuch
Elke Dittrich-Wengenroth
Axel Kretschmer
Lars Baerfacker
Klemens Lustig
Elisabeth Pook
Elisabeth Woltering
Marcus Bauser
Peter Ellinghaus
Olaf Weber
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Bayer Healthcare Ag
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    • C07D239/34—One oxygen atom

Abstract

DERIVADOS DE ÁCIDO PIRIMIDINCARBOXÍLICO E SEU USO. A presente invenção refere-se aos derivados de ácido pirimidincarboxílico da fórmula (1), processos para a sua prp, seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, bem como seu uso para a fabricação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, preferentemente para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares, especialmente de dislipidemias e arteriosclerose.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE ÁCIDO PIRIMIDINCARBOXÍLICO E SEU USO".
A presente invenção refere-se aos derivados de ácido pirimidin-carboxílico, processos para sua produção, seu uso para o tratamento e/ouprofilaxia de doenças, bem como seu uso para a fabricação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, preferentemente para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares, especialmente de dislipidemias e arteriosclerose.
Apesar dos múltiplos êxitos de terapia, as doenças cardiovasculares continuam sendo um sério problema de saúde pública. Enquanto o tratamento com estatinas através da inibição da HMG-CoA-redutase abaixamcom muita eficácia tanto as concentrações plasmáticas de LDL-colesterol(LDL-C), como também a mortalidade de pacientes de risco, então faltamhoje em dia estratégias de tratamento convincentes para a terapia de pacientes com proporção de HDL-C/LDL-C desfavorável ou da hipertrigliceridemia.
Até agora, os fibratos representam, ao lado da niacina, a únicaopção de terapia para pacientes desses grupos de risco. Eles abaixam triglicerídeos elevados em 20-50%, diminuem o LDL-C em 10-15%, modificam o tamanho da partícula do LDL de LDL aterogêneo de baixa densidade emrelação ao LDL aterogêneo normalmente denso e menos aterogêneo e aumentam a concentração de HDL em 10-15%.
Os fibratos atuam como agonistas fracos do receptor ativadopelo proliferador de peroxissoma (PPAR)-alfa (Nature 1990, 347, 645-50).
PPAR-alfa é um receptor nuclear, que regula a expressão de genes alvo através da ligação às seqüências de DNA na faixa promotora desses genes [também mencionado PPAR Response-Elemente (PPRE)]. PPREs foramidentificados em uma série de genes, os quais codificam para proteínas, queregulam o metabolismo dos lipideos. PPAR-alfa é altamente exprimido nofígado e sua ativação leva, entre outros, a uma produção/secreção de VLDLdiminuída, bem como a uma síntese de apolipoproteína reduzida CHI (ApoClll). A contrário disso, a síntese de apolipoproteína A1 (ApoA1) aumenta.Uma desvantagem dos fibratos permitidos até agora, é sua interação apenas fraca com o receptor (EC5o na faixa uM), o que leva novamente aos efeitos farmacológicos relativamente baixos descritos acima.
O objetivo da presente invenção foi a disponibilização de novoscompostos, que podem ser usados como moduladores PPAR-alfa para otratamento e/ou prevenção, especialmente de doenças cardiovasculares.
Ester etílico de ácido 4-(2-metilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico e o ácido carboxílico correspondente são descritos no WO 02/42280 co-mo intermediários de síntese; nesta, não é relatada uma atividade farmacológica desses compostos. Na US 3.759.922, US 3.850.931 e J. Heterocycl.Chem. 9 (6), 1347-54 (1972) são descritos determinados derivados de ácido4-fenóxi-2-fenilpirimidin-5-carboxílico como intermediários de síntese, queem parte apresentam um efeito midriático ou um efeito diminuidor da atividade do sistema nervoso central. No WO 02/076438 reivindicam-se, entre outros, derivados de pirimidina como ligantes Flt 1 para o tratamento de câncere diversas outras doenças.
O objeto da presente invenção são compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 3</formula>
A representa CH2 ou O,
R1 representa halogênio, ciano ou (Ci-C4)-alquila,R2 representa um substituinte selecionado do grupo halogênio,ciano (d-C6)-alquila e (CrC6)-alcóxi, em que alquila e alcóxi por seu lado,podem ser substituídos uma ou mais vezes com flúor, ou representa umgrupo da fórmula -NR7-C(=0)-R8, na qual
R7 representa hidrogênio ou (C-i-CôJ-alquilaR8 representa hidrogênio, (CrC6)-alquila ou (CrC6)-alcóxi,n representa o número 0, 1, 2 ou 3,
onde, no caso de o substituinte R2 ocorrer várias vezes, seussignificados podem ser iguais ou diferentes,
R3 representa hidrogênio, flúor ou cloro,
R4 representa hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, amino, trifluormetila, (CrC4)-alquila ou (CrC4)-alcóxi,
R5 e R6 são iguais ou diferentes e independentes um do outro,representam hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, (d-C6)-alquila ou (CrC6)alcóxi, em que alquila e alcóxi por seu lado, podem ser substituídos uma ou mais vezes com flúor, representam amino, mono- ou di-(Ci-C6)-alquilamino, um heterociclo com 4 até 7 membros, ligados por meio de um átomo de N ourepresentam um grupo da fórmula -NR9-C(=0)-R10, em que15 R9 representa hidrogênio ou (Ci-Ce)-alquila
e
R10 representa hidrogênio, (CrC6)-alquila ou (CrC6)-alcóxie
Z representa hidrogênio ou (CrC4)-alquila,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais,
para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, especialmente ouso desses compostos para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças cardiovasculares.
Os compostos mencionados acima são na maior parte novos,parcialmente também conhecidos da literatura [vide o WO 02/42280, bemcomo os compostos com o Chemical Abstracts Registry-Nr 477859-49-7,477859-47-5, 477854-82-3 e 477854-79-8]. No entanto, até agora não foidescrita nenhuma aplicação terapêutica para os compostos conhecidos. Issoocorre pela primeira vez no âmbito da presente invenção.
Outro objeto da presente invenção são compostos da fórmula
geral (I), na qual
A representa CH2 ou O,R1 representa halogênio, ciano ou (Ci-C4)-alquila,
R2 representa um substituinte selecionado do grupo halogênio,ciano (d-C6)-alquila e (CrC6)-alcóxi, em que alquila e alcoxi por seu lado,podem ser substituídos uma ou mais vezes com flúor, ou representa umgrupo da fórmula -NR7-C(=0)-R8, na qual
R7 representa hidrogênio ou (CrC6)-alquila
e
R8 representa hidrogênio, (d-C6)-alquila ou (Ci-C6)-alcóxi,n representa o número 0, 1, 2 ou 3,onde, no caso de o substituinte R2 ocorrer várias vezes, seus
significados podem ser iguais ou diferentes,
R3 representa hidrogênio, flúor ou cloro,
R4 representa hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, amino, trifluormetila, (CrC4)-alquila ou (CrC4)-alcóxi,R5 e R6 são iguais ou diferentes e independentes um do outro,
representam hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, (CrC6)-alquila ou (C-i-Ce)-alcóxi, em que alquila e alcoxi por seu lado, podem ser substituídos uma oumais vezes com flúor, representam amino, mono- ou di-(CrC6)-alquilamino,um heterociclo com 4 até 7 membros, ligados por meio de um átomo de N ourepresentam um grupo da fórmula -NR9-C(=0)-R10, em que
R9 representa hidrogênio ou (CrC6)-alquila
e
R10 representa hidrogênio, (CrC6)-alquila ou (CrC6)-alcóxie
Z representa hidrogênio ou (CrC4)-alquila,
bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais,com exceção dos compostos éster etílico de ácido 4-(2-me-tilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico, ácido 4-(2-metilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico, éster etílico de ácido 4-(2,3-dimetilfenóxi)-2-fenil-pirimidin-5-carboxílico, ácido 4-(2,3-dimetilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico, éster etí-lico de ácido 2-fenil-4-(2,4,5-triclorofenóxi)pirimidin-5-carboxílico e ácido 2-fenil-4-(2,4,5-triclorofenóxi)pirimidin-5-carboxílico.Compostos de acordo com a invenção, são os compostos dafórmula (I) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos abrangidos pela fórmula (I) das fórmulas mencionadas a seguir e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, bem como os compostos mencionados a seguir comoexemplos de execução e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, desde queno caso dos compostos abrangidos pela fórmula (I), mencionados a seguir,já não se trate de sais, solvatos e solvatos dos sais.
Dependendo de sua estrutura, os compostos de acordo com ainvenção, podem existir em formas estereoisoméricas (enantiômeros, diastereômeros). Por conseguinte, a invenção abrange os enantiômeros ou diastereômeros e suas respectivas misturas. A partir dessas misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros, os componentes estereoisoméricos uniformespodem ser isolados de maneira conhecida.
Desde que os compostos de acordo com a invenção podem ocorrer em formar tautômeros, a presente invenção abrange todas as formas tautômeras.
Como sais no âmbito da presente invenção, preferemse os saisfisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo com a invenção.Também são abrangidos sais, que não são propriamente adequados paraaplicações farmacêuticas, no entanto, por exemplo, podem ser usados parao isolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção.
Sais fisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo coma invenção, abrangem sais de adição de ácidos de ácidos minerais, ácidoscarboxílicos e ácidos sulfonicos, por exemplo, sais do ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácidoetanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácidonaftalenodissulfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico,ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácidomaléico e ácido benzóico.
Sais fisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo coma invenção, abrangem também sais de bases usuais, tais como por exemploe preferentemente sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio epotássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio emagnésio) e sais de amônio, derivados de amoníaco ou aminas orgânicascom 1 até 16 átomos de carbono, tais como por exemplo e preferentementeetilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina,dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina.
Como solvatos no âmbito da invenção, designam-se aquelasformas dos compostos de acordo com a invenção, os quais em estado sólidoou líquido formam um complexo através da coordenação com moléculas desolventes. Hidratos são uma forma especial dos solvatos, nos quais a coordenação é efetuada com água. Como solvatos no âmbito da presente invenção, preferem-se os hidratos.
Além disso, a presente invenção abrange também pró-fármacosdos compostos de acordo com a invenção. O termo "pró-fármacos" abrangecompostos, os quais por si mesmos podem ser biologicamente ativos ou inativos, no entanto, durante seu tempo de permanência no corpo, são transformados para compostos (por exemplo, metabolicamente ou hidroliticamente).
No âmbito da presente invenção, os substituintes, desde que
não especificados de outro modo, têm o seguinte significado:
(C1-C6)-alquila e (C1-C6-alquila representam no âmbito da invenção, um radical alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de carbono. Prefere-se um radical alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 até 4 átomos de carbono. Por exemplo e preferentemente, são mencionados: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, secbutila, terc.-butila, 1-etilpropila, n-pentilae n-hexila.
(C1-C6)-alcóxi e (Ci-C4)-alcóxi representam no âmbito da invenção, um radical alcóxi em cadeia linear ou ramificada com 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de carbono. Prefere-se um radical alcóxi em cadeia linear ou ramificada com 1 até 4 átomos de carbono. Por exemplo e preferentemente são mencionados: metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e terc.-butóxi.Mono-(C1-C6)-alquilamino e mono-(C1-C4)-alquilamino representam no âmbito da invenção, um grupo amino com um substituinte alquila em cadeia linear ou ramificada, que apresenta 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de carbono. Prefere-se um radical monoalquilamino em cadeia linear ou ramificada com 1 até 4 átomos de carbono. Por exemplo e preferentemente são mencionados: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino e terc-butilamino.
Di-(C1-C6)-alquilamino e di-(C1-C4)-alquilamino representam noâmbito da invenção, um grupo amino com dois substituintes alquila em cadeia linear ou ramificada iguais ou diferentes, que apresentam em cada caso 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de carbono. Preferem-se radicais dialquilamino emcadeia linear ou ramificada em cada caso com 1 até 4 átomos de carbono.Por exemplo e preferentemente são mencionados: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-A/-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino e N-n-hexil-N-metilamino.
Um heterociclo com 4 até 7 membros representa no âmbito dainvenção, um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado com 4 até 7átomos de anel, que contém um átomo de nitrogênio de anel, está ligadoatravés deste e pode conter um outro heteroátomo da série N, O, S, SO eSO2. Prefere-se um heterociclo saturado com 5 ou 6 membros, ligado comN, que pode conter um outro heteroátomo da série N, O e S. Por exemplo,são mencionados: pirrolidinila, pirrolinila, tiazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, azepinila e 1,4-diazepinila. São preferidos a piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila e pirrolidinila.
Halooênio inclui no âmbito da invenção o flúor, cloro, bromo e iodo. Prefere-se cloro ou flúor.
Quando radicais são substituídos nos compostos de acordo coma invenção, os radicais, desde que não especificados de outra maneira, podem ser substituídos uma ou mais vezes. No âmbito da presente invenção é válido, que para todos os radicais, que ocorrem várias vezes, seu significadoseja independente um do outro. Prefere-se uma substituição com um, doisou três substituintes iguais ou diferentes. A substituição com um substituinteé preferida de modo muito particular.
