TW200829553A - 2-phenoxynicotinic acid derivatives and use thereof - Google Patents

Description

200829553 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案係有關新穎之2-苯氧基_6_苯基_及2_苯 吼咬終驗酸衍生物、彼等之製備方法、彼等供治土- _ 預防疾病之用途及彼等供製造用於治療 5 較佳用於治療及/或預防心血管疾病(、尤 動脈硬化及心臟衰竭）之醫藥品的用途。 【先前技術】 =血官疾病，儘管已有許多治療上的成功案例，仍 項嚴重的公共健康問題。雖然以抑制Hmg_c〇a還原酶之 史坦>、丁（statin)藥物之治療極成功地降低LDL膽固醇⑽^ C)之血漿濃度以及高風險病患之死亡率，❻目前尚缺少一 ，二人仏服之方法來治療罹患不當HDL_c/LDL_c比例或 高三甘油酯血症之病患。 〆 、至目前為止，除了菸鹼酸外，苯氧芳酸類藥物 為，^風險群病患僅有的治療選項。彼等可降低2〇_5〇% 鬲畺甘油酉曰卩中低之LDL-C，改變致動脈粥 樣=之低始度LDL之LDL·顆粒尺寸成為正常密度及較不 緻，之致動脈粥樣化LDL，以及增加1〇_15%之hdl濃度。 苯氧芳酸類藥物係充作過氧化體增生劑活化受體（ppAR) -α，弱性增效劑狀e 199〇, μ，645_5〇)。ppAR_a 為一種核 内又體，其藉結合至標靶基因之啟動子區域上之dna序列 來凋谛此等基因之表現[亦稱為ppAR反應元素（ppREs)]。 PPREs已在一系列編碼調節脂肪代謝之蛋白質之基因中被 200829553 鑑定出來。PPAR-α在肝臟中被高度表現且其之活化導致包 括降低VLDL製造/分泌及減低脂蛋白元CIII (ApoCIII) 合成之效果。相對地，脂蛋白元A1 (ApoAl)之合成被提高 了。 現今獲核准使用之苯氧芳酸類藥物之一項缺點是彼等 與受體之弱性交互作用（EC5〇在μΜ之範圍），其接下來將 導致上述相對次要的藥理效果。 本發明之一目的在於提供一種新穎化合物，可用作供治 療及/或預防尤其是心血管疾病之PPAR-α調節劑。 WO 98/45268主張帶有PDE 4D-及TFN-抑制活性之菸鹼 醯胺衍生物，供治療呼吸道疾病及過敏性、發炎性及類風 濕性疾病。WO 02/30358主張不同之雜環芳香族化合物作 為CCR4趨化激素受體功能之調節劑，用於治療過敏性疾 病。各種經取代之2-芳基吡啶類被揭示於US 2003/0152520 中，係作為CRF受體調節劑，用於治療焦慮及憂鬱症之心 理症狀。US 2006/0063779揭示經取代之吡啶衍生物及彼 等供治療癌症之用途。WO 2006/097220主張4-苯氧基-2-苯基嘧啶羧酸作為PPAR-a調節劑，用於治療高脂血症及 動脈硬化。 【發明内容】 本發明提供通式（I)之化合物 6 200829553

其中 { ： Rl 為鹵素、氰基、（Ci-OO-烷基、三氟甲基、（Cl-C4)-烷氧基或三氟曱氧基， R2 為一取代基，選自鹵素、氰基、（Ci-cy-烷基、（CVC6)- 烷氧基及-NR9-C(=0)-R1G之組群，其中烷基及烷氧基 依次可經羥基、（Ci-CU)-烷氧基、胺基、單·(CiO-烧基.胺基或二- (Cl-C4)-烧基胺基予以取代，或經氟至 多達五取代，及 R9為氫或（cvco-烷基 及

RlG為氫、（CVC6)-烷基或（CVC6)-烷氧基， η 為 0、1、2 或 3， 於各情況中’取代基R2出現多於一次，其之定義可 為相同或不同’ Α 為 N 或 C-R? ’ R 為氣或氟， R 為氣、象、氯、氰基或（C1-C4)-烧基， R5 為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、三氟甲基、（Ci-cj- 7 200829553 烧基、三氟曱氧基或（Ci-Cj烧氧基， R及R為相同或不同’且各自獨立地為氩、鹵素、硝基、 氰基、（Ci-C6)-烧基或（CkC6)-烧氧基，其中烧基及烧 氧基依次可經羥基、（CVC4)-烷氧基、胺基、單 炫》基胺基或一 -(C1-C4)-燒基胺基予以取代，或經就 至多達五取代， R8 為氫、曱基或三氟甲基， r 及 R12為氫或氟， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 本發明之化合物為式（I)化合物及其之鹽類、溶劑化物及 鹽類之溶劑化物，為式（I)所包含之以下所述諸式之化合物 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物，以及為式⑴所 包含且於下文中被引用作為操作實施例之化合物及其之鹽 類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物（若被式⑴所包含i於; (文中被引用之化合物非已為鹽類、溶劑化物及鹽類之溶南j 化物者）。 、 本餐明之化合物，視彼等之結構而定，可以立體異構开) 式（鏡相異構物，非鏡相異構物）存在。因此，本發明包 含鏡相異構物或非鏡相異構物及彼等之特殊混合物。x由1 等鏡相異構物及/或非鏡相異構物之混合物，可依已知 式分離立體異構上均勻之成分。 若本發明之化合物以互變形式出現，則本發明包含 之互變異構形式。 | 8 200829553 a：中’車父佳之鹽類為本發明化合物之生理上可接 二：:乂本發明亦包含本身不適合醫藥應用，但其可被用 於例如为離或純化本發明化合物之鹽類。 石化合物之生理上可接受鹽類包括礦物酸、魏酸及 加成鹽，例如氫氯酸、氫漠酸、硫酸、磷酸、甲 乙糾酸、甲苯磺酸、苯續酸、萘二礦酸、乙酸、 埽二酸、順丁稀二酸及苯果酸、檸檬酸π ，本η合物之生理上可接受鹽類包括習知鹼之鹽 =如可舉為實例且較佳的是驗金屬鹽類（例如納；； 气ϊ且右驗】土金屬鹽類（例如約鹽及鎮鹽）及銨鹽（衍生自 佳的是乙胺、-乙胺= 堵可舉為實例且較 乙二胺及Ν_甲基六::J:甲基嗎°林、精胺酸、離胺酸、 =树明中，溶·物為本發明之化合 悲）猎與溶劑分子配位而形成複合物之该 口I或液 t溶劑化物之-種特殊形式，其中配位係與水1成2 發明中，較佳之溶劑化物為水合物。 在本 惟’本發明亦包含本發明化人 括本身具生物活性或無活性，但當彼等存在：:：樂門”包 ，變成本發明之化合物（例如藉代謝或水解)間’ 本發明亦包含式⑴之羧酸之可水解的酉旨衍生 200829553 ，。應瞭解此指的是在生理介質巾（特収在活體内）可 稭酵素或化學途徑被水解成游離㈣之0旨。此種si較佳為 直鏈或支鏈（Ci-C6)-烷酯，其中烷基可經羥基、（Ci_c士烷 氧基、、胺基、單κ：4)_烧基胺基或二_(Ci_c4)^基胺基 所取代。特佳者為式（I)化合物之甲基_或乙基_酯。 在本發明中’除非另有指明，否則取代基分別被定 下。 在本發明中，^基各為直鏈或支 鏈烷基，分別具有1至6及1至4個碳原子。較佳者為具 有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。較佳之實例包括： 甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二_ 丁基、第二-丁基、1-乙基丙基、正_戊基、異戊基及正_己 基。 在本發明中’氡基及（C—11£±1^^各為直鍵 或支鏈烷氧基，分別具有！至6及丨至4個碳原子。較佳 者為具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。較佳之每 例包括·甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正、 氧基、第三-丁氧基、正-戊氧基及正-己氧基。 在本發明中，呈二基胺I為具有1至4個碳原 子之直鍵或支鍵烧基取代基之胺基。較佳之實例包括 、 基胺基、乙基胺基、正-丙基胺基、異丙基胺基、正 曱 胺基及第三-丁基胺基。 基 在本發明中，士_-££1：1^)二嫁基胺棊為具有兩個相同戋 同直鏈或支鏈烷基取代基（各自具有1至4個碳原子\ 2 200829553 胺基。較佳之實例包括：二曱基胺基、#，#_二乙基胺 基、乙基赛曱基胺基、#_曱基善正-丙基胺基、^丙 基-矿正-曱基胺基、况沁二異丙基胺基、沁正_丁基-沁甲基 胺基及7V-第三_丁基甲基胺基。 土 在本發明中，_素包括氟、氯m較佳者為氯或 氟0 菖本發明化合物中之基團被取代時， 則基團可經單-或多取代。在本發明中， 基團的疋義互不相關。具一個、兩個或 代基之取代為較理想的。極佳者為具_ 在本發明中，較佳之式（I)化合物為其 Rl 為鹵素、氰基或（CVC4)-烷基，

R2 除非另有指明，否 可出現多於一次之 三個相同或不同取 個取代基之取代。 中 為一取代基，選自函素、氰基、（Ci_C6r =基及〜(--糾。之組群，其中燒基及烧 依次可經經基、（CVC4)-烷氧基、胺基、單_(Ci_ =胺基或二-(Cl-C4)·烧基胺基予以取代，或 多達五取代，及 R為鼠或（Ci-Cg)-烧基 及 R10為氫、（(vc6)-烷基或（Cl_C6)_燒氧基 為 〇、1、2 或 3， 其之定義七 於各情況中，取代基R2出現多於一次 為相同或不同’ A 為 N 或 C-R7， 11 200829553 R3 為氫或氟， R4 為氫、氟、氯、氰基或（CrCO-烷基， r5 為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、三氟曱基、（cvc4)-烧基、三氟曱氧基或（Cl_C4)-烷氧基， R6及R7為相同或不同，且各自獨立地為氫、南素、梢基、 氰基、（CVC6)-烧基或（CVC6)-烷氧基，其中烷基及烷 氧基依次可經羥基、（CVC4)-烷氧基、胺基、單-(Ci-C4) -烷基胺基或二-(C^C4)-烷基胺基予以取代，或經氟 至多達五取代， R 為氫、曱基或三氟曱基， 及 R12為氫， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 R1 R2 亦較佳之式（I)化合物為其中 為鹵素、氰基或烷基， ^代基，選自鹵素、氰基、（Ci_c6)_燒基及（ 烷乳基之、，且群，其中烧基及燒氧基依次可經声爲 2-c4)_烧氧基、胺基、單_(C】_C4) 1、 為0、W2， t氣至多達五取代， 其之定義可為相 於各情況中，取代基R2出現兩次 同或不同， A R3 為 C-R7， 為氫或氟， 12 200829553 R4 為氫、氟、氯、氰基或（CVC4)-烷基， R5 為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、三氟曱基、（C「C4)"· 烷基、三氟甲氧基或（CrCU)-烷氧基， R6及R7為相同或不同，且各自獨立地為氳、鹵素、硝基、 氰基、（Ci-CO-烷基或（CVC6)-烷氧基，其中烷基及烧 氧基依次可經羥基、(Q-CU)-烷氧基、胺基、單_(Ci_C4) -烷基胺基或二-(q-cu)-烷基胺基予以取代，或經氟 至多達五取代， R8 為氫、曱基或三氟曱基， 及 R 為氟， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 R1 R2 η 在本發明中，特佳之式（I)化合物為其中 為氟、氯、溴、氰基或（cvc4)-烧基， 為一取代基，選自氟、氯、溴、氰基、（Ci_ 及（eve,)-燒氧基之組群，其中烧基及燒氧·= 經羥基、（cvco-烷氧基、胺基、單 -人可 基或二-(CVC4)-烧基胺基予以取代，或4 =胺 取代， W王夕達三 為0、1或2， 其之定義

於各情況中，取代基R2出現兩次 同或不同， A 為 N 或 C-R7， ^ 為氣或氣’ 13 200829553 r4 為氫、氟、氯或甲基， R5 為氫、氟、氯、氰基、三氟甲基、（CVC4)-烷基、三 氟甲氧基或（CVC4)-烷氧基， R及R7為相同或不同，且各自獨立地為氫、氟、氯、溴、 氰基、（Ci-C4)-烷基或烷氧基，其中烷基及烷 氧基依次可經羥基、（Cl-C4)_烷氧基、胺基、單_(Cl-C4) -烧基胺基或二-(CVC4)-烷基胺基予以取代，或經氟 / 至多達三取代， R8 為氫、甲基或三氟甲基， 及 R 為氫， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 特佳之式（I)化合物亦為其中 R2為氟、氯、溴、氰基或（cvc4)_烷基， R2為:取代基，選自氟、氯、溴、氰基、烷基、

〔 二氟曱基、（C〗-C4)-烷氧基及三氟曱氧基之組群，A η 為0、1或2， 於各情況中，取代基R2出現兩次，其之定 同或不同， 」為相 Α 為 C_R7， R 為氫或氟， R 為氳、氟、氯或曱基， R 為氫、氟、氯、氰基、三氟甲基、（cvc：4)-烷基、一 氟曱氧基或（cvq)-烷氧基， 土、三 200829553 R6及3相同或不同’且各自獨立地為氫、氟、氯、淳、 ίΐ氧视、三氟甲基、（Cl_C4)·燒氧基或三 R 為氫、甲基或三氟甲基， 及 R 為氟， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 1在本發明中特別重要之式⑴化合物為其中 Rl 為氟、氯、溴、氰基或甲基， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 3在本發明中同樣特別重要之式（1)化合物為其中 R3及R4各自獨立地為氫或氟， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 5在本發明中同樣特別重要之式（I)化合物為其中 R5為氫、氟、氯、曱基或三氟曱基， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 在本發明中，極佳之式⑴化合物為其中 Rl 為氟、氣、溴、氰基或甲基， R2為—取代基，選自氟、氯、漠、氰基、（Cl_C4)_燒基、 三氟曱基、（(VC4)-烷氧基及三氟曱氧基之組群， η 為0、1或2， 於各情況中，取代基R2出現兩次，其之定義可為相 同或不同， # A 為 C-R7， 15 200829553 R 為氣， R4 為氫或氟， R:為7氫、氟、氯、甲基或三氟曱基， R及R為相同或不同，且各自 氰基、（Cl-C4)-烧基、三氣獨甲鼠、氯、漠 氟甲氧基， 111甲基、心4)-烧氧基或· r8 為氫或三氟曱基， 及 R12 為氫， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 極佳之式（I)化合物亦為其中 r1 為氟、氯或氰基， R2 為一取代基，選自氟、氯 氧基之組群， η 為0或1， (Ci-C4)-烷氧基及三氟曱 \ A 為 C-R7， R及R各自為氮， R 為氫、氟、氯、甲基或三氟甲基， R6及R7為相同或不同，且各自獨立地為 氛基、（Cl-c4)-炫基、三氣甲基、（Ci_C4)_燒氧 氟甲氧基 為氫 及 R12為氟， 200829553 及類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 義(不論所:::且::二佳广合中個別被敘述之基團定 組合之基團定義所替換：ι且合為何）亦可視需要被其他 極佳者為兩或多種上述較佳範圍之組合。 本表月另提供-種製備本發 徵在於式（II)化合物 初之方法，其特

其中 a、r3、r、r5、Rhr12w X1為一適當之離去基，例如齒素，特別是氯心義

(ID 及 Z 為-CH0、*"C0NH2、-CN 或-COOR11 其廿 R11 為（cvc4)_烧基， 土，、中 在鹼之存在下，於一惰性溶劑中與式（111)化合

物反應 其中Ri'R2及η各自如上述定義 獲得式（IV)化合物 17 200829553

0V) I 其中 A、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r8、r12、z&i^w 上述定義， 及將此等化合物藉氧化（當Z為_CH〇時）或藉鹼性或酸 性水解（當Z為-CN或-COORU時）或藉酸性或鹼性水解 或藉在乙酸/乙酸酐混合物中與亞硝酸鈉反應，隨後以氖 氯酸處理（當Z為-C0NH2時）予以轉變成式（1)之羧酸f 及將式（I)化合物選擇性地與對應之⑴溶劑及/或⑼驗或 酸反應，獲得彼等之溶劑化物、赜 物。 卞心，合剎化物鹽類及/或鹽類之溶劑化 式（II)化合物可藉在一惰拇 化劑及選擇性一種&存在/ ^ ，於一適當過渡金屬催 種鹼之存在下，將式（V)化合物

2 ‘R8 其 及 （V)， X1及X2為相同°自如上述定義及 J々曰问或不同且夂白头 素’特別是氯， 口 、、一適當之離去基，例如鹵 200829553 與一式（νι)化合物偶合而成

其中A、R3、R4、R5及R6各自為如上述定義及 Μ 為-Β(〇Η)2、-ZnHal 或-MgHal 基，其中 Hal為鹵素，尤其是氯、溴或碘。 一些式（II)化合物（其中Z為氰基者）亦可獲自商場或 由文獻獲知[參見例如 Zhurnal Organicheskoi KhimU 22 (5), 1061-1065 (1986) ； J. Med Chem. 14 (4), 339-344 (1971)] 〇 式（III)、（V)及（VI)化合物可獲自商場、由文獻獲知或可依 類似於文獻中所述方法予以製備。在式（VI) [M = ZnHal]之有 機鋅化合物的情況中，其選擇性地可由對應之格里納 (Grignard)化合物[M = MgHal]和鹵化鋅就地製得[參考例如 Έμ 專 k 之丄 Am· Chem· Soc· 121，2719-2724 (2001)]。 方法步驟（II) + (III) — (IV)之惰性溶劑為例如醚類，諸如 二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二曱醚或二乙二醇二 曱醚；烴類，諸如苯、曱苯、二曱苯、己烷、環己烷或石 油顧分，或其他溶劑，諸如二甲基曱酿胺、二曱基亞；s風、 W-二曱基丙烯脲（DMPU)、TV-甲基吡略啶酮（NMP)、吡 啶、丙酮、2-丁酮或乙腈。同樣可使用前述溶劑之混合物。 較佳為使用二曱基曱醯胺或曱苯。 供方法步驟（II) + (III) — (IV)用之適當驗為習知之無機 驗。此等特別包括驗金屬氫氧化物，例如氫氧化裡、氫氧 200829553 化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰、 碳酸鈉、碳酸鉀或氫化鉀。較佳為碳酸鉀或碳酸铯。此時 所使用之鹼量基於1莫耳之式（111)化合物為準為由i至^ 莫耳，較佳用量為1.2至3莫耳。 苯基醚合成（II) + (III) — (IV)選擇性且有利地可在鈀催 化劑之幫助下（例如藉乙酸鈀（η)與膦配位基，諸如(二 第三-丁基膦基）-i，r-聯萘）來實施。 反應（II) + (III) — (IV)通常在由（TC至+15(rc之溫度範 圍胃，較佳在+2(TC至+12(TC下進行。反應可在標準乾 增壓或減壓（例如由〇·5至5巴）下進行。通常為使用標 準壓力。 $ 法步驟（notz^cooRn] — (1)中之鲮酸醋之水解 =藉習知方法，以酸或鹼於惰性溶劑中處理酯，及將後者 情況中起初所形成之鹽類藉後續之酸處理予以轉變成游 =予以進行。在第三丁之情況中，g旨斷裂較佳以酸進 供羧酸酯水解之適當的惰性溶劑為水或習知供酯斷裂 之有機溶劑。此等尤其包括醇類，諸如曱醇、乙醇、正 異丙醇、正·丁醇或第三_丁醇；⑽類，諸如二乙趟 勖虱呋喃、二噁烷或乙二醇二曱醚，或其他溶劑，諸如丙 η、二氯甲烷、二曱基甲醯胺或二甲基亞砜。亦可 則返溶劑之混合物。在鹼性酯水解之情況中，較佳為 在：水與二噁烷、四氫呋喃、甲醇及，或乙醇之混合：:、 /、一氟乙酸反應的情況中，較佳為使用二氯甲烷，及在 20 200829553 與氯化氫反應之情況中，較佳為使用四氫呋喃、二乙醚、 一 σ惡炫》或水。 供酯水解用之適當鹼為習知無機鹼。此等尤其包括鹼金 屬或鹼^金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧 化鉀或氫氧化鋇，或鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽，諸如碳 酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。較佳為使用氳氧化鈉或氫氧化鋰。 、供醋斷裂用之適當酸類通常為硫酸、氯化氫，氫氯酸、 溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯旙酸、甲 炫石黃酸或三氟甲烧石黃酸或彼等之混合物，選擇性添加水。 在弟二-丁酯之情況中’以氯化氫或三氟 的情況中以氫氯酸較佳。 。知，系在由〇 c至+1 〇〇 c之溫度範圍，較佳在+〇。〇至 c下斷裂。反應可在標準壓力、增壓或減壓（例如由ο」 至5巴）下進行。通常為使用標準壓力。 C(IV) [Z = CN卜⑴中之腈水解係以類似方 法猎在加熱環境下使腈與強驗（較佳為水性或乙醇性 化鉀溶液）或強酸（較佳為含水硫酸）反應。 級幾釀胺類[z = C0NH2]轉變成式⑴之叛酸 ^ 5 知方法’藉酸性或驗性水解或較佳藉在乙酸 ==肝混合物中與亞石肖酸鈉反應，接著以氫氣酸處理予 卜 丁例如猎舁過錳酸鉀或鉻（VI)藥劑， ά乳化氫（例如在尿素之存在下），或較佳與亞氯酸鋼（在 21 200829553 例如磷酸二氫鉀或醯胺基磺酸之存在下）反應。 供偶合反應（V) +(VI) —(II)用之過渡金屬催化劑、催化 劑配位子及辅助鹼可由文獻獲知[參見例如J. Hassan等人 之C/z㈣.如V.迎2, 1359-1469 (2002)]且可由市場取得。較佳者 為使用纪催化劑或鎳催化劑。 在硼酸偶合[於（VI)中M = B(OH)2]之情況中，反應係在 輔助鹼及選擇性之額外的催化劑配位子之存在下進彳^ 此 時較佳為使用氯化雙（三苯基膦）鈀（11)作為催化劑，^用三 (鄰-甲苯基）膦作為另一配位子及使用碳酸鉀水溶液作為 輔助鹼。在有機鋅化合物[於（VI)中M = ZnHal]之情況中， 教佳為使用四（三苯基膦）鈀（0)作為催化劑。 丨 供硼酸偶合（v) + (vi) [M= B(〇H)2]—(11)用之惰性溶劑 為例如醇類，諸如曱醇、乙醇、正_丙醇、異丙醇、正-丁 醇或第三-丁醇；_類’諸如二乙醚、二噁烷、四氫呋啥、 乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，諸如苯、曱苯、 二曱苯、己烧、環己烧或石油顧分，或其他溶劑，諸如二 曱基亞砜、二曱基曱酿胺、二曱基丙稀脲（DMpu)、 =甲基吼洛销（NMP)、吡啶、乙腈或是水。同樣可使用 月，m溶劑之混合物。較佳為使用二甲基甲醯胺或二噁烷。 偶合反應（V) + (VI) (π)通常在*_2(rc至+15(rc之溫 度範圍，較佳在代至+啊下進^反應可在標準壓力、 =壓或減壓（例如由0.5至5巴）下進行。通 準壓力。 本發明化合物之製備可藉下列合成流程圖予以說明： 22 200829553 流程1

