JP2010507569A

JP2010507569A - ２−フェノキシニコチン酸誘導体およびそれらの使用

Info

Publication number: JP2010507569A
Application number: JP2009527717A
Authority: JP
Inventors: ハインリッヒ・マイヤー; ペーター・コルクホーフ; アクセル・クレッチュマー; アルーナリト・チュッチ; ラルス・ベルファッカー; ヨランダ・カンチョ・グランデ
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2006-09-12
Filing date: 2007-08-30
Publication date: 2010-03-11
Also published as: AR062586A1; WO2008031501A3; EP2066635A2; WO2008031501A2; TW200829553A; PE20081371A1; CA2662879A1; UY30582A1; DE102006043520A1; CL2007002637A1; US20100298221A1

Abstract

本発明は、新規２−フェノキシ−６−フェニル−および２−フェノキシ−６−ピリジルニコチン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、特に、心血管疾患の、特に異脂肪血症、動脈硬化症および心不全の処置および／または予防のためのものに関する。

Description

本願は、新規２−フェノキシ−６−フェニル−および２−フェノキシ−６−ピリジルニコチン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、好ましくは心血管疾患の、特に異脂肪血症、動脈硬化症および心不全の処置および／または予防のためのものに関する。

多くの治療的成功にも拘わらず、心血管障害は、深刻な公衆衛生問題のままである。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害することによるスタチン類での処置は、非常に成功裡にＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の血漿濃度およびリスクのある患者の死亡率を下げるが、現在、好ましくないＨＤＬ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃ比または高トリグリセリド血症を有する患者の治療のための確かな処置戦略は欠如している。

ナイアシンに加えて、フィブラート類は、今日までこれらのリスク群の患者の唯一の治療選択肢である。それらは、上昇したトリグリセリドを２０ないし５０％減少させ、ＬＤＬ−Ｃを１０ないし１５％減少させ、アテローム生成性低密度ＬＤＬのＬＤＬ粒子サイズを、通常の密度の、および、より低密度のアテローム生成性のＬＤＬに変化させ、そして、ＨＤＬ濃度を１０ないし１５％上昇させる。

フィブラート類は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−アルファの弱いアゴニストとして作用する（Nature 1990, 347, 645-50）。ＰＰＡＲ−アルファは、これらの遺伝子のプロモーター領域中のＤＮＡ配列［ＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）としても知られる］に結合することにより、標的遺伝子の発現を調節する核受容体である。ＰＰＲＥは、脂質代謝を調節するタンパク質をコードしている一連の遺伝子において同定された。ＰＰＡＲ−アルファは、肝臓で高度に発現され、その活性化は、ＶＬＤＬ産生／分泌の低下およびアポリポタンパク質ＣＩＩＩ（ＡｐｏＣＩＩＩ）合成の減少を含む効果を導く。対照的に、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）の合成は増強される。

今日までに認められたフィブラート類の一つの欠点は、それらの受容体との相互作用が弱いものでしかないことであり（μＭ範囲のＥＣ_５０）、このことが、上記の比較的小さい薬理効果を導いている。

本発明の目的は、特に心血管障害の処置および／または予防のためのＰＰＡＲ−アルファモジュレーターとして使用できる新規化合物を提供することであった。

ＷＯ９８／４５２６８は、呼吸経路の障害およびアレルギー性、炎症性およびリウマチ性障害の処置用の、ＰＤＥ４Ｄ−およびＴＮＦ−阻害活性を有するニコチンアミド誘導体を特許請求している。ＷＯ０２／３０３５８は、様々な複素芳香族化合物を、アレルギー性障害の処置のために機能するＣＣＲ４ケモカイン受容体のモジュレーターとして特許請求している。様々に置換された２−アリールピリジン類は、ＵＳ２００３／０１５２５２０に、不安および抑鬱状態の処置用のＣＲＦ受容体モジュレーターとして開示されている。ＵＳ２００６／００６３７７９は、置換ピリジン誘導体および癌の処置のためのそれらの使用を記載している。ＷＯ２００６／０９７２２０は、４−フェノキシ−２−フェニルピリミジンカルボン酸を、異脂肪血症および動脈硬化症の処置用のＰＰＡＲ−アルファモジュレーターとして特許請求している。

本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシおよび−ＮＲ^９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０からなる群から選択される置換基であり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよく、そして、
Ｒ^９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
そして、
Ｒ^１０は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシである｝、
ｎは、０、１、２または３であり、
ここで、置換基Ｒ^２が１個より多く存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ^７であり、
Ｒ^３は、水素またはフッ素であり、
Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシであり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
Ｒ^８は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
そして、
Ｒ^１２は、水素またはフッ素である］
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。

本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに式（Ｉ）に包含される実施例として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含される後述する化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないならば）。

それらの構造次第で、本発明の化合物は、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物を包含する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性体的に均一な成分を既知の方法で単離することが可能である。
本発明の化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を包含する。

本発明に関し、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩を含む。

本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）並びにアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。

本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明の化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。

さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は、生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明の化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物が含まれる。

特に、本発明はまた、式（Ｉ）のカルボン酸の加水分解可能なエステル誘導体を包含する。これは、生理的媒体中で、そして特にインビボで、酵素的または化学的経路で遊離カルボン酸に加水分解され得るエステルを意味すると理解される。この種の好ましいエステルは、直鎖または分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルエステルであり、ここで、アルキル基は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび／またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノで置換されていてもよい。特に好ましいのは、式（Ｉ）の化合物のメチルまたはエチルエステルである。

本発明に関して、断りのない限り、置換基は、各々以下の通りに定義される：
本発明に関して、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましい例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。

本発明に関して、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルコキシおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましい例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。

本発明に関して、モノ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれる。

本発明に関して、ジ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、各々１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一であるかまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例には、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−メチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。

本発明に関して、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。

本発明の化合物中のラジカルが置換されているとき、それらのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在するラジカルの定義は、相互に独立している。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。ことさら特に好ましいのは、１個の置換基による置換である。

本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ｒ^１が、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシおよび−ＮＲ^９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０からなる群から選択される置換基であり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよく、そして、
Ｒ^９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
そして、
Ｒ^１０は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシである｝、
ｎが、０、１、２または３であり、
ここで、置換基Ｒ^２が１個より多く存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
Ａが、ＮまたはＣ−Ｒ^７であり、
Ｒ^３が、水素またはフッ素であり、
Ｒ^４が、水素、フッ素、塩素、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^５が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
Ｒ^６およびＲ^７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシであり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
Ｒ^８が、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
そして、
Ｒ^１２が水素である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

好ましいのは、また、式中、
Ｒ^１が、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシからなる群から選択される置換基であり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
ｎが、０、１または２であり、
ここで、置換基Ｒ^２が２個存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
ＡがＣ−Ｒ^７であり、
Ｒ^３が、水素またはフッ素であり、
Ｒ^４が、水素、フッ素、塩素、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^５が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
Ｒ^６およびＲ^７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシであり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
Ｒ^８が、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
そして、
Ｒ^１２が、フッ素である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ｒ^１が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から選択される置換基であり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
ｎが、０、１または２であり、
ここで、置換基Ｒ^２が２個存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
Ａが、ＮまたはＣ−Ｒ^７であり、
Ｒ^３が、水素またはフッ素であり、
Ｒ^４が、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ^５が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
Ｒ^６およびＲ^７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
Ｒ^８が、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
そして、
Ｒ^１２が、水素である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

特に好ましいのは、式中、
Ｒ^１が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基であり、
ｎが、０、１または２であり、
ここで、置換基Ｒ^２が２個存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
Ａが、Ｃ−Ｒ^７であり、
Ｒ^３が、水素またはフッ素であり、
Ｒ^４が、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ^５が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
Ｒ^６およびＲ^７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^８が、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
そして、
Ｒ^１２が、フッ素である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明に関して特に重要なのは、式中、Ｒ^１が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはメチルである、式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
同等に、本発明に関して特に重要なのは、式中、Ｒ^３およびＲ^４が各々独立して水素またはフッ素である、式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
同等に、本発明に関して特に重要なのは、式中、Ｒ^５が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明に関して、ことさら特に好ましいのは、式中、
Ｒ^１が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはメチルであり、
Ｒ^２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基であり、
ｎが、０、１または２であり、
ここで、置換基Ｒ^２が２個存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
Ａが、Ｃ−Ｒ^７であり、
Ｒ^３が、水素であり、
Ｒ^４が、水素またはフッ素であり、
Ｒ^５が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６およびＲ^７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^８が、水素またはトリフルオロメチルであり、
そして、
Ｒ^１２が、水素である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

ことさら特に好ましいのは、また、式中、
Ｒ^１が、フッ素、塩素またはシアノであり、
Ｒ^２が、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基であり、
ｎが、０または１であり、
Ａが、Ｃ−Ｒ^７であり、
Ｒ^３およびＲ^４が、各々水素であり、
Ｒ^５が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６およびＲ^７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^８が、水素であり、
そして、
Ｒ^１２が、フッ素である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

ラジカルの特定の組合せまたは好ましい組合せにおいて個別に指定されるラジカルの定義は、また、指定されるラジカルの特定の組合せとは関係なく、所望により他の組合せのラジカルの定義により置き換えられる。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２個またはそれ以上の組合せである。

本発明は、さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（ＩＩ）

（式中、Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^１２は、各々上記の通りであり、
Ｘ^１は、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素であり、
そして、
Ｚは、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ^１１基であり、ここで、
Ｒ^１１は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、各々上記の通りである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）

（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^１２、Ｚおよびｎは、上記の通りである）
の化合物を得、そして、これらの化合物を、Ｚが−ＣＨＯであるとき、酸化により、または、Ｚが−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ^１１であるとき、塩基または酸の加水分解により、または、Ｚが−ＣＯＮＨ_２であるとき、酸または塩基の加水分解、または、酢酸／無水酢酸混合物中での亜硝酸ナトリウムとの反応および続く塩酸での処理により、式（Ｉ）のカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、場合により、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする。

式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）

（式中、Ｒ^８、Ｒ^１２およびＺは、各々上記の通りであり、そして、
Ｘ^１およびＸ^２は、同一であるかまたは異なり、各々適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素である）
の化合物を、不活性溶媒中、適する遷移金属触媒の存在下、そして、場合により塩基の存在下、式（ＶＩ）

（式中、Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々上記の通りであり、そして、
Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＺｎＨａｌまたは−ＭｇＨａｌ基であり、ここで、
Ｈａｌは、ハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素である）
の化合物とカップリングさせることにより製造できる。

Ｚがシアノであるいくつかの式（ＩＩ）の化合物は、また、購入できるか、または、文献から知られている［例えば、Zhurnal Organicheskoi Khimii 22 (5), 1061-1065 (1986); J. Med. Chem. 14 (4), 339-344 (1971) 参照]。

