JP4943443B2 - コレステリルエステル輸送タンパク阻害剤としての三置換アミン化合物 - Google Patents
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Aが、(i)置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、および置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基から選ばれる基;
(ii)前記(i)記載の基から独立して選ばれる1〜5の置換基で置換されていてもよい同素環基;または
(iii)前記(i)記載の基から独立して選ばれる1〜5の置換基で置換されていてもよい複素環基、であり、
Bが、以下の置換基から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり:
置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基、およびアルキレン基;
ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、さらに該アルキレン基は置換されていてもよい、
R1が水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり;該アルキル基は、さらに置換されていてもよい同素環基および置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよい、
R2が置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、および置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基から選ばれる基である)
で示される化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
複素環基が、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基またはテトラヒドロキノリル基であり、
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアルキニル基または置換されていてもよいアルキレン基、の置換基が、以下に記載の群から独立して選ばれる1〜5の基:
ハロゲン原子;シアノ基;ヒドロキシ基;ニトロ基;カルボキシル基;オキソ基;チオキソ基;スルホ基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基;カルバモイル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシ基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイルオキシ基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルファニル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基;アミノ基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基;シクロアルキル基、フェニル基、およびナフチル基から選ばれる同素環基;前記同素環基置換オキシ基;前記同素環基置換カルボニル基;チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基およびテトラヒドロキノリル基から選ばれる複素環基;前記複素環基置換オキシ基;前記複素環基置換カルボニル基;
および下式で示される基:
ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基;
である、1記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
―A1―A2
で表される基であり、
A1がフェニル基、ナフチル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基またはジヒドロピラジニル基であり、
A2が、カルボキシル基;シアノ基;ニトロ基;ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基;カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニル基;ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基;アルコキシカルボニル基;ヒドロキシカルバムイミドイル基;アルキルスルファニル基;カルボキシル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基;ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいモルホリニル基;酸化されていてもよいチオモルホリニル基;アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基;カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基;カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジル基;アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、またはモルホリニルアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基;オキソジヒドロオキサジアゾリル基;ピリミジニル基;または、テトラヒドロピラニル基であり、
R1が式:
−R11−R12
で表される基であり、
R11がアルキレン基であり、
R12がフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、フリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラジニル基、およびピラゾリル基から選ばれる置換基であり;
ここにおいて該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイル基、アルキルスルファニル基、テトラゾリル基、およびジヒドロオキサゾリル基から独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてよく;
さらにここにおいて、該アルキル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、およびアルキルスルファニル基は、それぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アルキルピペラジニル基、およびアルカノイルピペラジニル基から独立して選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
R2が、ハロゲン原子;
ヒドロキシ基;
シアノ基;
ニトロ基;
カルボキシル基;
スルホ基;
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基;
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基(該アルコキシ基は、フェニル基、カルボキシル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基;
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基;
カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニルオキシ基;
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基(該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルコキシ基(該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基;
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基;
カルバモイル基;
カルボキシル基、モルホリニル基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基;
ヒドロキシカルバムイミドイル基;
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルファニル基;
アルキルスルフィニル基;
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基;
アミノ基;
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基(該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルコキシ基(該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基;
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基;
モルホリニルカルボニルアミノ基;
スルファモイル基;
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基;
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基;または、
シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基およびテトラヒドロキノリル基から選ばれる環状基;
さらにここにおいて、上記環状基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい:
ハロゲン原子、アルコキシアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基;
さらにここにおいて、上記置換基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい:
ハロゲン原子、アルコキシアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基;
である、2記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
Aが式:
−A1−A2
で表される基であり、
A1が複素環基または同素環基であり、
A2が置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されたアルコキシ基、ハロゲン原子、1〜2個の置換基で置換されたアミノ基または水素原子であり、
Bがシアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、1〜2個の置換基で置換されたアミノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、カルボキシル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、および置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
R1が水素原子、複素環基で置換されたアルキルまたは同素環基で置換されたアルキルであり;ここにおいて複素環基、同素環基またはアルキルはさらに置換されていてもよく、
R2が置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、シアノ基、置換されていてもよいアルケニル基、1〜2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環基で置換されたオキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基で置換されたオキシ基、置換されていてもよいアルキル基またはニトロ基であり;
但し、Yがメチレン基かつA2がハロゲン原子、水素原子、ニトロ基、ヒドロキシ基またはシアノ基のとき、R2は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基または1〜2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基ではない、
1記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
A1が複素環基であり、
A2が置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されたアルコキシ基、ハロゲン原子、1〜2個の置換基で置換されたアミノ基または水素原子であり、
Bがシアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいピペリジル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいフェニル基であり、
R1が水素原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基およびシアノ基から独立して選ばれる1〜2個の基で置換されたフェニル基で置換されたアルキル基であり、
R2が1〜2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環基で置換されたオキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基で置換されたオキシ基、ヒドロキシアルキル基またはニトロ基である、4記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
複素環基が、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基またはテトラヒドロキノリル基であり、
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアルキニル基または置換されていてもよいアルキレン基、の置換基が、以下に記載の群から独立して選ばれる1〜5の基:
ハロゲン原子;シアノ基;ヒドロキシ基;ニトロ基;カルボキシル基;オキソ基;チオキソ基;スルホ基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基;カルバモイル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシ基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイルオキシ基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルファニル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基;アミノ基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基;ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基;シクロアルキル基、フェニル基、およびナフチル基から選ばれる同素環基;前記同素環基置換オキシ基;前記同素環基置換カルボニル基;チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基およびテトラヒドロキノリル基から選ばれる複素環基;前記複素環基置換オキシ基;前記複素環基置換カルボニル基;
および下式で示される基:
ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基;
である、5記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
A2が(a)カルボキシル基、カルボキシアルキル基およびアルキル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジル基およびモルホリニル基から選ばれる複素環基;
(b)カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基;
(c)ハロゲン原子;
(d)カルボキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキル基、アルコキシアルキル基および1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノアルキル基から独立して選ばれる1〜2個の置換基で置換されたアミノ基;または
(e)水素原子、であり、
Bがハロゲン原子、ヒドロキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいフェニル基であり、
