JP2008533063A - ピリミジンカルボン酸誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
ピリミジンカルボン酸誘導体およびそれらの使用 Download PDFInfo
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- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
Abstract
Description
Aは、CH2またはOを表し、
R1は、ハロゲン、シアノまたは(C1−C4)−アルキルを表し、
R2は、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシからなる群から選択される置換基を表すか(ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい)、または、式−NR7−C(=O)−R8の基を表し{式中、R7は水素または(C1−C6)−アルキルを表し、そして、R8は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシを表す}、
nは、0、1、2または3の数を表し、
ここで、1個より多い置換基R2が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
R3は、水素、フッ素または塩素を表し、
R4は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシを表し、
R5およびR6は、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシを表すか(ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい)、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、N原子を介して結合している4員ないし7員の複素環を表すか、または、式−NR9−C(=O)−R10の基を表し{式中、R9は水素または(C1−C6)−アルキルを表し、R10は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシを表す}、
そして、
Zは水素または(C1−C4)−アルキルを表す]
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、特に、心血管障害の処置および/または予防用の医薬を製造するためのこれらの化合物の使用を提供する。
AがCH2またはOを表し、
R1が、ハロゲン、シアノまたは(C1−C4)−アルキルを表し、
R2が、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシからなる群から選択される置換基を表すか(ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい)、または、式−NR7−C(=O)−R8の基を表し{式中、R7は水素または(C1−C6)−アルキルを表し、そして、R8は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシを表す}、
nが、0、1、2または3の数を表し、
ここで、1個より多い置換基R2が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
R3が、水素、フッ素または塩素を表し、
R4が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシを表し、
R5およびR6が、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシを表すか(ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい)、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、N原子を介して結合している4員ないし7員の複素環を表すか、または、式−NR9−C(=O)−R10の基を表し{式中、R9は水素または(C1−C6)−アルキルを表し、R10は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシを表す}、
そして、
Zが水素または(C1−C4)−アルキルを表す、
一般式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も提供するが、但し、化合物エチル4−(2−メチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボキシレート、4−(2−メチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸、エチル4−(2,3−ジメチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボキシレート、4−(2,3−ジメチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸、エチル2−フェニル−4−(2,4,5−トリクロロフェノキシ)ピリミジン−5−カルボキシレートおよび2−フェニル−4−(2,4,5−トリクロロフェノキシ)ピリミジン−5−カルボン酸は除く。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
本発明に関して、(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルキルは、各々1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチルおよびn−ヘキシル。
Aが、CH2またはOを表し、
R1が、ハロゲン、シアノまたは(C1−C4)−アルキルを表し、
R2が、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基を表し(ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい)、
nが、0、1、2または3の数を表し、
ここで、1個より多い置換基R2が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
R3が、水素、フッ素または塩素を表し、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシを表し、
R5およびR6が、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシを表すか(ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい)、または、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノを表し、
そして、
Zが、水素、メチルまたはエチルを表し、
ここで、ラジカルR3、R4、R5およびR6の少なくとも1個は、水素ではない、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
AがOを表し、
R1が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはメチルを表し、
R2が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
nが、0、1、2または3の数を表し、
ここで、1個より多い置換基R2が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
R3が水素またはフッ素を表し、
R4が、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
R5およびR6が、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはアミノを表し、
そして、
Zが水素を表し、
ここで、ラジカルR3、R4、R5およびR6の少なくとも1個は、水素ではない、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の2個またはそれ以上の組合せである。
Z1は(C1−C4)−アルキルを表し、そして、
Xは、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表す)
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(III)
の化合物と反応させて、式(I−A)
の化合物を得、これらを塩基性または酸性加水分解により式(I−B)
