CN101175731A - 嘧啶羧酸衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及式(I)的嘧啶羧酸衍生物，涉及其制备方法，涉及它们用于治疗和/或预防疾病的用途，和它们用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，优选用于治疗和/或预防心血管疾病，特别是高脂血症和动脉硬化症。
Description
技术领域
本申请涉及嘧啶羧酸衍生物，涉及它们的制备方法，涉及它们用于治疗和/或预防疾病的用途和涉及它们用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，优选用于治疗和/或预防心血管疾病，特别是高脂血症(dyslipidmien)和动脉硬化症。
背景技术
尽管存在多种成功的疗法，心血管病症仍然是一种严重的公共健康问题。用抑制HMG-CoA还原酶的抑制素进行的治疗非常成功地降低了LDL胆固醇(LDL-C)血浆浓度和危险患者的致死率；然而，迄今为止，对具有不利的HDL-C/LDL-C比例或高甘油三酯血症的患者仍然不能实施令人信服的治疗策略。
迄今，除了烟酸之外，贝特类药物(Fibrate)是具有这些风险因素的患者的唯一治疗选择。它们降低升高的甘油三酸酯水平20-50％，减少LDL-C10-15％，将低密度的致动脉粥样化LDL的LDL粒径改变为正常密度的低致动脉粥样化的LDL，和升高HDL浓度10-15％。
贝特类药物起过氧化物酶体-增殖体-活化受体(PPAR)-α的弱激动剂的作用(Nature 1990，347，645-50)。PPAR-α是通过结合这些基因启动区范围内的DNA序列而调节目标基因表达的核受体[还称为PPAR反应元件(PPRE)]。PPREs已经在多种编码调节脂类代谢的蛋白质的基因中得到了鉴定。PPAR-α在肝脏中高度表达，并且它的活化尤其是引起更低的VLDL形成/分泌和减少的脱脂蛋白ClII(ApoClII)合成。与此相反，脱脂蛋白Al(ApoAl)的合成得到了升高。
迄今已被批准的贝特类药物的缺点是它们与受体的相互作用仅仅是弱相互作用(EC50为uM范围)，这反过来导致相对较小的上述药理学作用。
发明内容
本发明的目的是提供可以适于用作治疗和/或预防特别是心血管病症的疾病的PPAR-α调节剂的新化合物。
4-(2-甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯和相应的羧酸在WO 02/42280中作为合成中间体进行了描述；在该公开文本中并没有报道这些化合物的药理学活性。US 3,759,922、US 3,850,931和J.Heterocyclic Chem.9(6)，1347-54(1972)描述了某些作为合成中间体的4-苯氧基-2-苯基嘧啶-5-羧酸衍生物，其中一些具有瞳孔放大或者中枢神经系统抑制作用的活性。WO 02/076438尤其是要求了作为Flt 1配体的用于治疗癌症和多种其它疾病的其他嘧啶衍生物。
本发明的主题是提供了用于治疗和/或预防疾病的通式(I)化合物
其中
A表示CH2或者O，
R1表示卤素、氰基或者(C1-C4)-烷基，
R2表示选自卤素、氰基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基的取代基，其中烷基和烷氧基本身可以被氟单或者多取代，或者表示式-NR7-C(＝O)-R8的基团，其中
R7表示氢或者(C1-C6)烷基
和
R8表示氢、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基，
n表示0、1、2或者3的数字，
其中在取代基R2存在多次的情形中，它的含义可以相同或者不同，
R3表示氢、氟或者氯，
R4表示氢、卤素、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基，
R5和R6相同或者不同，并且彼此独立地表示氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基，其中烷基和烷氧基本身可以被氟单取代或者多取代，表示氨基、单-或者二-(C1-C6)-烷基氨基、经N原子连接的4-～7-元杂环或者表示式-NR9-C(＝O)-R10的基团，其中
R9表示氢或者(C1-C6)烷基和
R10表示氢、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基，
和
Z表示氢或者(C1-C4)-烷基，和它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，
特别是这些化合物用于制备治疗和/或预防心血管病症的药物的用途。
大多数上述化合物都是新的，但是也有一些已知于文献中[参见WO02/42280，和具有化学文摘登记号477859-49-7、477859-47-5、477854-82-3和477854-79-8的化合物]。然而，这些已知化合物的治疗学应用迄今从未被描述过。在本发明上下文中，首次公开了这些。
本发明的主题还是通式(I)化合物，其中
A表示CH2或者O，
R1 表示卤素、氰基或者(C1-C4)-烷基，
R2 表示选自卤素、氰基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)烷氧基的取代基，其中烷基和烷氧基本身可以被氟单取代或者多取代，或者表示式-NR7-C(＝O)-R8的基团，其中
R7 表示氢或者(C1-C6)-烷基，
和
R8 表示氢、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基，
n 表示数字0、1、2或者3，
其中在取代基R2存在多次的情形中，它的含义可以相同或者不同，
R3 表示氢、氟或者氯，
R4 表示氢、卤素、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基，
R5和R6相同或者不同，并且彼此独立地表示氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基，其中烷基和烷氧基本身可以被氟单取代或者多取代，表示氨基、单-或者二-(C1-C6)-烷基氨基、经N原子连接的4-～7-元杂环，或者表示式-NR9-C(＝O)-R10的基团，其中
R9表示氢或者(C1-C6)烷基，
和
R10表示氢、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基，和
Z表示氢或者(C1-C4)-烷基，
和它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，
排除化合物4-(2-甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸乙酯，4-(2-甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸，4-(2，3-二甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸乙酯，4-(2，3-二甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸，2-苯基-4-(2，4，5-三氯苯氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯和2-苯基-4-(2，4，5-三氯苯氧基)嘧啶-5-甲酸。
根据本发明的化合物为式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，所述式(I)所包括的化合物包括以下式提及的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，以及式(I)所包括的以下作为实施方案提及化合物和它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，如果所述式(I)所包括的下述化合物已经不是盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以立体异构形式(对映异构体，非对映异构体)存在。据此，本发明包括对映异构体或者非对映异构体和它们相应的混合物。可以从所述对映异构体和/或非对映异构体的混合物中，以已知的方式分离立体异构单-组分。
如果根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，那么本发明包括所有互变异构形式。
在本发明上下文中，优选的盐是根据本发明化合物的生理学可接受的盐。本发明还包括它们自身不适用于药物应用，但是例如可以用于，分离或者纯化根据本发明化合物的盐。
根据本发明化合物的生理学可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
根据本发明化合物的生理学可接受的盐还包括常用碱的盐，比如，例如并且优选，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和铵盐、由氨或者具有1～16个碳原子的有机胺衍生得到的盐，所述有机胺比如，例如并且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明上下文中，溶剂化物是指通过与溶剂分子配位形成配合物的固体或者液体形式的根据本发明化合物的那些形式。水合物是溶剂化物的具体形式，其中与水进行配位。在本发明的上下文中，优选溶剂化物为水合物。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”包括自身可以是生物学活性或者惰性，但是在它们的体内停留时间期间内转化(例如，代谢或者水解)成根据本发明的化合物的化合物。
在本发明上下文中，除非另作说明，所述取代基具有以下含义：
在本发明上下文中，(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基分别表示具有1～6个或1～4个碳原子的直链或者支链烷基。优选具有1～4个碳原子的直链或者支链烷基。例如并且优选可以提及以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、正戊基和正己基。
在本发明上下文中，(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基分别表示具有1～6个或1～4个碳原子的直链或者支链烷氧基。优选具有1～4个碳原子的直链或者支链烷氧基。例如并且优选可以提及以下基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
在本发明上下文中，单(C1-C6)-烷基氨基和单(C1-C4)-烷基氨基分别表示带有具有1～6个或1～4个碳原子的直链或者支链烷基取代基的氨基。优选具有1～4个碳原子的直链或者支链单烷基氨基。例如并且优选可以提及以下基团：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和叔丁基氨基。
在本发明上下文中，二(C1-C6)-烷基氨基和二(C1-C4)-烷基氨基分别表示带有两个相同或者不同的在各种情形中具有1～6个或1～4个碳原子的直链或者支链烷基取代基的氨基。优选在各种情况下具有1～4个碳原子的直链或者支链二烷基氨基。例如并且优选可以提及以下基团：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
在本发明上下文中，4-～7-元杂环表示具有4～7个环原子的饱和或者部分不饱和杂环，所述环原子中包含环氮原子和经该环氮原子进行连接，并且可以含有选自N、O、S、SO和SO2的其它杂原子。优选可以含有选自N、O和S的其它杂原子的5-或者6-元饱和N-连接杂环。例如，可以提及以下基团：吡咯烷基、吡咯啉基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂基和1，4-二氮杂基。优选哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和吡咯烷基。
在本发明上下文中，卤素包括氟、氯、溴和碘。优选氯或者氟。
如果根据本发明的化合物中的基团被取代，那么除非明确说明，所述基团可以被单取代或者多取代。在本发明上下文中，存在多次的所有基团的含义彼此独立。优选被一个、两个或者三个相同或者不同的取代基取代。非常特别优选被一个取代基取代。
在本发明上下文中，优选式(I)化合物，其中
A表示CH2或者O，
R1表示卤素、氰基或者(C1-C4)-烷基，
R2表示选自卤素、氰基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基，其中烷基和烷氧基本身可以被氟单取代或者多取代，
n表示数字0、1、2或者3，
其中在取代基R2存在多次的情形中，它的含义可以相同或者不同，
R3表示氢、氟或者氯，
R4表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基，
R5和R6相同或者不同，并且彼此独立地表示氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基，其中烷基和烷氧基本身可以被氟单取代或者多取代，或者表示氨基、单-或者二-(C1-C6)-烷基氨基，和
Z表示氢、甲基或者乙基，
其中基团R3、R4、R5和R6中至少一个不同于氢，
和它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明上下文中，特别优选式(I)化合物，其中
A表示O，
R1表示氟、氯、溴、氰基或者甲基，
R2表示选自氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的取代基，
n表示数字0、1、2或者3，
其中在取代基R2存在多次的情形中，它的含义可以相同或者不同，
R3表示氢或者氟，
R4表示氢、氟、氯、三氟甲基或者甲基，
R5和R6相同或者不同，并且彼此独立地表示氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基或者氨基，和
Z表示氢，
其中基团R3、R4、R5和R6中至少一个不同于氢，和它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
在取代基的相应组合或者优选组合中单个给出的取代基定义，独立于取代基的具体给定组合，也可以被任意替换为取代基定义的其它组合。
非常特别优选两种或者更多种上述优选范围的组合。
本发明的主题进一步提供了制备根据本发明式(I)化合物的方法，其中A表示O，其特征在于，使式(II)化合物
其中R3、R4、R5和R6各自如上所定义，和
Z1表示(C1-C4)-烷基
和
X表示适宜的离去基团，比如，例如为卤素，特别是氯，在惰性溶剂中，在碱存在下与式(III)化合物反应
其中R1、R2和n各自如上所定义，
从而得到式(I-A)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z1和n各自如上所定义，和通过碱性或者酸性水解将它们转化为式(I-B)的羧酸