No âmbito da presente invenção, preferem-se compostos dafórmula (I), na qual
A representa CH2 ou O,
R1 representa halogênio, ciano ou (CrC4)-alquila,
R2 representa um substituinte selecionado do grupo halogênio,ciano (CrC4)-alquila e (CrC4)-alcóxi, em que alquila e alcoxi por seu lado,podem ser substituídos uma ou mais vezes com flúor,
n representa o número 0, 1, 2 ou 3,onde, no caso de o substituinte R2 ocorrer várias vezes, seus significadospodem ser iguais ou diferentes,
R3 representa hidrogênio, flúor ou cloro,
R4 representa hidrogênio, halogênio, ciano, trifluormetila, (CrC4)-alquila ou (CrC4)-alcóxi,
R5 e R6 são iguais ou diferentes e independentes um do outro,representam hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, (d-C4)-alquila ou (CrC4)-alcóxi, em que alquila e alcoxi por seu lado, podem ser substituídos uma oumais vezes com flúor, representam amino, mono- ou di-(CrC4)-alquilamino,
e
Z representa hidrogênio, metila ou etila,
sendo que pelo menos um dos radicais R3, R4, R5 e R6 é diferen-te, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
No âmbito da presente invenção, preferem-se de modo particu-larmente preferido os compostos da fórmula (I), na qual
A representa O,
R1 representa flúor, cloro, bromo, ciano ou metila,
R2 representa um substituinte selecionado do grupo flúor, cloro,bromo, ciano, (d-C4)-alquila, trifluormetila, (Ci-C4)-alcóxi e trifluormetóxi,n representa o número 0, 1, 2 ou 3,
sendo que, no caso de o substituinte R2 ocorrer várias vezes,seus significados podem ser iguais ou diferentes,R3 representa hidrogênio ou flúor,R4 representa hidrogênio, flúor, cloro, trifluormetila ou metila,R5 e R6 são iguais ou diferentes e independentes um do outro,representam hidrogênio, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, (CrC4)-alquila, tri-fluormetila, (CrC4)-alcóxi, trifluormetóxi ou aminoe
Z representa hidrogênio,sendo que pelo menos um dos radicais R3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio,
bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
As definições dos radicais mencionadas individualmente nasrespectivas combinações ou combinações preferidas de radicais, são substituídas independente das respectivas combinações mencionadas dos radicais, eventualmente também por definições de radicais de outras combinações.
De modo muito particular, preferem-se combinações de dois ouvários dos âmbitos preferidos mencionados acima.
Outro objeto da invenção é um processo para a preparação doscompostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, na qual A representa O,caracterizado pelo fato de se reagirem compostos da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual R3, R4 , R5 e R6 têm em cada caso os significados mencionados acima e
Z1 representa (d-C4)-alquilae
X representa um grupo volátil apropriado, tal como por exemplo,halogênio, especialmente cloro,
em um solvente inerte na presença de uma base com um com-posto da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual R1, R2 e n têm em cada caso os significados mencionados acima,para formar compostos da fórmula (l-A)
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 e n têm em cada caso os significados mencionados acima
e transformar os mesmos através de hidrólise básica ou ácidapara os ácidos carboxílicos da fórmula (l-B)
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6 e n têm em cada caso os significados mencionados acima e reagir os compostos da fórmula (l-A) ou (l-B) eventualmente (i)
com os solventes correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos para formarseus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados, em quenitrilas da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual R3, R4, R5 e R6 têm em cada caso os significados mencionados aci-ma, são inicialmente reagidos em um solvente inerte com cloreto de amôniona presença de trimetil-alumínio para amidinas da fórmula (V)
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual R3, R4, R5 e R6 têm em cada caso os significados mencionados aci-ma, em seguida, são condensadas na presença de uma base com um com-posto da fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual Z1 têm o significado mencionado acima eZ2 representa metila ou etila,para formar compostos da fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual R3, R4, R5, R6 e Z1 têm em cada caso os significados mencionadosacima e transformar as mesmas, depois, em um solvente inerte comauxílio de um agente de halogenação apropriado, tal como por exemplo, clo-reto de tionila, para formar os compostos da fórmula (II).Os compostos das fórmulas (III), (IV) e (VI) são obteníveis comercialmente, são conhecidos da literatura ou podem ser preparados emanalogia aos processos conhecidos da literatura.
Solventes inertes para o estágio de processo (II) + (III) --> (l-A)são, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano,éter glicoldimetílico ou éter dietilenoglicoldimetílico, hidrocarbonetos, taiscomo benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano ou frações de petróleoou outros solventes, tais como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N'-dimetilpropilenouréia (DMPU), A/-metilpirrolidona (NMP), piridina ou acetoni-trila. Do mesmo modo, é possível usar misturas dos solventes mencionados.Prefere-se a dimetilformamida ou acetonitrila.
Como base para o estágio de processo (II) + (III) --> (l-A), pres-tam-se bases inorgânicas usuais. Nestas incluem-se especialmente hidróxi-dos de metais alcalinos, tais como por exemplo, hidróxido de lítio, sódio oupotássio, carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como car-bonato de lítio, sódio, potássio, cálcio ou césio ou hidretos de metais alcali-nos, tais como hidreto de sódio ou potássio. Prefere-se o carbonato de po-tássio ou hidreto de sódio.
Neste caso, a base é usada em uma quantidade de 1 até 3 rnols,preferentemente em uma quantidade de 1,2 até 2 rnols, em relação a 1 moldo composto da fórmula (III). Em geral, a reação é efetuada em uma faixa detemperatura de 0°C até +100°C, preferentemente de +20°C até +60°C. Areação pode ser efetuada a pressão normal, elevada ou baixa (por exemplo,de 50 KPa (0,5 até 5 bar)). Em geral, trabalha-se a pressão normal.
A hidrólise dos ésteres de ácido carboxílico nos estágios de pro-cesso (l-A) -> (l-B) e (l-C) (l-D) é efetuada por métodos usuais, em que osésteres são tratados em solventes inertes com bases, sendo que os saisinicialmente formados são transformados nos ácidos carboxílicos livres atra-vés de tratamento com ácido. No caso dos ésteres terc.-butílicos, a dissocia-ção do éster é preferentemente efetuada com ácidos.
Como solventes inertes para a hidrólise dos ésteres de ácidocarboxílico prestam-se água ou os solventes orgânicos usuais para uma dis-sociação de éster. Nestes incluem-se preferentemente álcoois, tais comometanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc.-butanol ou éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano ou éter glicoldimetílicoou outros solventes, tais como acetona, acetonitrila, diclorometano, dimetil-formamida ou dimetilsulfóxido. Do mesmo modo, é possível usar misturasdos solventes mencionados. No caso de uma hidrólise de éster básica utilizam-se preferentemente misturas de água com dioxano, tetrahidrofurano,metanol e/ou etanol. No caso da reação com ácido trifluoracético, utiliza-sepreferentemente diclorometano e no caso da reação com cloreto de hidrogênio, preferentemente tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano ou água.
Como bases para a hidrólise de ésteres prestam-se as basesinorgânicas usuais. Nestas incluem-se preferentemente hidróxidos de metaisalcalinos ou alcalino-terrosos, tais como por exemplo, hidróxido de sódio,lítio, potássio ou bário ou carbonates de metais alcalinos ou alcalinoterrosos, tais como carbonato de sódio, potássio ou cálcio. De modo particularmente preferido, são usados hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio.
Como ácidos para a dissociação de ésteres prestam-se, em geral, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio/ácido clorídrico, brometo de hidro-gênio/ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoracético,ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido trifluormetanossul-fônico ou suas misturas eventualmente com adição de água. O cloreto dehidrogênio ou ácido trifluoracético são preferidos no caso do éster terc-butílico e o ácido clorídrico no caso do éster metílico.
Em geral, a dissociação de ésteres é efetuada em uma faixa detemperatura de 0°C até +100°C, preferentemente de 0°C até +40°C. A rea-ção pode ser efetuada a pressão normal, elevada ou baixa (por exemplo, de50 KPa (0,5 até 5 bar)). Em geral, trabalha-se a pressão normal.
Solventes inertes para o estágio de processo (IV) -> (V) são, porexemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, triclorome-tano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno ouhidrocarbonetos, tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano oufrações de petróleo. Do mesmo modo, é possível usar misturas dos solven-tes mencionados. Prefere-se o tolueno.
Os participantes de reação cloreto de amônio e trimetilalumíniousados no estágio de processo (IV) -> (V) são usados em cada caso emuma quantidade de 2 até 4 rnols, preferentemente em uma quantidade de 2até 3 rnols, em relação a 1 mol do composto da fórmula (IV). Em geral, areação é efetuada em uma faixa de temperatura de +20°C até +150°C, preferentemente de +80°C até +120°C. A reação pode ser efetuada a pressão normal, elevada ou baixa (por exemplo, de 50 KPa (0,5 até 5 bar)). Em geral,trabalha-se a pressão normal.
Solventes inertes para o estágio de processo (V) + (VI) -> (VII)são, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropa-nol, n-butanol ou terc-butanol ou éteres, tais como éter dietílico, dioxano,tetrahidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietilenoglicoldimetílico. Domesmo modo, é possível usar misturas dos solventes mencionados. Preferese o etanol.
Como base para o estágio de processo (V) + (VI) -> (VII) prestam-se especialmente alcoolatos de metais alcalinos, tais como metanolato de sódio ou potássio, etanolato de sódio ou potássio ou terc-butilato de potássio. Prefere-se o etanolato de sódio.
Neste caso, a base é usada em uma quantidade de 2 até. 3 rnols,preferentemente em uma quantidade de 2 até 2,5 rnols, em relação a 1 moldo composto da fórmula (V). Em geral, a reação é efetuada em uma faixa detemperatura de +20°C até +100°C, preferentemente de +50°C até +80°C. Areação pode ser efetuada a pressão normal, elevada ou baixa (por exemplo,de 50 KPa (0,5 até 5 bar)). Em geral, trabalha-se a pressão normal.
A halogenação no estágio de processo (VII) -> (II) é preferentemente efetuada com auxílio de cloreto de tionila ou com cloreto de ácido para-toluenossulfônico ou cloreto de ácido metanossulfônico, o último em cadacaso na presença de uma amina terciária, tal como por exemplo, trietilamina,N-metilmorfolina, N-metilpiperidina ou N,N-diisopropiletilamina.
Solventes inertes para o estágio de processo (VII) (II) são, porexemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, triclorome-tano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano outricloroetileno, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éterglicoldimetílico ou éter dietilenoglicoldimetílico, hidrocarbonetos, tais comobenzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano ou frações de petróleo ou outros solventes, tais como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. Do mesmo modo, é possível usar misturas dos solventes mencionados. Preferem-se adimetilformamida e diclorometano.
Em geral, a reação é efetuada em uma faixa de temperatura de 0°C até +60°C, p referente mente de 0°C até +30°C. A reação pode ser efetuada a pressão normal, elevada ou baixa (por exemplo, de 50 KPa (0,5 até 5 bar)). Em geral, trabalha-se a pressão normal.
Outro objeto da invenção é um processo para a preparação dos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, na qual A representa CH2, caracterizado pelo fato de se ou
[A] reagir compostos da fórmula (VIII),
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual R1, R2 e n têm em cada caso os significados mencionados acima eZ1 representa (CrC4)-alquila, com um composto da fórmula (IX H3C-0 /CH3 H3C-0 CH3para formar compostos da fórmula (X) na qual R1, R2, neZ1 têm em cada caso os significados mencionados acimae em seguida, reagir em um solvente inerte na presença de uma base comuma amidina da fórmula (V)
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual R3, R4, R5 e R6 têm em cada caso os significados mencionados acima, para formar compostos da fórmula (l-C)
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 e n têm em cada caso os significados mencionados acima
ou
[B] converter compostos da fórmula (XI)
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual R1, R2 e n têm em cada caso os significados mencionados acima,para os compostos orgânicos de zinco da fórmula (XII)
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual R1, R2 e n têm em cada caso os significados mencionados acima eem seguida, copular em um solvente inerte na presença de um catalisadorde paládio apropriado com um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 18</formula>
na'qual R3, R4, R5 e R6 têm em cada caso os significados mencionados aci-ma e
Z1 representa (C1-C4)-alquilae
X representa um grupo volátil apropriado, tal como por exemplo,halogênio, especialmente cloro,
para formar compostos da fórmula (l-C)
<formula>formula see original document page 18</formula>
na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 e n têm em cada caso os significados mencionados acima
e converter os compostos da fórmula (l-C) obtidos dessa manei-ra através de hidrólise básica ou ácida para os ácidos carboxílicos da fórmula (l-D)
<formula>formula see original document page 18</formula>
na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6 e n têm em cada caso os significados mencio-nados acimae reagir os compostos da fórmula (l-C) ou (l-D) eventualmente (i)com os solventes correspondentes e/ou (ii) com bases ou ácidos para formarseus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
Os compostos das fórmulas (VIII), (IX) e (XI) são obteníveis comercialmente, conhecidos da literatura ou podem ser preparados em analogia aos processos conhecidos da literatura. Os compostos das fórmulas (II) e(V) podem ser preparados tal como descrito acima.
A preparação dos compostos de acordo com a invenção, podeser mostrada pelos seguintes esquemas de síntese:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 19</formula>
[a): NH4CI, AI(CH3)3, tolueno, 110°C; b) éster dietílico de ácido2-etoximetilenomalônico, NaOEt, EtOH, 78°C; c) SOCI2) DMF, temperaturaambiente; d): K2C03, DMF, temperatura ambiente ou NaH, acetonitrila, temperatura ambiente; e) NaOH aquoso, dioxano, THF ou EtOH, temperatura15 ambiente].Esquema 2
<formula>formula see original document page 20</formula>
[a): compare P. Schenone e outros, J. Heterocyclic Chem. 24,1669-1675 (1987); id. II Farmaco 48, 335-355 (1993); b): NaOEt, EtOH,78°C; c) NaOH aquoso, dioxano ou THF, temperatura ambiente].