DMF，RT-80°C ; c) : NaC102，NH2S03H，水/THF，〇°C]。

DMF，RT-60°C ; c) : 1· Ac0H/Ac20，NaN02，RT ; 2·含水 HQ， 23 200829553

[a) ·· Pd(PPh3)4，DMF/THF，RT ; b) : K2C03，DMF，4人分子篩， 60-100°C ; c) : LiOH，水/THF，RT]。 流程4

24 200829553 [a) : K2C03，DMF，RT-80°C ; b) ·· KOH，乙醇，迴流；c) ·· 7〇 %含水 H2S04，120°C]。 本电明之化合物具有南價值之藥理特性且可被用於預防 及治療人類及動物之疾病。 本發明之化合物為高度活性之PPAR-α調節劑且特別適 s供因月曰肪酸及葡甸糖代謝遭破壞所引起之心血管疾病之 一級及/或二級之預防及治療。此等疾病包括血脂異常（高 膽固醇血症、高三甘油酯血症、高餐後血漿三甘油酯濃度、 低a -脂蛋白血症、混合高脂血症）、動脈硬化症及代謝性 疾病（代謝症候群、高血糖症、胰島素_依賴型糖尿病、非 -胰島素_依賴型糖尿病、妊娠糖尿病、高胰島素症、抗胰 島素現象、葡萄糖不耐症、肥胖及糖尿病末期併發症，諸 如視網膜病變、腎病變及神經病變）。 身為高度活性之PPAR-a調節劑，本發明化合物亦特別 適合供心臟衰竭之一級及/或二級之預防及治療。 在本發明中，術語”心臟衰竭”亦包含更特殊或關連之疾 病形式，諸如右心衰竭、左心衰竭、整體衰竭、缺血性心 服症、擴張型心肌症、先天性心臟缺陷、心臟瓣膜缺陷、 因心臟瓣膜缺陷導致之心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣衰 竭、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣衰竭、三尖瓣狹窄、三尖瓣 =竭、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣衰竭、混合型心臟瓣膜缺 陷、心肌發炎（心肌炎）、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒 心肌炎、糖尿病型心臟衰竭、酒精毒性心肌症、心臟貯 積失調、舒張性心衰竭、收縮性心衰竭。 25 200829553 其他可藉本發明化合物予以治療之心血管疾病之獨立的 風險因子為高血壓、缺血、心肌梗塞、心絞痛、心肌無力、 再狹窄、肺性高金壓、增量纖維蛋白原及低密度，及 增加濃度之胞漿素原活化劑之抑制劑1 (PALi)。 此外二本發明化合物亦可被用於治療及/或預防微血管 及大血管損傷（血管炎）、再灌流損傷、動脈及靜脈血栓、 水腫、癌症（皮膚癌、脂肪肉瘤、腸胃道癌、肝癌、騰臟 癌、肺癌、腎臟癌、膀胱癌、攝護腺癌及生殖道癌）、中樞 神經，統之疾病及神經退化疾病（中風、阿茲海默氏症、m =金森氏症、癡呆症、癲癇、憂鬱症、多發性硬化症）、發 =病、免疫疾病（克隆氏症（Crohn，sdisease)、潰瘍性又 腸炎、紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、氣喘）、腎臟疾病（ 絲球腎炎）、曱狀腺疾病（甲狀腺機能亢進）、胰臟之疾 (胰腺炎）、肝纖維化、皮膚疾病（牛皮癬、痤瘡、濕 神經性皮炎、皮炎、角膜炎、疤痕形成、疣形成、滚瘡〜、 =毒病(HP V、HCMV、HIV)、惡質症、骨質疏 風、失禁及用於創傷癒合及血管新生。 本發明化合物之效能例如可於活體外藉實施例部 之轉活化檢驗法予以試驗。 ^ 本發明化合物之效能例如可於活體内藉 之研究予以試驗。 〗丨刀所4 別另提供本發明化合物供治療及/或預防疾病（特 別疋刖述疾病）之用途。 吁寸 本發明進-步提供本發明化合物供製造用以治療及/ 26 200829553 或預防疾病（特別是前述疾病）之醫藥品之用途。 本發明進一步提供一種利用有效量之至少一種本發明 化合物供治療及/或預防疾病（特別是前述疾病）之方^。 本發明化合物可單獨被使用或視需要與其他活性成分 組合使用。本發明進-步提供包含至少—種本發明化人ς 及一或多種其他活性成分之醫藥品，特別用於治 二 預防前述疾病。 a 供組合之適當的活性成分可舉例且為較佳者包括·· 脂質代謝之物質、抗糖尿病藥、低血壓製劑、灌注促進及 抗血栓藥劑以及抗氧化劑、趨化細胞激素拮 抑·、ΝΡΥ增效劑、食錢素增效劑、食慾抑 、PAF-AH抑制劑、消炎藥（c〇x抑制劑、咖4_為 體拮抗劑）、止痛藥（阿斯匹翁） 又 物。 未瓜）、抗憂鬱藥及其他精神藥 本發明尤其提供包含至少 成分及/餘血栓狀Lt。尿病[活性降血壓 本發明化合物較佳可組合一或多種之： •修飾脂質代謝之活性成分，例如且較佳 C〇A逛原酶抑制劑、HMG_CoA還原酶表現 ”、烯合成抑制劑、ACAT抑制劑:LDL'受體』導：： 肸固醇吸收抑制劑、聚合性膽汁酸吸收膽:：、

、MTP抑制劑、脂肪酶抑制劑' 二::吸 本乳芳酸類藥物、終驗酸、CETp抑制劑、ppAR_a、ppH 27 200829553 及PPAR-δ增效劑、RXR調節劑、EXR調節劑、 狀腺荷爾蒙及/或甲狀腺擬似物、Ατρ檸檬酸鹽 制劑、Lp(a)拮抗劑、第一型大麻受體拮抗劑、瘦身紊 受體增效劑、娃皮素受體增效劑、組織胺受體增效劑了 及抗氧化劑/自由基清除劑之組群。 η 德國醫生藥物手冊（Rote Uste) 2004/11第12章中所述之 、，糖=病藥物，例如且較佳為那些來自磺醯脲類、=胍 類、諾和隆錠（meglitinide)衍生物、葡萄糖酶抑制劑，胰 島素敏化劑、CCK 1受體增效劑、痩身素受體增效劑、 ^刺激糖新生及/或肝糖分解有關之肝酵素之抑制 劑、葡萄糖吸收之調節劑以及鉀離子管道開放劑，諸如 那些揭示於WO 97/26265及WO 99/03861中者之組群， •活性降血壓成分，例如且較佳為來自鈣拮抗劑、血管緊 張素All拮抗劑、ACE抑制劑、β受體阻斷劑、α受體 阻斷劑、EC£抑制劑及血管胜肽酶抑制劑之組群；且 •抗血栓劑，例如且較佳為來自血小板凝集抑制劑或抗凝 血劑之組群； •利尿劑； •皮質醛酮及礦物皮質酮受體拮抗劑； •血管升壓素受體拮抗劑； •有機硝酸鹽及NCM共應劑； •正向-心臟輸出增強活性化合物； 抑制環狀鳥核备單鱗酸酯（cGMP)及/或環狀腺核菩單 磷酸酯（cAMP)分解之化合物，例如攝酸二酯酶（pde) 28 200829553 1，2,3,4及/或5之抑制劑，特別是PDE 5抑制劑，諸如 西地那非（sildenafil)、伐登那非（vardenafil)及泰達拉非 (tadalafil)； •利尿鈉肽，諸如’’心房鈉尿肽Π(ΑΝΡ，阿那立肽（Anari-tide))、”B-型尿鈉肽”或"腦型尿鈉肽”(BNP，奈西立（Nes-iritide))、，，C-型尿鈉肽’’(CNP)及尿鈉素（urodilatin); •約敏感劑，例如且較佳為左西孟坦（levosimendan); •鉀補充劑； • NO-非依賴性但為血紅素-依賴性之鳥苷酸環化酶之刺 激劑，特別是描述於WO 00/6568、WO 00/06569、WO 02/42301 及 WO 03/095451 中之化合物； • NO-及血紅素-非依賴性之鳥苷酸環化酶之活化劑，特別 是描述於 WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462 及 WO 02/070510 中之化合物； •人類嗜中性彈力蛋白酶之抑制劑，例如西勒泰（sivelestat) 或 DX-890 (reltran); •抑制信號轉導串級之化合物，例如絡胺酸激酶抑制劑， 特別是梭拉芬尼（sorafenib)、依瑪替尼（imatinib)、幾非替 尼（gefitinib)及爾羅替尼（erlotinib);及/或 •影響心臟能量代謝之化合物，例如艾特莫西爾（etomo-xir)、二氣乙酸酯、雷諾拉清（ranolazine)或曲美他η井（trimet· azidine)。 修飾脂質代謝之活性成分應瞭解較佳指的是來自HMG-

CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、 29 200829553 膽固醇吸收抑制劑、MTP抑制劑、脂肪酶抑制劑、曱狀腺 荷爾蒙及/或曱狀腺擬似物、菸鹼酸受體增效劑、CETP 抑制劑、PPAR-γ增效劑、PPAR-δ增效劑、聚合性膽汁酸 吸收劑、膽汁酸再吸收抑制劑、抗氧化劑/自由基清除劑 以及第一型大麻受體枯抗劑之組群的化合物。 於本發明之一較佳具體例中，本發明化合物與來自史坦 、汀（statin)類之HMG_CoA還原酶抑制劑，例如且較佳為洛伐 他史坦、汀（lovastatin)、新伐史坦汀（simvastatin)、普伐史坦、;丁 (pravastatin)、福伐史坦汀（fluvastatin)、阿特伐史坦汀（atorva-statin)、羅素伐史坦汀（rosuvastatin)、賽里伐史坦汀（ceriva-statin)或否特伐史坦汀（pitavastatin))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與角鯊烯 合成抑制劑（例如且較佳為BMS-188494或TAK-475)組合 給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與ACAT 抑制劑（例如且較佳為亞油甲+胺（melinamide)、帕克特米 (pactimibe)、依佛西米（eflucimibe)或 SMP-797)組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與膽固醇 吸收抑劑（例如且較佳為列替米（ezetimibe)、替親赛德 (tiqueside)或帕瑪自昆賽德（pamaqueside))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與MTP抑 制劑（例如且較佳為印皮泰匹（implitapide)或JTT-130)組合 給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與脂肪酶 30 200829553 抑制劑（例如且較佳為歐里斯坦（orlistat))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與曱狀腺 荷爾蒙及/或曱狀腺擬似物（例如且較佳為D-曱狀腺素、 3,5,3’-三碘甲狀腺原胺酸（T3))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與菸鹼酸 受體增效劑（例如且較佳為於驗酸、阿西莫司（acipim〇x)、 阿昔呋喃（acifran)或雷迪可（racjec〇i))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與CETP 抑制劑（例如且較佳為托斯特皮（t〇rcetrapib)、JIT-705或 CETP-疫苗（Avant))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與ppAR-γ 增效劑（例如且較佳為tl比格列g同（pi〇glitaz〇ne)或羅西格列酮 (rosiglitazone))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與ppARJ 增效劑（例如且較佳為GW 501516)組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與聚合性 膽汁酸吸收劑（例如且較佳為膽苯烯胺（cholestyramine)、考 來替 >白（colestipol)、考來蘇伐（c〇ies〇ivam)、膽特膠（cholesta-Gel)或考來替米（Colestimid))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與膽汁酸 再吸收抑制劑（例如且較佳為ASBT(= IBAT)抑制劑，諸如 AZD-7806、S-892卜 AK_105、BARI-174卜 SC-435 或 SC-635) 組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與抗氧化 31 200829553 劑/自由基清除劑（例如且較佳為普羅布可（probucol)、 AGI-1067、BO-653 或 AEOL-10150)組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與第一型 大麻受體拮抗劑（例如且較佳為利莫那班（Rimonabant)或 SR-147778 )組合給藥。 抗糖尿病藥物應瞭解較佳指的是胰島素及胰島素衍生 物以及口服活性低血糖酸化合物。此處，胰島素及胰島素 衍生物包括動物、人體或生物技術來源之胰島素及其之混 合物。口服活性低血糖活性成分較佳包括磺醯脲類、雙胍 類、諾和隆錠衍生物、葡萄糖酶抑制劑及PPAR-γ增效劑。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與胰島素 組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與磺醯脲 類（例如且較佳為托丁酸胺（tolbutamide)、格列本脲（Glibe-nclamide)、格列美脲（glimepiride)、格列吼嗓（glipizide)或 格列齊特（gliclazide))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與雙胍類 (例如且較佳為甲服明（metformin))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與諾和隆 錠衍生物（例如且較佳為雷帕格尼（repaglinide)或奈特格尼 (nateglinide))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與葡萄糖 酶抑制劑（例如且較佳為米格利妥（miglitol)或阿卡波糖 (acarbose))組合給藥。 32 200829553 於本發明之—較佳具體例中，本發明之化合物盘心r Y二效f (例如來自嗟唾烷二_，例如且較佳為匹格列 _1〇ghtazone)或羅斯格列酮（r〇sigHtaz〇ne)組合給藥。 降血卿應瞭解較佳指的是來自鈣拮抗劑、血管 素All拮抗劑、ACE抑制劑、β ^ 劑及利尿劑組群之化合物。β ^阻_、α_^_ 於本發明之-較佳具體例中，本發明之化合物與利 ，(例如且較佳為環利尿劑，諸如利料胺（fc_ide)、布 吴他尼（bumetamde)或托希米（t〇rsemide)、或奉亞荞 (thiazide)^ ^ 亞秦）組合給藥。 於本發明之-較佳具體例中，本發明之化合物與皮質酸 酮及礦物皮質酮受體拮抗劑（例如且較佳為螺内酉旨或依普 勒酮（eplerenone))組合給藥。 於本發明之-較佳具體例中，本發明之化合物與血管升 壓素受體拮抗劑（例如且較佳為考尼伐坦（_ivaptan)、托 伐坦（tolvaptan)、里希伐坦（lixivaptan)4 SR i2i463 )組合 給藥。 於本發明之-較佳具體例中，本發明之化合物與有機石肖 酸鹽或NO供應齊J (例如且較佳為硝普納⑽r〇p譲ide)、 硝化甘油、單硝酸異山梨醇、二硝酸異山梨醇、嗎多明 sidomine)或SIN-1)或與吸入性N〇組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中’本發明之化合物與正向_ 心臟輸出增強活性化合物（例如域佳為強㈣糖體（毛地 33 200829553 黃（digoxin))、β-腎上腺素及多巴胺作用增效劑，諸如異丙 腎上腺素（isoproterenol )、腎上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺） 組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與鈣拮抗 劑（例如且較佳為尼芬地平（nifedipine)、艾姆羅地平（ami〇_ dipine)、凡洛潘米（verapamil)或地替阿井（ditiazem))組合給 藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與血管緊 張素All括抗劑（例如且較佳為氯沙坦（l〇sartan)、維沙坦 (valsartan)、坎德沙坦（candesartan)、安布沙坦（embusartan)或 泰味沙坦（telmisartan))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與ACE抑 制劑（例如且較佳為依那普利（enalapril)、蓋普特普利（capto-pril)、雷米普利（ramipril)、地拉普利（delapril)、福辛諾普利 (fosinopril)、喳諾普利（quinopril)、派林度普利（perindopril) 或川度普利（trandopril))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與β-受體 阻斷劑（例如且較佳為普萘洛爾（propranolol)、阿替洛爾 (atenolol)、替莫洛爾（timolol)、平哚洛爾（pindolol)、阿普洛 爾（alprenolol)、氧浠洛爾（oxprenolol)、潘布洛爾（penbutolol)、 布拉洛爾（bupranolol)、米替普洛爾（metipranolol)、那度洛爾 (nadolol)、美平洛爾（mepindolol)、卡拉洛爾（carazalol)、索它 洛爾（sotalol)、麥妥普洛爾（metoprolol)、貝他索洛爾（betax-olol)、賽里普洛爾（celiprolol)、百蘇普洛爾（bisoprolol)、卡特 34 200829553 洛爾（cartelol)、艾斯莫洛爾（esmolol)、來貝他洛爾（labetalol)、 卡維地洛（carvedilol)、阿達普洛爾（adaprolol)、蘭地洛爾 (landiolol)、尼必氟洛爾（nebivolol)、艾潘洛爾（epanolol)或布 辛洛爾（bucindolol))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與α-受體 阻斷劑（例如且較佳為普雷洛辛（prazosin))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與交感張 力性藥物（例如且較佳為利血平（reserpine)、克羅尼丁（clo-nidine)或曱基多巴（methyldopa))或與鉀離子管道增效劑 (例如且較佳為米諾西迪（minoxidil)、重氮氧化物（dia-zoxide)、雙肼拉唤（dihydralazine)或肼拉噃（hydralazine)) 組合給藥。 抗血栓藥劑應暸解較佳指的是來自血小板凝聚抑制劑 或抗凝血劑組群之化合物。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與血小板 凝集抑制劑（例如且較佳為阿斯匹靈、氯σ比格雷（clopido-grel)、氣 + 口塞口定(ticlopidine)或雙口密口辰胺醇（dipyridamole))組 合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與凝血酶 抑制劑（例如且較佳為西米格傳（ximelegatran)、米嘻格傳 (melagatran)、雙凡里路丁（bivalirudin)或克萊森（Clexane))組 合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與GHIb/ Ilia拮抗劑（例如且較佳為替洛菲朋（tirofiban)或阿西塞邁 35 200829553 (abciximab))組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與因子Xa 抑制劑（例如且較佳為里凡羅撒巴（rivaroxaban) (BAY 59-7939)、DU-176b、艾。比瑟班（apixaban)、歐它米瑟班（otami-xaban)、菲丹瑟班（fidexaban)、雷薩瑟班（razaxaban)、芬達 口辰奴（fondaparinux)、依達唆奴（丨出^卩&1^1111\)、？]\40-3112、丫]\4-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-102卜 DX 9065a、 DPC 906、JTV 803、SSR_126512 或 SSR-128428)組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與肝素或 低分子量（LMW)肝素衍生物組合給藥。 於本發明之一較佳具體例中，本發明之化合物與維生素 K拮抗劑（例如且較佳為香豆素）組合給藥。 於本發明中，特佳者為包含至少一種本發明之化合物與 一或多種選自由HMG-CoA-還原酶抑制劑（史坦、汀）、利尿 劑、β-受體阻斷劑、有機硝酸鹽及NO供應劑、ACE抑制 劑、血管緊張素All括抗劑、皮質經嗣受體及礦物皮質酮 受體拮抗劑、A管升壓素受體拮抗劑、血小板凝聚抑制劑 及抗凝血劑所成組群中之其他活性成分之組合物，及其供 治療及/或預防前述疾病之用途。 本發明進一步提供醫藥產品，其包含至少一種本發明之 化合物’通常含有一或多種惰性、無毒性、醫藥上適合之 賦形劑，及其用於前述目的之用途。 本發明之化合物具有全身性及/或局部作用。為此目 的’彼等可以適當方式，例如經由口、腸、肺、鼻、舌下、 36 200829553 架予以給藥知皮膚、經皮、結膜、耳或成為移植物或支 /就此等、、Ό藥路徑而言，本發明之化合物可於一適舍 形式中予以給藥。 田/、 it 口服投藥者為根據習知技藝作用且迅速釋放本發 口勿之投藥形式及/或改良形式，其包含本發明之化 晶及/或無定形化及/或溶解形式中，例如錠劑 余塗覆錠劑’例如具腸衣或以延遲方式溶解之 二復物或為不可溶但可控制本發明化合物釋放之塗覆 乡晨（例如硬明膠或軟明膠膠囊）、糖衣錠劑、顆粒、 =:粉末、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。 :腸外投藥可藉避免生物吸收之步驟（例如靜脈内、動 :::心臟内、脊髓内或腰椎内），或藉生物吸收（例如肌 ϋΙ f Γ、皮内、穿皮或腹膜内）纟進行。適合胃腸外 C形式尤其是呈溶液、懸浮液、乳液、凍 滅囷粉末形式之用於注射及灌注之製備物。 古f他？合之投藥路徑為適合供吸人之醫藥品（尤其是粉 吸入盗、喷霧器）、鼻滴液、溶液或喷劑、經舌部、舌下 ::頰投藥之錠劑、薄膜，圓片或膠囊、栓劑、投予至耳 3眼1之製備物、陰道膠囊、水懸浮液（水液、震逢混 =、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、經皮治療系統（例如 貼^、乳劑、糊膏、料、撲粉、植人物或支架。 車乂佳者為經口或胃腸外投藥，特別是經口及靜脈内投藥。 37 200829553 ^ ^^^ ° 'b ^ ^1 此等佐劑尤其包括載劑（ 二口 〔：以貫:。 醇）、溶齊U例如液能变,1、 甘露糖 劑（例如十二美护辦h乳化劑及分散劑或濕潤 ,^ 土瓜·文鈉、聚氧山梨糖醇油酸酯）、黏著劑（例 二=比…)、合成及天然聚合物(例：白=(例