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n各自如上所定义，
和任选使用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或者酸将式(I-A)或(I-B)化合物转化为它们的溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
式(II)化合物可以通过以下方法进行制备，首先使式(IV)的腈
其中R3、R4、R5和R6各自如上所定义，
首先在惰性溶剂中与氯化铵在三甲基铝存在下反应，从而给出式(V)的脒
其中R3、R4、R5和R6各自如上所定义，
然后在碱存在下与式(VI)化合物缩合
其中Z1如上所定义，和
Z2表示甲基或者乙基，
从而给出式(VII)化合物
其中R3、R4、R5、R6和Z1各自如上所定义，
然后在惰性溶剂中，通过适宜的卤化剂，比如，例如为亚硫酰氯，将它们转化为式(II)化合物。
式(III)、(IV)和(VI)化合物都可以市场购买到、已知于文献中或者可以通过类似于文献中已知的方法进行制备。
用于工艺步骤(II)+(III)→(I-A)的惰性溶剂为，例如醚，比如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或者二甘醇二甲醚，烃类，比如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或者矿物油馏份，或者其它溶剂，比如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶或者乙腈。还可以使用上述记载溶剂的混合物。优选二甲基甲酰胺或者乙腈。
用于工艺步骤(II)+(III)→(I-A)的适宜碱是常规的无机碱。这些无机碱包括，特别是碱金属氢氧化物，比如，例如为氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾，碱金属碳酸盐或者碱土金属碳酸盐，比如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或者碳酸铯，或者碱金属氢化物，比如氢化钠或者氢化钾。优选碳酸钾或者氢化钠。
在此，相对于1摩尔式(III)化合物，所述碱以1～3摩尔的量使用，优选以1.2～2摩尔的量使用。该反应通常在0℃～+100℃的温度范围内进行，优选+20℃～+60℃。该反应可以在大气压、高压或者减压(例如，0.5～5 bar)下进行。该反应通常在大气压下进行。
在工艺步骤(I-A)→(I-B)和(I-C)→(I-D)中羧酸的水解作用通过常规方法进行，在惰性溶剂中用碱处理酯，其中通过用酸处理将最初形成的盐转化为游离羧酸。在叔丁酯的情形中，优选使用酸进行酯裂解。
用于羧酸酯水解的适宜惰性溶剂是水或通常用于酯裂解的有机溶剂。这些溶剂优选包括醇，比如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或者叔丁醇，或者醚，比如乙醚、四氢呋喃、二氧六环或者乙二醇二甲醚，或者其它溶剂，比如丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。还可以使用上述记载溶剂的混合物。在碱性酯水解的情形中，优选使用水与二氧六环、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。在与三氟乙酸反应的情形中，优选使用二氯甲烷，和在与氯化氢反应的情形中，优选使用四氢呋喃、乙醚、二氧六环或者水。
用于酯水解的适宜碱是常规的无机碱。这些碱优选包括碱金属氢氧化物或者碱土金属氢氧化物，比如，例如为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或者氢氧化钡，或者碱金属碳酸盐或者碱土金属碳酸盐，比如碳酸钠、碳酸钾或者碳酸钙。特别优选使用氢氧化钠或者氢氧化锂。
用于酯裂解的适宜酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或者三氟甲磺酸或者其混合物，任选加入水。在叔丁酯的情形中，优选氯化氢或者三氟乙酸，和在甲酯的情形中，优选盐酸。
酯裂解通常在0℃～+100℃的温度范围内进行，优选在0℃～+40℃。该反应可以在大气压、高压或者低压(例如0.5～5bar)下进行。该反应通常在大气压下进行。
用于工艺步骤(IV)→(V)的适宜惰性溶剂为，例如，卤代烃，比如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或者氯苯，或者烃类，比如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或者矿物油馏份。还可以使用上述记载溶剂的混合物。优选甲苯。
相对于1摩尔式(IV)化合物，在工艺步骤(IV)→(V)中使用的反应组分氯化铵和三甲基铝在各种情形中以2～4mol的量使用，优选以2～3mol的量使用。该反应通常在+20℃～+150℃的温度范围内进行，优选在+80℃～+120℃。该反应可以在大气压、高压或者低压(例如0.5～5bar)下进行。该反应通常在大气压下进行。
用于工艺步骤(V)+(VI)→(VII)的适宜惰性溶剂为，例如，醇，比如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或者叔丁醇，或者醚，比如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或者二甘醇二甲醚。还可以使用上述记载溶剂的混合物。优选乙醇。
用于工艺步骤(V)+(VI)→(VII)的适宜碱特别是碱金属醇盐，比如甲醇钠或者甲醇钾、乙醇钠或者乙醇钾或者叔丁醇钾。优选乙醇钠。
在此，相对于1摩尔式(V)化合物，所述碱以2～3摩尔的量使用，优选以2～2.5摩尔的量使用。该反应通常在+20℃～+100℃的温度范围内进行，优选在+50℃～+80℃。该反应可以在大气压、高压或者低压(例如0.5～5bar)下进行。该反应通常在大气压下进行。
在工艺步骤(VII)→(II)中的卤化优选通过亚硫酰氯进行或者使用对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯进行，后者在各种情形中在叔胺存在下进行，所述叔胺比如，例如为三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或者N，N-二异丙基乙胺。
用于工艺步骤(VII)→(II)的适宜惰性溶剂为，例如，卤代烃，比如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或者三氯乙烯，醚，比如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或者二甘醇二甲醚，烃类，比如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或者矿物油馏份，或者其它溶剂，比如二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。还可以使用上述溶剂的混合物。优选二甲基甲酰胺和二氯甲烷。
该反应通常在0℃～+60℃的温度范围内进行，优选在0℃～+30℃。该反应可以在大气压、高压或者低压(例如0.5～5 bar)下进行。该反应通常在大气压下进行。
本发明的主题进一步是制备本发明的式(I)化合物的方法，其中A表示CH2，其特征在于，或者
[A]使式(VIII)化合物
其中R1、R2和n各自如上所定义，和
Z1表示(C1-C4)-烷基，
与式(IX)化合物反应
从而给出式(X)化合物
其中R1、R2、n和Z1各自如上所定义，
和，然后在惰性溶剂中在碱存在下与式(V)的脒反应
其中R3、R4、R5和R6各自如上所定义，从而给出式(I-C)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z1和n各自如上所定义，或者
[B]将式(XI)化合物
其中R1、R2和n各自如上所定义，
转化为式(XII)的有机锌化合物
其中R1、R2和n各自如上所定义，
和，随后在惰性溶剂中在适宜的钯催化剂存在下与式(II)化合物偶联
其中R3、R4、R5和R6各自如上所定义，和
Z1表示(C1-C4)-烷基，
和
X表示适宜的离去基团，比如，例如为卤素，特别是氯，从而给出式(I-C)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z1和n各自如上所定义，和通过碱性或者酸性水解，将所得式(I-C)化合物转化为式(I-D)的羧酸
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n各自如上所定义，和任选使用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或者酸将式(I-C)或(I-D)化合物转化为它们的溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
式(VIII)、(IX)和(XI)化合物都可以市场购买到、已知于文献中或者可以通过类似于文献中已知的方法进行制备。式(II)和(V)化合物可以按照如上所述进行制备。
根据本发明化合物的制备可以通过以下合成方案进行例证说明：
方案1
[a)：NH4Cl，Al(CH3)3，甲苯，110℃；b)：2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，NaOEt，EtOH，78℃；c)：SOCl2，DMF，RT；d)：K2CO3，DMF，RT或NaH，乙腈，RT；e)：NaOH水溶液，二氧六环，THF或EtOH，RT]。
方案2
[a)：参照P.Schenone等人，J.Heterocyclic Chem.24，1669-1675(1987)；id.，Il Farmaco 48，335-355(1993)；b)：NaOEt，EtOH，78℃；c)：NaOH水溶液，二氧六环或THF，RT]。
方案3
[a)：Pd(PPh3)4，THF，70℃；用于有机锌化合物(XII)的制备，还参照Shiota等人，J.Org.Chem.64，453-457(1999)；b)：NaOH水溶液，THF或二氧六环，RT]。
根据本发明的化合物具有有效的药理学性能，并且可以用于预防和治疗人和动物疾病。
根据本发明的化合物是非常有效的PPAR-α调节剂并且由此特别适用于由脂肪酸和葡萄糖代谢紊乱导致的心血管疾病的初级和/或二级预防和治疗。所述疾病包括高脂血症(dyslipidmien)(高胆甾醇血症、高甘油三酯血症、餐后血浆甘油三酯的高浓度、低α脂蛋白血症、联合的高血脂)、动脉硬化症和代谢疾病(新陈代谢综合征、高血糖、胰岛素-依赖型糖尿病、非胰岛素-依赖型糖尿病、妊娠糖尿病、高胰岛素、胰岛素抗性、葡萄糖不耐受性、肥胖病(脂肪过多)和糖尿病后遗症，比如视网膜病、肾病和神经病。
其它可以通过根据本发明的化合物治疗的心血管疾病的独立风险因素为高血压、局部缺血、心肌梗塞、心绞痛、心机能不全、心肌机能不全、再狭窄、凝血因子的升高水平和低密度LDL的升高水平以及血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)的升高浓度。
此外，根据本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防微血管和大血管创伤(血管炎)、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、浮肿、癌症疾病(皮肤癌、脂肉瘤、胃肠道癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、肾癌、尿道癌、前列腺癌和生殖道癌)、中枢神经系统疾病和神经变性疾病(中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、痴呆病、癫痫症、抑郁症、多发性脑硬化)、炎性疾病、免疫疾病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、系统红斑狼疮、风湿性关节炎、哮喘)、肾病(肾小球肾炎)、甲状腺疾病、胰腺疾病(胰腺炎)、肝脏纤维症、皮肤病(牛皮癣、粉刺、湿疹、神经性皮炎、皮炎、角膜炎、伤疤形成、疣形成、冻伤)、病毒病(HPV、HCMV、HIV)、Kachexie、骨质疏松、痛风、失禁和用于创伤愈合以及血管形成。
根据本发明的化合物的活性可以通过，例如，实施例部分所述的转活化测定进行体外检测。
根据本发明的化合物的体内活性可以通过，例如，实施例部分所述的测试进行检测。
本发明的主题进一步提供了根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，特别是上述疾病。
本发明的主题还提供了根据本发明的化合物用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是上述疾病。
本发明的主题还提供了使用有效量的根据本发明的至少一种化合物治疗和/或预防疾病的方法，特别是上述疾病。
根据本发明的化合物可以单独使用，或者如果需要，可以结合其它活性化合物使用。本发明的主题进一步提供了包含至少一种根据本发明的化合物和一种或者多种其它活性化合物的药物，特别是用于治疗和/或预防上述疾病。
可提及的用于适宜的联用活性化合物为，例如并且优选：调节脂类代谢的活性化合物、抗糖尿病药、高血压试剂、输注增强和/或抗血栓形成剂以及抗氧化剂、趋化因子受体拮抗剂、p38-激酶抑制剂、NPY激动剂、食欲激动剂、减食欲剂、PAF-AH抑制剂、抗炎剂(COX抑制剂，LTB4-受体拮抗剂)、镇痛药(阿斯匹林)、抗抑郁药和其它精神病药物。
本发明的主题特别是提供了包含至少一种根据本发明化合物与至少一种脂类代谢-调节活性化合物、抗糖尿病药、高血压活性化合物和/或抗血栓形成剂的联合。
优选根据本发明的化合物可以与一种或者多种以下物质联合：
·脂类代谢-调节活性化合物，例如并且优选选自HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA还原酶表达抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、LDL受体诱导剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、MTP抑制剂、脂肪酶抑制剂、LpL活化剂、贝特类药物、烟酸、CETP抑制剂、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、RXR调节剂、FXR调节剂、LXR调节剂、甲状腺激素和/或甲状腺模拟物、腺苷三磷酸柠檬酸裂解酶抑制剂、Lp(a)拮抗剂、类大麻醇受体/拮抗剂、瘦蛋白受体激动剂、铃蟾素受体激动剂、组胺受体激动剂和抗氧化剂/自由基净化剂，