R1が水素原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基およびシアノ基から独立して選ばれる1〜3個の基で置換されたベンジル基であり、
R2が(a)アルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルバモイル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルキル置換シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルコキシカルボニル基、カルボキシジヒドロオキサゾリル基、カルボキシアルキルカルボニル基、フェニルアルキル基、アルコキシアルコキシカルボニル基、アルコキシアルキルカルボニル基、ピペリジル基置換アルキル基、カルボキシアルキル置換ピペリジルアルキル基、および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基で1〜2個置換されていてもよいフェニル基で置換されたアルキル基から独立して選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいアミノ基;
ここにおいて該アルキル基またはアルキコキシ基は、さらに以下から独立して選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよく:
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基(該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルコキシ基(該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基;
(b)ハロゲン原子;
(c)カルボキシル基、シクロアルキル基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基;
ここにおいて該シクロアルキル基またはアルキコキシ基は、さらに以下から独立して選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよく:
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基(該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルコキシ基(該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基;
(d)アルキル基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる1〜2個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基;
ここにおいて該アルキル基は、さらに以下から独立して選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよく:
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基(該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルコキシ基(該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基;
(e)ヒドロキシ基;
(f)ピリミジニル基およびテトラヒドロピラニル基から選ばれる複素環基で置換されたオキシ基;
(g)ピリミジニル基、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルコキシ基、フェニル基、カルボキシル基、カルバモイル基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、チエニル基、フリル基、ジヒドロイソキノリル基、ピリジル基およびピロリル基から選ばれる複素環基;
ここにおいて該アルコキシ基またはアルキル基は、さらに以下から独立して選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよく:
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基(該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルコキシ基(該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニル基で置換されていてもよいフェニル基;
(h)ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基;
ここにおいて該アルコキシ基またはアルキル基は、さらに以下から独立して選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよく:
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基(該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルコキシ基(該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピペリジル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基;
(i)シクロアルキル基で置換されたオキシ基;
(j)ヒドロキシアルキル基;または
(k)ニトロ基;
である、6記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
A2が(a)カルボキシル基、カルボキシアルキル基およびアルキル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジル基およびモルホリニル基から選ばれる複素環基;
(b)カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基;
(c)ハロゲン原子;
(d)カルボキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキル基、アルコキシアルキル基および1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノアルキル基から独立して選ばれる1〜2個の置換基で置換されたアミノ基または
(e)水素原子であり、
Bが1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいフェニル基であり、
R1が
R2が(a)アルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルバモイル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルキル置換シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルコキシカルボニル基、カルボキシジヒドロオキサゾリル基、カルボキシアルキルカルボニル基、フェニルアルキル基、アルコキシアルコキシカルボニル基、アルコキシアルキルカルボニル基、ピペリジル基置換アルキル基、カルボキシアルキル置換ピペリジルアルキル基、および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基で1〜2個置換されていてもよいフェニル基で置換されたアルキル基から独立して選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいアミノ基;
(b)ハロゲン原子;
(c)カルボキシル基、シクロアルキル基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基;
(d)アルキル基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる基1〜2個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基;
(e)ヒドロキシ基;
(f)ピリミジニル基およびテトラヒドロピラニル基から選ばれる複素環基で置換されたオキシ基;
(g)アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、カルボキシル基、カルボキシアルコキシ基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる1〜2個の置換基で置換されていてもよい、ピリミジニル基、ピリジル基、モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラゾリル基、ジヒドロイソキノリル基およびピロリル基から選ばれる複素環基;
(h)ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基;
(i)シクロアルキル基で置換されたオキシ基
(j)ヒドロキシアルキル基;または
(k)ニトロ基;
である、7記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
Bが1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいフェニル基であり、
R1が
R2が(a)アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基およびカルボキシアルキル置換シクロアルキルアルキル基、から独立して選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいアミノ基;
(b)アルコキシ基;
(c)ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基;
(d)ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリジル基;
である、8記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
R1AおよびR1Bが各々独立して、シアノ基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基であり、
環Eが、置換されていてもよいフェニル基であり、
Fが置換されていてもよい環状基である)
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
A21Aが、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、1〜2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、1〜2個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基、カルボキシル基、または水素原子であり、
R1Aが、シアノ基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基であり、
B’が、オキソ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、1〜2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、カルボキシル基、1〜2個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、および置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる基であり、
pAが0〜3の製数であり、
Dが、ピリミジニル基、ピリジル基、フェニル基、ピリミジニルオキシ基、テトラゾリル基、またはオキサゾリジニル基であり、
D’が、ハロゲン原子、アルコキシアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、アルケニル基、カルバモイル基、シクロアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、ベンジルオキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ベンジルオキシ基、アルコキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルケニル基、アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシアルコキシアルキル基、モルホリニル基、およびピリジルアルコキシ基から独立して選ばれる基であり、
qAが0〜3の整数である)
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
(a)カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、およびアルキル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいピペリジル基およびモルホリニル基から選ばれる複素環基;
(b)カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基;
(c)ハロゲン原子;
(d)カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキルスルフィニルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、および1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノアルキル基から独立して選ばれる1〜2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;
(e)水素原子;
(f)カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基;
(g)カルボキシル基;
(h)カルボキシアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基;
(i)カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルフィニル基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基;
(j)モルホリニル基;および、
(k)カルボキシル基またはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基;
から選ばれ、
B’が、オキソ基、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルファニル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基から独立して選ばれる基である、
12記載の化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
B’が、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる基であり、
D’が、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルスルファニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルケニル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、オキソ基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルカルボニルアミノ基、モルホリニル基、およびカルボキシアルコキシアルキル基から独立して選ばれる基である、
13記載の化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
化合物(4)は、化合物(2)と化合物(3)を、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
化合物(1)は、化合物(4)と化合物(5)を工程I−1または下記の工程I’−1と同様に反応させることにより製造することができる。
工程(I−1)は以下の工程I’−1によって代えることができる。
化合物(1)は、化合物(4)と化合物(5)を工程I’−1またはI−1と同様に反応させることにより製造することができる。
化合物(8)は、化合物(6)と化合物(7)を工程I−1と同様に反応させることにより製造することができる。
化合物(1)は、化合物(8)と化合物(3)を工程I−1またはI’−1と同様に反応させることにより製造することができる。