式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献の方法と同様に製造できる。式（ＶＩ）［Ｍ＝ＺｎＨａｌ］の有機亜鉛化合物の場合、場合により、対応するグリニャール化合物［Ｍ＝ＭｇＨａｌ］およびハロゲン化亜鉛から、その場で得ることもできる［例えば、Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 123, 2719-2724 (2001) 参照］。

工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトン、２−ブタノンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。同等に、上述の溶媒の混合物を使用することが可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドまたはトルエンの使用である。

工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適する塩基は、常套の無機塩基である。これらには、特に、アルカリ金属水素化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、またはアルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムが含まれる。好ましいのは、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。ここで、塩基は、式（ＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌを基準として、１ないし５ｍｏｌの量で、好ましくは１.２ないし３ｍｏｌの量で使用する。

フェニルエーテル合成（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、場合により、また、パラジウム触媒、例えば、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルなどのホスフィン配位子と組み合わせた酢酸パラジウム（ＩＩ）を利用して、有利に実施できる。

反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、一般的に、０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃で行う。この反応は、標準気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、標準気圧を用いる。

工程（ＩＶ）［Ｚ＝ＣＯＯＲ^１１］→（Ｉ）におけるカルボキシルエステルの加水分解は、エステルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理することにより常套の方法で行い、そして、後者の場合に先ず形成される塩を、後続の酸処理により遊離カルボン酸に変換する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂を、好ましくは酸により行う。

カルボキシルエステルの加水分解に適する不活性溶媒は、水またはエステル開裂に常套の有機溶媒である。これらには、特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。同等に、上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基のエステル加水分解の場合、好ましいのは、水と、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物を使用することである。トリフルオロ酢酸を用いる反応の場合、好ましいのは、ジクロロメタンの使用であり、塩化水素を用いる反応の場合、好ましいのは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水の使用である。

エステルの加水分解に適する塩基は、常套の無機塩基である。これらには、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、または、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムが含まれる。好ましいのは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの使用である。

エステル開裂に適する酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またはこれらの混合物、場合により水を添加したものである。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸、メチルエステルの場合、塩酸である。

これらのエステルは、一般的に、０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋５０℃で開裂する。この反応は、標準気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、標準気圧を用いる。

工程（ＩＶ）［Ｚ＝ＣＮ］→（Ｉ）のカルボニトリルの加水分解は、同様にして、ニトリル類を、高温条件下で、強塩基、好ましくは水性またはエタノール性水酸化カリウム溶液、または、強酸、好ましくは水性硫酸と反応させることにより行う。

式（ＩＶ）［Ｚ＝ＣＯＮＨ_２］の第一級カルボキサミドの式（Ｉ）のカルボン酸への変換は、同等に、常套の方法で、酸性または塩基性加水分解により、または、好ましくは酢酸／無水酢酸混合物中での亜硝酸ナトリウムとの反応により、および、後続の塩酸処理により行う。

式（ＩＶ）［Ｚ＝ＣＨＯ］のアルデヒド類の式（Ｉ）のカルボン酸への酸化は、文献中の常套の方法により、例えば、過マンガン酸カリウムまたはクロム（ＶＩ）試薬を用いて、過酸化水素と、例えば尿素の存在下で、または、好ましくは亜塩素酸ナトリウムと、例えば、リン酸二水素カリウムまたはアミドスルホン酸の存在下で、反応させることにより行う。

カップリング反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＩＩ）のための遷移金属触媒、触媒配位子および補助塩基は、文献から知られており［例えば、J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002) 参照］、購入できる。好ましいのは、パラジウム触媒またはニッケル触媒の使用である。

ボロン酸カップリング［（ＶＩ）中、Ｍ＝Ｂ（ＯＨ）_２］の場合、反応は、補助塩基の存在下、場合によりさらなる触媒配位子を添加して行う。好ましいのは、ここで、触媒としてのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、さらなる配位子としてのトリス（ｏ−トリル）ホスフィンおよび補助塩基としての炭酸カリウム水溶液の使用である。有機亜鉛化合物［（ＶＩ）中、Ｍ＝ＺｎＨａｌ］の場合、好ましいのは、触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の使用である。

ボロン酸カップリング（Ｖ）＋（ＶＩ）［Ｍ＝Ｂ（ＯＨ）_２］→（ＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルなどの他の溶媒、または、水である。同等に、上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンの使用である。

カップリング反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＩＩ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋８０℃で行う。これらの反応は、標準気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、標準気圧を用いる。

本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１

［ａ）：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、ａｑ.Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、室温；ｂ）：Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、室温−８０℃；ｃ）：ＮａＣｌＯ_２、ＮＨ_２ＳＯ_３Ｈ、水／ＴＨＦ、０℃］。

スキーム２

［ａ）：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、ａｑ.Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、室温；ｂ）：Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、室温−６０℃；ｃ）：１. ＡｃＯＨ／Ａｃ_２Ｏ、ＮａＮＯ_２、室温；２. ａｑ.ＨＣｌ、室温］。

スキーム３

［ａ）：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＤＭＦ／ＴＨＦ、室温；ｂ）：Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、４Åモレキュラー・シーブ、６０−１００℃；ｃ）：ＬｉＯＨ、水／ＴＨＦ、室温］。

スキーム４

［ａ）：Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、室温−８０℃；ｂ）：ＫＯＨ、エタノール、還流；ｃ）：７０％ａｑ.Ｈ_２ＳＯ_４、１２０℃］。

本発明の化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。

本発明の化合物は、高活性のＰＰＡＲ−アルファモジュレーターであり、そのようなものとして、特に脂肪酸およびグルコースの代謝の障害に起因する心血管障害の一次および／または二次予防並びに処置に適する。かかる障害には、異脂肪血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポタンパク質血症、混合性高脂血症）、動脈硬化症および代謝障害（代謝症候群、高血糖症、インシュリン依存性糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病、妊娠糖尿病、高インシュリン血症、インシュリン抵抗性、グルコース不耐性、肥満症および糖尿病の遅発性合併症、例えば、網膜症、腎障害および神経障害）が含まれる。

高活性のＰＰＡＲ−アルファモジュレーターとして、本発明の化合物は、特に、心不全の一次および／または二次予防並びに処置にも適する。

本発明に関して、用語「心不全」は、また、右心不全、左心不全、全体的な不全（global failure）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁の欠陥、心臓弁の欠陥の場合の心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁の不全、大動脈弁狭窄症、大動脈弁の不全、三尖弁狭窄症（tricuspidal stenosis）、三尖弁の不全、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁の不全、複合型の心臓弁の欠陥、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール毒性心筋症、心貯溜障害、拡張期心不全および収縮期心不全などの、より具体的な、または関連する疾患の形態を包含する。

本発明の化合物により処置できる心血管障害のさらなる独立したリスク要因は、高血圧、虚血、心筋梗塞、狭心症、心筋脆弱、再狭窄、肺高血圧、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）の濃度の上昇である。

さらに、本発明の化合物は、また、微小血管および大血管の損傷（血管炎）、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、浮腫、癌（皮膚癌、脂肪肉腫、消化管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿道、前立腺および生殖器の癌腫）の、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、鬱病、多発性硬化症）、炎症性障害、免疫障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、喘息）、腎障害（糸球体腎炎）、甲状腺障害（甲状腺機能亢進（hyperthyreosis））、膵臓の障害（膵炎）、肝線維症、皮膚障害（乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、瘢痕の形成、疣贅の形成、凍瘡）、ウイルス性障害（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ）、悪液質、骨粗鬆症、痛風、尿失禁の処置および／または予防に、そして、創傷の治癒および血管新生に、使用し得る。

本発明の化合物の効力は、例えば、インビトロで、実施例の部分に記載のトランス活性化アッセイにより試験できる。
本発明の化合物のインビボの効力は、例えば、実施例の部分に記載の試験により検定できる。

本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。

本発明の化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて使用し得る。本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物、および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を提供する。

組合せに適する有効成分には、例えば、そして好ましくは：脂質代謝を調節する物質、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓薬並びに抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ_４−受容体アンタゴニスト）、鎮痛薬（アスピリン）、抗鬱剤および他の精神病薬（psychopharmaceutical）が含まれる。

本発明は、特に、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種の脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、活性降圧成分および／または抗血栓薬を含む組合せを提供する。

本発明の化合物を、好ましくは、以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる。
・脂質代謝を調節する有効成分、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの、

・Rote Liste 2004/II、１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取込のモジュレーターおよびカリウムチャネルオープナー、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの、

・活性降圧成分、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ−受容体遮断薬、アルファ−受容体遮断薬、ＥＣＥ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；
・抗血栓薬、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの；
・利尿剤；
・アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト；
・有機硝酸塩およびＮＯ供与源；
・陽性の変力性有効成分；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えばミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；

・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（レルトラン（reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または、
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン。

脂質代謝を調節する有効成分は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤並びにカンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ナイアシン受容体のアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トロセトラピド（torcetrapib）、ＪＴＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８と組み合わせて投与する。

抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で活性のある血糖降下活性化合物を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で活性のある血糖降下性有効成分には、好ましくは、スルホニルウレア、ビグアナイド、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニストが含まれる。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、インシュリンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ビグアナイド、例えば、そして好ましくは、メトホルミンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、メグリチニド誘導体、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、グルコシダーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えばチアゾリジンジオンのクラスからのもの、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。

降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ−受容体遮断剤、アルファ−受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニドまたはトルセミドなどのループ利尿剤、または、クロロチアジドまたはヒドロクロロチアジドなどのチアジドまたはチアジド様利尿剤と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アルドステロンまたは鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、バソプレシン受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（lixivaptan）またはＳＲ−１２１４６３と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、有機硝酸塩またはＮＯ供給源、例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１と組み合わせて、または、吸入ＮＯと組み合わせて、投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、陽性の変力性活性化合物、例えば、そして好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリンおよびドーパミンアゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）またはテルミサルタンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アルファ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、交感神経抑制薬（antisympathotonic）、例えば、そして好ましくは、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパと、または、カリウムチャネルアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンと組み合わせて投与する。

抗血栓薬は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。

本発明に関して、特に好ましいのは、少なくとも１種の本発明の化合物、および、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、利尿剤、ベータ−受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロン受容体および鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む組合せ、および、上述の障害の処置および／または予防のためのそれらの使用である。

本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、典型的には１種またはそれ以上の不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。

本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明の化合物を適する投与形で投与できる。

経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明の化合物を迅速かつ／または改変された形態で放出し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、もしくは不溶性であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に溶解するフィルム／オブラートまたは錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。

非経腸投与は、生体による吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、生体による吸収を伴って（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の、注射または点滴用製剤である。

他の投与経路に適するのは、例えば、吸入（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）に適する医薬、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（powders for pouring）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。

本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、それ自体既知の方法で、不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と混合することにより実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）、および、味および／または匂いの矯正剤が含まれる。

一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると見出された。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重である。