Esquema 3
<formula>formula see original document page 20</formula>[a): Pd(PPh3)4, THF, 70°C; para a preparação de compostosorgânicos de zinco (XII) compare também Shiota e outros, J. Org. Chem. 64,453-457 (1999); b) NaOH aquoso, THF ou dioxano, temperatura ambiente].
Os compostos de acordo com a invenção, possuem valiosas características farmacológicas e podem ser usados para a prevenção e tratamento de doenças no ser humano e animais.
Os compostos de acordo com a invenção, são moduladores dePPAR-alfa de alta eficácia e são apropriados como tais, especialmente paraa prevenção primária e/ou secundária, bem como para o tratamento de doenças cardiovasculares, que são causadas por distúrbios no metabolismo doácido graxo e glicose. Essas doenças abrangem dislipidemias (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, altas concentrações dos triglicerídeos do plasma pós-prandiais, hipoalfalipoproteinemia, hiperlipidemias combinadas), arteriosclerose, bem como doenças metabólicas (síndrome metabólica, hiperglicemia, diabetes dependente de insulina, diabetes não dependente de insulina, diabetes de gestação, hiperinsulinemia, resistência à insulina, intolerância à glicose, polisarcia (adiposidade) e conseqüências causadas pelodiabete, tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia).
Outros fatores de risco independentes para doenças cardiovasculares, os quais podem ser tratados por meio dos compostos de acordocom a invenção, são hipertensão, isquemia, infarto do miocárdio, angina dopeito, insuficiência cardíaca, fraqueza do músculo cardíaco, restenose, altonível de fibrinogênio e de LDL de baixa densidade, bem como altas concentrações de inibidor do ativador de plasminogênio 1 (PAI-1).
Além disso, os compostos de acordo com a invenção, tambémpodem ser usados para o tratamento e/ou prevenção de lesões micro- e macrovasculares (vasculite), danos da reperfusão, tromboses arteriais, bemcomo venosas, edemas, doenças do câncer (câncer de pele, lipossarcomas,carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, pâncreas, pulmão, rim, uretra, próstata e do trato genital), de doenças do sistema nervoso central e distúrbios neurodegenerativos (ataque de apoplexia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência, epilepsia, depressões, esclerose múltipla), dedoenças inflamatórias, doenças imunológicas (Morbus Crohn, colite ulcerosa, lúpus eritematoso, artrite reumatóide, asma), doenças dos rins (glomerulonefrite), doenças da glândula tireóide, doenças do pâncreas (pancreatite),fibrose hepática doenças da pele (psoríase, acne, eczema, neurodermite,dermatite, queratite, formação de cicatrizes, formação de verrugas, frieiras),doenças virais (HPV, HCMV, HIV), caquexia, osteoporose, gota, incontinência, bem como para a cura de feridas e angiogênese.
A eficácia dos compostos de acordo com a invenção, pode serprovada, por exemplo, in vitro pelos ensaios de transativação descritos naparte dos exemplos.
A eficácia dos compostos de acordo com a invenção, in vivo,pode ser provada, por exemplo, pelos exames descritos na parte dos exemplos.
Outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos deacordo com a invenção, para o tratamento e/ou prevenção de doenças, especialmente das doenças mencionadas acima.
Outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos deacordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças, especialmente das doenças mencionadas acima.
Outro objeto da presente invenção é um processo para o tratamento e/ou prevenção de doenças, especialmente das doenças mencionadas acima, com o uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um doscompostos de acordo com a invenção.
Os compostos de acordo com a invenção, podem ser usadossozinhos ou conforme a necessidade em combinação com outras substâncias ativas. Outro objeto da presente invenção são medicamentos, contendo pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção e uma ou váriasoutras substâncias ativas, especialmente para o tratamento e/ou prevençãodas doenças mencionadas acima.
Como substâncias ativas de combinação apropriadas mencionamse por exemplo e preferentemente: substâncias ativas modificadoras dometabolismo das graxas, antidiabéticos, abaixadores da pressão sangüínea,agentes com efeito promotor da circulação sangüínea e/ou anti-trombótico,bem como antioxidantes, antagonistas do receptor de quimioquina, inibido-res de p38-cinase, agonistas de NPY, agonistas de orexina, anoréxicos, ini-bidores de PAF-AH, antiflogísticos (inibidores COX, antagonistas do receptorLTB4), analgésicos (aspirina), antidepressivos e outros psicofármacos.
O objeto da presente invenção são especialmente combinaçõesde pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção com pelo me-nos uma das substâncias ativas modificadoras do metabolismo graxo, umantidiabético, uma substância ativa abaixadora da pressão sangüínea e/ouum agente com efeito anti-trombótico.
Os compostos de acordo com a invenção, podem ser preferentemente combinados com um ou mais
• substâncias ativas modificadoras do metabolismo graxo, porexemplo e preferentemente do grupo dos inibidores da HMG-CoA-redutase,inibidores da expressão da HMG-CoA-redutase, inibidores da síntese do es-qualeno, inibidores de ACAT, indutores do receptor LDL, inibidores da ab-sorção de colesterol, adsorvedores polímeros do ácido galênico, inibidoresda reabsorção do ácido galênico, inibidores de MTP, inibidores da lipase,ativadores de LpL, fibratos, niacina, inibidores de CETP, agonistas de PPAR-y e/ou PPAR-Ô, moduladores de RXR, moduladores de FXR, moduladoresde LXR, hormônios da tireóide e/ou miméticos da tireóide, inibidores de ATP-citrato-liase, antagonistas de Lp(a), antagonistas 1 do receptor de canabinói-de, agonistas do receptor leptina, agonistas do receptor bombesina, agonis-tas do receptor de histamina e dos antioxidantes/capturadores de radicais,
• antidiabéticos, que são mencionados na lista vermelha (Ro-ten Liste) 2004/II, capítulo 12, bem como por exemplo e preferentementeaqueles do grupo das sulfoniluréias, biguanidas, derivados de meglitinida,inibidores da glicosidase, oxadiazolidinonas, tiazolidinodionas, agonistas doreceptor de GLP 1, antagonistas do glucagon, sensibilizadores de insulina,agonistas do receptor de CCK 1, agonistas do receptor de leptina, inibidoresde enzimas hepáticas, que participam da estimulação da gliconeogênesee/ou da glicogenólise, moduladores da absorção de glicose, bem como abridores de canal de potássio, tais como por exemplo, aqueles, que são publicados no WO 97/26265 e WO 99/03861,
• substâncias ativas abaixadoras da pressão sangüínea, porexemplo e preferentemente do grupo dos antagonistas do cálcio, antagonistas de angiotensina Ali, inibidores de ACE, bloqueadores de receptores beta,bloqueadores de receptores alfa, diuréticos, inibidores de fosfodiesterase,estimuladores de sGC, aumentadores do nível de cGMP, antagonistas dealdosterona, antagonistas do receptor de mineralocorticóide, inibidores deECE e dos inibidores de vasopeptidase e/ou
• agentes com efeito anti-trombótico, por exemplo e preferentemente do grupo dos inibidores de agregação de trombócitos ou dos anti-coagulantes.
Por substâncias ativas modificadoras do metabolismo graxo entendemse preferentemente compostos do grupo dos inibidores da HMG-CoA-redutase, inibidores da síntese do esqualeno, inibidores de ACAT, inibidores da absorção de colesterol, inibidores de MTP, inibidores de lipase,hormônios da tireóide e/ou miméticos da tireóide, agonistas do receptor niacina, inibidores de CETP, agonistas de PPARgama, agonistas de PPAR-delta, adsorvedores polímeros do ácido galênico, inibidores da reabsorçãodo ácido galênico, antioxidantes / capturadores de radicais, bem como antagonsitas 1 do receptor canabinóide.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidorda HMG-CoA-redutase da classe das estatinas, tais como por exemplo epreferentemente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina ou pitavastatina.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidorda síntese do esqualeno, tal como por exemplo e preferentemente BMS-188494 ouTAK-475.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidorde ACAT, tal como por exemplo e preferentemente melinamidas, pactimibe,eflucimibe ou SMP-797.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidorda absorção de colesterol, tal como por exemplo e preferentemente ezetimi-be, tiqueside ou pamaqueside.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidorde MTP, tal como por exemplo e preferentemente implitapide ou JTT-130.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidorde lipase, tal como por exemplo e preferentemente orlistat.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção, são administrados em combinação com um hormô-nio da tireóide e/ou mimético da tireóide, tal como por exemplo e preferen-temente D-tiroxina ou 3,5,3'-triiodotironina (T3).
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção, são administrados em combinação com um agonistado receptor niacina, tal como por exemplo e preferentemente niacina, acipi-mox, acifran ou radecol.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidorde CETP, tal como por exemplo e preferentemente torcetrapib, JTT-705 ouvacina CETP (Avant).
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção, são administrados em combinação com um agonistade PPAR-gama, tal como por exemplo e preferentemente pioglitazona ourosiglitazona.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção, são administrados em combinação com um agonistade PPAR-delta, tal como por exemplo e preferentemente GW-501516.Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção, são administrados em combinação com um adsor-vedor polímero de ácido galênico, tal como por exemplo e preferentementecolestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel ou colestimide.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidorda reabsorção de ácido galênico, tal como por exemplo e preferentementeinibidores de ASBT (= IBAT), tal como por exemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção, são administrados em combinação com um antioxi-dante / capturador de radicais, tal como por exemplo e preferentemente pro-bucol, AGI-1067, BO-653 ou AEOL-10150.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção, são administrados em combinação com um antago-nista 1 do receptor canabinóide, tal como por exemplo e preferentementerimonabant ou SR-147778.
Por antidiabéticos entendem-se preferentemente insulina e deri-vados de insulina, bem como substâncias ativas hipoglicêmicas de efeitooral. Insulina e derivados de insulina abrangem nesse caso, tanto insulinasde origem animal, humana ou biotecnológica, como também misturas dosmesmos. As substâncias ativas hipoglicêmicas de efeito oral abrangem pre-ferentemente sulfoniluréias, biguanidas, derivados de meglitinida, inibidoresde glicosidase e agonistas de PPAR-gamà.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com insulina.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com uma sulfoni-luréia, tal como por exemplo e preferentemente tolbutamida, glibenclamida,glimepirida, glipizida ou gliclazida.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com uma bigua-nida, tal como por exemplo e preferentemente metformina.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um derivadode meglitinida, tal como por exemplo e preferentemente repaglinida ou nateglinida.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorde glicosidase, tal como por exemplo e preferentemente miglitol ou acarbo-se.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um agonistade PPAR-gama, por exemplo, da classe das tiazolidinodionas, tal como porexemplo e preferentemente pioglitazone ou rosiglitazone.
Por agentes abaixadores da pressão sangüínea entendem-sepreferentemente compostos do grupo dos antagonistas do cálcio, antagonis-tas de angiotensina Ali, inibidores de ACE, bloqueadores de receptores beta,bloqueadores de receptores alfa e diuréticos.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um antago-nista do cálcio, tal como por exemplo e preferentemente nifedipina, amlodi-pina, verapamil ou diltiazem.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com antagonistade angiotensina AM, tal como por exemplo e preferentemente losartan, val-sartan, candesartan, embusartan ou telmisartan.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorde ACE, tal como por exemplo e preferentemente enalapril, captopril, rami-pril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril ou trandopril.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um bloque-ador de receptores beta, tal como por exemplo e preferentemente proprano-lol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol,metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol,celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolo.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador de receptores alfa, tal como por exemplo e preferentemente prazosina.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um diurético,tal como por exemplo e preferentemente furosemida.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com anti-simpatotônicos, tais como reserpina, clonidina ou alfametil-dopa, com agonistas do canal de potássio, tais como minoxidil, diazoxid, dihidralazina ouhidralazina ou com substâncias que liberam oxido nítrico, tais como nitratode glicerina ou nitroprussid-sódio.
Por agentes com efeito anti-trombótico entendem-se preferentemente compostos do grupo dos inibidores da agregação de trombócitos oudos anticoagulantes.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorda agregação de trombócitos, tal como por exemplo e preferentemente aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamol.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorde trombina, tal como por exemplo e preferentemente ximelagatran, melagatran, bivalirudin ou clexane.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de GPIIb/llla, tal como por exemplo e preferentemente tirofiban ou abciximab.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidordo fator Xa, tal como por exemplo e preferentemente DX-9065a, DPC 906,JTV 803, BAY 59-7939, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idra-parinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021,SSR-126512 ou SSR-128428.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com heparina oucom um derivado de heparina com baixo peso molecular (LMW).
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um antago-nista da vitamina K, tal como por exemplo e preferentemente cumarina.
Outro objeto da presente invenção são medicamentos, que con-têm pelo menos um composto de acordo com a invenção, usualmente juntocom um ou mais coadjuvantes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente a-propriados, bem como seu uso para as finalidades mencionadas acima.
Os compostos de acordo com a invenção, podem atuar sistemi-camente e/ou localmente. Para esse fim, eles podem ser aplicados de ma-neira adequada, tal como por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar,nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival,ótica ou como implante ou "stent".
Para esse processo de aplicação, os compostos de acordo coma invenção, podem ser administrados em formas de aplicação adequadas.