化合物(9)は、化合物(3)と化合物(7)を工程I−1またはI’−1と同様に反応させることにより製造することができる。
化合物(1)は、化合物(9)と化合物(6)を工程I−1と同様に反応させることにより製造することができる。
の化合物、またはその対応するカルボン酸もしくはそのカルボン酸エステルを還元し、一般式(6’’):
の化合物とした後、ハロゲン化し、次いで前記化合物(9)と、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
化合物(1−a)は以下のIV’法によっても製造することができる。
の化合物を製造し、次いで前記工程II−2に従って化合物(3)と反応させることによっても製造することができる。
前記IV’法において、化合物(8’)は、化合物(6’)を溶媒中、還元剤の存在下、化合物(7)と反応させることにより製造することができる。
化合物(1)のうち、Yがアルキル基で置換されたメチレン基である一般式(1−b):
の化合物は、化合物(6’)と一般式:
R3MgBr
(式中、記号は前記と同一意味を表す)
を通常のグリニヤール反応により一般式(6’’’):
の化合物とした後、前記IV法と同様にハロゲン化し、次いで前記化合物(9)と、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
化合物(1−b)は以下のV’法によっても製造することができる。
の化合物を製造し、次いで前記工程II−2に従って化合物(3)と反応させることによっても製造することができる。
化合物(1)のうち、Yがオキソ基で置換されたメチレン基である一般式(1−c):
の化合物は、化合物(6’)を酸化し、一般式(6’’’’):
の化合物とした後、前記IV法と同様にハロゲン化し、次いで前記化合物(9)と、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
化合物(1−c)は以下のVI’法によっても製造することができる。
の化合物を製し、次いで前記工程II−2に従って化合物(3)と反応させることによっても製造することができる。
化合物(1−a)は以下のVII法によっても製造することができる。
化合物(1−a)は、一般式(6’’’’’):
の化合物を還元し、一般式(6’’’’’’):
の化合物とした後、前記化合物(9)と、IV’’法と同様に反応させることにより一般式(1−d):
の化合物とした後、R2部分を相互変換することにより製造することができる。
化合物(1−a)は、前記化合物(6’’’’’’)をIV’’法と同様に前記化合物(7)と反応させることにより一般式(8’’):
の化合物を製造し、次いで前記工程II−2に従って化合物(3)と反応させることによって化合物(1−d)を製造した後、R2部分を相互変換することによっても製造することができる。
A2A−Z2
(式中、A2Aは、アルキル基または置換されたアルキル基であり、Z2は脱離基を意味する。)
で示される化合物を反応させるか、あるいは、適当な溶媒中、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル類の存在下、式:
A2A−OH
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物を反応させることにより、実施することができる。
A1が窒素含有複素環基である化合物のN−アルキル化は、上記と同様にして実施することができる。
A2A−Z2
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物でアルキル化することにより製造することができる。
で示される基である化合物は、化合物(1)で示される化合物のうち、A2がハロゲン原子である化合物と、対応するアミン、または、式:
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
(R20)3Sn−NR21R22
(式中、R20はアルキル基を表し、NR21R22は、置換されていてもよいアミノ基を表す。)
で示される化合物をカップリングさせることにより製造することができる。
(記号は前記と同一意味を有する)
である化合物は、A2がヒドロキシ基である化合物と、式:
で示される化合物を、縮合し、さらに必要によりアミノ基の保護基を除去することにより製造することができる。
で示される基で置換された複素環基である化合物は、Aが置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物(1)と、対応するアミン、または、式:
で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下、および塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中または無溶媒で反応させることにより製造することができる。
で示される基で置換された複素環基である化合物は、Aがハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と、対応するアミン、または、式:
で示される化合物を反応させることにより製造することもできる。
で示される基を有する化合物は、A上の置換基として、式:
で示される基を有する化合物と、対応するアルキルイソシアネート(R9NCO)を反応させることにより、製造することができる。本反応は、前記(E8)と同様にして実施することができる。
で示される基を有する化合物は、A上の置換基として式:
H−X12−CH2−CONH−
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示される基を有する化合物を、適当な溶媒中、カルボニル化剤で処理することにより、製造することができる。
の基を有する化合物は、A上の置換基として、式:H−X12−CH2−CH2−NH−
(式中、記号は上で定義するのと同じ意味を有する)
の基を有する化合物と、適当な溶媒中、カルボニル化剤で処理することにより、製造することができる。
で示される基を有する化合物は、A上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物と、式:
で示される化合物を縮合させることにより製造することができる。
で示される基を有する化合物は、A上の置換基として、ハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基を有する化合物と、対応するアミン、または、式:
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
を含む基を有する化合物は、A上の置換基としてアミノ基または式:
で示される基を有する化合物と、対応するハロゲン化アルキルまたは対応するスルホン酸アルキルエステル類とを反応させることにより得ることができる。
で示される基を有する化合物は、A上の置換基として式:
Z3−(CH2)n−X13−CH2−CONH−
(式中、Z3は、脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
で示される基を有する化合物を閉環することにより、製造することができる。
で示される基を有する化合物は、A上の置換基として式:
で示される化合物と対応するカルボン酸もしくはその反応性誘導体を縮合することにより、製造することができる。
化合物(6’)は、以下の(a)または(b)に従って製造することができる。
に、一般式(11):
H−R2 (11)
(式中、記号は前記と同一意味を表す)
を、前記工程I−1またはI’−1と同様にして作用させることにより製造することができる。
に、化合物(11)を、前記工程I−1またはI’−1と同様にして作用させ、次いで還元することにより化合物(6’’)を得、更に酸化することにより製造することができる。
化合物(6’’’’’)は、一般式(14):
を用い、通常の遷移金属触媒一酸化炭素挿入によって調製され得る。
の化合物とした後に、アジ化アルカリ金属を反応させることにより製造することができる。
本発明に用いる化合物のCETP活性阻害作用について、下記の実験を行った。
1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(3.5mg)、オレイン酸コレステリル(3mg)およびトリオレイン(0.7mg)のクロロホルム溶液を混合し、窒素ガス還流下で脂質を風乾して溶媒を除去した後、1,4−ジオキサン(0.25ml)を加え攪拌し溶解させた。氷浴上でソニケーションしながら上記脂質溶解液(0.2ml)をトリス−生理食塩水−EDTA(TSE)緩衝液[10mM Tris/HCl(pH 7.4)、0.15M NaCl、2mM EDTA](10ml)の水面下にHamiltonシリンジを用いてゆっくり注入した。その後氷浴上にて一時間ソニケーションした後、4℃で保存した。
卵PC(フォスファチジルコリン)(0.33mg)およびBODIPY−CE(0.62mg)のクロロホルム溶液を混合した。窒素ガス還流下で脂質を風乾して溶媒を除去した後、TSE緩衝液(3ml)を加え氷浴中でソニケーションした。これを0.22μmのフィルターで濾過滅菌し、4℃で保存した。
試料溶液はジメチルスルホキシドを溶媒として調製した。TSE緩衝液にて0.64%に希釈した健常人血漿187μLと試料溶液または溶媒のみ3μLを添加し、37℃で24時間インキュベートした。次いで5%のドナー・マイクロエマルジョンおよび5%のアクセプター・マイクロエマルジョンを含むTSE緩衝液10μlを添加し、37℃で3時間インキュベートした。インキュベーション前後でEx.550nm/Em.600nmにおける蛍光強度を測定した。溶媒のみで得られたインキュベーション前後での測定値の差違をCETP活性とし、試料による測定値の差の低下率をCETP活性の阻害率とした。各試料についてのIC50は、CETP活性の阻害率から算出した。本プロトコールを使用することにより、実施例中に示す化合物はIC50が50μM以下であるCETP阻害活性を示すことが分かった。
(1)2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド2.7gとエチル−(2−メトキシ−エチル)−アミン2.18gをトルエン20mlに溶解し、炭酸カリウム5.83gを加えて120℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→4:1)で精製し、2−[エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド3.75gを得た。MS(m/z):276[M+H]+。
(1)2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド5.0gとブチル−エチル−アミン3.95gをトルエン50mlに溶解し、炭酸カリウム10.78gを加えて終夜加熱還流した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→4:1)で精製し、2−(ブチル−エチル−アミノ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド6.54gを得た。MS(m/z):274[M+H]+。
(1)2−{(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−(シクロヘキシルメチル−エチル−アミノ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−オール250mgと3−ブロモ−1−プロパノール43μlをN,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、炭酸カリウム65mgを加えて室温で終夜撹拌した。酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:1)で精製し、3−(2−{(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−(シクロヘキシルメチル−エチル−アミノ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−プロパン−1−オール150gを得た。MS(m/z):693[M+H]+。
(1)4−{2−[[2−(ベンジル−エチル−アミノ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル4.07gをエタノール60mlに溶解し、10%パラジウム炭素500mgを加えて、水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をN−Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→17:3)で精製し、4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル3.1gを得た。MS(m/z):653[M+H]+。
(1)4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル100mgとピリジン19μlを塩化メチレン1mlに溶解し、室温にて塩化ブチリル19μlを加えた。反応液を室温で30分間撹拌した後、塩化メチレンと1N−塩酸を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→4:1)で精製し、4−(2−{(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−(ブチリル−エチル−アミノ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−ブタン酸エチルエステル84mgを得た。MS(m/z):723[M+H]+。
(1)4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル200mgとトリエチルアミン51μlを塩化メチレン1mlに溶解し、室温にて少量ずつトリホスゲン36mgを加えた。反応液を室温で10分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン1mlに溶解し、エチルアミンの2M−テトラヒドロフラン溶液1mlを加え、室温で30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと1N−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)で精製し、4−(2−{(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−(1,3−ジエチルウレイド)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−ブタン酸エチルエステル181mgを得た。MS(m/z):724[M+H]+。
(1)2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド1.3gとシクロプロピルメチル−プロピル−アミン1.15gをトルエン13mlに溶解し、炭酸カリウム2.81gを加えて120℃にて終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→97:3)で精製し、2−(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド1.7gを得た。MS(m/z):286[M+H]+。
(1)2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド650mgとジメチルアミン塩酸塩2.76gをトルエン5mlに加え、炭酸カリウム1.4gを加えて120℃にて終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=49:1→4:1)で精製し、2−ジメチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド529mgを得た。MS(m/z):218[M+H]+。
(1)2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルアミン2.0gを1,4−ジオキサン10mlに溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン2.7ml、5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン3.02gを加え、終夜、加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1から7:3)で精製し、(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン1.69gを得た。MS(m/z):350/352[M+H]+。