のカルボン酸に変換し、式(I−A)および(I−B)の化合物を、必要に応じて、適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
のニトリルを、不活性溶媒中、塩化アンモニウムと、トリメチルアルミニウムの存在下で反応させ、式(V)
のアミジンを得、次いで、塩基の存在下で、式(VI)
Z2は、メチルまたはエチルを表す)
の化合物と縮合させて、式(VII)
の化合物を得、次いで、これらを不活性溶媒中、適するハロゲン化剤、例えば塩化チオニルを利用して、式(II)の化合物に変換することにより製造できる。
[A]式(VIII)
Z1は、(C1−C4)−アルキルを表す)
の化合物を、式(IX)
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(V)
のアミジンと反応させて、式(I−C)
の化合物を得るか、または、
の化合物を、式(XII)
の有機スズ化合物に変換し、続いて、不活性溶媒中、適するパラジウム触媒の存在下、式(II)
Z1は、(C1−C4)−アルキルを表し、そして、
Xは、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表す)
の化合物とカップリングさせて、式(I−C)
の化合物を得、得られる式(I−C)の化合物を、塩基性または酸性加水分解により、式(I−D)
のカルボン酸に変換し、式(I−C)および(I−D)の化合物を、必要に応じて、適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
スキーム1
本発明による化合物のインビボの活性は、例えば、実験の部に記載の試験により調べることができる。
本発明はまた、障害、特に上述の障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はまた、少なくとも1種の本発明による化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および/または予防方法を提供する。
・脂質代謝調節活性化合物、例えば、そして好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、LDL受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤(adsorber)、胆汁酸再吸収阻害剤、MTP阻害剤、リパーゼ阻害剤、LpL活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、CETP阻害剤、PPAR−γおよび/またはPPAR−δアゴニスト、RXRモジュレーター、FXRモジュレーター、LXRモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび/または甲状腺ホルモン模倣薬(thyroid mimetic)、ATPクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Lp(a)アンタゴニスト、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤/ラジカル捕捉剤の群からのもの、
・抗血栓薬、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。
方法1:
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ;カラム:Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml;移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分10%B→3.0分95%B→4.0分95%B;オーブン:35℃;流速:0.0分1.0ml/分→3.0分3.0ml/分→4.0分3.0ml/分;UV検出:210nm。
装置:DAD 検出を有するHP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;移動相A:HClO4(70%強度)5ml/水1l、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→9分90%B→9.2分2%B→10分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
装置:DAD 検出を有するHP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;移動相A:HClO4(70%強度)5ml/水1l、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→15分90%B→15.2分2%B→16分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
装置:DAD 検出を有するHP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;移動相A:HClO4(70%強度)5ml/水1l、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→6.5分90%B→6.7分2%B→7.5分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
MS装置:Micromass TOF (LCT);HPLC装置:2−カラム設定、Waters 2690; カラム: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm;移動相A:水+0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;グラジエント:0.0分100%A→0.2分95%A→1.8分25%A→1.9分10%A→2.0分5%A→3.2分5%A;オーブン:40℃;流速:3.0ml/分;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
実施例1A
エチル4−ヒドロキシ−2−フェニルピリミジン−5−カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.66 (s, 1H), 13.17 (br. s, 1H).
LC−MS(方法3):Rt=1.65分;m/z=245.1[M+H]+
エチル4−クロロ−2−フェニルピリミジン−5−カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.56-7.68 (m, 3H), 8.40 (d, 2H), 9.26 (s, 1H).
HPLC(方法9):Rt=5.20分
MS(DCI):m/z=263[M+H]+
2−フルオロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39-7.51 (m, 2H), 7.65-7.77 (m, 2H), 9.45 (s, 4H).
HPLC(方法9):Rt=0.99分
MS(DCI):m/z=139.1[M+H]+
エチル2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法3):Rt=1.99分;m/z=277.2[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.61 (s, 1H).
エチル4−クロロ−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法3):Rt=3.04分;m/z=295.1[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.52 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 9.26 (s, 1H).
エチル2−[3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法3):Rt=2.61分;m/z=381.2[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.82 (s, 2H).
エチル2−[3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル]−4−クロロピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法3):Rt=3.19分;m/z=399.1[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.42 (q, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 9.37 (s, 1H).