Para a aplicação oral de acordo com o estado da técnica, sãoapropriadas formas de aplicação atuantes, que distribuem os compostos deacordo com a invenção de maneira rápida e/ou modificada, que contêm oscompostos de acordo com a invenção em forma cristalina e/ou amortizadae/ou dissolvida, tais como por exemplo, comprimidos (comprimidos não re-vestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos resistentes ao sucogástrico ou de dissolução retardada ou insoluveis, que controlam a liberaçãodo composto de acordo com a invenção), comprimidos de rápida decompo-sição na cavidade bucal ou filmes/oblatas, filmes/liofilizados, cápsulas (porexemplo, cápsulas de gelatina dura ou macia), drágeas, granulados, pellets,pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.
A aplicação parenteral pode ocorrer com o envolvimento de umestágio de reabsorção (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intracardial,intra-espinhal ou intralombar) ou com a conexão de uma reabsorção (porexemplo, intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitonial). Para a aplicação parenteral prestam-se com formas de aplicação,entre outras, preparações injetáveis ou de infusão na forma de soluções,suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.
Para os outros processos de aplicação prestam-se, por exemplo,formas medicamentosas de inalação (entre outras, inaladores com pós, nebulizadores), gotas, soluções ou sprays nasais, comprimidos, filmes/oblatasou cápsulas a serem aplicados por via lingual, sublingual ou bucal, supositórios, preparações auriculares ou oftálmicas, cápsulas vaginais, suspensõesaquosas (loções, misturas agitáveis), suspensões lipofílicas, pomadas, cre mes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, emplastros), leite,pastas, espumas, pós espalháveis, implantes ou "stents".
Prefere-se a aplicação oral ou parenteral, especialmente a aplicação oral.
Os compostos de acordo com a invenção, podem ser transformados nas formas de aplicação citadas. Isso pode ocorrer de maneira em siconhecida através da mistura com coadjuvantes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente apropriados. Nesses coadjuvantes incluem-se, entre outros,excipientes (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietilenoglicois líquidos), emulsificantes e agentes dedispersão ou umectantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato depolioxissorbitano), adesivos (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo,antioxidantes, tais como por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, tais como por exemplo, óxidos de ferro) e flavorizantes e/ou corretivos de odor.
Em geral, comprova-se como sendo favorável, no caso da aplicação parenteral, administrar quantidades de cerca de 0,001 até 1 mg/kg,preferentemente cerca de 0,01 até 0,5 mg/kg de peso corporal para a obtenção de resultados eficazes. Na aplicação oral, a dosagem perfaz cerca de0,01 até 100 mg/kg, preferentemente cerca de 0,01 até 20 mg/kg e de modomuito particularmente preferido, 0,1 até 10 mg/kg de peso corporal.
Apesar disso, pode ser eventualmente necessário, desviar dasquantidades mencionadas e na verdade, em função do peso corporal, processo de aplicação, comportamento individual em relação à substância ativa,tipo da preparação e momento ou intervalo, no qual é realizada a aplicação.Desse modo, em alguns casos pode bastar uma quantidade menor do que amínima mencionada acima, enquanto em outros casos, o limite superiormencionado tem que ser ultrapassado. No caso da aplicação de maioresquantidades, pode ser recomendável, dividi-las em várias doses individuaisno decorrer do dia.
Os seguintes exemplos de realização elucidam a invenção. Ainvenção não está limitada aos exemplos.
Os dados de porcentagem nos seguintes testes e exemplos,desde que não seja indicado de outro modo, são% em peso; partes são partes em peso. Proporções de solventes, proporções de diluição e dados deconcentração de soluções líquidas/líquidas referem-se em cada caso ao volume.
A. Exemplos
Abreviações e acrônimos:
aq. aquoso
DC cromatografia de camada fina
DCI ionização química direta (na EM)
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
d. Th. da teoria (no rendimento)
eq. equivalente(s)
ESI ionização de eletrospray (na EM)
Et etila
GC cromatografia gasosah hora(s)
HPLC cromatografia líquida de alta pressão, alta potência
LC-MS espectroscopia de massa acoplada com cromatografia líquida
min minuto(s)
MS espectroscopia de massa
NMR ressonância magnética nuclear
Ph fenila
RP fase reversa (na HPLC)
RT temperatura ambiente
Rt tempo de retenção (na HPLC)
THF tetrahidrofurano
UV espectroscopia ultravioleta
Métodos LC-MS e HPLC:
Método 1:
Tipo de aparelho EM: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC:Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2 fi Hydro-RP Mercury20 mm x 4 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%,eluente B: 1 litro de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente:0,0 min 90% A -> 2,5 min 30% A -> 3,0 min 5% A -> 4,5 min 5% A; vazão:0,0 min 1 ml/min -> 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecçãoUV:210mn.
Método 2:
Tipo de aparelho EM: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC:HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Synergi 2 Hydro-RP Mer-cury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a50%, eluente B: 1 litro de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradi-ente: 0,0 min 90% A -> 2,5 min 30% A -> 3,0 min 5% A -> 4,5 min 5% A;vazão: 0,0 min 1 ml/min -> 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C;detecção UV: 210 mn.
Método 3:
Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Serie1100; coluna: Phenomenex Synergi 2 u Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litrode acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% A ->2,5 min 30% A -> 3,0 min 5% A 4,5 min 5% A; vazão: 0,0 min 1 ml/min ->2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção UV: 208-400 mn.Método 4:
Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Serie1100; coluna: Phenomenex Synergi 2 u Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litrode acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% A ->2,5 min 30% A -» 3,0 min 5% A -> 4,5 min 5% A; vazão: 0,0 min 1 ml/min ->2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção UV: 210 mn.Método 5:
Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Serie1100; coluna: Thermo HyPURITY Aquastar 3 \x 50 mm x 2,1 mm; eluente A:1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litro de acetoni-trila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 100% A -> 0,2 min100% A 2,9 min 30% A -> 3,1 min 10% A 5,5 min 10% A; forno: 50°C;vazão: 0,8 ml/min; detecção UV: 210 mn.Método 6:
Tipo de aparelho EM: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC:Waters Alliance 2795; coluna: Merck Chromolith Speed ROD RP-18e 50 mmx 4,6 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; eluenteB: 1 litro de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min10% B -> 3,0 min 95% B -> 4,0 min 95% B; forno: 35°C; vazão: 0,0 min 1,0ml/min -> 3,0 min 3,0 ml/min -> 4,0 min 3,0 ml/min; detecção UV: 210 mn.Método 7:
Instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna: Kromasil 100RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 ^im; eluente A: 5 ml de HCI04 (a 70%) /1 deágua, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 min 2% B 0,5 min 2% B -> 4,5min 90% B -> 9 min 90% B -> 9,2 min 2% B -> 10 min 2% B; vazão: 0,75ml/min; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 mn.Método 8:
Instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna: Kromasil 100RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 um; eluente A: 5 ml de HCI04 (a 70%) /1 deágua, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 min 2% B -> 0,5 min 2% B -> 4,5min 90% B 15 min 90% B -» 15,2 min 2% B 16 min 2% B; vazão: 0,75ml/min; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 mn.
Método 9:
Instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna: Kromasil 100RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 ujti; eluente A: 5 ml de HCI04 (a 70%) / I deágua, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 min 2% B -> 0,5 min 2% B -> 4,5min 90% B -» 6,5 min 90% B -> 6,7 min 2% B 7,5 min 2% B; vazão: 0,75ml/min; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 mn.
Método 10:
Instrumento EM: Micromass TOF (LCT); instrumento HPLC: co-nexão de 2 colunas, Waters 2690; coluna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm,3,0 um; eluente A: água + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrila +0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 100% A 0,2 min 95% A ^ 1,8min 25% A -> 1,9 min 10% A ^ 1,9 min 10% A -» 2,0 min 5% A 3,2 min5% A; forno: 40°C; vazão: 3,0 ml/min; detecção UV: 210 mn.
Método 11:
Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Serie1100; coluna: Thermo Hypersil GOLD 3 \l, 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 litrode água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litro de acetonitrila +0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 100% A 0,2 min 100%A 2,9 min 30% A ^ 3,1 min 10% A 5,5 min 10% A; forno: 50°C; vazão:0,8 ml/min; detecção UV: 210 mn.Compostos de partida e intermediários:
Exemplo 1A
Ester etílico de ácido 4-hidróxi-2-fenilpirimidin-5-carboxílico<formula>formula see original document page 35</formula>
10,0 g de cloridrato de benzamidina (63,9 mmol) e uma soluçãode 13,8 g de éster dietílico de ácido 2-etoximetilenomalônico (63,9 mmol) em25 ml de etanol são acrescentados a 47,7 ml de solução de metilato de sódioetanólica (21%, 41,40 g, 128 mmol). Aquece-se a mistura por 2 horas aorefluxo e em seguida, coloca-se sobre 100 ml de ácido clorídrico 6 N. O sólido precipitado é aspirado, lavado com água e secado. Obtêm-se 11,6 g(73% da teoria) do produto.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ô = 1,30 (t, 3H), 4,27 (q, 2H),7,52-7,59 (m, 2H), 7,61-7,68 (m, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,66 (s, 1H), 13,17 (br. s, 1H).
LC-MS (método 3): Tr = 1,65 min; m/z = 245,1 [M+H]+.
Exemplo 2A
Éster etílico de ácido 4-cloro-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 35</formula>
6,57 ml de cloreto de tionila (10,70 g, 90,1 mmols) são lentamen-te gotejados a 11,00 g do composto do exemplo 1A (45,0 mmols) em 120 mlde DMF à temperatura ambiente. A mistura é agitada por 2 horas à tempera-tura ambiente. Depois são acrescentados 7,50 g de carbonato de potássio(54,0 mmol) e a mistura é vertida sobre 100 ml de água gelada. O sólidoprecipitado é aspirado, lavado com água e secado a 30°C na estufa de se-cagem a vácuo. Obtêm-se 11,4 g (96% da teoria) do produto.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ô = 1,38 (t, 3H), 4,40 (q, 2H),7,56-7,68 (m, 3H), 8,40 (d, 2H), 9,26 (s, 1H).
HPLC (método 9): Tr = 5,20 min.
MS (DCI): m/z = 263 [M+H]+.Exemplo 3A
Cloridrato de 2-fluorbenzenocarboximidamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
2,65 g de cloreto de amônio (49,5 mmol) são suspensos sob ar-gônio em 70 ml de tolueno. A 0°C acrescentam-se lentamente 3,57 g de tri-metilalumínio (49,5 mmols). A mistura é agitada até a conclusão do des-prendimento de gás à temperatura ambiente. Depois, acrescentam-se 3,00 gde 2-fluorbenzonitrila (24,8 mmol) e a mistura é aquecida durante a noite aorefluxo. Depois de resfriar à temperatura ambiente acrescentam-se 10 g desílica-gel e agita-se a mistura por 15 minutos. O sílica-gel é filtrado e lavadocom metanol/cloreto de metileno (1:1). O filtrado é concentrado a baixa pres-são e o resíduo é lavado com cloreto de metileno/metanol (10:1) e com clo-reto de metileno. Como resíduo obtêm-se 2,50 g (58% da teoria) do produto.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): S = 7,39-7,51 (m, 2H), 7,65-7,77
(m, 2H), 9,45 (s, 4H).
HPLC (método 9): Tr = 0,99 min.
MS (DCI): m/z = 139,1 [M+H]+.
Exemplo 4A
Ester etílico de ácido 2-(3-flúor-4-metilfenil)-4-hidroxipirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 36</formula>
A preparação do composto do título é efetuada pela seqüênciade reação análoga tal como descrito no exemplo 1A.
LC-MS (método 3): Tr = 1,99 min; 277,2 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ô = 1,28 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,24
(q, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,91-7,99 (m, 2H), 8,61 (s, 1H).Exemplo 5A
Ester etílico de ácido 4-cloro-2-(3-flúor-4-metilfenil)-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 37</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do exemplo 4A pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo 2A.
LC-MS (método 3): Tr = 3,04 min; m/z = 295,1 [M+H]+.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): ô = 1,36 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,39(q, 2H), 7,52 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 9,26 (s, 1H).Exemplo 6A
Ester etílico de ácido 2-[3,5-di(trifluormetil)fenil]-4-hidroxipirimi-din-5-carboxílico
oh o
cf3
A preparação do composto do título é efetuada pela seqüênciade reação análoga tal como descrito no exemplo 1 A.
LC-MS (método 3): Tr = 2,61 min; m/z = 381,2 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): S = 1,29 (t, 3H), 4,27 (q, 2H),8,38 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,82 (s, 2H).Exemplo 7A
Ester etílico de ácido 2-[3,5-di(trifluormetil)fenil]-4-cloropirimidin-5-carboxílico<formula>formula see original document page 38</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do e-xemplo 6A pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo2A.
LC-MS (método 3): Tr = 3,19 min; m/z = 399,1 [M+H]+.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,37 (t, 3H), 4,42 (q, 2H),8,47 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 9,37 (s, 1H).
Exemplo 8A
Cloridrato de 3-flúor-4-(trifluormetil)benzenocarboximidamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
A preparação do composto do título é efetuada pela seqüênciade reação análoga tal como descrito no exemplo 3A.
HPLC (método 9): Tr = 3,66 min.
MS (DCI): m/z = 206,9 [M+H]+.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): ô = 7,85 (d, 1H), 7,99-8,14 (m,
2H), 9,50 (br. s, 4H).
Exemplo 9A
Ester etílico de ácido 2-[3-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-4-hidroxipi-rimidin-5-carboxílico
A preparação do composto do título é efetuada partindo do e-exemplo 8A pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo1A.
LC-MS (método 3): Tr = 2,32 min; m/z = 331,3 [M+H]+.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): S = 1,30 (t, 3H), 4,28 (q, 2H),
7,97-8,06 (m, 1H), 8,18-8,28 (m, 2H), 8,72 (s, 1H).