·在Roten Liste 2004/II，chapter 12中提及的抗糖尿病药，和例如并且优选选自以下的物质：磺酰脲、双胍、瑞格列奈衍生物、葡糖苷酶抑制剂、氧杂二偶氮啉酮、噻唑烷二酮、GLP 1受体激动剂、胰高血糖素拮抗剂、胰岛素敏化剂、CCK 1受体激动剂、瘦蛋白受体激动剂、涉及刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖摄取调节剂和钾通道开启剂，比如，例如为公开于WO 97/26265和WO 99/03861中的那些，
·血压过低活性化合物，例如并且优选选自钙拮抗剂、血管紧张素All拮抗剂、ACE抑制剂、β-受体阻断剂、α-受体阻断剂、利尿剂、磷酸二酯酶抑制剂、sGC刺激物、cGMP水平升高物质、醛甾酮拮抗剂、盐皮质激素受体拮抗剂、ECE抑制剂和促血管肽酶抑制剂和/或
·抗血栓形成试剂，例如并且优选选自血小板聚集抑制物或者抗凝血剂。
脂类代谢-改良活性化合物应当理解为是指，优选选自HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、MTP抑制剂、脂肪酶抑制剂、甲状腺激素和/或甲状腺模拟物、烟酸受体激动剂、CETP抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、抗氧化剂/自由基净化剂和类大麻醇受体1拮抗剂的化合物。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合选自抑制素类(Statine)的HMG-CoA还原酶抑制剂进行给药，所述抑制素类HMG-CoA还原酶抑制剂比如，例如并且优选为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、罗苏伐他汀、西立伐他汀或者匹伐他汀。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合角鲨烯合成抑制剂进行给药，所述角鲨烯合成抑制剂比如，例如并且优选为BMS-188494或者TAK-475。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合ACAT抑制剂进行给药，所述ACAT抑制剂比如，例如并且优选为甲亚油酰胺、帕替麦布、依鲁麦布或者SMP-797。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合胆固醇吸收抑制剂进行给药，所述胆固醇吸收抑制剂比如，例如并且优选为依泽替米贝、替奎安或者帕马苷。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合MTP抑制剂进行给药，所述MTP抑制剂比如，例如并且优选为英普他派或者JTT-130。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合脂肪酶抑制剂进行给药，所述脂肪酶抑制剂比如，例如并且优选为奥利司他。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合甲状腺激素和/或甲状腺模拟物进行给药，所述甲状腺激素和/或甲状腺模拟物比如，例如并且优选为D-甲状腺素或者3，5，3′-三碘甲腺原氨酸(T3)。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合烟酸受体激动剂进行给药，所述烟酸受体激动剂比如，例如并且优选为烟酸、阿西莫司、阿昔呋喃或者Radecol。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合CETP抑制剂进行给药，所述CETP抑制剂比如，例如并且优选为托彻普、JTT-705或者CETP疫苗(Avant)。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合PPAR-γ激动剂进行给药，所述PPAR-γ激动剂比如，例如并且优选为吡格列酮或者罗格列酮。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合PPAR-δ激动剂进行给药，所述PPAR-δ激动剂比如，例如并且优选为GW-501516。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合聚合胆汁酸吸附剂进行给药，所述聚合胆汁酸吸附剂比如，例如并且优选为胆苯烯胺、考来替泼、Colesolvam、CholestaGel或者考来替兰。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合胆汁酸再吸收抑制剂进行给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂比如，例如并且优选为ASBT(＝IBAT)抑制剂，比如，例如为AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或者SC-635。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合抗氧化剂/自由基净化剂进行给药，所述抗氧化剂/自由基净化剂比如，例如并且优选为丙丁酚、AGI-1067、BO-653或者AEOL-10150。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合类大麻醇受体1拮抗剂进行给药，所述类大麻醇受体1拮抗剂比如，例如并且优选为利莫那班或者SR-147778。
还应当将抗糖尿病药理解为是指，优选胰岛素和胰岛素衍生物以及口服有效降血糖活性化合物。在此，胰岛素和胰岛素衍生物包括动物、人类或者生物工艺学来源的胰岛素及其混合物。口服有效降血糖活性化合物优选包括磺酰脲、双胍、瑞格列奈衍生物、葡糖苷酶抑制剂和PPAR-γ激动剂。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合胰岛素进行给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合磺酰基脲进行给药，所述磺酰基脲比如，例如并且优选为甲苯磺丁脲、格列本脲、谷胱甘肽、格列甲嗪或者格列齐特。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合双胍进行给药，所述双胍比如，例如并且优选为二甲双胍。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合瑞格列奈衍生物进行给药，所述瑞格列奈衍生物比如，例如并且优选为瑞格列奈或者那格列奈。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合葡糖苷酶抑制剂进行给药，所述葡糖苷酶抑制剂比如，例如并且优选为米格列醇或者阿卡波糖。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合PPAR-γ激动剂进行给药，所述PPAR-γ激动剂例如为噻唑烷酮类化合物，比如，例如并且优选为吡格列酮或者罗格列酮。
优选将降血压试剂理解为是指选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、β-受体阻断剂、α-受体阻断剂和利尿剂的化合物。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合钙拮抗剂进行给药，所述钙拮抗剂比如，例如并且优选为硝苯地平、阿姆罗赫、维拉帕米或者地尔硫卓。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合血管紧张素AII拮抗剂进行给药，所述血管紧张素AII拮抗剂比如，例如并且优选为洛沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、恩布沙坦或者替米沙坦。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合ACE抑制剂进行给药，所述ACE抑制剂比如，例如并且优选为依那普利、卡托普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎鄢普利、培哚普利或者群多普利。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合β-受体阻断剂进行给药，所述β-受体阻断剂比如，例如并且优选为心得安、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、烯丙洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲哚心安、卡诺左洛、梭达罗、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或者布新洛尔。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合α-受体阻断剂进行给药，所述α-受体阻断剂比如，例如并且优选为哌唑嗪。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合利尿剂进行给药，所述利尿剂比如，例如并且优选为利尿磺胺。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合Antisympathotonika(比如利血平、Clonidin或者α-甲基多巴)进行给药，结合钾通道-激动剂(比如敏乐定、二氮嗪、双肼酞嗪或者肼苯哒嗪)进行给药，或者结合氧化氮-释放物质进行给药，比如硝酸甘油酯或者硝普酸钠。
应当将抗血栓形成剂理解为，优选选自血小板凝聚抑制剂或者抗凝血剂的化合物。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合血小板凝聚抑制剂进行给药，所述血小板凝聚抑制剂比如，例如并且优选为阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或者双嘧达莫。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合凝血酶抑制剂进行给药，所述凝血酶抑制剂比如，例如并且优选为Ximelagatran、美拉加群、比伐卢定或者克立生。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合GPIIb/IIIa拮抗剂进行给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂比如，例如并且优选为替罗非班或者阿昔单抗。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合因子Xa抑制剂进行给药，所述因子Xa抑制剂比如，例如并且优选为DX-9065a、DPC 906、JTV 803、BAY 59-7939、DU-176b、非德沙班、雷扎沙班、磺达肝癸、Idraparinux、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、SSR-126512或者SSR-128428。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合肝素或者低分子量(LMW)肝素衍生物进行给药。
在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物结合维生素K拮抗剂进行给药，所述维生素K拮抗剂比如，例如并且优选为香豆素。
本发明的主题进一步提供了一种药物，其包含通常与一种或者多种惰性无毒的药学上适宜的辅助剂一起使用的至少一种根据本发明化合物，和它们用于上述目的的用途。
根据本发明的化合物可以系统和/或局部发挥作用。基于该目的，它们可以以适宜的方式进行施用，比如，例如口服、胃肠外、经肺、经鼻、舌下、经舌、颊、直肠、皮肤、经皮、结膜、经耳或者作为植入片或展伸片(Stent)。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以以适宜的给药形式进行给药。
适宜的口服给药形式是根据现有技术发挥作用、根据本发明的化合物迅速和/或以改性形式递送的施用形式，并且将本发明化合物包含在晶体和/或无定形和/或溶解形式中，比如，例如为片剂(未包衣或者包衣片剂，例如提供有肠溶衣或者以延迟释放的方式溶解或者不溶并且控制根据本发明的化合物的释放的包衣的片剂)、在口腔中迅速崩解的片剂或者膜剂/板片、膜剂/冻干剂、胶囊(例如硬胶囊或者软胶囊)、糖衣片、粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或者液剂。
胃肠外给药可以通过避免吸收步骤(例如，静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或者intralumbally)或者通过吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或者腹膜内)进行。适用于胃肠外给药的适宜给药形式尤其是用于注射或者输注的制剂，以液剂、混悬剂、乳剂、冻干剂或者无菌粉剂的形式。
适宜的其它给药途径为，例如，适用于吸入的药物形式(尤其是粉剂吸入器、雾化器)、滴鼻剂、液剂或者喷雾剂、向舌给药的片剂、舌下给药或者向颊施用的片剂、薄膜/板片或者胶囊、栓剂、给药耳朵或者眼睛的制剂、阴道胶囊、含水混悬剂(洗剂、振摇混合物)、亲油混悬剂、膏剂、乳膏剂、经皮治疗系统(例如石膏)、乳剂、浆料、泡沫、用于倾倒的粉剂、植入片或者展伸片。
优选口服或者胃肠外施用，特别是口服施用。
根据本发明的化合物可以转化为上述施用形式。这可以以自身已知的方式通过混合惰性的无毒药学上适宜的辅助剂进行。所述辅助剂特别包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯)、结合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，比如，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，比如，例如氧化铁)和味道和/或气味矫正剂。
通常，已经发现有利的是，为了获得有效结果，在给药胃肠外施用量为约0.001～1mg/kg体重，优选约0.01～0.5mg/kg体重。在口服施用的情形中，所述剂量为约0.01～100mg/kg体重，优选约0.01～20mg/kg体重，并且非常特别优选0.1～10mg/kg体重。
尽管如此，任选需要偏离上述量，即取决于体重、给药途径、个体对活性化合物的响应、制剂类型和每次给药的时间点或者间隔。由此，在一些情形中，用低于上述最低量的量足以达到目的，而在其它情形中，必须要超过上述上限。在相对大量给药的情形中，可以在一天内，适当地将其分为多个单独剂量。
以下操作实施例用于详细说明本发明。本发明并不限于这些实施例。
除非另有说明，以下试验和实施例中的百分比为重量百分比；份数为重量份数。在各种情形中，溶剂比例、稀释比例和所述液体/液体溶液的浓度都以体积计。
A. 实施例
缩略语和简称：
aq. 含水
DC 薄层色谱法
DCI 直接化学电离(在MS中)
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