(1)(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン300mgをトルエン5mlに溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム48mg、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル62mg、tert−ブトキシナトリウム75mg、ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル120μlを加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→9:1)で精製し、1−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル111mgを得た。MS(m/z):653[M+H]+。
(1)(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン300mgをテトラヒドロフラン3mlに溶解し、エチル−カルバミン酸エチルエステル67mg、水素化ナトリウム(60%)23mgを加え、マイクロウェーブ装置を用いて120℃、192Wの条件で1時間撹拌した後、エチル−カルバミン酸エチルエステル134mg、水素化ナトリウム(60%)46mgを加え、再び、マイクロウェーブ装置を用いて120℃、192Wの条件で1時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→9:1)で精製し、(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(2−エトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン220mgを得た。MS(m/z):602/604[M+H]+。
(1)2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド1gをトルエン5mlに溶解し、7−エチルアミノ−ヘプタン酸エチルエステル3.98g、炭酸カリウム2.88gを加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=97:3→83:17)で精製し、7−[エチル−(2−ホルミル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−ヘプタン酸エチルエステル1.29gを得た。MS(m/z):374[M+H]+。
(1)対応する原料を用い、実施例12(1)−(3)と同様にして合成したトランス−(4−{[(2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル2.6gをジメチルスルホキシド15mlに溶解し、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体73mg、酢酸カリウム977mg、ビス(ピナコラート)ジボロン1.26gを加え、窒素雰囲気下80℃に加熱し2時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を再び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、氷冷下、30%過酸化水素水30mlを滴下した。1時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素をつぶし、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1から7:3)で精製し、トランス−(4−{[(2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ヒドロキシ−ピリミジン2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル1.29gを得た。MS(m/z):721[M+H]+。
対応する原料を用い、実施例12(1)−(4)と同様にして合成した3−[(2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル205mgを4N−塩酸/酢酸エチル溶液5mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1)で精製し、3−[(2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル−アミノ]−プロピオン酸133mgを得た。MS(m/z):680[M+H]+。
(1)対応する原料を用い、実施例12(1)−(4)と同様にして合成した7−[(2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニル)−(2−tert−ブトキシ−エチル)−アミノ]−ヘプタン酸エチルエステル260mgを4N−塩酸/酢酸エチル溶液4mlに溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:2)で精製し、7−[(2−アセトキシ−エチル)−(2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−ヘプタン酸エチルエステル162mgを得た。MS(m/z):822[M+H]+。
(1)6−[(2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ヒドロキシ−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル−アミノ]−ヘキサン酸エチルエステル120mgをテトラヒドロフラン1mlに溶解し、2−メトキシエタノール21μl、トリフェニルホスフィン69mgを加えた後、水冷下、40%アゾジカルボン酸ジエチルエステル/トルエン溶液115μlを滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で精製し、6−{[2−({(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミノ}−メチル)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−エチル−アミノ}−ヘキサン酸エチルエステル120mgを得た。MS(m/z):739[M+H]+。
(1)(2−ブロモ−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール5gをN,N−ジメチルホルムアミド45mlに溶解し、酢酸パラジウム440mg、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン2.17g、トリエチルアミン25mlを加え、室温で一酸化炭素気流下、5分間撹拌した後、一酸化炭素雰囲気下、90℃で1日撹拌した。反応液を室温に戻した後、1N−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:2)で精製し、6−トリフルオロメチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン2.77gを得た。MS(m/z):203[M+H]+。
(1)(2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル 614mgをトルエン6.5mlに溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)87mg、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル114mg、モルホリン166μl、ナトリウムtert−ブトキシド183mgを加え、窒素気流下、60℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、NH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)で精製し、(2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸エチルエステル476mgを得た。MS(m/z):652[M+H]+。
(1)2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−安息香酸2.5gをテトラヒドロフラン25mlに溶解し、ジフェノキシホスフィニルアジド1.34ml、トリエチルアミン1.74ml、ベンジルアルコール1.3mlを加え、60℃で終夜加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、1N−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→9:1→4:1)で精製し、(2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステル2.66gを得た。MS(m/z):707/709[M+H]+。
(1)(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン400mgを塩化メチレン5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン110μl、トリホスゲン78mgを加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、(S)−2−アミノ−3−tert−ブトキシ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩279mg、トリエチルアミン183μlを加え、室温で1日撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→3:7)で精製し、(S)−2−[3−(2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−エチル−ウレイド]−3−tert−ブトキシ−プロピオン酸メチルエステル462mgを得た。MS(m/z):809[M+H]+。
(1)(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン164mgを塩化メチレン5mlに溶解し、6−(クロロホルミル)ヘキサン酸エチルエステル67mg、トリエチルアミン26μlを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1N−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=17:3→7:3)で精製し、6−[(2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル−カルバモイル]−ヘキサン酸エチルエステル147mgを得た。MS(m/z):778[M+H]+。
(1)2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−安息香酸250mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、3−エチルアミノ−プロピオン酸tert−ブチルエステル103mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール二水和物81mg、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩114mg、トリエチルアミン83μlを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→4:1)で精製し、3−[(2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−エチル−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル310mgを得た。MS(m/z):757/759[M+H]+。
(1)(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミン8.55gをN,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%)855mgを加え、15分間撹拌した。反応液に2−ブロモメチル−1−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼン5gを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→9:1)で精製し、(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン11.1gを得た。MS(m/z):576/578[M+H]+。
(1)4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル300mgと3−ペンタノ−ル63mgをテトラヒドロフラン4mlに溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン189mg、40%ジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン溶液130μlを滴下し、室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→9:1)で精製し、4−(2−{(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−(1−エチル−プロポキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−ブタン酸エチルエステル195mgを得た。MS(m/z):696[M+H]+。
(1)4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル200mgをN,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、2−クロロピリミジン45mg、炭酸カリウム55mgを加え、85℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加えて、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=41:9→13:7)で精製し、4−(2−{(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−(ピリミジン−2−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−ブタン酸エチルエステル120mgを得た。MS(m/z):704[M+H]+。
(1)4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル3gとピリジン580μlを塩化メチレン45mlに溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物1.2mlを加え、窒素雰囲気下、2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→4:1)で精製し、4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル3.44gを得た。MS(m/z):758[M+H]+。
(1)(2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミン3.75gをトルエン50mlに溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム516mg、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル673mg、tert−ブトキシナトリウム813mg、モルホリン740μlを加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)で精製し、(2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン2.46gを得た。MS(m/z):671[M+H]+。
(1)2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェノール300mgとピリジン50μlを塩化メチレン5mlに溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物104μlを加え、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3)で精製し、トリフルオロメタンスルホン酸2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニルエステル330mgを得た。MS(m/z):713[M+H]+。