Exemplo 10A
Ester etílico de ácido 4-cloro-2-[3-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-piri-midin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 39</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do e-xemplo 9A pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo2A.
LC-MS (método 3): Tr = 3,17 min; m/z = 349,2 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): S = 1,37 (t, 3H), 4,41 (q, 2H),8,01-8,07 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,34 (s, 1H).
Exemplo 11A
Cloridrato de 4-cloro-3-metilbenzenocarboximidamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
A preparação do composto do título é efetuada pela seqüênciade reação análoga tal como descrito no exemplo 3A.
HPLC (método 9): Tr = 3,35 min.
MS (DCI): m/z = 169,0 [M+H]+.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): ô = 2,43 (s, 3H), 7,61 (d, 1H),7,74 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,31 (br. s, 4H).Exemplo 12A
Ester etílico de ácido 2-(4-cloro-3-metilfenil)-4-hidroxipirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 40</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do exemplo 11A pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): ô = 1,29 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,26(q, 2H), 7,55 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,64 (s, 1H).
Exemplo 13A
Ester etílico de ácido 4-cloro-2-(4-cloro-3-metilfenil)-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 40</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do exemplo 12A pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo
LC-MS (método 3): Tr = 3,28 min; m/z = 311,2 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,36 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,39(q, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,26 (s, 1H).
Exemplo 14A
Cloridrato de 3,4-dimetilbenzenocarboximidamida
<formula>formula see original document page 40</formula>A preparação do composto do título é efetuada pela seqüênciade reação análoga tal como descrito no exemplo 3A.
HPLC (método 9): Tr = 3,43 min.
MS (DCI): m/z = 149,0 [M+H]+.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 2,30 (s, 3H), 2,32 (s, 3H),7,38 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 9,20 (br. s, 4H).
Exemplo 15A
Ester etílico de ácido 2-(3,4-dimetilfenil)-4-hidroxipirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 41</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do exemplo 14A pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo 1A.
LC-MS (método 3): Tr = 1,96 min; m/z = 273,3 [M+H]+.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): S = 1,28 (t, 3H), 2,30 (s, 6H), 4,25(q, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).
Exemplo 16A
Ester etílico de ácido 4-cloro-2-(3,4-dimetilfenil)-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 41</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do exemplo 15A pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo
<formula>formula see original document page 41</formula>
LC-MS (método 1): Tr = 2,97 min; m/z = 291,1 [M+H]+.RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ô = 1,36 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,33(s, 3H), 4,39 (q, 2H), 7,35 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,22 (s, 1H).
Exemplo 17A
Ester etílico de ácido 4-hidróxi-2-(2-fluorfenH)pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 42</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do exemplo 3A pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo 1A.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): S = 1,30 (t, 3H), 4,26 (q, 2H),7,35-7,46 (m, 2H), 7,62-7,71 (m, 1H), 7,73-7,82 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 13,30(br. s, 1H).
LC-MS (método 1): Tr = 1,38 min; m/z = 263,2 [M+H]+.
Exemplo 18A
Ester etílico de ácido 4-cloro-2-(2-fluorfenil)pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 42</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do exemplo 17A pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo 2A.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ô = 1,37 (t, 3H), 4,40 (q, 2H),7,38-7,44 (m, 2H), 7,63-7,71 (m, 1H), 8,12 (dd, 1H), 9,31 (s, 1H).
HPLC (método 7): Tr = 4,60 min.
MS (ESlpos): m/z = 280,2 [M+H]+.
Exemplo 19A
Ester etílico de ácido 4-hidróxi-2-(4-metil-3-nitrofenil)pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 43</formula>
A preparação do composto do título é efetuada pela seqüênciade reação análoga tal como descrito no exemplo 1 A.
LC-MS (método 2): Tr = 2,08 min; m/z = 304,1 [M+H]7
Exemplo 20A
Ester etílico de ácido 4-cloro-2-(4-metil-3-nitrofenil)pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 43</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do e-xemplo 19A pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo 2A.
LC-MS (método 2): Tr = 2,96 min; m/z = 322,0 [M+H]+.
Exemplo 21A
Cloridrato de 4-flúor-3-metoxibenzenocarboximidamida
<formula>formula see original document page 43</formula>
A preparação do composto do título é efetuada pela seqüênciade reação análoga tal como descrito no exemplo 3A.
LC-MS (método 11): Tr = 1,70 min; m/z = 169,0 ÍM+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): S = 4,36 (s, 3H), 7,85-7,94 (m,2H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (br. s, 4H).
Exemplo 22A
Ester etílico de ácido 4-hidróxi-3-(4-flúor-3-metoxifenil)pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
A preparação do composto do título é efetuada pela seqüênciade reação análoga tal como descrito no exemplo 1 A.
LC-MS (método 1): Tr = 1,63 min; m/z = 293,2 [M+H]+.
Exemplo 23A
Ester etílico de ácido 4-cloro-2-(4-flúor-3-metoxifenil)pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do exemplo 22A pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo 2A.
LC-MS (método 3): Tr = 2,83 min; m/z = 311,2 [M+H]+.
Exemplo 24A
Cloridrato de 3,4,5-trifluorbenzenocarboximidamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
A preparação do composto do título é efetuada pela seqüênciade reação análoga tal como descrito no exemplo 3A.
LC-MS (método 11): Tr = 0,7 min; m/z = 175,0 [M+H]+.RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,28-8,38 (m, 2H), 9,46 (br. s, 4H).
Exemplo 25A
Ester etílico de ácido 4-hidróxi-2-(3,4,5-trifluorfenil)pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 45</formula>
A preparação do composto do título é efetuada pela seqüênciade reação análoga tal como descrito no exemplo 1A.
LC-MS (método 11): Tr = 2,17 min; m/z = 299,2 [M+H]+.
Exemplo 26A
Ester etílico de ácido 4-cloro-2-(3,4,5-trifluorfenil)pirimidin-5-car-boxílico
<formula>formula see original document page 45</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do exemplo 25A pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo 2A.
LC-MS (método 1): Tr = 2,91 min; m/z = 317,1 [M+H]+.
Exemplo 27A
Cloridrato de 3,4-difluorbenzenocarboximidamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
A preparação do composto do título é efetuada pela seqüênciade reação análoga tal como descrito no exemplo 3A.
LC-MS (método 11): Tr = 0,88 min; m/z = 157,0 [M+H]+.
Exemplo 28A
Ester etílico de ácido 4-hidróxi-2-(3,4-difluorfenil)pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 46</formula>
A preparação do composto do título é efetuada pela seqüênciade reação análoga tal como descrito no exemplo 1A.
LC-MS (método 3): Tr = 1,91 min; m/z = 281,2 [M+H]+.
Exemplo 29A
Ester etílico de ácido 4-cloro-2-(3,4-difluorfenil)pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 46</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do exemplo 28A pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplop 2A.
LC-MS (método 3): Tr = 2,98 min; m/z = 299,2 [M+H]+.
Exemplo 30A
Bromo(2-clorobenzil)zinco
<formula>formula see original document page 46</formula>
725,56 mg (11,1 mmols) de pó de zinco em 2,5 ml de dimetilfor-mamida e 84,11 mg (0,4 mmol) de 1,2-dibromometano são agitados por 10minutos a 70°C. Após o resfriamento à temperatura ambiente adicionam-se44,47 fxl (0,4 mmol) de clorotrimetilsilano e agita-se por mais 30 minutos. Aseguir, a mistura é resfriada a 0°C e gotejados 2,00 g (9,7 mmols) de brometo de 2-clorobenzila, dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida. Depois de uma hora à temperatura ambiente, a mistura é agitada por mais uma hora a70°C. Após o resfriamento, acrescentam-se 7,5 ml de dimetilformamida. A solução de bromo(2-clorobenzil)zinco a cerca de 0,5 M obtida dessa maneira, é utilizada como tal na reação seguinte (vide exemplo 51).
Exemplos de realização:
Método geral 1 para a preparação dos derivados de fenoxiéster:
Hidreto de sódio (2,0 eq.) são acrescentados ao derivado de fe-nol (1,5 eq.) e a seguir, a mistura é agitada por 10 minutos à temperaturaambiente. Depois, acrescenta-se o derivado de 2-cloropirimidina (1,0 eq.).Depois de agitar durante a noite à temperatura ambiente, a mistura é con-centrada e o resíduo adicionado com água. Extrai-se duas vezes com ésteretílico de ácido acético. A fase aquosa é acidificada com ácido clorídrico a 1N e extraída com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e libertadas do solvente combaixa pressão. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna.Método geral 2 para a preparação dos derivados de fenoxiéster:
Carbonato de potássio (2,0 eq.) é acrescentado ao derivado defenol (1,2 eq.) e ao derivado de 2-cloropirimidina (1,0 eq.) em /V,/V-dimetil-formamida e em seguida, a mistura é agitada durante a noite à temperaturaambiente. A mistura é aspirada e o resíduo lavado com pouco tetrahidrofurano. O filtrado é concentrado. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna.
Método geral 3 para a preparação dos derivados de ácido fenoxicarboxílico(exemplos 34-38):
O composto do exemplo 2A (100 p.M) e o derivado de fenol(100 |iM) em dimetilformamida (500 ul) são combinados, depois é acrescentado carbonato de potássio (2 eq.) e a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentam-se 0,2 ml de etanol e 0,2 mlde soda cáustica 1 N e agita-se a mistura por 2 horas à temperatura ambiente. Após adicionar 0,1 ml de ácido clorídrico a 2 N e diluir com dimetilsulfóxi-do, a mistura é diretamente purificada cromatograficamente.
Exemplo 1
Ester etilico de acido 4-(2-clorofenoxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 48</formula>
76 mg de hidreto de sódio (1,9 mmol) são acrescentados a 183 mg de 2-clorofenol (1,4 mmol) em 3 ml de acetonitrila e a mistura é agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. Depois são acrescentados 250 mg do composto do exemplo 2A (0,9 mmol). Após agitar durante a noite à temperatura ambiente, a mistura é colocada sobre 20 ml de água. Extrai-se duas vezes com 20 ml cada de cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 20 ml de soda cáustica a 1 N, secadas sobre sulfato de magnésio e libertadas do solvente com baixa pressão. Obtêm-se 335 mg (99% da teoria) do produto.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,38 (t, 3H), 4,41 (q, 2H), 7,39-7,59 (m, 5H), 7,70 (d, 1H), 8,01-8,07 (m, 2H), 9,24 (s, 1H).
LC-MS (método 2): Tr = 3,13 min; m/z = 355,2 [M+H]+.
Exemplo 2
Ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula>
37 mg de hidróxido de sódio (0,9 mmol) são acrescentados a330 mg do composto do exemplo 1 (0,9 mmol) em 1,50 ml de dioxano. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois colocada sobre 10 ml de água. Após a acidificação com ácido clorídrico a 1 N, extrai-se três vezes com 10 ml cada de cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e libertadas do solvente com baixa pressão. O resíduo é purificado por meio de HPLC preparatória (eluente: acetonitrila/água com 0,1% de ácido fórmico, gradiente 10:90 -> 95:5). Obtêm-se 262 mg (86% da teoria) do produto.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): ô = 7,38-7,59 (m, 6H), 7,70 (dd, 1H), 8,03 (dd,2H), 9,22 (s, 1H), cerca de 13,60 (br. s,1H).
LC-MS (método 3): Tr = 2,43 min; m/z = 327,2 [M+H]+.
Exemplo 3
Ácido 4-(2-fluorfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 49</formula>
A preparação do composto do título é efetuada de maneira análoga ao exemplo 1 e 2.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): õ = 7,32-7,56 (m, 7H), 8,06 (d, 2H), 9,18 (s, 1H).
HPLC (método 9): Tr = 4,53 min.
MS (ESlpos): m/z = 311,2 [M+H]+.
Exemplo 4
Ácido 4-(2-metilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 49</formula>A preparação do composto do título é efetuada de maneira análoga ao exemplo 1 e 2.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): S = 2,12 (s, 3H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,49-7,54 (m, 1H), 8,05 (d, 2H), 9,16 (s, 1H), 13,53 (br. s, 1H).HPLC (método 9): Tr = 4,67 min.
MS (ESlpos): m/z = 307,3 [M+H]+.
Exemplo 5
Ácido 4-(2-bromofenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 50</formula>
A preparação do composto do título é efetuada de maneira análoga ao exemplo 1 e 2.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ô = 7,31-7,38 (m, 1H), 7,42-7,59 (m, 5H), 7,83 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 9,22 (s, 1H), cerca de 13,50 (br. s, 1H).LC-MS (método 3): Tr = 2,46 min; m/z = 371,1 [M+H]+.
Exemplo 6
Ácido 4-(2-cloro-4-metilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 50</formula>
A preparação do composto do título é efetuada de maneira análoga ao exemplo 1 e 2.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): õ = 7,36-7,56 (m, 8H), 7,76 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 9,19 (s, 1H), cera de 13,60 (br., s, 1H).HPLC (método 7): Tr = 5,09 min. MS (ESlpos): m/z = 369,4 [M+H]+.
Exemplo 7
Ácido 4-(2-cloro-4-metoxifenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 51</formula>
A preparação do composto do título é efetuada de maneira análoga ao exemplo 1 e 2.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 3,85 (s, 3H), 7,07 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,44-7,57 (m, 3H), 8,06 (d, 2H), 9,30 (s, 1H), 13,61 (br. s, 1H).HPLC (método 9): Tr = 4,67 min. MS (ESlpos): m/z = 357,0 [M+H]+.