3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
HPLC(方法9):Rt=3.66分
MS(DCI):m/z=206.9[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (d, 1H), 7.99-8.14 (m, 2H), 9.50 (br. s, 4H).
エチル2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法3):Rt=2.32分;m/z=331.3[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.97-8.06 (m, 1H), 8.18-8.28 (m, 2H), 8.72 (s, 1H).
エチル4−クロロ−2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法3):Rt=3.17分;m/z=349.2[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 8.01-8.07 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.34 (s, 1H).
4−クロロ−3−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
HPLC(方法9):Rt=3.35分
MS(DCI):m/z=169.0[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (s, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.31 (br. s, 4H).
エチル2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキシレート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.55 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.64 (s, 1H).
エチル4−クロロ−2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法3):Rt=3.28分;m/z=311.2[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.26 (s, 1H).
3,4−ジメチルベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
HPLC(方法9):Rt=3.43分
MS(DCI):m/z=149.0[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 9.20 (br. s, 4H).
エチル2−(3,4−ジメチルフェニル)−4−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法3):Rt=1.96分;m/z=273.3[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (t, 3H), 2.30 (s, 6H), 4.25 (q, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
エチル4−クロロ−2−(3,4−ジメチルフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法1):Rt=2.97分;m/z=291.1[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.35 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).
エチル4−ヒドロキシ−2−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.73-7.82 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 13.30 (br. s, 1H).
LC−MS(方法1):Rt=1.38分;m/z=263.2[M+H]+
エチル4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 9.31 (s, 1H).
HPLC(方法7):Rt=4.60分
MS(ESIpos):m/z=280.2[M+H]+
エチル4−ヒドロキシ−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法2):Rt=2.08分;m/z=304.1[M+H]+
エチル4−クロロ−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法2):Rt=2.96分;m/z=322.0[M+H]+
4−フルオロ−3−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
LC−MS(方法11):Rt=1.70分;m/z=169.0[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.36 (s, 3H), 7.85-7.94 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (br. s, 4H).
エチル4−ヒドロキシ−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法1):Rt=1.63分;m/z=293.2[M+H]+
エチル4−クロロ−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法3):Rt=2.83分;m/z=311.2[M+H]+
3,4,5−トリフルオロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
LC−MS(方法11):Rt=0.7分;m/z=175.0[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28-8.38 (m, 2H), 9.46 (br. s, 4H).
エチル4−ヒドロキシ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法3):Rt=2.17分;m/z=299.2[M+H]+
エチル4−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法1):Rt=2.91分;m/z=317.1[M+H]+
3,4−ジフルオロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
LC−MS(方法11):Rt=0.88分;m/z=157.0[M+H]+
エチル4−ヒドロキシ−2−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法3):Rt=1.91分;m/z=281.2[M+H]+
エチル4−クロロ−2−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法3):Rt=2.98分;m/z=299.2[M+H]+
(2−クロロベンジル)亜鉛臭化物
フェノキシエステル誘導体の一般的製造方法1:
水素化ナトリウム(2.0eq.)を、アセトニトリル中のフェノール誘導体(1.5eq.)に添加し、次いで、混合物を室温で10分間撹拌する。次いで、2−クロロピリミジン誘導体(1.0eq.)を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、水を残渣に添加する。混合物を酢酸エチルで2回抽出する。水相を1N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
炭酸カリウム(2.0eq)を、N,N−ジメチルホルムアミド中のフェノール誘導体(1.2eq.)および2−クロロピリミジン誘導体(1.0eq.)に添加し、次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を吸引濾過し、残渣を少量のTHFで洗浄する。濾液を濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
実施例2A(100μm)由来の化合物およびDMF(500μl)中のフェノール誘導体(100μm)を合わせ、次いで、炭酸カリウム(2eq.)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、エタノール0.2mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液0.2mlを添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。2N塩酸0.1mlの添加およびDMSOでの希釈の後、混合物をクロマトグラフィーにより直接精製する。
エチル4−(2−クロロフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボキシレート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.39-7.59 (m, 5H), 7.70 (d, 1H), 8.01-8.07 (m, 2H), 9.24 (s, 1H).