抗氧化劑’諸如抗壞血酸)、著色劑(例如-機ΐ科，諸如氧化鐵）及香味及氣味橋正劑。 …、 2發現在胃腸外投藥的情況中 毫克/公斤，較佳約0.01至05=: 二=，以獲得有效的結果。在口服投藥的情況中％; 為約0·01至100臺吞/八c + 。丁 片】里 U毛克/公斤，較佳約0.01至20毫克/公 斤，^特佳為^至⑺亳克/公斤體重。 仏 徑仏=:你：需要改變所述用量’亦即視體重、投藥路 貞之個別反應、製備物類型及投藥的時間點 二f間隔而定。因此，於-些情況中，投予低於上述最 μ用置為足夠的’然而在其他情況中，必須超過所述之上 限。在大量投藥之情況中’建議將其分成複數個別劑量於 一天之間投藥。 、 一以下之貫施例詳細說明本發明。但本發明並非限於此 貫施例。 、 旦除非另有指明，否則下列試驗及實施例中之百分比為重 置百分比，份為重量份。對液體/液體溶液之溶劑比例、 稀釋比例及濃度分別以體積為準。 38 200829553 【實施方式】 f A.實施例 縮寫： Α〇2〇 乙酸酐 AcOH 乙酸 aq. 含水 br. 寬（於NMR中） TLC 薄層層析 DCI 直接化學離子化（於MS中） DCM 二氯曱烷 DMF 二曱基曱醯胺 DMSO 二曱基亞石風 El 電子衝擊離子化（於MS中） eq. 當量 ESI 電子喷霧離子化（於MS中） h 小時 Hal 鹵素 HPLC 高壓高效液體層析 LC-MS 液體層析-結合之質譜法 min 分鐘 MS 質譜法 mz 中央多重線（於NMR中） NMR 核磁共振光譜法 o-Tol 鄰-甲苯基 39 200829553

Ph 苯基 RP 逆相（於HPLC中） RT 室溫

Rt 滯留時間（於HPLC中） THF 四氬吱喃 UV 紫外線光譜 v/v (混合物之）體積對體積比例 LC-MS 及 HPLC 法 方法 1 (XC-MS): 儀器種類MS : Micromass ZQ ;儀器種類HPLC ·· HP 1100系 列；UV DAD ;管柱 Phenomenex Gemini 3μ 30 毫米 X 3·00 毫 米；溶離液A : 1公升水+ 0.5毫升50%甲酸，溶離液Β : 1公升乙腈+ 0.5毫升50%曱酸；梯度：0·0分鐘90%Α—2·5 分鐘30%Α—3·0分鐘5%Α->4·5分鐘5%Α ;流速·· 〇·〇分鐘 1毫升/分鐘—2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐 溫：50°C ; UV偵測：210奈米。 方法 2 (LC-MS): 儀器種類 MS : Micromass ZQ，儀器種類 HPLC: Waters Alliance 2795 ;管柱·· Phenomenex Synergi2pHydro-RP 汞 20 毫米 x 4 毫米；溶離液A: 1公升水+ 0·5毫升50%曱酸，溶離液B · 1公升乙腈+0·5毫升50%曱酸；梯度：0·0分鐘9〇%a^25 分鐘30%Α—3·0分鐘5%Α—4·5分鐘5%A ;流速·· 〇 〇分鐘 1毫升/分鐘—2·5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；_ 200829553 溫：50°C ; UV偵測：210奈米。 方法 3 (XC-MS): 儀器：Micromass Quattro LCZ 配備 HPLC Agilent Series 1100 ; 管柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100 毫米 x3 毫米； 溶離液A : 1公升水+ 0.5毫升50%曱酸，溶離液B : 1公 升乙腈+ 0.5毫升50%曱酸；梯度：0.0分鐘90%A~>2分鐘 6 5 % A— 4 · 5分鐘5 % A— 6分鐘5 % A ;流速：2毫升/分鐘； 爐溫：40°C ; UV偵測：208-400奈米。 方法 4 (XC_MS): 儀器：Micromass Quattro LCZ 配備 HPLC Agilent Series 1100 ; 管柱·· Phenomenex Synergi 2μ Hydro_RP 汞 20 毫米 x4 毫米； 溶離液A : 1公升水+ 0.5毫升50%曱酸，溶離液B : 1公 升乙腈+ 0·5毫升50%曱酸；梯度·· 0·0分鐘90%A—2.5分 鐘30%Α—3·0分鐘5%Α—4·5分鐘5%A;流速：0·0分鐘1 毫升/分鐘—2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐溫： 50°C ; UV 偵測·· 208-400 奈米。 方法 5 (XC-MS): 設備種類 MS : Waters ZQ ;儀器種類 HPLC ·· Waters Alliance 2795 ;管柱：Merck Chromolith RP18e 100 毫米 x 3 毫米；溶 離液A : 1公升水+ 0·5毫升50%曱酸，溶離液B : 1公升 乙腈+ 0.5毫升50%曱酸；梯度：0·0分鐘90%A—2分鐘 65%A—4.5分鐘5%A—6分鐘5%A ;流速：2毫升/分鐘； 爐溫：4(TC ; UV偵測：210奈米。 200829553 方法 6 (LC-MS): 儀器：Micromass Quattro LCZ 配備 HPLC Agilent Series 1100 ; 管柱：Phenomenex Gemini 3μ 30 毫米 x 3.00 毫米；溶離液 A ·· 1公升水+ 0.5毫升50%曱酸，溶離液B ·· 1公升乙腈+ 0.5 毫升50%曱酸；梯度：0·0分鐘90%A—2.5分鐘30%A->3.0 分鐘5%Α->4·5分鐘5% A;流速：0·0分鐘1毫升/分鐘—2.5 分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐溫：50°C ; UV偵測： , 208-400 奈米。 % 方法 7 (LC-MS): 儀器種類MS : Micromass ZQ ;儀器種類HPLC : HP 1100系 列；UV DAD ;管柱 Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP 汞 20 毫 米x 4毫米；溶離液A : 1公升水+ 0·5毫升50%曱酸，溶 離液Β : 1公升乙腈+ 〇·5毫升50%曱酸；梯度：0·0分鐘 90%Α~>2·5 分鐘 30%Α->3·0 分鐘 5%Α—4.5 分鐘 5%Α ;流 速：〇·〇分鐘1毫升/分鐘一>2·5分鐘/3.0分鐘/4·5分鐘2毫 i 升/分鐘；爐溫·· 50°C ; UV偵測：210奈米。 友法8 (製備性HPLC): 儀态·· Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806 ;管柱·· Grom-Sil C18 10 微米，250 毫米 x 30 毫米； >谷離液· A -水’ B =乙腊；梯度：0 · 0分鐘10 % B-> 3分鐘 10% B—30 分鐘 95% Β->42·1 分鐘 10% B—45 分鐘 10% Β ;流速：50毫升/分鐘；管柱溫度：RT ; UV偵測：210 奈米。 42 200829553 方法9 (製備性HPLC): 儀器：Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806 ; 管柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE 10μ，250 毫米 x 40 毫米；溶離 液· 水’ Β =乙赌；梯度·· 0·0分鐘1分鐘1 〇%Β -27 分鐘 98%Β—34 分鐘 98%Β->34·01 分鐘 1〇%Β ;流速： 5〇毫升/分鐘；管柱溫度·· RT ; UV偵測：214奈米。 灰法10 (製備性HPLC): 儀器：Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806 ; 管柱：Grom_Sil 120 ODS-4HE 10μ，250 毫米 x 40 毫米；溶 離液：水+0.75毫升曱酸/L水，Β =乙腈；梯度：〇.〇分 鐘 10%Β->3 分鐘 10%B—27 分鐘 98%Β—34 分鐘 98%Β—34 分鐘 98%Β->34·01 分鐘 10%Β—38 分鐘 10%Β ;流速：50 毫升/分鐘；管柱溫度：RT ; UV偵測：214奈米。 ^Jk 11 (LC-MS)： 儀器·· Micromass Quattro LCZ 配備 HPLC Agilent Series 1100 ; 管柱：Phenomenex Synergi 2·5μ MAX-RP 100A 汞 20 毫米 x 4 毫米；溶離液A: 1公升水+ 0·5毫升50%曱酸，溶離液B : 1公升乙腈+ 0·5毫升50%甲酸；梯度：0·0分鐘90%A—0.1 分鐘 90%A~>3.0 分鐘 5%A—4.0 分鐘 分鐘 90% A ;流速：2毫升/分鐘；爐溫：50°C ; UV偵測·· 208-400 奈米。 12 (LC-MS)： 設備種類 MS : Micromass ZQ;設備種類 HPLC: Waters Alliance 43 200829553 2795 ;管柱：Phenomenex Synergi 2·5μ MAX-RP 100A 汞 20 毫米x 4毫米；溶離液A : 1公升水+ 0.5毫升50%曱酸， 溶離液Β : 1公升乙腈+ 0.5毫升50%曱酸；梯度：0·0分 鐘 90%Α—0.1 分鐘 90%Α~>3·0 分鐘 5%Α—4·0 分鐘 5%A— 4.01分鐘90%Α ;流速：2毫升/分鐘；爐溫：50°C ; UV偵 測：210奈米。 方法13 (贺備性HPLC): 儀器：Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806 ; 管柱· Grom-Sil 120 ODS-4HE 10μ，250 宅米 x 40 毫米；溶 離液：Α=水，Β=乙腈；梯度：0·0分鐘30%Β·->5分鐘30 30 分鐘 95%Β—50 分鐘 95%Β—51 分鐘 30%Β—55 分 鐘30%Β ;流速：50毫升/分鐘；管柱溫度：RT ; UV偵測： 214奈米。 方法 14 (XC-MS): 儀器：Micromass QuattroPremier 配備 Waters UPLC Aaquity ;管 柱·· ThermoHypersilGOLD 1·9μ50 毫米 χ 1 毫米；溶離液 A : 1公升水+ 0.5毫升50%曱酸，溶離液B : 1公升乙腈+ 0.5 毫升50%曱酸；梯度：0·0分鐘90%A—0.1分鐘90%A->1.5 分鐘10%Α->2·2分鐘10%A ;爐溫：50°C ;流速：0.33毫 升/分鐘；UV偵測：210奈米。 起始化合物及中間體

實施例1A 44 .0 200829553 驗酸

將古6毛克（114鼋莫耳）之4_(三氟甲基）苯基硼酸和 3.41笔升_(6.82亳莫耳）之2 M碳酸鉀水溶液添加至2⑼毫 ^(1.14毫莫耳）溶解於4毫升dmf中之2,6_二氣-於驗越 2-氯-6-[4-(三氟甲基）笨基]菸 雔(。於苯m分鐘之後，添加159毫克（〇·23毫莫耳）氯化 雙（二本基膦）鈀（11)和35毫克（〇11毫莫耳）三_2_甲苯基 料於至/jra•下撥拌反應混合物過夜。於在室溫下靜置2天 之後’為便於處理’先卩10毫升水稀釋混合物並盥約4 毫升之1N氫氯酸混合，然後和2()毫升乙酸乙§旨一起

並通過10克石夕薄土過濟。將1 # A 應將有機相移除並予以濃縮，將殘 餘物藉製備性HPLC (方法9)進杆姑外说Μ )運仃純化。獲得157毫克（ 論值之48%)之目標化合物。 4 NMR _ MHz，DMS0_d6) :^ 7 94 (αα，ββ，系 ΑΑ’部分，2H)，8.32(d,1H)，8.38(d,m)，8.38(AA，BB，M 之 BB，部分，2H)，10·32 (s，1H)。 … LC-MS (方法 2):Rt = 2.70 分鐘；_ 。

實施例2A 2-氣-6-[3-(三氟曱基）苯基]於驗齡 45 200829553

類似於實施例1 A製備及純化標題化合物。藉於;g夕膠上 層析進行額外的純化（溶離液·· 10:1，接著4:1之環己烧/ 乙酸乙酯）。200毫克（1.14毫莫耳）之2,6-二氯-菸鹼醛和216 毫克（1.14毫莫耳）之3-(三氟曱基）苯基硼酸提供202毫克 (理論值之62%)之目標化合物。 LC_MS (方法 2) : Rt = 2·67 分鐘；m/z = 286 [M+H]、

實施例3A 2-氯-6-[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]於驗酸

類似於實施例1A製備及純化標題化合物，但使用兩倍 用量之三-2-曱苯基膦（69毫克，0.23亳莫耳總反應時間 為約5天。200毫克（1.14毫莫耳）之2,6_二氯_菸鹼醛和255 耄克（1.14耄莫耳）之4-氣-3-(三氟曱基）苯基硼酸提供139 毫克（理論值之38%)之目標化合物。

NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ά = 7.94 (d, 1H), 8.38 (AB 糸統，2H)，8·48 (dd，1H)，8.55 (d，1H)，10.31 (s，1H)。 LC-MS (方法 3) : Rt = 4·28 分鐘；m/z = 338 [M+H+H2〇]+， 46 200829553

320 [M+H]+。 實施例4A 2-氯-6-(4-氟-3-曱基苯基）菸驗醛

類似於實施例3A製備及純化標題化合物。200毫克（1.14 宅莫耳）之2,6-二氯菸鹼醛和175毫克（114毫莫耳）之4_氟 -3-曱基苯基硼酸提供1〇〇毫克（理論值之35%)之目標化合

n NMR (400 MHz，DMSO-d6) H34 (s，3H)，7.33 (t， 1H)，8·〇5 (ddd，1H)，8.14 (dd，1H)，8·19 (d，1H)，8·30 (d5 1H)，10.29 (s，1H)。 LC MS (方法 2) · Rt = 2·63 分鐘；m/z = 250 [M+H]+。 氯4-(3-氟-4-曱基苯基）菸鹼醛

類似於實施例1A製備及純化標題化合物。總反應時間 為約5天。在相同條件下藉另一 HPLC純化產物部分。200 47 200829553 毫克（1.14毫莫耳）之2,6_二氯菸鹼醛和175毫克（114毫莫 耳）之3-氟-4-曱基苯基硼酸提供129毫克（理論值之45%) 之目標化合物。 H NMR (500 MHz? DMSO-d6) : S= 2.19 (s5 3H)? 7.48 (t? 1H), 7.92 (d，1H)，7.94 (d，1H)，8·23 (d, 1H)，8·30 (d, 1H), 10.28 (s，1H)。 LC-MS (方法 6) · Rt - 2·72 分鐘；m/z = 268 [M+H+H2〇]+，

250 [M+H]+ 〇 實施例6A 2-氣-6-(2,3-二氟苯基）於驗酸

於攪拌中添加179毫克（1·14毫莫耳）之2,3-二氟苯基硼 酸’接著添加3.4毫升2 Μ碳酸鉀水溶液至含2〇〇毫克（1 · 14 耄莫耳）2,6-二氣。比咬-3-曱酸於4毫升二α惡烧中之溶液 中。於10分鐘之後，添加160毫克（0.23毫莫耳）氯化雙（三 苯基膦）鈀（II)和69毫克（0.23毫莫耳）三-2-曱苯基膦，然後 在60°C下攪拌反應混合物過夜。收集處理混合物並直接藉 製備性HPLC (方法9)予以純化。於含有三_2_曱苯基膦之 混合物中獲得144毫克（理論值之50%)之目標化合物，以 此形式將其進一步反應。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6)： (5 = 7.42 (tdd, 1H), 7.65 (dtd, 48 200829553 1H)，7.80 (ddt，1H)，8·06 (dd，1H)，8.39 (d，1H)，10.31 (s 1H)。 ’ LC-MS (方法 1) · Rt : 2.60 分鐘；m/z = 254 [M+H]+。

實施例7A 2 -氣-6-(2-(氯苯基）於驗搭

▼一，叫〜、、、ν 〜α你儿令、 物’含有不純物氧化三-2-甲苯基膦。 WMS (方法 3) · Rt 二 3.71 分鐘；m/z = 252 [Μ+Η]+ (氧化 一 2-甲笨基膦· Rt = 3·67 分鐘；m/z = 321 [Μ+Η]+)。 i 2_氣-6-(2,3-二甲基苯基）菸鹼醛

〇 類似於實施例6A’以2,3_二甲基苯基舰為起始物，製 八，純化標題化合物。獲得產率為理論值之53%之目標化 令物。 49 200829553 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 2.21 (s? 3H)? 2.33 (s? 3H)，7.20-7.28 (m，2H)，7·31 (dd，1H)，7.71 (d，1H)，8·31 (d， 1H)，10.33 (s，1H)。

LC_MS (方法 1) : Rt = 2·63 分鐘；m/z = 246 [M+H]+。 實施例9A 2-氯-6-[3-(三氟曱氧基）苯基]菸鹼醛

類似於實施例6A，由3-(三氟曱氧基）苯基硼酸為起始 物，製備及純化標題化合物。獲得產率為理論值之34%之 目標化合物。 咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6):7·59 (br· d，1H)，7·72 (t 1Η)，8·13 (br· s，1Η)，8·23 (d，1Η)，8·31 (d，1Η)，8·36 (d，1Η; 10·31 (s5 1H)。 ’ ） LC，MS (方法 2) : Rt = 2.73 分鐘；m/z = 302 [M+H]+ 〇

f施例10A 2-氯甲氧基苯基）終驗搭

50 200829553 類似於實施例6A，以2-氟-3-曱氧基苯基硼酸為起始 物’製備及純化標題化合物。獲得產率為理論值之約31% 之目標化合物，含有不純物三_2_曱苯基膦氧化物。 LC-MS (方法 1) : Rt = 2·44 分鐘；m/z = 284 [M+H+H20]+， 266 [M+H]+(三-2-曱苯基膦氧化物：Rt = 2·48分鐘；m/z = 321 [M+H]+)。

實施例11A 2-(2-氯苯氧基）-6_[4-(三氟曱基）苯基]菸鹼醛

耳）碳酸鉀添加至145毫克（〇·51毫莫耳）之來自實施例1A 之2氯6 [4-(二氟甲基）苯基]於鹼酸:溶於3毫升dmf中之 /合液中於至/皿下攪拌混合物過夜，然後在8〇。〇下攪拌約 4小日守，以使反應完全，於自固體過濾之後，藉製備性肌c (方法9)予以純化。獲得m毫克（理論值之92%)之目標化 合物。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 = 7.4〇 (t? 1H), 7.47-7 58 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.04 (d 1H), 8.41 (d，1H)，10.50 (s，1H)。 ’ 51 200829553 LC-MS (方法 2) : Rt = 3.05 分鐘；m/z = 378 [M+H]+。

實施例12A 2-(2-氯苯氧基）-6-[3-(三氟甲基）苯基]菸鹼醛

類似於實施例11A製備灰純化標題化合物。在下之 反應時間為2小時。由來自實施例2A之190毫克（0.61毫 莫耳）之2-氣-6-[3-(三氟曱基）苯基]菸鹼醛和毫克（〇·61 毫莫耳）之2-氯酚起始，獲得138毫克（理論值之90%)之目 標化合物。 屯 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : ά = 7·41 (td，1H)，7·48-7·58 (m，2Η)，7·65-7·73 (m，2Η)，7·82 (d，1Η)，8.09 (d，1Η)，8.11 (br· s，1H)，8·20 (d，1H)，8.40 (d，1H)，10.50 (s，1H)。 LC_MS (方法 2) ·· Rt = 3.04 分鐘；m/z = 378 [M+H]+。 實施例」 2-(2-氯笨氧基）-6_卜氯_3_(三氟曱基）苯基]於鹼醛 52 200829553

類似於實施例12A製備及純化標題化合物。由來自實施 例3A之135毫克（0.37毫莫耳）之2-氯_6-[4氯·3-(三氟曱基） ( 苯基]菸鹼醛和47毫克（〇·3 7毫莫耳）之2-氯酚起始，獲得 148毫克（理論值之98%)之目標化合物。 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： d = 7.41 (td5 1H)5 7.47-7.58 (m，2H)，7·68 (dd，1H)，7.84 (d，1H)，8·1〇 (d，1H)，8·16-8·24 (m，2H)，8.41 (d，1H)，10.49 (s，1H)。 LC-MS (方法 2) : Rt = 3·15 分鐘；m/z = 412 [M+H]+。

實施例14A 2-(2-氣苯氧基）-6-(4-氟-3-甲基苯基）於驗酸

類似於實施例11A製備及純化標題化合物。由來自實施 例4A之95亳克（0.38毫莫耳）之2_氣_6_(4_氣冬甲基苯基) 於鹼醛和49宅克（〇·38毫莫耳）之2-氯酚起始，獲得118毫 53 200829553 克（理論值之91%)之目標化合物。 }H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 2.22 (s9 3Η)5 7.20 (t? 1Η)，7·39 (ddd，1Η)，7.48-7.56 (m，2Η)，7·64-7·70 (m，2Η)， 7.82 (dd，1H)，7·91 (d，1H)，8.33 (d，1H)，10.47 (s，1H)。 LC-MS (方法 3) : Rt = 4.46 分鐘；m/z 342 [M+H]+。

實施例15A 2-(2-氣苯氧基）-6-(3-氣-4-甲基苯基）於驗醒^

將51毫克（0·40毫莫耳）之2-氯酚和166毫克（1.20毫莫 耳）碳酸鉀添加至100毫克（0.40毫莫耳）之來自實施例5Α 之2-氯-6-(4-氟-3-曱基苯基）菸鹼醛溶於2毫升DMF中之 溶液中。於室溫下攪拌混合物過夜，並再經過一天後，於 80°C下攪拌5小時，以使反應更完全，於自固體過濾之後， 藉製備性HPLC (方法9)予以純化。獲得125毫克（理論值 之91%)之目標化合物。 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ·· 5 = 2·24 (s，3H)，7·35 (t， 1Η)，7.40 (ddd，1Η)，7.48-7.57 (m，3Η)，7·62 (dd，1Η)，7·68 (dd，1H)，7·95 (d，1H)，8·34 (d，1H)，10.47 (s，1H) 〇 LC-MS (方法 6) : Rt = 3·06 分鐘；m/z = 342 [M+H]+ 〇 54 參 200829553

實施例16A 2-(2-氯苯氧基）_6_(2,3-二氟苯基）蒋鹼盤

將75毫克（0·59毫莫耳)之2_氯酚和221毫克（ι 6〇毫莫 耳）碳/酸鉀添加至135毫克（0·53毫莫耳）之來自實施例6Α 之2-氯-6-(2,3-二氟苯基）菸鹼醛溶於4毫升DMf中之溶液 中。隨後於60 C下授拌混合物過夜。於自固體過濾之後， 藉製備性HPLC (方法9)予以純化，獲得U1毫克（理論值 之60%)之目標化合物。

lR NMR (400 MHz? DMSO-d6)： (5 = 7.20-7.31 (m5 1H)? 7.31-7.42 (m，2H)，7·42-7·60 (m，3H)，7·66 (dd，1H)，7.78 (dd， 1H)，8.42 (d，1H)，10.50 (s，1H) 〇 LC-MS (方法 3) ·· Rt = 4.29 分鐘；m/z = 346 [M+H]+。 實施例17A 2-(2-氯苯氧基）-6-(2-氣苯基）菸驗酸

55 200829553 類似於實施例16 A製備及純化標題化合物。由來自實施 例7A之125毫克（61%純度，約〇·3〇毫莫耳）之2-氯-6_(2-氯苯基）菸驗藤起始，獲得85毫克（理論值之82%)之目標 化合物。 ]H NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： 5 = 7.31 (td5 1H)? 7.37-7.54 (m，6H)，7·60 (dd，1H)，7·62 (d，1H)，8·38 (d，1H)，10·51 (s， 1H)。 「 LC-MS (方法 3) : Rt = 4·27 分鐘；m/z = 344 [M+H]+。

實施例1 8 A 2-(2-氯苯氧基）-6-(2,3-二甲基苯基）於驗搭

類似於實施例16A製備及純化標題化合物。由來自實施 例8A之14〇毫克（〇·5?毫莫耳）之2_氯_6-(2,3_二甲基苯基) ^鹼醛起始’獲得158毫克（理論值之82%)之目標化合物。 !H NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： δ= 1.97 (s? 3H)5 2.21 (s5 3H)，7·1〇-7·17 (m，2H)，7·18-7·24 (m，1H)，7·32 (td，1H)， 7.40-7.49 (m，3H)，7·60 (dd，1H)，8·34 (d，1H)，10.50 (s， 1H)。 LC-MS (方法 1) : Rt = 3·07 分鐘；m/z = 338 [M+H]+。 56 200829553

實施例19A 2-(2-氯苯氧基）-6-[3-(三氟甲氧基）苯基]菸鹼醛

， 類似於實施例16 A製備及純化標題化合物。由來自實施 例9A之110毫克（0.37毫莫耳）之2 -氣-6-[3-(三氟曱氧'基） 苯基]菸鹼醛起始，獲得139毫克（理論值之97%)之目標化 合物。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6):占=7.40 (td，1H)，7.45 (br dd，1Η)，7.47-7.57 (m5 2H)，7.59 (t，1H)，7·67 (dd，1H), 7·73 (br· t，1H)，7·95 (br. d，1H)，8·03 (d，1H)，8.39 (d，1H)，10.49 (s，1H) 〇 (LC-MS (方法 5) : Rt = 4.38 分鐘；m/z = 394 [m+H]+。

實施例20A 2-(2-氯苯氧基）-6-(2-氟-3-甲氧基苯基）菸鹼醛

57 200829553 類似於實施例16A製備及純化標題化合物。由來自實施 例10A之100毫克（0.38毫莫耳）之2-氯-6-(2-氟-3-甲氧基 苯基）於驗酸起始，獲得97愛克（理論值之72%)之目標化 合物。 lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ - 3.85(s5 3Η)5 7.06 (ddd? 1Η)，7·15 (td，1Η)，7.25 (td，1Η)，7·36 (td，1Η)，7.44-7.54 (m， 2H)，7·65 (dd，1H)，7.74 (dd，1H)，8·38 (d，1H)，10.49 (s， 1H)。 LC-MS (方法 5) ·· Rt = 4.03 分鐘；m/z = 358 [M+H]+。

實施例21A 2-氯-6-(3-氟-4-曱基苯基）-4-(三氟曱基）於驗醯胺

將154毫克（1.00毫莫耳）之3-氟-4-曱基苯基硼酸和3.〇〇 晕升（6·00宅莫耳）之2 Μ $反酸鉀水溶液添加至溶解於3 5 毫升DMF中之259毫克（1·00毫莫耳）2,6_二氯-4_(三氟甲 基）菸鹼醯胺中。於攪拌10分鐘之後，添加14〇毫克（〇.2〇 晕莫耳）氯化雙（二苯基膦）纪（II)和30.4毫克（〇·ι〇毫莫耳） 三-2-甲苯基膦，然後在室溫下攪拌反應混合物過夜。為收 集處理’將反應混合物區分於乙酸乙酯和水之間，並以 虱氣S文予以S文化至pH 3 · 5，去除有機相，再次以乙酸乙酯 萃取水相，通過硫酸鎂乾燥合併之有機相並予以濃縮。^ 58 200829553 製備性HPLC (方法8)純化剩餘之粗產物。由此獲得200 毫克（理論值之60%)之目標化合物。 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : (5 = 2.32 (s，3Η)，7.48 (t5 1H)，7.94-7.82 (m，2H), 8·06 (br. s，1H)，8.21 (br· s，1H)， 8·39 (s，1H) 〇

LC-MS (方法 2) ·· Rt = 2.19 分鐘；m/z = 333 [M+H]、 實施例22A

2-(2 -氯苯乳基）-6-(3 -氣-4-甲基苯基）-4-(二氣曱基）於驗酷 胺

F h3c 於攪拌中將75毫克（0.59毫莫耳）之2-氯酚和243毫克 € (1·76毫莫耳）之碳酸鉀添加至溶解於5.0毫升DMF中之 195毫克（0.59毫莫耳）來自實施例21Α之2-氯-6-(3-氟_4_ 甲基苯基）-4-(三氟曱基）菸鹼醯胺中。於室溫下先攪拌混合 物過夜，然後在60°C再攪拌2天。為收集處理及純化，藉 製備性HPLC (方法8)直接分離混合物之液相。獲得174 毫克（理論值之70%)之目標化合物。 LC-MS (方法 3) ·· Rt = 3.89 分鐘；m/z = 425 [M+H]+。

實施例23A 59 .200829553 2-氯-6-(3-氟甲基苯基）菸鹼酸曱酯

在氬氣氛園中，將2.33毫升（1.17毫莫耳）之 …甲基苯基辞於THF中之〇·5 Μ溶液和56毫克（〇〇49^草 耳）四（三苯基膦）-鈀（0)添加至200毫克（0·97毫 =、 一备从κ , 毛吳斗)2,6- —軋於鹼酸甲酯於3·〇毫升DMF中之溶液中， i I /JQZL 卜 袢混合物過夜。為收集處理，以30毫升水和15毫升乙酸 乙醋攪拌混合物並藉抽吸通過2克矽藻土予以過濾、。去除 有機相並予以濃縮，藉製備性HPLC(方法9)純化剩餘之歹^ 餘物。獲得113毫克（理論值之42%〗之目標化合物。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 2·31 (d5 3H)，3.90 (s， 〔 3H)，7·47 (t，1H)，7.86-7.94 (m，2H)，8.17 (d，1H)，8·34 (d， 1H)。 ’ LC_MS (方法 5) : Rt = 3.90 分鐘；m/z = 280 [M+H]、

f施例24A 2-(2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-(3-氟-4-曱基苯基）於驗酸曱酯 60 200829553

將31毫克（0.20毫莫耳）之2-氯-5-甲氧基酚和74毫克 (0.54毫莫耳）之碳酸鉀添加至於2.0毫升DMF中之50毫 克（0.18毫莫耳）來自實施例23A之2-氯-6-(3-氟-4-甲基苯 基）菸鹼酸曱酯中。於60°C下先攪拌混合物過夜。添加另 外之74毫克（0.54毫莫耳）之碳酸鉀和約300毫克分子篩 (4人），在60°C、接著80°C，最後在l〇〇°C下分別攪拌混合 物一整夜、。為收集處理及純化，過濾混合物並藉製備性 HPLC (方法9)分離過濾物。獲得52毫克（理論值之72%) 之目標化合物。 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 = 2.24 (s，3H)，3.78 (s， 3H)，3.90 (s，3H)，6·94 (dd，1H)，7.03 (d，1H)，7·35 (t，1H)， 7.51 (d，1H)，7·53 (d，1H)，7·60 (d，1H)，7·87 (d，1H)，8.39 (d，1H)。

LC-MS (方法 3) : Rt = 4·41 分鐘；m/z = 402 [M+H]、 實施例25A 2-(2-氣苯氧基）-6 -苯基於驗月青 61 200829553

在氬氣氛圍中，將773毫克（5.59毫莫耳）之碳酸鉀添加 至600毫克（2.80毫莫耳）2-氯-6-苯基菸鹼腈和395毫克 (3.08毫莫耳）2-氯酚於12毫升DMF中之溶液中。先在室 溫下攪拌混合物過夜，然後在60°C攪拌一天。藉製備性 HPLC之直接純化獲得730毫克（理論值之85%)之目標化 合物。 lU NMR (400 MHz? DMSO-d6)： δ = 7.37-7.48 (m5 4Η)5 7.48-7.58 (m，2Η)，7.69 (d，1Η)，7·82 (d，2Η)，7·95 (d，1Η)，8.53 (d，1H)。

LC-MS (方法 4) : Rt = 2.90 分鐘；m/z = 307 [M+H]+。 實施例26A 2-(2 -氯苯氧基）-6-(4 -氟苯基）於驗腊

在氬氣氛圍中，將152毫克（1.18毫莫耳）之2-氯酚和297 62 200829553 毫克（2.15毫莫耳）之碳酸鉀添加至250毫克（1.08毫莫耳） 2-氯-6-(4-氟苯基）菸鹼腈於5毫升DMF中之溶液中。在60 °C下攪拌混合物過夜，於自固體過濾之後，藉製備性HPLC (方法9)予以純化。獲得325毫克（理論值之93%)之目標化 合物。 JH NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： 5 = 7.25-7.33 (m? 2H)5 7.41 (td，1H)，7.48-7.57 (m，2H)，7.68 (dd，1H)，7·84-7·92 (m， 2H)，7.95 (d，1H)，8.53 (d，1H)。

LC-MS (方法 2) : Rt = 2.76 分鐘；m/z = 325 [M+H]+。 實施例27A 2-(2-氯苯氧基）-6-(4-氯苯基）菸鹼腈

在氬氣氛圍中，將142毫克（1.10毫莫耳）之2-氯酚和277 毫克（2.01毫莫耳）之碳酸鉀添加至250毫克（1·00毫莫耳） 2-氯-6-(4-氟苯基）菸鹼腈於5毫升DMF中之溶液中。在60 °C下攪拌混合物過夜，然後在80°C下攪拌4小時，以進一 步完全反應，於自固體過濾之後，藉製備性HPLC (方法 9)予以純化。獲得320毫克（理論值之93%)之目標化合物。 咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 6 = 7.41 (td，1Η)，7·48_7·57 (m，4Η)，7.68 (dd，1Η)，7.83 (d，2Η)，7·97 (d，1Η)，8.55 (d， 63 200829553 1H)。

LC_MS (方法 4) : Rt = 3·09 分鐘；m/z = 341 [M+H]+。 實施例28A 6，6 -.一氣-2，3 ’ -聯u比咬-5 -曱搭

起初類似於實施例1A製備及純化標題化合物。於第2 次製備性HPLC分離（方法9)，接著矽膠層析（溶離液：80:1 二氯甲烷/曱醇）之後，由200毫克（L14毫莫耳）之2,6-二 氯吡啶_3_甲醛起始，獲得179毫克（理論值之68%)之目標 化合物’其在未完全純化下進行下一步反應。

實施例29A 6’-氯_6_(2-氯苯氧基聯:比唆_5_曱酸

氣紛和278毫克（2.02毫莫 毫莫耳）來自實施例28A之 64 200829553 6,6’-二氯-2,3f-聯吡咬-5 -曱盤溶解於5·⑻毫升DMF中之溶 液中。攪拌混合物過夜並靜置於室溫下三天以上。為收集 處理及純化，由固體過濾掉過濾物並藉製備性(方法 9)予以分離。此獲得158毫克（理論值之67%)之目標化合 物。 lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) : S = 7.38 (td? 1H), 7.48-7.58 (m，2H)，7.63 (d，1H)，7·68 (dd，1H)，8·〇5 (d，1H)，8·21 (dd， Γ 1H)，8.41 (d，1H)，8.82 (d5 1H)，1〇·49 (s，m)。 LC-MS (方法 6) : Rt = 2.75 分鐘；m/z = 345 [M+H]+。

實施例30A 2,6_二氯菸鹼酸第三-丁酯

將 1 〇·〇 克（52· 1 ^:莫耳）2,6-二氯终驗酸[d. Laeckmann 等 人，Med. C/zem·辺，1793-1804 (2002)]懸浮於 100 毫升 第三-丁醇中並伴隨冰冷卻地與62.6克（312.5毫莫耳）0-第三-丁基见ΛΓ-二異丙基亞醯胺基胺甲酸酯[K.R· West等 人，Org· 1抓· 11，2615-2618 (2005)]混合。在室溫下攪拌形成 之透明溶液過夜。然後藉過濾去除形成之沉澱物。於一旋 轉蒸發器上濃縮母液並以乙酸乙酯收集殘餘物。以水清洗 混合物，將有機相通過硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶液並 藉於矽膠上之管柱層析（溶離液：7:3環己烷/乙酸乙酯） 65 200829553 純化粗產物。獲得9.67克（理論值之73%)之標題化合物。 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6) K56 (s5 9H)，7.70 (d， 1H)，8.26 (d，1H)。

LC-MS (方法 11) : Rt= 2·41 分鐘；m/z = 248 [M+H]+。 實施例31A 2-氯-6-(3,5-二氟苯基）菸鹼酸第三·丁酯

將5.00克（20.1毫莫耳）來自實施例30A之化合物溶解於 100毫升1，2-二曱氧基乙烷中，並與3.18克（20.1毫莫耳） 3,5-二氟苯基硼酸和16.7克（120.9毫莫耳）之碳酸鉀混合。 : 在室溫下攪拌10分鐘之後，添加707毫克（1.01毫莫耳） 氯化雙（三苯基膦）鈀（Π)和613毫克（2.02毫莫耳）三-2-曱苯 基膦。在60°C下攪拌反應混合物過夜。之後，添加200毫 升乙酸乙酯並以每次100毫升飽和氯化鈉溶液清洗混合物 2次。乾燥並濃縮有機相。殘餘物藉以環己烷/乙酸乙酯 (10:1)作為溶離液於矽膠上進行管柱層析予以預純化。藉 製備性HPLC (管柱：Chromatorex C18 ;溶離液：乙腈/ 水9:1)進行最終純化。獲得1.78克（理論值之27%)之目標 化合物。 66 200829553 ]H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) ： δ = 1.58 (s9 9H)5 7.43 (tt? 1H)，7.84 (mz，2H)，8.21 (d，1H)，8·30 (d，1H)。 LC_MS (方法 1) : Rt = 3.28 分鐘；m/z 二 326 [M+H]+。

實施例32A

4 -氯-3-經基苯腊 I 將500毫克（2.41毫莫耳）5-溴-2-氯酚、139毫克（0.121 毫莫耳）之四（三苯基膦）鈀（〇)和209毫克（1.78毫莫耳）氰化 鋅收集於5毫升DMF中。隨後，在一單模式微波（Emrys Optimizer)中，於220°C下轉變混合物5分鐘。藉製備性 HPLC (溶離液：乙腈/水，含0·1%曱酸，梯度20:80->95:5) 直接分離粗產物。獲得240毫克（理論值之65%)之目標化 合物。 LC-MS (方法 12) : Rt = 1.30 分鐘；MS (Elneg) : m/z = 152 [M-Η]-。

實施例33A 2-(2-氯-5-氰基苯氧基）-6-(3,5-二氟苯基）菸鹼酸第三-丁酯

F 67 200829553 於一振盪器中，在100°C下，將100·〇毫克（0.307毫莫耳） 來自實施例31A之化合物、47·1毫克（〇·3〇7毫莫耳）來自實 施例32Α之化合物及84·9毫克（0.614毫莫耳）之碳酸鉀置 於1 · 8毫升DMF中反應24小時。隨後，藉過濾去除鹽類 並藉製備性HPLC (溶離液：乙腈/水，含〇·1%曱酸，梯 度20:80—95:5)純化粗產物。獲得97毫克（理論值之50%) 之目標化合物，純度7 0 %。 ， LC-MS (方法 12) : Rt 二 2.77 分鐘；m/z = 443 [Μ+Η]+。 實施例 2,6-二氯-4-(三氟曱基）菸鹼酸第三-丁酯

將10·〇克（38.5毫莫耳）2,6-二氯-4-(三氟甲基）菸鹼酸[Y. TsUZUkl 等人，乂 Med C7z謂· 42, 2097-2109 (2004)]懸浮於 70 毫 升第二-丁醇中並伴隨冰冷卻地與46.2克（200.3毫莫耳）0-第二-丁基二異丙基亞醯胺基胺曱酸酯[K.R. West等 人’ 〇7尤⑽11，2615-2618 (2005)]混合。在室溫下攪拌形成 之透明溶液過夜。然後藉過濾去除形成之沉澱物。於一旋 °°上〉辰縮母液並以乙酸乙酯收集殘餘物。以水清洗 w 將有機相通過硫酸鈉予以乾燥。在減壓下去除溶 ^亚藉於石夕膠上之管柱層析（溶離液：7:3環己烷/乙酸乙 酉曰）純化粗產物。獲得8.95克（理論值之73%)之標題化合 68 200829553 物。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6):占=工 56 (s，9H)，8 22 (s 1H)。

LC-MS (方法 11) ·· Rt = 2·73 分鐘；m/z 二 316 [M+H]+。 實施例35A 2-氯-6-(3,5-一氟笨基）-4-(二氟甲基）菸鹼酸第三·丁酯 〒h3

將4.00克（12.6毫莫耳）來自實施例34A之化合物溶解於 1〇〇毫升L4-二噁烷中，並與2〇〇克（12·6毫莫耳）3,5-二 氟苯基硼酸和10·5克（75·9亳莫耳）之碳酸鉀（於37毫升水 、 中成為溶液）混合。在室溫下攪拌10分鐘之後，添加888 毫克（1·26毫莫耳）氯化雙（三苯基膦）把(11)和385毫克（I·26 毫莫耳）三-2-曱苯基膦。在60°C下攪拌反應混合物過夜。 之後，添加200毫升乙酸乙酯並以1〇〇毫升水清洗混合物。 乾燥並濃縮有機相。將殘餘物自乙醇再結晶。獲得2.29克 (理論值之46% )之目標化合物。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1.58 (s? 9H)5 7.50 (tt5 1H)，7.95 (mz，2H)，8.57 (s，1H) 〇 LC_MS (方法 12) : Rt = 2.89 分鐘；m/z = 394 [M+H]+。 69 200829553

f施例36A 2-(2，5-—氟本氧基）-6-(3,5-二氟苯基）-4-(三氟曱基）於驗酸 第三-丁酯

—CH: CH3 於一振盪器中，在70°C下，將100.0毫克（0.254毫莫耳） 來自實施例35 A之化合物、33.0毫克（0.254毫莫耳）2,5_ 二氟酚和70.0毫克（0.508毫莫耳）之碳酸鉀置於2毫升 DMF中反應14小時。隨後，藉製備性HPLC (溶離液：乙 腈/水，含0.1%曱酸，梯度20:80 — 95:5)直接純化混合物。 獲得70毫克（理論值之57%)之目標化合物。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.56 (s? 9Η)? 7.29 (mz? 1Η)，7·41 (tt，1Η)，7.51-7.60 (m5 2Η)，7·66 (mz，2Η)，8.33 (s5 1H) 〇 LC-MS (方法 1) : Rt = 3.47 分鐘；m/z = 488 [M+H]+ o

實施例37A 2-(4-溴-2-氟苯氧基）-6-(3,5-二氟苯基）-4-(三氟甲基）菸鹼 酸第三-丁酯 200829553

於一振盪器中，在70°C下，將100·〇毫克（0·254亳莫耳） / 來自實施例35A之化合物、49·0毫克（〇·254毫莫耳）4_填 -2-氟酚和70.0毫克（0.508毫莫耳）之碳酸卸置於2毫^ DMF中反應14小時。隨後，藉製備性HPLC (溶離液：乙 腈/水，含0.1%曱酸，梯度20:80->95:5)直接純化混合物 獲得60毫克（理論值之43%)之目標化合物。 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6 = 1.57 (s，9Η)，7.42 (tt 1H)，7.48-7.60 (m，2H)，7.67 (mz，2H)，7·87 (dd，1H)，8.31(s’ 1H)。 ， ， LC-MS (方法 11) : Rt = 3·33 分鐘；m/z = 549 [M+H]+。