Exemplo 8
Ácido 4-(2,5-diclorofenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 51</formula>
A preparação do composto do título é efetuada de maneira análoga ao exemplo 1 e 2.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,45-7,58 (m, 4H), 7,72-7,78 (m, 2H), 8,06 (d, 2H), 9,24 (s, 1H).HPLC (método 7): Tr = 4,89 min.MS (ESlpos): m/z = 360,9 [M+H]+.
Exemplo 9
Ester etílico de ácido 4-(2,5-dimetilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-car-boxílico
<formula>formula see original document page 52</formula>
A preparação do composto do título é efetuada de maneira análoga ao exemplo 1.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,35 (t, 3H), 2,09 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,42-7,58 (m, 3H), 8,06 (d, 2H), 9,20 (s, 1H).
HPLC (método 9): Tr = 5,67 min. MS (ESlpos): m/z = 349,1 [M+H]+.
Exemplo 10
Ácido 4-(2,5-dimetilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 52</formula>
A preparação do composto do título é efetuada de maneira análoga ao exemplo 2.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 2,07 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,50-7,55 (m, 1H), 8,06 (d, 2H), 9,18 (s, 1H).
HPLC (método 7): Tr = 4,83 min.
MS (ESlpos): m/z = 321,0 [M+H]+.
Exemplo 11
Ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(3-fluorfenil)-pirimidin-5-carboxílico<formula>formula see original document page 53</formula>
A preparação do composto do título é efetuada de maneira análoga ao exemplo 1 e 2.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,37-7,58 (m, 5H), 7,63-7,73 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 13,71 (br. s, 1H).LC-MS (método 3): Tr = 2,52 min; m/z = 345,1 [M+H]+.
Exemplo 12
Ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(4-metilfenil)-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 53</formula>
A preparação do composto do título é efetuada de maneira análoga ao exemplo 1 e 2.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): ô = 2,32 (s, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,45-7,57 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 9,20 (s, 1H), 13,58 (br. s, 1H).LC-MS (método 3): Tr = 2,58 min; m/z = 341,2 [M+H]+.
Exemplo 13
Ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(4-fluorfenil)-pirimidin-5-carboxílico<formula>formula see original document page 54</formula>
A preparação do composto do título é efetuada de maneira análoga ao exemplo 1 e 2.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): ô = 7,27-7,36 (m, 2H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H), 8,02-8,11 (m, 2H), 9,21 (s, 1H), cerca de 13,62 (br. s, 1H).HPLC (método 7): Tr = 4,73 min.
MS (DCI): m/z = 345,1 [M+H]+.
Exemplo 14
Ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(4-metoxifenil)-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
A preparação do composto do título é efetuada de maneira análoga ao exemplo 1 e 2.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,30 (s, 3H), 7,00 (d, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 9,16 (s, 1H), 13,50 (br. s, 1H).HPLC (método 7): Tr = 4,60 min.
MS (ESlpos): m/z = 357,2 [M+H]+.
Exemplo 15
Ester etílico de ácido 4-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenoxi]-2-fenilpi-rimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula>
De acordo com o método geral 1, são reagidos 168,0 mg (0,9 mmol) de 2-cloro-5-(trifluormetil)fenol, 45,0 mg (1,1 mmol) de hidreto de sódio e 150,0 mg (0,6 mmol) do composto do exemplo 2A.
Rendimento: 103 mg (43% da teoria).
LC-MS (método 1): Tr = 3,09 min; m/z = 423,1 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ô = 1,36 (t, 3H), 4,41 (q, 2H), 7,44-7,51 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 9,29 (s, 1H).
Exemplo 16
Ester etílico de ácido 4-(5-cloro-2-metilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
De acordo com o método geral 2, são reagidos 130,26 mg (0,9 mmol) de 5-cloro-2-metilfenol, 200,0 mg (0,8 mmol) do composto do exemplo 2A e 210,44 mg (1,5 mmol) de carbonato de potássio.
Rendimento: 232 mg (83% da teoria).
LC-MS (método 2): Tr = 3,34 min; m/z = 369,1 [M+H]+.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): ô = 1,36 (t, 3H), 2,13 (s, 3H), 4,39 (q, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,43-7,58 (m, 5H), 8,05-8,11 (m, 2H), 9,21 (s, 1H).
Exemplo 17
Ester etílico de ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(3-flúor-4-metilfenil)-pi-rimidin-5-carboxílico<formula>formula see original document page 56</formula>
De acordo com o método geral 2, são reagidos 104,69 mg (0,1 mmol) de 2-clorofenol, 200,0 mg (0,7 mmol) do composto do exemplo 5A e 187,58 mg (1,4 mmols) de carbonato de potássio.
Rendimento: 236 mg (90% da teoria).LC-MS(método3):Tr = 3,18min;m/z = 387,1 [M+H]+.RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,36 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 7,36-7,47 (m, 2H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 9,23 (s, 1H).
Exemplo 18
Ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(3-flúor-4-metilfenil)-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
1,07 ml (1,1 mmol) de soda cáustica 1 N são acrescentados a 345,0 mg (0,9 mmol) do composto do exemplo 17 em 6 ml de etanol/tetra-hidrofurano (1:2). A solução é agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois concentrada. Após retomar em água e acidificar com ácido clorídrico a 1 N, a solução láctea é aspirada. O resíduo é dissolvido em 5 ml de éster etílico de ácido acético e lavado com 5 ml de solução de cloreto de sódio saturada. Após a separação das fases, a fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e liberada do solvente com baixa pressão. Obtêm-se311 mg (97% da teoria) do produto.
LC-MS (método 3): Tr = 2,68 min; m/z = 359,2 [M+H]+.RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): ô = 2,26 (s, 3H), 7,35-7,56 (m, 4H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 9,21 (s, 5 1H).
Exemplo 19
Ester etílico de ácido 4-(2,5-diclorofenóxi)-2-(3-flúor-4-metilfenil)-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 57</formula>
De acordo com o método geral 2, são reagidos 132,72 mg (0,8 10 mmol) de 2,5-diclorofenol, 200,0 mg (0,7 mmol) do composto do exemplo 5A e 187,58 mg (1,4 mmol) de carbonato de potássio.
Rendimento: 239 mg (84% da teoria). LC-MS (método 2): Tr = 3,44 min; m/z = 421,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): Ô = 1,35 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,39 15 (q, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,74-7,81 (m, 3H), 9,25 (s, 1H).
Exemplo 20
Ácido 4-(2,5-diclorofenóxi)-2-(3-flúor-4-metilfenil)-pirimidin-5-car-boxílico
<formula>formula see original document page 57</formula>0,29 ml (0,9 mmol) de soda cáustica 1 N são acrescentados a 100,0 mg (0,2 mmol) do composto do exemplo 19 em 4 ml de etanol. A solução é agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois concentrada. Depois de absorver em água e acidificar com ácido clorídrico a 1 N, extrai-se duas vezes com 5 ml cada de éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio e libertadas do solvente com baixa pressão. O resíduo é purificado por meio de HPLC preparatória (coluna YMC Gel ODS-AQ S-11 fim; solvente de desenvolvimento: água/aceto-nitrila, gradiente 90:10 ^ 5:95) Obtêm-se 59 mg (63% da teoria) do produto.
LC-MS (método 1): Tr = 2,62 min; m/z = 393,1 [M+H]+.RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,27 (s, 3H), 7,41 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,72-7,89 (m, 3H), 9,22 (s, 1H).
Exemplo 21
Éster etílico de ácido 2-[3,5-di(trifluormetil)fenil]-4-(2-clorofenóxi)-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 58</formula>
De acordo com o método geral 2, são reagidos 77,39 mg (0,6 mmol) de 2-clorofenol, 200,0 mg (0,5 mmol) do composto do exemplo 7A e 138,68 mg (1,0 mmol) de carbonato de potássio.
Rendimento: 215 mg (87% da teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,32 min; m/z = 491,1 [M+H]+.RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,37 (t, 3H), 4,43 (q, 2H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,72 (dd, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 9,33 (s, 1H).
Exemplo 22
Ácido 2-[3,5-di(trifluormetil)fenil]-4-(2-clorofenóxi)-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 58</formula><formula>formula see original document page 59</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do exemplo 21 pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo 18.
LC-MS (método 1): Tr = 2,84 min; m/z = 463,0 [M+H]+.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): ô = 7,40-7,50 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 9,29 (s, 1H).
Exemplo 23
Ester etílico de ácido 2-[3,5-di(trifluormetil)fenil]-4-(2,5-diclorofe-nóxi)-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 59</formula>
De acordo com o método geral 2, são reagidos 98,12 mg (0,6 mmol) de 2,5-diclorofenol, 200,0 mg (0,5 mmol) do composto do exemplo 7A e 138,66 mg (1,0 mmol) de carbonato de potássio.
Rendimento: 216 mg (82% da teoria).
LC-MS (método 2): Tr = 3,52 min; m/z = 524,9 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ô = 1,37 (t, 3H), 4,43 (q, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 9,35 (s, 1H).
Exemplo 24
Ácido 2-[3,5-di(trifluormetil)fenil]-4-(2,5-diclorofenóxi)-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 60</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do exemplo 23 pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo
LC-MS (método 1): Tr = 2,95 min; m/z = 497,0 [M+H]+.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): ô = 7,56 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 9,30 (s, 1H).
Exemplo 25
Ácido 4-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenoxi]-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 60</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do exemplo 15 pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo 18.
LC-MS (método 2): Tr = 2,80 min; m/z = 394,9 [M+H]+.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): ô = 7,42-7,58 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 9,24 (s, 1H).
Exemplo 26
Ácido 4-(5-cloro-2-metilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico<formula>formula see original document page 61</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do e-xemplo 16 pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo 18.
LC-MS (método 2): Tr = 2,72 min; m/z = 341,0 [M+H]+.RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): ô = 7,35 (dd, 1H), 7,42-7,57 (m, 5H), 8,06 (dd, 2H), 9,18 (s,1H).
Exemplo 27
Ester etílico de ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-[3-flúor-4-(trifluormetil) fenil]-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
De acordo com o método geral 2 são reagidos 113,22 mg (0,9 mmol) de 2-clorofenol, 300,0 mg (0,7 mmol) do composto do exemplo 10A e 202,86 mg (1,5 mmol) de carbonato de potássio.
Rendimento: 269 mg (83% da teoria).LC-MS (método 2): Tr = 3,41 min; m/z = 440,9 [M+H]+.RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): ô = 1,37 (t, 3H), 4,41 (q, 2H), 7,41-7,50 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,88-8,04 (m, 3H), 9,31 (s, 1H).
Exemplo 28
Ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-[3-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do exemplo 27 pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo 18.
LC-MS (método 3): Tr = 2,80 min; m/z = 413,2 [M+H]+.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,40-7,56 (m, 3H), 7,53 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,86-8,02 (m, 3H), 9,26 (s, 1H).
Exemplo 29
Ester etílico de ácido 2-(4-cloro-3-metilfenil)-4-(2-clorofenóxi)-pi-rimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
De acordo com o método geral 2 são reagidos 99,15 mg (0,8 mmol) de 2-clorofenol, 200,0 mg (0,6 mmol) do composto do exemplo 13A e 177,66 mg (1,3 mmol) de carbonato de potássio.
Rendimento: 223 mg (86% da teoria).
LC-MS (método 1): Tr = 3,23 min; m/z = 403,1 [M+H]+.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,36 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,40
(q, 2H), 7,40-7,58 (m, 4H), 7,71 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 9,24 (s, 1H).
Exemplo 30
Ácido 2-(4-cloro-3-metilfenil)-4-(2-clorofenóxi)-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula><formula>formula see original document page 63</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do e-xemplo 29 pela seqüência de reação análoga tal como descrito no exemplo 18.
LC-MS (método 3): Tr = 2,82 min; m/z = 374,9 [M+H]+.RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ô = 2,35 (s, 3H), 7,40-7,55 (m, 4H), 7,70 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,20 (s, 1H).
Exemplo 31
Ester etílico de ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(3,4-dimetilfenil)-piri-midin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
De acordo com o método geral 2 são reagidos 106,12 mg (0,8 mmol) de 2-clorofenol, 200,0 mg (0,7 mmol) do composto do exemplo 16A e 190,14 mg (1,4 mmol) de carbonato de potássio.
Rendimento: 229 mg (87% da teoria).LC-MS (método 3): Tr = 3,27 min; m/z = 383,3 [M+H]+.RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,35 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,39 (q, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,39-7,56 (m, 3H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 9,20 (s, 1H).
Exemplo 32
Ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(3,4-dimetilfenil)-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do e-xemplo 31 pela seqüência de reação tal como descrito no exemplo 18.
LC-MS (método 3): Tr = 2,67 min; m/z = 355,2 [M+H]+.RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ô = 2,20 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,38-7,59 (m, 3H), 7,69 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 9,16 (s, 1H).
Exemplo 33
Ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(2-fluorfenil)-pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 64</formula>
A preparação do composto do título é efetuada de maneira análoga ao exemplo 1 e 2.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): ô = 7,22-7,31 (m, 2H), 7,32-7,41 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,50-7,59 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,77-7,87 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), cerca de 13,58 (br. s, 1H).HPLC (método 7): Tr = 4,44 min.MS (DCI): m/z = 345,1 [M+H]+.
Exemplo 34
Ácido 4-(2,4-dimetilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 64</formula><formula>formula see original document page 65</formula>
O composto do título é preparado de acordo com o método geral 3.
LC-MS (método 10): Tr = 2,31 min; m/z = 320,1 [M]+.