それにも拘わらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、それらを１日かけて投与される複数の単回用量に分割するのが好都合なことがある。

以下の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。

Ａ. 実施例
略号：

ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：HP 1100 series; UV DAD; カラム: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置タイプＭＳ：Waters ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith RP18e, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法８（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806；カラム：Grom-Sil C18 10 μm, 250 mm x 30 mm；溶離剤：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３分１０％Ｂ→３０分９５％Ｂ→４２分９５％Ｂ→４２.１分１０％Ｂ→４５分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法９（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm；溶離剤：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３分１０％Ｂ→２７分９８％Ｂ→３４分９８％Ｂ→３４.０１分１０％Ｂ→３８分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：室温；ＵＶ検出：２１４ｎｍ。

方法１０（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm；溶離剤：Ａ＝水＋０.７５ｍｌギ酸／水１Ｌ、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３分１０％Ｂ→２７分９８％Ｂ→３４分９８％Ｂ→３４.０１分１０％Ｂ→３８分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：室温；ＵＶ検出：２１４ｎｍ。

方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法１３（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm；溶離剤：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０.０分３０％Ｂ→５分３０％Ｂ→３０分９５％Ｂ→５０分９５％Ｂ→５１分３０％Ｂ→５５分３０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：室温；ＵＶ検出：２１４ｎｍ。

方法１４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass QuattroPremier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
２−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアルデヒド

４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸２１６ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液３.４１ｍｌ（６.８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４ｍｌに溶解した２,６−ジクロロニコチンアルデヒド２００ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）に添加する。１０分間撹拌した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１５９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン３５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。室温でさらに２日間静置した後、後処理のために、混合物を先ず水１０ｍｌで希釈し、１Ｎ塩酸約４ｍｌと混合し、次いで、酢酸エチル２０ｍｌと撹拌し、Celite １０ｇを通して濾過する。有機相を除去し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法９）により精製する。これにより、標的化合物１５７ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.94 (AA'BB'系のAA'部, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.38 (AA'BB'系のBB'部, 2H), 10.32 (s, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 2.70 分; m/z = 286 [M+H]⁺.

実施例２Ａ
２−クロロ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１Ａと同様に製造および精製する。シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１、次いで４：１）により、さらなる精製を行う。２,６−ジクロロニコチンアルデヒド２００ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸２１６ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）から、標的化合物２０２ｍｇ（理論値の６２％）を得る。
LC-MS (方法 2): R_t = 2.67 分; m/z = 286 [M+H]⁺.

実施例３Ａ
２−クロロ−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１Ａと同様に製造および精製する。但し、２倍量のトリ−２−トリルホスフィン（６９ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を使用する。総反応時間は、約５日間である。２,６−ジクロロニコチンアルデヒド２００ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸２５５ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）から、標的化合物１３９ｍｇ（理論値の３８％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.94 (d, 1H), 8.38 (AB系, 2H), 8.48 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 4.28 分; m/z = 338 [M+H+H₂O]⁺, 320 [M+H]⁺.

実施例４Ａ
２−クロロ−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例３Ａと同様に製造および精製する。２,６−ジクロロニコチンアルデヒド２００ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸１７５ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）から、標的化合物１００ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.34 (s, 3H), 7.33 (t, 1H), 8.05 (ddd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.29 (s, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 2.63 分; m/z = 250 [M+H]⁺.

実施例５Ａ
２−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１Ａと同様に製造および精製する。総反応時間は、約５日間である。生成物画分を、同じ条件下でのまた別のＨＰＬＣにより、さらに精製する。２,６−ジクロロニコチンアルデヒド２００ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸１７５ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）により、標的化合物１２９ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.19 (s, 3H), 7.48 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
LC-MS (方法 6): R_t = 2.72 分; m/z = 268 [M+H+H₂O]⁺, 250 [M+H]⁺.

実施例６Ａ
２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

２,３−ジフルオロフェニルボロン酸１７９ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）、および、次いで、２Ｍ炭酸カリウム水溶液３.４ｍｌを、撹拌しながら、ジオキサン４ｍｌ中の２,６−ジクロロピリジン−３−カルボキシアルデヒド２００ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。１０分後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１６０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン６９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を６０℃で終夜撹拌する。混合物を後処理し、分取ＨＰＬＣ（方法９）により直接精製する。これにより、トリ−２−トリルホスフィンとの混合物中の標的化合物１４４ｍｇ（理論値の５０％）を得、これを、この形態でさらに反応させる。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.42 (tdd, 1H), 7.65 (dtd, 1H), 7.80 (ddt, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 2.60 分; m/z = 254 [M+H]⁺.

実施例７Ａ
２−クロロ−６−（２−クロロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例６Ａと同様に、２−クロロフェニルボロン酸から出発して製造および精製する。これにより、標的化合物を、理論値の約２８％の収量で、トリ−２−トリルホスフィンオキシドの不純物と共に得る。
LC-MS (方法 3): R_t = 3.71 分; m/z = 252 [M+H]⁺ (トリ−２−トリルホスフィンオキシド: R_t = 3.67 分; m/z = 321 [M+H]⁺).

実施例８Ａ
２−クロロ−６−（２,３−ジメチルフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例６Ａと同様に、２,３−ジメチルフェニルボロン酸から出発して製造および精製する。これにより、標的化合物を理論値の５３％の収量で得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.21 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.33 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 2.63 分; m/z = 246 [M+H]⁺.

実施例９Ａ
２−クロロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例６Ａと同様に、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から進めて、製造および精製する。これにより、標的化合物を、理論値の３４％の収量で得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.59 (br. d, 1H), 7.72 (t, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 2.73 分; m/z = 302 [M+H].

実施例１０Ａ
２−クロロ−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例６Ａと同様に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸から出発して製造および精製する。これにより、表題化合物を、理論値の約３１％の収量で、トリ−２−トリルホスフィンオキシドの不純物と共に得る。
LC-MS (方法 1): R_t = 2.44 分; m/z = 284 [M+H+H₂O]⁺, 266 [M+H]⁺ (トリ-2-トリルホスフィンオキシド: R_t = 2.48 分; m/z = 321 [M+H]⁺).

実施例１１Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアルデヒド

２−クロロフェノール６５ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２１０ｍｇ（１.５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌ中の実施例１Ａの２−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアルデヒド１４５ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で終夜撹拌したままにし、次いで８０℃で約４時間撹拌し、反応を完了させ、固体からの濾過後、分取ＨＰＬＣ（方法９）により精製する。これにより、標的化合物１７７ｍｇ（理論値の９２％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.40 (t, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.50 (s, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 3.05 分; m/z = 378 [M+H]⁺.

実施例１２Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１１Ａと同様に製造および精製する。８０℃の反応時間は、２時間である。実施例２Ａの２−クロロ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアルデヒド１９０ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）および２−クロロフェノール７８ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物１３８ｍｇ（理論値の９０％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.41 (td, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.11 (br. s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.50 (s, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 3.04 分; m/z = 378 [M+H]⁺.

実施例１３Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１２Ａと同様に製造および精製する。実施例３Ａの２−クロロ−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアルデヒド１３５ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）および２−クロロフェノール４７ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物１４８ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.41 (td, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.16-8.24 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 10.49 (s, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 3.15 分; m/z = 412 [M+H]⁺.

実施例１４Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１１Ａと同様に製造および精製する。実施例４Ａの２−クロロ−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ニコチンアルデヒド９５ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）および２−クロロフェノール４９ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物１１８ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.22 (s, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.47 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 4.46 分; m/z = 342 [M+H]⁺.

実施例１５Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチンアルデヒド

２−クロロフェノール５１ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１６６ｍｇ（１.２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例５Ａの２−クロロ−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ニコチンアルデヒド１００ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で終夜、そしてさらにもう１日、次いで、さらなる反応の完了のために８０℃で５時間、撹拌したままにし、固体からの濾過後、分取ＨＰＬＣ（方法９）により精製する。これにより、標的化合物１２５ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.24 (s, 3H), 7.35 (t, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.47 (s, 1H).
LC-MS (方法 6): R_t = 3.06 分; m/z = 342 [M+H]⁺.

実施例１６Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

２−クロロフェノール７５ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２２１ｍｇ（１.６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４ｍｌ中の実施例６Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド１３５ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。続いて、混合物を６０℃で終夜撹拌したままにする。固体からの濾過後、分取ＨＰＬＣ（方法９）により精製し、標的化合物１１１ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.20-7.31 (m, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.42-7.60 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.50 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 4.29 分; m/z = 346 [M+H]⁺.

実施例１７Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２−クロロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例７Ａの２−クロロ−６−（２−クロロフェニル）ニコチンアルデヒド１２５ｍｇ（純度６１％、約０.３０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物８５ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.31 (td, 1H), 7.37-7.54 (m, 6H), 7.60 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.51 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 4.27 分; m/z = 344 [M+H]⁺.

実施例１８Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２,３−ジメチルフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例８Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジメチルフェニル）ニコチンアルデヒド１４０ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物１５８ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.97 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.32 (td, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.50 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 3.07 分; m/z = 338 [M+H]⁺.

実施例１９Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例９Ａの２−クロロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ニコチンアルデヒド１１０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物１３９ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.40 (td, 1H), 7.45 (br. dd, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.73 (br. t, 1H), 7.95 (br. d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.49 (s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 4.38 分; m/z = 394 [M+H]⁺.

実施例２０Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例１０Ａの２−クロロ−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ニコチンアルデヒド１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物９７ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.85 (s, 3H), 7.06 (ddd, 1H), 7.15 (td, 1H), 7.25 (td, 1H), 7.36 (td, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.49 (s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 4.03 分; m/z = 358 [M+H]⁺.

実施例２１Ａ
２−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド

３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸１５４ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液３.００ｍｌ（６.００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３.５ｍｌに溶解した２,６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド２５９ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）に添加する。１０分間撹拌した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１４０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン３０.４ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。後処理に、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、１Ｎ塩酸でｐＨ３.５に酸性化し、有機相を除去し、水相を酢酸エチルでもう１回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残っている粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法８）により精製する。かくして、標的化合物２００ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.32 (s, 3H), 7.48 (t, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 8.06 (br. s, 1H), 8.21 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 2.19 分; m/z = 333 [M+H]⁺.

実施例２２Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド

２−クロロフェノール７５ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２４３ｍｇ（１.７６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、ＤＭＦ５.０ｍｌに溶解した実施例２１Ａの２−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ニコチンアミド１９５ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を先ず室温で終夜、次いで６０℃でさらに２日間撹拌する。後処理および精製のために、混合物の液相を分取ＨＰＬＣ（方法８）で直接分離する。これにより、標的化合物１７４ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
LC-MS (方法 3): R_t = 3.89 分; m/z = 425 [M+H]⁺.