膏施例38A 2-(2-氯-5-三氟曱基苯氧基）_6-(2,3-二氟苯基）菸鹼醛

71 200829553 類似於實施例16A製備及純化標題化合物。由來自實施 例6A之50毫克（0.20毫莫耳）之2·氯-6-(2,3-二氟苯基）菸 鹼醛起始，獲得72毫克（理論值之88%)之目標化合物。 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 5 = 7.26 (tdd5 1H)? 7.35 (ddt? 1H)，7.54 (dddd，1H)，7.75 (dd，1H)，7·82 (dd，1H)，7.93 (d， 1H)，8.07 (d，1H)，8.45 (s，1H)，10.50 (s，1H)。 LC-MS (方法 3) : Rt = 4.56 分鐘；m/z = 414 [M+H]+。

實施例39A 2-(2-氯-4-三氟曱氧基苯氧基）-6-(2,3-二氟苯基）菸鹼醛

類似於實施例16A製備及純化標題化合物。由來自實施 i 例6A之50毫克（0.20毫莫耳）之2-氯-6-(2,3-二氟苯基）菸 鹼醛起始，獲得61毫克（理論值之72%)之目標化合物。 NMR (400 MHz，DMSO-d6): ά = 7.25 (tdd，1H)，7·36 (ddt， 1Η)，7·50-7·60 (m，2Η)，7.69 (d，1Η)，7·81 (dd，1Η)，7.84 (d， 1H)，8.44 (d，1H)，l6.48 (s，1H)。

LC_MS (方法 3) : Rt = 4.62 分鐘；m/z = 430 [M+H]+。 實施例40A 2-(2 -氯-4-甲氧基苯氧基）-6-(2，3-二氟苯基）於驗酸 72 200829553

類似於實施例16A製備及純化標題化合物。由來自實施 例6A之50毫克（0·20毫莫耳）之2_氯_6-(2,3_二氟苯基）菸 駿起始，獲得41毫克（理論值之54%)之目標化合物。 H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) : 5 = 3.78 (s，3Η)，6.94 (dd， 1H)，7.17 (d，1H)，7.28 (tdd，1H)，7·39 (ddt，1H)，7.49-7.59 (m，1H)，7.54 (d，1H)，7.78 (dd，1H)，8·41 (d，1H)，10·49 (s， 1H) 〇

LC-MS (方法 5) : Rt = 4 13 分鐘；m/z = 376 [M+H]+。 實施例41 A 2-(2•氟曱基苯氧基）-6-(2,3-二氟苯基）菸鹼醛 #；ι -

類似於實施例16A製備及純化標題化合物。由來自實施 例6A之50毫克（0·20亳莫耳）之氯-6-(2,3-二氟苯基）菸 驗盤起始，獲得35毫克（理論值之52%)之目標化合物。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ - 2.32 (s5 3Η)? 7.12-7.18 73 200829553 (m，1Η)，7·24-7·35 (m，3H)，7.39 (ddt，1H)，7.55 (dddd，1H)， 7·78 (dd，1H)，8.40 (d，1H), 10.46 (s，1H)。

LC_MS (方法 3) : Rt = 4·34 分鐘；m/z = 344 [M+H]+。 實施例42A 2-(2-甲氧基苯氧基）-6-(2,3-二氣苯基）於驗酸

類似於實施例16 A製備及純化標題化合物。由來自實施 例6A之50毫克（0·20毫莫耳）之2-氯-6-(2,3_二氟苯基）菸 鹼醛起始，獲得24毫克（理論值之36%)之目標化合物。 1h NMR (400 MHz，DMSO_d6) ·· 5 = 3·71 (s，3Η)，7.03 (td， 1Η)，7.17-7.36 (m，5Η)，7·52 (dddd，1Η)，7·71 (dd，1Η)，8.35 C (d，1H)，1〇·48 (s，1H)。 LC-MS (方法 5) : Rt = 3·91 分鐘；m/z = 342 [M+H]+。

實施例43A 2-(2-氟-5-三氟曱基苯氧基）_6气2,3-二氟苯基）菸鹼醛

74 200829553 類似於實施例16A製備及純化標題化合物。由來自實施 例6A之50毫克（0·20毫莫耳）之2_氯_6_(2,3_二氟苯基）菸 鹼醛起始，獲得71毫克（理論值之91%)之目標化合物。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.27 (td5 1Η)5 7.38 (ddt5 1Η)，7.55 (dddd，1Η)，7·72 (t，1Η)，7·76·7·86 (m，1Η)，7·83 (d，1H)，8·05 (dd，1H)，8.44 (d，1H)，10.47 (s，1H)。 LC-MS (方法 5) : Rt = 4.22 分鐘；m/z = 398 [M+H]+。

實施例44A 2-(2-三氟甲氧基苯氧基）«2,3-二氟苯基）菸鹼醛

類似於實施例16A製備及純化標題化合物。由來自實施 C 例6A之50毫克（0.20毫莫耳）之2_氯_6_(2,3_二氟苯基）菸 鹼醛起始，獲得74毫克（理論值之95%)之目標化合物。 ]H NMR (400 MHz? DMSO-d6): 5 = 7.26 (tdd? 1H)5 7.36 (ddt? 1H)，7.45 (td，1H)，7.49-7.62 (m，4H)，7.81 (dd，1H)，8.43 (d， 1H)，10.45 (s，1H)。 LC_MS (方法 5) : Rt 二 4.20 分鐘；m/z = 396 [M+H]+。

實施例45A 2-(2-氟苯氧基）-6-(2,3-二氟苯基）於鹼搭 75 200829553

顯似於貫施例1 6 A製備及純化標題化合物。由來自實施 例6A之50毫克（0.20毫莫耳）之2-氯-6-(2,3-二氟苯基）菸 , 驗酸起始，獲得35毫克（理論值之54%)之目標化合物。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 二 7.22-7.59 (m，7H)，7.79 (dd，1H)，8.41 (d，1H)，10·47 (s，1H)。 LC-MS (方法 5) : Rt = 3·97 分鐘；m/z = 330 [M+H]+。

f施例_46A 2-(2-氣-5_曱基苯氧基）«2,3-二氟苯基）菸鹼醛

類似於實施例16A製備及純化標題化合物。由來自實施 例6A之50毫克（0.20毫莫耳）之2-氯-6-(2,3-二氟苯基）菸 驗搭起始，獲得29毫克（理論值之41%)之目標化合物。 H NMR (400 MHz? DMSO-d6) · δ = 2.34 (s? 3Η)5 7.17 (dd5 1Η)，7·23-7·31 (m，1Η)，7·32-7·39 (m，2Η)，7.49-7.59 (m， 1H)，7·52 (d，1H)，7·77 (dd，1H)，8.41 (d，1H)，10·48 (s， 76 200829553 1H)。 LC-MS (方法 5) ·· Rt = 4·30 分鐘；m/z = 360 [M+H]+。

實施例47A 2-(2-曱基苯氧基）-6-(2，3-二氟苯基）於驗搭

類似於實施例16 A製備及純化標題化合物。由來自實施 例6A之50毫克（0.20毫莫耳）之2-氯-6-(2,3_二氟苯基）菸 鹼醛起始，獲得31毫克（理論值之48%)之目標化合物。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 2.18 (s5 3Η)? 7.18-7.33 (m，4Η)，7.33-7.39 (m，2Η)，7.53 (dddd，1Η)，7.73 (dd，1Η)， 8.38 (d，1H)，1〇·5〇 (s，1H)。

、LC-MS (方法 i) : Rt = 3 〇9 分鐘；m/z = 326 [M+H]+。 實施例48A 2_(5_氯_2_曱基苯氧基）_6<2,3_二氟苯基）於鹼醛

77 200829553 類似於實施例1 6 A製備及純化標題化合物。由來自實施 例6A之50毫克（0.20毫莫耳）之2-氯-6-(2,3-二氟苯基）菸 驗酸起始，獲得22毫克（理論值之31%)之目標化合物。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 2.17 (s5 3Η)9 7.24-7.32 (m，2Η)，7·38 (ddt，1Η)，7·40 (d，1Η)，7·45 (d，1Η)，7·54 (dddd，1H)，7.76 (dd，1H)，8·39 (d，1H)5 10.47 (s，1H)。 LC-MS (方法 1) : Rt = 3·23 分鐘；m/z = 360 [M+H]+ 〇

實施例4 9 A 2-(2-三氟曱基苯氧基）-6-(2,3-二氟苯基）菸鹼醛

類似於實施例16A製備及純化標題化合物。由來自實施 ( 例6Α之50毫克（0·20毫莫耳）之氯-6_(2,弘二氟苯基）菸 鹼醛起始，獲得64毫克（理論值之87%)之目標化合物。 H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) : ζ = 7.72 (dddd? 1H)5 7.39 (ddt，1H)，7·49·7·59 (m，2H)，7·65 (d，1H)，7·78 _7·85 (m， 2H)，7.87 (br· d，1H)，8·43 (d5 1H)，10.44 (s，1H)。 LC-MS (方法 1) ·· Rt 二 3.11 分鐘；m/z = 380 [M+H]+。

實施例50A 2-(2,5-二氟苯氧基）-6-(2,3-二氟苯基）於驗酸 78 200829553

類似於實施例16A製備及純化標題化合物。由來自實施 例6A之50毫克（0.20毫莫耳）之2_氯-6-(2,3-二氟苯基）菸 / ： 鹼酸起始，獲得58毫克（理論值之58%)之目標化合物。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 = 7.21-7.33 (m? 2H)? 7.40 (ddt，1H)，7.48-7.60(m，3H)，7·82 (dd，1H)，8.43 (d，1H)， 10·45 (s，1H)。 LC-MS (方法 1) : Rt = 3.00 分鐘；m/z = 348 [m+H]+。

實施例5 1 A 2-(2-氣-5 -甲氧基苯氧基）_6_(2,3-二氟苯基）於驗搭

類似於實施例16A製備及純化標題化合物。由來自實施 例6A之50毫克（0.20毫莫耳）之2_氣_6-(2,3_二氟苯基)菸 鹼醛起始，獲得40毫克（理論值之54%)之目標化合物。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 = 3.82 (s, 3H), 7.03 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.28 (tdd, 1H), 7.38 (ddt, 1H), 7.44 (d, 79 200829553 1H)，7.55 (dddd，1H)，7·78 (dd，1H)，8.39 (d，1H)，10.49 (s， 1H) 〇 LC-MS (方法 1) : Rt = 3.11 分鐘；m/z = 376 [M+H]+。

實施例52A 2-(2-氯-4-曱氧基苯氧基）-6-(3-氟_4_曱基苯基）菸鹼酸甲酯

將29笔克（0.19耄莫耳）之2_氯-4-甲氧酚和70毫克（〇.50 毫莫耳）碳酸鉀添加至47毫克（〇·17毫莫耳）來自實施例 23A之2-氯-6_(3-氟-4-曱基苯基）菸鹼酸曱酯於2·5毫升 DMF中之溶液中。在1〇〇。〇下攪拌混合物過夜並。為收集 ί 處理及純化，過濾混合物並藉製備性HPLC (方法9)分離過 濾物。獲得63毫克（理論值之93%)之目樣化合物。 lU NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： <5 = 2.23 (s? 3H)? 3,83 (s? 3H)，3.90 (s，3H)，7·03 (dd，1H)，7.23 (d，1H)，7.33 (d，1H)， 7.35 (t，1H)，7.50 (dd，1H)，7.59 (dd，1H)，7.84 (d，1H)，8·37 (d，1H)。 LC-MS (方法 1) : Rt = 3.11 分鐘；m/z = 402 [M+H]+ o

f施例53A 200829553 氯6 (2-氟-3-曱氧基苯基）終鹼酸第三_丁酯

分於攪拌^將448毫克（2·64毫莫耳）2_氟冬曱氧基苯基硼 酉文及7.9耄升2Μ碳酸鉀水溶液添加至654毫克（2.64毫莫 耳）2，卜二氯菸鹼酸第三-丁酯（實施例30Α)於13毫升二噁 烷中之溶液中。於分鐘之後，添加185毫克（〇·26毫莫 耳）氯化雙（三苯基膦）鈀（11)和80毫克（〇·26毫莫耳）三_2_甲 苯基膦’然後在60°C下攪拌反應混合物5.5小時，隨之在 室溫下靜置過夜。為收集處理，將混合物溶於50毫升乙酸 乙酿和20毫升飽和氯化鈉水溶液中，再次以飽和氣化鈉水 溶液清洗移除之有機相，通過硫酸鎂乾燥並於減壓下濃 縮。藉於含乙酸乙酯/環己烷（1:5)作為溶離液之約1〇〇毫升 石夕膠上層析進行純化。分離產物部分並於減壓下去除溶 劑’獲得638毫克（理論值之72%)之目標化合物。 NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： 1.58 (s5 9H)? 3.90 (s? 3H)，7.27-7.37 (m，2H)，7·44 (ddd，1H)，7.90 (dd，1H)，8.29 (d，1H)。

LC-MS (方法 5) : Rt = 4.21 分鐘；m/z = 338 [M+H]+。 實施例54A 2-(2,5-二氟苯氧基）_6-(2-氟-3-曱氧基苯基）菸鹼酸第三-丁 81 200829553

將69毫克（0·53毫莫耳）2,5-二氟酚與184毫克（1·33毫 莫耳)碳酸鉀添加至150毫克（0.44毫莫耳）來自實施例54Α 之2-氯-6_(2-氣-3-曱氧基苯基）於驗酸第三-丁醋於5毫升 DMF中之溶液中。在60°C下攪拌混合物三天，於自固體 過濾之後，藉製備性HPLC (方法8)進行純化。獲得68毫 克（理論值之35%)之目標化合物。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.56 (s? 9Η)? 3.86 (s? 3Η)，7·07 (ddd，1Η)，7·12·7·28 (m，3Η)，7.40 (ddd，1Η)，7·46 (td，1H)，7.68 (dd，1H)，8·36 (d，1H)。 LC，MS (方法 1) : Rt = 3.26 分鐘；m/z = 432 [M+H]+。

實施例55A 2 -氯-5-氟- 6-(3 -氟-4-甲基苯基）於驗酸甲酯

類似於實施例23 A製備及純化標題化合物。由200毫克 82 200829553 (0.76毫莫耳）之2,6-二氯-5-氟菸鹼酸甲酯起始，獲得85 毫克（理論值之38%)之目標化合物。 巾 NMR (400 MHz，DMSO_d6) : 5 = 2.33 (d，3H)，3.92 (s， 3H)，7.50 (t，1H)，7.70 (d，1H)，7.74 (br· d，1H)，8·36 (d， 1H)。

LC_MS (方法 3) ·· Rt = 4·24 分鐘；m/z = 298 [M+H]、 實施例56A 2,6 -二氯_5-氣於驗酸第二-丁酉旨

將5·72克（28·6毫莫耳）Ο-第三-丁基见ΛΓ-二異丙基亞醯 胺基胺甲酸酯添加至懸浮於15毫升第三-丁醇中之1.00克 ^ (4.76毫莫耳）2,6-二氯-5-氟菸鹼酸中並在室溫下攪拌混合 物過夜。然後將混合物由所形成之沉澱物予以過濾，濃縮 母液，以20毫升乙酸乙酯和20毫升水攪拌殘餘物，分離 有機相，以20毫升乙酸乙酯再次清洗水相，將合併之有機 相通過硫酸鈉乾燥，於過濾後予以濃縮。以環己烷/乙酸乙 酯（20:1)作為溶離液於矽膠上純化殘餘物。獲得1·18克（理 論值之9 3 % )之標題化合物。 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 = 1.56 (s5 9H)? 8.42 (d? 1H) 〇 200829553

LC_MS (方法 1) : Rt= 2·88 分鐘；m/z = 210 [M+H-C4H8]+ 0 實施例57A 2-氯-5-氟_6-(3-三氟曱基苯基）菸鹼酸第三-丁酯

於攪拌中將107毫克（2.64毫莫耳）3-三氟甲基苯基硼酸 及1.7毫升2M碳酸鉀水溶液添加至150毫克（〇·56毫莫耳） 2,6-二氯-5-氟於驗酸第三-丁酯（實施例56A)於3毫升二喔 烷中之溶液中。於10分鐘之後，添加40毫克（0.056毫莫 耳）氯化雙（三苯基膦）鈀（II)和17毫克（0.056毫莫耳）三-2-曱苯基膦，然後在60°C下攪拌反應混合物過夜。於藉製備 性HPLC (方法13)純化之後，獲得183毫克（理論值之86 i % )之目標化合物。 lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 = 1.59 (s? 9H)? 7.83 (br. t? 1H)，7.95 (br. d，1H)，8.21 (br· s，1H)，8·24 (br· d5 1H)，8·37 (d，1H) 〇 LC-MS (方法 5) : Rt = 4.60 分鐘；m/z = 376 [M+H]+ 〇

實施例58A 2-(2-氣本氧基）-5 -氟-6-(3-二氟曱基苯基）於驗酸第三_丁酉旨 84 200829553

产先以175宅克（〇·47亳莫耳）來自實施例57八之2_氯_5_ 氟-6_(3-二氟曱基苯基）菸鹼酸第三_丁酯、455毫克〇.4〇毫 莫耳）碳酸铯、8.4毫克（0·037毫莫耳）乙酸鈀（11)和18.6毫 克（0.047耄莫耳）消旋2-(二-第三_丁基膦）_丨，广聯萘裝入經 氬氣充填之反應瓶中，經排空並再度充填氬氣，添加4毫 升乾燥曱苯和120毫克（0.93毫莫耳μ-氯酚，並於氬氣下 加熱及於迴流下攪拌過夜。為收集處理及純化，將混合物 通過石夕澡土過濾，並將過濾物濃縮，將殘餘物溶解於甲醇 中並藉製備性HPLC (方法13)予以分離。獲得13〇毫克（理 論值之60%)之目標化合物。 NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： (s, 9H)5 7.33 (ddd5 1H)，7.34-7.47 (m，2H)，7·63 (dd，1H)，7.72 (br· t，1H)，7.83 (br· d5 1H)，7·94 (br· s，1H)，8·05 (br. d，1H)，8.33 (d，1H)。 LC_MS (方法 1) : Rt = 3·49 分鐘；m/z ：= 468 [M+H]+。

實施例59A 弟二"丁基2 -氣-5-^-6-(4-二氟甲基苯基）於驗酸 85 200829553

類似於實施例57A製備及純化標題化合物。由150毫克 (0.56毫莫耳）之2,6-二氯-5-氟菸鹼酸第三-丁酯起始，獲得 201毫克（理論值之95%)之目標化合物。 lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 1.59 (s5 9Η)5 7.95 (ΑΑΈΒ，系統之 ΑΑ，部分，br，2Η)，8.15 (ΑΑΈΒ1 系統之 ΒΒ’ 部分，br，2Η)，8·38 (d，1Η)。

LC-MS (方法 5) : Rt = 4·64 分鐘；m/z = 376 [M+H]+。 實施例60A 2-(2 -氯苯氧基）-5-氟-6-(4-三氟曱基苯基）於驗酸第三-丁酯

類似於實施例58A製備及純化標題化合物。由195毫克 (0·42毫莫耳）來自實施例59A之2-氯-5-氟-6-(4-三氟曱基 苯基）菸鹼酸第三-丁酯起始，獲得142毫克（理論值之73 % )之目標化合物。 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : (5 = 1.56 (s，9H)，7.31 (td， 86 200829553 1Η)，7·37 (dd，1Η)，7·43 (ddd，1H)，7·62 (dd，1Η)，7·84 (ΑΑΈΒ’系統之 AA’部分，br，2H)，7·89 (AA’BB，系統之 BB， 部分，br，2H)，8·35 (d，1H)。

LC-MS (方法 11) : Rt = 3·26 分鐘；m/z = 468 [M+H]+。 實施例61A 2,6-二氯-4-甲基菸鹼酸曱酯

於攪拌及於水/冰浴中之冷卻中迅速添加10.3克（45.9 毫莫耳）2,6-二氯-4-曱基菸鹼基氯化物[製備法見DE 23 63 470-A1]於20毫升二氯曱烷中之溶液。攪拌混合物又20 分鐘，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並 連續以飽和破酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液清 洗。於通過硫酸鎂乾燥及過濾之後，在減壓下濃縮混合物。 為純化，將混合物通過150毫升於環己烷/乙酸乙酯（1:1) 中之矽膠予以過濾，並於濃縮後將溶離液由乙酸乙酯/環 己烷中結晶。於過濾及於減壓下乾燥之後，獲得5.8克（理 論值之58% )之目標化合物。藉再次結晶由母液獲得2.4 克（理論值之24%)之產物。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (5=2.33 (s5 3H)? 3.93 (s5 3H)，7.66 (s，1H)。 LC-MS (方法 1) : Rt = 2·30 分鐘；m/z = 220 [M+H]+。 87 200829553

實施例62A 2-氯-6-(2-氟-3-甲氧基苯基）-4-甲基於驗酸甲酯

類似於實施例57A製備標題化合物。為純化，先藉製備 r 性HPLC (方法9)，然後藉於含環己烷/乙酸乙酯（1〇:1)作 為溶離液之矽膠上層析予以分離粗製產物。由2〇〇毫克 (0.91毫莫耳）來自實施例61A之2,6_二氯甲基菸鹼酸曱 1醋起始，獲得160毫克（理論值之57%)之目標化合物。 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 3 = 2.39 (s，3H)，3.90 (s， 3H)，3·95 (s，3H)，7.25-7.35 (m，2H)，7.38 (ddd，1H)，7.79 (s 1H)。 ， LC-MS (方法 l) : Rt = 2 7〇 分鐘；m/z = 31〇 [M+H]+。 2_(2-氯苯氧基）_6_(2_氟_3-曱氧基苯基）_4_曱基菸鹼酸曱酯