d.Th. 理论值的(在产率中)
eq. 当量(们)
ESI 电喷射离子化(在MS中)
Et 乙基
GC 气相色谱法
h 小时(们)
HPLC 高压高效液相色谱
LC-MS 液相色谱-偶联的质谱
min 分钟(们)
MS 质谱
NMR 核磁共振光谱法
Ph 苯基
RP 反相(在HPLC中)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
THF 四氢呋喃
UV 紫外光谱法
LC-MS和HPLC方法：
方法1：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2795；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法2：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100 Series；UV DAD；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法3：
仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：208-400nm。
方法4：
仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Platform LCZ；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法5：
仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Platform LCZ；柱：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ50mm×2.1mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min 10％A；烘箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm.
方法6：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2795；柱：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50mm×4.6mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 10％B→3.0min 95％B→4.0min 95％B；烘箱：35℃；流速：0.0min 1.0ml/min→3.0min 3.0ml/min→4.0min 3.0ml/min；UV检测：210nm。
方法7：
仪器：具有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；流动相A：5ml HClO4(70％浓度)/l水，流动相B：乙腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→9min 90％B→9.2min 2％B→10min 2％B；流速；0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210nm。
方法8：
仪器；具有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；流动相A：5ml HClO4(70％浓度)/l水，流动相B：乙腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→15min 90％B→15.2min 2％B→16min 2％B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210nm。
方法9：
仪器；具有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；流动相A：5ml HClO4(70％浓度)/l水，流动相B：乙腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→6.5min 90％B→6.7min 2％B→7.5min 2％B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210nm。
方法10：
MS仪器：Micromass TOF(LCT)；HPLC仪器：2-柱装备，Waters2690；柱：YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；流动相A：水+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min 10％A→2.0min 5％A→3.2min 5％A；烘箱：40℃；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm。
方法11：
仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Platform LCZ；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ，20mm×4mm；流动相A：1l水+0.5ml50％浓度甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min10％A；烘箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm.
原料和中间体：
实施例1A
4-羟基-2-苯基嘧啶-5-甲酸乙酯
将10.0g苯甲脒盐酸盐(63.9mmol)和13.8g 2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(63.9mmol)的25ml乙醇溶液加入到47.7ml乙醇钠的乙醇溶液(21％，41.40g，128mmol)中。将上述混合物加热回流2小时，然后将其倾倒入100ml 6N盐酸中。通过抽吸将沉淀的固体滤出、用水洗涤并且进行干燥。由此给出11.6g(理论值的73％)产品。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.30(t，3H)，4.27(q，2H)，7.52-7.59(m，2H)，7.61-7.68(m，1H)，8.17(d，2H)，8.66(s，1H)，13.17(br.s，1H).
LC-MS(方法3)：Rt＝1.65 min；m/z＝245.1[M+H]+.
实施例2A
4-氯-2-苯基嘧啶-5-甲酸乙酯
在室温下，将6.57ml亚硫酰氯(10.70g，90.1mmol)缓缓滴加加入到11.00g实施例1A化合物(45.0mmol)的120ml DMF溶液中。在室温下将上述混合物搅拌2小时。然后将7.50g碳酸钾(54.0mmol)加入其中，将所得混合物倾倒入100ml冰水中。通过抽吸将沉淀的固体滤出、用水洗涤并且在真空干燥箱中在30℃下进行干燥。由此给出11.4g(理论值的96％)产品。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.38(t，3H)，4.40(q，2H)，7.56-7.68(m，3H)，8.40(d，2H)，9.26(s，1H).
HPLC(方法9)：Rt＝5.20min.
MS(DCI)：m/z＝263[M+H]+.
实施例3A
2-氟苯甲酰亚胺酰胺(benzolcarboximidamid)盐酸盐
在氩气下，将2.65g氯化铵(49.5mmol)悬浮在70ml甲苯中。在0℃下，将3.57g三甲基铝(49.5mmol)缓慢加入其中。在室温下对上述混合物进行搅拌，直至气体停止释放为止。然后将3.00g 2-氟苄腈(24.8mmol)加入其中，并且将混合物加热回流过夜。冷却至室温后，将10g硅胶加入其中并且将所得混合物搅拌15分钟。将硅胶滤出并且用甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗涤。在减压下对滤液进行浓缩，和所得残余物用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗涤，然后用二氯甲烷洗涤。获得的残余物为2.50g(理论值的58％)产品。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.39-7.51(m，2H)，7.65-7.77(m，2H)，9.45(s，4H).
HPLC(方法9)：Rt＝0.99min.
MS(DCI)：m/z＝139.1[M+H]+.
实施例4A
2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯
标题化合物通过类似于实施例1A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.99min；m/z＝277.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.28(t，3H)，2.32(s，3H)，4.24(q，2H)，7.47(dd，1H)，7.91-7.99(m，2H)，8.61(s，1H).
实施例5A
4-氯-2-(3-氟-4-甲基苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物由实施例4A开始，通过类似于实施例2A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.04min；m/z＝295.1[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(t，3H)，2.34(s，3H)，4.39(q，2H)，7.52(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.15(dd，1H)，9.26(s，1H).
实施例6A
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物通过类似于实施例1A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.61min；m/z＝381.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.29(t，3H)，4.27(q，2H)，8.38(s，1H)，8.71(s，1H)，8.82(s，2H).
实施例7A
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物由实施例6A开始，通过类似于实施例2A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.19min；m/z＝399.1[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(t，3H)，4.42(q，2H)，8.47(s，1H)，8.88(s，2H)，9.37(s，1H).
实施例8A
3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰亚胺酰胺盐酸盐
该标题化合物通过类似于实施例3A中所述的反应顺序进行制备。
HPLC(方法9)：Rt＝3.66min.
MS(DCI)：m/z＝206.9[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.85(d，1H)，7.99-8.14(m，2H)，9.50(br.s，4H).
实施例9A
2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物由实施例8A开始，通过类似于实施例1A所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.32min；m/z＝331.3[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.30(t，3H)，4.28(q，2H)，7.97-8.06(m，1H)，8.18-8.28(m，2H)，8.72(s，1H).
实施例10A
4-氯-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物由实施例9A开始，通过类似于实施例2A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.17min；m/z＝349.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(t，3H)，4.41(q，2H)，8.01-8.07(m，1H)，8.32(d，1H)，8.40(d，1H)，9.34(s，1H).
实施例11A
4-氯-3-甲基苯甲酰亚胺酰胺盐酸盐
该标题化合物通过类似于实施例3A中所述的反应顺序进行制备。
HPLC(方法9)：Rt＝3.35min.
MS(DCI)：m/z＝169.0[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.43(s，3H)，7.6 1(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.95(d，1H)，9.31(br.s，4H).
实施例12A
2-(4-氯-3-甲基苯基)-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物由实施例11A开始，通过类似于实施例1A所述的反应顺序进行制备。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.29(t，3H)，2.41(s，3H)，4.26(q，2H)，7.55(d，1H)，8.06(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.64(s，1H).
实施例13A
4-氯-2-(4-氯-3-甲基苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物由实施例12A开始，通过类似于实施例2A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.28 min；m/z＝311.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(t，3H)，2.43(s，3H)，4.39(q，2H)，7.59(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.33(d，1H)，9.26(s，1H).
实施例14A
3，4-二甲基苯甲酰亚胺酰胺盐酸盐
该标题化合物通过类似于实施例3A中所述的反应顺序进行制备。
HPLC(方法9)：Rt＝3.43min.