Exemplo 35
Ácido 4-(2,4-dicloro-3,5-dimetilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto do título é preparado de acordo com o método geral 3.
LC-MS (método 10): Tr = 2,49 min; m/z = 388,0 [M]+.
Exemplo 36
Ácido 4-(2,3-diclorofenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto do título é preparado de acordo com o método geral 3.
LC-MS (método 10): Tr = 2,31 min; m/z = 360,0 [M]+.
Exemplo 37Ácido 4-(2,5-fluorfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto do título é preparado de acordo com o método geral 3.
LC-MS (método 10): Tr = 2,21 min; m/z = 328,0 [M]+.
Exemplo 38
Ácido 4-(2-cloro-4-metoxifenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto do título é preparado de acordo com o método geral 3.
LC-MS (método 10): Tr = 2,19 min; m/z = 356,0 [M]+.
Exemplo 39
Ester etílico de ácido 4-(2-cianofenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carbo-xílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
De acordo com o método geral 2 são reagidos 54,42 mg (0,5 mmol) de 2-hidroxibenzonitrila, 100,0 mg (0,4 mmol) do composto do exempLo 2A e 105,22 mg (0,8 mmol) de carbonato de potássio.Rendimento: 124 mg (94% da teoria)
LC-MS (método 2): Tr = 2,80 min; m/z = 346,0 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,36 (t, 3H), 4,41 (q, 2H),
7,52 (m, 2H), 7,53-7,62 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,87-7,94 (m, 1H), 8,04-8,12 (m, 3H), 9,29 (s, 1H).
Exemplo 40
Ácido 4-(2-cianofenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 67</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do e-xemplo 39 pela seqüência de reação tal como descrito no exemplo 18. LC-MS (método 2): Tr = 2,25 min; m/z = 318,1 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): S = 7,44-7,50 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 3H), 7,87-7,93 (m, 1H), 8.04-8,09 (m, 3H), 9,27 (s, 1H).
Exemplo 41
Ester etílico de ácido 4-(5-ciano-2-metilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 67</formula>
De acordo com o método geral 2 são reagidos 76,03 mg (0,6 mmol) de 3-hidróxi-4-metilbenzonitrila, 150,0 mg (0,6 mmol) do composto do exemplo 2A e 157,83 mg (1,1 mmol) de carbonato de potássio.
Rendimento: 180 mg (88% da teoria).
LC-MS (método 2): Tr = 2,97 min; m/z = 360,1 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ô = 1,36 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 4,40(q, 2H), 7,44-7,58 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 9,23 (s, 1H).
Exemplo 42
Ácido 4-(5-ciano-2-metilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do e-xemplo 41 pela seqüência de reação tal como descrito no exemplo 18.LC-MS (método 3): Tr = 2,31 min; m/z = 332,2 [M+H]+.RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,24 (s, 3H), 7,43-7,57 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 9,22 (s, 1H).
Exemplo 43
Ester etílico de ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(4-metil-3-nitrofenil) pi-rimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
De acordo com o método geral 2, são reagidos 513,08 mg (4,0 mmols) de 2-clorofenol, 1,07 g (3,3 mmols) do composto do exemplo 20A e 919,30 mg (6,65 mmols) de carbonato de potássio.
Rendimento: 1,02 g (74% da teoria).LC-MS (método 2): Tr= 3,18 min; m/z = 414,1 [M+H]+.
Exemplo 44
Ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(4-metil-3-nitrofenil)pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula><formula>formula see original document page 69</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do e-xemplo 43 pela seqüência de reação tal como descrito no exemplo 18.
LC-MS (método 1): Tr = 2,37 min; m/z = 386,1 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ô = 2,56 (s, 3H), 7,41-7,48 (m, 5 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 9,26 (s, 1H).
Exemplo 45
Ester etílico de ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(4-flúor-3-metoxifenil) pirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
De acordo com o método geral 2, são regidos 138,52 mg (1,1 mmol) de 2-clorofenol, 279,0 mg (0,9 mmol) do composto do exemplo 23A e 248,20 mg (1,8 mmol) de carbonato de potássio.
Rendimento: 294 mg (81% da teoria)
LC-MS (método 3): Tr = 3,10 min; m/z = 403,2 [M+H]+.
Exemplo 46
Ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(4-flúor-3-metoxifenil)pirimidin-5-carboxílico<formula>formula see original document page 70</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do e-xemplo 45 pela seqüência de reação tal como descrito no exemplo 18.
LC-MS (método 2): Tr = 2,52 min; m/z = 375,1 [M+H]+.RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): Ô = 3,75 (s, 3H), 7,31 (dd, 1H), 5 7,38-7,46 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,58-7,65 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 9,21 (s, 1H).
Exemplo 47
Ester etílico de ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(3,4,5-trifluorfenil) piri-midin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 70</formula>
De acordo com o método geral 2, são reagidos 70,64 mg (0,6mmol) de 2-clorofenol, 145,0 mg (0,5 mmol) do composto do exemplo 26A e 126,57 mg (0,9 mmol) de carbonato de potássio.
Rendimento: 84 mg (45% da teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,31 min; m/z = 409,2 [M+H]+. 15
Exemplo 48
Ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(3,4,5-trifluorfenil)pirimidin-5-carboxílico<formula>formula see original document page 71</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do e-xemplo 47 pela seqüência de reação tal como descrito no exemplo 18.
LC-MS (método 2): Tr = 2,79 min; m/z = 381,0 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,42-7,57 (m, 3H), 7,69-7,78 (m, 3H), 9,24 (s, 1H).
Exemplo 49
Ester etílico de ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(3,4-difluorfenil) pirimi-din-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 71</formula>
De acordo com o método geral 2, são reagidos 1,53 g (11,9 mmols) de 2-clorofenol, 2,96 g (9,9 mmols) do composto do exemplo 29A e 2,74 g (19,8 mmols) de carbonato de potássio.
Rendimento: 1,75 g (45% da teoria).
LC-MS (método 3): Tr = 3,20 min; m/z = 391,3 [M+H]+.
Exemplo 50
Ácido 4-(2-clorofenóxi)-2-(3,4-difluorfenil)pirimidin-5-carboxílico<formula>formula see original document page 72</formula>
A preparação do composto do título é efetuada partindo do e-xemplo 49 pela seqüência de reação tal como descrito no exemplo 18.
LC-MS (método 2): Tr = 2,60 min; m/z = 363,1 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,41-7,45 (m, 1H), 7,47-7,61 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H), 7,82-7,93 (m, 2H), 9,23 (s, 1H).
Exemplo 51
Ester etílico de ácido 4-(2-clorobenzil)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 72</formula>
400,0 mg (1,5 mmol) do composto do exemplo 2A em 8 ml de dimetilformamida são adicionados com 6,1 ml (cerca de 3,0 mmols) de solução de bromo(2-clorobenzil)zinco em dimetilformamida do exemplo 30A e 87,98 mg (0,1 mmol) de tetraquis(trifenilfosfin)paládio e a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Depois da purificação sobre RP-HPLC preparatória (coluna YMC Gel ODS-AQ S-11 u/m; solvente de desenvolvimento: água/acetonitrila, gradiente 90:10 -> 5:95), obtêm-se 444,0 mg (83% da teoria) do composto do título.
LC-MS (método 1): Tr = 3,09 min; m/z = 353,1 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,32 (t, 3H), 4,37 (q, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,45-7,58 (m, 4H), 8,24 (d, 2H), 9,25 (s, 1H).
Exemplo 52
Ácido 4-(2-clorobenzil)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico<formula>formula see original document page 73</formula>
100,0 mg (0,3 mmol) do composto do exemplo 51 em 2 ml de tetrahidrofurano sao adicionados com 425,0 jul (0,4 mmol) de soda cáustica 1 N. A solução é agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois concentrada. Após acidificar com ácido clorídrico 1 N, a solução é extraída duas vezes com éster etílico de ácido. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 5 ml de solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de sódio e libertadas do solvente com baixa pressão. Obtêm-se 85 mg (92% da teoria) do composto do título.
LC-MS (método 2): Tr = 2,68 min; m/z = 325,2 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 4,71 (s, 2H), 7,30-7,35 (m,3H), 7,45-7,56 (m, 4H), 8,23 (d, 2H), 9,25 (s, 1H).
B. Avaliação da eficácia farmacológica
O efeito farmacológico dos compostos de acordo com a invenção, pode ser mostrado nos seguintes ensaios:
1. Ensaio de transativacão celular:
a) Princípio do teste:
Um ensaio celular é utilizado para a identificação de ativadores do receptor ativado por proliferador de peroxissoma alfa (PPAR-alfa).
Visto que as células de animais mamíferos contêm receptores nucleares endógenos, que poderiam complicar uma nítida interpretação dos resultados, utiliza-se um sistema quimério estabilizado, no qual o domínio de ligação de ligantes do receptor PPARa humano é fusionado ao domínio de ligação de DNA do fator de transcrição da levedura GAL4. O quimério GAL4-PPARoc formado dessa maneira é co-transfectado em células CHO com um constructo repórter e exprimido de modo estável.
b) Clonagem:
O constructo da expressão GAL4-PPARoc contém o domínio deligação do ligante de PPARoc (aminoácidos 167-468), o qual é amplificado e clonado para dentro do vetor pcDNA3.1. Esse vetor já contém o domínio de ligação GAL4-DNA (aminoácidos 1-147) do vetor pFC2-dbd (Stratagene). O constructo repórter, que contém cinco cópias do ponto de ligação GAL4, intercalado a um promotor de timidina-cinase, leva à expressão da Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) após ativação e ligação de GAL4-PPARa.
c) Ensaio de transativação (repórter Luciferase)
Células de CHO (chinese hamster ovary) são semeadas em meio DMEM/F12 (BioWhittaker), suplementado com 10% de soro de vitela fetal, 1% de penicilina/estreptomicina (GIBCO), com uma densidade das células de 2 x 103 células por cavidade em uma placa de 384 cavidades (Grei-ner). Após o cultivo por 48 horas a 37°C as células são estimuladas. Para isso, as substâncias a serem testadas são retomadas em meio CHO-A-SFM (GIBCO), suplementado com 10% de soro de vitela fetal, 1% de penicilina/estreptomicina (GIBCO) e acrescentadas às células. Após um tempo de estimulação de 24 horas, a atividade da luciferase é medida com auxílio de uma videocâmara. As unidades de luz relativas medidas fornecem em função da concentração das substâncias, uma curva de estimulação sigmóide. O cálculo dos valores EC50 é efetuado com auxílio do programa de computador GraphPad PRISM (versão 3.02).
Os compostos de acordo com a invenção, mostram neste teste valores EC5o de 5 uM até 10 nM. 2. Determinação da fibrinogênese:
Para determinar o efeito sobre a concentração de fibrinogênio do plasma, ratos Wistar machos ou camundongos NMRI são tratados durante um espaço de tempo de 4-9 dias por meio de aplicação de sonda estomacal ou através da ração com a substância a ser examinada. Em seguida, com anestesia terminal, obtém-se sangue de citrato através de punção cardíaca. Os níveis de fibrinogênio do plasma são determinados pelo método de Clauss [A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237-46 (1957)] através da medição do tempo de trombina com fibrinogênio humano como padrão.
3. Descrição do teste para encontrar substâncias farmacoloqi-camente eficazes, que elevam a apoproteína A1 (ApoAD e o colesterol HDL (HDL-C) no soro de camundongos transqênicos, que são transfectados com o gene ApoA1 humano (hApoAp ou que diminuem os triqlicerídeos do soro (TG):
As substâncias, que devem ser examinadas in vivo para seu e-feito elevador de HDL-C, são administradas por via oral aos camundongos hApoAI transgênicos machos. Um dia antes do início do ensaio os animais são agregados a grupos aleatórios com o mesmo número de animais, via de regra, n = 7-10. Durante todo o ensaio há água potável e alimento ad libitum à disposição dos animais. As substâncias são administradas uma vez ao dia durante 7 dias por via oral. Para esse fim, as substâncias do teste são dissolvidas em uma solução de solutol HS 15 + etanol + solução de cloreto de sódio (0,9%) na proporção de 1+1+8 ou em uma solução de solutol HS 15 + solução de cloreto de sódio (0,9%) na proporção de 2+8. A aplicação das substâncias dissolvidas é efetuada em um volume de 10 ml/kg de peso corporal com uma sonda estomacal.Como grupo de controle servem animais, que são tratados da mesma maneira, mas só recebem o solvente (10 ml/kg de peso corporal) sem a substância do teste.
Antes da primeira aplicação da substância, coleta-se sangue de cada camundongo por meio de punção do plexo venoso retroorbital para determinar a ApoA1, colesterol do soro, HDL-C e triglicerídeos do soro (TG) (valor inicial). Em seguida, a substância do teste é administrada pela primeira vez aos animais com uma sonda estomacal. 24 horas após a última aplicação da substância (no oitavo dia após o início do tratamento) coleta-se novamente sangue de cada animal por meio de punção do plexo venoso retroorbital para determinar os mesmos parâmetros. As amostras de sangue são centrifugadas e após a obtenção do soro, determinam-se TG, colesterol, HDL-C e ApoA1 humano com um aparelho Cobas Integra 400 plus (Cobas Integra, Fa. Roche Diagnostics GmbH Mannheim) com o uso dos respectivos cassetes (TRIGL, CHOL2, HDL-C e APOAT). HDL-C é determinado por filtração com gel e derivatização de pós-colunas com reagente de colesterol MEGA (Fa. Merck KGaA) de maneira análoga ao método de Garber e cola-boradores [J. Lipid Res. 41. 1020-1026 (2000)].