類似於實施例58A製備及純化標題化合物。於本例中， 曰加反應轉換，於攪拌過夜後，另外添加〇 〇8當量之乙 為增加反應轉換，於攪拌過夜後， 88 200829553 酸鈀、0·1當量之消旋2_(二-第三·丁基膦基）-1，Γ-聯萘及 250毫克4Α分子篩，並於攪拌中，將反應混合物加熱至迴 流歷時2夜。由74毫克（0.24毫莫耳）來自實施例62Α之 2-氯-6-(2_氟-3-曱氧基苯基）-4-曱基菸鹼酸甲酯起始，獲得 44毫克（理論值之46%)之目標化合物。 !H NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： δ = 2.41 (s5 3Η)? 3.84 (s? 3Η)，3·92 (s，3Η)，7·01 (ddd，1Η)，7·12 (br. t，1Η)，7·20 (td， 1H)，7.30 (td，1H)，7·36 (dd，1H)，7.41 (ddd，1H)，7.50 (d， 1H)，7·59 (dd，1H)。

LC_MS (方法 3) ·· Rt = 4·23 分鐘；m/z = 402 [M+H]、 實施例64A 2 -鼠- 6- (2，3-二氣苯基）-4-三氟甲基於驗酿胺

類似於實施例21A製備及純化標題化合物。由520毫克 (2.00毫莫耳）之2,6-二氯-4-(三氟曱基）菸鹼醯胺起始，獲 得153毫克（理論值之23%)之目標化合物。將由第一次分 離而來之混合部分再次藉製備性HPLC純化，提供95毫克 (理論值之14%)之產物。 巾 NMR (500 MHz，DMSO-d6) : 5 = 7·42 (td，1Η)，7·66 (q， 1Η)，7·74 (t，1Η)，8.16 (s，1Η)，8·20 (s，1Η)，8·30 (s，1Η)。 LC-MS (方法 5) : Rt = 3.04 分鐘；m/z = 337 [M+H]、 89 200829553

實施例65A 2-(2-氯笨氧基）-6-(2,3-二氟笨基）-4•三氟甲基於鹼酸胺

類似於實施例16 A製備標題化合物。藉由乙腈/水之沉 澱獲得一部分產物，根據方法8藉母液之製備性HpLC獲 得另一部分。由150毫克（0.45毫莫耳）來自實施例64A之 2-氣-6-(2,3-一氟苯基）-4-二氟曱基於驗酿胺進行，獲得1〇9 毫克（理論值之57%)之目標化合物。 H NMR (400 MHz? DMSO-d6)· δ = 7.22-7.38 (m? 3Η)? 7.38- 7.49 (m，2Η)，7·54 (q，1Η)，7·63 (d，1Η)，7·88 (s，1Η)，8·02 (s，1H)，8·25 (s，1H)。 LC_MS (方法 5) : Rt = 3·57 分鐘；m/z = 429 [M+H]+。 f施例 2-氯-6-(3,5-二氟苯基）_4-三氟曱基菸鹼醯胺

類似於實施例21A製備及純化標題化合物。當濃縮對應 90 200829553 之HPLC分離部分時，產物沉澱出來且藉過濾及乾燥予以 獲得。由520毫克（2.00毫莫耳）之2,6-二氣-4-(三氟曱基） 菸鹼醯胺起始，獲得267毫克（理論值之40%)之目標化合 物。 !H NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： 5 = 7.48 (tt9 1H)? 7.96 (mz? 2H)，8.12 (s，1H)，8.26 (s，1H)，8.51 (s，1H)。 LC-MS (方法 3) : Rt = 3.37 分鐘；m/z = 337 [M+H]+。

實施例67A 2-(2-氣苯氧基）-6-(3，5-二氟苯基）-4-三氣甲基终驗酸胺

將95毫克（0.74毫莫耳）之2-氯酚和308毫克（2.23毫莫 耳）碳酸鉀添加至250毫克（0.74毫莫耳）於6毫升DMF中 之來自實施例66A之2-氣_6-(3,5_二氟苯基）-4-三氟曱基菸 鹼醯胺中。在60°C下攪拌反應混合物過夜。為收集處理， 將固體過濾掉，於減壓下濃縮母液，將殘餘物溶解於水/ 乙酸乙酯中。移除有機相，再次以水清洗，通過硫酸鎂乾 燥，予以過濾及濃縮，在減壓下乾燥殘餘物。獲得211毫 克（理論值之66%)之目標化合物。 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6) ·· 5 = 7.35 (tt，1H)，7.37-7.46 91 200829553 (m5 2H)，7.50 (ddd，1Η)，7·59 (mz，2H)，7·68 (dd，1Η)，8·00 (br· s，1H)，8.21 (s，1H)，8.22 (br. s，1H)。 LC-MS (方法 3) : = 3.83 分鐘；m/z = 429 [M+H]+。 實施例6gA 2-氯-6-(2-氟-3-甲氧基苯基）-4-三氟曱基菸鹼酸第三-丁酯

類似於實施例6A製備及純化標題化合物。由1〇〇毫克 (0.32毫莫耳）之來自實施例34A之2,6_二氯兴三氟曱基） 於驗酸第二-丁酯起始，獲得82毫克（理論值之64%)之目 標化合物。 1H) 〇 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) H58 (s，9H)，3.91 (s 3H)，7.32 (t，1H)，7.39 (td，1H)，7·45 (ddd，1H)，8.19 (s

LC-MS (方法 1) : Rt = 3 32 分鐘；m/z 二 406 [M+H]+。 實施例69A 氯苯氧基）·6_(2_ΐ3_曱氧基苯基）_4三氟曱基终驗酸 第三-丁酉旨 92 200829553

將37耄克（〇·29毫莫耳）2-氯酚與80毫克（〇·58毫莫耳） 碳酸鉀添加至78毫克（0.19毫莫耳）來自實施例68A之 ， 氯-6-(2-氟-3-曱氧基苯基）_肛三氟曱基菸鹼酸第三_丁酯於 3毫升DMF中之溶液中。隨後，在12〇。〇下攪拌混合物過 夜，於自固體過濾之後，藉製備性HPLC (方法13)純化過 濾物，獲得68毫克（理論值之71%)之目標化合物。 !H NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： 1.56 (s? 9Η)? 3.86 (s? 3Η)，7.06 (ddd，1Η)，7·18 (t，1Η)，7·27 (td，1Η)，7·35 (ddd， 1H)，7.40-7.51 (m5 2H)，7.64 (dd，1H)，7.87 (s，1H)。 LC-MS (方法 5) : Rt = 4·72 分鐘；m/z = 498 [M+H]+。

{ 實施例70A 2-氣-6-(3-氟-4-甲基苯基）菸鹼酸第三-丁酯

將5.10克（19·7毫莫耳）來自實施例3〇A之2,6-二氯菸鹼 酸第二-丁酯先装入於1 〇6毫升二噁烷中並予以脫氣。添加 93 200829553 克（19·?毛莫耳）之（3 -氟-4 -甲基苯基）侧酸和59.2毫升 (118.4冤莫耳）之2M碳酸鉀水溶液，並於室溫下攪拌混合 物10分鐘。隨後，添加1385克（197毫莫耳）氯化雙（三苯 基膦）鈀（II)和0.601克（ι·97毫莫耳）三_2-甲苯基膦並在6〇 C下撥拌反應混合物過夜。於冷卻後，通過娃藻土 (kieselguhr)過濾反應混合物，並於減壓下濃縮過濾物至 乾。將殘餘物與乙酸乙酯/水（1:1)混合，移除水相並以水 水及飽和氯化鈉溶液清洗有機相。殘餘物於矽膠上層析（溶 ^ 離液：85:丨5環己烷/乙酸乙酯）。獲得5.17克（理論值之 77%)之目標化合物。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 1.57 (s? 9Η)5 2.31 (s? 3Η)，4.46 (t，1Η)，7·86-7·90 (m，2Η)，8·11 (d，1Η)，8·25 (d5 1H) 〇

LC_MS (方法 1) : Rt = 3.32 分鐘；m/z = 323 [M+H]、 實施例71A I 2-(4_溴-2-氟苯氧基）-6-(3-氟-4-甲基苯基）於驗酸第三-丁 酯

將100毫克（0.31毫莫耳）來自實施例70A之2-氯-6·(3- 94 200829553 氟_4_曱基苯基）菸鹼酸第三-丁酯、60毫克（0.31毫莫耳）4-溴-2-氟酚和86毫克（0.62毫莫耳）碳酸鉀於1.8毫升DMF 中之混合物在100°C下攪拌24小時。於冷卻後，藉製備性 HPLC直接純化反應混合物，無須進一步處理（溶離液··乙 腈/水，含0.1%曱酸，梯度10:90 — 90:10)。獲得29毫克 (理論值之29%)之目標化合物。 LC_MS (方法 14) : Rt = 1.81 分鐘；m/z = 476 [M+H]+。 95 200829553 #作實施例

XMtMA 2-(2-氣苯氧基>6_[4_(三氟曱基）苯基]菸鹼酸

在〇C下’將122晕克（1 35臺苴且、;π； 真斗k由、4： ^ - 1 莫耳）亞氣酸鈉（溶解於〇·5 =、门t 〇.35毫莫耳)胺基磺酸(同樣於〇.5毫 =水中）同時逐滴地添加至17()毫克（G45毫莫耳）之於7 $ 二=^之2-(2_氯苯氣基)邻_(三氟曱基）苯基]终鹼 酪（貝施例11A)中。於在（TC下攪拌15分鐘之後，以2〇 宅升水稀釋並以每次20毫升之乙酸乙酉旨萃取2次。以5〇 耄升之飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機相丨次，然後於 減，下濃縮。於溶解於甲醇中之後’將由此所獲得&製產 物藉製備性HPLC (方法1〇)純化。獲得166毫克（理論值之 94%)之目標化合物。 ^ JH NMR (400 MHz, DMSO-d,) ： ^ ^ 7.35 (td5 1H)? 7.40 (dd 1H)? 7.46 (td? 1H)5 7.64 (dd? 1H)5 7.79 (d? 2H)5 7.93 (d5 1H)? 7.97 (d，2H)，8.43 (d，1H)，13.35 (br.s，1H)。 LC-MS (方法 2) : Rt = 2.63 分鐘；m/z = 394 [M+H]+。 實施例2 96 200829553 2-(2-氯苯氧基卜心叫王氟甲基）苯基]終鹼酸

類似_於實施例1製備及純化標題化合物。由130毫克 「(々〇.34宅莫耳）之來自實施例12A之2-(2-氯苯氧基）_6·[3_(三 氟甲基）苯基]菸鹼醛起始，獲得126毫克（理論值之93%) 之目標化合物。 !Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 - 7.36 (td? 1H)? 7.41 (dd5 1H)，7.47 (td，1H)，7.64 (dd，1H)，7·67 (d，1H)，7·77 (d，1H)， 7·97 (d，1H)，8.04 (br· s5 1H)，8.15 (d，1H)，8.42 (d，1H)， 13·3? (br· s，1H)。 LC_MS (方法 2) : Rt 二 2.58 分鐘；m/z = 394 [M+H]+。 2 (2-氯求氧基）4-[4-氯-3-(三氟曱基）苯基]於驗酸

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由14〇毫克 97 200829553 (0·34毫莫耳）之來自實施例13人之2_(2_氯苯氧基）_6_[4_氯 -3-(二氟曱基）苯基]於驗搭起始，獲得139毫克（理論值之 96%)之目標化合物。 巾 NMR (400 MHZ，DMSO-d6) H36 (td，1H)，7 41 (dd， 1H)，7.46 (td，1H), 7.64 (dd，1H)，7·81 (d，1H)，7.98 (d，1H)， 8.11 (d，1H)，8.17 (dd，1H)，8.43 (d，1H)，13.37 (br· s，1H)。 LC-MS (方法 1) : Rt = 3 〇4 分鐘；二 428 [m+H]+。 實施例4 2-(2-氯苯氧基）_6_(4-氟-3-曱基苯基）菸鹼酸

類似於貫施例1製備及純化標題化合物。由1丨〇毫克 C (0·32毫莫耳）之來自實施例14A之2-(2-氯苯氧基）-6_(4-氟 -3-曱基苯基）菸鹼醛起始，獲得丨丨丨毫克（理論值之96%) 之目標化合物。 lR NMR (400 MHz? DMSO-d6) : 2.20 (s? 3H)5 7.16 (t? 1H)，7.31-7.40 (m，2H)，7·46 (ddd，1H)，7.58-7.66 (m，2H)， 7.74 (dd，1H)，7·79 (d，1H)，8.36 (d，1H)，13·21 (br· s，1H)。 LC-MS (方法 1) · Rt = 2.80 分鐘；m/z = 358 [M+H]+。 實施例5 98 200829553 氣甲基苯基）菸鹼酸

2-(2-氣苯氧基）-6-(3- 化類=實施例1製傷及純化標題化合物。為進—步純 二：，膠上層析(溶離液:2〇:1二氯甲烧〜:屯 巧(0.29⑧莫耳）之來自實施例15八之2_(2_氯苯氧 土 （3氟曱基本基）於驗酸起始，獲得63毫克（理論值 之60%)之目標化合物。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ^ = 2.23 (s? 3H)5 7.32 (t? iH)，7·31-7·41 (m，2H)，7.42-7.50 (m，2H)，7·56 (dd5 1H)， 7·64 (dd5 1H)，7.83 (d，1H)，8·36 (d，1H)，13·26 (br· s，1H)。 LC-MS (方法 2) : Rt = 2·54 分鐘；m/z = 358 [M+H]+。 實施 2_(2-氯苯氧基）-6-(2,3-二氟苯基）菸鹼酸

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由105毫克 99 200829553 (〇·=毫莫，）之來自實施例16A之2_(2_氯苯氧基 一鼠苯基）菸鹼醛起始，獲得100毫克（理論值之91 標化合物。 lR NMR (4〇° MHz^ 〇MSO-d6)： (5 = 7.18-7.26 (m, 1H), 7.26-7-35 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.40-7.54 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H)，7.69 (dd，1H), 8.43 (d，1H)，13.39 (br. s，1H)。 LC MS (方法 2) . Rt = 2.38 分鐘；m/z = 362 [m+H]+。 實施例7 2-(2-氯苯氧基）_6-(2_氯苯基）菸鹼酸

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由79毫克（0.23 毫莫耳）之來自實施例17A之2-(2-氯苯氧基）-6-(2-氯苯基) 菸鹼醛起始，獲得66毫克（理論值之80%)之目標化合物。 lHNMR(400 MHz，DMSO_d6)H.26(ddd，lH)，7.32-7·45 (m，5H)，7·51 (dt，1H)，7·53 (d，1H)，7·56 (dd，1H)，8.39 (d，出)，13.37 (br· s，1Η)。 LC-MS (方法 2) : Rt = 2·36 分鐘；m/z = 360 [M+H]+。 實施 2 (2-氟本氧基）_6-(2,3-二曱基笨基）於驗酸 100 200829553

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由15〇毫克 (〇·44毫莫耳）之來自實施例18A之2_(2_氯苯氧基）_6_(2,3- 一甲基苯基）菸驗醛起始，獲得1〇4毫克（理論值之 之目標化合物。 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) K94 (s，3H)，2.20 (s， 3H)? 7.08-7.15 (m9 2H)? 7.15-7.22 (m9 1H)9 7.26 (ddd? 1H)? 7·3〇-7·35 (m, 2H)，7.39 (ddd，1H)，7·56 (dd5 1H)，8·36 (d， 1H)，13.26 (br· s，1H)。 LC_MS (方法 2) : Rt = 2·49 分鐘；m/z = 354 [M+H]+。 2_(2-氯苯氧基）-6_[3-(三氟甲氧基)赛基]菸鹼酸

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由丨3〇毫克 (0·44亳莫耳）之來自實施例19A之2-(2-氯苯氧基）-6-[3-(三 氟甲氧基）苯基]菸鹼醛起始，獲得129毫克（理論值之95 ¥ 200829553 % )之目標化合物。 咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : (5 = 7·35 (td，1H)，7.38-7.43 (m，2H)，7.46 (ddd，1H)，7.63 (dd，1H)，7·66 (br· s，1H)，7.90 (br· d，1H)，7.92 (d，1H)，8.41 (d，1H)，13·35 (br· s’，m)’。 LC_MS (方法 5) · Rt = 3.85 分鐘；m/z = 4i〇 [m+H]+。 實施例10 2-(2-氯苯氧基）-6-(2-氟-3-曱氧基苯基）终驗酸

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由9〇毫克（0.44 毫莫耳）之來自實施例20A之2-(2-氯苯氧基）_6_(2_氟_弘甲 氧基苯基）終驗酸起始，獲得90毫克（理論值之96%)之目 標化合物。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.85 (s5 3Η)5 7.01 (ddd5 1Η)，7·11 (t，1Η)，7·21 (td，1Η)，7·31 (td，1Η)，7.37 (dd5 1Η)， 7.43 (ddd，1H)，7·61 (dd，1H)，7·64 (dd，1H)，8.40 (d5 1H)， 13.34 (br· s，1H)。 LC-MS (方法 5) : Rt = 3·44 分鐘；m/z = 374 [m+H]+。 實施JiLli 2-(2-氯苯氧基）-6-(3-氟-4-甲基苯基）-4-(三氟曱基）菸鹼酸 102 200829553

一分批地將282毫克（4.10毫莫耳）之亞硝酸鈉添加至i74 宅克（0.41毫莫耳）來自實施例22A之2-(2-氯苯氧基）_6_(3_ 氟-4-曱基苯基）菸鹼醛（其於2.〇毫升乙酸和6毫升乙酸酐 之混合物中），並在室溫下攪拌混合物過夜。添加1〇毫升 水和2毫升濃縮氫氯酸，並在室溫下攪拌混合物又一天。 為收集處理，濃縮混合物並將殘餘物藉製備性(方法 8)予以純化。獲得22毫克（理論值之13%)之目標化合物。 lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： ^ = 2.24 (s, 3H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.56-7.70 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 14.22 (br. s, 1H) ° ’ LC-MS (方法 1) : Rt = 4.25 分鐘；m/z = 426 [M+H]+。 實施例12 2-(2-氯-5-〒氧基苯氧基）_6_(3-氟_4-甲基苯基）菸鹼酸

103 200829553 將168微升（0.168毫莫耳）之1M氫氧化鋰水溶液和2〇 笔升之水添加至45耄克（〇·ΐι毫莫耳）來自實施例24A之 2-(2-氯-5-曱氧基苯氧基）-6_(3-氟-4-曱基苯基）菸鹼酸曱酯 (於〇·5毫升THF中），並在室溫下攪拌混合物過夜。為收 集處理及純化，以1N氫氯酸稍微酸化混合物並藉製備性 HPLC (方法10)予以分離。獲得26毫克（理論值之6〇%) 之目標化合物。 (H NMR (400 MHz，DMSO-d6) H.23 (s，3H)，3.78 (s， 3H)，6·92 (dd，1H)，7.00 (d，1H)，7.34 (t，1H)，7·49 (dd，1H)， 7.52 (d，1H)，7.58 (dd，1H)，7·82 (d，1H)，8·35 (d，1H)，12·8· 13.6(寬，1H)。 LC-MS (方法 3) : Rt = 3·93 分鐘；m/z = 388 [M+H]+。 f施例13 2-(2-氯苯氧基）-6-苯基菸鹼酸

將219毫克氫氧化鉀添加至300毫克（〇·98毫莫耳）來自 貝施例25A之2-(2-氯苯氧基>6-苯基菸鹼酸腈（於20毫升 乙轉中）’於授拌中將混合物加熱至迴流約7天。濃縮混合 物’以1N氫氯酸酸化並與水及乙酸乙酯混合，以乙酸乙 酉曰’然後以二氣曱烷萃取水相2次，將合併之有機相通過 104 4 200829553 硫酸鈉乾燥，最後予以濃縮。純化先藉製備性HPLC進行， 接著於矽膠上層析（先以乙酸乙酯/環己烷梯度去除次級成 分，以乙酸乙酯，然後以乙醇溶離產物）。獲得96毫克（理 論值之3 0 % )之目標化合物。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ = 7.26-7.34 (m? 2Η)5 7.35-7·46 (m，4Η)，7·58-7·64 (m，1Η)，7·70·7·79 (m，3Η)，8·24 (br· d，1Η)，12·5-13·5 (寬，1Η)。 LC_MS (方法 7) ·· Rt = 2·56 分鐘；m/z = 326 [M+H]+。 實施例14 2-(2-氯苯氧基）-6-(4-氟苯基）菸鹼酸

在120°C下，將37毫克（0.11毫莫耳）來自實施例26A之 2-(2-氯苯氧基）-6-(4-氟苯基）菸鹼腈於2毫升70%含水硫 酸中攪拌4小時。於冷卻後，將反應混合物添加至冰水並 藉過濾獲得沉澱之固體，以水清洗並於減壓下乾燥。將由 此所獲得之粗製產物藉製備性HPLC (方法9)予以純化。獲 得27毫克（理論值之69%)之目標化合物。 !H NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： 5 = 7.24 (t5 2H)? 7.28-7.40 (m，2H)，7.45 (t，1H)，7.63 (d5 1H)，7.73-7.89 (br· m，3H)， 105 v 200829553 8.34 (br· d，1H)，12.5-14.0 (寬，1H)。 LC-MS (方法 2) : Rt = 2.38 分鐘；m/z = 344 [M+H]、 實施例15 2-(2 -氯苯氧基）-6-(4 -氯苯基）於驗酸