MS(DCI)：m/z＝149.0[M+H)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.30(s，3H)，2.32(s，3H)，7.38(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.66(d，1H)，9.20(br.s，4H).
实施例15A
2-(3，4-二甲基苯基)-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物由实施例14A开始，通过类似于实施例1A所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.96min；m/z＝273.3 [M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.28(t，3H)，2.30(s，6H)，4.25(q，2H)，7.3 1(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.00(s，1H)，8.61(s，1H).
实施例16A
4-氯-2-(3，4-二甲基苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物由实施例15A开始，通过类似于实施例2A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.97min；m/z＝291.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(t，3H)，2.32(s，3H)，2.33(s，3H)，4.39(q，2H)，7.35(d，1H)，8.13(d，1H)，8.18(s，1H)，9.22(s，1H).
实施例17A
4-羟基-2-(2-氟苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物由实施例3A开始，通过类似于实施例1A所述的反应顺序进行制备。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.30(t，3H)，4.26(q，2H)，7.35-7.46(m，2H)，7.62-7.71(m，1H)，7.73-7.82(m，1H)，8.61(s，1H)，13.30(br.s，1H).
LC-MS(方法1)：Rt＝1.38min；m/z＝263.2[M+H]+.
实施例18A
4-氯-2-(2-氟苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物由实施例17A开始，通过类似于实施例2A中所述的反应顺序进行制备。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(t，3H)，4.40(q，2H)，7.38-7.44(m，2H)，7.63-7.71(m，1H)，8.12(dd，1H)，9.31(s，1H).
HPLC(方法7)：Rt＝4.60min.
MS(ESIpos)：m/z＝280.2[M+H]+.
实施例19A
4-羟基-2-(4-甲基-3-硝基苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物通过类似于实施例1A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.08 min；m/z＝304.1[M+H]+.
实施例20A
4-氯-2-(4-甲基-3-硝基苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物由实施例19A开始，通过类似于实施例2A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.96min；m/z＝322.0[M+H]+.
实施例21A
4-氟-3-甲氧基苯甲酰亚胺酰胺盐酸盐
该标题化合物通过类似于实施例3A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法11)：Rt＝1.70min；m/z＝169.0[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.36(s，3H)，7.85-7.94(m，2H)，8.10(d，1H)，7.90(br.s，4H).
实施例22A
4-羟基-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物通过类似于实施例1A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.63min；m/z＝293.2[M+N]+.
实施例23A
4-氯-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物由实施例22A开始，通过类似于实施例2A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.83 min；m/z＝311.2[M+H]+.
实施例24A
3，4，5-三氟苯甲酰亚胺酰胺盐酸盐
该标题化合物通过类似于实施例3A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法11)：Rt＝0.7min；m/z＝175.0[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.28-8.38(m，2H)，9.46(br.s，4H).
实施例25A
4-羟基-2-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物通过类似于实施例1A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.17min；m/z＝299.2[M+H]+.
实施例26A
4-氯-2-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物由实施例25A开始，通过类似于实施例2A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.91min；m/z＝317.1[M+H]+.
实施例27A
3，4-二氟苯甲酰亚胺酰胺盐酸盐
该标题化合物通过类似于实施例3A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法11)：Rt＝0.88min；m/z＝157.0[M+H]+.
实施例28A
4-羟基-2-(3，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物通过类似于实施例1A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.91min；m/z＝281.2[M+H]+.
实施例29A
4-氯-2-(3，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物由实施例28A开始，通过类似于实施例2A中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.98 min；m/z＝299.2[M+H]+.
实施例30A
溴化(2-氯苄基)锌
在70℃下，将725.56mg(11.1mmol)锌粉在2.5ml DMF和84.11mg(0.4mmol)1，2-二溴乙烷中搅拌10分钟。冷却至室温后，将44.47μl(0.4mmol)三甲基氯硅烷加入其中并且继续进一步搅拌30分钟。然后将上述混合物冷却至0℃，将溶于10ml DMF中的2.00g(9.7mmol)2-氯苄基溴滴加加入其中。在室温下一小时之后，在70℃下将混合物进一步搅拌一小时。冷却之后，将7.5ml DMF加入其中。将按照这种方式获得的约0.5M的溴化(2-氯苄基)锌的DMF溶液照此用于下一反应中(参见实施例51)。
操作实施例：
制备苯氧基酯衍生物的一般方法1：
将氢化钠(2.0当量)加入到在乙腈中的苯酚衍生物(1.5当量)中，然后在室温下将上述混合物搅拌10分钟。然后将2-氯嘧啶衍生物(1.0当量)加入其中。在室温下将上述产品混合物搅拌过夜，然后进行浓缩，并且将水加入到所得残余物中。所得混合物用乙酸乙酯提取两次。所得水相用1N盐酸进行酸化并用乙酸乙酯进行提取。合并的有机相用硫酸镁干燥，并且在减压下将溶剂除去。通过柱色谱对所得粗产品进行纯化。
制备苯氧基酯衍生物的一般方法2：
将碳酸钾(2.0当量)加入到苯酚衍生物(1.2当量)和2-氯嘧啶衍生物(1.0当量)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后在室温下将所得混合物搅拌过夜。通过抽吸对混合物进行过滤并且用少量THF对所得残余物进行洗涤。对上述滤液进行浓缩。通过柱色谱对所得粗产品进行纯化。
制备苯氧基羧酸衍生物(实施例34-38)的一般方法3：
将得自于实施例2A的化合物(100μM)和苯酚衍生物(100μM)的DMF(500μl)溶液合并，然后将碳酸钾(2当量)加入其中并且在室温下将所得混合物搅拌过夜。然后，将0.2ml乙醇和0.2ml 1N氢氧化钠水溶液加入其中，并且在室温下将混合物搅拌2小时。加入0.1ml 2N盐酸和用DMSO稀释之后，所得混合物直接通过色谱法进行纯化。
实施例1
4-(2-氯苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸乙酯
将76mg氢化钠(1.9mmol)加入到183mg 2-氯苯酚(1.4mmol)的3ml乙腈溶液中，并且在室温下将所得混合物搅拌10分钟。然后，将250mg得自于实施例2A的化合物(0.9mmol)加入其中。将上述反应混合物在室温下搅拌过夜，然后将其倾倒入20ml水中。所得混合物每次用20mL二氯甲烷提取两次。合并的有机相用20ml 1N氢氧化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并且在减压下将溶剂除去。由此给出335mg(理论值的99％)产品。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.38(t，3H)，4.41(q，2H)，7.39-7.59(m，5H)，7.70(d，1H)，8.01-8.07(m，2H)，9.24(s，1H).
LC-MS(方法2)：Rt＝3.13min；m/z＝355.2[M+H]+.
实施例2
4-(2-氯苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
将37mg氢氧化钠(0.9mmol)加入到330mg得自于实施例1的化合物(0.9mmol)的1.50ml二氧六环溶液中。将上述混合物在室温下搅拌过夜，然后向其中加入10ml水。所得混合物用1N盐酸进行酸化，然后每次用10ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥，并且在减压下将溶剂除去。所得残余物通过制备HPLC(流动相：乙腈/水，含0.1％甲酸，梯度10∶90→95∶5)进行纯化。由此给出262mg(理论值的86％)产品。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.38-7.59(m，6H)，7.70(dd，1H)，8.03(dd，2H)，9.22(s，1H)，ca.13.60(br.s，1H).
LC-MS(方法3)：Rt＝2.43min；m/z＝327.2[M+H]+.
实施例3
4-(2-氟苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物类似于实施例1和2进行制备。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32-7.56(m，7H)，8.06(d，2H)，9.18(s，1H)
HPLC(方法9)：Rt＝4.53min.
MS(ESIpos)：m/z＝311.2[M+H]+.
实施例4
4-(2-甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物类似于实施例1和2进行制备。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ＝2.12(s，3H)，7.22-7.30(m，2H)，7.30-7.37(m，1H)，7.38-7.48(m，3H)，7.49-7.54(m，1H)，8.05(d，2H)，9.16(s，1H)，13.53(br.s，1H).
HPLC(方法9)：Rt＝4.67min.
MS(ESIpos)：m/z＝307.3[M+H]+.
实施例5
4-(2-溴苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物类似于实施例1和2进行制备。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.31-7.38(m，1H)，7.42-7.59(m，5H)，7.83(d，1H)，8.03(d，2H)，9.22(s，1H)，约13.50(br.s，1H).
LC-MS(方法3)：Rt＝2.46min；m/z＝371.1[M+H]+.
实施例6
4-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物类似于实施例1和2进行制备。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.36-7.56(m，8H)，7.76(d，2H)，7.83(d，2H)，8.14(d，2H)，9.19(s，1H)，ca.13.60(br.s，1H).
HPLC(方法7)：Rt＝5.09min.
MS(ESIpos)：m/z＝369.4[M+H]+.
实施例7
4-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物类似于实施例1和2进行制备。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.85(s，3H)，7.07(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.41(d，1H)，7.44-7.57(m，3H)，8.06(d，2H)，9.30(s，1H)，13.61(br.s，1H).
HPLC(方法9)：Rt＝4.67min.
MS(ESIpos)：m/z＝357.0[M+H]+.
实施例8
4-(2，5-二氯苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物类似于实施例1和2进行制备。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.45-7.58(m，4H)，7.72-7.78(m，2H)，8.06(d，2H)，9.24(s，1H).
HPLC(方法7)：Rt＝4.89 min.
MS(ESIpos)：m/z＝360.9[M+H]+.
实施例9
4-(2，5-二甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸乙酯
该标题化合物类似于实施例1进行制备。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.35(t，3H)，2.09(s，2H)，2.34(s，3H)，4.40(q，2H)，7.06-7.12(m，2H)，7.28(d，1H)，7.42-7.58(m，3H)，8.06(d，2H)，9.20(s，1H).
HPLC(方法9)：Rt＝5.67min.
MS(ESIpos)：m/z＝349.1[M+H]+.
实施例10
4-(2，5-二甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物类似于实施例2进行制备。
1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ＝2.07(s，3H)，2.32(s，3H)，7.05(s，1H)，7.08(d，1H)，7.28(d，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.50-7.55(m，1H)，8.06(d，2H)，9.18(s，1H).
HPLC(方法7)：Rt＝4.83min.
MS(ESIpos)：m/z＝321.0[M+H]+.