O efeito das substâncias do teste sobre as concentrações de HDL-C, hApoAI ou TG é determinado pela subtração do valor de medição da primeira coleta de sangue (valor inicial) do valor de medição da segunda coleta de sangue (após o tratamento). As diferenças de todos os valores HDL-C, hApoAI ou TG de um grupo são divididas e comparadas com o valor médio das diferenças do grupo de controle. A avaliação estatística é efetuada com o teste t Studenfs após prévia revisão das variações para homogeneidade.
Substâncias, que aumentam o HDL-C dos animais tratados,
comparadas com o do grupo de controle, de modo estatisticamente significativo (p<0,05) em pelo menos 20% ou que abaixam o TG de modo estatisticamente significativo (p<0,05) em pelo menos 25%, são consideradas como farmacologicamente eficazes.
C. Exemplos de realização para composições farmacêuticas
Os compostos de acordo com a invenção, podem ser transformados da seguinte maneira nas preparações farmacêuticas: Comprimidos: Composição:
100 mg do composto de acordo com a invenção, 50 mg de lac-
tose (monohidrato), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpir-rolidona (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.
Peso do comprimido 212 mg. Diâmetro 8 mm, raio de abaula-25 mento12mm. Preparação:
A mistura do composto de acordo com a invenção, lactose e a-mido é granulada com uma solução a 5% (m/m) da PVP em água. O granu-lado é misturado após a secagem com o estearato de magnésio por 5 minu-30 tos. Essa mistura é prensada com uma prensa para comprimidos usual (formato do comprimido vide acima). Como valor teórico para a prensagem utiliza-se uma força de prensagem de 15 kN.Suspensão aplicável por via oral:
Composição:
1000 mg do composto de acordo com a invenção, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana da firma FMC, Pensilvâ-nia, EUA) e 99 g de água.
Uma dose única de 100 mg do composto de acordo com a invenção correspondem a 10 ml de suspensão oral. Preparação:
O Rhodigel é suspenso em etanol, o composto de acordo com a invenção é acrescentado à suspensão. Com agitação, efetua-se a adição da água. Até a conclusão do intumescimento do Rhodigel, agita-se por cerca de 6 horas.
Solução aplicável por via oral:
Composição:
500 mg do composto de acordo com a invenção, 2,5 g de polis-sorbato e 97 g de polietilenoglicol 400. Uma dose única de 100 mg do composto de acordo com a invenção, correspondem a 20 g de solução oral. Preparação:
O composto de acordo com a invenção, é suspenso na mistura de polietilenoglicol e polissorbato com agitação. O processo de agitação é prosseguido até a completa dissolução do composto de acordo com a invenção.
Solução intravenosa
O composto de acordo com a invenção, é dissolvido em uma concentração abaixo da solubilidade de saturação em um solvente fisiologi-camente tolerável (por exemplo, solução de cloreto de sódio isotônica, solução de glicose a 5% e/ou solução de PEG 400 30%). A solução é filtrada estéril e envasada em recipientes de injeção estéreis e isentos de pirógenos.

Claims (12)

1. Composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 78</formula>A representa CH2 ou O,R1 representa halogênio, ciano ou (CrC4)-alquila,R2 representa um substituinte selecionado do grupo halogênio, ciano (Ci-C6)-alquila e (CVCeJ-alcóxi, em que alquila e alcóxi por seu lado, podem ser substituídos uma ou mais vezes com flúor, ou representa um grupo da fórmula -NR7-C(=0)-R8, na qualR7 representa hidrogênio ou (CrC6)-alquilaeR8 representa hidrogênio, (CrC6)-alquila ou (CrC6)-alcóxi, n representa o número 0, 1, 2 ou 3,onde, no caso de o substituinte R2 ocorrer várias vezes, seus significados podem ser iguais ou diferentes,R3 representa hidrogênio, flúor ou cloro,R4 representa hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, amina, trifluor-metila, (Ci-C4)-alquila ou (CrC4)-alcóxi,R5 e R6 são iguais ou diferentes e independentes um do outro, representam hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, (CrC6)-alquila ou (CrC6)-alcóxi, em que alquila e alcóxi por seu lado, podem ser substituídos uma ou mais vezes com flúor, representam amina, mono- ou di-(CrC6)-alquilamina, um heterociclo com 4 até 7 membros, ligados por meio de um átomo de N ou representam um grupo da fórmula -NR9-C(=0)-R10, em queR9 representa hidrogênio ou (CrC6)-alquilaR10 representa hidrogênio, (CrC6)-alquila ou (CrC6)-alcóxi eZ representa hidrogênio ou (CrC4)-alquila, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais, 5 para o tratamento e/ou profilaxia de doenças.
2. Composto da fórmula (I)<formula>formula see original document page 79</formula>na qualA representa CH2 ou O,R1 representa halogênio, ciano ou (CrC4)-alquila, R2 representa um substituinte selecionado do grupo halogênio,ciano, (CrC6)-alquila e (CrC6)-alcóxi, em que alquila e alcoxi por seu lado, podem ser substituídos uma ou mais vezes com flúor, ou representa um grupo da fórmula -NR7-C(=0)-R8, na qualR7 representa hidrogênio ou (CrC6)-alquila eR8 representa hidrogênio, (d-C6)-alquila ou (CrC6)-alcóxi, n representa o número 0, 1, 2 ou 3, onde, no caso de o substituinte R2 ocorrer várias vezes, seus significados podem ser iguais ou diferentes, R3 representa hidrogênio, flúor ou cloro,R4 representa hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, amina, trifluor-metila, (CrC4)-alquila ou (CrC4)-alcóxi,R5 e R6 são iguais ou diferentes e independentes um do outro, representam hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, (d-C6)-alquila ou (CrCe)-alcoxi, em que alquila e alcoxi por seu lado, podem ser substituídos uma ou mais vezes com flúor, representam amina, mono- ou di-(CrC6)-alquilamina,um heterociclo com 4 até 7 membros, ligados por meio de um átomo de N ou representam um grupo da fórmula -NR9-C(=0)-R10, em queR9 significa hidrogênio ou (CrC6)-alquilaeR10 significa hidrogênio, (Ci-Ce)-alquila ou (d-C6)-alcóxieZ representa hidrogênio ou (CrC4)-alquila, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais, com exceção dos compostos éster etílico de ácido 4-(2-me-tilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico, ácido 4-(2-metilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico, éster etílico de ácido 4-(2,3-dimetilfenóxi)-2-fenil-pirimidin-5-carboxílico, ácido 4-(2,3-dimetilfenóxi)-2-fenilpirimidin-5-carboxílico, éster etílico de ácido 2-fenil-4-(2,4,5-triclorofenóxi)pirimidin-5-carboxílico e ácido 2-fenil-4-(2,4,5-triclorofenóxi)pirimidin-5-carboxílico.
3. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2, na qualA representa CH2 ou O,R1 representa halogênio, ciano ou (CrC4)-alquila, R2 representa um substituinte selecionado do grupo halogênio, ciano, (Ci-C4)-alquila e (d-C4)-alcóxi, em que alquila e alcóxi por seu lado, podem ser substituídos uma ou mais vezes com flúor, n representa o número 0, 1, 2 ou 3,onde, no caso de o substituinte R2 ocorrer várias vezes, seus significados podem ser iguais ou diferentes, R3 representa hidrogênio, flúor ou cloro,R4 representa hidrogênio, halogênio, ciano, trifluormetila, (Cr C4)-alquila ou (CrC4)alcóxi,R5 e R6 são iguais ou diferentes e independentes um do outro, representam hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, (CrC4)-alquila ou (CrC4) 30 alcóxi, em que alquila e alcóxi por seu lado, podem ser substituídos uma ou mais vezes com flúor ou representam amina, mono- ou di-(CrC4)-alqui-laminaeZ representa hidrogênio, metila ou etila, sendo que pelo menos um dos radicais R3, R4 e R5 é diferente de hidrogênio, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
4. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2 ou 3, na qualA representa O,R1 representa flúor, cloro, bromo, ciano ou metila,R2 representa um substituinte selecionado do grupo flúor, cloro, bromo, ciano, (d-C4)-alquila, trifluormetila, (CrC4)-alcóxi e trifluormetóxi,n representa o número 0, 1, 2 ou 3, sendo que, no caso de o substituinte R2 ocorrer várias vezes, seus significados podem ser iguais ou diferentes,R3 representa hidrogênio ou flúor, 15 R4 representa hidrogênio, flúor, cloro, trifluormetila ou metila,R5 e R6 são iguais ou diferentes e independentes um do outro, representam hidrogênio, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, (CrC4)-alquila, trifluormetila, (Ci-C4)-alcóxi, trifluormetóxi ou aminaeZ representa hidrogênio, sendo que pelo menos um dos radicais R3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
5. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I),tal como definido nas reivindicações 1 até 4, na qual A representa O, caracterizado pelo fato de se reagirem compostos da fórmula (II)na qual R3, R4, R5 e R6 têm em cada caso os significados mencionados nasreivindicações 1 até 4 eZ1 representa (CrC4)-alquila eX representa um grupo volátil apropriado, tal como por exemplo, halogênio, especialmente cloro,em um solvente inerte na presença de uma base com um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 82</formula>na qual R1, R2 e n têm em cada caso os significados mencionados nas reivindicações 1 até 4, para formar compostos da fórmula (l-A) <formula>formula see original document page 82</formula>na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 e n têm em cada caso os significados mencionados acimae transformar os mesmos através de hidrólise básica ou ácida para os ácidos carboxílicos da fórmula (l-B) <formula>formula see original document page 82</formula>na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6 e n têm em cada caso os significados mencionados acimae reagir os compostos da fórmula (l-A) ou (l-B) eventualmente (i) com os solventes correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos para formar seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
6. Processo para a produção de um composto da fórmula (I), tal como definido nas reivindicações 1 até 3, na qual A representa CH2, caracterizado pelo fato de se ou[A] reagir compostos da fórmula (VIII) <formula>formula see original document page 83</formula>na qual R1, R2 e n têm em cada caso os significados mencionados nas reivindicações 1 até 3 e Z1 representa (CrC4)-alquila,com um composto da fórmula (IX) <formula>formula see original document page 83</formula>com compostos da fórmula (X) <formula>formula see original document page 83</formula>na qual R1, R2 e n têm em cada caso os significados mencionados acima e em seguida, reagir em um solvente na presença de uma base, com uma amidina da fórmula (V) <formula>formula see original document page 83</formula>na qual R3, R4, R5 e R6 têm em cada caso os significados mencionados nas reivindicações 1 até 3,para formar compostos da fórmula (l-C) <formula>formula see original document page 84</formula>na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1en têm em cada caso os significados mencionados acima ou[B] transformar compostos da fórmula (XI) <formula>formula see original document page 84</formula>na qual R1, R2 e n têm em cada caso os significados mencionados nas reivindicações 1 até 3,para formar os compostos orgânicos de zinco da fórmula (XII) <formula>formula see original document page 84</formula> na qual R1, R2 e n têm em cada caso os significados mencionados acimae em seguida, copular em um solvente inerte na presença de umcatalisador de paládio apropriado com um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 84</formula>na qual R3, R4, R5 e R6 têm em cada caso os significados mencionados nas reivindicações 1 até 3 eZ1 representa (CrC4)-alquilaeX representa um grupo volátil apropriado, tal como por exemplo, halogênio, especialmente cloro,para formar compostos da fórmula (l-C) <formula>formula see original document page 85</formula>na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 e n têm em cada caso os significados mencionados acimae transformar os compostos da fórmula (l-C) obtidos dessa maneira, através de hidrólise básica ou ácida para os ácidos carboxílicos da fórmula (l-D) <formula>formula see original document page 85</formula>na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6 e n têm em cada caso os significados mencionados acimae reagir os compostos da fórmula (l-C) ou (l-D), eventualmente com (i) os solventes correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos para formar seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
7. Composto, de acordo com uma das reivindicações 2 até 4,para o tratamento e/ou profilaxia de doenças.
8. Uso de um composto, tal com definido em uma das reivindicações 1 até 4, para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de dislipidemias e arteriosclerose.
9. Medicamento contendo um composto, tal com definido em uma das reivindicações 1 até 4, em combinação com um coadjuvante inerte, não-tóxico, farmaceuticamente apropriado.
10. Medicamento contendo um composto, tal com definido em uma das reivindicações 1 até 4, em combinação com uma outra substância ativa selecionada do grupo formado de inibidores de CETP, inibidores de HMG-CoA-redutase, inibidores da síntese do esqualeno, inibidores de A-CAT, inibidores da absorção do colesterol, inibidores de MTP, fibratos, niaci-na, inibidores da lipase, agonistas de PPAR-gama e/ou PPAR-delta, hormônios da tireóide e/ou miméticos da tireóide, adsorvedores polímeros de ácido galênico, inibidores da reabsorção de ácido galênico, antioxidantes, antagonistas do receptor canabinóide 1, insulina e derivados de insulina, antidiabé-ticos, antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina Ali, inibidores de ACE, bloqueadores de receptores beta, bloqueadores de receptores alfa, diuréticos, inibidores de agregação de trombócitos e anticoagulantes.
11. Medicamento de acordo com a reivindicação 9 ou 10 para o tratamento e/ou prevenção de dislipidemias e arteriosclerose.
12. Processo para o tratamento e/ou prevenção de dislipidemias e arteriosclerose em seres humanos e animais através da administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, tal como definido em uma das reivindicações 1 até 4 ou de um medicamento, tal como definido em uma das reivindicações 9 até 11.
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