類似於實施例14製備及純化標題化合物。由310毫克 (〇·91毫莫耳）之來自實施例27A之2-(2-氯苯氧基）-6-(4-氯 苯基）菸鹼腈起始，獲得294毫克（理論值之90%)之目標化 合物。 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 = 7.31 -7.41 (m5 2H)，7.42-7.52 (m，3H)，7.63 (dd，1H)，7.79 (d，2H)，7·84 (d，1H)，8·38 (d，1H)，13.29 (s，1H)。 LC_MS (方法 4) : Rt = 2.75 分鐘；m/z = 360 [M+H]+。 實施例16 氣-6-(2 -氣苯氧基）-2，聯吼σ定-5-曱酸

CI ΓΜ 106 200829553 類似於實施例1製備標題化合物。藉製備性HPLC (方法 10)純化粗製產物3次。由135毫克（0.39毫莫耳）之來自實 施例29A之6，-氯-6-(2-氯苯氧基）_2,3，-聯吡啶-5-甲酸起 始’獲得62毫克（理論值之44%)之目標化合物。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： ^ = 7.36 (ddd, 1H), 7.38-7.43 (m，1H)，7.47 (ddd, 1H)，7.60 (d，1H), 7.64 (dd，1H), 7.94 (d，1H)，8.16 (dd，1H)，8·42 (d，1H)，8.75 (d，1H)，13.40 (br· s，1H)。 LC-MS (方法 2) : Rt = 2·23 分鐘；m/z = 361 [M+H]+。 實施例17 2-(2-氯-5-氰基苯氧基）-6-(3,5-二氟苯基）菸鹼酸

將100.0毫克（0.307毫莫耳）來自實施例33A之化合物於 1毫升三氟乙酸/二氯曱烷（1:1)中攪拌過夜。之後，將混 合物溶解於5毫升水中並藉過濾分離沉澱之粗製產物。隨 後，藉製備性HPLC純化粗製產物（溶離液：乙腈/水，含 0.1%曱酸，梯度20:80—95··5)。獲得10毫克（理論值之12 % )之目標化合物。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.35 (tt5 1H)5 7.47 (m? 107 ‘200829553 2H)，7.88 (dd，1H)，7.92 (d，1H)，8.00 (d，1H), 8.08 (d，1H)， 8.45 (d，1H)，13.47 (br· s，1H)。 LC_MS (方法 11) : Rt = 2·27 分鐘；m/z = 387 [M+H]+。 實施例18

毫升三氟乙酸/二氯曱烷（1:1)中攪拌過夜。之後，將混合 物溶解於5毫升水中並藉過濾分離沉澱之粗製產物。隨 後，藉製備性HPLC純化粗製產物（溶離液：乙腈/水，含 0.1%甲酸，梯度20:80 —95:5)。獲得31毫克（理論值之50 % )之目標化合物。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.29 (mz? 1Η)? 7.40 (tt? 1Η)，7.48-7.60 (m，2Η)，7.64 (mz，2Η)，8·31 (s，1Η)，14·46 (br· s，1H)。 LC_MS (方法 11) : 二 2·54 分鐘；m/z = 432 [M+H]+。 實施例19 2-(4_漠-2-氟苯氧基）_6_(3,5_二氟苯基）_4_(三氟曱基）菸鹼 108 200829553

將古.—耄克（0.1〇9毫莫耳）來自實施例37A之化合物於 0.8毫=二氟乙酸/二氯曱烧（1:1)中授拌過夜。之後，將 混合物溶解於5毫升水中並藉過濾分離沉澱之粗製產物。 隨後，藉製備性HPLC純化粗製產物（溶離液：乙腈/水， 含0.1%甲酸’梯度20:80—95:5)。獲得31毫克（理論值之 58%)之目標化合物。 ]H NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： 5 - 7.4〇 (tt? 1H), 7.47 (t 1H)，7·56 (mz，1H)，7.63 (mz，2H)，7·87 (dd，1H)，8.30 (s， 1H)，14.45 (br· s，1H)。 LC-MS (方法 11) : = 2·74 分鐘；m/z > 493 [m+h]+ 〇 實施例20 2-(2-氯-5-三氟曱基苯氧基）-6-(2,3-二氟苯基）於驗酸

109 200829553 類似於實施例1製備及純化標題化合物。由68毫克（〇· 16 毫莫耳）之來自實施例38A之2-(2-氯-5-三氟曱基苯氧基） -6-(2,3-二氟苯基）於鹼酸起始’獲得69毫克（理論值之98 %)之目標化合物。 NMR (400 MHz? DMSO-d6)： ^ = 7.22 (tdd5 1H)? 7.29 (ddt, 1H)，7.51 (dddd，1H)，7·71 (dd，1H)，7·73 (dd，1H)，7·89 (d， 1H)，7·91 (d，1H)，8.47 (d，1H)，13·48 (br· s，1H)。 ; LC-MS (方法 5) : Rt 二 3·85 分鐘；rn/z = 430 [M+H]+。 實施彳 2-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基）-6-(2,3-二氟苯基）菸鹼酸

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由57毫克（0· 13 毫莫耳）之來自實施例39A之2-(2-氣-4_三氟甲氧基苯氧基) -6-(2,3-二氟苯基）於鹼酸起始，獲得毫克（理論值之96 % )之目標化合物。 ^ NMR (400 MHz5 DMSO-d6)： 5 = 7.21 (tdd5 1H)5 7.30 (ddt5 1H)? 7.46^7.55 (m? 2H)? 7.55 (d? 1H)5 7.72 (dd? 1H)? 7.80 (d5 1H)，8.46 (d，1H)，13.47 (br· s，1H)。 LC-MS (方法 5) : k = 3.95 分鐘；m/z = 446 [M+H]+。 110 200829553 實施例2$ 2-(2-氯_4-甲氧基苯氧基）_6_(2,3_二氟苯基）菸鹼酸

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由36毫克 (0.096晕莫耳）之來自實施例4〇a之2_(2•氯-4_甲氧基苯氧 基）-6-(2,3-二氟苯基）菸鹼醛起始，獲得2〇毫克（理論值之 5 3 %)之目標化合物。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 = 3.77 (s? 3H)? 6.90 (dd? 1H)，7·00 (d，1H)，7.25 (tdd，1H)，7.33 (ddt，1H)，7.46-7.55 (m，1H)，7·49 (d，1H)，7.68 (dd，1H)，8.43 (d，1H)，13.40 (br· s，1H)。 LC-MS (方法 i) : Rt = 2.73 分鐘；m/z = 392 [M+H]+。 實施例23 2-(2-氟曱基苯氧基）-6-(2,3-二氟苯基）菸鹼酸

C

111 200829553 類似於實施例1製備及純化標題化合物。由3 1毫克 (0.090毫莫耳）之來自實施例41A之2_(2_氟_5_甲基苯^基） _6_(2,3-二氟苯基）菸鹼醛起始，獲得31毫克（理論值之％ % )之目標化合物。

!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (5 = 2.31 (s, 3H), 7.07-7.H (m，1H)，7.18 (dd，1H)，7.21-7.30 (m，2H), 7.34 (ddt, 1H)， 7.51 (dddd，1H)，7.69 (dd，1H)，8.42 (d，1H)，13.43 (br s’ 1H)〇 ·， LC-MS (方法 5) : Rt = 3 64 分鐘；m/z = 360 [M+H]+。 實施例3 2(2甲氧基本氧基）_6_(2，3 -二鼠苯基）終驗酸

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由21毫克 (0.062毫莫耳）之來自實施例42A之2_(2_甲氧基苯氧基) -6-(2,3-一氟苯基）终驗湛起始’獲得21毫克（理論值之96 %)之目標化合物。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.68 (s? 3H)? 7.00 (td? 1H)，7.13-7.31 (m，5H)，7.48 (dddd，1H)，7·61 (dd，1H)，8·36 (d，1H)，13.28 (br· s, ih)。 LC-MS (方法 3) : Rt = 3 64 分鐘；m/z = 358 [M+H]+。 112 .200829553 實施例2 5 2_(2-氟-5_三氟曱基苯氧基）_6_(2,3-二氟苯基）菸鹼酸

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由67毫克（〇· 17 宅莫耳）之來自實施例43A之2-(2_氟-5-三氟曱基苯氧基） -6-(2,3-二氟苯基）菸鹼醛起始，獲得66毫克（理論值之95 % )之目標化合物。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6):占=：7·23 (td，1H)，7.32 (br. t，1H)，7.51 (dddd，1H)，7.67 (t，1H)，7·71_7·79 (m，2H)， 7·92 (dd5 1H)，8.47 (d5 1H)，13.51 (br· s，1H)。 LC_MS (方法 3) : = 3.94 分鐘；m/z = 414 [M+H]+。 實施例％ 2-(2-二氟曱氧基苯氧基）-6-(2,3-二氟苯基）於驗酸

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由7〇毫克（〇·；[ 8 晕莫耳）之來自實施例44A之2-(2-三氟曱氧基苯氧基）_6_ 113 200829553 (2,3-一氟本基）於驗酸起始’獲得69毫克（理論值之95%) 之目標化合物。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： ά = 7.22 (td5 1Η)? 7.31 (t, 1Η)，7·36-7·44 (m，1Η)，7·45-7·56 (m5 4Η)，7·71 (dd，1Η)， 8·43 (d，1H)，13.40 (br· s，1H)。 LC-MS (方法 3) : Rt = 3.90 分鐘；m/z = 412 [M+H]+。 實施例27 2-(2-氟本氧基）-6_(2,3-二氣苯基）於驗酸

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由32毫克 (0.097毫莫耳）之來自實施例45A之2_(2-氟苯氧基）-6-(2,3- 、 二氟苯基）菸鹼醛起始，獲得92毫克（理論值之31%)之目 標化合物。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.19-7.45 (m5 6H)5 7.50 (dddd，1H)，7.70 (dd，1H)，8.43 (d，1H)，13·45 (br· s5 1H)。 LC-MS (方法 3) : Rt = 3·67 分鐘；m/z = 346 [M+H]+。 實施例28 2-(2-氯-5-曱基苯氧基）_6_(2,3_二氟苯基）菸鹼酸 114 200829553

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由26毫克 (〇·072耄莫耳）之來自實施例46A之2-(2-氯-5-曱基苯氧基） _6-(2,3_二氟苯基）菸鹼醛起始，獲得20毫克（理論值之96 % )之目標化合物。 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： <5 = 2.32 (s, 3H), 7.12 (b, d, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.31 (br. t, 1H), 7.44-7.55 (m, 1H), 7.47 (d，1H)，7.67 (dd，1H)，8.42 (d，1H)，13.39 (br. s，1H)。 LC_MS (方法 3) : Rt = 3.92 分鐘；m/z = 376 [M+H]+。

實施例2Q 2_(2_甲基苯氧基）_6_(2,3_二氟苯基）菸鹼酸

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由27毫克 (0·083耄莫耳）之來自實施例47A之2_(2_曱基苯氧基 (2,3_二氟苯基）菸鹼醛起始，獲得25毫克（理論值之88%) 之目標化合物。 115 200829553 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 = 2.12 (s? 3H)? 7.11-7.29 (m，4H)，7·29-7·36 (m，2H)，7.49 (dddd，1H)，7·64 (dd，1H)， 8.39 (d，1H)，13.34 (br. s，1H) 〇 LC_MS (方法 3) : Rt = 3.82 分鐘；m/z = 342 [M+H]+。 實施例30 2-(5 -氣-2-曱基本氧基）-6-(2，3-二氣苯基）於驗酸

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由19毫克 (0.053毫莫耳）之來自實施例48入之2_(5_氯_2_甲基苯氧基) 6-(2,3-一氟本基）終驗酸·起始，獲得19毫克（理論值之96 % )之目標化合物。 ,'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 = 2.11 (s5 3H)? 7.21-7.31 (m，3H)，7.35 (ddt5 1H)，7.37 (d，1H)，7·51 (dddd，1H)，7·68 (dd，1H)，8.42 (d5 1H)，13.40 (br· s，1H)。 LC MS (方法 3) · = 4 〇i 分鐘；m/z =： 376 [m+h]+。

實施例M 2 (2-一氟曱基本氧基）_6_(2,3_二氟苯基）终驗酸 116 200829553

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由Μ毫克（〇16 耄莫耳）之來自實施例49A之2-(2-三氟甲基苯氧基）-6_ 二氟苯基）於驗酸起始，獲得62毫克（理論值之98%) 之目標化合物。 !H NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： 5 = 7.23 (dddd? 1H)? 7.34 (_，1H)5 7.42-7.55 (m，3H)，7.72 (dd，1H)，7.75 (br. t，1H)， 7·82 (br· d，1H)，8.44 (d，1H)，13.40 (s，1H)。 LC-MS (方法 3) : Rt = 3.85 分鐘；m/z = 396 [M+H]+。 2_(2,5_二氟苯氧基）-6-(2,3-二氟苯基）終驗酸

類似於實施例1製備及純化標題化合物。由55毫克（〇· i 6 毫莫耳）之來自實施例50八之2-(2,5-二氟苯氧基）_6-(2,3-—氟笨基）菸鹼醛起始，獲得50毫克（理論值之97%)之目 標化合物。 117 200829553 lR NMR (400 MHz? DMSO-d6) : 5 = 7.16-7.30 (m? 2H)? 7.36 (ddt，1H)，7.38-7.57 (m，3H)，7.73 (dd，1H)，8·45 (d，1H) 13.49 (br· s，1H)。 ’ LC-MS (方法 3) · Rt - 3.72 分鐘；m/z = 364 [m+h]+。 實施例33 2-(2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-(2,3-二氟苯基）菸鹼酸

一類似於實施例1製備及純化標題化合物。由36毫克（〇38 笔莫耳）之來自實施例51A之2-(2-氯-5-甲氧基苯氧基）-6-(2,3-二氟苯基）菸鹼醛起始，於藉製備性hplc (方法10) ，化2次之後，獲得24毫克（理論值之64%)之目標化合物。 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6)H81 (s，3H)，6.99 (dd， 1H)，7.19 (d，1H)，7.24 (tdd, 1H)，7.28-7.36 (m，1H)，7.31 (d， 1H)，7.50 (dddd，1H)，7·66 (dd，1H)，8.41 (d，1H)，13.37 (br· s5 1H) 〇 LC-MS (方法 3) : Rt = 3 79 分鐘；m/z = 392 [M+H]+。 ίΜΜΛ± (2氣4_曱氧基本氧基）-6-(3-氟-4_曱基苯基）於驗酸 118 200829553

類似於實施例12製備及純化標題化合物。由60毫克 / (〇·ΐ5耄莫耳）之來自實施例52A之2_(2_氣_4_曱氧基苯氧 基）-6-(3-氟-4-曱基笨基）菸鹼酸甲酯起始，獲得56毫克（理 論值之97%)之目標化合物。 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 = 2.23 (s，3H)，3.83 (s， 3H)，7.02 (dd，1H)，7.22 (d，1H)，7·31 (d，1H)，7·34 (t，1H)， 7·49 (dd，1H)，7.57 (dd，1H)，7.80 (d，1H)，8.34 (d，1H)，12.8 _13·7 (br，1H)。 LC-MS (方法 3) : Rt = 3 94 分鐘；m/z = 388 [m+H]+。 C 實施你丨 2 (2’5 一氟本氧基氟-3-曱氧基苯基）於驗酸

在0°C下將0.68毫升（8.86毫莫耳）三氟乙酸添加至74 〇暇添加至74毫 5_二氟苯氧基）-6- 克（0·17毫莫耳）來自實施例54A之2_(2 119 200829553

1H)，7.11-7.28 (m，3H)，7·40 7·40 (ddd，1Η)，7·46 (td5 1Η)，7·68 ： δ - 3.86 (s? 3Η)5 7.06 (ddd5 f (dd，1H)，8·42 (d，1H)，13.42 (br· s，1H)。 lc-ms (方法 υ : Rt = 2 56 分鐘；m/z = 376 [M+印+。 實施例36 2-(2-氯苯氧基）_5_氟-6-(3_氟_‘甲基苯基）菸鹼酸

先以50毫兄宅旲斗）來自實施例55八之2_氯_5_氟 心(3-氟-4-曱基苯基）於驗酸甲醋、164毫克（〇·5〇毫莫耳） 碳酸鉋、3·0毫克（0.013毫莫耳）乙酸鈀（11)和6·7毫克（〇 〇17 晕莫耳）消旋2-(二-第三丁基膦基）_；[，〗，_聯萘裝入經氬氣充 填之反應瓶中，經排空並再度充填氬氣，添加3毫升乾燥 甲苯和43毫克（〇·34毫莫耳）2-氯酚，將混合物於氬氣下加 熱及於迴流下攪拌過夜。為收集處理及純化，將混合物通 過矽藻土過濾，將過濾物濃縮，將殘餘物溶解於甲醇中並 120 200829553 藉製備性HPLC (方法9)予以分離。獲得17毫克（理論值之 27%)之目標化合物。 lR NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： δ = 2.24 (s5 3Η)? 7.30-7.41 (m，4Η)，7.41-7.50 (m，2Η)，7·64 (dd，1Η)，8·29 (d，1Η)， 13.62 (br· s，1H)。 LC-MS (方法 3) : Rt = 4.05 分鐘；m/z = 376 [M+H]+。 實施例37 2-(2-氯苯氧基）-5-氟-6-(3-三氟曱基苯基）菸鹼酸

將0·30毫升（3.9毫莫耳）三氟乙酸添加至125毫克（0.27 毫莫耳）來自實施例58Α之2-(2-氯苯氧基）-5-氟-6-(3-三氟 曱基苯基）菸鹼酸第三-丁酯（於3毫升二氯曱烷中），在室溫 下攪拌混合物過夜。為收集處理及純化，於減壓下濃縮混 合物，予以溶解於乙腈中並藉製備性HPLC (方法10)予以 分離。獲得99毫克（理論值之90%)之目標化合物。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.34 (dddd? 1H)? 7.38-7.48 (m，2H)，7·63 (dd，1H)，7·72 (t，1H)，7.83 (br· d，1H)， 7.92 (br· s，1H)，8.04 (br. d，1H)，8.35 (d，1H)，13.72 (br· s， 1H)。 LC-MS (方法 11) : Rt = 2.55 分鐘；m/z = 412 [M+H]+。 121 200829553 實施例 2_(2_氯苯氧基）_5_氟_6_(4_三氟甲基苯基）菸鹼酸

類似於實施例37製備及純化標題化合物。由135毫克 (0.29晕莫耳）之來自實施例6〇a之2-(2•氯苯氧基）_%氟-6-(4-二氟曱基苯基）菸鹼酸第三·丁酯起始，獲得1〇5毫克（理 論值之88%)之目標化合物。 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6) ·· 5 = 7·32 (ddd，1Η)，7.36 (dd， 1H)，7.44 (ddd，1H)，7.62 (dd，1H)，7·83 (AA’BB，系統之 AA， 部分，br，2H)，7·86 (AA’BB，系統之 BB，部分，br，2H), 8.36 (d，1H)，13.73 (br，s，1H)。 LC-MS (方法 11) : = 2.58 分鐘；m/z = 412 [M+H]+。 實施例39 2-(2-氯苯氧基）-6-(2-氟-3-曱氧基苯基）-4-曱基菸鹼酸

122 200829553 將40毫克（0.10毫莫耳）來自實施例63a之2_( 基）-6-(2-氟曱氧基苯基）_4_甲基於驗酸甲 : 中）與3.6毫克（0.15毫莫耳）氫氧化叙和〇3 = ΐ;!:Γ4小時，然後迴流2夜。為進-步完成轉變 派縮广合物並溶解於二噁烷中，添加相同量之氫氧化鋰和 水並，迴〃，L下加熱混合物又5小時。為收集處理及純化， 以1N氫氯酸稍微酸化混合物並藉製備性(方法1〇) 直接予以分離。獲得33毫克（理論值之85%)之目標化合 物。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： S = 2.44 (s5 3H)? 3.84 (s? 3H), 7.00 (ddd, 1H), 7.12 (br. t, 1H), 7.19 (td^ 1H), 7.29 (td, 1H)，7.34 (dd，1H), 7.41 (ddd，1H)，7.47 (d，1H)，7.59 (dd, !Η)? 13.62 (br. s； 1H) 〇 LC-MS (方法 3) : Rt = 3 67 分鐘；ηχ/ζ = 388 [M+H]+。 f施复』^ i 2-(2-氯苯氧基>6-(2,3-二氟苯基)_4_三氟甲基菸鹼酸

類似於實施例11製備標題化合物。藉^應混合物之部分 濃縮分離產物並藉過濾獲得所形成之沉澱物。由110毫克 (〇·26毫莫耳）之2_(2_氣苯氧基）_6_(2,3_二氟苯基）-4-三氟 123 200829553 曱基菸鹼醯胺（實施例65A)起始，獲得24毫克（理論值之 22%)之目標化合物。 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 6 = 7.27 (td，1H)，7.31-7.39 (m，2H)，7·40-7·50 (m，2H)，7·54 (dddd，1H)，7.64 (d，1H)， 7·92 (s，1H)，14·0_14·8 (br，1H) 〇 LC-MS (方法 3) : Rt = 4.01 分鐘；m/z = 430 [M+H]+ 〇 實施例41 2-(2-氯苯氧基）-6_(3,5-二氟苯基）-4-三氟曱基於驗酸

類似於實施例11製備及純化標題化合物。由18〇毫克 ( (0·42毫莫耳）之來自實施例67A之2-(2-氯苯氧基）-6-(3,5- 一氟苯基）_4_三氟曱基於驗醯胺起始，獲得9.5毫克（理論 值之5%)之目標化合物。 !H NMR (400 MHz? DMSO-d6)： 5 - 7.33-7.44 (m5 2H)? 7.45. 7·54 (m，2H)，7.59 (mz，2H)，7.69 (dd，1H)，8·26 (s，1H)。 LC_MS (方法 5) : = 3·94 分鐘；m/z = 430 [M+H]+。 實施例42 2-(2-氯苯氧基）_6_(2_氟_3_曱氧基苯基）_4_三氟甲基菸鹼酸 124 200829553

類似於實施例37製備及純化標題化合物。由63毫克 (0.13毫莫耳）之來自實施例69A之2-(2-氯苯氧基）-6-(2-氟 , _3_曱氧基苯基）-4-三氟甲基菸鹼酸第三-丁酯起始，獲得5〇 毫克（理論值之89%)之目標化合物。 iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 = 3.86 (s，3H)，7·〇4 (ddd， 1H)，7·17 (t，1H)，7.26 (td，1H)，7·35 (ddd，1H)，7.41-7.49 (m，2H)，7.64 (dd，1H)，7.86 (s，1H)，14.36 (br· s，1H)。 LC-MS (方法 3) : Rt = 3·81 分鐘；m/z = 442 [M+H]+。 實施例43 2-(4-溴-2-氟苯氧基）-6_(3_氟-4_曱基苯基）菸鹼酸

42笔克（〇·〇9耄莫耳）來自實施例71八之2_(4_漠_2_氟 曱基苯基博驗酸第三_ 丁酉旨與34毫克 (0·89尾莫耳）氫化納（於礦物油中之分散液）先裝入於 125 200829553 5毫升THF中。在迴流溫度下攪拌反應混合物2小時。為 收集處理，於減壓下去除溶劑，並以1N氫氯酸調整殘餘 物至pH 1。於在旋轉蒸發器上去除揮發性成分之後，藉製 備性HPLC(溶離液··乙腈/水，梯度10:90 —90:10)純化混 合物。獲得8毫克（理論值之22%)之目標化合物。 lR NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： ά - 2.24 (s5 3Η)9 7.34-7.40 (m，2Η)，7.48-7.60 (m，3Η)，7·80 (d，1Η)，7·86 (d，1Η)，8·36 (d, 1H)，13.34 (br· s，1H)。 LC-MS (方法 1) : Rt = 2.80 分鐘；m/z = 421 [M+H]、 126 200829553 Β·醫藥效能之評估 本發明化合物之藥理效果以下列檢驗予以證實： 1 ·細胞轉活化檢驗·· a) 試驗原理： 利用細胞檢驗來鑑定過氧化體增生劑活化受體-α (户烈7? -α)之活化劑。 由於哺乳動物細胞包含可能使結果之明確說明複雜化 之不同的内生型核受體，故使用一種經確認的嵌合體系 統，其中人類PPARa-受體之配體結合區被融合至酵母轉錄 因子GAL4之DNA結合區上。由此所形成之GAL4-PPARa 嵌合體被共同轉染，且穩定地被表現於含報導構築體之 CHO細胞中。 b) 選殖： GAL4-PPARa表現構築體包含PPARa之配體結合區（胺 基酸167-468)，其經PCR-增幅並選殖於載體pcDNA3.1中。 此載體已包含載體pFC2-dbd (Stratagene公司）之GAL4 DNA 結合區（胺基酸1-147)。在活化與結合GAL4-PPARa之後， 報導構築體（其包含5個胸腺嘧啶激酶啟動子之GAL4結 合位址上游之複本）導致螢火蟲螢光素酶（户/2姑·而s 以) 之表現。 c) 試驗程序： 在試驗前一天，將穩定表現上述GAL4-PPARa嵌合體及 螢光素酶報導基因構築體之CHO (中國蒼鼠卵巢）細胞於 127 200829553 96孔微量盤（含1 χ 1 〇3細胞於培養基（〇ptimem，GEBCO)中、 2%活性碳純化之胎兒小牛血清（Hyclone)、1.35 mM丙酮酸 鈉（GIBCO)、〇·2%碳酸氫納（GEBCO))並保存於細胞培養箱 (大氣濕度96% ’ 5% v/v C02，37。〇中。在試驗當天，將待 試驗之物質溶解於上述基質中，但未添加小牛血清，並予 以添加至細胞中。於6小時之刺激時間之後，藉由攝影機 測量螢光素酶之活性。所測得之相對光單位提供s型刺激 曲線，為物質濃度之函數。藉助電腦程式Graphpad pRisM (版本3.02)計算EC5〇值。

下表列出代表性實施例化合物之Ec5g值·· 為测定在血漿纖維蛋白原 5辰度上之作用 以待研究之物 128 200829553 貝糟雇艮技樂或猎附加餵食4_9天時 鼠或N刪老鼠。在末端麻 ：：:(WlStar) 檬酸鹽血液。利用克勞㈣Ja 1猎心M牙刺取得檸 u f，”兄 H去（Claus m她Od) [A. Xlaus，Acta 抱隨就17,237_46 (1957)]，藉測量凝 維蛋白原作為標準品）決定血裝纖維蛋白原濃1度(。人顧 3. 遽固知（HDL-C)或降抵:廿、、占芮匕〆τπ、朴 將待於活體内被檢驗彼等hdl_c_增加作用之物質經口 性轉殖基® hAp〇A1大鼠。在實驗開始前-天， 將動物P現機分成相同動物數目（通常η=7·ι〇)之群植 個貫驗期間’動物將飲水並以自由取食 = κ71'Γ/+?：f ^^ ^ HS 15 +乙酵+亂化納溶液（〇 9%)(比例ι + ι叫之 ί、Γ1耐聊，化㈣峰9%) (_ 2+8)之溶液中 投予谷Ϊ 10毫升/公斤體重之溶解物質。所使用 =二含：實際相同方式處理但僅接受無試驗物質 之洛j (10耄升/公斤體重）之動物。 、 女ί第一次物質投予前’藉穿刺眼窩後靜脈神經叢由每隹 ，取得血㈣以測量APQA1、A_ 隨後，首次將試驗物質以灌c =予至動物。在最後-次物質投予（處理開始之第/天） 後24小時’再次藉穿刺喂离後靜脈神經叢由每隻動物 129 200829553 取得血液用以測量相同參數。將血液樣本離心，及在獲得 血清之後，以 Cobas Integra 400 Plus 單元（Cobas Integra，來 自羅氏診斷公司（德國慕尼黑））。使用特殊卡盒（TRIGL， CHOL2，HDL-C 及 APOAT)測量 TG、膽固醇、HDL-C 及人 類ApoAl。HDL-C係藉凝膠過濾及藉MEGA膽固醇藥劑（來 自 Merck kGaA )之柱後衍生反應（post-column derivatization) (類似於 Garber 等人之方法[J. Lipid Res. 41，1020- 1026 (2000)])予以測量。 試驗物質對HDL-C、hApoAl及TG濃度之作用係藉由第 2次血液樣本（處理後）之測量值減掉第一次血液樣本（零 直）之測量值予以決定。將一群組之所有HDL-C、hApoAl 及TG之差值平均並與控制組之差值平均比較。統計上之 評估係在先檢查同質性之變異後，以Student t檢定來進行。 相較於控制組，增加經處理動物之HDL-C至少20% (以 統計上顯著方式（ρ<0·05))或降低TG至少25% (以統計上 顯著方式（ρ<0·05))被認為具藥理活性。 4. DOCA/鹽模型： 給予去氧皮質酮乙酸鹽（DOCA)合併高鹽飲食並切除一 個腎臟將引起老鼠高i壓，其特徵為相當低的腎素濃度。 此内分泌高血壓（DOCA是醛固酮之直接先質）之後果為 心臟肥大及其他末端器官損傷（例如腎臟），端視所選擇之 DOCA 7辰度而定’其特徵為包括蛋白尿及腎小球硬化症之 表徵。在此老鼠模塑中，其可檢驗試驗物質所存在之抗肥 大及末端器官保護作用。 130 200829553 $約8週大之雄性大白鼠（Spmgue-Dawley (SD) rats )(體 重二於25。和joo克之間）進行左側腎切除。為此目的’ =3 1.5:2%異氟^(is〇flurane)之66%邮和挪&之混合 勿=大=麻’亚㈣侧面剖腹去除腎臟。稍後所使用之 控制組動物為未去除腎臟之所謂的虛擬手術動物。 / i 刀除之SD大鼠接受飲水中之1%氯化納，及每週一次 去氧皮質酮乙酸鹽（溶解於芝麻油中；來自Sigma公司） :皮下注射（注射於肩胛骨之間）（高劑量：100毫克/公 斤/週S.C.;正常劑量：3〇毫克/公斤/週a·)。 _將待於活體内被檢驗彼等之保護作用之物質藉灌食或 -由银& (由鼻吸）或飲水投予。在實驗開始前—天，將 :物隨機分成相同動物數目（通常n=1〇)之群組。在整個 :期間’動物將飲水並以自由取食方式餵食。藉由灌 艮、、餵食或飲水每日投予該物質達4_6週。所使用之安慰 組為業經實際上相同方式處理但僅接受無試驗物質之溶 劑或飼料或飲用水之動物。 …。式驗物貝之作用係藉測量企液動力學參數[血壓、心臟速 率、收縮變力性（intropy) (dp/dt)、舒張時間（tau)、最大左心 f血壓、左心室舒張末期血壓（LVEDp)]、心、腎及肺之重 量測量、蛋白質分泌之測量、及藉於自心臟組織分離RNA 後，利用RT/TaqMan-PCR測量生物標記（例如ANp (心房鈉 尿肽）及BNP(腦型鈉尿肽））之基因表現。 統計上之評估係在先檢查同質性之變異後，以Student t 檢定來進行。 131 200829553 c·畺-藥麵^成物之操作實施例 本發明之化合物可被轉變成下列之醫藥調配物： 錠劑： 組成： 1〇〇毫克本發明之化合物，50毫克乳糖（單水合物）、 50毫克玉米澱粉（土生），1()毫克聚乙烯吡咯啶酮（pvp25) (來自BASF，Ludwigshafen，德國）及2毫克硬脂酸鎂。 錠劑重量212毫克，直徑8毫米，凸面部分半徑12毫 米。 製造： 將本發明化合物、乳糖和澱粉之混合物與pvp之5 %溶 液（m/m)於水中造粒。於乾燥後，將顆粒與硬脂酸鎂混合$ 分釦。利用一般錠劑壓機將此混合物壓縮（參見上述之錠 劑格式）。壓密所使用之導執值為15kN之壓製力。 口服懸淳液 組成： 1000毫克本發明之化合物，1000毫克乙醇（96%)，400 毫克Rhodigel® (黃原膠’來自缝公司，賓州，說）和 99克水。 10毫升口服懸浮液相當於單劑量100毫克本發明之化合 物。 製造： 縣懸洋於乙醇中，並將本發明之化合物添加至 心斤a。於’中添加水。將其擾拌約6小時，直到 132 200829553

Rhodigel膨脹完全。 口服溶液： 組成： 500毫克本發明之化合物，2.5克聚山梨醇酯和97克聚 乙二醇400。20克口服溶液相當於單劑量100毫克本發明 之化合物。 製造： 於攪拌中將本發明之化合物懸浮於聚乙二醇和聚山梨 醇酯之混合物中。持續攪拌操作直到本發明之化合物完全 溶解為止。 靜脈注射（i.v·)溶液： 將本發明之化合物溶解於生理上相容之溶劑（例如等張 食鹽水溶液、5%葡萄糖溶液及/或30% PEG 400溶液） 中，濃度為低於飽和溶解度。將溶液於滅菌條件下過濾並 填充於滅菌及無熱原注射容器中。 133

Claims (1)

1. 200829553 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)之化合物

   \ 其中 R1為鹵素、氰基、（cvc4)-烷基、三氟曱基、（CVC4)-烷氧基或三氟甲氧基， R2為一取代基，選自鹵素、氰基、（cvcd-烷基、（Ci-c6)-烷氧基及-NR9-C(=0)-R1G之組群，其中烷基及烷氧基 依次可經羥基、（CVCU)-烷氧基、胺基、單-(Ci-Q)-烷基胺基或二-(CVC4)-烷基胺基予以取代，或經氟至 多達五取代，及 R9為氫或（CVC6)-烷基 及 R10為氫、（CVC6)-烷基或（CVC6)-烷氧基， η 為 0、1、2 或 3， 可 於各情況中，取代基R2出現多於一次，其之定 為相同或不同， 我 Α 為 Ν 或 C-R7， R為氫或氟， R為氣、氟、氯、氰基或（cvcu)-烷基 134 200829553 R為氫鹵素、硝基、氰基、胺基、三氟曱基、（cKc4)_ 6烧基7、三氟甲氧基或（Ci-ao·烷氧基， R及R7^為相同或不同，且各自獨立地為氫、鹵素、硝 基、氰基、（CrC6)·烷基或（Ci-C6)·烷氧基，其中烷基 及烷氧基依次可經羥基、（C1_C4)_烷氧基、胺基、單 烧基胺基或二-(CrC4)_烧基胺基予以取 代，或經氟至多達五取代， 〔 R8為氫、甲基或三氟曱基， 及 R12為氫或氟， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 2·根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中 Rl為鹵素、氰基或（CVC4)-烷基， R為一取代基，選自鹵素、氰基、（(：1丫6)-烷基、（Ci_C6)_ 烷氧基及之組群，其中烷基及烷氧基 : 依次可經羥基、（(VC4)-烷氧基、胺基、單_(Ci_C4)_ 烧基胺基或二"(C^C4)-烧基胺基予以取代，或經敦至 多達五取代，及 R為氫或（Ci-C6)-烧基 及 Rl0為氫、（Ci_C6)_烷基或（CrQ)-烷氧基， n 為 0、1、2 或 3， 於各情況中，取代基R2出現多於一次，其之定義可 為相同或不同， 135 200829553 A 為 N 或 C-R7， R3為氫或氟， \為氫、氟、氯、氰基或（Ci-c4)_烷基， R為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、三氟曱基、（Ci_C4)_ 6烷基7、三氟曱氧基或（Ci_C4)_烷氧基， R及R7為相同或不同，且各自獨立地為氳、鹵素、硝 基、氮基、（CVC6)-燒基或（Cl_C6)_烧氧基，其中烷基 及烷氧基依次可經羥基、（Ci-C4)_烷氧基、胺基、單 -(CrC4)·燒基胺基或二_(Ci_c4)_烧基胺基予以取 代’或經氟至多達五取代， R8為氳、曱基或三氟曱基， 及 R12為氫， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 ;•根據申請專利範圍第i項之式（1)化合物，其中 R1為鹵素、氰基或（c「c4)-烷基， 〃 R2代基’選自鹵素、氰基、（CVC6)道 烧，基之組群’其中燒基及燒氧基依次可經經基:· (CrC4)-烷氧基、胺基、單_(Ci_c士烷美 土 C4)-烧基胺基予以取代，或經氟至/達五; η 為 0、1 或 2， 5 取代基R2出現兩次 其之定義可為相 於各情況中 同或不同， Α 為 C-R?， 136 200829553 R3為氫或氟， R4為氳、氟、氯、氰基或（CVC4)-烷基， R5為氳、鹵素、硝基、氰基、胺基、三氟曱基、（Ci_C4)_ 烧基、三氟曱氧基或（Ci-C^)-烧氧基， R及R為相同或不同，且各自獨立地為氫、鹵素、硝 基、氰基、（C〆6)-烷基或（CVCd-烷氧基，其中烷基 及烷氧基依次可經羥基、烷氧基、胺基、單 -(Ci-C4)-烧基胺基或二_(Ci_C4)_燒基胺基予以取 代，或經氟至多達五取代， R8為氫、甲基或三氟曱基， 及 R12為氟， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 4·根1據申請專利範圍第1或2項之式⑴化合物，其中 Rl為氟、氯、溴、氰基或（(Vc4)-烷基， R2為一取代基，選自氟、氯、溴、氰基、（Ci_c4)_烷基 及（C1_C4)-烷氧基之組群，其中烷基及烷氧基依次可 經羥基、（Cl-C4)-烧氧基、胺基、單_(Ci_C4)_燒基胺 基或二-(Ci-C4)-烧基胺基予以取代，或經氟至多達二 取代， — η A 為〇、1或2， 於各情況中，取代基R2出現兩次，其之定義 同或不同， 為N或C-R7， 可為相 137 200829553 R3為氫或氟， R4為氫、氟、氯或曱基， R5為氫、氟、氯、氰基、三氟甲基、（CVC4)-烷基、三 氟曱氧基或（Ci-C#)-烧氧基，

   R6及R7為相同或不同，且各自獨立地為氫、氟、氯、 溴、氰基、（CVC4)-烷基或（CrC4)-烷氧基，其中烷 基及烷，氧基依次可經羥基、（Ci-C4)_烷氧基、胺基、 單-(Ci-C4)-烷基胺基或二_((：1{4)-烷基胺基予以取 代，或經氟至多達三取代， r8為氫、甲基或三氟甲基， R為氫， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 ，據申請專利範圍第U 3項之式（1)化合物，其中 2為鼠、氣、溴、氰基或（Cl-c4)_烷基， R為:取代基，選自敗、氯、演、氰基、（Ci_c4)· n it'基或2(Cl_C4)·烧氧基及三氟？氧基之組群'土、 於各情況中 同或不同， 取代基R2出現兩次 其之定義

   Α 為 C-R7， R3為氫或氟， R為氫、氟、氯或甲基， (C1-C4)-燒基、二 —、 為氣、鼠、氣、氣基、三氣甲其 138 200829553 6鼠'氧基或(c广c4)_烷氧基， R及R7為相同或不同，且各 溴、垒甘 却正地為虱、氟、翕、 肩氘基、（Cl_C4)_烷基、三亂虱、 基或三氟甲氧基， 土 （ ^C4)-烷氧 R8為氫、甲基或三氟曱基， 及 R 2為氟， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化 •根據申請專利範圍第1、2或4項之式 為敗、氣、漠、氰基或曱基；。物’其中 R2 ί基’選自氟、氯、溴、氰基、（c々)_烧基、 鼠甲基、（CVC4)-烷氧基及三氟 η為0、1或2， 乳I之、、且群， 於各情況中，取代基R2出現兩次 同或不同， 心我」馬相 Α 為 C-R7， R3為氫， R4為氫或氟， r5為氫、氟、氯、甲基或三氟甲基， R6及R7為相同或不同，且各自獨立地為 溴、氰基、（CVC4)-烷基、三氟 π 其\ 鼠甲基、（Ci-C4)-烷氧 基或二鼠曱氧基， r8為氫或三氟曱基， 及 139 200829553 R12為氫， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 7·根據申睛專利範圍第1、3或5項之式（I)化合物，其中 R為氟、氯或氰基， R為一取代基，選自氟、氯、（Ci-CJ-烷氧基及三氟甲 氧基之組群， η 為0或1， Α 為 C-R7， R3及R4各自為氳， R為氫、氟、氯、曱基或三氟曱基， R及R7為相同或不同，且各自獨立地為氫、氟、氯、 溴、氰基、（CVC4)-烷基、三氟甲基、（Ci-C4)-烧氧基 或三氟曱氧基， R8為氫， 及 Rl2為氟， 及其之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 8· 一種製備根據申請專利範圍第i至7項之式⑴化合物之 方法，其特徵在於式（II)化合物

   、R〇、R8 及 R 各自如申請專利範 其中 A、R3、R4、R 140 200829553 圍第1至7項所述定義， X 為一適當之離去基，例如鹵素， 及 Z 為-CHO、-CONH2、_CN 或-COOR11 基，其中 R11 為（CVC4)-烷基， 在驗之存在下，於一惰性溶劑中與式（111)化合物反應

   OH (ΙΠ) 其中R1、R2及η各自如申請專利範圍第}至7項所述定 義， 獲得式（IV)化合物

   如上述定義 、R、R12、Ζ 及 η 為 ◦時）或藉驗性或 時）或藉酸性或鹼性 與亞硝酸鈉反應，隨 時）予以轉變成式（I) 後以虱氯酸處理（當 之羧酸， 及將此等化合物藉氧化（當Ζ為-CHO時） 酸=水=(當Ζ為-CN或_C00Riyf)或藉 水解，藉在乙酸/乙酸酐混合物中與亞硝酸 後以氫氯酸處理（當z為-conh2時）予以 141 200829553 之⑴溶劑及/或（ii)鹼 、鹽類及/或鹽類之溶 及將式（i)化合物選擇性地與對應 或酸反應’獲得彼等之溶劑化物 劑化物。 9.:m專利範圍第1至7項之任-項所定義之式⑴ 5物’係用於治療及/或預防疾病。 化人物申μ ί利範圍第1至7項之任—項所定義之式⑴ 血二、^用途，係用以製造—種供治療及/或預防高脂 症、動脈硬化及心臟衰竭之醫藥品。 1L一種西^產品，*包含如申請專利範圍第1至7項之任 項所疋義之式（I)化合物，並組合惰性 可接受之賦形劑。 毋<条子上 12.二種醫，產品’其包含如申請專利範圍第^項之任 所疋4之式⑴化合物，並組合—或多種其他選自由 ^CoA-還原酶抑制劑、利尿劑、p_受體阻斷劑、 硝酸鹽及NO供應劑、ACE抑制劑、血管緊張素纽拮 抗劑]皮質醛酮受體及礦物皮質酮受體拮抗劑、血管^ 壓素受體拮抗劑、血小板凝聚抑㈣及抗凝血劑所 群中之活性成分。 13. 根據f請2利範圍第u或12項之醫藥品，係供治療及 /或預防高脂血症、動脈硬化及心臟衰竭。 14. 一種用以治療及/或預防人類及動物高脂血症、動脈硬 化及心臟衰竭之方法，係使用有效量之至少一種如申言主 專利範圍第1至7項之任一項所定義之式⑴化合物， 如申請專利範圍第11至13項之任一項所定義之醫藥/。 142 200829553 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為··第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：

   4