实施例11
4-(2-氯苯氧基)-2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸
该标题化合物类似于实施例1和2进行制备。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.37-7.58(m，5H)，7.63-7.73(m，2H)，7.87(d，1H)，9.22(s，1H)，13.71(br.s，1H).
LC-MS(方法3)：Rt＝2.52 min；m/z＝345.1[M+H]+.
实施例12
4-(2-氯苯氧基)-2-(4-甲基苯基)嘧啶-5-甲酸
该标题化合物类似于实施例1和2进行制备。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.32(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39-7.45(m，1H)，7.45-7.57(m，2H)，7.70(dd，1H)，8.01(d，2H)，9.20(s，1H)，13.58(br.s，1H).
LC-MS(方法3)：Rt＝2.58min；m/z＝341.2[M+H]+.
实施例13
4-(2-氯苯氧基)-2-(4-氟苯基)嘧啶-5-甲酸
该标题化合物类似于实施例1和2进行制备。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.27-7.36(m，2H)，7.39-7.46(m，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.70(dd，1H)，8.02-8.11(m，2H)，9.21(s，1H)，ca.13.62(br.s，1H).
HPLC(方法7)：Rt＝4.73min.
MS(DCI)：m/z＝345.1[M+H]+.
实施例14
4-(2-氯苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酸
该标题化合物类似于实施例1和2进行制备。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.30(s，3H)，7.00(d，2H)，7.39-7.44(m，1H)，7.45-7.54(m，2H)，7.79(d，1H)，7.98(d，2H)，9.16(s，1H)，13.50(br.s，1H).
HPLC(方法7)：Rt＝4.60min，
MS(ESIpos)：m/z＝357.2[M+H]+.
实施例15
4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-苯基嘧啶-5-甲酸乙酯
使168.0mg(0.9mmol)2-氯-5-(三氟甲基)苯酚、45.0mg(1.1mmol)氢化钠和150.0mg(0.6mmol)得自于实施例2A的化合物根据一般方法1进行反应。
产率：103mg(理论值的43％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝3.09min；m/z＝423.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(t，3H)，4.41(q，2H)，7.44-7.51(m，2H)，7.52-7.58(m，1H)，7.80(d，1H)，7.93(dd，1H)，8.19(d，1H)，9.29(s，1H).
实施例16
4-(5-氯-2-甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸乙酯
使130.26mg(0.9mmol)5-氯-2-甲基苯酚、200.0mg(0.8mmol)得自于实施例2A的化合物和210.44mg(1.5mmol)碳酸钾根据一般方法2进行反应。
产率：232mg(理论值的83％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝3.34 min；m/z＝369.1[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(t，3H)，2.13(s，3H)，4.39(q，2H)，7.36(dd，1H)，7.43-7.58(m，5H)，8.05-8.11(m，2H)，9.21(s，1H).
实施例17
4-(2-氯苯氧基)-2-(3-氟-4-甲基苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
使104.69mg(0.1mmol)2-氯苯酚、200.0mg(0.7mmol)得自于实施例5A的化合物和187.58mg(1.4mmol)碳酸钾根据一般方法2进行反应。
产率：236mg(理论值的90％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.18min；m/z＝387.1[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(t，3H)，2.26(s，3H)，4.40(q，2H)，7.36-7.47(m，2H)，7.49-7.56(m，2H)，7.63(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.78(dd，1H)，9.23(s，1H).
实施例18
4-(2-氯苯氧基)-2-(3-氟-4-甲基苯基)嘧啶-5-甲酸
将1.07ml(1.1mmol)1N氢氧化钠水溶液加入到345.0mg(0.9mmol)得自于实施例17的化合物的6ml乙醇/四氢呋喃(1∶2)溶液中。在室温下将上述溶液搅拌过夜，然后进行浓缩。将所得混合物吸收在水中并且用1N盐酸进行酸化，然后通过抽吸对所得乳状溶液进行过滤。将所得残余物溶于5ml乙酸乙酯中并且用5ml饱和氯化钠溶液洗涤。将各相分离，然后用硫酸镁对所得有机相进行干燥并且在减压下将溶剂除去。由此给出311mg(理论值的97％)产品。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.68min；m/z＝359.2[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.26(s，3H)，7.35-7.56(m，4H)，7.49-7.56(m，2H)，7.62(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.76(dd，1H)，9.21(s，1H).
实施例19
4-(2，5-二氯苯氧基)-2-(3-氟-4-甲基苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
使132.72mg(0.8mmol)2，5-二氯苯酚、200.0mg(0.7mmol)得自于实施例5A的化合物和187.58mg(1.4mmol)碳酸钾根据一般方法2进行反应。
产率：239mg(理论值的84％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝3.44min；m/z＝421.0[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.35(t，3H)，2.27(s，3H)，4.39(q，2H)，7.42(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.74-7.81(m，3H)，9.25(s，1H).
实施例20
4-(2，5-二氯苯氧基)-2-(3-氟-4-甲基苯基)嘧啶-5-甲酸
将0.29ml(0.9mmol)1N氢氧化钠水溶液加入到100.0mg(0.2mmol)得自于实施例19的化合物的4ml乙醇溶液中。在室温下将上述溶液搅拌过夜，然后进行浓缩。将所得残余物吸收在水中并且用1N盐酸酸化，然后所得混合物每次用5ml乙酸乙酯进行提取，提取两次。有机相用硫酸镁干燥，并且在减压下将溶剂除去。通过制备HPLC(YMCGel ODS-AQ S-11μm柱；流动相：水/乙腈，梯度90∶10→5∶95)对所得残余物进行纯化。由此给出59mg(理论值的63％)产品。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.62min；m/z＝393.1[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.27(s，3H)，7.41(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.72-7.80(m，3H)，9.22(s，1H).
实施例21
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-4-(2-氯苯氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯
使77.39mg(0.6mmol)2-氯苯酚、200.0mg(0.5mmol)得自于实施例7A的化合物和138.68mg(1.0mmol)碳酸钾根据一般方法2进行反应。
产率：215mg(理论值的87％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.32min；m/z＝491.1[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(t，3H)，4.43(q，2H)，7.43-7.49(m，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.72(dd，1H)，8.36(s，1H)，8.51(s，2H)，9.33(s，1H).
实施例22
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-4-(2-氯苯氧基)嘧啶-5-甲酸
该标题化合物由实施例21开始，通过类似于实施例18中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.84min；m/z＝463.0[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.40-7.50(m，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.71(d，1H)，8.35(s，1H)，8.50(s，2H)，9.29(s，1H).
实施例23
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-4-(2，5-二氯苯氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯
使98.12mg(0.6mmol)2，5-二氯苯酚、200.0mg(0.5mmol)得自于实施例7A的化合物和138.66mg(1.0mmol)碳酸钾根据一般方法2进行反应。
产率：216mg(理论值的82％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝3.52min；m/z＝524.9[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(t，3H)，4.43(q，2H)，7.56(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.85(d，1H)，8.38(s，1H)，8.55(s，2H)，9.35(s，1H).
实施例24
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-4-(2，5-二氯苯氧基)嘧啶-5-甲酸
该标题化合物由实施例23开始，通过类似于实施例18中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.95min；m/z＝497.0[M+N]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.56(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.81(d，1H)，8.37(s，1H)，8.53(s，2H)，9.30(s，1H).
实施例25
4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物由实施例15开始，通过类似于实施例18中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.80min；m/z＝394.9[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42-7.58(m，3H)，7.77(d，1H)，7.92(d，1H)，8.03(dd，1H)，8.19(d，1H)，9.24(s，1H).
实施例26
4-(5-氯-2-甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物由实施例16开始，通过类似于实施例18中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.72min；m/z＝341.0[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.35(dd，1H)，7.42-7.57(m，5H)，8.06(dd，2H)，9.18(s，1H).
实施例27
4-(2-氯苯氧基)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-甲酸乙酯
使113.22mg(0.9mmol)2-氯苯酚、300.0mg(0.7mmol)得自于实施例10A的化合物和202.86mg(1.5mmol)碳酸钾根据一般方法2进行反应。
产率：269mg(理论值的83％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝3.41min；m/z＝440.9[M+N]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(t，3H)，4.41(q，2H)，7.41-7.50(m，1H)，7.53(d，2H)，7.71(d，1H)，7.88-8.04(m，3H)，9.31(s，1H).
实施例28
4-(2-氯苯氧基)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-甲酸
该标题化合物由实施例27开始，通过类似于实施例18中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.80min；m/z＝413.2[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6：δ＝7.40-7.56(m，3H)，7.53(d，2H)，7.70(d，1H)，7.86-8.02(m，3H)，9.26(s，1H).
实施例29
2-(4-氯-3-甲基苯基)-4-(2-氯苯氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯
使99.15mg(0.8mmol)2-氯苯酚、200.0mg(0.6mmol)得自于实施例13A的化合物和177.66mg(1.3mmol)碳酸钾根据一般方法2进行反应。
产率：223mg(理论值的86％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝3.23min；m/z＝403.1[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(t，3H)，2.35(s，3H)，4.40(q，2H)，7.40-7.58(m，4H)，7.71(d，1H)，7.88(d，1H)，7.96(d，1H)，9.24(s，1H).
实施例30
2-(4-氯-3-甲基苯基)-4-(2-氯苯氧基)嘧啶-5-甲酸
该标题化合物由实施例29开始，通过类似于实施例18中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.82min；m/z＝374.9[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.35(s，3H)，7.40-7.55(m，4H)，7.70(d，1H)，7.86(d，1H)，7.95(s，1H)，9.20(s，1H).
实施例31
4-(2-氯苯氧基)-2-(3，4-二甲基苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
使106.12mg(0.8mmol)2-氯苯酚、200.0mg(0.7mmol)得自于实施例16A的化合物和190.14mg(1.4mmol)碳酸钾根据一般方法2进行反应。
产率：229mg(理论值的87％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.27min；m/z＝383.3[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.35(t，3H)，2.20(s，3H)，2.25(s，3H)，4.39(q，2H)，7.20(d，1H)，7.39-7.56(m，3H)，7.67-7.74(m，2H)，7.86(s，1H)，9.20(s，1H).