対応する原料を用い、実施例1と同様に処理することにより、第1表記載の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例1(1)−(3)と同様に処理することにより、第1表記載の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例2と同様に処理することにより、第1表記載の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例4と同様に処理することにより、第1表記載の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例5と同様に処理することにより、第1表記載の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例8と同様に処理することにより、第1表記載の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例12と同様に処理することにより、第1表記載の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例12(1)−(3)と同様に処理することにより、第1表記載の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例13と同様に処理することにより、第1表記載の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例16と同様に処理することにより、第1表記載の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例18と同様に処理することにより、第1表記載の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例20と同様に処理することにより、第1表記載の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例24と同様に処理することにより、第1表記載の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例26と同様に処理することにより、第1表記載の該化合物を得た。
(1)2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド5gとシクロプロピルメチル−プロピル−アミン5.57mlをトルエン50mlに溶解し、炭酸カリウム10.7gを加えて120℃にて終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、2−(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド6.8gを得た。MS(m/z):286[M+H]+。
対応する原料を用い、実施例76と同様に処理することにより、第2表記載の該化合物を得た。
(1){2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−メチル]−4−トリフルオロメチル−フェニル}−ブチル−エチル−アミン2.0g、4,6−ジクロロピリミジン1.19g、およびN−エチルジイソプロピルアミン2.09mlをトルエン10mlに溶解し、3時間加熱還流した。反応液を室温にもどし、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→17:3)で精製し、(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−(ブチル−エチル−アミノ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−(6−クロロピリミジン−4−イル)−アミン1.8gを得た。MS(m/z):613[M+H]+。
対応する原料を用い、実施例78(2)と同様にして処理することにより、第3表記載の該化合物を得た。
(1)3,5−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド3.00gを1,2−ジクロロエタン50mlに溶解し、70%エチルアミン水溶液0.80ml、酢酸2.1mlを加え、室温で攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム13.1gを1時間かけて加えた。さらに室温で30分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で、順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−エチル−アミン1.52gを得た。MS(m/z):272[M+H]+。
(1)2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド5.38gとシクロプロピルメチル−プロピル−アミン4.75gをトルエン50mlに溶解し、炭酸カリウム11.6gを加えて120℃にて4時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→4:1)で精製し、2−(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド8.0gを得た。MS(m/z):286[M+H]+。
1−[2−(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−エタノール1.0gを塩化メチレン10mlに溶解し、氷冷下、塩化チオニル266μlを加えて30分間撹拌した後、減圧濃縮した。(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−アミン1.33gをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(62%)142mgを加え15分間撹拌した。そこへ、上で得られた残渣のN,N−ジメチルホルムアミド溶液5mlを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→49:1)で精製し、(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−{1−[2−(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−エチル}−アミン816mgを得た。MS(m/z):683/685[M+H]+。
(1)(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−{1−[2−(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−エチル}−アミン200mgをトルエン3mlに溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム27mg、ナトリウムtert−ブトキシド42mg、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル35mg、ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル66μlを加え、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=19:1→21:4)にて精製し、1−[2−((3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−{1−[2−(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−エチル}−アミノ)−ピリミジン−5−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル78mgを得た。MS(m/z):760[M+H]+。
(1)2−(ブチル−エチル−アミノ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド1.72gをtert−ブタノール8mlと水2mlの混合液に溶解し、氷冷下、2−メチル−2−ブテン4ml、リン酸二水素ナトリウム二水和物1.37g、および亜塩素酸ナトリウム1.82gを加え、2時間撹拌した。酢酸エチルと1N−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→9:1)で精製し、2−(ブチル−エチル−アミノ)−5−トリフルオロメチル−安息香酸1.29mgを得た。MS(m/z):290[M+H]+。
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第7表記載の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例26と同様に処理することにより、第8表記載の該化合物を得た。
(1)4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル1.0gを1,4−ジオキサン10mlに溶解し、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体216mg、ビス(ピナコラート)ジボロン670mg、酢酸カリウム389mgを加え、窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→4:1)で精製し、4−(2−{(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−ブタン酸エチルエステル805mgを得た。MS(m/z):736[M+H]+。
対応する原料を用い、実施例103と同様に処理することにより、第9表記載の該化合物を得た。
(1)トリフルオロ−メタンスルホン酸2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニルエステル1.19gを1,4−ジオキサン10mlに溶解し、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体273mg、ビス(ピナコラート)ジボロン848mg、酢酸カリウム492mgを加え、窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加えた後、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3)で精製し、(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−[2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミン648mgを得た。MS(m/z):691[M+H]+。
(1)4−(2−{(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−ブタン酸エチルエステル300mgを1,4−ジオキサン5mlに溶解し、4−クロロ−5−メトキシ−2−メチルスルファニル−ピリミジン117mg、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体33mg、炭酸セシウム199mgを加え、窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムと水を加えた後、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を分液し、有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3)で精製し、4−(2−{(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−(5−メトキシ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−ブタン酸エチルエステル165mgを得た。MS(m/z):764[M+H]+。
(1)トリフルオロ−メタンスルホン酸2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニルエステル620mgを1,4−ジオキサン10mlに溶解し、2−ベンジルオキシフェニルボロン酸398mg、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体142mg、炭酸セシウム567mgを加え、窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加えた後、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→4:1)で精製し、(2’−ベンジルオキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン617mgを得た。MS(m/z):747[M+H]+。
(1)2’−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−オール150mgをN,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、4−ブロモ酪酸エチルエステル50μl、炭酸カリウム47mgを加え、室温で2時間撹拌後、80℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→4:1)で精製し、4−(2’−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−メチル}−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルオキシ)−ブタン酸エチルエステル163mgを得た。MS(m/z):771[M+H]+。
(1)2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド12.00gをトルエン200mlに溶解し、減圧下脱気した。この溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム13.29g、5−イソプロピル−2−メトキシベンゼンボロン酸14.51g、エタノール26ml、蒸留水13ml、2M−炭酸ナトリウム水溶液57.5mlを加え、減圧下脱気した後、窒素雰囲気下85℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温に放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=99:1→19:1)で精製し、5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルバルデヒド14.25gを得た。MS(m/z):323[M+H]+。
(1)2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸200mgをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩86mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール60mg、トリエチルアミン125μl、4−アミノ酪酸エチルエステル 塩酸塩75mgを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:2)で精製し、4−({2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−カルボニル}−アミノ)−酪酸エチルエステル230mgを得た。MS(m/z):785[M+H]+。
(1)(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−アミン1.06gを、ジメチルスルホキシド5mlに溶解し、脱気した後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド61mg、酢酸カリウム442mg、ビス(ピナコラート)ジボロン571mgを加えた。脱気した後、窒素気流下80℃に加熱し45分間撹拌した。反応液を室温に放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、氷冷下、30%過酸化水素水1.5mlを滴下し、同温で1時間半撹拌した。反応混合物に、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を滴下した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:1)で精製し、2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−オール866mgを得た。MS(m/z):644[M+H]+。
4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブチロニトリル240mgを、N,N−ジメチルホルムアミド7.5mlに溶解し、脱気した後、アジ化ナトリウム220mg、塩化アンモニウム181mgを加え、110℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温に放冷後、飽和食塩水と10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1→19:1)で精製し、(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−{5−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ピリミジン−2−イル}−アミン127mgを得た。MS(m/z):754[M+H]+。
(1)2−[(2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−オール1.33gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、2−メチルスルファニル−エタノール290μl、トリフェニルホスフィン870mg、40%ジエチルアゾジカルボキシレート/トルエン溶液1.5mlを加え、室温で45分間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=99:1→9:1)で精製し、(2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[5−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン1.21gを得た。MS(m/z):676[M+H]+。
実施例122
対応する原料を用い、実施例121と同様に処理することにより、第10表記載の該化合物を得た。
(1)4−(2−{(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−(6−イソプロペニル−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−ブタン酸エチルエステル76mgをエタノール5mlに溶解し、10%パラジウム炭素15mgを加え、水素雰囲気下、1.5時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、4−(2−{(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−(6−イソプロピル−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−ブタン酸エチルエステル70mgを得た。MS(m/z):759[M+H]+。
(1)4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル300mgをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%)29mg、4,6−ジクロロ−ピリミジン107mgを加え、30分間撹拌した後、反応液を室温に戻し、4,6−ジクロロ−ピリミジン107mg加え、30分間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=49:1→17:1)で精製し、4−(2−{(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−ブタン酸エチルエステル244mgを得た。MS(m/z):738/740[M+H]+。
対応する原料を用い、実施例124と同様に処理することにより、第11表記載の該化合物を得た。
(1)4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−酪酸エチルエステル260mgを1,2−ジメトキシエタン1mlに溶解し、(S)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−プロピルアミン140mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム31mg、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル41mg、リン酸三カリウム146mgを加え、減圧下脱気した後、窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応液を室温に放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=1:0→10:1)で精製し、4−[2−((3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−{2−[(S)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−プロピルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ベンジル}−アミノ)−ピリミジン−5−イルオキシ]−酪酸エチルエステル186mgを得た。MS(m/z):811[M+H]+。
(1)4−(2−{(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−((S)−1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−酪酸エチルエステル102mgを塩化メチレン1.5mlに溶解し、トリエチルアミン31μlを加え、水冷下、トリホスゲン17mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3)で精製し、4−(2−{(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−((S)−4−エチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−酪酸エチルエステル94mgを得た。MS(m/z):723[M+H]+。
(1)2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−オール300mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解し、2−(メチルチオ)エタノール162μl、トリフェニルホスフィン488mgを加えた後、水冷下、40%アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液424μlを滴下し、50℃で終夜攪拌した。さらに2−(メチルチオ)エタノール243μl、トリフェニルホスフィン244mgを加えた後、水冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル361μlを滴下し、60℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=99:1→9:1)で精製し、(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−[5−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン300mgを得た。MS(m/z):718[M+H]+。
(1)(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−アミン2.0gをエタノール20mlに溶解し、臭化シアン578mg、炭酸水素ナトリウム928mgを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1)で精製し、(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−シアナミド1.8gを得た。MS(m/z):575[M+H]+。
(1)(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−(2H−テトラゾール−5−イル)−アミン300mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、トリフェニルホスフィン191mg、2−(メチルチオ)エタノール63μl、40%アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液332μlを加え、室温で2時間半攪拌した。反応混合物に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=12:1)で精製し、(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−[2−(2−メチルスルファニル−エチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−アミン270mgを得た。MS(m/z):692[M+H]+。
(1)5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルバルデヒド3.00gをエタノール40mlに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム1.29g、酢酸ナトリウム1.53gを加え、窒素雰囲気下、60℃で1時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣3.3gをメタノール40mlに溶解し、ラネーニッケル5gを加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。ラネーニッケルをろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→19:1)で精製し、C−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イル)−メチルアミン1.57gを得た。MS(m/z):324[M+H]+。
対応する原料を用い、実施例131と同様に処理することにより、第15表記載の該化合物を得た。
(1)トルエン1mlに4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン62mg、酢酸パラジウム(II)16mgを加え、窒素雰囲気下、室温で5分間攪拌した。混合液に4−{2−[(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−酪酸tert−ブチルエステル200mg、1−ブロモ−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン126mgおよびトルエン1.5mlの混合液を加え、減圧下脱気し、ナトリウムtert−ブトキシド51mgを加え、窒素気流下、80℃で終夜攪拌した。反応液を室温に放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、NH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−酪酸tert−ブチルエステル204mgを得た。MS(m/z):772[M+H]+。
(1)C−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イル)−メチルアミン3.47gをジオキサン50mlに溶解し、5−ブロモ−2−クロロピリミジン5.30g、N,N−ジイソプロピルエチルアミン5.74mlを加え、100℃で2時間半撹拌した。室温まで放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1→22:3)で精製し、(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−アミン4.82gを得た。MS(m/z):482/480[M+H]+。
(1)対応する原料を用いて実施例23(1)−(2)と同様に処理することにより得た(2−ベンジルオキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミン700mgを実施例87(1)と同様に処理することにより、1−{2−[(2−ベンジルオキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル422mgを得た。MS(m/z):775/777[M+H]+。
対応する原料を用い、実施例136と同様に処理することにより、第17表記載の該化合物を得た。
(1)(2−ベンジルオキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミン2.11gを実施例23(3)−(5)と同様に処理することにより、4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(3−クロロ−2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル163mgを得た。MS(m/z):660/662[M+H]+。
(1)対応する原料を用い、実施例117(1)−(3)と同様にして合成した(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(5’−イソプロピル−4,5,2’−トリメトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−アミン532mgを実施例2(4)と同様に処理することにより、2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−4,5,2’−トリメトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−オール371mgを得た。MS(m/z):636[M+H]+。
(1)4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル1.39gをクロロホルム20mlに溶解し、N−ブロモスクシンイミド475mgを加え、室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→4:1)で精製し、4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル1.29gを得た。MS(m/z):704/706[M+H]+。
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−[2−(2−メタンスルフィニル−エチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−アミン129mgをクロロホルム2mlに溶解し、m−クロロ過安息香酸50mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−2’−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルメチル)−[2−(2−メタンスルホニル−エチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−アミン81mgを得た。MS(m/z):724[M+H]+。
(1)4−(2−クロロ−ピリミジン−5−イルオキシ)−ブタン酸tert−ブチルエステル5.0gをトルエン100mlに溶解し、酢酸パラジウ412mg、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル1.26gを加え、窒素雰囲気下、50℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し、3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン5.35g、ナトリウムtert−ブトキシド3.88gを加え、35℃で2時間撹拌した。酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1)およびNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製し、4−[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−5−イルオキシ] −ブタン酸tert−ブチルエステル5.59gを得た。MS(m/z):480[M+H]+。
対応する原料を用い、実施例142と同様に処理することにより、第20表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例169と同様に処理することにより、第20表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例160と同様に処理することにより、第20表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例117(1)〜131と同様に処理することにより、第21表の該化合物を得た。
(1)4−{2−[(2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸 tert−ブチルエステル(これは、対応する原料を用い、実施例142(1)−(3)と同様に処理することにより製造した)1.0gを1,4−ジオキサン10mlに溶解し、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体252mg、ビス(ピナコラート)ジボロン782mg、酢酸カリウム453mgを加え、窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→70:30)で精製し、4−(2−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[4,5−ジメトキシ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−ブタン酸tert−ブチルエステル769mgを得た。MS(m/z):713[M+H]+。
4−(2−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[4,5−ジメトキシ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−ブタン酸tert−ブチルエステル195mgおよび1−ブロモ−5−イソプロピル−2−メトキシ−4−メチル−ベンゼン130mgを実施例159(2)、(3)および(5)と同様に処理することにより4−{2−[(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−4,5,2’−トリメトキシ−4’−メチル−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸 ナトリウム塩66mgを得た。MS(m/z):691[M−Na]−。
対応する原料を用い、実施例160と同様に処理することにより、第21表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例142と同様に処理することにより、第22表の該化合物を得た。
(1)4−(2−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−(6−イソプロペニル−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−ブタン酸tert−ブチルエステル(これは、実施例142(2)−(3)および実施例159(1)−(2)と同様に製造する)(73mg)を、実施例159(4)と同様に処理して、4−(2−{(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[2−(6−イソプロピル−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−5−イルオキシ)−ブタン酸tert−ブチルエステル(70mg)を得た。MS(m/z):744[M+H]+。
対応する原料を用い、実施例160と同様に処理することにより、第22表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例142と同様に処理することにより、第23表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例169と同様に処理することにより、第23表の該化合物を得た。
(1)1−メトキシ−5−メチル−4−ニトロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼン(10g)をメタノール(100ml)中に溶解し、そのものに10%パラジウム−炭素(1g)を加えて、そして該混合物を水素雰囲気下、室温で1日撹拌した。該触媒をろ去し、そして該ろ液を減圧下で濃縮して、4−メトキシ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン(9.07g)を得た。MS(m/z):206[M+H]+。
対応する原料を用い、実施例179と同様に処理することにより、第24表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例169と同様に処理することにより、第24表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例160と同様に処理することにより、第24表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例179と同様に処理することにより、第25表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例169と同様に処理することにより、第25表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例160と同様に処理することにより、第25表の該化合物を得た。
(1)5−メトキシ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェノール(5g)およびピリジン(2.6ml)を塩化メチレン(150ml)中に溶解し、該混合物を0℃まで冷却し、そしてそのものに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.3ml)を加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。該反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびクロロホルムを加えて分液し、該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→4:1)で精製して、トリフルオロ−メタンスルホン酸5−メトキシ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルエステル(5.3g)を得た。
対応する原料を用い、実施例190と同様に処理することにより、第26表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例142と同様に処理することにより、第27表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例160と同様に処理することにより、第27表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第27表の該化合物を得た。
(1)2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−4,5,2’−トリメトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−オール60mgをテトラヒドロフラン1mlに溶解し、3−ヒドロキシ−プロピオン酸tert−ブチルエステル336mg、トリフェニルホスフィン592mgを加えた後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル447μlを滴下し、60℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1)およびNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)で精製し、3−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−4,5,2’−トリメトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−プロピオン酸tert−ブチルエステル43mgを得た。MS(m/z):764[M+H]+。
対応原料化合物を用い、実施例208(1)と同様に処理することにより得た3−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−4,5,2’−トリメトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル85mgを実施例103(3)と同様に処理することにより、3−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5’−イソプロピル−4,5,2’−トリメトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−2,2−ジメチル−プロピオン酸 ナトリウム塩52mgを得た。MS(m/z):734[M−Na]−。
対応する原料を用い、実施例139(2)と同様に処理することにより、第28表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例208と同様に処理することにより、第29表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例209と同様に処理することにより、第29表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例139(2)と同様に処理することにより、第29表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例214と同様に処理することにより、第30表の化合物を得る。
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第31表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、実施例142と同様に処理することにより、第32表の該化合物を得た。
(1)5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−ベンズアルデヒド(1.0g)を1,4−ジオキサン(30ml)中に溶解し、そのものに[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(280mg)、(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(800mg)および炭酸セシウム(1.68g)を加え、そして該混合物を窒素雰囲気下、80℃で6時間撹拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、そのものに酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)で精製して、4−ベンジルオキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2−カルバルデヒド(1.19g)を得た。MS(m/z):361[M+H]+。
(1)4−{2−[(4−ベンジルオキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸tert−ブチルエステル(1.0g)をエタノール(20ml)中に溶解し、そのものに10%パラジウム−炭素(200mg)を加え、そして該混合物を水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。該触媒をろ去し、該ろ液を減圧下で濃縮し、そのものにヘキサンを加え、そして得られた結晶をろ過して、4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(4−ヒドロキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸tert−ブチルエステル(835mg)を得る。MS(m/z):734[M+H]+。
(1)4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(4−ヒドロキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸tert−ブチルエステル(70mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中に溶解し、そのものに炭酸カリウム(26.4mg)およびヨードエタン(29.8mg)を加えて、そして該混合物を50℃で8時間撹拌した。そのものに酢酸エチルおよび水を加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→9:1)で精製して、4−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(4−エトキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−ブタン酸tert−ブチルエステル(60.5mg)を得た。MS(m/z):762[M+H]+。
対応する原料を用い、実施例222と同様に処理することにより、第32表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第32表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第32表の該化合物を得た。
(1)(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミン(315mg)および4−ベンジルオキシ−2−クロロメチル−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル(300mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中に溶解し、そのものに水素化ナトリウム(60%)(40.9mg)を氷冷下で加え、そして該混合物を室温で終夜撹拌した。そのものに飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→97:3)で精製して、(4−ベンジルオキシ−5’−イソプロピル−2’−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミン(458mg)を得た。MS(m/z):744/746[M+H]+。
対応する原料を用い、実施例231と同様に処理することにより、第33表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第33表の該化合物を得た。
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第34表の化合物を得る。
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第36表の化合物を得る。
シクロヘキサンカルボキシアルデヒド38g、ジエチルアミン塩酸塩55g、酢酸29mlを塩化メチレン500mlに溶解し、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム71.8gを加えて、室温にて終夜撹拌した。反応液に2N−水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより粗体としてシクロヘキシルメチル−エチル−アミン40.1gを得た。MS(m/z):142[M+H]+。
3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン10gと5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン12gを1,4−ジオキサン50mlに溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン10.7mlを加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1から7:3)で精製し、(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミン10.1gを得た。MS(m/z):713[M+H]+。
(1)エチルアミン塩酸塩2gを塩化メチレン20mlに溶解し、ピリジン6ml、6−(クロロホルミル)ヘキサン酸エチルエステル7.6gを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、分液し、有機層を1N−塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、6−エチルカルバモイル−ヘキサン酸エチルエステル9.29gを粗生成物として得た。MS(m/z):216[M+H]+。
(1)6−アミノ−ヘキサン酸メチル塩酸塩5gを塩化メチレン20mlに溶解し、ピリジン4.5ml、アセチルクロリド2mlを加え、室温で1時間45分撹拌した。反応液に1N−塩酸とクロロホルムを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、6−アセチルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル5.19gを粗生成物として得た。MS(m/z):188[M+H]+。
(1)(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−アミン10gとトリエチルアミン4.18mlを塩化メチレン100mlに溶解し、氷冷下、トリホスゲン2.97gを加えた。反応液を同温度で30分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、室温にてベンジルアルコール3.88mlとトリエチルアミン10.45mlを加えて、終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と1N−塩酸で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=97:3→9:1)で精製し、(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル11.58gを得た。MS(m/z):534/536[M+H]+。
(1)6−アミノヘキサン酸メチルエステル塩酸塩2.50gをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、水50ml、炭酸水素ナトリウム3.44gを加え、氷冷下、クロロギ酸ベンジルエステル2.17mlを滴下し、同温で2時間半攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル4.16gを得た。MS(m/z):280[M+H]+。
プロピルアミン0.65gをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、ピリジン0.89mlを加え、氷冷下、メチルアジポイルクロリド1.96gを滴下し、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム1.93gを加え、65℃に加熱した後、酢酸2.92mlを1時間かけて滴下し、同温で9時間攪拌した。反応混合物に、氷冷した希塩酸を加え、30分間攪拌後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール15mlに溶解し、4N−塩酸ジオキサン溶液7.5mlを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで6回抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、6−プロピルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル914mgを得た。MS(m/z):188[M+H]+。
(1)ピペリジン−4−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル2.00gをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、トリエチルアミン1.69mlを加え、水浴中、ブロモ酢酸エチルエステル1.24mlを滴下し、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、結晶性残渣にイソプロピルエーテルを加えてろ取し、[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ピペリジン−1−イル]−酢酸エチルエステル1.87gを得た。MS(m/z):301[M+H]+。
(1)2−tert−ブトキシ−エチルアミン2gを塩化メチレン10mlに溶解し、氷冷下、ピリジン940μl、6−(クロロホルミル)ヘキサン酸エチルエステル1.13gを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に1N−塩酸とクロロホルムを加えて、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、6−(2−tert−エチルカルバモイル)−ヘキサン酸エチルエステル2.96gを粗生成物として得た。MS(m/z):288[M+H]+。
(1)2−ブロモ−ピリジン−3−オール5gを水150mlに溶解し、炭酸ナトリウム6.15g、ヨウ素7.65gを加え、室温で2時間撹拌した。1N−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:1)で精製し、2−ブロモ−6−ヨード−ピリジン−3−オール4.52gを得た。MS(m/z):300/302[M+H]+。
5−メトキシ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−オール250mgをアセトニトリル7mlに溶解し、オキシ塩化リン0.7ml、ジエチルアニリン460μlを加え、5.5時間加熱還流した。反応液を3回トルエンと共沸した後、残渣に飽和クエン酸水溶液とクロロホルムを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→17:3)で精製し、4−クロロ−5−メトキシ−2−メチルスルファニル−ピリミジン260mgを得た。MS(m/z):191/193[M+H]+。
(1)3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸50gをテトラヒドロフラン300mlに溶解し、1.0M−ボランテトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液300mlを窒素雰囲気下、0℃で2時間かけて滴下した後、75℃で1時間半撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧濃縮し、1N−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノールの粗体を得た。この生成物をメタノール500mlに溶解し、10%パラジウム炭素5gを加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノールの粗体を得た。臭化銅(II)53.6gにアセトニトリル500mlを加え、亜硝酸tert−ブチルエステル35.7mlを氷冷下滴下し、窒素雰囲気下5分間攪拌した。反応混合物に上記(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール粗体のアセトニトリル溶液200mlを氷冷下1時間15分かけて滴下し、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1N−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N−塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→4:1)で精製し、(3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール40.7gを得た。NMR(CDCl3):1.90(1H,t)、4.76(2H,d)、7.56(1H、s)、7.68(1H、s)、7.72(1H,s)。
2−クロロピリミジン−5−オール3.89gをN,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、炭酸カリウム4.98gと4−ブロモブタン酸tert−ブチルエステル7.36gを加えて、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=24:1→4:1)で精製し、4−(2−クロロピリミジン−5−イルオキシ)ブロモブタン酸tert−ブチルエステル6.22gを得た。MS(m/z):273[M+H]+。
2,5−ジブロモピリジン4.74gをトルエン100mlに溶解し、3,5−ビストリフルオロメチルベンジルアミン5.84gと酢酸パラジウム449.0mg、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル1.25g、tert−ブトキシナトリウム4.23gを加え、窒素雰囲気下、80℃で12時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで2回抽出し、有機層を水と飽和食塩水で順次、洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→4:1)で精製し、(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アミン2.08gを得た。MS(m/z):399/401[M+H]+。
3−ブロモメチル−5−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(これは、参考例12において製造する)(15.9g)を、7M−アンモニア/メタノール(550ml)中に溶解し、そして該混合物を50−60℃で30分間撹拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えて分液し、そして該有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→19:1→クロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム溶液=19:1:0.1)で精製して、3−アミノメチル−5−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(10.4g)を得た。MS(m/z):201[M+H]+。
対応する原料を用い、実施例142(1)と同様に処理することにより、該化合物を得た。
(1)3−ブロモ−4−メトキシ安息香酸(2.00g)をテトラヒドロフラン(50ml)中に溶解し、該混合物を−78℃まで冷却し、そしてそのものにジエチルエーテル中の1.1M メチルリチウム(7.7ml)を滴下した。該混合物を−78℃で5分間撹拌し、そのものにn−ペンタン中の1.6M tert−ブチルリチウム(13.2ml)を滴下し、そして該混合物を−78℃で15分間撹拌し、該混合物を−45℃まで昇温させ、そして該混合物を45分間撹拌し、次いで−78℃まで再び冷却した。そのものにトリイソプロピルボレートを滴下し、そして該混合物を−78℃で15分間撹拌し、該混合物を室温まで昇温させた。該混合物を室温で1.5時間撹拌し、該混合物を減圧下で濃縮し、そしてそのものに水およびヘキサンを加えた。該水層を、6N−塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによってpHを4にまで調節した。該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、そして得られた固体をろ過によって集めて、粗生成物としての2−メトキシ−5−カルボキシフェニルボロン酸(1.37g)を得た。
対応する原料を用い、参考例17と同様に処理することにより、該化合物を得た。
(1)4−sec−ブチルフェノール(3.0g)をクロロホルム中に溶解し、そしてそのものに臭素(1.02ml)を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。そのものに飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて分液した。該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して2−ブロモ−4−sec−ブチルフェノール(4.57g)を得た。NMR(CDCl3):0.81(3H,t),1.19(3H,d),1.56(2H,m),2.51(1H,m),5.33(1H,s),6.93(1H,d),7.02(1H,d),7.26(1H,s)。
対応する原料を用い、参考例19と同様に処理することにより、該化合物を得た。
2−ブロモ−6−ヨード−3−メトキシ−ピリジン(500mg)を乾燥トルエン(5ml)中に溶解し、そしてそのものにヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム(1mL)を窒素雰囲気下、−78℃で滴下し、該混合物を1時間撹拌し、そのものにアセトン(0.23ml)を加え、そして該混合物を終夜撹拌した。該反応溶液に水および酢酸エチルを加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:2)で精製して、2−(6−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−プロパン−2−オール(197mg)を得た。MS(m/z):246/248[M+H]+。
Claims (12)
- 式(I-B):
Z A がNまたはCHであり、
A21Aが、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルキルスルフィニル基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、およびアルキルスルファニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいアルコキシ基;カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルキルスルフィニル基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、およびアルキルスルファニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいアルキル基;モルホリニル基;カルボキシル基;またはカルボキシピペリジニル基であり、
R 1A が、シアノ基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基であり、
B’が、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる基であり、
p A が0〜3の整数であり、
Dが、ピリミジニル基、ピリジル基、フェニル基、ピリミジニルオキシ基、テトラゾリル基、またはオキサゾリジニル基であり、
D’が、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルスルファニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルケニル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、オキソ基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルカルボニルアミノ基、モルホリニル基、およびカルボキシアルコキシアルキル基から独立して選ばれる基であり、
q A が0〜3の整数である)
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。 - ZAがNである、請求項1記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
- R1Aが、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基である、請求項1記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
- Dが、フェニル基である、請求項1記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
- D’が、ハロゲン原子、アルコキシ基、およびアルキル基から独立して選ばれる基である、請求項1記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
- A21Aが、モルホリニル基、またはカルボキシル基で置換されたアルコキシ基である、請求項1記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
- A 21A が、カルボキシピペリジニル基、またはカルボキシル基で置換されたアルコキシ基であり、
Dが、ピリジル基、またはフェニル基であり、
D’が、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、アルケニル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基およびヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる基である、請求項1記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
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