LC−MS(方法2):Rt=3.13分;m/z=355.2[M+H]+
4−(2−クロロフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38-7.59 (m, 6H), 7.70 (dd, 1H), 8.03 (dd, 2H), 9.22 (s, 1H), 約 13.60 (br. s, 1H).
LC−MS(方法3):Rt=2.43分;m/z=327.2[M+H]+
4−(2−フルオロフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.56 (m, 7H), 8.06 (d, 2H), 9.18 (s, 1H).
HPLC(方法9):Rt=4.53分
MS(ESIpos):m/z=311.2[M+H]+
4−(2−メチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.49-7.54 (m, 1H), 8.05 (d, 2H), 9.16 (s, 1H), 13.53 (br. s, 1H).
HPLC(方法9):Rt=4.67分
MS(ESIpos):m/z=307.3[M+H]+
4−(2−ブロモフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.31-7.38 (m, 1H), 7.42-7.59 (m, 5H), 7.83 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 9.22 (s, 1H), 約 13.50 (br. s, 1H).
LC−MS(方法3):Rt=2.46分;m/z=371.1[M+H]+
4−(2−クロロ−4−メチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.36-7.56 (m, 8H), 7.76 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 9.19 (s, 1H), 約 13.60 (br. s, 1H).
HPLC(方法7):Rt=5.09分
MS(ESIpos):m/z=369.4[M+H]+
4−(2−クロロ−4−メトキシフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (s, 3H), 7.07 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44-7.57 (m, 3H), 8.06 (d, 2H), 9.30 (s, 1H), 13.61 (br. s, 1H).
HPLC(方法9):Rt=4.67分
MS(ESIpos):m/z=357.0[M+H]+
4−(2,5−ジクロロフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.45-7.58 (m, 4H), 7.72-7.78 (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 9.24 (s, 1H).
HPLC(方法7):Rt=4.89分
MS(ESIpos):m/z=360.9[M+H]+
エチル4−(2,5−ジメチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.42-7.58 (m, 3H), 8.06 (d, 2H), 9.20 (s, 1H).
HPLC(方法9):Rt=5.67分
MS(ESIpos):m/z=349.1[M+H]+
4−(2,5−ジメチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.07 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.18 (s, 1H).
HPLC(方法7):Rt=4.83分
MS(ESIpos):m/z=321.0[M+H]+
4−(2−クロロフェノキシ)−2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37-7.58 (m, 5H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 13.71 (br. s, 1H).
LC−MS(方法3):Rt=2.52分;m/z=345.1[M+H]+
4−(2−クロロフェノキシ)−2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 9.20 (s, 1H), 13.58 (br. s, 1H).
LC−MS(方法3):Rt=2.58分;m/z=341.2[M+H]+
4−(2−クロロフェノキシ)−2−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.36 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 8.02-8.11 (m, 2H), 9.21 (s, 1H), 約 13.62 (br. s, 1H).
HPLC(方法7):Rt=4.73分
MS(DCI):m/z=345.1[M+H]+
4−(2−クロロフェノキシ)−2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.30 (s, 3H), 7.00 (d, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 9.16 (s, 1H), 13.50 (br. s, 1H).
HPLC(方法7):Rt=4.60分
MS(ESIpos):m/z=357.2[M+H]+
エチル4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−2−フェニルピリミジン−5−カルボキシレート
収量:103mg(理論値の43%)
LC−MS(方法1):Rt=3.09分;m/z=423.1[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.29 (s, 1H).
エチル4−(5−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボキシレート
収量:232mg(理論値の83%)
LC−MS(方法2):Rt=3.34分;m/z=369.1[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.43-7.58 (m, 5H), 8.05-8.11 (m, 2H), 9.21 (s, 1H).
エチル4−(2−クロロフェノキシ)−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
収量:236mg(理論値の90%)
LC−MS(方法3):Rt=3.18分;m/z=387.1[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 9.23 (s, 1H).
4−(2−クロロフェノキシ)−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法3):Rt=2.68分;m/z=359.2[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 7.35-7.56 (m, 4H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 9.21 (s, 1H).
エチル4−(2,5−ジクロロフェノキシ)−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
収量:239mg(理論値の84%)
LC−MS(方法2):Rt=3.44分;m/z=421.0[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.74-7.81 (m, 3H), 9.25 (s, 1H).
4−(2,5−ジクロロフェノキシ)−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法1):Rt=2.62分;m/z=393.1[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.72-7.80 (m, 3H), 9.22 (s, 1H).
エチル2−[3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2−クロロフェノキシ)ピリミジン−5−カルボキシレート
収量:215mg(理論値の87%)
LC−MS(方法3):Rt=3.32分;m/z=491.1[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 9.33 (s, 1H).
2−[3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2−クロロフェノキシ)ピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法1):Rt=2.84分;m/z=463.0[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40-7.50 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 9.29 (s, 1H).
エチル2−[3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2,5−ジクロロフェノキシ)ピリミジン−5−カルボキシレート
収量:216mg(理論値の82%)
LC−MS(方法2):Rt=3.52分;m/z=524.9[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 9.35 (s, 1H).
2−[3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2,5−ジクロロフェノキシ)ピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法1):Rt=2.95分;m/z=497.0[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.56 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 9.30 (s, 1H).
4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法2):Rt=2.80分;m/z=394.9[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.42-7.58 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.24 (s, 1H).
4−(5−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法2):Rt=2.72分;m/z=341.0[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35 (dd, 1H), 7.42-7.57 (m, 5H), 8.06 (dd, 2H), 9.18 (s, 1H).
エチル4−(2−クロロフェノキシ)−2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−5−カルボキシレート
収量:269mg(理論値の83%)
LC−MS(方法2):Rt=3.41分;m/z=440.9[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.41-7.50 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.88-8.04 (m, 3H), 9.31 (s, 1H).
4−(2−クロロフェノキシ)−2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法3):Rt=2.80分;m/z=413.2[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40-7.56 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.86-8.02 (m, 3H), 9.26 (s, 1H).
エチル2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−4−(2−クロロフェノキシ)ピリミジン−5−カルボキシレート
収量:223mg(理論値の86%)
LC−MS(方法1):Rt=3.23分;m/z=403.1[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.40-7.58 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 9.24 (s, 1H).
2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−4−(2−クロロフェノキシ)ピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法3):Rt=2.82分;m/z=374.9[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
エチル4−(2−クロロフェノキシ)−2−(3,4−ジメチルフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
収量:229mg(理論値の87%)
LC−MS(方法3):Rt=3.27分;m/z=383.3[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.39-7.56 (m, 3H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
4−(2−クロロフェノキシ)−2−(3,4−ジメチルフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法3):Rt=2.67分;m/z=355.2[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.38-7.59 (m, 3H), 7.69 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
4−(2−クロロフェノキシ)−2−(2−フルオロフェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22-7.31 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.77-7.87 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 約 13.58 (br. s, 1H).
HPLC(方法7):Rt=4.44分
MS(DCI):m/z=345.1[M+H]+
4−(2,4−ジメチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法10):Rt=2.31分;m/z=320.1[M]+
4−(2,4−ジクロロ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法10):Rt=2.49分;m/z=388.0[M]+
4−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法10):Rt=2.31分;m/z=360.0[M]+
4−(2,5−フルオロフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法10):Rt=2.21分;m/z=328.0[M]+
4−(2−クロロ−4−メトキシフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法10):Rt=2.19分;m/z=356.0[M]+
エチル4−(2−シアノフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボキシレート
収量:124mg(理論値の94%)
LC−MS(方法2):Rt=2.80分;m/z=346.0[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.04-8.12 (m, 3H), 9.29 (s, 1H).
4−(2−シアノフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法2):Rt=2.25分;m/z=318.1[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.44-7.50 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 3H), 9.27 (s, 1H).
エチル4−(5−シアノ−2−メチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボキシレート
収量:180mg(理論値の88%)
LC−MS(方法2):Rt=2.97分;m/z=360.1[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.44-7.58 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.23 (s, 1H).
4−(5−シアノ−2−メチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法3):Rt=2.31分;m/z=332.2[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24 (s, 3H), 7.43-7.57 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 9.22 (s, 1H).
エチル4−(2−クロロフェノキシ)−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
収量:1.02g(理論値の74%)
LC−MS(方法2):Rt=3.18分;m/z=414.1[M+H]+
4−(2−クロロフェノキシ)−2−(4−メチル−3−ニトロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法1):Rt=2.37分;m/z=386.1[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.56 (s, 3H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 9.26 (s, 1H).
エチル4−(2−クロロフェノキシ)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
収量:294mg(理論値の81%)
LC−MS(方法3):Rt=3.10分;m/z=403.2[M+H]+
4−(2−クロロフェノキシ)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法2):Rt=2.52分;m/z=375.1[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75 (s, 3H), 7.31 (dd, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 9.21 (s, 1H).
エチル4−(2−クロロフェノキシ)−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
収量:84mg(理論値の45%)
LC−MS(方法3):Rt=3.31分;m/z=409.2[M+H]+
4−(2−クロロフェノキシ)−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法2):Rt=2.79分;m/z=381.0[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.42-7.57 (m, 3H), 7.69-7.78 (m, 3H), 9.24 (s, 1H).
エチル4−(2−クロロフェノキシ)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボキシレート
収量:1.75g(理論値の45%)
LC−MS(方法3):Rt=3.20分;m/z=391.3[M+H]+
4−(2−クロロフェノキシ)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法3):Rt=2.60分;m/z=363.1[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.41-7.45 (m, 1H), 7.47-7.61 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H), 7.82-7.93 (m, 2H), 9.23 (s, 1H).
エチル4−(2−クロロベンジル)−2−フェニルピリミジン−5−カルボキシレート
LC−MS(方法1):Rt=3.09分;m/z=353.1[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (t, 3H), 4.37 (q, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.45-7.58 (m, 4H), 8.24 (d, 2H), 9.25 (s, 1H).
4−(2−クロロベンジル)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸
LC−MS(方法2):Rt=2.68分;m/z=325.2[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.71 (s, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.45-7.56 (m, 4H), 8.23 (d, 2H), 9.25 (s, 1H).
本発明による化合物の薬理活性は、以下のアッセイにより立証できる:
1.細胞のトランス活性化アッセイ:
a)試験の原理:
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アルファ(PPAR−アルファ)の活性化因子を同定するために、細胞アッセイを使用する。
哺乳動物細胞は、結果の疑いない解釈を面倒にし得る様々な内在性核受容体を含有するので、ヒトPPARα受容体のリガンド結合ドメインを酵母の転写因子GAL4のDNA結合ドメインに融合させる確立されたキメラ系を使用する。得られるGAL4−PPARαキメラを同時形質移入し、受容体コンストラクトを有するCHO細胞で安定に発現させる。
GAL4−PPARα発現コンストラクトは、PCRで増幅され、ベクターpcDNA3.1にクローニングされたPPARαのリガンド結合ドメイン(アミノ酸167−468)を含有する。このベクターは、ベクターpFC2−dbd(Stratagene)のGAL4 DNA結合ドメイン(アミノ酸1−147)を既に含有する。チミジンキナーゼプロモーターの上流に5コピーのGAL4結合部位を含有するレポーターコンストラクトは、GAL4−PPARαの活性化および結合に続いて、ホタルのルシフェラーゼ(ホチヌス・ピラリス(Photinus pyralis))を発現する。
CHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を、10%ウシ胎児血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(GIBCO)を添加したDMEM/F12培地(BioWhittaker)中、細胞密度2x103細胞/ウェルで、384ウェルプレート(Greiner)に播く。細胞を37℃で48時間培養し、次いで刺激する。この目的で、試験しようとする物質を、10%ウシ胎児血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(GIBCO)を添加したCHO−A−SFM培地(GIBCO)に取り、細胞に添加する。24時間の刺激期間の後、ビデオカメラを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。測定された相対的光量単位は、物質濃度の関数として、S字型刺激曲線を与える。コンピュータープログラム GraphPad PRISM (Version 3.02)を使用して、EC50値を算出する。
この試験で、本発明による化合物は、5μMないし10nMのEC50値を示す。
血漿フィブリノーゲン濃度に対する効果を測定するために、雄の Wistar ラットまたはNMRIマウスを、調べようとする物質で、胃管投与により、または餌に添加することにより、4−9日間処置する。次いで、終末麻酔下、心臓穿刺によりクエン酸添加血液を得る。Clauss の方法 [A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237-46 (1957)] に従い、ヒトフィブリノーゲンを標準として使用してトロンビン時間を測定することにより、血漿フィブリノーゲン濃度を決定する。
HDL−C−増加活性についてインビボで調べようとする物質を、雄の遺伝子組換えhApoA1マウスに経口投与する。実験開始の前日に、同数(一般的にn=7−10)の動物を含むグループに動物をランダム化する。実験を通じて、動物は飲用水および餌を自由に摂る。1日1回、7日間、物質を経口投与する。この目的で、試験物質を Solutol HS 15+エタノール+塩水(0.9%)(比1+1+8)の溶液に、または、Solutol HS 15+塩水(0.9%)(比2+8)の溶液に溶解する。溶解した物質を、胃管を使用して10ml/体重kgの量で投与する。全く同じ方法で処置されるが、試験物質を含まない溶媒(10ml/体重kg)のみを与えられる動物は、対照群として役立つ。
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明による化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシスターチ(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF, Ludwigshafen, Germanyより)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥し、次いでステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のガイドラインとして、打錠力15kNを使用する。
組成:
本発明による化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標)(FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム)400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌して懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容し得る溶媒(例えば等張塩水、グルコース溶液5%および/またはPEG400溶液30%)に溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填する。
Claims (12)
- 疾患の処置および/または予防用の一般式(I)
Aは、CH2またはOを表し、
R1は、ハロゲン、シアノまたは(C1−C4)−アルキルを表し、
R2は、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシからなる群から選択される置換基を表すか(ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい)、または、式−NR7−C(=O)−R8の基を表し{式中、R7は水素または(C1−C6)−アルキルを表し、そして、R8は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシを表す}、
nは、0、1、2または3の数を表し、
ここで、1個より多い置換基R2が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
R3は、水素、フッ素または塩素を表し、
R4は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシを表し、
R5およびR6は、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシを表すか(ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい)、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、N原子を介して結合している4員ないし7員の複素環を表すか、または、式−NR9−C(=O)−R10の基を表し{式中、R9は水素または(C1−C6)−アルキルを表し、そして、R10は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシを表す}、
そして、
Zは水素または(C1−C4)−アルキルを表す]
の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 一般式(I)
Aは、CH2またはOを表し、
R1は、ハロゲン、シアノまたは(C1−C4)−アルキルを表し、
R2は、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシからなる群から選択される置換基を表すか(ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい)、または、式−NR7−C(=O)−R8の基を表し{式中、R7は水素または(C1−C6)−アルキルを表し、そして、R8は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシを表す}、
nは、0、1、2または3の数を表し、
ここで、1個より多い置換基R2が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
R3は、水素、フッ素または塩素を表し、
R4は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシを表し、
R5およびR6は、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシを表すか(ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい)、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、N原子を介して結合している4員ないし7員の複素環を表すか、または、式−NR9−C(=O)−R10の基を表し{式中、R9は水素または(C1−C6)−アルキルを表し、そして、R10は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシを表す}、
そして、
Zは水素または(C1−C4)−アルキルを表す]
の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物