实施例32
4-(2-氯苯氧基)-2-(3，4-二甲基苯基)嘧啶-5-甲酸
该标题化合物由实施例31开始，通过类似于实施例18中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.67min；m/z＝355.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.20(s，3H)，2.24(s，3H)，7.19(d，1H)，7.38-7.59(m，3H)，7.69(d，2H)，7.85(s，1H)，9.16(s，1H).
实施例33
4-(2-氯苯氧基)-2-(2-氟苯基)嘧啶-5-甲酸
该标题化合物类似于实施例1和2进行制备。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22-7.31(m，2H)，7.32-7.41(m，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.50-7.59(m，1H)，7.54(d，1H)，7.77-7.87(m，1H)，9.21(s，1H)，ca.13.58(br.s，1H).
HPLC(方法7)：Rt＝4.44min.
MS(DCI)：m/z＝345.1[M+H]+.
实施例34
4-(2，4-二甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物根据一般方法3进行制备。
LC-MS(方法10)：Rt＝2.31min；m/z＝320.1[M]+.
实施例35
4-(2，4-二氯-3，5-二甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物根据一般方法3进行制备。
LC-MS(方法10)：Rt＝2.49min；m/z＝388.0[M]+.
实施例36
4-(2，3-二氯苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物根据一般方法3进行制备。
LC-MS(方法10)：Rt＝2.31min；m/z＝360.0[M]+.
实施例37
4-(2，5-氟苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物根据一般方法3进行制备。
LC-MS(方法10)：Rt＝2.21min；m/z＝328.0[M]+.
实施例38
4-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物根据一般方法3进行制备。
LC-MS(方法10)：Rt＝2.19min；m/z＝356.0[M]+.
实施例39
4-(2-氰基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸乙酯
使54.42mg(0.5mmol)2-羟基苄腈、100.0mg(0.4mmol)得自于实施例2A的化合物和105.22mg(0.8mmol)碳酸钾根据一般方法2进行反应。
产率：124mg(理论值的94％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.80min；m/z＝346.0[M+H]+.
1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ＝1.36(t，3H)，4.41(q，2H)，7.52(m，2H)，7.53-7.62(m，2H)，7.66(d，1H)，7.87-7.94(m，1H)，8.04-8.12(m，3H)，9.29(s，1H).
实施例40
4-(2-氰基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物由实施例39开始，通过类似于实施例18中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.25min；m/z＝318.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.44-7.50(m，2H)，7.52-7.56(m，3H)，7.87-7.93(m，1H)，8.04-8.09(m，3H)，9.27(s，1H).
实施例41
4-(5-氰基-2-甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸乙酯
使76.03mg(0.6mmol)3-羟基-4-甲基苄腈、150.0mg(0.6mmol)得自于实施例2A的化合物和157.83mg(1.1mmol)碳酸钾根据一般方法2进行反应。
产率：180mg(理论值的88％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.97min；m/z＝360.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(t，3H)，2.24(s，3H)，4.40(q，2H)，7.44-7.58(m，3H)，7.65(d，1H)，7.78(d，1H)，7.90(s，1H)，8.06(d，2H)，9.23(s，1H).
实施例42
4-(5-氰基-2-甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
该标题化合物由实施例41开始，通过类似于实施例18中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.31min；m/z＝332.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.24(s，3H)，7.43-7.57(m，3H)，7.64(d，1H)，7.77(d，1H)，7.88(s，1H)，8.04(d，2H)，9.22(s，1H).
实施例43
4-(2-氯苯氧基)-2-(4-甲基-3-硝基苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
使513.08mg(4.0mmol)2-氯苯酚、1.07g(3.3mmol)得自于实施例20A的化合物和919.30mg(6.65mmol)碳酸钾根据一般方法2进行反应。
产率：1.02g(理论值的74％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝3.18min；m/z＝414.1[M+H]+.
实施例44
4-(2-氯苯氧基)-2-(4-甲基-3-硝基苯基)嘧啶-5-甲酸
该标题化合物由实施例43开始，通过类似于实施例18中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.37min；m/z＝386.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.56(s，3H)，7.41-7.48(m，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.62(d，1H)，7.70(d，1H)，8.16(dd，1H)，9.26(s，1H).
实施例45
4-(2-氯苯氧基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
使138.52mg(1.1mmol)2-氯苯酚、279.0mg(0.9mmol)得自于实施例23A的化合物和248.20mg(1.8mmol)碳酸钾根据一般方法2进行反应。
产率：294mg(理论值的81％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.10min；m/z＝403.2[M+H]+.
实施例46
4-(2-氯苯氧基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酸
该标题化合物由实施例45开始，通过类似于实施例18中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.52min；m/z＝375.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.75(s，3H)，7.31(dd，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.58-7.65(m，1H)，7.70(d，1H)，7.76(dd，1H)，9.21(s，1H).
实施例47
4-(2-氯苯氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
使70.64mg(0.6mmol)2-氯苯酚、145.0mg(0.5mmol)得自于实施例26A的化合物和126.57mg(0.9mmol)碳酸钾根据一般方法2进行反应。
产率：84mg(理论值的45％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.31min；m/z＝409.2[M+H]+.
实施例48
4-(2-氯苯氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶-5-甲酸
该标题化合物由实施例47开始，通过类似于实施例18中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.79min；m/z＝381.0[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42-7.57(m，3H)，7.69-7.78(m，3H)，9.24(s，1H).
实施例49
4-(2-氯苯氧基)-2-(3，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯
使1.53g(11.9mmol)2-氯苯酚、2.96g(9.9mmol)得自于实施例29A的化合物和2.74g(19.8mmol)碳酸钾根据一般方法2进行反应。
产率：1.75g(理论值的45％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.20min；m/z＝391.3[M+H]+
实施例50
4-(2-氯苯氧基)-2-(3，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酸
该标题化合物由实施例49开始，通过类似于实施例18中所述的反应顺序进行制备。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.60min；m/z＝363.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.41-7.45(m，1H)，7.47-7.61(m，3H)，7.71(dd，1H)，7.82-7.93(m，2H)，9.23(s，1H).
实施例51
4-(2-氯苄基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸乙酯
将6.1ml(约3.0mmol)得自于实施例30A的溴化(2-氯苄基)锌的DMF溶液和87.98mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯加入到400.0mg(1.5mmol)得自于实施例2A的化合物的8ml DMF溶液中，并且在室温下将所得混合物搅拌过夜。通过制备RP-HPLC(YMC Gel ODS-AQ S-11μm柱；流动相：水/乙腈，梯度90∶10→5∶95)进行纯化，给出444.0mg(理论值的83％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝3.09min；m/z＝353.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.32(t，3H)，4.37(q，2H)，4.67(s，2H)，7.28-7.36(m，3H)，7.45-7.58(m，4H)，8.24(d，2H)，9.25(s，1H).
实施例52
4-(2-氯苄基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸
将425.0μl(0.4mmol)1 N氢氧化钠水溶液加入到100.0mg(0.3mmol)得自于实施例51的化合物的2ml THF溶液中。在室温下将上述溶液搅拌过夜，并且对其进行浓缩。用1N盐酸酸化之后，所得溶液用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用5ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且在减压下将溶剂除去。由此给出85mg(理论值的92％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.68min；m/z＝325.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.71(s，2H)，7.30-7.35(m，3H)，7.45-7.56(m，4H)，8.23(d，2H)，9.25(s，1H).
B.药理学活性的评价
根据本发明的化合物的药理学活性可以通过以下测定得到证实：
1.细胞反式激活测定：
a)测试原理：
细胞测定用于确定过氧化物酶体增殖体-活化受体α(PPAR-α)的活化剂。
因为哺乳动物细胞含有不同的可以复杂化结果明确解释的内源性核受体，因此使用其中人类PPAR α受体的配体结合域稠合至酵母转录因子GAL4的DNA结合域的经证实的嵌合体系统。如此所得GAL4-PPARα嵌合体得到了共转染和稳定表达在具有报导基因构造的CHO细胞中。
b)克隆：
GAL4-PPAR α表达构造含有得到了PCR-放大并且克隆为载体(vektor)pcDNA3.1的PPARα配体结合域(氨基酸167-468)。该载体已经含有载体pFC2-dbd(Stratagene)的GAL4-DNA-结合域(氨基酸1-147)。含有五个胸苷激酶启动子上游GAL4结合位点的复制的报导基因构造在活化和结合GAL4-PPARα之后表达荧光虫荧光素酶(Photinus pyralis)。
c)反式激活测定(荧光素酶报导基因)：
在384-孔板(Greiner)中，将CHO(中国仓鼠卵巢)细胞播种在补充有10％胎牛血清和1％盘尼西林/链霉素(GIBCO)的DMEM/F12介质(BioWhittaker)中，细胞密度为2×103个细胞/孔。在37℃下将细胞培养48小时后，然后对细胞进行刺激。在此结束后，将待测试的物质吸收在补充有10％胎牛血清和1％盘尼西林/链霉素(GIBCO)的CHO-A-SFM介质(GIBCO)中，并且将其加入细胞中。在24小时刺激时间之后，借助于摄像机对荧光素酶进行测量。测量的相对光亮单位以物质浓度的函数给出S形刺激曲线。借助于计算机程序GraphPad PRISM(版本3.02)对EC50值进行计算。
在该测试中，根据本发明的化合物表现出5μM～10nM的EC50值。
2.血纤蛋白原测定：