実施例２３Ａ
メチル２−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート

アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ中の３−フルオロ−４−メチルフェニル亜鉛ヨージドの０.５Ｍ溶液２.３３ｍｌ（１.１７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５６ｍｇ（０.０４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３.０ｍｌ中のメチル２,６−ジクロロニコチネート２００ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌したままにする。後処理に、混合物を水３０ｍｌおよび酢酸エチル１５ｍｌと撹拌し、Celite２ｇで吸引濾過する。有機相を除去し、濃縮し、残っている残渣を分取ＨＰＬＣ（方法９）により精製する。これにより、標的化合物１１３ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.31 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.86-7.94 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.34 (d, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 3.90 分; m/z = 280 [M+H]⁺.

実施例２４Ａ
メチル２−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート

２−クロロ−５−メトキシフェノール３１ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７４ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.０ｍｌ中の実施例２３Ａのメチル２−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ニコチネート５０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を最初に６０℃で終夜撹拌する。さらに７４ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび約３００ｍｇのモレキュラー・シーブ（４Å）を添加し、混合物を、６０℃で、次いで８０℃で、最後に１００℃で、一晩ずつ撹拌する。後処理および精製のために、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法９）により分離する。これにより、標的化合物５２ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.24 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.94 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.39 (d, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 4.41 分; m/z = 402 [M+H]⁺.

実施例２５Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−フェニルニコチノニトリル

アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム７７３ｍｇ（５.５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１２ｍｌ中の２−クロロ−６−フェニルニコチノニトリル６００ｍｇ（２.８０ｍｍｏｌ）および２−クロロフェノール３９５ｍｇ（３.０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を、先ず室温で終夜、次いで６０℃でさらに１日、撹拌したままにする。分取ＨＰＬＣにより直接精製し、標的化合物７３０ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.37-7.48 (m, 4H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.53 (d, 1H).
LC-MS (方法 4): R_t = 2.90 分; m/z = 307 [M+H]⁺.

実施例２６Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル

アルゴン雰囲気下、２−クロロフェノール１５２ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２９７ｍｇ（２.１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌ中の２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル２５０ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を６０℃で終夜撹拌したままにし、固体からの濾過後、分取ＨＰＬＣ（方法９）により精製する。これにより、標的化合物３２５ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.25-7.33 (m, 2H), 7.41 (td, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.84-7.92 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.53 (d, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 2.76 分; m/z = 325 [M+H]⁺.

実施例２７Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−クロロフェニル）ニコチノニトリル

アルゴン雰囲気下、２−クロロフェノール１４２ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２７７ｍｇ（２.０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌ中の２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）ニコチノニトリル２５０ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。さらなる反応の完了のために、混合物を６０℃で終夜、次いで８０℃で４時間撹拌したままにし、固体からの濾過後、分取ＨＰＬＣ（方法９）により精製する。これにより、標的化合物３２０ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.41 (td, 1H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.68 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.55 (d, 1H).
LC-MS (方法 4): R_t = 3.09 分; m/z = 341 [M+H]⁺.

実施例２８Ａ
６,６'−ジクロロ−２,３'−ビピリジン−５−カルボキシアルデヒド

表題化合物を、先ず、実施例１Ａと同様に製造および精製する。２回目の分取ＨＰＬＣ分離（方法９）、続くシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：８０：１ジクロロメタン／メタノール）の後、２,６−ジクロロピリジン−３−カルボキシアルデヒド２００ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物１７９ｍｇ（理論値の６８％）を得、完全な精製をせずに、それをさらに反応させる。
LC-MS (方法 1): R_t = 2.36 分; m/z = 253 [M+H]⁺.

実施例２９Ａ
６'−クロロ−６−（２−クロロフェノキシ）−２,３'−ビピリジン−５−カルボキシアルデヒド

２−クロロフェノール８６ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２７８ｍｇ（２.０２ｍｍｏｌ）を、実施例２８Ａの６,６'−ジクロロ−２,３'−ビピリジン−５−カルボキシアルデヒド１７０ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）に添加し、ＤＭＦ５.００ｍｌに溶解する。混合物を終夜撹拌し、室温でさらに３日間静置する。後処理および精製のために、濾液を固体から濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法９）により分離する。これにより、標的化合物１５８ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.38 (td, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 10.49 (s, 1H).
LC-MS (方法 6): R_t = 2.75 分; m/z = 345 [M+H]⁺.

実施例３０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２,６−ジクロロニコチネート

２,６−ジクロロニコチン酸［D. Laeckmann et al., Bioorg. Med. Chem. 10, 1793-1804 (2002)］１０.０ｇ（５２.１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール１００ｍｌに懸濁し、氷冷しながら、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ,Ｎ'−ジイソプロピルイミドカルバメート [K.R. West et al., Org. Lett. 13, 2615-2618 (2005)］６２.６ｇ（３１２.５ｍｍｏｌ）と混合する。得られる透明な溶液を室温で終夜撹拌する。次いで、得られる沈殿を濾過により除去する。母液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を酢酸エチルに取る。混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：７：３シクロヘキサン／酢酸エチル）。これにより、標的化合物９.６７ｇ（理論値の７３％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.56 (s, 9H), 7.70 (d, 1H), 8.26 (d, 1H).
LC-MS (方法 11): R_t = 2.41 分; m/z = 248 [M+H]⁺.

実施例３１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（３,５−ジフルオロフェニル）ニコチネート

実施例３０Ａの化合物５.００ｇ（２０.１ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン１００ｍｌに取り、３,５−ジフルオロフェニルボロン酸３.１８ｇ（２０.１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１６.７ｇ（１２０.９ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１０分間撹拌した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド７０７ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン６１３ｍｇ（２.０２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃で終夜撹拌する。その後、酢酸エチル２００ｍｌを添加し、混合物を各回１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を溶離剤として用いて予精製する。最終的な精製を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Chromatorex C18；溶離剤：アセトニトリル／水９：１）により実施する。これにより、標的化合物１.７８ｇ（理論値の２７％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.58 (s, 9H), 7.43 (tt, 1H), 7.84 (m_z, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.30 (d, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 3.28 分; m/z = 326 [M+H]⁺.

実施例３２Ａ
４−クロロ−３−ヒドロキシベンゾニトリル

５−ブロモ−２−クロロフェノール５００ｍｇ（２.４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１３９ｍｇ（０.１２１ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛２０９ｍｇ（１.７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌに取る。続いて、混合物を単一モードマイクロ波（Emrys Optimizer）中、２２０℃で５分間変換する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接分離する。これにより、標的化合物２４０ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
LC-MS (方法 12): R_t = 1.30 分; MS (EIneg): m/z = 152 [M-H]^-.

実施例３３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）ニコチネート

実施例３１Ａの化合物１００.０ｍｇ（０.３０７ｍｍｏｌ）、実施例３２Ａの化合物４７.１ｍｇ（０.３０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８４.９ｍｇ（０.６１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.８ｍｌ中、シェーカーで、１００℃で２４時間にわたり反応させる。続いて、塩を濾過により除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）。これにより、標的化合物９７ｍｇ（理論値の５０％）を、７０％の純度で得る。
LC-MS (方法 12): R_t = 2.77 分; m/z = 443 [M+H]⁺.

実施例３４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２,６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート

２,６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸［Y. Tsuzuki et al., J. Med. Chem. 47, 2097-2109 (2004)］１０.０ｇ（３８.５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール７０ｍｌに懸濁し、氷冷しながら、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ,Ｎ'−ジイソプロピルイミドカルバメート［K.R. West et al., Org. Lett. 13, 2615-2618 (2005)］４６.２ｇ（２００.３ｍｍｏｌ）と混合する。得られる透明の溶液を、室温で終夜撹拌する。次いで、得られる沈殿を濾過により除去する。母液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を酢酸エチルに取る。混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：７：３シクロヘキサン／酢酸エチル）。これにより、標的化合物８.９５ｇ（理論値の７３％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.56 (s, 9H), 8.22 (s, 1H).
LC-MS (方法 11): R_t = 2.73 分; m/z = 316 [M+H]⁺.

実施例３５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート

実施例３４Ａの化合物４.００ｇ（１２.６ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン１００ｍｌに取り、３,５−ジフルオロフェニルボロン酸２.００ｇ（１２.６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（水３７ｍｌ中の溶液として）１０.５ｇ（７５.９ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１０分間撹拌した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド８８８ｍｇ（１.２６ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン３８５ｍｇ（１.２６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃で終夜撹拌する。その後、酢酸エチル２００ｍｌを添加し、混合物を水１００ｍｌで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残渣をエタノールから再結晶する。これにより、標的化合物２.２９ｇ（理論値の４６％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.58 (s, 9H), 7.50 (tt, 1H), 7.95 (m_z, 2H), 8.57 (s, 1H).
LC-MS (方法 12): R_t = 2.89 分; m/z = 394 [M+H]⁺.

実施例３６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート

実施例３５Ａの化合物１００.０ｍｇ（０.２５４ｍｍｏｌ）、２,５−ジフルオロフェノール３３.０ｍｇ（０.２５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７０.０ｍｇ（０.５０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中、シェーカーで、７０℃で１４時間にわたり反応させる。続いて、混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）で直接精製する。これにより、標的化合物７０ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.56 (s, 9H), 7.29 (m_z, 1H), 7.41 (tt, 1H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.66 (m_z, 2H), 8.33 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 3.47 分; m/z = 488 [M+H]⁺.

実施例３７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート

実施例３５Ａの化合物１００.０ｍｇ（０.２５４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール４９.０ｍｇ（０.２５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７０.０ｍｇ（０.５０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中、シェーカーで、７０℃で１４時間にわたり反応させる。続いて、混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。これにより、標的化合物６０ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.57 (s, 9H), 7.41 (tt, 1H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.67 (m_z, 2H), 7.87 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H).
LC-MS (方法 11): R_t = 3.33 分; m/z = 549 [M+H]⁺.

実施例３８Ａ
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例６Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物７２ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.26 (tdd, 1H), 7.35 (ddt, 1H), 7.54 (dddd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 4.56 分; m/z = 414 [M+H]⁺.

実施例３９Ａ
２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例６Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物６１ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.25 (tdd, 1H), 7.36 (ddt, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 10.48 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 4.62 分; m/z = 430 [M+H]⁺.

実施例４０Ａ
２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例６Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物４１ｍｇ（理論値の５４％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.78 (s, 3H), 6.94 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.28 (tdd, 1H), 7.39 (ddt, 1H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.49 (s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 4.13 分; m/z = 376 [M+H]⁺.

実施例４１Ａ
２−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例６Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物３５ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.32 (s, 3H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 3H), 7.39 (ddt, 1H), 7.55 (dddd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.46 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 4.34 分; m/z = 344 [M+H]⁺.

実施例４２Ａ
２−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例６Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物２４ｍｇ（理論値の３６％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.71 (s, 3H), 7.03 (td, 1H), 7.17-7.36 (m, 5H), 7.52 (dddd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.48 (s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 3.91 分; m/z = 342 [M+H]⁺.

実施例４３Ａ
２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例６Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物７１ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.27 (td, 1H), 7.38 (ddt, 1H), 7.55 (dddd, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.76-7.86 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 10.47 (s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 4.22 分; m/z = 398 [M+H]⁺.

実施例４４Ａ
２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例６Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物７４ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.26 (tdd, 1H), 7.36 (ddt, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.81 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.45 (s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 4.20 分; m/z = 396 [M+H]⁺.

実施例４５Ａ
２−（２−フルオロフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例６Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物３５ｍｇ（理論値の５４％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22-7.59 (m, 7H), 7.79 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.47 (s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 3.97 分; m/z = 330 [M+H]⁺.

実施例４６Ａ
２−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例６Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物２９ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.34 (s, 3H), 7.17 (dd, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.48 (s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 4.30 分; m/z = 360 [M+H]⁺.

実施例４７Ａ
２−（２−メチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例６Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物３１ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.18 (s, 3H), 7.18-7.33 (m, 4H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.53 (dddd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.50 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 3.09 分; m/z = 326 [M+H]⁺.

実施例４８Ａ
２−（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例６Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物２２ｍｇ（理論値の３１％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.17 (s, 3H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.38 (ddt, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.54 (dddd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.47 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 3.23 分; m/z = 360 [M+H]⁺.

実施例４９Ａ
２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例６Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒドの５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物６４ｍｇ（理論値の８７％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.27 (dddd, 1H), 7.39 (ddt, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.87 (br. d, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.44 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 3.11 分; m/z = 380 [M+H]⁺.

実施例５０Ａ
２−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例６Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物５８ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.21-7.33 (m, 2H), 7.40 (ddt, 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.82 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.45 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 3.00 分; m/z = 348 [M+H]⁺.

実施例５１Ａ
２−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造および精製する。実施例６Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物４０ｍｇ（理論値の５４％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.82 (s, 3H), 7.03 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.28 (tdd, 1H), 7.38 (ddt, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.55 (dddd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.49 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 3.11 分; m/z = 376 [M+H]⁺.

実施例５２Ａ
メチル２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート

２−クロロ−４−メトキシフェノール２９ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.５ｍｌ中の実施例２３Ａのメチル２−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ニコチネート４７ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌したままにする。後処理および精製のために、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法９）により分離する。これにより、標的化合物６３ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.23 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.03 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.37 (d, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 3.11 分; m/z = 402 [M+H]⁺.

実施例５３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ニコチネート

２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸４４８ｍｇ（２.６４ｍｍｏｌ）、次いで２Ｍ炭酸カリウム水溶液７.９ｍｌを、撹拌しながら、ジオキサン１３ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル２,６−ジクロロニコチネート（実施例３０Ａ）６５４ｍｇ（２.６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。１０分後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１８５ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン８０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を６０℃で５.５時間撹拌し、続いて、室温で終夜静置する。後処理に、混合物を酢酸エチル５０ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌに取り、取り出した有機相をもう一度飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲル約１００ｍｌのクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：５）を溶離剤として用いて精製を行う。生成物画分の単離および減圧下での溶媒の除去により、標的化合物６３８ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.58 (s, 9H), 3.90 (s, 3H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.44 (ddd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 4.21 分; m/z = 338 [M+H]⁺.

実施例５４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ニコチネート

２,５−ジフルオロフェノール６９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１８４ｍｇ（１.３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌ中の実施例５４Ａのｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ニコチネート１５０ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を６０℃で３日間撹拌したままにし、固体からの濾過後、分取ＨＰＬＣ（方法８）により精製する。これにより、標的化合物６８ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.56 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 7.07 (ddd, 1H), 7.12-7.28 (m, 3H), 7.40 (ddd, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 3.26 分; m/z = 432 [M+H]⁺.

実施例５５Ａ
メチル２−クロロ−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート

表題化合物を、実施例２３Ａと同様に製造および精製する。メチル２,６−ジクロロ−５−フルオロニコチネート２００ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）から出発して、かくして標的化合物８５ｍｇ（理論値の３８％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.33 (d, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.50 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.74 (br. d, 1H), 8.36 (d, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 4.24 分; m/z = 298 [M+H]⁺.

実施例５６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２,６−ジクロロ−５−フルオロニコチネート

Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ,Ｎ'−ジイソプロピルイミドカルバメート５.７２ｇ（２８.６ｍｍｏｌ）を、２,６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸１.００ｇ（４.７６ｍｍｏｌ）に添加し、ｔｅｒｔ−ブタノール１５ｍｌに懸濁し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を形成される沈殿から濾過し、母液を濃縮し、残渣を酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌと撹拌し、有機相を単離し、水相を酢酸エチル２０ｍｌでもう一度洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濃縮する。シリカゲルで、シクロヘキサン／酢酸エチル（２０：１）を溶離剤として用いて、残渣を精製する。これにより、標的化合物１.１８ｇ（理論値の９３％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.56 (s, 9H), 8.42 (d, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 2.88 分; m/z = 210 [M+H-C₄H₈]⁺.

実施例５７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−フルオロ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ニコチネート

３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸１０７ｍｇ（２.６４ｍｍｏｌ）、次いで２Ｍ炭酸カリウム水溶液１.７ｍｌを、ジオキサン３ｍｌ中の実施例５６Ａのｔｅｒｔ−ブチル２,６−ジクロロ−５−フルオロニコチネート１５０ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら添加する。１０分後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド４０ｍｇ（０.０５６ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン１７ｍｇ（０.０５６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を６０℃で終夜撹拌する。分取ＨＰＬＣ（方法１３）による精製の後、かくして標的化合物１８３ｍｇ（理論値の８６％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.59 (s, 9H), 7.83 (br. t, 1H), 7.95 (br. d, 1H), 8.21 (br. s, 1H), 8.24 (br. d, 1H), 8.37 (d, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 4.60 分; m/z = 376 [M+H]⁺.

実施例５８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ニコチネート

アルゴンを満たした反応フラスコに、先ず、実施例５７Ａのｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−フルオロ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ニコチネート１７５ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム４５５ｍｇ（１.４０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）８.４ｍｇ（０.０３７ｍｍｏｌ）およびラセミの２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル１８.６ｍｇ（０.０４７ｍｍｏｌ）を加え、排気し、再度アルゴンで満たし、乾燥トルエン４ｍｌおよび２−クロロフェノール１２０ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下で加熱し、還流下で終夜撹拌する。後処理および精製の後、混合物を Celite で濾過し、濾液を濃縮し、残渣をメタノールに取り、分取ＨＰＬＣ（方法１３）により分離する。これにより、標的化合物１３０ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.57 (s, 9H), 7.33 (ddd, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.72 (br. t, 1H), 7.83 (br. d, 1H), 7.94 (br. s, 1H), 8.05 (br. d, 1H), 8.33 (d, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 3.49 分; m/z = 468 [M+H]⁺.

実施例５９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例５７Ａと同様に製造および精製する。実施例５６Ａのｔｅｒｔ−ブチル２,６−ジクロロ−５−フルオロニコチネート１５０ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物２０１ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.59 (s, 9H), 7.95 (AA'BB'系のAA'部, br, 2H), 8.15 (AA'BB'系のBB'部, br, 2H), 8.38 (d, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 4.64 分; m/z = 376 [M+H]⁺.

実施例６０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ニコチネート

表題化合物を、実施例５８Ａと同様に製造および精製する。実施例５９Ａのｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ニコチネート１９５ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物１４２ｍｇ（理論値の７３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.56 (s, 9H), 7.31 (td, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.84 (AA'BB'系のAA'部, br, 2H), 7.89 (AA'BB'系のBB'部, br, 2H), 8.35 (d, 1H).
LC-MS (方法 11): R_t = 3.26 分; m/z = 468 [M+H]⁺.

実施例６１Ａ
メチル２,６−ジクロロ−４−メチルニコチネート

ジクロロメタン２０ｍｌ中の２,６−ジクロロ−４−メチルニコチニルクロリド［製造には、ＤＥ２３６３４７０−Ａ１参照］１０.３ｇ（４５.９ｍｍｏｌ）の溶液を、水／氷浴中で撹拌および冷却しながら、メタノール１００ｍｌ中のピリジン４.５ｍｌに迅速に添加する。混合物をさらに２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄する。硫酸マグネシウムによる乾燥および濾過の後、混合物を減圧下で濃縮する。精製のために、混合物を、シリカゲル１５０ｍｌを通して、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）で濾過し、その溶離剤を、濃縮後に、酢酸エチル／シクロヘキサンから結晶化する。減圧下での濾過および乾燥の後、標的化合物５.８ｇ（理論値の５８％）を得る。さらに２.４ｇ（理論値の２４％）の生成物を、もう１回の結晶化により母液から得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.33 (s, 3H), 3.93 (s, 3H) 7.66 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 2.30 分; m/z = 220 [M+H]⁺.

実施例６２Ａ
メチル２−クロロ−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチルニコチネート

表題化合物を、実施例５７Ａと同様に製造する。精製のために、粗生成物を、先ず、分取ＨＰＬＣ（方法９）により、次いでシリカゲルのクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を溶離剤として用いて、分離する。実施例６１Ａのメチル２,６−ジクロロ−４−メチルニコチネート２００ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物１６０ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.39 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.38 (ddd, 1H), 7.79 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 2.70 分; m/z = 310 [M+H]⁺.

実施例６３Ａ
メチル２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチルニコチネート

表題化合物を、実施例５８Ａと同様に製造および精製する。終夜撹拌した後、この場合は、反応の変換を高めるために、さらに酢酸パラジウム０.０８ｅｑ.、ラセミの２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル０.１ｅｑ.および４Åモレキュラー・シーブ２５０ｍｇを添加し、反応混合物を撹拌しながらさらに２晩にわたり還流に加熱する。実施例６２Ａのメチル２−クロロ−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチルニコチネート７４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）から出発し、かくして、標的化合物４４ｍｇ（理論値の４６％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.41 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.01 (ddd, 1H), 7.12 (br. t, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.30 (td, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 4.23 分; m/z = 402 [M+H]⁺.

実施例６４Ａ
２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルニコチンアミド

表題化合物を、実施例２１Ａと同様に製造および精製する。２,６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド５２０ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物１５３ｍｇ（理論値の２３％）を得る。最初の分離物からの混合画分をもう一度分取ＨＰＬＣで精製し、さらに生成物９５ｍｇ（理論値の１４％）を得る。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.42 (td, 1H), 7.66 (q, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 3.04 分; m/z = 337 [M+H]⁺.

実施例６５Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルニコチンアミド

表題化合物を、実施例１６Ａと同様に製造する。アセトニトリル／水からの沈殿により生成物の一部を得、方法８に従う母液の分取ＨＰＬＣにより、さらなる画分を得る。実施例６４Ａの２−クロロ−６−（２,３−ジフルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルニコチンアミド１５０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）から進めて、かくして標的化合物１０９ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22-7.38 (m, 3H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.54 (q, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 3.57 分; m/z = 429 [M+H]⁺.

実施例６６Ａ
２−クロロ−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルニコチンアミド

表題化合物を、実施例２１Ａと同様に製造および精製する。対応するＨＰＬＣ分離画分を濃縮すると、生成物が析出し、それを濾過および乾燥により得る。２,６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド５２０ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ）から出発して、かくして標的化合物２６７ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.48 (tt, 1H), 7.96 (m_z, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 3.37 分; m/z = 337 [M+H]⁺.

実施例６７Ａ
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルニコチンアミド

２−クロロフェノール９５ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３０８ｍｇ（２.２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ６ｍｌ中の実施例６６Ａの２−クロロ−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルニコチンアミド２５０ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を６０℃で終夜撹拌する。後処理のために、固体を濾過し、母液を減圧下で濃縮し、残渣を水／酢酸エチルに取る。有機相を除去し、水でもう一度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させる。これにより、標的化合物２１１ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.35 (tt, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.50 (ddd, 1H), 7.59 (m_z, 2H), 7.68 (dd, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.22 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 3.83 分; m/z = 429 [M+H]⁺.

実施例６８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチルニコチネート

表題化合物を、実施例６Ａと同様に製造および精製した。実施例３４Ａのｔｅｒｔ−ブチル２,６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート１００ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物８２ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.58 (s, 9H), 3.91 (s, 3H), 7.32 (t, 1H), 7.39 (td, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 8.19 (s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 3.32 分; m/z = 406 [M+H]⁺.

実施例６９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチルニコチネート

２−クロロフェノール３７ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌ中の実施例６８Ａのｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチルニコチネート７８ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。続いて、混合物を１２０℃で終夜撹拌する。固体からの濾過後、分取ＨＰＬＣ（方法１３）で濾液を精製し、標的化合物６８ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.56 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 7.06 (ddd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.27 (td, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 4.72 分; m/z = 498 [M+H]⁺.

実施例７０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート

実施例３０Ａのｔｅｒｔ−ブチル２,６−ジクロロニコチネート５.１０ｇ（１９.７ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン１０６ｍｌに加え、脱気する。（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸３.０４ｇ（１９.７ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液５９.２ｍｌ（１１８.４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。続いて、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１.３８５ｇ（１.９７ｍｍｏｌ）およびトリ−２−トリルホスフィン０.６０１ｇ（１.９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で終夜撹拌する。冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固する。残渣を酢酸エチル／水（１：１）と混合し、水相を除去し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（溶離剤：８５：１５シクロヘキサン／酢酸エチル）。これにより、標的化合物５.１７ｇ（理論値の７７％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.57 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 4.46 (t, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.25 (d, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 3.32 分; m/z = 323 [M+H]⁺.

実施例７１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート

ＤＭＦ１.８ｍｌ中の実施例７０Ａのｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート１００ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール６０ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８６ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２４時間撹拌する。冷却後、さらなる後処理をせずに、反応混合物を分取ＨＰＬＣで直接精製する（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント１０：９０→９０：１０）。かくして、標的化合物２９ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
LC-MS (方法 14): R_t = 1.81 分; m/z = 476 [M+H]⁺.

実施例：
実施例１
２−（２−クロロフェノキシ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチン酸

水０.５ｍｌに溶解した亜塩素酸ナトリウム１２２ｍｇ（１.３５ｍｍｏｌ）、および、同様に水０.５ｍｌ中のアミドスルホン酸１３１ｍｇ（１.３５ｍｍｏｌ）を、同時に、０℃で、ＴＨＦ７.５ｍｌ中の２−（２−クロロフェノキシ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアルデヒド（実施例１１Ａ）１７０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）に滴下して添加する。０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を水２０ｍｌで希釈し、各回２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで１回洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。かくして得られる粗生成物を、メタノールに取った後、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製する。これにより、標的化合物１６６ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.35 (td, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 13.35 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 2.63 分; m/z = 394 [M+H]⁺.

実施例２
２−（２−クロロフェノキシ）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例１２Ａの２−（２−クロロフェノキシ）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアルデヒド１３０ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物１２６ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.36 (td, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.47 (td, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 13.37 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 2.58 分; m/z = 394 [M+H]⁺.

実施例３
２−（２−クロロフェノキシ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例１３Ａの２−（２−クロロフェノキシ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアルデヒド１４０ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物１３９ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.36 (td, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 13.37 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 3.04 分; m/z = 428 [M+H]⁺.

実施例４
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例１４Ａの２−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ニコチンアルデヒド１１０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物１１１ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.20 (s, 3H), 7.16 (t, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 13.21 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 2.80 分; m/z = 358 [M+H]⁺.

実施例５
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。さらなる精製のために、それをシリカゲルでクロマトグラフィーする（溶離剤：２０：１ジクロロメタン／メタノール）。実施例１５Ａの２−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチンアルデヒド１００ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物６３ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.23 (s, 3H), 7.32 (t, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 13.26 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 2.54 分; m/z = 358 [M+H]⁺.

実施例６
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例１６Ａの２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド１０５ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物１００ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.18-7.26 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.40-7.54 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 13.39 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 2.38 分; m/z = 362 [M+H]⁺.

実施例７
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２−クロロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例１７Ａの２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２−クロロフェニル）ニコチンアルデヒド７９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物６６ｍｇ（理論値の８０％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.26 (ddd, 1H), 7.32-7.45 (m, 5H), 7.51 (dt, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 13.37 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 2.36 分; m/z = 360 [M+H]⁺.

実施例８
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２,３−ジメチルフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例１８Ａの２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２,３−ジメチルフェニル）ニコチンアルデヒド１５０ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物１０４ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.94 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.39 (ddd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 13.26 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 2.49 分; m/z = 354 [M+H]⁺.

実施例９
２−（２−クロロフェノキシ）−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例１９Ａの２−（２−クロロフェノキシ）−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ニコチンアルデヒド１３０ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物１２９ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.35 (td, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.90 (br. d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 13.35 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 3.85 分; m/z = 410 [M+H]⁺.

実施例１０
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例２０Ａの２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ニコチンアルデヒド９０ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物９０ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.85 (s, 3H), 7.01 (ddd, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.21 (td, 1H), 7.31 (td, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 13.34 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 3.44 分; m/z = 374 [M+H]⁺.

実施例１１
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸

亜硝酸ナトリウム２８２ｍｇ（４.１０ｍｍｏｌ）を、酢酸２.０ｍｌおよび無水酢酸６ｍｌの混合物中の実施例２２Ａの２−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド１７４ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）に少しずつ添加し、混合物を室温で終夜撹拌したままにする。水１０ｍｌおよび濃塩酸２ｍｌを添加し、混合物を室温でもう１日撹拌する。後処理に、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法８）により精製する。これにより、標的化合物２２ｍｇ（理論値の１３％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.24 (s, 3H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.56-7.70 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 14.22 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 4.25 分; m/z = 426 [M+H]⁺.

実施例１２
２−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチン酸

１Ｍ水酸化リチウム水溶液１６８μｌ（０.１６８ｍｍｏｌ）および水２.０ｍｌを、ＴＨＦ０.５ｍｌ中の実施例２４Ａのメチル２−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート４５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。後処理および精製のために、混合物を１Ｎ塩酸でわずかに酸性化し、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離する。これにより、標的化合物２６ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.23 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 12.8-13.6 (broad, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 3.93 分; m/z = 388 [M+H]⁺.

実施例１３
２−（２−クロロフェノキシ）−６−フェニルニコチン酸

水酸化カリウム２１９ｍｇを、エタノール２０ｍｌ中の実施例２５Ａの２−（２−クロロフェノキシ）−６−フェニルニコチノニトリル３００ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を撹拌しながら還流に約７日間加熱する。混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性化し、水および酢酸エチルと混合し、水相を酢酸エチルで２回、次いでジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に濃縮する。先ず分取ＨＰＬＣにより、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより、精製を実施する（先ず酢酸エチル／シクロヘキサングラジエントで二次的成分を除去し、酢酸エチルにより、次いでエタノールにより、生成物を溶離する）。これにより、標的化合物９６ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.26-7.34 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.70-7.79 (m, 3H), 8.24 (br. d, 1H), 12.5-13.5 (broad, 1H).
LC-MS (方法 7): R_t = 2.56 分; m/z = 326 [M+H]⁺.

実施例１４
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ニコチン酸

実施例２６Ａの２−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル３７ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、７０％水性硫酸２ｍｌ中、１２０℃で４時間撹拌する。冷却後、反応混合物を氷水に添加し、沈殿した固体を濾過により得、水で洗浄し、減圧下で乾燥する。かくして得られる粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法９）により精製する。これにより、標的化合物２７ｍｇ（理論値の６９％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.24 (t, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.73-7.89 (br. m, 3H), 8.34 (br. d, 1H), 12.5-14.0 (broad, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 2.38 分; m/z = 344 [M+H]⁺.

実施例１５
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−クロロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１４と同様に製造および精製する。実施例２７Ａの２−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−クロロフェニル）ニコチノニトリル３１０ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物２９４ｍｇ（理論値の９０％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.31-7.41 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.63 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 13.29 (s, 1H).
LC-MS (方法 4): R_t = 2.75 分; m/z = 360 [M+H]⁺.

実施例１６
６'−クロロ−６−（２−クロロフェノキシ）−２,３'−ビピリジン−５−カルボン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により３回精製する。実施例２９Ａの６'−クロロ−６−（２−クロロフェノキシ）−２,３'−ビピリジン−５−カルボキシアルデヒド１３５ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物６２ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.36 (ddd, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 13.40 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 2): R_t = 2.23 分; m/z = 361 [M+H]⁺.

実施例１７
２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

実施例３３Ａの化合物１００.０ｍｇ（０.３０７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）１ｍｌ中で終夜撹拌する。その後、混合物を水５ｍｌに取り、沈殿した粗生成物を濾過により単離する。続いて、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、標的化合物１０ｍｇ（理論値の１２％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.35 (tt, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 13.47 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 11): R_t = 2.27 分; m/z = 387 [M+H]⁺.

実施例１８
２−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸

実施例３６Ａの化合物７０.０ｍｇ（０.１４４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）１ｍｌ中で終夜撹拌する。その後、混合物を水５ｍｌに取り、沈殿した粗生成物を濾過により単離する。続いて、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、標的化合物３１ｍｇ（理論値の５０％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.29 (m_z, 1H), 7.40 (tt, 1H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.64 (m_z, 2H), 8.31 (s, 1H), 14.46 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 11): R_t = 2.54 分; m/z = 432 [M+H]⁺.

実施例１９
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸

実施例３７Ａの化合物６０.０ｍｇ（０.１０９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）０.８ｍｌ中で終夜撹拌する。その後、混合物を水５ｍｌに取り、沈殿した粗生成物を濾過により単離する。続いて、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、標的化合物３１ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.40 (tt, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.56 (m_z, 1H), 7.63 (m_z, 2H), 7.87 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 14.45 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 11): R_t = 2.74 分; m/z = 493 [M+H]⁺.

実施例２０
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例３８Ａの２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド６８ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物６９ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22 (tdd, 1H), 7.29 (ddt, 1H), 7.51 (dddd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 13.48 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 3.85 分; m/z = 430 [M+H]⁺.

実施例２１
２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例３９Ａの２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド５７ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物５７ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.21 (tdd, 1H), 7.30 (ddt, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 13.47 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 3.95 分; m/z = 446 [M+H]⁺.

実施例２２
２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例４０Ａの２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド３６ｍｇ（０.０９６ｍｍｏｌ）から出発し、かくして、標的化合物２０ｍｇ（理論値の５３％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.77 (s, 3H), 6.90 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.25 (tdd, 1H), 7.33 (ddt, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 13.40 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 2.73 分; m/z = 392 [M+H]⁺.

実施例２３
２−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例４１Ａの２−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド３１ｍｇ（０.０９０ｍｍｏｌ）から出発し、かくして、標的化合物３１ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.31 (s, 3H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.34 (ddt, 1H), 7.51 (dddd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 13.43 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 3.64 分; m/z = 360 [M+H]⁺.

実施例２４
２−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例４２Ａの２−（２−メトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド２１ｍｇ（０.０６２ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物２１ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.68 (s, 3H), 7.00 (td, 1H), 7.13-7.31 (m, 5H), 7.48 (dddd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 13.28 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 3.64 分; m/z = 358 [M+H]⁺.

実施例２５
２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例４３Ａの２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド６７ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物６６ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.23 (td, 1H), 7.32 (br. t, 1H), 7.51 (dddd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 13.51 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 3.94 分; m/z = 414 [M+H]⁺.

実施例２６
２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例４４Ａの２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド７０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物６９ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22 (td, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 4H), 7.71 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 13.40 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 3.90 分; m/z = 412 [M+H]⁺.

実施例２７
２−（２−フルオロフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例４５Ａの２−（２−フルオロフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド３２ｍｇ（０.０９７ｍｍｏｌ）から出発し、かくして、標的化合物３１ｍｇ（理論値の９２％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.19-7.45 (m, 6H), 7.50 (dddd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 13.45 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 3.67 分; m/z = 346 [M+H]⁺.

実施例２８
２−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例４６Ａの２−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド２６ｍｇ（０.０７２ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物２６ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.32 (s, 3H), 7.12 (br. d, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.31 (br. t, 1H), 7.44-7.55 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 13.39 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 3.92 分; m/z = 376 [M+H]⁺.

実施例２９
２−（２−メチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例４７Ａの２−（２−メチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド２７ｍｇ（０.０８３ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物２５ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.12 (s, 3H), 7.11-7.29 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.49 (dddd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 13.34 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 3.82 分; m/z = 342 [M+H]⁺.

実施例３０
２−（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例４８Ａの２−（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド１９ｍｇ（０.０５３ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物１９ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.11 (s, 3H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.35 (ddt, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.51 (dddd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 13.40 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 4.01 分; m/z = 376 [M+H]⁺.

実施例３１
２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例４９Ａの２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド６１ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物６２ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.23 (dddd, 1H), 7.34 (ddt, 1H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 7.75 (br. t, 1H), 7.82 (br. d, 1H), 8.44 (d, 1H), 13.40 (s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 3.85 分; m/z = 396 [M+H]⁺.

実施例３２
２−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造および精製する。実施例５０Ａの２−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド５５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物５６ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.16-7.30 (m, 2H), 7.36 (ddt, 1H), 7.38-7.57 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 13.49 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 3.72 分; m/z = 364 [M+H]⁺.

実施例３３
２−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１と同様に製造する。実施例５１Ａの２−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド３６ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により２回精製した後、標的化合物２４ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.81 (s, 3H), 6.99 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.24 (tdd, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.50 (dddd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 13.37 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 3.79 分; m/z = 392 [M+H]⁺.

実施例３４
２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例１２と同様に製造および精製する。実施例５２Ａのメチル２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）から出発し、標的化合物５６ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.23 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.02 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 12.8-13.7 (br, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 3.94 分; m/z = 388 [M+H]⁺.

実施例３５
２−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ニコチン酸

トリフルオロ酢酸０.６８ｍｌ（８.８６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン６.８ｍｌ中の実施例５４Ａのｔｅｒｔ−ブチル２−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ニコチネート７４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。後処理および精製のために、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル、水および少量のＤＭＦの混合物に取り、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離する。これにより、標的化合物５３ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.86 (s, 3H), 7.06 (ddd, 1H), 7.11-7.28 (m, 3H), 7.40 (ddd, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 13.42 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 2.56 分; m/z = 376 [M+H]⁺.

実施例３６
２−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチン酸

アルゴンを満たした反応フラスコに、先ず、実施例５５Ａのメチル２−クロロ−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート５０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１６４ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）３.０ｍｇ（０.０１３ｍｍｏｌ）およびラセミの２−（ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル６.７ｍｇ（０.０１７ｍｍｏｌ）を加え、排気し、再度アルゴンで満たし、乾燥トルエン３ｍｌおよび２−クロロフェノール４３ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下で加熱し、還流下で終夜撹拌する。後処理および精製のために、混合物を Celite で濾過し、濾液を濃縮し、残渣をメタノールに取り、分取ＨＰＬＣ（方法９）により３回分離する。これにより、標的化合物１７ｍｇ（理論値の２７％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.24 (s, 3H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 13.62 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 4.05 分; m/z = 376 [M+H]⁺.

実施例３７
２−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ニコチン酸

トリフルオロ酢酸０.３０ｍｌ（３.９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌ中の実施例５８Ａのｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ニコチネート１２５ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。後処理および精製のために、混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルに取り、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離する。これにより、標的化合物９９ｍｇ（理論値の９０％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.34 (ddd, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.83 (br. d, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 8.04 (br. d, 1H), 8.35 (d, 1H), 13.72 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 11): R_t = 2.55 分; m/z = 412 [M+H]⁺.

実施例３８
２−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ニコチン酸

表題化合物を、実施例３７と同様に製造および精製する。実施例６０Ａのｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ニコチネート１３５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）から出発し、かくして標的化合物１０５ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.32 (ddd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.83 (AA'BB'系のAA'部, br, 2H), 7.86 (AA'BB'系のBB'部, br, 2H), 8.36 (d, 1H), 13.73 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 11): R_t = 2.58 分; m/z = 412 [M+H]⁺.

実施例３９
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチルニコチン酸

ＴＨＦ３ｍｌ中の実施例６３Ａのメチル２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチルニコチネート４０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム３.６ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）および水０.３ｍｌと、先ず室温で４時間、次いで還流で二晩にわたり、撹拌する。さらに変換を完了させるために、混合物を濃縮し、ジオキサンに取り、同量の水酸化リチウムおよび水を添加し、混合物を還流下でさらに５時間加熱する。後処理および精製のために、混合物を１Ｎ塩酸でわずかに酸性化し、分取ＨＰＬＣ（方法１０）で直接分離する。かくして、標的化合物３３ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.44 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.00 (ddd, 1H), 7.12 (br. t, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.29 (td, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 13.62 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 3.67 分; m/z = 388 [M+H]⁺.

実施例４０
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルニコチン酸

表題化合物を、実施例１１と同様に製造する。生成物を、反応混合物の部分的な濃縮および形成される沈殿の濾過による取得により単離する。２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２,３−ジフルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルニコチンアミド（実施例６５Ａ）１１０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物２４ｍｇ（理論値の２２％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.27 (td, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.54 (dddd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 14.0-14.8 (br, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 4.01 分; m/z = 430 [M+H]⁺.

実施例４１
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルニコチン酸

表題化合物を、実施例１１と同様に製造および精製する。実施例６７Ａの２−（２−クロロフェノキシ）−６−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−トリフルオロメチルニコチンアミド１８０ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物９.５ｍｇ（理論値の５％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.33-7.44 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.59 (m_z, 2H), 7.69 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H).
LC-MS (方法 5): R_t = 3.94 分; m/z = 430 [M+H]⁺.

実施例４２
２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチルニコチン酸

表題化合物を、実施例３７と同様に製造および精製する。実施例６９Ａのｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロフェノキシ）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチルニコチネート６３ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）から出発して、標的化合物５０ｍｇ（理論値の８９％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.86 (s, 3H), 7.04 (ddd, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.26 (td, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 14.36 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 3): R_t = 3.81 分; m/z = 442 [M+H]⁺.

実施例４３
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチン酸

実施例７１Ａのｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート４２ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％分散、鉱油中）３４ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ５ｍｌに加える。反応混合物を還流温度で２時間撹拌する。後処理に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１Ｎ塩酸でｐＨ１に調節する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製する。これにより、標的化合物８ｍｇ（理論値の２２％）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.24 (s, 3H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 13.34 (br. s, 1H).
LC-MS (方法 1): R_t = 2.80 分; m/z = 421 [M+H]⁺.

Ｂ. 薬理的効力の評価
本発明の化合物の薬理的作用は、以下のアッセイで立証できる：
１. 細胞のトランス活性化アッセイ：
ａ）試験の原理：
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−アルファ）の活性化因子を同定するために、細胞アッセイを使用する。
哺乳動物細胞は、結果の疑いない解釈を面倒にし得る様々な内在性核受容体を含有するので、ヒトＰＰＡＲα受容体のリガンド結合ドメインを酵母の転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合させた確立されたキメラ系を使用する。かくして形成されるＧＡＬ４−ＰＰＡＲαキメラを、ＣＨＯ細胞に、受容体コンストラクトと同時形質移入し、安定に発現させる。

ｂ）クローニング：
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲα発現コンストラクトは、ＰＣＲで増幅され、ベクターｐｃＤＮＡ３.１にクローニングされたＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（アミノ酸１６７−４６８）を含有する。このベクターは、ベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratagene）のＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を既に含有する。チミジンキナーゼプロモーターの上流に５コピーのＧＡＬ４結合部位を含有するレポーターコンストラクトは、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲαの活性化および結合の後に、ホタルのルシフェラーゼ（ホチヌス・ピラリス（Photinus pyralis））の発現を導く。

ｃ）試験方法：
試験前日に、上記のＧＡＬ４−ＰＰＡＲαキメラおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子コンストラクトを安定に発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、培地 (Optimem, GIBCO)、２％活性炭精製ウシ胎児血清 (Hyclone)、１.３５ｍＭピルビン酸ナトリウム (GIBCO）、０.２％重炭酸ナトリウム (GIBCO）中、１ｘ１０^３個の細胞で、９６穴のマイクロタイタープレートに播き、細胞インキュベーターで維持する（湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ_２、３７℃）。試験当日に、試験しようとする物質を、上述の培地（但し、ウシ血清を添加しない）に取り、細胞に添加する。６時間の刺激時間の後、ビデオカメラを利用してルシフェラーゼ活性を測定する。測定された相対的光量単位は、物質濃度の関数として、Ｓ字型刺激曲線を与える。コンピュータープログラム GraphPad PRISM (Version 3.02）を利用して、ＥＣ_５０値を算出する。

下表は、代表的な実施例の化合物のＥＣ_５０値を列挙する：
表

２. フィブリノーゲン測定：
血漿フィブリノーゲン濃度に対する作用を測定するために、雄の Wistar ラットまたはＮＭＲＩマウスを、調べようとする物質で、胃管投与により、または餌への添加を利用して、４−９日間処置する。次いで、終末麻酔下、心臓穿刺によりクエン酸添加血液を得る。Claus の方法 [A. Claus, Acta Haematol. 17, 237-46 (1957)] により、ヒトフィブリノーゲンを標準として用いてトロンビン時間を測定することにより、血漿フィブリノーゲンレベルを決定する。

３. ヒトＡｐｏＡ１遺伝子（ｈＡｐｏＡ１）を形質移入された遺伝子組換えマウスの血清中のアポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）およびＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を高めるか、または、血清トリグリセリド（ＴＧ）を低下させる薬理活性物質を見出すための試験の説明：
ＨＤＬ−Ｃ−増加作用についてインビボで調べようとする物質を、雄の遺伝子組換えｈＡｐｏＡ１マウスに経口投与する。実験開始の前日に、同数（一般的にｎ＝７−１０）の動物を含むグループに動物をランダムに割り当てる。実験全体にわたり、動物は飲用水および餌を自由に摂る。７日間にわたり毎日、物質を経口投与する。この目的で、試験物質を Solutol HS 15＋エタノール＋塩化ナトリウム溶液（０.９％）（比１＋１＋８）の溶液に、または、Solutol HS 15＋塩化ナトリウム溶液（０.９％）（比２＋８）の溶液に溶解する。溶解した物質を、胃管栄養法で１０ｍｌ／体重ｋｇの量で投与する。使用した対照群は、全く同じ方法で処置されるが、試験物質を含まない溶媒（１０ｍｌ／体重ｋｇ）のみを受容する動物からなる。

最初の物質投与の前に、全マウスから後眼窩静脈叢の穿刺により血液を採取し、ＡｐｏＡ１、血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド（ＴＧ）を測定する（ゼロ値）。続いて、胃管栄養法で、試験物質を初めて動物に投与する。最後の物質投与の２４時間後（処置開始後８日目）、各動物からの血液を再度後眼窩静脈叢の穿刺により採取し、同じパラメーターを測定する。血液サンプルを遠心分離し、血清を得た後、Cobas Integra 400 プラス装置（Cobas Integra, Roche Diagnostics GmbH より, Mannheim）で、特定のカセット (TRIGL、CHOL2、HDL-C および APOAT）を使用して、ＴＧ、コレステロール、ＨＤＬ−ＣおよびヒトＡｐｏＡ１を測定する。Garber らの方法 [J. Lipid Res. 41, 1020-1026 (2000)］と同様に、ゲル濾過およびＭＥＧＡコレステロール試薬（Merck KGaA より) を用いるポスト−カラム誘導体化（post-column derivatization）により、ＨＤＬ−Ｃを測定する。

ＨＤＬ−Ｃ、ｈＡｐｏＡ１およびＴＧの濃度に対する試験物質の作用を、第２の血液サンプル（処置後）の測定値から、第１の血液サンプルからの測定値（ゼロ値）を差し引くことにより決定する。あるグループの全てのＨＤＬ−Ｃ、ｈＡｐｏＡ１およびＴＧ値の差異を平均化し、対照群の差異の平均と比較する。均一性のために分散を予め確認した後、統計学的評価を Student のｔ検定で実施する。

対照群と比較して処置動物のＨＤＬ−Ｃを統計学的に有意に（ｐ＜０.０５）少なくとも２０％高めるか、またはＴＧを統計学的に有意に（ｐ＜０.０５）少なくとも２５％低下させる物質を、薬理的に活性であると見なす。

４. ＤＯＣＡ／塩モデル：
高塩食餌および１個の腎臓の除去と組み合わせた酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）の投与は、ラットにおいて高血圧を誘導し、それは、比較的低いレニンレベルを特徴とする。この内分泌性高血圧（ＤＯＣＡはアルドステロンの直接の前駆物質である）の結果は、選択されるＤＯＣＡ濃度に応じて、心臓の肥大およびさらなる末端器官の損傷（例えば腎臓への）であり、それは、タンパク尿および糸球体硬化を含む特徴を有する。従って、このラットモデルで、抗肥大的作用および末端器官保護作用の存在について、試験物質を調べることが可能である。

約８週齢（体重２５０ないし３００ｇ）の雄の Sprague-Dawley (SD) ラットを、左側で一側性腎摘出する。この目的で、６６％Ｎ_２Ｏおよび３３％Ｏ_２の混合物中の１.５−２％イソフルランでラットを麻酔し、側腹部の切開により腎臓を除去する。後で使用する対照動物は、腎臓が除去されていない、いわゆる偽手術された動物である。

一側性腎摘出されたＳＤラットは、飲用水中の１％塩化ナトリウム、および、週に１回、肩甲骨間に注射される酢酸デオキシコルチコステロン（ゴマ油に溶解；Sigmaより）の皮下注射を受容した（高用量：１００ｍｇ／ｋｇ／週ｓ.ｃ.；通常用量：３０ｍｇ／ｋｇ／週ｓ.ｃ.）。

保護作用についてインビボで調べようとする物質を、胃管栄養法により、または、飼料（Ssniffより）もしくは飲料水を介して、投与する。実験開始の前日に、動物をランダム化し、同数の動物（一般的にｎ＝１０）の群に割り当てる。実験全体にわたり、飲用水および飼料は、動物にとって自由に利用可能である。４−６週にわたり、胃管栄養、飼料または飲料水を介して、１日１回、物質を投与する。使用するプラセボ群は、全く同じ方法で処置するが、溶媒のみ、または、試験物質を含まない飼料もしくは飲料水のいずれかを受容する動物である。

血行動態パラメーター［血圧、心拍数、変力作用（ｄｐ／ｄｔ）、緩和時間（ｔａｕ）、最大左室圧、左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）］の測定、心臓、腎臓および肺の重量測定、タンパク質排出の測定、および、心臓組織からのＲＮＡ単離後の、RT/TaqMan PCR を利用するバイオマーカー（例えば、ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）およびＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド））の遺伝子発現の測定により、試験物質の作用を決定する。
統計的評価は、均一性のために分散を予め確認した後、Student のｔ検定で実施する。

Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF Co., Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のために使用するガイドの値は、打錠力１５ｋＮである。

経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel^{（登録商標）} (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigel の膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。

経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌操作を継続する。

ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に適合する溶媒（例えば、等張生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を滅菌条件下で濾過し、パイロジェンを含まない注射容器に充填する。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシおよび−ＮＲ^９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０からなる群から選択される置換基であり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよく、そして、
Ｒ^９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
そして、
Ｒ^１０は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシである｝、
ｎは、０、１、２または３であり、
ここで、置換基Ｒ^２が１個より多く存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ^７であり、
Ｒ^３は、水素またはフッ素であり、
Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシであり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
Ｒ^８は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
そして、
Ｒ^１２は、水素またはフッ素である］
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシおよび−ＮＲ^９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０からなる群から選択される置換基であり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよく、そして、
Ｒ^９は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
そして、
Ｒ^１０は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシである｝、
ｎが、０、１、２または３であり、
ここで、置換基Ｒ^２が１個より多く存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
Ａが、ＮまたはＣ−Ｒ^７であり、
Ｒ^３が、水素またはフッ素であり、
Ｒ^４が、水素、フッ素、塩素、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^５が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
Ｒ^６およびＲ^７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシであり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
Ｒ^８が、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
そして、
Ｒ^１２が水素である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシからなる群から選択される置換基であり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
ｎが、０、１または２であり、
ここで、置換基Ｒ^２が２個存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
ＡがＣ−Ｒ^７であり、
Ｒ^３が、水素またはフッ素であり、
Ｒ^４が、水素、フッ素、塩素、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^５が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
Ｒ^６およびＲ^７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシであり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、５個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
Ｒ^８が、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
そして、
Ｒ^１２が、フッ素である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から選択される置換基であり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
ｎが、０、１または２であり、
ここで、置換基Ｒ^２が２個存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
Ａが、ＮまたはＣ−Ｒ^７であり、
Ｒ^３が、水素またはフッ素であり、
Ｒ^４が、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ^５が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
Ｒ^６およびＲ^７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり
｛ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
Ｒ^８が、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
そして、
Ｒ^１２が、水素である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基であり、
ｎが、０、１または２であり、
ここで、置換基Ｒ^２が２個存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
Ａが、Ｃ−Ｒ^７であり、
Ｒ^３が、水素またはフッ素であり、
Ｒ^４が、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ^５が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
Ｒ^６およびＲ^７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^８が、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
そして、
Ｒ^１２が、フッ素である、
請求項１または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはメチルであり、
Ｒ^２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基であり、
ｎが、０、１または２であり、
ここで、置換基Ｒ^２が２個存在する場合、その定義は同一であっても異なっていてもよく、
Ａが、Ｃ−Ｒ^７であり、
Ｒ^３が、水素であり、
Ｒ^４が、水素またはフッ素であり、
Ｒ^５が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６およびＲ^７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^８が、水素またはトリフルオロメチルであり、
そして、
Ｒ^１２が、水素である、
請求項１、請求項２または請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が、フッ素、塩素またはシアノであり、
Ｒ^２が、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基であり、
ｎが、０または１であり、
Ａが、Ｃ−Ｒ^７であり、
Ｒ^３およびＲ^４が、各々水素であり、
Ｒ^５が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６およびＲ^７が、同一であるかまたは異なり、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^８が、水素であり、
そして、
Ｒ^１２が、フッ素である、
請求項１、請求項３または請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
請求項１ないし請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）

（式中、Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^１２は、各々請求項１ないし請求項７に記載の通りに定義され、
Ｘ^１は、ハロゲンなどの適する脱離基であり、
そして、
Ｚは、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ^１１基であり、ここで、
Ｒ^１１は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、各々請求項１ないし請求項７に記載の通りに定義される）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）

（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^１２、Ｚおよびｎは、上記の通りに定義される）
の化合物を得、そして、これらの化合物を、Ｚが−ＣＨＯであるとき、酸化により、または、Ｚが−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ^１１であるとき、塩基または酸の加水分解により、または、Ｚが−ＣＯＮＨ_２であるとき、酸または塩基の加水分解、または、亜硝酸ナトリウムとの反応および続く塩酸での処理により、式（Ｉ）のカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、場合により、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする。
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
異脂肪血症、動脈硬化症および心不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、利尿剤、ベータ−受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
異脂肪血症、動脈硬化症および心不全の処置および／または予防用の、請求項１１または請求項１２に記載の医薬。
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１１ないし請求項１３のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物の異脂肪血症、動脈硬化症および心不全の処置および／または予防方法。