{但し、化合物エチル4−(2−メチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボキシレート、4−(2−メチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸、エチル4−(2,3−ジメチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボキシレート、4−(2,3−ジメチルフェノキシ)−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸、エチル2−フェニル−4−(2,4,5−トリクロロフェノキシ)ピリミジン−5−カルボキシレートおよび2−フェニル−4−(2,4,5−トリクロロフェノキシ)ピリミジン−5−カルボン酸は除く}。 - 式中、
Aが、CH2またはOを表し、
R1が、ハロゲン、シアノまたは(C1−C4)−アルキルを表し、
R2が、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される置換基を表し(ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい)、
nが、0、1、2または3の数を表し、
ここで、1個より多い置換基R2が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
R3が、水素、フッ素または塩素を表し、
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシを表し、
R5およびR6が、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシを表すか(ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい)、または、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノを表し、
そして、
Zが、水素、メチルまたはエチルを表し、
ここで、ラジカルR3、R4、R5およびR6の少なくとも1個は、水素ではない、
請求項2に記載の式(I)の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
AがOを表し、
R1が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはメチルを表し、
R2が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
nが、0、1、2または3の数を表し、
ここで、1個より多い置換基R2が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
R3が水素またはフッ素を表し、
R4が、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
R5およびR6が、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはアミノを表し、
そして、
Zが水素を表し、
ここで、ラジカルR3、R4、R5およびR6の少なくとも1個は、水素ではない、
請求項2または請求項3に記載の式(I)の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、AがOを表す請求項1ないし請求項4に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)
Z1は(C1−C4)−アルキルを表し、そして、
Xは、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表す)
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(III)
の化合物と反応させて、式(I−A)
の化合物を得、これらを塩基性または酸性加水分解により式(I−B)
のカルボン酸に変換し、式(I−A)および(I−B)の化合物を、必要に応じて、適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - AがCH2を表す請求項1ないし請求項3に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
[A]式(VIII)
Z1は、(C1−C4)−アルキルを表す)
の化合物を、式(IX)
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(V)
のアミジンと反応させて、式(I−C)
の化合物を得るか、または、
[B]式(XI)
の化合物を、式(XII)
の有機スズ化合物に変換し、続いて、不活性溶媒中、適するパラジウム触媒の存在下、式(II)
Z1は、(C1−C4)−アルキルを表し、そして、
Xは、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表す)
の化合物とカップリングさせて、式(I−C)
の化合物を得、得られる式(I−C)の化合物を、塩基性または酸性加水分解により、式(I−D)
のカルボン酸に変換し、式(I−C)および(I−D)の化合物を、必要に応じて、適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項2ないし請求項4のいずれかで定義の化合物。
- 異脂肪血症および動脈硬化症の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかで定義の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかで定義の化合物を、不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかで定義の化合物を、CETP阻害剤、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、スクワレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、MTP阻害剤、フィブラート類、ナイアシン、リパーゼ阻害剤、PPAR−γおよび/またはPPAR−δアゴニスト、甲状腺ホルモンおよび/または甲状腺ホルモン模倣薬、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸吸収阻害剤、抗酸化剤、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、インシュリンおよびインシュリン誘導体、抗糖尿病薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII受容体アンタゴニスト、ACE阻害剤、ベータ−受容体遮断薬、アルファ−受容体遮断薬、利尿剤、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
- 異脂肪血症および動脈硬化症の処置および/または予防のための、請求項9または請求項10に記載の医薬。
- 有効量の少なくとも1種の請求項1ないし請求項4のいずれかで定義の化合物または請求項9ないし請求項11のいずれかで定義の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における異脂肪血症および動脈硬化症の処置および/または予防方法。
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