为了测定对血浆血纤蛋白原浓度的影响，雄性Wistar大鼠或者NMRI小鼠用欲进行检测的物质通过胃管给药或者通过加入饮食中进行4-9天处理。在最终麻醉之后，通过心脏击穿获得柠檬酸盐血液。根据克劳斯法[A.Clauss，Acta Haematol.17，237-46(1957)]，通过使用人血纤蛋白原作为标准测量凝血时间，对血浆血纤蛋白原水平进行确定。
3.用于发现在用人类ApoAl基因(hApoAl)转染的转基因小鼠的血清 中升高载脂蛋白Al(ApoAl)和HDL胆固醇(HDL-C)浓度或降低血 清甘油三酸酯(TG)的药理学活性物质的测试说明：
将欲体内测定它们的HDL-C-升高活性的物质口服给药至雄性转基因hApoAl小鼠。在开始试验前一天，将所述动物以相同的动物数目随机分组，通常n＝7-10。在整个试验中，使动物任意饮水和进食。将物质口服给药7天，每天一次。为此目的，将测试物质溶于比例为1+1+8的Solutol HS 15+乙醇+盐水(0.9％)溶液中或者溶于比例为2+8的Solutol HS 15+盐水(0.9％)溶液中。使用胃管，将溶解的物质以1ml/kg体重的体积给药。将已经用完全相同的方式处理，但是仅仅给药溶剂(10ml/kg体重)而无测试物质的动物当作对照组。
在所述物质首次给药之前，通过刺穿腹膜静脉丛从每只小鼠采集血样，以测定ApoAl、血清胆固醇、HDL-C和血清甘油三酸酯(TG)(零点值)。随后，使用胃管将测试物质首次给药动物。物质最终给药(开始处理之后第8天)24小时之后，通过刺穿腹膜静脉丛再次从每只动物采集血样，以测定相同的参数。对所得血样进行离心，在获得血清之后，使用Cobas Integra 400 plus仪器(Cobas Integra，Roche DiagnosticsGmbH，Mannheim)和使用相应的试剂盒(TRIGL，CHOL2，HDL-C和APOAT)对TG、胆固醇、HDL-C和人类ApoAl进行测定。HDL-C按照类似于Garber等人的方法[J.Lipid Res.41.，1020-1026(2000)]，通过凝胶过滤和用MEGA胆固醇试剂(Merck KGaA)进行柱后衍生化进行确定。
测试物质对HDL-C-、hApoAl-或TG浓度的影响通过以下方式进行测定：从第二次血样(处理之后)的测量值减去第一次血样的测量值(零点值)。对一组的所有HDL-C-、hApoAl-或TG值的差值平均值进行确定，并且将其与对照组差值的平均值进行比较。在上述对方差检测均一性之后，利用Student’st检验进行统计学评价。
同对照组相比，认为以统计学显著(p＜0.05)的方式升高处理动物HDL-C至少20％或者以统计显著(p＜0.05)方式降低TG至少25％的物质是药理学有效的物质。
C.药物组合物的操作实施例
可以通过以下方法将根据本发明的化合物转化为如下药物制剂：
片剂：
组成：
100mg根据本发明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(国产)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(得自于BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
用在水中的PVP 5％浓度溶液(m/m)对根据本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物进行粒化。对上述颗粒进行干燥然后将其与硬脂酸镁一起混合5分钟。使用常规压片机对上述混合物进行压缩(参见上述片剂的尺寸)。将15kN的压力用作压缩指导方针。
可以口服给药的混悬剂：
组成：
1000mg根据本发明的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mgRhodigel(得自于FMC的黄原胶，Pennsylvania，USA)和99g水。
10ml口服混悬剂相当于一个单一剂量的100mg根据本发明的化合物。
制备：
将Rhodigel悬浮在乙醇中，并且将根据本发明的化合物加入到上述悬浮液中。搅拌的同时将水加入其中。将上述混合物搅拌大约6小时，直至Rhodigel完全溶胀为止。
可以口服给药的液剂：
组成：
500mg根据本发明的化合物，2.5g聚山梨酸酯和97g聚乙二醇400。20g口服液剂相当于一个单一剂量的100mg根据本发明的化合物。
制备：
在搅拌的下，将根据本发明的化合物悬浮在聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。继续搅拌过程，直至根据本发明的化合物完全溶解为止。
i.v.液剂：
将根据本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶于生理学可接受的溶剂中(例如等渗盐水，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)。对所得溶液进行无菌过滤，并且将其填充到无菌和无热原注射容器中。
Claims (12)
1.用于治疗和/或预防疾病的式(I)化合物
其中
A 表示CH2或者O，
R1表示卤素、氰基或者(C1-C4)-烷基，
R2表示选自卤素、氰基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)烷氧基的取代基，其中烷基和烷氧基本身可以被氟单取代或者多取代，或者表示式-NR7-C(＝O)-R8的基团，其中
R7为H或者(C1-C6)烷基，
和
R8表示氢、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基，
n表示数字0、1、2或者3，
其中在取代基R2存在多次的情形中，它的含义可以相同或者不同，
R3表示氢、氟或者氯，
R4表示氢、卤素、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基，
R5和R6相同或者不同，并且彼此独立地表示氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基，其中烷基和烷氧基本身可以被氟单取代或者多取代，表示氨基、单-或者二-(C1-C6)-烷基氨基，经N原子连接的4-～7员杂环，或者表示式-NR9-C(＝O)-R10的基团，其中
R9表示氢或者(C1-C6)-烷基，
和
R10表示氢、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基，和
Z表示氢或者(C1-C4)-烷基，
和它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
2.式(I)化合物
其中
A表示CH2或者O，
R1表示卤素、氰基或者(C1-C4)-烷基，
R2表示选自卤素、氰基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)烷氧基的取代基，其中烷基和烷氧基本身可以被氟单取代或者多取代，或者表示式-NR7-C(＝O)-R8的基团，其中
R7为H或者(C1-C6)烷基，
和
R8表示氢、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基，
n表示数字0、1、2或者3，
其中在取代基R2存在多次的情形中，它的含义可以相同或者不同，
R3表示氢、氟或者氯，
R4表示氢、卤素、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基，
R5和R6相同或者不同，并且彼此独立地表示氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基，其中烷基和烷氧基本身可以被氟单取代或者多取代，表示氨基、单-或者二-(C1-C6)-烷基氨基、经N原子连接的4-～7-元杂环，或者表示式-NR9-C(＝O)-R10的基团，其中
R9表示氢或者(C1-C6)烷基，
和
R10表示氢、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基，
和
Z表示氢或者(C1-C4)-烷基，
和它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，
排除化合物4-(2-甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸乙酯，4-(2-甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸，4-(2，3-二甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸乙酯，4-(2，3-二甲基苯氧基)-2-苯基嘧啶-5-甲酸，2-苯基-4-(2，4，5-三氯苯氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯和2-苯基-4-(2，4，5-三氯苯氧基)嘧啶-5-甲酸。
3.根据权利要求2的式(I)化合物，其中
A表示CH2或者O，
R1表示卤素、氰基或者(C1-C4)-烷基，
R2表示选自卤素、氰基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基，其中烷基和烷氧基本身可以被氟单取代或者多取代，
n表示数字0、1、2或者3，
其中在取代基R2存在多次的情形中，它的含义可以相同或者不同，
R3表示氢、氟或者氯，
R4表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基，
R5和R6相同或者不同，并且彼此独立地表示氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基，其中烷基和烷氧基本身可以被氟单取代或者多取代，或者表示氨基、单-或者二-(C1-C4)-烷基氨基，
和
Z表示氢、甲基或者乙基，
其中基团R3、R4、R5和R6中至少一个不同于氢，
和它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
4.根据权利要求2或者3的式(I)化合物，其中
A表示O，
R1表示氟、氯、溴、氰基或者甲基，
R2表示选自氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的取代基，
n表示数字0、1、2或者3，
其中在取代基R2存在多次的情形中，它的含义可以相同或者不同，
R3表示氢或者氟，
R4表示氢、氟、氯、三氟甲基或者甲基，
R5和R6相同或者不同，并且彼此独立地表示氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基或者氨基，
和
Z表示氢，
其中基团R3、R4、R5和R6中至少一个不同于氢，和它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
5.用于制备如权利要求1～4中所定义的式(I)化合物的方法，其中A表示O，其特征在于，使式(II)化合物
其中R3、R4、R5和R6各自如权利要求1～4中所定义，和
Z1表示(C1-C4)-烷基，
和
X表示适宜的离去基团，比如，例如为卤素，特别是氯，在惰性溶剂中，在碱存在下与式(III)化合物反应
其中R1、R2和n各自如权利要求1～4中所定义，从而给出式(I-A)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z1和n各自如上所定义，和通过碱性或者酸性水解将它们转化为式(I-B)的羧酸
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n各自如上所定义，和任选使用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或者酸将式(I-A)或(I-B)化合物转化为它们的溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
6.用于制备如权利要求1～3中所定义的式(I)化合物的方法，其中A表示CH2，其特征在于，或者
[A]使式(VIII)化合物
其中R1、R2和n各自如权利要求1～3所定义，和
Z1表示(C1-C4)-烷基，
与式(IX)化合物反应
从而给出式(X)化合物
其中R1、R2、n和Z1各自如上所定义，
和，然后在惰性溶剂中，在碱存在下与式(V)的脒反应
其中R3、R4、R5和R6各自如权利要求1～3中所定义，从而给出式(I-C)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z1和n各自如上所定义，或者
[B]将式(XI)化合物
其中R1、R2和n各自如权利要求1～3所定义，转化为式(XII)的有机锌化合物
其中R1、R2和n各自如上所定义，
和随后在惰性溶剂中，在适宜的钯催化剂存在下与式(II)化合物进行偶联
其中R3、R4、R5和R6各自如权利要求1～3中所定义，和
Z1表示(C1-C4)-烷基，
和
X表示适宜的离去基团，比如，例如为卤素，特别是氯，从而给出式(I-C)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z1和n各自如上所定义，和通过碱性或者酸性水解将所得式(I-C)化合物转化为式(I-D)的羧酸
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n各自如上所定义，
和任选使用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或者酸将式(I-C)或(I-D)化合物转化为它们的溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
7.用于治疗和/或预防疾病的如权利要求2～4任一项所定义的化合物。
8.如权利要求1～4任一项所定义的化合物用于制备治疗和/或预防高脂血症和动脉硬化症的药物的用途。
9.药物，其包括如权利要求1～4任一项所定义的化合物以及与其相结合的惰性无毒的药学上适宜的辅助剂。
10.药物，其包括如权利要求1～4任一项所定义的化合物以及与其相结合的选自以下的其它活性化合物：CETP抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、MTP抑制剂、贝特类药物、烟酸、脂肪酶抑制剂、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、甲状腺激素和/或甲状腺模拟物、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、抗氧化剂、类大麻醇受体1拮抗剂、胰岛素和胰岛素衍生物、抗糖尿病药、钙拮抗剂、血管紧张素AIl拮抗剂、ACE抑制剂、β-受体阻断剂、α-受体阻断剂、利尿剂、血小板聚集抑制物和抗凝血剂。
11.根据权利要求9或者10的药物，其用于治疗和/或预防高脂血症和动脉硬化症。
12.用于治疗和/或预防人和动物中高脂血症和动脉硬化症的方法，该方法通过给药有效量的至少一种如权利要求1～4任一项所定义的化合物或者如权利要求9～11任一项所定义的药物。
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| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |