EA030839B1 - Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей - Google Patents

Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей Download PDF

Info

Publication number
EA030839B1
EA030839B1 EA201490876A EA201490876A EA030839B1 EA 030839 B1 EA030839 B1 EA 030839B1 EA 201490876 A EA201490876 A EA 201490876A EA 201490876 A EA201490876 A EA 201490876A EA 030839 B1 EA030839 B1 EA 030839B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
asbti
bile
bile acid
administered
dose
Prior art date
Application number
EA201490876A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490876A1 (ru
Inventor
Бронислава Гедулин
Майкл Грей
Нейл О'Доннел
Original Assignee
ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48168608&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030839(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи filed Critical ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи
Publication of EA201490876A1 publication Critical patent/EA201490876A1/ru
Publication of EA030839B1 publication Critical patent/EA030839B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Предложены детские лекарственные формы для применения в лечении холестатических заболеваний печени у детей путем несистемного введения пациенту терапевтически эффективного количества детской лекарственной формы, содержащей ингибитор апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBTI) или его терапевтически приемлемую соль. Также предложены указанные детские лекарственные формы для применения в лечении заболеваний печени у детей, для снижения содержания желчных кислот в сыворотке или печени, лечения зуда, уменьшения содержания ферментов печени или билирубина, включающие несистемное введение пациенту терапевтически эффективного количества детского препарата, содержащего ASBTI или его терапевтически приемлемую соль.

Description

Настоящая заявка претендует на приоритет по предварительной патентной заявке США № 61/553094 от 28 октября 2011 г., предварительной патентной заявке США № 61/607487 от 6 марта 2012 г. и предварительной патентной заявке США № 61/607503 от 6 марта 2012 г., которые включены в настоящее описание ссылкой во всей полноте.
Сведения о предшествующем уровне техники
Холестатические заболевания печени встречаются у небольшой части детей, но их терапия требует значительных ежегодных затрат. В настоящее время для лечения многих холестатических заболеваний печени у детей требуется инвазивное и дорогостоящее лечение, такое как трансплантация печени и хирургическое вмешательство. Эффективное и менее инвазивное массовое лечение детского населения не известно.
В публикации Hong-Chih Huang et al., Discovery of Potent, Nonsystemic Apical Sodium-Codependent
Bile Acid Transporter Inhibitors (part 2) J. Med. Chem. 2005, 48(18), pp. 5853-5868, описывается серия бензотиепинов общей формулы
которые были получены для уточнения структурно-функционального соотношения замещенного фенильного кольца в 5-положении бензотиепинового кольца и для идентификации сильнодействующих кристаллических, негигроскопичных и эффективных ингибиторов ASBT с низким системным воздействием. В US 2010/0130472 описан способ лечения ожирения или диабета, включающий контактирование дистальной подвздошной области человека, нуждающегося в этом, с апикальным натрий-зависимым ингибитором транспорта желчи (ASBTI) общей формулы
В US 2005/009805 описано соединение общей формулы
пригодное для лечения и профилактики гиперлипидемии, далее для лечения и профилактики холестазсопровождающей гепатопатии, особенно первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита, а также для лечения и профилактики ожирения и жировой инфильтрации печени.
Очевидно и общепринято, что требования к терапии детей в значительной степени отличаются от таковой для взрослых, что требует особого исследования действия медикаментов на детей. Например, для большинства взрослых пациентов пероральное введение твердой лекарственной формы протекает безболезненно и довольно просто, однако для детей глотание лекарственной формы, приготовленной так же, как для взрослых, может оказаться проблематичным. Кроме того, лекарства, применяемые в виде твердой лекарственной формы, часто имеют неприятный вкус. Еще более важно, что пероральное введе
- 1 030839 ние медикаментов для взрослых при лечении холестатических заболеваний печени может приводить к побочным эффектам типа диареи и дискомфорта в кишечнике. Эти проблемы создают угрозы безопасности пациентов и влияют на комплаентность. Необходимы эффективные и приемлемые формы медикаментов для лечения холестатических заболеваний печени у детей.
Сущность изобретения
Предложено применение ингибитора апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBTI), имеющего структуру
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для лечения холестатического заболевания печени у детей. В некоторых вариантах для лечения зуда у пациента-ребенка или гиперхолемии у пациента-ребенка. Применение по п.1, в котором указанный ASBTI снижает уровень желчных кислот у пациента-ребенка. В некоторых вариантах указанный ASBTI снижает содержание желчных кислот в сыворотке или в печени пациента по меньшей мере на 20%. В некоторых вариантах указанный ASBTI уменьшает ксантому, содержание липопротеина X в сыворотке, ферментов печени, билирубина, желчных кислот/солей в энтероцитах или некроз и/или повреждение гепатоцеллюлярной архитектуры. В некоторых вариантах указанный ASBTI находится в виде детской лекарственной формы. В некоторых вариантах детскую лекарственную форму выбирают из раствора, сиропа, суспензии, эликсира, порошка для восстановления до суспензии или раствора, диспергируемой/шипучей таблетки, жевательной таблетки, конфеты-тянучки, леденца, холодящего леденца, драже, леденцовой полоски, распадающейся во рту таблетки, саше, мягкой желатиновой капсулы и сыпучего перорального порошка или гранул. В некоторых вариантах холестатическое заболевание печени у детей представляет собой прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), PFIC типа 1, PFIC типа 2, PFIC типа 3, синдром Алажиля, синдром Дубина-Джонсона, билиарную атрезию, билиарную атрезию после процедуры по Казаи, билиарную атрезию после трансплантации печени, холестаз после трансплантации печени, заболевание печени, связанное с состоянием после трансплантации печени, заболевание печени, связанное с синдромом кишечной недостаточности, повреждение печени желчными кислотами, детский первичный склерозирующий холангит, синдром дефицита MRP2, неонатальный склерозирующий холангит, детский обструктивный холестаз, детский необструктивный холестаз, детский внепеченочный холестаз, детский внутрипеченочный холестаз, детский первичный внутрипеченочный холестаз, детский вторичный внутрипеченочный холестаз, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC), BRIP типа 1, BRIC типа 2, BRIC типа 3, общий холестаз, связанный с парентеральным питанием, паранеопластический холестаз, синдром Штауфера, холестаз, связанный с лекарствами, холестаз, связанный с инфекцией, или желчекаменную болезнь. В некоторых вариантах системно абсорбируется менее 10% указанного ASBTI.
В некоторых вариантах предложено применение совместно с секвестрантом желчной кислоты или веществом, связывающим желчные кислоты.
Также предложен способ лечения холестатического заболевания печени у детей включающий введение пациенту-ребенку детской лекарственной формы, содержащей детскую дозу ингибитора апикального натрий-зависимого транспортера (ASBTI), имеющего структуру
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, причем детская лекарственная форма вы
- 2 030839 брана из раствора, сиропа, суспензии, эликсира, порошка для восстановления до суспензии или раствора, лингвальной/шипучей таблетки, жевательной таблетки, липкой конфеты, леденца, холодящих леденцов, пастилок, тонких полосок для рассасывания, рассасывающихся во рту таблеток, саше, мягкой желатиновой капсулы и сыпучего порошка или гранул для перорального введения. В некоторых вариантах доза указанного ASBTI составляет 10-300 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская лекарственная форма содержит 0.1-20 мг указанного ASBTI. В некоторых вариантах системно абсорбируется менее 10% указанного ASBTI. В некоторых вариантах детская лекарственная форма дополнительно содержит секвестрант желчной кислоты или вещество, связывающее желчные кислоты.
В некоторых вариантах предложены детские лекарственные формы, такие как раствор, сироп, суспензия, эликсир, порошок для применения в виде суспензии или раствора, диспергируемая/шипучая таблетка, жевательная таблетка, жевательная конфета, леденец на палочке, фруктовый лед, пастилки, рассасывающиеся палочки, рассасывающиеся таблетки, растворимые порошки, капсулы из мягкого желатина и капсулы, наполненные порошками или гранулами.
В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 1-10 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 5-10 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 10-300 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет любую дозу примерно от 14 мкг/кг/сутки до примерно 280 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет любую дозу примерно от 14 мкг/кг/сутки до примерно 140 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 5-200 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 10-200 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 10-175 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 10-150 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 10-140 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 25-140 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 50-140 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 70-140 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 10-100 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 10 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 20 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 30 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 35 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 40 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 50 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 60 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 70 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 80 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 90 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 100 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 110 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 120 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 130 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 140 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 150 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 175 мкг/кг/сутки.
В некоторых вариантах предложенные детские дозы ASBTI составляют примерно 14-140 мкг/кг/сутки или 14-280 мкг/кг/сутки.
В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 0.5-40 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 0.5-30 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 1-20 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 1-10 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 1-5 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 1 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 5 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 10 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 20 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 0.5-5 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 0.5-4.5 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 0.5-4 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 0.5-3.5 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 0.5-3 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 0.5-2.5 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 0.5-2 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 0.5-1.5 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 0.5-1 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 1-4.5 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 1-4 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 1-3.5 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 1-3 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 1-2.5 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет примерно 1-2 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 0.5 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 1 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 1.5 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 2 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 2.5 мг/сутки. В некоторых вариантах
- 3 030839 детская доза ASBTI составляет 3 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 3.5 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 4 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 4.5 мг/сутки. В некоторых вариантах детская доза ASBTI составляет 5 мг/сутки. В некоторых вариантах описанная здесь детская доза представляет собой дозу всей введенной композиции.
В некоторых вариантах детская лекарственная форма включает 0.5 мг ASBTI. В некоторых вариантах детская лекарственная форма содержит 1 мг ASBTI. В некоторых вариантах детская лекарственная форма содержит 2.5 мг ASBTI. В некоторых вариантах детская лекарственная форма содержит 5 мг ASBTI. В некоторых вариантах детская лекарственная форма содержит 10 мг ASBTI. В некоторых вариантах детская лекарственная форма содержит 20 мг ASBTI.
В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI дают ежедневно. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят один раз в сутки утром. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят один раз в полдень. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят один раз в сутки вечером или ночью. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят два раза в сутки. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят дважды в сутки. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят дважды в сутки утром и днем. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят дважды в сутки утром и вечером. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят дважды в сутки утром и ночью. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI дают дважды в сутки днем и вечером. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят дважды в сутки днем и ночью. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят три раза в сутки. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят трижды в сутки. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят четыре раза в сутки. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят четыре раза в сутки. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят через каждые четыре часа. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят через сутки. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят через сутки. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят три раза в неделю. В некоторых вариантах детскую дозу ASBTI вводят три раза в неделю.
В некоторых вариантах предложены способы и формы дозирования (например, дозы для перорального или ректального введения) для лечения холестатического заболевания печени или зуда у детей или для снижения концентрации желчных кислот в сыворотке, содержащие терапевтически эффективное количество ASBTI или его терапевтически приемлемой соли и носитель. В некоторых вариантах предложен способ лечения холестаза и/или холестатического заболевания печени, включающий пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества минимально абсорбируемого ASBTI или его терапевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах предложен способ лечения холестаза и/или холестатического заболевания печени, включающий пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества минимально абсорбируемого ASBTI или его терапевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах ASBTI или его соль являются минимально абсорбируемым ASBTI. В конкретных вариантах лекарственная форма представляет собой кишечный препарат, препарат для рН-зависимого высвобождения в подвздошной кишке, суппозиторий или другую подходящую форму.
В некоторых вариантах композиция, применяемая при лечении холестатического заболевания печени или зуда у детей или для снижения концентрации желчных кислот в сыворотке, содержит по меньшей мере одну лиофилизирующую добавку или смачивающий компонент. В некоторых вариантах композиция содержит ингибитор абсорции. В некоторых случаях ингибитор абсорбции представляет собой мукоадгезивный компонент (например, мукоадгезивный полимер). В некоторых вариантах мукоадгезивный компонент выбирают из метилцеллюлозы, поликарбофила, поливинилпирролидона, натрий карбоксиметилцеллюлозы и их комбинаций. В некоторых вариантах компонент, повышающий секрецию энтероэндокринного пептида, ковалентно связан с ингибитором абсорции. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция включает кишечно-растворимую оболочку. В некоторых вариантах описанная выше композиция, применяемая при лечении холестаза, холестатического заболевания печени или зуда, содержит носитель. В некоторых вариантах носитель пригоден для ректального введения. В некоторых вариантах любая описанная выше фармацевтическая композиция изготовлена в виде суппозитория, раствора для клизмы, ректальной пены или ректального геля. В некоторых вариантах любая описанная выше фармацевтическая композиция содержит носитель, пригодный для перорального введения.
В некоторых вариантах детскую лекарственную форму, содержащую ASBTI, вводят перорально. В некоторых вариантах ASBTI вводят в виде препарата с рН-зависимым высвобождением в подвзошной области, в результате которого ASBTI доставляется в дистальную область пациента, толстую кишку и/или прямую кишку. В некоторых вариантах ASBTI вводят в виде препарата с кишечно-растворимой оболочкой. В некоторых вариантах предложенная здесь пероральная доставка может включать хорошо известные специалистам препараты, обеспечивающие продолжительную или поддерживаемую доставку лекарства в желудочно-кишечный тракт по многим механизмам. Они включают, но не ограничиваются этим, рН-зависимое высвобождение препарата за счет изменения рН в тонком кишечнике, медленное разрушение таблетки или капсулы, удержание в желудке в зависимости от физических свойств препарата, биоадгезию дозы на слизистой оболочке кишечного тракта или высвобождение активного лекарства
- 4 030839 под действием ферментов. Ожидаемый эффект заключается в увеличении времени, в течение которого активные молекулы лекарства доставляются к центру действия (подвздошной области) путем варьирования дозы. Таким образом, препараты с кишечно-растворимой оболочкой и такие препараты с контролируемым высвобождением входят в объем настоящего изобретения. Подходящие кишечно-растворимые оболочки включают ацетат-фталат целлюлозы, поливинилацетат-фталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.
В некоторых вариантах предложенные способы и композиции включают также введение секвестранта желчных кислот или вещества, связывающего желчные кислоты для уменьшения побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте. В некоторых вариантах способы включают введение лабильного секвестранта желчных кислот, который имеет малое сродство по крайней мере к одной желчной кислоте в толстой кишке или в прямой кишке пациента. В некоторых вариантах предложенный здесь лабильный секвестрант желчных кислот высвобождает желчную кислоту в толстой кишке или в прямой кишке человека. В некоторых вариантах предложенный здесь лабильный секвестрант желчных кислот не отщепляет желчную кислоту и препятствует ее выделению с фекалиями. В некоторых вариантах предложенный здесь лабильный секвестрант желчных кислот является несистемном лабильным секвестрантом желчных кислот. В некоторых вариантах несистемной лабильный секвестрант желчных кислот абсорбируется системно менее чем на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчных кислот представляет собой лигнин или модифицированный лигнин. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчных кислот представляет собой поликатионный полимер или сополимер. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчных кислот представляет собой полимер или сополимер, содержащий одну или несколько Nалкенил-Ы-алкиламиногрупп; одну или несколько Ы,Ы,Ы-триалкил-Ы-(Ы'-алкениламино)алкилазаниевых групп; одну или несколько Ы,Ы,Ы-триалкил-Ы-алкенилазаниевых групп; холестирамин, колестипол или холесевеламор или их комбинацию.
В некоторых вариантах описанных выше способов детскую фармавцевтическую форму, содержащую ASBTI, вводят перед едой. В некоторых вариантах описанных выше способов детскую фармавцевтическую форму, содержащую ASBTI, вводят вместе с пищей или после еды.
В некоторых вариантах предложенные способы включают кроме того введение витаминных добавок для ребенка с холестатическим заболеванием печени, зудом или повышенным уровнем или концентрацией желчных кислот в сыворотке для компенсации пониженного потребления витаминов, в том числе жирорастворимых витаминов. В некоторых вариантах витаминные добавки включают жирорастворимые витамины. В некоторых вариантах жирорастворимые витамины включают витамины A, D, Е или K.
В некоторых случаях любые описанные выше способы введения ASBTI снижают содержание желчных кислот/солей в энтероцитах у пациента. В некоторых вариантах описанные способы уменьшают аккумулирование в подвздошной кишке пациента жирных кислот/солей в энтероцитах. В некоторых случаях любые описанные выше способы введения ASBTI ингибируют транспорт жирных кислот/солей из подвздошного просвета пациента к энтероцитам. В некоторых случаях описанные выше способы введения ASBTI повышают содержание жирных кислот/солей в просвете подвздошной кишки у пациента. В некоторых случаях любые описанные выше способы введения ASBTI уменьшают повреждение у пациента кишечной (например, клеток подвздошной области) или гепатоклеточной (например, клеток печени) архитектуры, связанное с детским холестатическим заболеванием печени или с повышенной концентрацией желчных кислот в печени. В некоторых случаях любые описанные выше способы введения ASBTI приводят к регенерации слизистой оболочки кишечника или клеток печени, поврежденных холестазом и/или холестатическим заболеванием печени у ребенка, страдающего холестатическим заболеванием печени.
В некоторых вариантах предложены способы лечения холестатического заболевания печени у детей, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества детской фармавцевтической формы, содержащей комбинацию ASBTI и урсодиола. В некоторых вариантах предложены способы лечения холестатического заболевания печени у детей, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества детской фармавцевтической формы, содержащей комбинацию ASBTI, и смолы или секвестранта для абсорбции желчных кислот. В некоторых вариантах ASBTI вводят в комбинации с одним или более компонентами, выбранными из группы, состоящей из урсодиола, UDCA, урсодезоксихолевой кислоты, хенодезоксихолевой кислоты, холевой кислоты, таурохолевой кислоты, урсохолевой кислоты, гликохолевой кислоты, гликодезоксихолевой кислоты, тауродезоксихолевой кислоты, таурохолата, гликохенодезоксихолевой кислоты, тауроурсодезоксихолевой кислоты, холестираминовых смол, антигистаминных препаратов (например, гидроксизина, дифенилгидрамина), рифампина, налаксона, фенобарбитала, дронабинола (агонист СВ1), метотрексата, кортикостероидов, циклоспорина, колхицинов, витамина Е (TPGS), витаминов A, D, Е или K необязательно с полиэтиленгликолем, цинка, смолы или секвестранта для абсорции желчных кислот.
Краткое описание рисунков
Фиг. 1. Пероральное введение крысам различных доз 264W94 повышает содержание фекальных желчных кислот. Концентрация фекальных желчных кислот повысилась в 6.5 раз при эффективной дозе
- 5 030839
ED5o 0.17 мг/кг по сравнению с введением носителя. Содержание фекальных неэтерифицированных жирных кислот также несколько повысилось у крыс, которым вводили 264W94. Концентрация желчных кислот в плазме крыс, которым вводили 264W94, понижалась в зависимости от дозы.
Фиг. 2. Уровень желчных кислот в плазме крыс линии ZDF после введения возрастающих доз SC435 и LUM002. Самцам крыс линии ZDF (n = 4) вводили инертный препарат, SC-435 (1,10 или 30 мг/кг) или LUM002 (0.3, 1, 3, 10 или 30 мг/кг) перорально дважды в сутки в течение 2 недель. Уровень желчных кислот в плазме определяли в конце второй недели. Данные представлены в виде средних значений ± SEM.
Фиг. 3. Анализ рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым методом желчных кислот (SBA) у здоровых пациентов после перорального введения многократно возрастающей дозы LUM001. На графике показаны данные для групп, получавших дозы в 0.5 (n=16), 1.0 (n=8), 2.5 (n=8), 5.0 (n=8) и 10 (n=8) мг. В первый день кровь отбирали для исходной базовой линии примерно за 30 мин до и после завтрака и через 30 мин после ланча и обеда. Образцы получены на 14 день.
Фиг. 4. Анализ рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым методом фекальных желчных кислот у здоровых пациентов после введения пероральных доз LUM001. Образцы фекалий собирали для всех групп за исключением группы для подбора дозы 2.5 (2) и 5 мг (2) с 9-го дня до 14-го и с 23 дня до 28-го.
Фиг. 5. Уровень желчных кислот в сыворотке, измеренный натощак и после еды у детей в возрасте до 12 лет. LUM001 вводили однократно в день (QD) утром в течение четырнадцати дней. У пациентов, получавших плацебо, средний уровень желчных кислот в сыворотке при измерении натощак составлял 8.6 мкмоль/л и пик желчных кислот в сыворотке после еды составил 11.9 мкмоль/л. У пациентов, прошедших лечение препаратом LUM001, эти значения равны 6.5 мкмоль/л и 9.2 соответственно, т.е. снижение уровня составило 24 и 23%.
Подробное описание изобретения
Желчные кислоты/соли играют критическую роль в активации пищеварительных ферментов и растворении жиров и жирорастворимых витаминов и заболеваниях печени, желчных протоков и кишечника. Желчные кислоты синтезируются в печени по многостадийному механизму. Гидроксильные группы присоединяются к специфическим центрам стероидной структуры, двойная связь в цикле холестерина В ослабляется и углеводородная цепь укорачивается на три атома углерода, что приводит к образованию карбоксильной группы на конце цепи. Наиболее распространенными желчными кислотами являются холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота (''первичные холевые кислоты''). Перед выделением гепатоцитов и образованием желчи желчные кислоты сочетаются либо с глицином (с образованием гликохолевой или гликохендезоксихолевой кислот) или таурином (с образованием таурохолевой кислоты или таурохендезоксихолевой кислоты). Сопряженные желчные кислоты называют желчными солями, и их амфипатическая природа делает их более эффективными детергентами, чем желчные кислоты. В желчи находят не желчные кислоты, а желчные соли.
Желчные кислоты экскретируются гепатоциклами в канальцы с образованием желчи. Канальцы дренируют в правый и левый желчные протоки и желчь попадает в желчный пузырь. Желчь выделяется из желчного пузыря и направляется в двенадцатиперстную кишку, где вносит свой вклад в метаболизм и разложение жиров. Соли желчных кислот реабсорбируются в терминальном отделе подвздошной кишки и возвращаются в печень через воротную вену. Соли желчных кислот часто совершают множественные энтерогепатические циркуляции до того, как они экскретируются в фекалии. Небольшая доля солей желчных кислот может быть реабсорбирована в проксимальном отделе кишечнике в результате транспорта - либо пассивного, либо с помощью носителя. Наибольшая часть солей желчных кислот восстанавливаются в дистальном отделе подвздошной кишки с помощью натрий-зависимого апикально локализованного транспортера желчных кислот, называемого апикальным натрий-зависимым транспортером желчных кислот (ASBT). На базолатеральной поверхности энтероцита усеченная часть ASBT включается в векторный перенос желчных кислот/солей при портальной циркуляции. Энтерогепатическая циркуляция завершается на базолатеральной поверхности гепатоцита в результате транспорта, в котором вначале участвует натрий-зависимый транпортер желчных кислот. Транспорт кишечной желчной кислоты играет ключевую роль в энтерогепатической циркуляции солей желчных кислот. Молекулярный анализ этого процесса недавно привел к серьезному прогрессу в понимании биологии, физиологии и патофизиологии транспорта желчных кислот в кишечнике.
Концентрация желчных кислот в просвете кишечника изменяется в зависимости от объема повторного поглощения в дистальном отделе кишечника. Желчные кислоты/соли влияют на рост бактериальной флоры в кишечнике. Здесь описаны конкретные композиции и способы, которые позволяют регулировать концентрацию желчных кислот в просвете кишечника и таким образом регулировать гепатоцеллюлярное повреждение, вызванное накоплением желчных кислот в печени.
В другом аспекте предложенные здесь композиции и способы повышают концентрацию желчных кислот в кишечнике. Повышенные концентрации желчных кислот/солей стимулируют последующую секрецию факторов, которые защищают и регулируют целостность кишечника, которая повреждается в результате детского холестаза и/или холестатического заболевания печени (например, холестатического
- 6 030839 заболевания печени, связанного с зудом, или холестатического заболевания печени, связанного с повышенной концентрацией желчных кислот в сыворотке или в печени.
В еще одном аспекте описанные здесь композиции и способы обладают преимуществами по сравнению с системно абсорбируемыми компонентами. В описанных здесь композициях и способах применяют ингибиторы ASBT, которые абсорбируются несистемно. Таким образом, эти композиции эффективны и тогда, когда они не покидают просвета кишечника, что уменьшает любую токсичность и/или побочные эффекты, связанные с системной абсорбцией. Описанные здесь препараты для детей имеют преимущество по сравнению с существующими фармацевтическими формами для взрослых в плане уменьшения ужасных побочных эффектов и более легкого соблюдения предписанного режима терапии.
В следующем аспекте описанные здесь композиции и способы стимулируют высвобождение энтероэндокринных гормонов GLP-2 и PYY. Повышенная секреция GLP-2 или PYY позволяет проводить профилактику или лечить детский холестаз и/или холестатическое заболевание печени путем регулирования процесса адаптации, ослабления повреждений кишечника, уменьшения бактериальной транслокации, ингибирования высвобождения свободных кислородных радикалов, ингибирования образования провоспалительных цитокинов или любых их комбинаций.
Здесь описано применение ингибитора ASBT или любого рекупертивного транспортера солей жирных кислот, активного в желудочно-кишечном тракте (GI), для лечения или профилактики детского холестаза и/или холестатического заболевания печени. В некоторых вариантах описано применение ингибитора ASBT или любого рекупертивного транспортера солей жирных кислот, активного в желудочнокишечном тракте (GI), для лечения или профилактики зуда у пациента. В некоторых вариантах здесь описано применение ингибитора ASBT или любого рекупертивного транспортера солей желчных кислот, активного в желудочно-кишечном тракте (GI), для снижения концентрации желчных кислот в сыворотке или печени у пациента. В некоторых вариантах предложенные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора ASBT. В некоторых вариантах такие ингибиторы ASBT абсорбируются несистемно. В некоторых таких вариантах такие ингибиторы транспорта желчных кислот включают фрагменты или группы, которые мешают, уменьшают или ингибируют системную абсорбцию соединения in vivo. В некоторых вариантах заряженные фрагменты или группы на соединениях мешают, уменьшают или ингибируют выход соединений из желудочно-кишечного тракта и уменьшают риск побочных эффектов, обусловленных системной абсорбцией. В некоторых других вариантах такие ингибиторы ASBT абсорбируются системно. В некоторых вариантах предложенные здесь ASBTI приготовлены для несистемной доставки в дистальную подвздошную область. В некоторых вариантах ASBTI абсорбируется минимально. В некоторых вариантах ASBTI вводят несистемно в толстую кишку или прямую кишку пациента.
В некоторых вариантах такие ингибиторы ASBT абсорбируются несистемно. В некоторых таких вариантах такие ингибиторы транспорта солей желчных кислот включают фрагмент или группу, которые мешают, уменьшают или ингибируют системную абсорбцию соединения in vivo. В некоторых вариантах заряженный фрагмент или группа на соединениях мешают, уменьшают или ингибируют вывод соединений из желудочно-кишечного тракта и уменьшают риск побочных эффектов, обусловленных системной абсорбцией. В некоторых других вариантах такие ингибиторы ASBT абсорбируются системно. В некоторых вариантах ASBTI приготовлены для несистемной доставки в дистальную подвздошную область. В некоторых вариантах ASBTI абсорбируется минимально. В некоторых вариантах ASBTI несистемно вводят в толстую кишку или прямую кишку пациента.
В некоторых вариантах системно абсорбируется менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20%, менее 10%, менее 9%, менее 8%, менее 7%, менее 6%, менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2% или менее 1% ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь ASBTI ингибируют захват солей желчных кислот рекуперативным транспортером солей желчных кислот в дистальном отделе желудочно-кишечного тракта (например, в дистальной подвздошной области, в толстой и/или прямой кишке).
В некоторых примерах ингибирование рециклинга солей желчных кислот приводит к повышенным концентрациям солей желчных кислот в просвете дистального желудочно-кишечного тракта или его частях (например, в дистальном отделе тонкого кишечника и/или в толстой и/или прямой кишке). Использованный здесь термин дистальный желудочно-кишечный тракт включает область от дистальной части подвздошной кишки до ануса. В некоторых вариантах описанные здесь соединения снижают содержание желчных кислот/солей внутри энтероцитов или их накопление. В некоторых вариантах описанные здесь соединения уменьшают повреждение гепатоцеллюлярной или кишечной архитектуры, связанное с холестазом и/или холестатическим заболеванием печени.
Микробиом у млекопитающих, запасы желчных кислот и метаболические взаимодействия
Интегральный метаболизм запасов желчных кислот в просвете кишечника приводит к сложным биохимическим взаимодействиям между клетками-хозяевами кишечной микрофлоры и симбионтами.
Желчные кислоты/соли синтезируются из холестерина в печени в результате полиферментного координированного процесса и являются ключевыми для абсорбции питательных жиров и жирорастворимых витаминов в кишечнике. Желчные кислоты/соли играют важную роль в поддержании функции кишечного барьера для профилактики разрастания кишечных бактерий и транслокации, а также инвазии
- 7 030839 кишечных бактерий в нижележащие ткани.
В нормальных условиях (т.е. когда ребенок не страдает холестазом и/или холестатическим заболеванием печени) симбиотические кишечные микроорганизмы (микробном) тесно взаимодействуют с метаболизмом хозяина и являются важными показателями здоровья. Многие бактерии в кишке способны модифицировать и метаболизировать желчные кислоты/соли, и кишечная микрофлора влияет на системное процессы, такие как метаболизм и воспаление.
Желчные кислоты/соли обладают сильным противомикробным и антивирусным действием - их дефицит ведет к разрастанию бактерий и усиленной деконъюгации, что приводит к меньшей ресорбции в подвздошной области. У животных при поступлении конъюгированных желчных кислот с пищей прекращается разрастание бактерий, уменьшается транслокация бактерий к лимфоузлам и уменьшается эндотоксемия.
Соответственно описанные здесь способы и композиции позволяют заменить, устранить и/или перенаправить желчные кислоты/соли в различные области желудочно-кишечного тракта, что влияет (например, ингибирует или замедляет) на рост микроорганизмов, которые могут вызвать связанный с инфекцией холестаз и/или холестатическое заболевание печени.
Типы холестатических заболеваний печени у детей
Использованный здесь термин ''холестаз'' означает заболевание или симптомы, включающие нарушение образования желчи и/или ток желчи. Использованный здесь термин ''холестатическое заболевание печени'' означает заболевание печени, связанное с холестазом. Холестатические заболевания печени часто ассоциируются с разлитием желчи, утомляемостью и зудом. Биомаркеры холестатических заболеваний печени включают повышенные концентрации желчных кислот в сыворотке, повышенное содержание щелочной фосфатазы (АР) в сыворотке, повышенную гамма-глютамилтранспептидазу, повышенную прямую гипербилирубинемию и повышенный холестерин в сыворотке.
Холестатические заболевания печени можно разделить на две основные клиникопатологические категории - обструктивный, часто внепеченочный, холестаз и необструктивный, или внутрипеченочный холестаз. В первом случае холестаз возникает, когда ток желчи механически блокируется, как при камнях в желчном пузыре или опухоли, или как внепеченочная билиарная атрезия.
Последнюю группу с необструктивным внутрипеченочным холестазом в свою очередь можно подразделить на две основные подгруппы. В первой подгруппе холестаз возникает, когда процессы секреции желчи и модифицирования или синтеза компонентов желчи приводят к такому серьезному вторичному гепатоцеллюлярному повреждению, что можно ожидать неспецифического нарушения многих функций, включая те, которые служат образованию желчи. Во второй подгруппе нельзя идентифицировать предполагаемую причину гепатоцеллюлярного повреждения. Холестаз у таких пациентов по-видимому возникает, когда конституционно нарушается одна из стадий секреции желчи или модифицирования или синтеза компонентов желчи. Такой холестаз считают первичным.
Соответственно предложены способы и композиции для стимулирования эпителиальной пролиферации и/или регенерации слизистой оболочки кишечника и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у пациентов с холестазом и/или холестатически заболеванием печени. В некоторых таких вариантах способы включают повышение концентрации желчных кислот и/или GLP-2 в просвете кишечника.
Гиперхолемия и повышенные уровни АР (щелочная фосфатаза), LAP (щелочная фосфатаза лейкоцитов), гамма GT (гамма-глютамилтранспептидаза) и 5'-нуклеотидазы являются химическими признаками холестаза и холестатических заболеваний печени. Соответственно предложены способы и композиции для стимулирования эпителиальной пролиферации и/или регенерации слизистой оболочки кишечника и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у пациентов с гиперхолемией и повышенными уровнями АР (щелочная фосфатаза), LAP (щелочная фосфатаза лейкоцитов), гамма GT (гамма-глютамилтранспептидаза или GGT) и/или 5'-нуклеотидазы. В некоторых из таких вариантов способы включают повышение концентрации желчных кислот в просвете кишечника. Также предложены способы и композиции для уменьшения гиперхолемии и повышенных уровней АР (щелочная фосфатаза), LAP (щелочная фосфатаза лейкоцитов), гамма GT (гамма-глютамилтранспептидаза) и/или 5'-нуклеотидазы, включающие уменьшение суммарного содержания желчных кислот путем экскретирования желчной кислоты в фекалии.
Зуд у детей часто связан с холестазом и холестатическим заболеванием печени. Было предположено, что зуд возникает из-за солей желчных кислот, действующих на периферические болевые афферентные нервы. Степень зуда варьируется у разных пациентов (т.е. некоторые пациенты более чувствительны к повышенному уровню желчных кислот/солей). Было показано, что у некоторых пациентов введение компонентов, которые снижают концентрацию желчных кислот в сыворотке, уменьшает зуд. Соответственно предложены способы и композиции для стимулирования у пациентов с зудом эпителиальной пролиферации и/или регенерации слизистой оболочки кишечника и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике. В некоторых вариантах способы включают повышение концентрации желчных кислот в просвете кишечника. Также предложены способы и композиции для лечения зуда, включающие уменьшение суммарного содержания желчных кислот путем экскретирования желчной кислоты в фекалии.
Другим симптомом холестаза и холестатического заболевания печени у детей является повышение
- 8 030839 концентрации связанного билирубина в сыворотке. Повышенная концентрация связанного билирубина в сыворотке приводит к разлитию желчи и темной моче. Степень повышения не важна диагностически, т.к. связь между уровнями связанного билирубина в сыворотке и тяжестью холестаза и холестатического заболевания печени не была установлена. Концентрация связанного билирубина редко превышает 30 мг/дл. Соответственно здесь предложены способы и композиции для стимулирования эпителиальной пролиферации и/или регенерации слизистой оболочки кишечника и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у пациентов с повышенной концентрацией связанного билирубина. В некоторых вариантах способы включают повышение концентрации желчных кислот в просвете кишечника. Также предложены способы и композиции для лечения повышенной концентрации связанного билирубина в сыворотке, включающие уменьшение суммарного содержания желчных кислот путем экскретирования желчных кислот в фекалии.
Повышенную концентрацию несвязанного билирубина в сыворотке также считают диагнозом холестаза и холестатического заболевания печени. Части сывороточного билирубина ковалентно связываются с альбумином (дельта-билирубин или билипротеин). Эта фракция может объяснить заметную пропорциональность между общим уровнем билирубина у пациентов и холестатическим разлитием желчи. Присутствие больших количеств дельта-билирубина указывает на хронический холестаз. Дельта-билирубин в пуповинной крови или крови новорожденных указывает на детский холестаз/холестатическое заболевание печени еще до рождения ребенка. Соответственно здесь предложены способы и композиции для стимулирования эпителиальной пролиферации и/или регенерации слизистой оболочки кишечника и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у пациентов с повышенной концентрацией несвязанного билирубина или дельта-билирубина в сыворотке. В некоторых вариантах способы включают повышение концентрации желчных кислот в просвете кишечника. Также предложены способы и композиции для лечения повышенной концентрации несвязанного билирубина и дельта-билирубина в сыворотке, включающие уменьшение суммарного содержания желчных кислот путем экскретирования желчных кислот в фекалии.
Детский холестаз и холестатические заболевания печени приводят к гиперхолемии. В ходе метаболического холестаза гепатоциты сохраняют соли желчных кислот. Соли желчных кислот выделяются обратно из гепатоцитов в сыворотку, что приводит к увеличению концентрации солей желчных кислот в периферической циркуляции. Кроме того, поглощение солей желчных кислот, поступающих в печень с кровью портальной вены, не эффективно, т.к. приводит к вовлечению солей желчных кислот в периферическую циркуляцию. Соответственно здесь предложены композиции для стимулирования эпителиальной пролиферации и/или регенерации слизистой оболочки кишечника и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у пациентов с гиперхолемией. В некоторых вариантах способы включают повышение концентрации желчных кислот в просвете кишечника. Также предложены способы и композиции для лечения гиперхолемии, включающие уменьшение суммарного содержания желчных кислот путем экскретирования желчных кислот в фекалии.
Для некоторых, но не всех холестатических заболеваний характерна гиперлипидемия. При холестазе уровень холестерина в сыворотке повышен из-за уменьшения циркуляции солей желчных кислот, которые участвуют в метаболизме и разрушении холестерина. Удерживание холестерина связано с повышением содержания холестерина в мембране и уменьшением текучести мембраны и функции мембраны. Кроме того, поскольку соли желчных кислот являются продуктами метаболизма холестерина, ослабление метаболизма холестерина приводит к уменьшению синтеза желчных кислот/солей. У детей с холестазом содержание холестерина в сыворотке находится в интервале примерно 1000-4000 мг/дл. Соответственно здесь предложены способы и композиции для стимулирования эпителиальной пролиферации и/или регенерации слизистой оболочки кишечника и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у пациентов с гиперлипидемией. В некоторых вариантах способы включают повышение концентрации желчных кислот в просвете кишечника. Также предложены способы и композиции для лечения гиперлипидемии, включающие уменьшение суммарного содержания желчных кислот путем экскретирования желчных кислот в фекалии.
У пациентов с детским холестазом и холестатическим заболеванием печени развивается ксантома из-за отложения в коже избыточного циркулирующего холестерина. Развитие ксантомы более характерно для обструктивного холестаза, чем для гепатоцеллюлярного холестаза. Плоская ксантома сначала появляется вокруг глаз, затем в складках ладоней и подошв и затем на шее. Бугристые ксантомы связаны с хроническим и длительным холестазом. Соответственно предложены способы и композиции для стимулирования эпителиальной пролиферации и/или регенерации слизистой оболочки кишечника и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у пациентов с ксантомами. В некоторых вариантах способы включают повышение концентрации желчных кислот в просвете кишечника. Также предложены способы и композиции для лечения ксантом, включающие уменьшение суммарного содержания желчных кислот путем экскретирования желчных кислот в фекалии.
У детей с хроническим холестазом одним из основных последствий детского холестаза и холестатического заболевания печени является остановка в увеличении веса ребенка. Остановка в привесе является следствием уменьшенной доставки солей желчных кислот в кишечник, что обуславливает неэффек
- 9 030839 тивность питания и абсорбции жиров, и пониженного поглощения витаминов (витамины Е, D, K и А не абсорбируются при холестазе). Кроме того, доставка жира в толстую кишку может привести к толстокишечной секреции и диарее. Лечение остановки в привесе включает диету и введение длинноцепочечных триглицеридов, среднецепочечных триглицеридов и витаминов. Урсодезоксихолевая кислота, применяемая для лечения некоторых холестатических расстройств, не образует смешанных мицелл и не оказывает влияния на абсорбцию жиров. Соответственно предложены способы и композиции для стимулирования эпителиальной пролиферации и/или регенерации слизистой оболочки кишечника и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у пациентов (например, детей) с остановкой привеса. В некоторых вариантах способы включают увеличение концентрации желчных кислот в просвете кишечника. Также предложены способы и композиции для лечения остановки привеса, включающие уменьшение суммарного содержания желчных кислот путем экскретирования желчных кислот в фекалии.
Симптомы детского холестаза и холестатического заболевания печени лечили с помощью холеретических веществ (например, урсодиола), фенобарбиталов, кортикостероидов (например, преднизона и будесонида), иммунодепрессантов (например, азатиоприна, циклоспорина А, метотрексата, хлорамбуцила и микофенолята), сулиндака, безафибрата, тамоксифена и ламивудина. Соответственно в некоторых вариантах любые способы, раскрытые здесь, также включают введение дополнительного активного вещества, выбранного из холеретических веществ (например, урсодиола), фенобарбиталов, кортикостероидов (например, преднизона и будестонида), иммунодепрессантов (например, азатиоприна, циклоспорина А, метотрексата, хлорамбуцила и микофенолята), сулиндака, безафибрата, тамоксифена, ламивудина и их комбинаций. В некоторых вариантах применяют способы лечения пациентов, не дающих реакции на лечение холеретическими веществами (например, урсодиолом), фенобарбиталами, кортикостероидами (например, преднизоном и будестонидом), иммунодепрессантами (например, азатиоприном, циклоспорином А, метотрексатом, хлорамбуцилом и микофенолятом), сулиндаком, безафибратом, тамоксифеном, ламивудином и их комбинациями. В некоторых вариантах применяют способы лечения пациентов, не дающих реакции на лечение холеретическими веществами. В некоторых вариантах применяют способы лечения пациентов, не дающих реакции на лечение урсодиолом.
Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC)
PFIC1
PFIC1 (известный также как болезнь Байлера или дефицит FIC1) связан с мутациями в гене АТР8В1 (также обозначенном FIC1). Этот ген, который кодирует Р-тип АТРазы, локализован на хромосоме человека 18 и также мутирует в более мягкий фенотип, доброкачественный вторичный внутрипеченочный холестаз типа 1 (BRIC1) и гренландский семейный холестаз. Белок FIC1 локализован на каналикулярной мембране гепатоцита, но внутри печени он в основном экспрессируется в холангиоциты. Р-тип АТРазы, по-видимому, является транспортером аминофосфолипида, ответственного за поддержание обогащения фосфатидилсерином и фосфатидилэтаноламином на внутренней створке плазменной мембраны по сравнению с внешней створкой. Асимметричное распределение липидов в мембранном бислое выполняет функцию защиты от высоких концентраций солей желчных кислот в просвете канальцев. Атипичная функция протеина может косвенно нарушать билиарную секрецию желчных кислот. Атипичная секреция желчных кислот/солей ведет к перегрузке гепатоцитов желчными кислотами.
PFIC-1 обычно наблюдается у детей (например, возраста 6-18 месяцев). У детей могут быть признаки зуда, разлития желчи, абдоминального вздутия живота, диареи, недостаточного питания и низкорослости. Биохимически пациенты с PFIC-1 характеризуются повышенным содержанием трансаминазы в сыворотке, повышенным билирубином, повышенными уровнями желчных кислот в сыворотке и низкими уровнями гамма-ГТ. У пациентов можно также наблюдать фиброз печени. У пациентов с PFIC-1 обычно не бывает пролиферации желчных протоков. У пациентов с PFIC-1 уже к 10 годам развивается болезнь печени в последней стадии. Никакие медицинские средства не дали хорошего результата при длительном лечении PFIC-1. Для уменьшения внепеченочных симптомов (например, недостаточность питания и остановка в весе) детям часто вводят среднецепочечные триглицериды и жирорастворимые витамины. Урсодиол оказался неэффективным для пациентов с PFIC-1.
В некоторых вариантах здесь раскрыты способы лечения PFIC-1 у пациентов, включающие несистемное введение терапевтически эффективного количества ингибитора апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBTI) или его терапевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах такие ингибиторы ASBT абсорбируются несистемно. В некоторых вариантах такие ингибиторы транспортера желчных солей включают фрагмент или группу, которая мешает, уменьшает или ингибирует системную абсорбцию соединения in vivo. В некоторых вариантах заряженный фрагмент или группа в соединениях мешает, уменьшает или ингибирует выход соединений из желудочно-кишечного тракта и уменьшают риск побочных эффектов, обусловленных системной абсорбцией. В некоторых других вариантах такие ингибиторы ASBT абсорбируются системно. В некоторых вариантах ASBTI приготовлены для несистемной доставки в подвздошную кишку. В некоторых вариантах ASBTI абсорбируются минимально. В некоторых вариантах ASBTI несистемно вводят в толстую или прямую кишку пациента. В некоторых вариантах также предложены способы, включающие введение терапевтически эффективного количества вторичной желчной кислоты (например, урсодиола), кортикостероида (например, преднизона
- 10 030839 и будестонида), иммунодепрессанта (например, азатиоприна, циклоспорина А, метотрексата, хлорамбуцила и микофенолята), сулиндака, безафибрата, тамоксифена, ламивудина и их любых комбинаций.
PFIC2
PFIC2 (также известный как синдром Байлера или дефицит BSEP) связан с мутациями в гене АВСВ11 (также обозначенном BSEP). Ген АВСВ11 кодирует АТР-зависимый насос экспорта каналикулярных солей желчных кислот (BSEP) в печени человека и локализован на человеческой хромосоме 2. Белок BSEP, экспрессированный на каналикулярной мембране гепатоцита, является основным экспортером желчных кислот/солей, препятствующим экстремальным градиентам концентрации. Мутации в этом белке ответственны за пониженную секрецию билиарных солей желчных кислот, что ведет к описанному у больных пониженному току желчи и накоплению солей желчных кислот внутри гепатоцита с последующим тяжелым гепатоцеллюлярным нарушением.
PFIC-2 обычно наблюдается у детей (например, возраста 6-18 месяцев). У детей могут быть признаки зуда. Биохимически пациенты с PFIC-2 характеризуются повышенным содержанием трансаминаз в сыворотке, повышенным уровнем билирубина, повышенным уровнем желчных кислот в сыворотке и низким уровнем гамма-ГТ. У пациентов могут также наблюдаться портальное воспаление и врожденный гигантоклеточный гепатит. Кроме того у пациентов часто развивается гепатоцеллюлярная карцинома. Никакие медицинские средства не дали хорошего результата при длительном лечении PFIC-2. Для уменьшения внепеченочных симптомов (например, недостаточности питания и остановки привеса) детям часто вводят среднецепочечные триглицериды и жирорастворимые витамины. Урсодиол оказался неэффективным для пациентов с PFIC-2.
В некоторых вариантах здесь раскрыты способы лечения PFIC-2 у пациентов, включающие несистемное введение терапевтически эффективного количества ингибитора апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBTI) или его терапевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах такие ингибиторы ASBT абсорбируются несистемно. В некоторых вариантах такие ингибиторы транспортера желчных солей включают фрагмент или группу, которая мешает, уменьшает или ингибирует системную абсорбцию соединения in vivo. В некоторых вариантах заряженный фрагмент или группа в соединениях мешает, уменьшает или ингибирует выход соединений из желудочно-кишечного тракта и уменьшают риск побочных эффектов, обусловленных системной абсорбцией. В некоторых других вариантах такие ингибиторы ASBT абсорбируются системно. В некоторых вариантах ASBTI приготовлены для несистемной доставки в подвздошную кишку. В некоторых вариантах ASBTI абсорбируются минимально. В некоторых вариантах ASBTI несистемно вводят в толстую или прямую кишку пациента. В некоторых вариантах также предложены способы, включающие введение терапевтически эффективного количества вторичной желчной кислоты (например, урсодиола), кортикостероида (например, преднизона и будестонида), иммунодепрессанта (например, азатиоприна, циклоспорина А, метотрексата, хлорамбуцила и микофенолята), сулиндака, безафибрата, тамоксифена, ламивудина и любых их комбинаций.
PFIC3
PFIC3 (также известный как дефицит MDR3) вызывается генетическим дефектом в гене АВСВ4 (также называемом MDR3), локализованном на хромосоме 7. Класса III множественной лекарственной устойчивости (MDR3) Р-гликопротеин (Р-gp) является фосфолипидным транслокатором, участвующим в билиарной фосолипидной (фосфатидилхолин) экскреции в каналикулярную мембрану гепатоцита. PFIC3 возникает из-за токсичности желчи, в которой детергент солей желчных кислот не инактивирован фосфолипидами, что ведет к повреждению канальцев желчи и билиарного эпителия.
PFIC-3 также наблюдается в раннем детстве. В отличие от PFIC-1 и PFIC-2 пациенты имеют повышенные уровни гамма-ГТ. У пациентов также бывает портальное воспаление, фиброз, цирроз и массовая пролиферация желчных протоков. У пациентов также может развиться внутрипеченочное желчекаменное заболевание. Урсодиол оказался эффективным в лечении или ослаблении PFIC-3.
В некоторых вариантах здесь раскрыты способы лечения PFIC-3 у пациентов, включающие несистемное введение терапевтически эффективного количества ингибитора апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBTI) или его терапевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах такие ингибиторы ASBT абсорбируются несистемно. В некоторых вариантах такие ингибиторы транспортера желчных солей включают фрагмент или группу, которая мешает, уменьшает или ингибирует системную абсорбцию соединения in vivo. В некоторых вариантах заряженный фрагмент или группа в соединениях мешает, уменьшает или ингибирует выход соединений из желудочно-кишечного тракта и уменьшает риск побочных эффектов, обусловленных системной абсорбцией. В некоторых других вариантах такие ингибиторы ASBT абсорбируются системно. В некоторых вариантах ASBTI приготовлены для несистемной доставки в подвздошную кишку. В некоторых вариантах ASBTI абсорбируются минимально. В некоторых вариантах ASBTI несистемно вводят в толстую или прямую кишку пациента. В некоторых вариантах также предложены способы, включающие введение терапевтически эффективного количества вторичной желчной кислоты (например, урсодиола), кортикостероида (например, преднизона и будестонида), иммунодепрессанта (например, азатиоприна, циклоспорина А, метотрексата, хлорамбуцила и микофенолята), сулиндака, безафибрата, тамоксифена, ламивудина и их любых комбинаций.
- 11 030839
Доброкачественный вторичный внутрипеченочный холестаз (BRIC)
BRIC1
BRIC1 вызывается генетическим дефектом белка FIC1 в каналикулярной мембране гепатоцитов. BRIC1 обычно связывают с нормальными уровнями холестерина в сыворотке и γ-глютамилтранспептидазы, но повышенным содержанием солей желчных кислот в сыворотке. Остаточная экспрессия FIC1 и функция связаны с BRIC1. Несмотря на вторичные атаки холестаза или холестатического заболевания печени, у большинства пациентов хроническая болезнь печени не прогрессирует. Во время атак у пациентов наблюдается сильное разлитие желчи, зуд, стеаторея и потеря веса. У некоторых пациентов находят камни в желчном пузыре, панкреатит и диабет.
BRIC2
BRIC2 вызывается мутациями в АВСВ11, которые приводят к дефективной экспрессии BSEP и/или функции в каналикулярной мембране гепатоцитов.
BRIC3
BRIC3 относится к дефективной экспрессии и/или функции MDR3 в каналикулярной мембране гепатоцитов. У пациентов с дефицитом MDR3 обычно отмечают повышенные уровни γ-глютамилтранспептидазы в сыворотке наряду с нормальным или слегка повышенным уровнем содержания желчных кислот.
Синдром Дубина-Джонсона (DJS)
Синдром DJS характеризуется конъюгированной гипербилирубинемией в результате унаследованной дисфункции MRP2. У больных пациентов функция печени сохраняется. Несколько различных мутаций были ассоциированы с этим состоянием, что приводит либо к полному отсутствию иммуногистохимически определяемого MRP2 у больных пациентов либо к ослабленной матурации белка и сортингу.
Приобретенные холестатические заболевания
Детский первичный склерозирующий холангит (PSC)
Детский PSC является хроническим воспалительным заболеванием печени, медленно прогрессирующем к последней стадии печеночной недостаточности у большинства больных пациентов. При детском PSC преобладает воспаление, фиброз и обструкция больших и среднего размера внутри- и внепеченочных канальцев.
Заболевание желчного пузыря
Желчекаменная болезнь является одним из наиболее распространенных и требующих больших расходов заболеваний пищеварения и преобладает у 17% кавказских женщин. Содержащие холестерин желчные камни являются основной формой желчных камней, и поэтому перенасыщение желчи холестерином является предпосылкой образования желчных камней. Мутации АВСВ4 могут участвовать в патогенезе желчекаменной болезни.
Медикаментозный холестаз
Ингибирование функции BSEP лекарствами является важным механизмом медикаментозного холестаза, что приводит к накоплению в печени солей желчных кислот и последующему разрушению клеток печени. Было выявлено участие нескольких лекарств в ингибировании BSEP. Большинство этих препаратов, таких как гифампицин, циклоспорин, глибеннкламид или троглитазон, непосредственно цисингибируют АТР-зависимый конкурентный транспорт таурохолата, в то время как метаболиты эстрогена и прогестерона косвенно транс-ингибируют Bsep после секреции в канальцы желчи с помощью Mrp2. Альтернативно стимуляция MRP2 с участием лекарств может промотировать холестаз или холестатические заболевания печени из-за изменения состава желчи.
Холестаз, связанный с полностью парентеральным питанием
TPNAC является одним из наиболее серьезных клинических сценариев, когда холестаз или холестатические заболевания печени протекают быстро и приводят к ранней смерти. Дети, обычно недоношенные, которым делали резекцию кишки, зависят от TPN для роста, и у них часто наблюдается холестаз или холестатические заболевания печени, которые быстро прогрессируют с образованием фиброза, цирроза и портальной гипертензии, обычно до шестимесячного возраста. Степень холестаза или холестатического заболевания печени и шанс на выживание у таких детей связан с числом эпизодов сепсиса, которые, вероятно, инициируются вторичной бактериальной транслокацией по слизистой оболочке кишки. Хотя у таких детей присутствуют также холестатические эффекты от внутривенных препаратов, медиаторы сепсиса вероятно сильнее всего влияют на изменении функции печени.
Синдром Алажиля
Синдром Алажиля является генетическим заболеванием, которое влияет на печень и другие органы. Он часто наблюдается в младенчестве (например, возрасте 6-18 месяцев) и раннем детстве (например, в возрасте 3-5 лет) и может стабилизироваться после 10 лет. Симптомы могут включать хронический прогрессирующий холестаз, дуктопению, разлитие желчи, зуд, ксантомы, проблемы врожденного порока сердца, недостаточность желчных протоков, слабый линейный рост, гормональную резистентность, задний эмбриотоксон, аномалию Аксенфельда, пигментный ретинит, пупиллярные аномальности, шум в сердце, дефект перегородки предсердий, дефект межжелудочковой перегородки, незаращенный артери
- 12 030839 альный проток и тетралогию Фалло. Пациенты, у которых дигностировали синдром Алажиля, получали лечение урсодиолом, гидроксизином, холестирамином, рифампицином и фенобарбиталом. Из-за пониженной способности абсорбировать жирорастворимые витамины пациентам с синдромом Алажиля вводят большие дозы поливитаминов.
В некоторых вариантах здесь раскрыты способы лечения синдрома Алажиля у пациентов, включающие несистемное введение терапевтически эффективного количества ASBTI или его терапевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах такие ингибиторы ASBT абсорбируются несистемно.
В некоторых вариантах такие ингибиторы транспорта желчных солей включают фрагмент или группу, которая мешает, уменьшает или ингибирует системную абсорбцию соединения in vivo. В некоторых вариантах заряженный фрагмент или группа в соединениях мешает, уменьшает или ингибирует выход соединений из желудочно-кишечного тракта и уменьшает риск побочных эффектов, обусловленных системной абсорбцией.
В некоторых других вариантах такие ингибиторы ASBT абсорбируются системно. В некоторых вариантах ASBTI приготовлены для несистемной доставки в подвздошную кишку. В некоторых вариантах ASBTI абсорбируются минимально. В некоторых вариантах ASBTI несистемно вводят в толстую или прямую кишку пациента. В некоторых вариантах также предложены способы, включающие введение терапевтически эффективного количества вторичной желчной кислоты (например, урсодиола), кортикостероида (например, преднизона и будестонида), иммунодепрессанта (например, азатиоприна, циклоспорина А, метотрексата, хлорамбуцила и микофенолята), сулиндака, безафибрата, тамоксифена, ламивудина и их любых комбинаций.
Билиарная атрезия
Билиарная атрезия является угрожающим жизни состоянием у детей, при котором желчные протоки внутри или снаружи печени не имеют нормальных устьев. При билиарной атрезии желчь захватывается, удерживается и разрушает печень. Разрушение печени ведет к рубцеванию, сокращению печеночной ткани и циррозу. Без лечения печень отказывает, и ребенку, чтобы остаться живым, необходима трансплантация печени. Существуют два вида билиарной атрезии - фетальная и перинатальная. Фетальная билиарная атрезия появляется, когда ребенок находится в утробе. Перинатальная билиарная атрезия встречается гораздо чаще и бывает неочевидной в период 2-4 недель после рождения.
Билиарная атрезия - операция по методу Касаи
Билиарную атрезию лечат хирургическим путем, называемым операцией Казаи, или трансплантацией печени. Метод Казаи обычно бывает первым лечением билиарной атрезии. Во время операции Казаи детский хирург удаляет поврежденные желчные протоки у ребенка и вводит для их замены петлю кишечника. Хотя операция Казаи может восстановить желчный проток и скорректировать многие проблемы, вызванные билиарной атрезией, хирургическим методом нельзя вылечить билиарную атрезию. Если операция Казаи прошла неудачно, ребенок обычно нуждается в трансплантации печени в течение 12 лет. Даже после удачной хирургической операции у большинства детей с билиарной атрезией в течение ряда лет медленно развивается цирроз и трансплантация печени необходима в переходном возрасте. Возможные осложнения после операции Казаи включают асциты, бактериальные холангиты, портальную гипертензию и зуд.
Билиарная атрезия после трансплантации
При полной атрезии трансплантация печени является единственной реальной возможностью. Хотя трансплантация печени при лечении билиарной атрезии обычно протекает успешно, трансплантация печени приводит к осложнениям, таким как отторжение органа. Кроме того, донорская печень может быть недоступна. Кроме того, у некоторых пациентов трансплантация печени может не принести успеха в лечении билиарной атрезии.
Ксантома
Ксантома - это состояние кожи, связанное с холестатическим заболеванием печени, при котором некоторые жиры задерживаются под поверхностью кожи. Холестаз приводит к нескольким нарушениям метаболизма жиров, приводящим к образованию атипичных частиц жира в крови, называемых липопротеином X. Липопротеин X образуется при обратном поступлении жиров печени в кровь из печени и не связывает рецепторы LDL для доставки холестерина в клетки по всему телу в отличие от обычных LDL. Липопротеин X усиливает образование холестерина в печени в пять раз и блокирует обычное удаление печенью частиц липопротеина из крови.
Соединения
В некоторых вариантах предложено применение ингибитора апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBTI), имеющего структуру
- 13 030839
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для лечения холестатического заболевания печени у детей. В некоторых вариантах для лечения зуда у пациента-ребенка, или гиперхолемии у пациента-ребенка. Применение по п.1, в котором указанный ASBTI снижает уровень желчных кислот у пациента-ребенка. В некоторых вариантах указанный ASBTI снижает содержание желчных кислот в сыворотке или в печени пациента по меньшей мере на 20%. В некоторых вариантах указанный ASBTI уменьшает ксантому, содержание липопротеина X в сыворотке, ферментов печени, билирубина, желчных кислот/солей в энтероцитах или некроз и/или повреждение гепатоцеллюлярной архитектуры. В некоторых вариантах указанный ASBTI находится в виде детской лекарственной формы. В некоторых вариантах детскую лекарственную форму выбирают из раствора, сиропа, суспензии, эликсира, порошка для восстановления до суспензии или раствора, диспергируемой/шипучей таблетки, жевательной таблетки, конфеты-тянучки, леденца, холодящего леденца, драже, леденцовой полоски, распадающейся во рту таблетки, саше, мягкой желатиновой капсулы и сыпучего перорального порошка или гранул. В некоторых вариантах холестатическое заболевание печени у детей представляет собой прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), PFIC типа 1, PFIC типа 2, PFIC типа 3, синдром Алажиля, синдром Дубина-Джонсона, билиарную атрезию, билиарную атрезию после процедуры по Казаи, билиарную атрезию после трансплантации печени, холестаз после трансплантации печени, заболевание печени, связанное с состоянием после трансплантации печени, заболевание печени, связанное с синдромом кишечной недостаточности, повреждение печени желчными кислотами, детский первичный склерозирующий холангит, синдром дефицита MRP2, неонатальный склерозирующий холангит, детский обструктивный холестаз, детский необструктивный холестаз, детский внепеченочный холестаз, детский внутрипеченочный холестаз, детский первичный внутрипеченочный холестаз, детский вторичный внутрипеченочный холестаз, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC), BRIP типа 1, BRIC типа 2, BRIC типа 3, общий холестаз, связанный с парентеральным питанием, паранеопластический холестаз, синдром Штауфера, холестаз, связанный с лекарствами, холестаз, связанный с инфекцией, или желчекаменную болезнь. В некоторых вариантах системно абсорбируется менее 10% указанного ASBTI.
В некоторых вариантах предложено применение совместно с секвестрантом желчной кислоты или веществом, связывающим желчные кислоты.
Также предложен способ лечения холестатического заболевания печени у детей включающий введение пациенту-ребенку детской лекарственной формы, содержащей детскую дозу ингибитора апикального натрий-зависимого транспортера (ASBTI), имеющего структуру
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, причем детская лекарственная форма выбрана из раствора, сиропа, суспензии, эликсира, порошка для восстановления до суспензии или раствора, лингвальной/шипучей таблетки, жевательной таблетки, липкой конфеты, леденца, холодящих леденцов, пастилок, тонких полосок для рассасывания, рассасывающихся во рту таблеток, саше, мягкой желатиновой капсулы и сыпучего порошка или гранул для перорального введения. В некоторых вариантах доза указанного ASBTI составляет 10-300 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах детская лекарственная форма содержит 0.1-20 мг указанного ASBTI. В некоторых вариантах системно абсорбируется менее 10% указанного ASBTI. В некоторых вариантах детская лекарственная форма дополнительно содержит секвестрант желчной кислоты или вещество, связывающее желчные кислоты.
В некоторых вариантах любое описанное здесь соединение ковалентно связывается с желчной ки
- 14 030839 слотой любым подходящим способом. В некоторых вариантах соединение ковалентно связаны с циклодекстрином или биоразлагаемым полимером (например, полисахаридом).
В некоторых вариантах описанные здесь соединения абсорбируются несистемно. Более того, предложенные соединения ингибируют рециклинг желчных кислот в желудочно-кишечном тракте пациента. В некоторых вариантах описанные здесь соединения не могут переноситься из просвета кишки и/или взаимодействовать с ASBT. В некоторых вариантах описанные здесь соединения не влияют или влияют минимально на усвоение жиров и/или их абсорбцию. В некоторых вариантах введение терапевтически эффективного количества любого описанного здесь соединения не приводит к нарушениям желудочнокишечного тракта или лактацидозу у пациента. В некоторых вариантах описанные здесь соединения вводят перорально. В некоторых вариантах ASBTI высвобождается в просвете кишки. Пригодный для способов ASBTI может быть прямым ингибитором, аллостерическим ингибитором или частичным апикальным натрий-зависимым ингибитором транспортера желчных кислот.
Образование ковалентных связей по реакции электрофила с нуклеофилом
Для введения новых функциональных групп или заместителей описанные здесь соединения модифицируют, используя различные электрофилы и/или нуклеофилы. В табл. А, озаглавленной ''Примеры соединений с ковалентными связями и их прекурсоров'', приведены выбранные неограничивающие примеры соединений с ковалентными связями и функциональных групп прекурсоров, которые образуют ковалентные связи. Табл. А применяют как руководство по комбинированию различных электрофилов и нуклеофилов, способных образовать ковалентные связи. Функциональные группы прекурсоров показаны в виде электрофильных и нуклеофильных групп.
Таблица А. Примеры веществ с ковалентными связями и их прекурсоров
Соединение с ковалеными связями Электрофил Нуклеофил
Карбоксамиды Активированные сложные эфиры Амины/анилины
Карбоксамиды Ацилазиды Амины/анилины
Карбоксамиды Ацилгалогениды Амины/анилины
Сложные эфиры Ацилгалогениды Спирты/фенолы
Сложные эфиры Ацилнитрилы Спирты/фенолы
Карбоксамиды Ацилнитрилы Амины/анилины
Имины Альдегиды Амины/анилины
Гидразоны Альдегиды или кетоны Гидразины
Оксимы Альдегиды или кетоны Гидроксимины
Алкиламины Алкил галогениды Амины/анилины
Сложные эфиры Алкил галогениды Карбоновые кислоты
Тиоэфиры Алкил галогениды Тиолы
Простые эфиры Алкил галогениды Спирты/фенолы
Тиоэфиры Алкилсульфонаты Тиолы
Сложные эфиры Алкилсульфонаты Карбоновые кислоты
Простые эфиры Алкилсульфонаты Спирты/фенолы
Сложные эфиры Ангидриды Спирты/фенолы
Карбоксамиды Ангидриды Амины/анилины
Тиофенолы Арилгалогениды Тиолы
Ариламины Арилгалогениды Амины
Тиоэфиры Азиндины Тиолы
Борные эфиры Боронаты Гликоли
Карбоксамиды Карбоновые кислоты Амины/анилины
Сложные эфиры Карбоновые кислоты Спирты
Гидразины Гидразиды Карбоновые кислоты
N-ацилмочевины или ангидриды Карбдиимиды Карбоновые кислоты
Сложные эфиры Диазоалканы Карбоновые кислоты
Тиоэфиры Эпоксиды Тиолы
Тиоэфиры Г алогенацетамиды Тиолы
Аммотриазины Галогентиазины Амины/анилины
Триазиновые эфиры Галогентиазины Спирты/фенолы
Амидины Имидоэфиры Амины/анилины
Мочевины Изоцианаты Амины/анилины
Уретаны Изоцианаты Спирты/фенолы
Тиомочевины Изотиоцианаты Амины/анилины
Тиоэфиры Малеинимиды Тиолы
Эфиры фосфористой кислоты Фосфорамидиты Спирты
Силиловые эфиры Силилгалогениды Спирты
Алкиламины Эфиры сульфокислот Амины/анилины
Тиоэфиры Эфиры сульфокислот Тиолы
Сложные эфиры Эфиры сульфокислот Карбоновые кислоты
Простые эфиры Эфиры сульфокислот Спирты
Сульфонамиды Сульфонилгалогениды Амины/анилины
Эфиры сульфокислот Сульфонил галогениды Фенолы/спирты
- 15 030839
Применение защитных групп
В приведенных реакциях бывает необходимо защитить реакционноспособные функциональные группы, например, гидроксильные, аминогруппы, иминогруппы, тиольные или карбоксильные группы, которые желательно сохранить в конечном продукте, во избежание их нежелательного участия в реакциях. Защитные группы применяют для блокирования некоторых или всех реакционноспособных фрагментов, с тем чтобы помешать таким группам участвовать в химических реакциях до тех пор, пока защитная группа не будет удалена. В некоторых вариантах считается, что каждую защитную группу можно удалить разными способами. Защитные группы, которые отщепляют в условиях, совершенно непригодных для других групп, удовлетворяют требованиям удаления различными способами.
В некоторых вариантах защитные группы удаляют в кислых, основных, восстановительных условиях (таких как, например, гидрогенолиз) и/или окислительных условиях. Такие группы, как тритильная, диметокситритильная, ацетальная и трет-бутилдиметилсилильная, лабильны в кислых условиях, и их применяют для защиты карбоксильных и гидроксиьных реакционноспособных фрагментов в присутствии аминогрупп, защищенных карбобензоксилом (Cbz), который удаляют гидрогенолизом, и 9флуоренилметоксикарбонильными (Fmoc) группами, которые лабильны в присутствии оснований. Реакционноспособные фрагменты карбоновых кислот и гидроксильные группы блокируют основными лабильными группами, такими как (не ограничиваясь этим) метильные, этильные и ацетильные группы в присутствии аминов, блокированных кислотными лабильными группами, такими как трет-бутилкарбаматные или карбаматные группы, которые устойчивы как в кислой, так и основной средах, но удаляются путем гидролиза.
В некоторых вариантах реакционноспособные фрагменты карбоксильных и гидроксильных групп блокируют защитными группами, которые удаляют гидролизом, и такими, как бензильная группа, в то время как аминогруппы, способные образовывать водородные связи с кислотами, блокируют основными лабильными группами, такими как Fmoc. Реакционноспособные фрагменты карбоксильных групп защищают этерификацией, как здесь показано, превращая их в алкиловые эфиры, либо блокируют защитными группами, удаляемыми в окислительных условиях, такими как 2,4-диметоксибензильная группа, в то время как присутствующие аминогруппы блокируют лабильными по фтору силилкарбаматами.
Аллильные блокирующие группы применяют в присутствии кислотных и основных защитных групп, т.к. первые устойчивы и в дальнейшем удаляются в присутствии металлических или π-кислотных катализаторов. Например, защиту блокированной аллилом карбоновой кислоты снимают путем Pd0катализируемой реакции в присутствии защитных групп - лабильного в кислотных условиях третбутилкарбамата или лабильного в основной среде аминоацетата. Еще одним видом защитной группы является смола, содержащая присоединенное соединение или интермедиат. Поскольку остаток соединен со смолой, то функциональная группа оказывается блокированной и не вступает в реакцию. Освобожденная от смолы функциональная группа доступна для реакции.
Типичные блокирующие/защитные группы выбирают из следующих:
Другие защитные группы и подробное описание методик, применяемых для введения и удаления защитных групп, приведены в книге Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, которые включены здесь ссылкой.
В некоторых вариантах описанные здесь ASBTI получают, как описано, например, в WO 96/05188, патентах США № 5994391; 7238684; 6906058; 6020330 и 6114322. В некоторых вариантах описанные здесь ASBTI синтезируют из коммерчески доступных исходных соединений или получают по приведен- 16 030839 ным здесь методикам.
В некоторых вариантах описанное здесь соединение получают способом, приведенным на схеме
- 17 030839
Общие определения
Использованный здесь термин ''желчная кислота'' включает стероидные кислоты (и/или соответствующий карбоксилатный анион) и их соли из желчи животных (например, человека), включая в качестве неограничивающих примеров холевую кислоту, холат, дезоксихолевую кислоту, дезоксихолат, гиодезоксихолевую кислоту, гиодезоксихолат, гликохолевую кислоту, гликохолат, таурохолевую кислоту, таурохолат, хенодезоксихолевую кислоту, урсодезоксихолевую кислоту, урсодиол, тауроурсодезоксихолевую кислоту, гликоурсодезоксихолевую кислоту, 7-В-метилхолевую кислоту, метиловый эфир литохолевой кислоты, хенодезоксихолат, литохолевую кислоту, литохолат и т.п. Таурохолевую кислоту и/или таурохолат называют здесь ТСА. Любая использованная здесь ссылка на желчную кислоту включает ссылку на одну и только одну желчную кислоту, одну или несколько желчных кислот или по меньшей мере одну желчную кислоту. Поэтому термины ''желчная кислота'', ''соль желчной кислоты'', ''желчная кислота/соль'', ''желчные кислоты'', ''соли желчных кислот'' и ''желчные кислоты/соли'', если не указано иное, применяют взаимозаменяемо. Любая использованная здесь ссылка на желчную кислоту включает ссылку на желчную кислоту или ее соль. Кроме того, фармацевтически приемлемые сложные эфиры желчных кислот необязательно применяют как описанные здесь ''желчные кислоты'', например, желчные кислоты/соли, связанные с аминокислотой (например, с глицином или таурином). Другие сложные эфиры желчных кислот включают, например, замещенный или незамещенный алкиловый эфир, замещенные или незамещенные гетероалкиловые эфиры, замещенные или незамещенные ариловые эфиры, замещенные или незамещенные гетероариловые эфиры и т.п. Например, термин ''желчная кислота'' включает холевую кислоту, связанную с глицином либо таурином: гликохолат и таурохолат соответственно (и их соли). Любая использованная здесь ссылка на желчную кислоту включает ссылку на идентичное синтетическое или природное соединение. Кроме того, следует иметь в виду, что любая использованная здесь единичная ссылка на компонент (желчную кислоту или иное) включает ссылку на один и только один, один или более или по меньшей мере один из таких компонентов. Аналогично любая использованная здесь многократная ссылка включает ссылку на один и только один, один или более или по меньшей мере один их таких компонентов, если не отмечено другое. Кроме того, описанные здесь миметики желчных кислот/солей представляют собой соединения, которые имитируют агонистические сигнальные свойства желчной кислоты/соли, особенно на рецепторах TGR5 (GPBAR1, BG37, Axor109). Примеры включают включенное здесь описание их в WO 2010/014836. В некоторых вариантах миметики желчных кислот включают тритерпеноид, такой как олеаноевая кислота, уросолевая кислота и т.п.
Термин ''субъект'', ''пациент'' или ''индивидуум'' применяют здесь взаимозаменяемо, и он относится
- 18 030839 к млекопитающим и не млекопитающим, например, страдающим описанными здесь заболеваниями. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются этим, любой член класса млекопитающих: люди, приматы, такие как шимпанзе, другие обезьяны; сельскохозяйственные животные, такие как коровы, лошади, овцы, козы, свиньи; домашние животные, такие как кролики, собаки и кошки; лабораторные животные, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры не млекопитающих включают, но не ограничиваются этим, птиц, рыб и т.п. В одном варианте предложенных здесь способов и композиций млекопитающее является человеком.
Если не указано иное, следующие использованные в данной заявке термины, включая описание и формулу, определены, как показано ниже, по отношению к ''ребенку'' или ''пациенту детского возраста'', включая новорожденных (дети возраста 0-4 недели), малышей (дети возраста от 4 недель до 2 лет), детей (возраст 2-5 лет), детей возраста 6-11 лет и подростков (12-18 лет).
Использованный здесь термин ''примерно'' включает любое значение в пределах 10% от приведенного значения.
Использованный здесь термин ''между'' включает нижнее и верхнее значения интервала.
Использованный здесь термин ''толстая кишка'' включает слепую кишку, восходящую ободочную кишку, печеночный изгиб, селезеночный угол и сигмовидную кишку.
Использованный здесь термин ''композиция'' включает раскрытие как композиции, так и композиции, введенной описанным здесь способом. Кроме того, в некоторых вариантах композиция по данному изобретению включает ''препарат'', фармацевтическую пероральную или ректальную форму, как здесь описано.
Использованные здесь термины ''лечить'' или ''лечение'' и другие грамматические эквиваленты включают ослабление, ингибирование или уменьшение симптомов, уменьшение или ингибирование тяжести состояния, уменьшение частоты заболевания, уменьшение или ингибирование рецидива, отсрочка начала заболевания, отсрочка рецидива болезни, смягчение или ослабление симптомов заболевания или состояния, ослабление основных причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, прекращение развития заболевания или состояния, ослабление симптомов заболевания или состояния, вызов регрессии заболевания или состояния, ослабление состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния. Термины также включают достижение терапевтического эффекта. Под терапевтическим эффектом понимают устранение или ослабление основного заболевания, которое является объектом лечения, и/или устранение или ослабление одного или нескольких физиологических симптомов, связанных с основным заболеванием, приводящее к улучшению состояния пациента.
Использованные здесь термины ''предотвращение'', ''препятствие'' или ''предупреждение'' или другие грамматические эквиваленты включают предотвращение дополнительных симптомов, предотвращение основных причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, прекращение развития заболевания или состояния, и включают также профилактику. Кроме того, эти термины отражают достижение профилактического эффекта. Для достижения профилактического эффекта композиции необязательно вводят пациенту при риске развития конкретного заболевания, когда у пациента проявляется один или более физиологических симптомов болезни, или вводят пациенту при риске рецидива болезни.
При рассмотрении способов лечения и профилактики комбинацией не предполагается, что описанные здесь компоненты будут ограничены конкретной природой комбинации. Например, описанные здесь компоненты необязательно вводят в комбинации как простые смеси, а также химические гибриды. Примером последнего является случай, где компонент ковалентно связан с целевым носителем или активным лекарством. Ковалентное связывание можно осуществлять многими способами, такими, но не только, как применение выпускаемых промышленностью поперечно-сшивающих компонентов. Кроме того, при лечении комбинациями их необязательно вводят по отдельности или совместно.
Использованные здесь термины ''фармацевтическая комбинация'', ''введение дополнительной терапии'', ''введение дополнительного терапевтического компонента'' и т.п. относятся к фармацевтической терапии, обусловленной смешением или комбинированием более одного активного компонента, которая включает фиксированную и нефиксированную комбинации активных компонентов. Термин ''фиксированная комбинация'' означает, что по меньшей мере один из описанных здесь компонентов и по меньшей мере один второй компонент вводят пациенту одновременно в форме единичного вещества или дозы. Термин ''нефиксированная комбинация'' означает, что по меньшей мере один из описанных здесь компонентов и по меньшей мере один второй компонент вводят пациенту в виде отдельных порций одновременно, согласованно либо последовательно в разное время, причем такое введение обеспечивает эффективный уровень присутствия двух или нескольких компонентов в организме пациента. В некоторых случаях второй компонент вводят однократно или в течение некоторое время, после чего компонент вводят однократно или через некоторое время. В других случаях второй компонент вводят через некоторое время, после чего вводят оба компонента - первый и второй. В следующих вариантах компонент вводят один раз или через некоторое время, после чего второй компонент вводят однократно или через некоторое время. Оба компонента применимы для коктейль-терапии, например, путем введения трех или нескольких активных компонентов.
- 19 030839
Использованные здесь термины ''совместное введение'', ''введенный в комбинации с'' и их грамматические эквиваленты означают введение выбранных терапевтических компонентов одному пациенту и включают режимы введения, при которых компоненты вводят одинаковыми или разным способами, а также в одно и то же время или в разное время. В некоторых вариантах описанные здесь компоненты вводят совместно с другими компонентами. Эти термины включают введение животному двух или нескольких компонентов, с тем чтобы оба реагента и/или их метаболиты присутствовали в животном одновременно. Они включают одновременное введение в отдельных композициях, введение в разное время в отдельных композициях и/или введение в композиции, в которой присутствуют оба компонента. Таким образом, в некоторых вариантах описанные здесь и другие компоненты вводят в виде одной композиции. В некоторых вариантах описанные здесь и другие компоненты добавляют к композиции.
Использованные здесь термины ''эффективное количество'' или ''терапевтически эффективное количество'' относятся к достаточному количеству по меньшей мере одного введенного компонента, которое дает желаемый результат, например, ослабляет до некоторой степени один или более симптомов заболевания или состояния, нуждающиеся в лечении. В некоторых случаях результатом является уменьшение и/ или ослабление признаков, симптомов или течения заболевания или любое другое желательное изменение биологической системы. В некоторых случаях ''эффективным количеством'' для применения в терапии является указанное здесь количество композиции, содержащей компонент, которое необходимо для достижения клинически заметного ослабления болезни. ''Эффективное'' количество в каждом отдельном случае определяют любым способом, таким как опыты с постепенным увеличением дозы.
Использованные здесь термины ''вводить'', ''введение'' и т.п. относятся к способам доставки компонентов или композиций в нужное место для осуществления биологического воздействия. Эти способы включают, но не ограничиваются этим, пероральное введение, введение в двенадцатиперстную кишку, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное введение и введение в прямую кишку. Способы введения, которые необязательно применяют для компонентов в описанных здесь способах, можно найти в таких источниках, как, например, Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa. В некоторых вариантах описанные здесь компоненты и композиции вводят перорально.
Использованный здесь термин ''фармацевтически приемлемый'' относится к веществу, которое не блокирует биологическую активность или свойства описанных здесь компонентов и относительно нетоксичен (т.е. токсичность вещества не превышает значительно его пользу). В некоторых случаях фармацевтически приемлемое вещество можно вводить пациенту, не вызывая значительных нежелательных биологических эффектов или заметного нежелательного взаимодействия с любыми компонентами композиции, в которой оно содержится.
Использованный здесь термин ''носитель'' относится к сравнительно нетоксичным химическим компонентам, которые в некоторых случаях облегчают внедрение компонента в клетки или ткани.
Использованный здесь термин ''несистемный'' или ''минимально абсорбируемый'' относится к низкой системной биодоступности и/или абсорбции введенного соединения. В некоторых примерах соединение несистемного действия представляет собой соединение, которое в основном абсорбируется несистемно. В некоторых вариантах описанные здесь композиции ASBTI доставляют ASBTI в дистальную область подвздошной кишки, толстую кишку и/или прямую кишку и абсорбируются несистемно (например, существенная часть ASBTI абсорбируется несистематически). В некоторых вариантах несистемная абсорбция соединения несистемного действия составляет < 0.1%, < 0.3%, < 0.5%, < 0.6%, < 0.7%, < 0.8%, < 0.9%, < 1%, < 1.5%, < 2%, < 3% или < 5% введенной дозы (мас.% или мол.%). В некоторых вариантах несистемная абсорбция несистемного соединения составляет < 10% введенной дозы. В некоторых вариантах несистемная абсорбция несистемного соединения составляет < 15% введенной дозы. В некоторых вариантах несистемная абсорбция несистемного соединения составляет < 25% введенной дозы. При альтернативном подходе несистемный ASBTI представляет собой соединение с более низкой системной биодоступностью по сравнению с системной биодоступностью систематического ASBTI (например, соединений 100А, 100С). В некоторых вариантах биодоступность описанного здесь несистемного ASBTI составляет < 30%, < 40%, < 50%, < 60% или < 70% биодоступности ASBTI системного действия(например, соединения 100А, 100С).
При альтернативном подходе описанные здесь композиции составлены так, чтобы системно доставлять < 10% введенной дозы ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции составлены так, чтобы системно доставлять < 20% введенной дозы ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции составлены так, чтобы системно доставлять < 30% введенной дозы ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции составлены так, чтобы системно доставлять < 40% введенной дозы ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции составлены так, чтобы системно доставлять < 50% введенной дозы ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции составлены так, чтобы системно доставлять < 60% введенной дозы ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции составлены так, чтобы системно доставлять < 70% введенной дозы ASBTI. В некоторых вариантах системную абсорцию определяют любым способом, включая оценку общего количества циркули
- 20 030839 рующего вещества, количества обнаруженного вещества после введения и т.п.
Термин «ингибитор ASBT» относится к соединению, которое ингибирует апикальный натрийзависимый транспорт желчи или любой рекуперативный транспорт солей желчных кислот. Термин апикальный натрий-зависимый транспортер (ASBT) применяют взаимозаменяемо с термином транспортер желчных кислот в подвздошной области (IBAT).
Термин ''повышенная секреция энтероэндокринного пептида'' относится к достаточному увеличению уровня энтероэндокринного пептида, например, при лечении любого заболевания или описанного здесь заболевания. В некоторых вариантах повышенная секреция энтероэндокринного пептида изменяет или ослабляет симптомы холестаза или холестатического заболевания печени.
В различных вариантах описанные здесь фармацевтически приемлемые соли включают в качестве неограничивающих примеров нитрат, хлорид, фосфат, сульфат, ацетат, гексафторфосфат, цитрат, глюконат, бензоат, пропионат, бутират, сульфосалицилат, малеат, лаурат, малат, фумарат, сукцинат, тартрат, амсонат, памоат, п-толуолсульфонат, мезилат и т.п. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают в качестве неограничивающих примеров соли щелочноземельных металлов (например, кальция или магния), соли щелочных металлов (например, натрий- или калий-зависимые), соли аммония и т.п.
Термин ''необязательно замещенный'' или ''замещенный'' означает, что рассматриваемая группа содержит одну или несколько дополнительных групп. В некоторых вариантах одну или несколько дополнительных групп по отдельности и независимо выбирают из амида, сложного эфира, алкила, циклоалкила, гетероалкила, арила, гетероарила, гетероалициклила, гидрокси, алкокси, арилоксила, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, сложного эфира, алкилсульфона, арилсульфона, цианогруппы, галогена, алкоила, алкоилоксогруппы, изоцианатогруппы, тиоцианатогруппы, изотиоцианатогруппы, нитрогруппы, галогеналкила, фторалкила, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, амидогруппы.
''Алкильная группа'' относится к алифатической углеводородной группе. Ссылка на алкильную группу включает ''насыщенный алкил'' и/или ''ненасыщенный алкил''. Насыщенная или ненасыщенная алкильная группа включает разветвленную, прямоцепочечную или циклическую группу. В качестве примера алкил включает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил. В некоторых вариантах алкильная группа включает, но не ограничивается этим, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. ''Низший алкил'' - это C1-C6 алкил. В ''гетероалкильной группе'' любой один атом углерода алкильной группы замещен гетероатомом с соответствующим числом присоединенных атомов водорода (например, СН2 группа замещена на группу NH или О).
Термин ''алкилен'' относится к двухвалентному алкильному радикалу. Любая из приведенных выше одновалентных алкильных групп может стать алкиленом в результате отрыва от алкила второго атома водорода. В одном варианте алкилен представляет собой C1-C10 алкилен. В другом варианте алкилен представляет собой C1-C6 алкилен. Типичные алкиленовые группы включают, но не ограничиваются этим, -СН2-, -СН^Щ)-, -€(CH3)2-, -СН2СН2-, -СЩСН^^)-, -СН^ЮЩ^-, -СН2СН2СН2-,
-CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -СН2СН2СН2СН2СН2СН2- и т.п.
''Алкокси'' группа относится к (алкил)О-группе, где алкил определен здесь.
Термин ''алкиламин'' относится к группе -^алкил)хНу, где алкил определен здесь, а x и y выбирают из группы x=1, y=1 и x=2, y=0. Если x=2, алкильные группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образуют циклическую систему.
''Амид'' является химическим фрагментом формулы -C(O)NHR или -NHC(O)R, где R выбирают из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного с атомом углерода в цикле) гетероаликциклила (связанного с атомом углерода в цикле).
Термин ''сложный эфир'' относится к химическому фрагменту формулы -C(=O)OR, где R выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероалицикликлила.
Использованный здесь термин ''арил'' относится к ароматическому циклу, где каждый атом, образующий цикл, является атомом углерода. Описанные здесь арильные циклы включают циклы из пяти, шести, семи, восьми, девяти или более атомов углерода. Арильные группы могут необязательно иметь заместители. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются этим, фенил нафталинил.
Термин ''ароматический'' относится к плоскому циклу с делокализованной системой π-электронов, содержащей 4n+2 π-электронов, где n является целым числом. Ароматические циклы могут содержать пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или более атомов. Ароматические циклы могут необязательно иметь заместители. Термин ''ароматический'' включает как карбоциклические арильные (''арил'', например, фенил), так и гетероциклические арильные (или ''гетероарильные'' или ''гетероароматические'') группы, (например, пиридин). Термин включает моноциклическую или полициклическую группу с конденсированными циклами (т.е. циклы, в которых обобщены соседние пары атомов углерода).
Термин ''циклоалкил'' относится к моноциклическому или полициклическому неароматическому
- 21 030839 радикалу, причем каждый атом из атомов, образующих цикл (т.е. скелетных атомов), является атомом углерода. В различных вариантах циклоалкилы бывают насыщенными или частично ненасыщенными. В некоторых вариантах циклоалкилы конденсированы с ароматическим циклом. Циклоалкильные группы включают группы с 3-10 атомами. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, следующие фрагменты:
А . □>, zb . со . ОО о
J [> □ о о о О СО
О О о /Ь о
и т.п. Моноциклические циклоалкилы включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Термин ''гетероцикло'' относится к гетероароматическим и гетероалициклическим группам, содержащим от одного до четырех гетероатомов, каждый из которых выбирают из О, S и N. В некоторых случаях каждая гетероциклическая группа содержит 4-10 атомов в циклической системе при условии, что цикл указанной группы не содержит двух соседних атомов О или S. Неароматические гетероциклические группы включают группы с 3 атомами в циклической системе, но ароматические гетероциклические группы должны включать по меньшей мере 5 атомов в циклической системе. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные циклические системы Примером 3-членной гетероциклической группы является азиридинил (полученный из азиридина). Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (получен из азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил. Примером 6-членной гетероциклической группы является пиридил и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолил, тиоморфолил, тиооксанил, пиперазинил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.
Термины ''гетероарил'' или, альтернативно, ''гетероароматическая'' группа относятся к арильной группе, которая включает один или более гетероатомов в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы. N-содержащий ''гетероароматический'' или ''гетероарильный'' фрагмент относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из атомов циклического скелета является атомом азота. В некоторых вариантах гетероарильные группы являются моноциклическими или полициклическими. Иллюстрирующие примеры гетероарильных групп включают следующие:
- 22 030839 и т.п.
Тетероалициклическая'' группа или ''гетероцикло-'' группа относится к циклоалкильной группе, в которой по меньшей мере один атом цикла является гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы. В различных вариантах радикалы содержат также арил или гетероарил. Иллюстрирующие примеры гетероциклогрупп, также относящиеся к неароматическим гетероциклам, включают
и т.п. Термин гетероалициклический также включает все циклические формы углеводов, включая, но не ограничиваясь этим, моносахариды, дисахариды и олигосахариды.
Термин ''гало'' или, альтернативно, ''галоген'' означает фтор, хлор, бром и йод.
Термины ''галогеналкил'' и ''галогеноксил'' включают алкильные и алкоксиструктуры, которые содержат один или более атомов галогена. В одних вариантах, где в группу входят более одного галогена, галогены являются одинаковыми или разными. Термины ''фторалкил'' и ''фторалкокси'' включают галогеналкильные и галогеналкоксигруппы соответственно, причем галоген является фтором.
Термин ''гетероалкил'' включает необязательно замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные радикалы, которые включают один или более атомов цикла, отличных от углерода, например, кислорода, азота, серы, фосфора, кремния или их комбинаций. В некоторых вариантах гетероатомы находятся в любых внутренних положениях гетероалкильной группы. Примеры включают, но не ограничиваются этим, С l.-d-Cl h. -СН2-СН2-О-СН3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -0¾^^¾)^¾ -CH2CH2-NH-CH3, -СН2-СН2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -СН=СН-О-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 и -СН=СН-N(CH3)-CH3. В некоторых вариантах до двух гетероатомов расположены последовательно, например, в -CH2-NH-OCH3 и -CH2-O-Si(CH3)3.
''Циано'' группа относится к -CN группе.
''Изоцианато'' группа относится к -NCO группе. ''Тиоцианато'' группа относится к -CNS группе. ''Изотиоцианато'' относится к -NCS группе. ''Алкоилокси'' относится к RC(=O)O- группе. ''Алкоил'' относится к RC(=O)-группе.
Использованный здесь термин ''модулировать'' относится к тому, что воздействует (например, увеличивает, повышает или поддерживает на определенном уровне).
Термин ''необязательно замещенный'' или ''замещенный'' означает, что рассматриваемая группа может содержать одну или несколько дополнительных групп, независимо выбранных из C1-C6 алкила, C3-C8 циклоалкила, арила, гетероарила, C2-C6 гетероалициклической группы, гидрокси, C1-C6 алкокси, арилоксила, арилалкокси, аралкилоксила, арилалкилоксила, C1-C6 алкилтиогруппы, арилтиогруппы, C1-C6 алкилсульфоксида, арилсульфоксида, C1-C6 алкилсульфона, арилсульфона, цианогруппы, галогена, С2-С8 ацила, С2-С8 ацилоксила, нитрогруппы, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 фторалкила и аминогруппы, включая C1-C6 алкиламиногруппу, и их производных с защитой. Например, необязательным заместителем может быть LsRs, где каждый Ls независимо выбирают из связи, -О-, -С(=О)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -(С1-С6 алкил)-, или -(C2-C6 алкенил)-; и каждый Rs независимо выбирают из Н, (С1-С4 алкила), (C3-C8 циклоалкила), гетероарила, арила и C1-C6 гетероалкила. Необязательно замещенные неароматические группы могут содержать одну или несколько оксогрупп (=O). Защитные группы, которые могут образовать защищенные производные указанных заместителей, известны специалистам в данной области и их можно найти в приведенных выше ссылках, например, Greene and Wuts. В некоторых вариантах описанные здесь алкильные группы необязательно содержат заместитель О, который связан с двумя соседними атомами углерода (т.е. образуется эпоксид).
- 23 030839
Использованные здесь термины ''терапевтически эффективное количество'' или ''эффективное количество'' относятся к достаточному количеству терапевтически активного компонента для обеспечения желаемого эффекта у пациента. В некоторых вариантах ''терапевтически эффективное количество'' или ''эффективное количество'' ASBTI относится к достаточному количеству ASBTI для лечения холестаза или холестатического заболевания печени у пациента.
L-Клетки
Заявители установили, что большую роль в восстановлении играют энтероэндокринные L-клетки. Ключевую роль для иммунитета играет также эпиталиальный барьер. Следующий продукт сплайсинга пре-проглюкагона А -GLP-2 - выделяется энтероэндокринными L-клетками в дистальном отделе тонкого кишечника и, как было показано, улучшает заживление ран кишечника с участием TGF-B (противовоспалительный цитокин TGF-B), на который лучше реагирует тонкий кишечник, чем толстый кишечник. Было также показано, что GLP-2 ослабляет дисфункцию барьера, вызванную экспериментальным стрессом и пищевой аллергией. Также L-клетки активируются питательными веществами в просвете кишечника, и барьерные нарушения, наблюдаемые в TPN, могут частично отражать гиперсекрецию в отсутствие энтерального стимула. Кроме того, GLP-2 также, по меньшей мере, частично ответственен за рост и адаптацию, наблюдаемые в моделях короткого кишечника. Поэтому аномальная функция энтероэндокринных клеток (EEC) может предрасполагать к воспалительным заболеваниям желудочно-кишечного (GI) тракта и основное действие nutrient-EEC-vagal направлено на поврежденную кишку, как это предполагается в приведенных вариантах.
L-клетки распределены по эпительному слою от двенадцатиперстной до прямой кишки при наибольшем количестве клеток в подвздошной кишке, толстой кишке и прямой кишке. Они характеризуются морфологией открытых клеток при открытии апикальных микроворсинок в просвет и с секреторными пузырьками, расположенными по соседству с базолатериальной мембраной и поэтому находящимися в прямом контакте с питательными веществами в просвете кишечника. Кроме того, L-клетки расположены вблизи нейронов и микроваскуляторного русла кишечника, вследствие чего на L-клетку влияют как нервные, так гормональные сигналы. Как и глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) и глюкагоноподобный пептид 2 (GLP-2), L-клетки также секретируют пептид YY (PYY) и глютамат. Клетки являются только одним членом гораздо большего семейства энтероэндокринных клеток, которые секретируют ряд гормонов, включая грелин, GIP, холецистокин, соматостатин и секретин, которые участвуют в локальной координации кишечной физиологии, а также играют более широкую роль в регулировании высвобождения цитокина и/или регулировании адаптивных процессов, смягчении повреждений кишечника, уменьшении бактериальной транслокации, ингибировании высвобождения свободных кислородных радикалов или любой их комбинации. L-клетки неравномерно распределены в желудочно-кишечном тракте при более высоких концентрациях в дистальной области желудочно-кишечного транта (например, в дистальной области подвздошной кишки, в толстой и прямой кишке).
Желчные кислоты
Желчь содержит воду, электролиты и множество молекул органических веществ, включая желчные кислоты, холестерин, фосфолипиды и билирубин. Желчь секретируется печенью и находится в желчном пузыре и в результате сокращения желчного пузыря при питании жирной пищей проходит через желчный проток в кишечник. Желчные кислоты/соли критичны для пищеварения и абсорбции жиров и жирорастворимых витаминов в тонком кишечнике. Взрослый человек выделяет 400-800 мл желчи в сутки. Секрецию желчи можно рассматривать как двухстадийный процесс. Вначале гепатоциты секретируют желчь в канальцы, из которых она попадает в желчные протоки, и эта печеночная желчь содержит большие количества желчных кислот, холестерина и других органических веществ. Затем по мере продвижения желчи по желчным протокам она модифицируется в результате добавления водного, богатого бикарбонатом секрета из протоковых клеток эпителия. При нахождении в желчном пузыре желчь сгущается обычно в пять раз.
Наиболее низкий ток желчи наблюдается натощак, и основная часть ее возвращается в желчный пузырь, где она концентрируется. Когда кашица из переваренной пищи поступает в тонкий кишечник, кислота, частично переваренные жиры и протеины стимулируют секрецию холецистокинина и секретина, которые оба важны для секреции и тока желчи. Холецистокинин (холецисто = желчный пузырь и кинин= движение) является гормоном, который стимулирует сокращения желчного пузыря и общего желчного протока, благодаря чему желчь поступает в кишку. Наиболее сильным стимулом высвобождения холецистокинина является присутствие жира в двенадцатиперстной кишке. Секретин является гормоном, выделяемым в ответ на кислоту в двенадцатиперстной кишке, и стимулирует билиарные клетки желчного протока к секретированию бикарбоната и воды, которые расширяют объем желчи и усиливают ее поток в кишечник.
Желчные кислоты/соли являются производными холестерина. Вводимый как часть пищи или синтезируемый в печени холестерин превращается в гепатоцитах в желчные кислоты/соли. Примеры таких желчных кислот/солей включают холевую и хенодезоксихолевую кислоты, которые затем реагируют с аминокислотой (такой как глицин или таурин) с образованием конъюгированной формы, которая активно секретируется в канальцы. Наиболее распространенные соли желчных кислот человека представляют
- 24 030839 собой холаты и дезоксихолаты, и обычно они конъюгируют либо с глицином, либо с таурином, образуя соответственно гликохолаты или таурохолаты.
Свободный холестерин не растворяется в водных растворах, однако в желчи он становится растворимым из-за присутствия желчных кислот/солей и липидов. Печеночный синтез желчных кислот/солей объясняет наибольшую часть превращений холестерина в теле человека. В человеческом организме примерно 500 мг холестерина превращается в желчные кислоты/соли и ежедневно выводится с желчью. Поэтому секреция в желчь является основным механизмом выведения холестерина. Большие количества желчных кислот/солей ежедневно секретируются в кишечник, но теряются только сравнительно малые их количества. Это объясняется тем, что примерно 95% желчных кислот/солей, поступающих в двенадцатиперстную кишку, абсорбируется обратно в кровь в подвздошной кишке по механизму, известному как ''энтерогепатическая рециркуляция''.
Венозная кровь из подвздошной кишки поступает непосредственно в портальную вену и, следовательно, по синусоидным капиллярам печени. Гепатоциты весьма эффективно экстрагируют желчные кислоты/соли из синусоидальной крови и их малая часть выходит из здоровой печени в системную циркуляцию. Затем желчные кислоты/соли транспортируются через гепатоциты и заново секретируются в канальцы. Суммарный эффект этой энтерогепатической рециркуляции состоит в том, что каждая молекула соли желчной кислоты используется примерно 20 раз, часто два или раза во время одной фазы пищеварения. Биосинтез желчи представляет основной метаболический путь холестерина, что соответствует более половины примерно от 800 мг/сутки холестерина, которые человек среднего возраста использует в процессах метаболизма. Для сравнения синтез стероидных гормонов поглощает только примерно 50 мг холестерина в сутки. Более 400 мг соли желчной кислоты необходимо секретировать в кишечник в сутки, и это достигается путем рециклинга солей желчных кислот. Основная часть солей желчных кислот, секретируемых в верхнюю часть тонкого кишечника, абсорбируется вместе с пищевыми липидами, которые эмульгируются в нижней части тонкого кишечника. Они отделяются от пищевых липидов и возвращаются в печень для повторного использования. Таким образом, рециклинг способствует секреции 20-30 г соли желчных кислот в тонкий кишечник в сутки.
Желчные кислоты/соли являются амфипатическими, причем часть, полученная из холестерина, содержит как гидрофобные (жирорастворимые) так и полярные (гидрофильные) фрагменты, в то время как конъюгат с аминокислотой обычно является полярным и гидрофильным. Амфипатическая природа обеспечивает выполнение желчными кислотами/солями двух важных функций: эмульгирование липидных агрегатов и растворение и транспорт липидов в водной среде. Желчные кислоты/соли действуют как детергенты для частиц пищевого жира, вызывая разрушение глобул жира или эмульгирование. Эмульгирование важно, т.к. оно заметно увеличивает поверхность жира, доступную для переработки с помощью липаз, которые не могут проникнуть внутрь липидных капель. Кроме того, желчные кислоты/соли являются носителями липидов и способны растворять многие липиды с образованием мицелл, что критично для транспорта и абсорбции жирорастворимых витаминов.
Фармацевтические композиции и способы их использования
В некоторых вариантах описанные здесь композиции вводят для доставки пациенту компонентов, повышающих секрецию энтероэндокринных пептидов. В некоторых вариантах любые описанные здесь композиции предназначены для доставки в подвздошную, прямую и/или толстую кишку. В более конкретных вариантах композиция предназначена для несистемной или локальной доставки в прямую и/или толстую кишку. Следует понимать, что использованный здесь термин доставка в толстую кишку включает доставку в сигмовидную кишку, поперечноободочную кишку и/или восходящую толстую кишку. В еще более конкретных вариантах композиция предназначена для несистемной или локальной доставки в прямую и/или толстую кишку и вводится ректально. В других конкретных вариантах композиция предназначена для несистемной или локальной доставки в прямую и/или толстую кишку и вводится перорально.
В некоторых вариантах предложена композиция, включающая компонент для увеличения секреции энтероэндокринного пептида и необязательно фармацевтически приемлемый носитель для облегчения симптомов детского холестаза или холестатического заболевания печени.
В некоторых вариантах такая композиция включает компонент для усиления секреции энтероэндокринного пептида и ингибитор абсорбции. В конкретных вариантах ингибитор абсорбции ингибирует абсорбцию (по меньшей мере одного) специфического компонента, повышающего секрецию энтероэндокринного пептида, с которым он объединен. В некоторых вариантах композиция включает компонент для усиления секреции энтероэндокринного пептида, ингибитор абсорбции и носитель (например, носитель для перорального введения или ректального введения в зависимости от способа предполагаемого введения). В некоторых вариантах композиция включает компонент для повышения секреции энтероэндокринного пептида, ингибитор абсорбции и носитель и один или более ингибиторов абсорбции холестерина, энтероэндокринный пептид, ингибитор пептидазы, лиофилизирующий компонент и смачивающий компонент.
В других вариантах описанную здесь композицию вводят перорально для несистемной доставки активного компонента - соли желчной кислоты в прямую и/или толстую кишку, включая сигмовидную
- 25 030839 кишку, поперечноободочную кишку и/или восходящую толстую кишку. В конкретных вариантах композиции для перорального введения представляют собой, например, пероральные лекарственные формы с оболочкой, либо такие пероральные формы, как таблетки и/или капсулы. Следует понимать, что термины ''пациент'' или ''индивидуум'' применяют здесь взаимозаменяемо и включают, например, людей и пациентов, нуждающихся в лечении.
Ингибиторы абсорбции
В некоторых вариантах описанные здесь композиции для несистемной доставки ASBTI включают также ингибитор абсорбции. Использованный здесь термин ингибитор абсорбции включает компонент или группу компонентов, которые ингибируют абсорбцию желчных кислот/солей.
Ингибиторы абсорбции желчных кислот (также названные здесь компонентами для ингибирования абсорбции) включают в качестве неограничивающих примеров анионообменные матрицы, полиамины, полимеры, содержащие четвертичные амины, четвертичные соли аммония, полимеры полиаллиламинов и сополимеры, колесевелам гидрохлорид, CholestaGel полимер (М,М,М-триэтил-6-(2-пропенидамино)-1гексанаминий хлорида с (хлорметил)оксираном, 2-пропен-1-амин и Ы-2-пропенил-1-деканамин гидрохлорид, циклодекстрины, хитозан, производные хитозана, углеводы, которые связывают желчные кислоты, липиды, которые связывают желчные кислоты, белки, белковые вещества, которые связывают желчные кислоты, и антитела и альбумины, которые связывают желчные кислоты. Пригодные циклодекстрины включают такие, которые связывают желчные кислоты/соли, как, в качестве неограничивающего примера, β-циклодекстрин и гидроксипропил-в-циклодекстрин. Пригодные белки включают такие, которые связывают желчные кислоты/соли, как, в качестве неограничивающего примера, альбумин коровьей сыворотки в, яичный альбумин, казеин, α-1 кислый гликопротеин, желатин, белки сои, арахиса, миндаля и растительные белки пшеницы.
В некоторых вариантах ингибитором абсорбции является холестирамин. В конкретных вариантах холестирамин объединяют с желчной кислотой. Холестирамин - это ионообменная смола, является полимером стирола, содержащим четвертичные аммонийные группы, поперечно-сшитые дивинилбензолом. В других вариантах ингибитором абсорбции является колестипол. В конкретных вариантах колестипол объединяют с желчной кислотой. Колестипол, инонобменная смола, является сополимером диэтиленотриамина и 1-хлор-2,3-эпоксипропана.
В некоторых вариантах описанных композиций и способов ASBTI связывают с ингибитором абсорбции, в то время как в других вариантах ASBTI и ингибитор абсорбции являются отдельными молекулярными формами. В конкретных вариантах модельная желчная кислота или модифицированная желчная кислота связываются с описанным здесь ингибитором абсорбции желчных кислот.
Ингибиторы абсорбции холестерина
В некоторых вариантах описанная здесь композиция необязательно включает по меньшей мере один ингибитор абсорбции холестерина. Подходящие ингибиторы абсорбции холестерина включают в качестве не ограничивающих примеров эзетимиб (SCH 58235), аналоги эзетимиба, ингибиторы ACT, стигмастанил фосфорилхолин, аналоги стигмастанил фосфорилхолина, ингибиторы абсорбции холестерина на основе β-лактамов, сульфатные полисахариды, неомицин, спонины растений, стеролы растений, полученный из фитостанола FM-VP4, ситостанол, β-ситостерол, ингибиторы ацил-СоА:холетерин-Оацилтрансферазы (АСАТ), авасимиб, имплитапид, стероидные гликозиды и т.п. Подходящие аналоги энзетимиба включают в качестве неограничивающего примера SCH 48461, SCH 58053 и т.п. Подходящие ингибиторы ACT включают в качестве неограничивающего примера анилиды триметоксиалифатических кислот типа CI-976, 3-[децилдиметилсилил]-Н-[2-(4-метилфенил)-1-фенилэтил]пропанамид, мелинамид и т.п. Ингибиторы абсорбции холестерина на основе β-лактама включают в качестве неограничивающего примера (3R-4S)-1,4-бис-(4-метоксифенил)-3-(3-фенилпропил)-2-азетидинон и т.п.
Ингибиторы пептидазы
В некоторых вариантах описанные здесь композиции необязательно включают по меньшей мере один ингибитор пептидазы. Такие ингибиторы пептидазы включают, но не ограничиваются этим, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), нейтральные ингибиторы эндопептидазы и ингибиторы превращения фермента. Подходящие ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) включают в качестве неограничивающего примера Вилдаглиптин - (2S)-1-{2-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, Ситаглиптин - (3R)-3-амино-1-[9-(трифторметил)-1,4,7,8-тетразабицикло[4.3.0]нона-6,8-диен-4-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он и Саксаглиптин - (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2амино-2-(3-гидрокси-1-адамантил)ацетил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил. Такие нейтральные ингибиторы эндопептидазы включают, но не ограничиваются этим, Кандоксатрилат и Экадотрил.
Лиофилизующие компоненты/смачивающие компоненты
В некоторых вариантах описанные здесь композиции необязательно включают лиофилизирующий компонент. В некоторых вариантах лиофилизирующий компонент применяют для улучшения распределения композиции в толстой и прямой кишке. Подходящие лиофилизирующие компоненты включают в качестве неограничивающего примера гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, коллоидный диоксид кремния, пропиленгликоль, циклодекстрины, микрокристалличе
- 26 030839 скую целлюлозу, поливинилпирролидон, полиоксиэтилированные глицериды, поликарбофил, ди-ноктиловые эфиры, Cetiol™OE, эфиры алифатических спиртов и полиалкиленгликоля, Aethoxal™B), 2этилгексилпальмитат, Cegesoft™C 24) и сложные изопропиловые эфиры алифатических кислот.
В некоторых вариантах описанные здесь композиции необязательно включают смачивающий компонент. В некоторых вариантах смачивающий компонент применяют для улучшения смачиваемости композиции в толстой и прямой кишке. Подходящие смачивающие компоненты включают в качестве неограничивающего примера ионные или неионные поверхностно-активные вещества. В некоторых вариантах поверхностно-активные вещества выбирают, в качестве неограничивающего примера, из SLS, полоксамеров (например, полоксамера 188), полисорбатов (например, 20 или 80), стеарилгептаноата, сложных эфиров каприловой/каприновой кислот, сложных эфиров насыщенных алифатических спиртов С12-С18, изостеарилдиглицерида изостеариновой кислоты, натрийдодецилсульфата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата и смеси изопропилмиристат/изопропилстеарат/изопропилпальмитат.
Витамины
В некоторых вариантах предложенные здесь способы включают также введение одного или нескольких витаминов.
В некоторых вариантах витамин представляет собой витамины А, В1, В2, В3, В5, В6, В7, В9, В12, С, D, Е, K, фолиевую кислоту, пантотеновую кислоту, ниацин, рибофлавин, тиамин, ретинол, бета каротин, пиридоксин, аскорбиновую кислоту, холекальциферол, цианкобаломин, токоферолы, филохинон, менахинон.
В некоторых вариантах витамин является жирорастворимым, таким как витамины A, D, Е, K, ретинол, бета-каротин, холекальциферол, токоферолы, филохинон. В предпочтительных вариантах жирорастворимым витамином является токоферола полиэтиленгликольсукцинат (TPGS).
Секвестранты желчных кислот/вещества, связывающие желчные кислоты
В некоторых вариантах секвестрант лабильной желчной кислоты зависит от фермента. В некоторых вариантах фермент является бактериальным. В некоторых вариантах фермент является бактериальным ферментом, который содержится в высокой концентрации в толстой или прямой кишке человека по сравнению с концентрацией в тонком кишечнике. Примеры систем, активирующих микрофлору, включают лекарственные формы, содержащие пектин, галатоманнан и/или Azo гидрогели и/или конъюгаты гликозидов (например, конъюгаты с D-галактозидом, З-Э-ксилопиранозидом и т.п.) с активным компонентом. Примеры ферментов микрофлоры желудочно-кишечного тракта включают бактериальные гликозидазы, такие как D-галактозидаза, β-0-глюкозидаза, e-L-арабинофуранозидаза, β-0-ксилопиранозидаза или т.п.
В некоторых вариантах действие лабильного секвестранта желчной кислоты зависит от времени. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или разрушается через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 с секвестрирования. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или разрушается через 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 или 55 с секвестрирования. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или разрушается через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мин секвестрирования. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или разрушается через примерно 15, 20, 25, 30, 35, 45, 50 или 55 мин секвестрирования. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или разрушается через примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 ч секвестрирования. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или разрушается через 1, 2 или 3 суток секвестрирования.
В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты имеет низкое сродство к желчной кислоте. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к первичной желчной кислоте и низкое сродство к вторичной желчной кислоте.
В некоторых вариантах действие лабильного секвестранта желчной кислоты зависит от рН. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 6 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 6. В некоторых вариантах рНзависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 6.5 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 6.5. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7.1 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.1. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7.2 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.2. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7.3 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.3. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7.4 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.4. В некоторых вариантах рН
- 27 030839 зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7.5 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.5. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7.6 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.6. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при 7.7 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.7. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7.8 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.8. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты разрушается при рН выше 6. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты разрушается при рН выше 6.5. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты разрушается при рН выше 7. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты разрушается при рН выше 7.1. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты разрушается при рН выше 7.2. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты разрушается при рН выше 7.3. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты разрушается при рН выше 7.4. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты разрушается при рН выше 7.5. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты разрушается при рН выше 7.6. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты разрушается при рН выше 7.7. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты разрушается при рН выше 7.8. В некоторых вариантах рНзависимый секвестрант желчной кислоты разрушается при рН выше 7.9.
В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты представляет собой лигнин или модифицированный лигнин. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты представляет собой поликатионный полимер или сополимер. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты представляет собой полимер или сополимер, включающий одну или несколько Nалкенил-Ы-алкиламиногрупп; одну или несколько Ы,Ы,Ы-триалкил-Ы-(Ы'-алкениламино)лкилазаниевых групп; одну или несколько Ы,Ы,Ы-триалкил-Ы-алкенилазаниевых групп; одну или несколько алкениламинных групп; или их комбинации.
В некоторых вариантах вещество, связывающее желчные кислоты представляет собой холестирамин и различные композиции, включающие холестирамин, которые описаны, например, в патентах США № 3383281;3308020;3769399;3846541;3974272;4172120;4252790;4340585;4814354;4874744;4895723; 5695749 и 6066336. В некоторых вариантах вещество, связывающее желчные кислоты представляет собой холестипол или холезевелам.
Способы
В некоторых вариантах здесь предложены способы лечения детского холестаза или холестатического заболевания печени у детей, включающие несистемное введение терапевтически эффективного количества ASBTI. В некоторых вариантах здесь предложены способы лечения детского холестаза или холестатического заболевания печени, включающие контактирование желудочно-кишечного тракта от подвздошной кишки до толстой и/или прямой кишки пациента с ASBTI. Также здесь предложены способы уменьшения уровня желчных кислот в энтероцитах, уменьшения повреждения гепатоцеллюлярной или кишечной архитектуры, вызванного холестазом или холестатическим заболеванием печени у пациента, включающие введение больному терапевтически эффективного количества ASBTI.
В некоторых вариантах здесь предложены способы лечения детского холестаза или холестатического заболевания печени, включающие доставку в подвздошную кишку или толстую кишку или прямую кишку пациента терапевтически эффективного количества любого описанного здесь ASBTI. В некоторых вариантах здесь предложены способы уменьшения повреждения гепатоцеллюлярной или кишечной архитектуры или клеток из-за холестаза или холестатического заболевания печени, включающие введение терапевтически эффективного количества ASBTI. В некоторых вариантах здесь предложены способы уменьшения уровня желчных кислот/солей в энтероцитах, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества ASBTI.
В некоторых вариантах здесь предложены способы ингибирования рециклинга желчных кислот в результате введения больному любого из описанных здесь соединений. В некоторых вариантах описанный здесь ASBTI системно абсорбируется после введения. В некоторых вариантах описанный здесь ASBTI абсорбируется несистемно. В некоторых вариантах описанный здесь ASBTI вводят больному перорально. В некоторых вариантах описанный здесь ASBTI доставляется и/или высвобождается в подвздошной кишке пациента.
В некоторых случаях при контактировании подвздошной кишки ребенка с ASBTI (например, любым описанным здесь ASBTI) ингибируется повторное поглощение желчных кислот и увеличивается концентрация желчных кислот/солей вблизи L-клеток в дистальной области подвздошной кишки и/или в толстой кишке и/или прямой кишке, что приводит к уменьшению содержания желчных кислот в энтероцитах, уменьшению уровня желчных кислот в сыворотке и печени, уменьшению суммарного содержания желчных кислот и/или уменьшению повреждений архитектуры подвздошной кишки, вызванных холестазом или холестатическим заболеванием печени. Не ограничиваясь конкретной теорией, можно утверждать, что уменьшение уровня желчных кислот в сыворотке и/или печени ослабляет холестаз и/или хо
- 28 030839 лестатическое заболевание.
Описанное здесь соединение вводят любым подходящим способом, включая в качестве неограничивающего примера следующие способы введения: перорально, в брюшину, парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутримышечно), в нос, за щеку, местно, ректально или чрескожно. Любые описанные здесь соединения или композиции вводят в виде препарата, соответствующего лечению новорожденного или малыша. При лечении новорожденного или малыша любые описанные здесь соединения или композиции вводят в виде препарата для перорального введения (например, твердом или жидком). В некоторых вариантах детскую лекарственную форму выбирают из раствора, сиропа, суспензии, эликсира, порошка для восстановления с образованием суспензии или раствора, лингвальной/шипучей таблетки, жевательной таблетки, леденца, леденца на палочке, холодящих леденцов, пастилок, палочек, рассасывающихся во рту таблеток, рассасывающихся во рту палочек и тонкого порошка или мелких гранул для перорального ведения.
В некоторых вариантах описанное здесь соединение или композицию вводят в виде детской лекарственной формы, предназначенной для лечения детей. В некоторых вариантах описанные здесь соединение или композицию для лечения подростков вводят в виде детской лекарственной формы. В некоторых вариантах описанные здесь соединение или композицию вводят в виде детской лекарственной формы при лечении новорожденных или малышей. В некоторых вариантах описанное здесь соединение или композицию для лечения новорожденных или малышей вводят в виде препарата для перорального введения (например, твердого или жидкого). В некоторых вариантах описанную детскую лекарственную форму вводят перед едой, вместе с пищей или после приема пищи.
В некоторых вариантах соединение или композиция, включающие описанное здесь соединение, вводят для профилактики и/или терапевтического лечения. При терапевтическом применении соединение вводят больному, уже страдающему от заболевания или состояния, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере, частичного снятия симптомов заболевания или состояния. В разных случаях количество, эффективное для такого применения, зависит от тяжести и течения заболевания или состояния, предшествующей терапии, статуса здоровья, массы и реакции на лекарства, а также заключения лечащего врача.
При профилактическом применении соединения или композиции, включающие описанное здесь соединение, вводят пациенту, подверженному так или иначе риску конкретного заболевания, расстройства или состояния. В некоторых вариантах такого применения точные количества введенных соединений зависят от состояния здоровья, веса пациента и т.п. Кроме того, в некоторых случаях введения описанных здесь соединения или композиции эффективные количества для такого применения зависят от тяжести и течения заболевания, расстройства или состояния, предшествовавшей терапии, статуса здоровья пациента, отклика на лекарства и заключения лечащего врача.
В некоторых случаях, когда после введения выбранной дозы описанных здесь соединения или композиции состояние пациента не улучшается, по заключению врача введение описанных здесь соединения или композиции для ослабления, регулирования или ограничения симптомов расстройства, заболевания или состояния необязательно становится хроническим, т.е. применяется в течение длительного периода времени, включая пожизненное.
В некоторых вариантах эффективное количество данного компонента зависит от одного или нескольких факторов, таких как конкретное соединение, тяжесть заболевания или состояния, характеристики пациента (например, масса), нуждающегося в лечении, и его определяют соответственно конкретным обстоятельствам, включая, например конкретный введенный компонент, способ введения, состояние, которое надо лечить, и пациента, который получает лечение. В некоторых вариантах вводимые дозы включают дозы вплоть до максимальной переносимой дозы. В некоторых вариантах вводимые дозы включают дозы вплоть до максимальной дозы, переносимой новорожденным или малышом.
В некоторых вариантах больному вводят примерно 0.001-5000 мг в сутки, примерно 0.001-1500 мг в сутки, примерно 0.001-100 мг/сутки, примерно 0.001-50 мг/сутки или примерно 0.001-30 мг/сутки или примерно 0.001-10 мг/сутки описанного здесь соединения. В различных вариантах желательную дозу удобно приготовить в виде единственной дозы или в виде разделенных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или через соответствующие интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более малых доз в сутки. В различных вариантах единичная доза составляет примерно от 0.001 мг/кг до примерно 500 мг/кг. В различных вариантах единичная доза составляет примерно от 0.001, 0.01, 0.1, 1 или 10 мг/кг до примерно 10, 50, 100 или 250 мг/кг. В различных вариантах единичная доза ASBTI составляет примерно от 0.001 мг/кг до примерно 100 мг/кг. В различных вариантах единичная доза ASBTI составляет примерно от 0.001 мг/кг до примерно 50 мг/кг. В различных вариантах единичная доза ASBTI составляет примерно от 0.001 мг/кг до примерно 10 мг/кг. В различных вариантах единичную дозу ASBTI вводят через каждые 6 ч, каждые 12 ч, каждые 24 ч, каждые 48 ч, каждые 72 ч, каждые 96 ч, каждые 5 суток, каждые 6 суток или один раз в неделю.
Если состояние пациента улучшается, то после заключения врача необязательно дают ASBTI непрерывно; альтернативно вводимую дозу лекарства временно уменьшают или временно прекращают на некоторое время (например, ''лекарственные каникулы''). Длительность периода без приема лекарства
- 29 030839 необязательно варьируют между 2 сутками и 1 годом, в том числе, только в качестве примера, он составляет 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, 7 суток, 10 суток, 12 суток, 15 суток, 20 суток, 28 суток, 35 суток, 50 суток, 70 суток, 100 суток, 120 суток, 150 суток, 180 суток, 200 суток, 250 суток, 280 суток, 300 суток, 320 суток, 350 суток или 365 суток. Уменьшение дозы во время лекарственных каникул составляет 10%-100%, в том числе, только в качестве примера, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100%. В некоторых вариантах суммарная единичная доза ASBTI находится в приведенном выше интервале.
После того как состояние пациента улучшилось, вводят при необходимости поддерживающую дозу. Затем дозу или частоту введения либо оба параметра уменьшают в зависимости от симптомов до уровня, при котором продолжается улучшение заболевания, расстройства или состояния. В некоторых вариантах пациентам требуются перерывы в лечении в течение длительного времени до появления любых симптомов заболевания.
В некоторых случаях индивидуальный режим лечения в зависимости от многих переменных и значительные отклонения от этих рекомендованных значений входят в описанный здесь объем изобретения. Указанные здесь дозы необязательно изменяют в зависимости от многих переменных, таких как, в качестве неограничивающего примера, активность используемого соединения, болезнь или состояние, которые надо лечить, способ введения, пожелания пациента, тяжесть заболевания или состояния и заключение лечащего врача.
Токсичность и терапевтическую эффективность таких терапевтических режимов необязательно определяют с помощью фармацевтических процедур с культурами клеток или подопытными животными, включая, но не ограничиваясь этим, определение LD50 (летальная доза для 50% популяции) и ED50 (терапевтически эффективная доза для 50% популяции). Соотношение доз между эффектами токсичности и терапевтической эффективности является терапевтическим индексом и его можно выразить в виде соотношения LD50 и ED50. Предпочтительны соединения с высокими терапевтическими индексами. В некоторых вариантах данные, полученные из анализа клеточных культур и на животных, применяют для подбора интервала доз в применении к человеку. В конкретных вариантах доза описанных здесь соединений лежит в интервале концентраций, которые включают ED50 при минимальной токсичности. Дозу необязательно изменяют в этом интервале в зависимости от применяемой лекарственной формы и способа введения.
В некоторых вариантах системное воздействие терапевтически эффективного количества любого описанного здесь несистемного ASBTI (например, ASBTI, включающего фрагмент несистемного действия типа L-K или другие описанные здесь группы) уменьшено по сравнению с системным воздействием терапевтически эффективного количества любого системно абсорбированного ASBTI (например, соединений 100А, 100С). В некоторых вариантах AUC терапевтически эффективного количества любого описанного здесь несистемного ASBTI (например, ASBTI, который включает фрагмент несистемного действия типа L-K или другие описанные группы) уменьшается по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80% или по меньшей мере на 90% по сравнению с AUC любого системно абсорбированного ASBTI (например, соединения 100А, 100С).
В некоторых вариантах системное воздействие терапевтически эффективного количества соединения формулы II, которое абсорбируется несистемно (например, соединения формулы II, которое включает фрагмент несистемного действия типа L-K или другие описанные здесь группы) уменьшается по сравнению с системным воздействием терапевтически эффективного количества соединения 100А. В некоторых вариантах AUC терапевтически эффективного количества соединения формулы II, которое абсорбируется несистемно (например, соединения формулы II, которое включает фрагмент несистемного действия типа L-K или другие описанные здесь группы) уменьшается примерно на 10%, примерно на 20%, примерно на 30%, примерно на 40%, примерно на 50%, примерно на 60%, примерно на 70%, примерно на 80% или примерно на 90% по сравнению с AUC терапевтически эффективного количества соединения 100А. В некоторых вариантах AUC терапевтически эффективного количества соединения формулы II, которое абсорбируется несистемно (например, соединения формулы II, которое включает фрагмент несистемного действия типа L-K или другие описанные здесь группы) уменьшается примерно на 50% по сравнению с AUC терапевтически эффективного количества соединения 100А. В других вариантах AUC терапевтически эффективного количества соединения формулы II, которое абсорбируется несистемно (например, соединения формулы II, которое включает фрагмент несистемного действия типа L-K или другие описанные здесь группы) уменьшается примерно на 75% по сравнению с AUC терапевтически эффективного количества соединения 100А.
В некоторых вариантах введенная фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соли желчной кислоты, модельной соли желчной кислоты, ингибитор абсорбции и носитель (например, носитель для перорального введения или носитель для ректального введения в зависимости от предполагаемого способа введения). В некоторых вариантах применяемая или вводимая фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соли желчной кислоты или модельной соли желчной кислоты, ингибитор абсорбции, носитель и один или более ингибиторов
- 30 030839 абсорбции холестерина, энтероэндокринный пептид, ингибитор пептидазы, лиофилизирующий и смачивающий компоненты.
В конкретном варианте композиция, применяемая для изготовления лекарственной формы для ректального введения включает соль желчной кислоты или модельную соль желчной кислоты, носитель для ректального введения, необязательный ингибитор абсорбции холестерина, необязательный энтероэндокринный пептид, необязательный ингибитор пептидазы, необязательный лиофилизирующий компонент и необязательный смачивающий компонент. В некоторых вариантах вводимые ректально композиции включают аноректальный отклик. В конкретных вариантах аноректальный отклик представляет собой повышение секреции одного или нескольких типов энтероэндокринных побочных клеток (например, Lклеток) в толстой кишке и/или прямой кишке (например, в эпителиальном слое толстой и/или прямой кишки). В некоторых вариантах аноректальный отклик поддерживается в течение по меньшей мере 1, 2,
3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 ч. В других вариантах аноректальный отклик поддерживается в течение 24-48 ч, в то время как в других вариантах аноректальный отклик поддерживается в течение более 48 ч.
В другом конкретном варианте фармацевтическая композиция, применяемая для приготовления лекарственной формы для перорального введения, включает соль желчной кислоты, модельную желчную кислоту или модельную соль желчной кислоты, ингибитор абсорбции, носитель для перорального введения, необязательный ингибитор абсорбции холестерина, необязательный энтероэндокринный пептид, необязательный ингибитор пептидазы, необязательный лиофилизирующий компонент и необязательный смачивающий компонент. В некоторых вариантах вводимые перорально композиции вызывают аноректальный отклик. В конкретных вариантах аноректальный отклик представляет собой усиление секреции одного или нескольких типов энтероэндокринных побочных клеток в толстой кишке и/или прямой кишке (например, L-клеток в эпителиальном слое толстой и/или прямой кишки). В некоторых вариантах аноректальный отклик поддерживается в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 ч. В других вариантах аноректальный отклик поддерживается в течение 24-48 ч, в то время как в других вариантах аноректальный отклик поддерживается в течение более 48
4.
Способы введения и дозы
В некоторых вариантах композиции, описанные здесь и введенные описанными здесь способами, составляют таким образом, чтобы ингибировать повторное поглощение желчных кислот или понизить уровень содержания желчных кислот в сыворотке или печени. В некоторых вариантах описанные здесь композиции составляют для ректального или перорального введения. В некоторых вариантах такие препараты вводят ректально или перорально соответственно. В некоторых вариантах описанные здесь композиции объединяют с устройством для локальной доставки композиций в прямую и/или толстую кишку (сигмовидную кишку, поперечную ободочную кишку или восходящую кишку). В некоторых вариантах для ректального введения описанные здесь композиции готовят в виде клизм, ректальных гелей, ректальных пен, ректальных аэрозолей, суппозиториев, желейных суппозиториев или удерживаемых клизм. В некоторых вариантах перорального введения описанные здесь композиции готовят для перорального введения и введения в кишечник в толстую кишку.
В некоторых вариантах описанные здесь композиции или способы являются несистемными. В некоторых вариантах описанные здесь композиции доставляют ASBTI в дистальную область подвздошной кишки, толстую кишку и/или прямую кишку несистемно (например, значительная часть компонента, увеличивающего секрецию энтероэндокринного пептида, абсорбируется несистемно). В некоторых вариантах описанные здесь пероральные композиции доставляют ASBTI в дистальную область подвздошной кишки, толстую кишку и/или прямую кишку несистемно (например, значительная часть компонента, усиливающего секрецию энтероэндокринного пептида, абсорбируется несистемно). В некоторых вариантах описанные здесь ректальные композиции доставляют ASBTI в дистальную область подвздошной кишки, толстую кишку и/или прямую кишку несистемно (например, значительная часть компонента, увеличивающего секрецию энтероэндокринного пептида, абсорбируется несистемно). В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 90% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 80% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 70% мас./мас. ASBTI. В некоторых описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 60% мас./мас. ASBTI. В некоторых описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 50% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 40% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 30% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 25% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 20% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 15% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют сис
- 31 030839 темно менее 10% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 5% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах системную абсорбцию определяют любым способом, включая определения суммарного циркулирующего количества, количества, наблюдаемого после введения и т.п.
В некоторых вариантах описанные здесь композиции и препараты вводят по меньшей мере один раз в сутки. В некоторых вариантах препараты, содержащие ASBTI, вводят по меньшей мере дважды в сутки, в то время как в других вариантах препараты, содержащие ASBTI, вводят по меньшей мере три раза в сутки. В некоторых вариантах препараты, содержащие ASBTI, вводят по меньшей мере пять раз в сутки. Следует понимать, что в некоторых вариантах режим дозирования композиции, содержащей описанный здесь ASBTI, устанавливают после учета различных факторов, таких как возраст пациента, пол и питание.
Концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 1 мМ до примерно 1 М. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 1 мМ до примерно 750 мМ. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 1 мМ до примерно 500 мМ. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 5 мМ до примерно 500 мМ. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 10 мМ до примерно 500 мМ. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 25 мМ до примерно 500 мМ. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 50 мМ до примерно 500 мМ. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 100 мМ до примерно 500 мМ. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 200 мМ до примерно 500 мМ.
В некоторых вариантах любая описанная здесь композиция содержит терапевтически эффективное количество урсодиола (например, для лечения холестаза или холестатического заболевания печени). В некоторых вариантах урсодиол можно заменить на любую другую терапевтическую желчную кислоту или ее соль. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.01 мг до примерно 10 г урсодиола. В некоторых вариантах описанная здесь композиция или способ включает введение примерно от 0.1 мг до примерно 500 мг урсодиола. В некоторых вариантах описанная здесь композиция или способ включает введение примерно от 0.1 мг до примерно 100 мг урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.1 мг до примерно 50 мг урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.1 мг до примерно 10 мг урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.5 мг до примерно 10 мг урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.1 ммоль до примерно 1 моль урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.01 ммоль до примерно 500 ммоль урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.1 ммоль до примерно 100 ммоль урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.5 ммоль до примерно 30 ммоль урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.5 ммоль до примерно 20 ммоль урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 1 ммоль до примерною ммоль урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.01 ммоль до примерно 5 ммоль урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.1 ммоль до примерно 1 ммоль урсодиола. В различных вариантах некоторые желчные кислоты/соли обладают разными возможностями, соответственно которым необязательно устанавливают дозу. Например, при изучении TGR5-трансфектированных клеток СНО агониста TGR5 потенциал природных желчных кислот/солей показывает следующий рейтинг потенциала: литохолевая кислота (LCA) > дезоксихолевая кислота (DCA) > мурохолевая кислота (Muro-СА) > лагодезоксихолевая кислота (lago-DCA) > хенодезоксихолевая кислота (CDCA) > холевая кислота (СА) > гиодезоксихолевая кислота (HDCA > урсодезоксихолевая кислота (UDCA); и анализы TGR5-трансфектированных СНО клеток показывают, что ЕС50 (в мкМ) для UDCA составил 36.4, TauroCA (ТСА) 4.95 и LCA 0.58.
В некоторых вариантах при направленном воздействии на дистальный отдел желудочно-кишечного тракта (например, дистальную область подвздошной кишки, толстую и/или прямую кишку) описанные композиции и способы эффективны (например, в уменьшении роста микробов и/или ослаблении симптомов холестаза или холестатического заболевания печени) при уменьшенной дозе энтероэндокринного пептида (например, по сравнению с пероральной дозой, которая не воздействует направленно на дистальный отдел желудочно-кишечного тракта).
Детские лекарственные формы препаратов и композиций
- 32 030839
В некоторых вариантах здесь предложен препарат или детская фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество любого описанного здесь соединения. В некоторых примерах фармацевтическая композиция содержит ингибитор ASBT (например, любой описанный здесь ASBTI).
В некоторых вариантах подходящие лекарственные формы включают в качестве неограничивающего примера водные или неводные дисперсии для перорального введения, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, препараты с регулируемым высвобождением, легкоплавкие препараты, шипучие препараты, лиофилизованные препараты, жевательные таблетки, конфеты-тянучки, рассасывающиеся во рту таблетки, порошки для восстановления в виде суспензии или раствора, сыпучие порошки или гранулы для перорального введения, драже, препараты с замедленным высвобождением, препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с пульсирующим высвобождением, препарат из множества частиц, препарат с немедленным высвобождением и регулируемым высвобождением. В некоторых вариантах здесь предложена фармацевтическая композиция, в которой детскую лекарственную форму выбирают из раствора, сиропа, суспензии, эликсира, порошка для восстановления до суспензии или раствора, лиофилизованной/шипучей таблетки, жевательной таблетки, конфеты-тянучки, леденца, холодящего леденца, пастилок, тонких узких полосок для перорального введения, распадающейся во рту таблетки, распадающейся во рту узкой палочки, саше и сыпучего порошка или гранул для перорального введения.
В другом аспекте здесь предложена фармацевтическая композиция, в которой по меньшей мере один эксципиент представляет собой ароматизатор или подсластитель. В некоторых вариантах предложено покрытие из оболочки. В некоторых вариантах предложена технология для маскировки вкуса, при которой частицы лекарства покрывают полимером с нейтральным вкусом путем распылительной сушки, влажной грануляции, применения псевдокипящего слоя и микроинкапсулирования; технология покрытия расплавленными восками из смеси расплавленных восков и других фармацевтических адъювантов, захват частиц лекарства путем комплексообразования, флокуляции или коагуляции водной дисперсии полимера; адсорбция частиц лекарства на смоле и неорганических носителях и диспергирование твердого вещества, при этом лекарство и одно или несколько соединений с нейтральным вкусом расплавляют и охлаждают либо соосаждают путем выпаривания растворителя. В некоторых вариантах предложены препараты из частиц лекарства или гранул с отложенным или поддерживаемым высвобождением со скоростью, регулируемой полимером или матрицей.
Подходящие подсластители включают сахарозу, глюкозу, фруктозу или интенсивные подсластители, т.е. более сладкие компоненты по сравнению с сахарозой (например, по меньшей мере в 10 раз слаще сахарозы). Подходящие интенсивные подсластители включают аспартам, сахарин в виде натриевой, калиевой или кальциевой соли, калий ацесульфам, сукралозу, алитам, ксилит, цикламат, неомат, неогесперидин дигидрохалькон или его смеси, тауматин, палатинит, стевиозид, ребаудиозид, Magnasweet®. Суммарная концентрация подсластителей может быть от нулевой до примерно 300 мг/мл в расчете на жидкую композицию после ее разведения.
Для улучшения приятного вкуса жидкой композиции после разведения в водной среде можно добавить в композицию один или более вкусовых компонентов, с тем чтобы замаскировать вкус ингибитора ASBT. Такой компонент может быть подсластителем, ароматизатором или их комбинацией. Компонент, маскирующий вкус, обычно вводят в фармацевтическую композицию в количестве примерно до 0.1% или 5% масс. от всей фармацевтической композиции. В предпочтительном варианте настоящего изобретения композиция содержит как подсластитель(и), так и ароматизатор(ы).
Ароматизатор представляет собой вещество, способное улучшить вкус или запах композиции. Подходящие природные или синтетические ароматизаторы выбирают из стандартного справочника, например, из Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3rd edition (1995). Неограничивающие примеры ароматизаторов и/или подсластителей, применяемых в описанных здесь препаратах, включают, например, акациевый сироп, ацесульфам K, алитам, анис, яблоко, аспартам, банан, баварский, крем, ягоды, черную смородину, ирис, цитрат кальция, камфору, карамель, вишню, вишневый крем, шоколад, корицу, жевательную резинку, цитрус, цитрусовый пунш, цитрусовый крем, сладкую вату, какао, колу, вишневую отдушку, цитрусовую отдушку, цикламат, циламат, декстрозу, эвкалипт, эвгенол, фруктозу, фруктовый пунш, имбирь, глицирретинат, глицирриза, лакричный сироп, виноград, грейпфрут, мед, изомальт, лимон, лайм, лимонный крем, моноаммония глирризинат (MagnaSweet®), мальтол, маннит, кленовый сироп, алтей аптечный, ментол, мятный крем, ягодную смесь, неогесперидин DC, неотам, апельсин, грушу, персик, мяту перечную, мятный крем, Prosweet® Powder, малину, корневое пиво, ром, сахарин, сафрол, сорбит, мяту, мятный крем, клубнику, клубничный крем, стевию, сукралозу, сукрозу, натрий сахарин, сахарин, аспартам, ацесульфам калий, маннит, талин, силитол, сукралозу, сорбит, швейцарский крем, тагатозу, тангерин, тауматин, тутти-фрутти, ванилин, грецкий орех, арбуз, дикую вишню, винтергрен, ксилит или любые комбинации этих душистых компонентов, например, анис-ментол, вишня-анис, корица-апельсин, вишня-корица, шоколад-мята, мед-лимон, лимон-лайм, лимон-мята, ментол-эвкалипт, апельсин-крем, ванилин-мята и их смеси. Ароматизаторы можно использовать по отдельности или в
- 33 030839 комбинации из двух или нескольких веществ. В некоторых вариантах водная жидкая дисперсия содержит подсластитель или ароматизатор в концентрации примерно от 0.001 об.% до примерно 5.0 об.% водной дисперсии. В одном варианте водная жидкая дисперсия включает подсластитель или ароматизатор в концентрации примерно от 0.001 об.% до примерно 1.0 об.% водной дисперсии. В другом варианте водная жидкая дисперсия включает подсластитель или ароматизатор в концентрации примерно от 0.005 об.% до примерно 0.5 об.% водной дисперсии. В еще одном варианте водная жидкая дисперсия включает подсластитель или ароматизатор в концентрации примерно от 0.01 об.% до примерною об.% водной дисперсии. В еще одном варианте водная жидкая дисперсия включает подсластитель или ароматизатор в концентрации примерно от 0.01 об.% до примерно 0.5 об.% водной дисперсии.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции готовят удобным способом с применением одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, включая, например, эксципиенты и добавки, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, пригодные для фармацевтического применения. В некоторых вариантах тип препарата зависит от выбранного способа введения. Суммарные данные об описанных здесь фармацевтических композициях можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
Использованный здесь термин фармацевтическая композиция относится к смеси описанных здесь соединений, например, соединений формулы II, с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, дисперирующие компоненты, суспендирующие компоненты, загустители и/или эксципиенты. В некоторых случаях фармацевтическая композиция облегчает введение соединения пациенту или в определенную клетку. В некоторых вариантах реализации на практике предложенных здесь способов лечения или применения терапевтически эффективные количества описанных здесь соединений вводят в фармацевтическую композицию для пациента, страдающего заболеванием, расстройством или состоянием, которые надо лечить. В конкретных вариантах пациентом является человек. Как здесь показано, описанные здесь соединения применяют отдельно либо в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими компонентами.
В некоторых вариантах описанные здесь фармацевтические препараты вводят пациенту любым способом, таким как, в качестве неограничивающего примера, парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутримышечно), в нос, за щеку, местно, ректально или чрескожно.
В некоторых вариантах описанные здесь фармацевтические композиции включают одно или несколько описанных здесь соединений в качестве активного компонента без кислоты или основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяют в виде N-оксида в кристаллическом либо аморфном виде (т.е. в виде полиморфа). В некоторых ситуациях описанное здесь соединение существует в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем представленных здесь соединений. В некоторых вариантах описанное здесь соединение существует в несольватированной или сольватированной форме, причем сольватированные формы включают любые фармацевтически приемлемые растворители, например, воду, этанол и т.п. Сольватированные формы представленных здесь соединений были описаны выше.
''Носитель'' включает в некоторых вариантах фармацевтически приемлемый эксципиент, и его выбирают на основании совместимости с описанными здесь соединениями, такими как соединения любой формулы II, и скорости высвобождения нужной лекарственной формы. Примеры носителей включают такие вещества, как связующие, суспендирующие компоненты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазки, смачивающие компоненты, разбавители и т.п. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
Кроме того, в некоторых вариантах описанные здесь фармацевтические композиции приготовлены в виде лекарственной формы. В некоторых вариантах здесь предложена пригодная для введения пациенту лекарственная форма, включающая описанное здесь соединение. В некоторых вариантах подходящие лекарственной формы включают в качестве неограничивающего примера водные пероральные дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, суспензии, твердые пероральные лекарственные формы, аэрозоли, препараты с регулируемым высвобождением, легкоплавкие препараты, шипучие препараты, лиофилизированные препараты, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, препараты с отложенным высвобождением, препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с пульсирующим высвобождением, препараты из множества частиц, препараты со смешанным немедленным и регулируемым высвобождением.
В некоторых аспектах композицию или препарат, содержащий одно или несколько описанных здесь соединений, вводят перорально для доставки ASBTI по месту или описанное здесь соединение вводят в
- 34 030839 толстую и/или прямую кишку. Формы единичной дозы таких композиций включают пилюлю, таблетку или капсулу, приготовленные для доставки в кишечник в толстую кишку. В некоторых вариантах такие пилюли, таблетки или капсулы содержат описанные здесь композиции, захваченные или внедренные в микросферы. В некоторых вариантах микросферы включают в качестве неограничивающего примера НРМС капсулы микрочастиц хитозана, капсулы и микросферы ацетат-бутират целлюлозы (CAB). В некоторых вариантах пероральные лекарственные формы готовят традиционными способами, известными специалистам в области фармацевтических препаратов. Например, в некоторых вариантах таблетки готовят по стандартным процедурам обработки таблеток и на стандартном оборудовании. Примерами способа формирования таблеток является прямое прессование порошковой, кристаллической или гранулированной композиции, содержащей сами активные компоненты или комбинацию с одним или более носителями, добавками и т.п. В альтернативных вариантах таблетки готовят способом влажной или сухой грануляции. В некоторых вариантах таблетки готовят путем формования, а не прессования влажного или другого деформируемого вещества.
В некоторых вариантах таблетки для перорального ведения содержат различные эксципиенты, включая в качестве неограничивающего примера связующие, разбавители, смазки, дезинтеграторы, наполнители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, консерванты, красители, ароматизаторы и т.п. В некоторых вариантах связующие применяют для придания таблетке когезивных свойств, чтобы таблетка оставалась целой после прессования. Подходящие связующие включают в качестве неограничивающего примера крахмал (в том числе зерновой крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу и лактозу), полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, воски и природные и синтетические камеди, например, акациевый натрийальгинат, поливинилпирролидон, полимеры целлюлозы (в том числе гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.), вигум и их комбинации. В некоторых вариантах разбавители применяют для увеличения объема таблетки, чтобы придать ей практически пригодный размер. Подходящие разбавители включают в качестве неограничивающего примера дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал, порошковый сахар и их комбинации. В некоторых вариантах смазки применяют для того, чтобы облегчить производство таблеток; примеры подходящих смазок включают в качестве неограничивающего примера растительные масла, такие как арахисовое, хлопковое, кунжутное, оливковое, кукурузное и какао-масло, глицерин, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту и их комбинации. В некоторых вариантах дезинтеграторы применяют для облегчения разрушения таблетки и включают в качестве неограничивающего примера крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди, поперечно-сшитые полимеры и их комбинации. Наполнители включают в качестве неограничивающего примера диоксид кремния, диоксид титана, оксид алюминия, тальк, каолин, порошок целлюлозы и микрокристаллическую целлюлозу, а также растворимые вещества типа маннита, мочевины, сахарозы, лактозы, декстрозы, хлорида натрия и сорбита. В некоторых вариантах стабилизаторы применяют для ингибирования или замедления реакций разложения лекарства, например, окислительных реакций. В некоторых вариантах поверхностноактивные вещества представляют собой анионные, катионные, амфотерные или неионные поверхностноактивные компоненты.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения вводят перорально вместе с носителем, пригодным для доставки в дистальную область желудочно-кишечного тракта (например, в дистальную область подвздошной кишки, толстую или прямую кишку).
В некоторых вариантах описанная здесь композиция включает ASBTI или другие описанные здесь соединения вместе с матрицей (например, матрицей, включающей гипермеллозу), которая обеспечивает регулируемое высвобождение активного компонента в дистальной части подвздошной кишки и/или толстой кишки. В некоторых вариантах композиция включает рН-чувствительный полимер (например, матрицу ММХ™ от Cosmo Pharmaceuticals), что обеспечивает регулируемое высвобождение активного компонента в дистальной части подвздошной кишки. Примеры таких рН-чувствительных полимеров, пригодных для регулируемого высвобождения, включают, но ограничиваются этим, полиакриловые полимеры (например, анионные полимеры метакриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты, например, полимеры Carbopol®) которые содержат кислотные группы (например, -СООН, -SO3H) и набухают в кишечнике при основном рН (например, рН примерно от 7 до примерно 8). В некоторых вариантах композиция, пригодная для регулируемого высвобождения в дистальной области подвздошной кишки, содержит активный компонент в виде микрочастиц (например, частиц микронного размера). В некоторых вариантах ядро из разлагающегося в отсутствие ферментов поли(Ш-лактид-когликолид) (PLGA) служит для доставки компонента, усиливающего секрецию энтероэндокринного пептида (например, желчной кислоты) в дистальную область подвздошной кишки. В некоторых вариантах лекарственная форма, включающая компонент, усиливающий секрецию энтероэндокринного пептида (например, желчной кислоты), покрыта кишечнорастворимым полимером (например, Eudragit® S-100, ацетатфталатцеллюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, анионные полимеры метакриловой кислоты, сложные эфиры метакриловой кислоты и т.п.) для доставки в конкретный
- 35 030839 центр подвздошной кишки и/или толстой кишки. В некоторых вариантах бактериально актививированные системы служат для целевой доставки в дистальную область подвздошной кишки. Примеры активированных микрофлорой систем включают лекарственной формы, содержащие пектин, галактоманнан и/или Azo гидрогели и/или конъюгаты активного компонента с гликозидами (например, конъюгаты с Dгалактозидом, З-Э-ксилопиранозидом и т.п.). Примеры ферментов желудочно-кишечной микрофлоры включают бактериальные гликозидазы, такие как, например, D-галактозидаза, β-0-глюкозидаза, α-Lарабинофуранозидаза, e-D-ксилопиранозидаза или т.п.
В некоторых вариантах действие лабильного секвестранта желчной кислоты зависит от времени. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или распадается через 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 с секвестрирования. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или распадается через 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 или 55 с секвестрирования. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или распадается через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мин секвестрирования. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или распадается через примерно 15, 20, 25, 30, 35, 45, 50 или 55 мин секвестрирования. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или распадается через примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 ч секвестрирования. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или распадается через 1, 2 или 3 суток секвестрирования.
В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты имеет низкое сродство к желчной кислоте. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к первичной желчной кислоте и низкое сродство к вторичной желчной кислоте.
В некоторых вариантах действие лабильного секвестранта желчной кислоты зависит от рН. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 6 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 6. В некоторых вариантах рНзависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 6.5 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 6.5. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7.1 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.1. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7.2 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.2. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7.3 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.3. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7.4 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.4. В некоторых вариантах рНзависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7.5 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.5. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7.6 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.6. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при 7.7 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.7. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 7.8 или ниже и низкое сродство к желчной кислоте при рН выше 7.8. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты распадается при рН выше 6. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты распадается при рН выше 6.5. В некоторых некоторых некоторых некоторых некоторых некоторых некоторых некоторых некоторых некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты распадается при рН выше 7.9.
В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты представляет собой лигнин или модифицированный лигнин. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты представляет собой поликатионный полимер или сополимер. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты представляет собой полимер или сополимер, включающий одну или несколько Nалкенил-Ы-алкиламиновых групп; одну или несколько М,М,М-триалкил-Н-(М'-алкениламино)алкилазаниевых групп; одну или несколько НКН-триалкил-Н-алкенилазаниевых групп; одну или несколько алвариантах рН-зависимый вариантах рН-зависимый вариантах рН-зависимый вариантах рН-зависимый вариантах рН-зависимый вариантах рН-зависимый вариантах рН-зависимый вариантах рН-зависимый вариантах рН-зависимый секвестрант секвестрант секвестрант секвестрант секвестрант секвестрант секвестрант секвестрант секвестрант желчной желчной желчной желчной желчной желчной желчной желчной желчной кислоты распадается при рН выше 7. кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты распадается распадается распадается распадается распадается распадается распадается распадается при при при при при при при при рН рН рН рН рН рН рН рН выше выше выше выше выше выше выше выше
7.1.
7.2.
7.3.
7.4.
7.5.
7.6.
7.7.
7.8.
В В
В
В
В
В
В
В
В
- 36 030839 кениламинных групп; или их комбинации.
В некоторых вариантах вещество, связывающее желчные кислоты представляет собой холестирамин и различные композиции, включающие холестирамин, которые описаны, например, в патентах США № 3383281;3308020;3769399;3846541;3974272;4172120;4252790;4340585;4814354;4874744;4895723; 5695749 и 6066336. В некоторых вариантах вещество, связывающее желчные кислоты представляет собой холестипол или холезевелам.
Способы
В некоторых вариантах здесь предложены способы лечения детского холестаза или холестатического заболевания печени, включающие несистемное введение терапевтически эффективного количества ASBTI. В некоторых вариантах здесь предложены способы лечения детского холестаза или холестатического заболевания печени, включающие контактирование желудочно-кишечного тракта от подвздошной кишки до толстой и/или прямой кишки с ASBTI у больного, нуждающегося в лечении. Также здесь предложены способы снижения уровня желчных кислот в энтероцитах, уменьшения повреждения гепатоцеллюлярной или кишечной архитектуры, вызванных холестазом или холестатическим заболеванием печени у пациента, включающие введение больному терапевтически эффективного количества ASBTI.
В некоторых вариантах здесь предложены способы лечения детского холестаза или холестатического заболевания печени, включающие доставку пациенту в подвздошную кишку или толстую кишку или прямую кишку терапевтически эффективного количества любого описанного здесь ASBTI. В некоторых вариантах здесь предложены способы уменьшения повреждения гепатоцеллюлярной или кишечной архитектуры или клеток в результате холестаза или холестатического заболевания печени, включающие введение терапевтически эффективного количества ASBTI. В некоторых вариантах здесь предложены способы снижения уровня желчных кислот/солей в интрапэнтероцитах, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества ASBTI.
В некоторых вариантах здесь предложены способы ингибирования рециклинга желчных кислот в результате введения больному любого из описанных здесь соединений. В некоторых вариантах описанный здесь ASBTI системно абсорбируется после введения. В некоторых вариантах описанный здесь ASBTI абсорбируется несистемно. В некоторых вариантах описанный здесь ASBTI вводят больному перорально. В некоторых вариантах описанный здесь ASBTI доставляется и/или высвобождается в подвздошной кишке пациента.
В некоторых случаях при контактировании подвздошной кишки ребенка с ASBTI (например, любым описанным здесь ASBTI) ингибируется повторное поглощение желчных кислот и увеличивается концентрация желчных кислот/солей вблизи L-клеток в дистальной области подвздошной кишки и/или в толстой кишке и/или прямой кишке, что приводит к уменьшению содержания желчных кислот в интреаэнтероцитах, уменьшению уровня желчных кислот в сыворотке и печени, уменьшению суммарного содержания желчных кислот и/или уменьшению повреждений архитектуры подвздошной кишки, вызванных холестазом или холестатическим заболеванием печени. Не ограничиваясь конкретной теорией, можно утверждать, что уменьшение уровня желчных кислот в сыворотке и/или печени ослабляет холестаз и/или холестатическое заболевание.
Описанное здесь соединение вводят любым подходящим способом, включая в качестве неограничивающего примера следующие способы введения: перорально, в брюшину, парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутримышечно), в нос, за щеку, местно, ректально или чрескожно. Любые описанные здесь соединения или композиции вводят в препарате, соответствующем лечению новорожденного или малыша. Любые описанные здесь соединения или композиции при лечении новорожденного или малыша вводят в виде препарата для перорального введения (например, твердом или жидком). В некоторых вариантах детскую лекарственную форму выбирают из раствора, сиропа, суспензии, эликсира, порошка для восстановления с образованием суспензии или раствора, лингвальной/шипучей таблетки, жевательной таблетки, леденца, леденца на палочке, холодящих леденцов, пастилок, тонких леденцовых палочек, рассасывающихся во рту таблеток, рассасывающихся во рту палочек и гранул с покрытием для перорального введения.
В некоторых вариантах описанное здесь соединение или композицию вводят в виде детской лекарственной формы, предназначенной для лечения детей. В некоторых вариантах описанные здесь соединение или композицию для лечения подростков вводят в виде детской лекарственной формы. В некоторых вариантах описанные здесь соединение или композицию вводят в виде детской лекарственной формы для лечения новорожденных или малышей. В некоторых вариантах описанные здесь соединение или композицию для лечения новорожденных или малышей вводят в составе препарата для перорального введения (например, твердого или жидкого). В некоторых вариантах описанную детскую лекарственную форму вводят перед едой, вместе с пищей или после приема пищи.
В некоторых вариантах соединение или композицию, включающую описанное здесь соединение, вводят для профилактики и/или терапевтического лечения. В терапевтическом применении соединения вводят больному, страдающему заболеванием или состоянием, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере, частичного снятия симптомов заболевания или состояния. В различных случаях количество, эффективное для такого применения, зависит от тяжести и течения заболевания или состоя
- 37 030839 ния, предшествующей терапии, статуса здоровья, массы и реакции на лекарства, а также заключения лечащего врача.
При профилактическом применении соединения или композиции, включающие описанное здесь соединение, вводят пациенту, подверженному так или иначе риску конкретного заболевания, расстройства или состояния. В некоторых вариантах такого применения точные количества введенных соединений зависят от состояния здоровья пациента, массы и т.п. Кроме того, в некоторых случаях введения описанных здесь соединения или композиции эффективные количества для такого применения зависят от тяжести и течения заболевания, расстройства или состояния, предшествующей терапии, статуса здоровья пациента, отклика на лекарства и заключения лечащего врача.
В некоторых случаях, если после введения выбранной дозы описанных здесь соединения или композиции состояние пациента не улучшается, то по заключению врача введение описанных здесь соединения или композиции необязательно становится хроническим, т.е. в течение длительного периода времени, включая пожизненное, для ослабления, регулирования или ограничения симптомов расстройства, заболевания или состояния.
В некоторых вариантах эффективное количество данного компонента зависит от одного или нескольких факторов, таких как конкретное соединение, тяжесть заболевания или состояния, индивидуальные особенности пациента (например, масса), нуждающегося в лечении, и его определяют соответственно конкретным обстоятельствам, включая, например конкретный введенный компонент, способ введения, состояние, которое надо лечить, и особенности пациентов, которые получают лечение. В некоторых вариантах вводимые дозы включают дозы вплоть до максимально переносимой дозы. В некоторых вариантах вводимые дозы включают дозы вплоть до максимальной дозы, переносимой новорожденным или малышом.
В некоторых вариантах больному вводят примерно 0.001-5000 мг в сутки, примерно 0.001-1500 мг в сутки, примерно 0.001-100 мг/сутки, примерно 0.001-50 мг/сутки или примерно 0.001-30 мг/сутки или примерно 0.001-10 мг/сутки описанного здесь соединения. В различных вариантах нужную дозу удобно приготовить в виде единственной дозы или в виде разделенных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или через соответствующие интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более малых доз в сутки. В различных вариантах единичная доза составляет примерно от 0.001 мг/кг до примерно 500 мг/кг. В различных вариантах единичная доза составляет примерно от 0.001, 0.01, 0.1, 1 или 10 мг/кг до примерно 10, 50, 100 или 250 мг/кг. В различных вариантах единичная доза ASBTI составляет примерно от 0.001 мг/кг до примерно 100 мг/кг. В различных вариантах единичная доза ASBTI составляет примерно от 0.001 мг/кг до примерно 50 мг/кг. В различных вариантах единичная доза ASBTI составляет примерно от 0.001 мг/кг до примерно 10 мг/кг. В различных вариантах единичную дозу ASBTI вводят через каждые 6 ч, каждые 12 ч, каждые 24 ч, каждые 48 ч, каждые 72 ч, каждые 96 ч, каждые 5 суток, каждые 6 суток или один раз в неделю.
В случае, если состояние пациента улучшается, то после заключения врача ASBTI необязательно дают непрерывно; альтернативно вводимую дозу лекарства временно уменьшают или прекращают давать на некоторое время (например, ''лекарственные каникулы''). Длительность лекарственных каникул необязательно варьируют между 2 сутками и 1 годом, включая только в качестве примера, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, 7 суток, 10 суток, 12 суток, 15 суток, 20 суток, 28 суток, 35 суток, 50 суток, 70 суток, 100 суток, 120 суток, 150 суток, 180 суток, 200 суток, 250 суток, 280 суток, 300 суток, 320 суток, 350 суток или 365 суток. Уменьшение дозы во время лекарственных каникул включает 10%-100%, в том числе только в качестве примера 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100%. В некоторых вариантах суммарная единичная доза ASBTI находится в приведенном выше интервале.
После того как состояние пациента улучшилось, вводят при необходимости поддерживающую дозу. Затем дозу или частоту введения дозы либо оба параметра уменьшают в зависимости от симптомов до уровня, при котором продолжается улучшение заболевания, расстройства или состояния. В некоторых вариантах пациентам требуются перерывы в лечении в течение длительного времени при рецидиве любых симптомов.
В некоторых случаях индивидуальный режим лечения в зависимости от многих переменных и значительные отклонения от этих рекомендованных значений входят в описанный здесь объем изобретения. Приведенные здесь дозы необязательно изменяют в зависимости от многих переменных, таких как, в качестве неограничивающего примера, активность используемого соединения, болезнь или состояние, которые надо лечить, способ введения, пожелания пациента, тяжесть заболевания или состояния и заключение лечащего врача.
Токсичность и терапевтическую эффективность таких терапевтических режимов необязательно определяют с помощью фармацевтических процедур с культурами клеток или подопытными животными, включая, но не ограничиваясь этим, определение LD50 (летальная доза для 50% популяции) и ED50 (терапевтически эффективная доза для 50% популяции). Соотношение доз между эффектами токсичности и терапевтической эффективности является терапевтическим индексом и его можно выразить в виде соотношения LD50 и ED50. Предпочтительны соединения с высоким терапевтическим индексом. В некоторых
- 38 030839 вариантах данные, полученные из анализов клеточных культур и на животных, применяют для подбора интервала доз для применения к человеку. В конкретных вариантах дозы описанных здесь соединений лежат в интервале концентраций, которые включают ED50 при минимальной токсичности. Дозу необязательно изменяют в этом интервале в зависимости от применяемой лекарственной формы и способа введения.
В некоторых вариантах системное воздействие терапевтически эффективного количества любого несистемного ASBTI, описанного здесь (например, ASBTI, включающего фрагмент несистемного действия типа L-K или другие описанные здесь группы), бывает уменьшено по сравнению с системным воздействием терапевтически эффективного количества любого системно абсорбированного ASBTI (например, соединений 100А, 100С). В некоторых вариантах AUC терапевтически эффективного количества любого описанного здесь несистемного ASBTI (например, ASBTI, который включает фрагмент несистемного действия типа L-K или другие описанные группы) уменьшается по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80% или по меньшей мере на 90% по сравнению с AUC любого системно абсорбированного ASBTI (например, соединения 100А, 100С).
В некоторых вариантах системное воздействие терапевтически эффективного количества соединения формулы II, которое абсорбируется несистемно (например, соединение формулы II, которое включает фрагмент несистемного действия типа L-K или другие описанные здесь группы), уменьшается по сравнению с системным воздействием терапевтически эффективного количества соединения 100А. В некоторых вариантах AUC терапевтически эффективного количества соединения формулы II, которое абсорбируется несистемно (например, соединение формулы II, которое включает фрагмент несистемного действия типа L-K или другие описанные здесь группы), уменьшается примерно на 10%, примерно на 20%, примерно на 30%, примерно на 40%, примерно на 50%, примерно на 60%, примерно на 70%, примерно на 80% или примерно на 90% по сравнению с AUC терапевтически эффективного количества соединения 100А. В некоторых вариантах AUC терапевтически эффективного количества соединения формулы II, которое абсорбируется несистемно (например, соединение формулы II, которое включает фрагмент несистемного действия типа L-K или другие описанные здесь группы), уменьшается примерно на 50% по сравнению с AUC терапевтически эффективного количества соединения 100А. В других вариантах AUC терапевтически эффективного количества соединения формулы II, которое абсорбируется несистемно (например, соединение формулы II, которое включает фрагмент несистемного действия типа LK или другие описанные здесь группы), уменьшается примерно на 75% по сравнению с AUC терапевтически эффективного количества соединения 100А.
В некоторых вариантах введенная фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соли желчной кислоты, модельной соли желчной кислоты, ингибитор абсорбции и носитель (например, носитель для перорального введения или носитель для ректального введения в зависимости от предполагаемого способа введения). В некоторых вариантах применяемая или вводимая фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соли желчной кислоты или модельной соли желчной кислоты, ингибитор абсорбции, носитель и один или более ингибиторов абсорбции холестерина, энтероэндокринный пептид, ингибитор пептидазы, лиофилизирующий и смачивающий компоненты.
В конкретном варианте композиция, применяемая для приготовления лекарственной формы для ректального введения, включает соль желчной кислоты или модельную соль желчной кислоты, носитель для ректального введения, необязательный ингибитор абсорбции холестерина, необязательный энтероэндокринный пептид, необязательный ингибитор пептидазы, необязательный лиофилизирующий компонент и необязательный смачивающий компонент. В некоторых вариантах вводимые ректально композиции включают аноректальный отклик. В конкретных вариантах аноректальный отклик представляет собой увеличение секреции одного или нескольких типов энтероэндокринных побочных клеток (например, L-клеток) в толстой кишке и/или прямой кишке (например, в эпителиальном слое толстой и/или прямой кишки). В некоторых вариантах аноректальный отклик сохраняется в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 ч. В других вариантах аноректальный отклик сохраняется в течение 24-48 ч, в то время как в других вариантах аноректальный отклик сохраняется в течение более 48 ч.
В другом конкретном варианте фармацевтическая композиция, применяемая для приготовления лекарственной формы для перорального введения включает соль желчной кислоты или модельную соль желчной кислоты, ингибитор абсорбции, носитель для перорального введения, необязательный ингибитор абсорбции холестерина, необязательный энтероэндокринный пептид, необязательный ингибитор пептидазы, необязательный лиофилизирующий компонент и необязательный смачивающий компонент. В некоторых вариантах вводимые перорально композиции вызывают аноректальный отклик. В конкретных вариантах аноректальный отклик представляет собой увеличение секреции одного или нескольких типов энтероэндокринных побочных клеток в толстой кишке и/или прямой кишке (например, L-клеток в эпителиальном слое толстой и/или прямой кишки). В некоторых вариантах аноректальный отклик сохраняется в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23
- 39 030839 или 24 ч. В других вариантах аноректальный отклик сохраняется в течение 24-48 ч, в то время как в других вариантах аноректальный отклик сохраняется в течение более 48 ч.
Способы введения и дозы
В некоторых вариантах композиции, описанные здесь и вводимые описанными здесь способами, изготавливают с таким расчетом, чтобы ингибировать повторное поглощение желчных кислот или понизить уровень желчных кислот в сыворотке или печени. В некоторых вариантах описанные здесь композиции предназначены для ректального или перорального введения. В некоторых вариантах такие препараты вводят ректально или перорально соответственно. В некоторых вариантах описанные здесь композиции объединяют с устройством для локальной доставки композиций в прямую и/или толстую кишку (сигмовидную кишку, поперечную ободочную кишку или восходящую кишку). В некоторых вариантах для ректального введения описанные здесь композиции готовят в виде клизм, ректальных гелей, ректальных пен, ректальных аэрозолей, суппозиториев, желейных суппозиториев или удерживаемых клизм. В некоторых вариантах перорального введения описанные здесь композиции готовят для перорального введения и введения в кишечник в толстую кишку.
В некоторых вариантах описанные здесь композиции или способы являются несистемными. В некоторых вариантах описанные здесь композиции доставляют ASBTI в дистальную область подвздошной кишки, толстую кишку и/или прямую кишку и несистемно (например, значительная часть компонента, увеличивающего секрецию энтероэндокринного пептида, абсорбируется несистемно). В некоторых вариантах описанные здесь пероральные композиции доставляют ASBTI в дистальную область подвздошной кишки, толстую кишку и/или прямую кишку несистемно (например, значительная часть компонента, увеличивающего секрецию энтероэндокринного пептида, абсорбируется несистемно). В некоторых вариантах описанные здесь ректальные композиции доставляют ASBTI в дистальную область подвздошной кишки, толстую кишку и/или прямую кишку несистемно (например, значительная часть компонента, увеличивающего секрецию энтероэндокринного пептида, абсорбируется несистемно). В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 90% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 80% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 70% мас./мас. ASBTI. В некоторых описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 60% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 50% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь несистемно композиции доставляют системно менее 40% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 30% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 25% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 20% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 15% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 10% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах описанные здесь композиции несистемного действия доставляют системно менее 5% мас./мас. ASBTI. В некоторых вариантах системную абсорбцию определяют любым способом, включая определение суммарного циркулирующего количества, количества, наблюдаемого после введения и т.п.
В некоторых вариантах описанные здесь композиции и препараты вводят по меньшей мере один раз в сутки. В некоторых вариантах препараты, содержащие ASBTI, вводят по меньшей мере дважды в сутки, в то время как в других вариантах препараты, содержащие ASBTI, вводят по меньшей мере три раза в сутки. В некоторых вариантах препараты, содержащие ASBTI, вводят по меньшей мере пять раз в сутки. Следует понимать, что в некоторых вариантах режим дозирования композиции, содержащей описанный здесь ASBTI, устанавливают после рассмотрения различных факторов, таких как возраст пациента, пол и питание.
Концентрация ASBTI, вводимого в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 1 мМ до примерно 1 М. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 1 мМ до примерно 750 мМ. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 1 мМ до примерно 500 мМ. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 5 мМ до примерно 500 мМ. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 10 мМ до примерно 500 мМ. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 25 мМ до примерно 500 мМ. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 50 мМ до примерно 500 мМ. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 100 мМ до примерно 500 мМ. В некоторых вариантах концентрация ASBTI, введенного в описанных здесь препаратах, находится в пределах примерно от 200 мМ до примерно 500 мМ.
- 40 030839
В некоторых вариантах любая описанная здесь композиция содержит терапевтически эффективное количество урсодиола (например, для лечения холестаза или холестатического заболевания печени). В некоторых вариантах урсодиол можно заменить на любую другую терапевтическую желчную кислоту или ее соль. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.01 мг до примерно 10 г урсодиола. В некоторых вариантах описанная здесь композиция или способ включает введение примерно от 0.1 мг до примерно 500 мг урсодиола. В некоторых вариантах описанная здесь композиция или способ включает введение примерно от 0.1 мг до примерно 100 мг урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.1 мг до примерно 50 мг урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.1 мг до примерно 10 мг урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.5 мг до примерно 10 мг урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.1 ммоль до примерно 1 моль урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.01 ммоль до примерно 500 ммоль урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.1 ммоль до примерно 100 ммоль урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.5 ммоль до примерно 30 ммоль урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.5 ммоль до примерно 20 ммоль урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 1 ммоль до примерною ммоль урсодиола. В некоторых описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.01 ммоль до примерно 5 ммоль урсодиола. В некоторых вариантах описанные здесь композиции и способы включают введение примерно от 0.1 ммоль до примерно1 ммоль урсодиола. В различных вариантах некоторые желчные кислоты/соли обладают разными возможностями, соответственно которым необязательно устанавливают дозу. Например, исследование агонистической активности TGR5трансфектированных СНО клеток TGR5 природных желчных кислот/солей показало, что их активность уменьшается в ряду: литохолевая кислота (LCA) > дезоксихолевая кислота (DCA) > мурохолевая кислота (Muro-СА) > лагодезоксихолевая кислота (lago-DCA) > хенодезоксихолевая кислота (CDCA) > холевая кислота (СА) > гиодезоксихолевая кислота (HDCA > урсодезоксихолевая кислота (UDCA); и анализы TGR5-трансфектированных СНО клеток показывают, что EC50 (в мкмоль) для UDCA составил 36.4, TauroCA (ТСА) 4.95 и LCA 0.58.
В некоторых вариантах при направленном воздействии на дистальный желудочно-кишечный тракт (например, на дистальный отдел подвздошной кишки, толстую и/или прямую кишку) описанные композиции и способы эффективны (например, в уменьшении роста микробов и/или ослаблении симптомов холестаза или холестатического заболевания печени) при уменьшенной дозе энтероэндокринного пептида (например, по сравнению с пероральной дозой, которая не воздействует направленно на дистальный желудочно-кишечный тракт).
Детские дозы препаратов и композиций
В некоторых вариантах здесь предложен препарат или композиция детской лекарственной формы, включающие терапевтически эффективное количества любого описанного здесь соединения. В некоторых примерах фармацевтическая композиция содержит ингибитор ASBT (например, любой описанный здесь ASBTI).
В некоторых вариантах подходящие лекарственные формы включают в качестве неограничивающего примера водные или неводные дисперсии для перорального введения, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, препараты с регулируемым высвобождением, легкоплавкие препараты, шипучие препараты, лиофилизованные препараты, жевательные таблетки, конфеты-тянучки, рассасывающиеся во рту таблетки, порошки для восстановления в виде суспензии или раствора, сыпучие порошки или гранулы для перорального введения, драже, препараты с отложенным высвобождением, препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с пульсирующим высвобождением, препараты из множества частиц, препараты с немедленным высвобождением и регулируемым высвобождением. В некоторых вариантах здесь предложена фармацевтическая композиция, в которой детскую лекарственную форму выбирают из раствора, сиропа, суспензии, эликсира, порошка для восстановления до суспензии или раствора, лиофилизованной/шипучей таблетки, жевательной таблетки, конфеты-тянучки, леденца, холодящих леденцов, пастилок, тонких узких полосок для перорального введения, распадающейся во рту таблетки, распадающейся во рту узкой полоски, саше и сыпучего порошка или гранулы для перорального введения.
В другом аспекте здесь предложена фармацевтическая композиция, в которой по меньшей мере один эксципиент представляет собой ароматизатор или подсластитель. В некоторых вариантах предложено покрытие оболочкой. В некоторых вариантах предложена маскирующая вкус технология, которая включает покрытие частиц лекарства полимером с нейтральным вкусом путем распылительной сушки, влажной грануляции, применения псевдокипящего слоя и микроинкапсулирования; покрытие расплавленными восками из смеси расплавленных восков и других фармацевтических адъювантов, захват частиц лекарства путем комплексообразования, флокуляция или коагуляция водной дисперсии полимера;
- 41 030839 адсорбция частиц лекарства на смоле и неорганических носителях и диспергирование твердого вещества, при котором лекарство и одно или несколько соединений нейтрального вкуса расплавляют и охлаждают либо соосаждают путем выпаривания растворителя. В некоторых вариантах предложены препараты с отложенным или поддерживаемым высвобождением, включающие частицы лекарства или гранулы, со скоростью, зависящей от полимера или матрицы.
Подходящие подсластители включают сахарозу, глюкозу, фруктозу или интенсивные подсластители, т.е. компоненты с повышенной сладостью по сравнению с сахарозой (например, по меньшей мере в 10 раз слаще сахарозы). Подходящие интенсивные подсластители включают аспартам, сахарин, натрий калий или кальций сахарин, ацесульфам калий, сукралозу, алитам, ксилит, цикламат, неомат, неогесперидин дигидрохалькон или его смеси, тауматин, палатинит, стевиозид, ребаудиозид, Magnasweet®. Суммарная концентрация подсластителей может изменяться от нулевой до примерно 300 мг/мл в расчете на жидкую композицию после разведения.
Для усиления приятного вкуса жидкой композиции после разведения в водной среде можно добавить в композицию один или более вкусовых компонентов, чтобы скрыть вкус ингибитора ASBT. Такой компонент может быть подсластителем, ароматизатором или их комбинацией. Компонент, маскирующий вкус, обычно вводят в фармацевтическую композицию в количестве до примерно 0.1% или 5 мас.% всей фармацевтической композиции. В предпочтительном варианте настоящего изобретения композиция содержит как подсластитель(и), так и ароматизатор(ы).
Ароматизатор представляет собой вещество, способное улучшить вкус или запах композиции. Подходящие природные или синтетические ароматизаторы выбирают из стандартного справочника, например, Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3rd edition (1995). Неограничивающие примеры ароматизаторов и/или подсластителей, применяемых в описанных здесь препаратах, включают, например, акациевый сироп, ацесульфам K, алитам, анис, яблоко, аспартам, банан, баварский крем, ягоды, черную смородину, ирис, цитрат кальция, камфору, карамель, вишню, вишневый крем, шоколад, корицу, жевательную резинку, цитрус, цитрусовый пунш, цитрусовый крем, сладкую вату, какао, колу, вишневый сок, цитрусовый сок, цикламат, циламат, декстрозу, эвкалипт, эвгенол, фруктозу, фруктовый пунш, имбирь, глицирретинат, глицирриза, лакричный сироп, виноград, грейпфрут, мед, изомальт, лимон, лайм, лимонный крем, моноаммония глирризинат (MagnaSweet®), мальтол, маннит, клен, алтей аптечный, ментол, мятный крем, смесь ягод, неогесперидин DC, неотам, апельсин, груша, персик, мяту перечную, мятный крем, Prosweet® Powder, малину, корневое пиво, ром, сахарин, сафрол, сорбит, мяту, мятный крем, клубнику, клубничный крем, стевию, сукралозу, сукрозу, натрий сахарин, сахарин, аспартам, ацесульфам калий, маннит, талин, силитол, сукралозу, сорбит, швейцарский крем, тагатозу, тангерин, тауматин, тутти-фрутти, ванилин, грецкий орех, арбуз, дикую вишню, винтергрен, ксилит или любые комбинации этих душистых компонентов, например, анис-ментол, вишня-анис, корица-апельсин, вишня-корица, шоколадмята, мед-лимон, лимон-лайм, лимон-мята, ментол-эвкалипт, апельсин-крем, ванилин-мята и их смеси. Ароматизаторы можно использовать по одному или комбинации двух или нескольких веществ. В некоторых вариантах водная жидкая дисперсия содержит подсластитель или ароматизатор в концентрации примерно от 0.001 об.% до примерно 5.0 об.% водной дисперсии. В одном варианте водная жидкая дисперсия включает подсластитель или ароматизатор в концентрации примерно от 0.001 об.% до примерно 1.0 об.% водной дисперсии. В другом варианте водная жидкая дисперсия включает подсластитель или ароматизатор в концентрации примерно от 0.005 об.% до примерно 0.5 об.% водной дисперсии. В еще одном варианте водная жидкая дисперсия включает подсластитель или ароматизатор в концентрации примерно от 0.01 об.% до примерною об.% водной дисперсии. В еще другом варианте водная жидкая дисперсия включает подсластитель или ароматизатор в концентрации примерно от 0.01 об.% до примерно 0.5 об.% водной дисперсии.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции готовят удобным способом с применением одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, включая, например, эксципиенты и добавки, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, пригодные для фармацевтического применения. В некоторых вариантах нужный препарат зависит от выбранного способа введения. Суммарные данные об описанных здесь фармацевтических композициях можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
Использованный здесь термин фармацевтическая композиция относится к смеси описанных здесь соединений, например, соединения формулы II, с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие компоненты, суспендирующие компоненты, загустители и/или эксципиенты. В некоторых случаях фармацевтическая композиция облегчает введение соединения пациенту или в целевую клетку. В некоторых вариантах осуществления на практике предложенных здесь способов лечения или применения терапевтически эффективные количества описанных
- 42 030839 здесь соединений вводят в фармацевтическую композицию для пациента, страдающего заболеванием, расстройством или состоянием, которые надо лечить. В конкретных вариантах пациентом является человек. Как здесь показано, описанные здесь соединения применяют либо по отдельности либо в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими компонентами.
В некоторых вариантах описанные здесь фармацевтические препараты вводят пациенту любым способом, включая такие как, в качестве неограничивающего примера, парентеральный (например, внутривенно, подкожно, внутримышечно), в нос, за щеку, местно, ректально или чрескожно.
В некоторых вариантах описанные здесь фармацевтические композиции включают одно или несколько описанных здесь соединений в качестве активного компонента в формах без кислоты или основания или в форме фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяют в виде N-оксида или кристаллической или аморфной формы (т.е. полиморфа). В некоторых ситуациях описанное здесь соединение существует в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем представленных здесь соединений. В некоторых вариантах описанное здесь соединение существует в несольватированной или сольватированной форме, причем сольватированные формы включают любые фармацевтически приемлемые растворители, например, воду, этанол и т.п. Сольватированные формы представленных здесь соединений были описаны выше.
''Носитель'' включает в некоторых вариантах фармацевтически приемлемый эксципиент и его выбирают на основании совместимости с описанными здесь соединениями, такими как соединения любой формулы II, и скорости высвобождения нужной лекарственной формы. Примеры носителей включают такие вещества как связующие, суспендирующие компоненты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазки, смачивающие компоненты, разбавители и т.п. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
Кроме того, в некоторых вариантах описанные здесь фармацевтические композиции приготовлены в виде лекарственной формы. В некоторых вариантах здесь предложена лекарственная форма, включающая описанное здесь соединение, пригодная для введения пациенту. В некоторых вариантах подходящие лекарственной формы включают в качестве неограничивающего примера водные пероральные дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, суспензии, твердые пероральные лекарственные формы, аэрозоли, препараты с регулируемым высвобождением, легкоплавкие препараты, шипучие препараты, лиофилизированные препараты, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, препараты с отложенным высвобождением, препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с пульсирующим высвобождением, препараты из множества частиц, препараты со смешанным немедленным высвобождением и регулируемым высвобождением.
В некоторых аспектах композицию или препарат, содержащий одно или несколько описанных здесь соединений, вводят перорально для доставки ASBTI по месту или описанное здесь соединение вводят в толстую и/или прямую кишку. Формы единичной дозы таких композиций включают пилюлю, таблетку или капсулу, приготовленные для доставки в кишечник в толстую кишку. В некоторых вариантах такие пилюли, таблетки или капсулы содержат описанные здесь композиции, захваченные или внедренные в микросферы. В некоторых вариантах микросферы включают в качестве неограничивающего примера НРМС капсулы микрочастиц хитозана, капсулы и микросферы ацетат-бутирата целлюлозы (CAB). В некоторых вариантах пероральные лекарственные формы готовят традиционными способами, известными специалистам в области фармацевтических препаратов. Например, в некоторых вариантах таблетки готовят по стандартным процедурам обработки таблеток и на стандартном оборудовании. Примерами способа формирования таблеток является прямое прессование порошковой, кристаллической или гранулированной композиции, содержащей активные компоненты сами по себе или в комбинации с одним или более носителями, добавками и т.п. В альтернативных вариантах таблетки готовят способом влажной грануляции или сухой грануляции. В некоторых вариантах таблетки готовят путем формования, а не прессования влажного или другого деформируемого вещества.
В некоторых вариантах таблетки, изготовленные для перорального введения, содержат различные эксципиенты, включая в качестве неограничивающего примера связующие, разбавители, смазки, дезинтеграторы, наполнители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, консерванты, красители, ароматизаторы и т.п. В некоторых вариантах связующие применяют для придания таблетке когезивных свойств, чтобы таблетка оставалась целой после прессования. Подходящие связующие включают в качестве неограничивающего примера крахмал (в том числе зерновой крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу и лактозу), полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, воски и природные и синтетические камеди, например, акациевый натрийальгинат, поливинилпирролидон, полимеры целлюлозы (в том числе гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.), вигум и их комбинации. В некоторых вариантах разбавители применяют для увеличения объема таблетки, чтобы придать ей пригодный для практики размер. Подходящие разбавители включают в качестве неограничивающего приме
- 43 030839 ра дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал, порошковый сахар и их комбинации. В некоторых вариантах смазки применяют для того, чтобы облегчить производство таблеток; примеры подходящих смазок включают в качестве неограничивающего примера растительные масла, такие как арахисовое, хлопковое, кунжутное, оливковое, кукурузное и какао-масло, глицерин, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту и их комбинации. В некоторых вариантах дезинтеграторы применяют для облегчения дезинтеграции таблетки и включают в качестве неограничивающего примера крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди, поперечно-сшитые полимеры и их комбинации. Наполнители включают в качестве неограничивающего примера диоксид кремния, диоксид титана, оксид алюминия, тальк, каолин, порошок целлюлозы и микрокристаллическую целлюлозу, а также растворимые вещества типа маннита, мочевины, сахарозы, лактозы, декстрозы, хлорида натрия и сорбита. В некоторых вариантах стабилизаторы применяют для ингибирования или замедления реакций разложения лекарства, например, окислительных реакций. В некоторых вариантах поверхностно-активные вещества представляют собой анионные, катионные, амфотерные или неионные поверхностно-активные компоненты.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения вводят перорально вместе с носителем, пригодным для доставки в дистальную область желудочно-кишечного тракта (например, дистальную область подвздошной кишки, толстую или прямую кишку).
В некоторых вариантах описанная здесь композиция включает ASBTI или другие описанные здесь соединения вместе с матрицей (например, матрицей, включающей гипермеллозу), которая обеспечивает регулируемое высвобождение активного компонента в дистальной области подвздошной кишки и/или толстой кишке. В некоторых вариантах композиция включает рН-чувствительный полимер (например, матрицу ММХ™ от Cosmo Pharmaceuticals), что обеспечивает регулируемое высвобождение активного компонента в дистальной части подвздошной кишки. Примеры таких рН-чувствительных полимеров, пригодных для регулируемого высвобождения, включают, но ограничиваются этим, полиакриловые полимеры (например, анионные полимеры метакриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты, например, полимеры Carbopol®) которые содержат кислотные группы (например, -СООН, -SO3H) и набухают в кишечнике при основном рН (например, рН примерно от 7 до примерно 8). В некоторых вариантах композиция, пригодная для регулируемого высвобождения в дистальной области подвздошной кишки, содержит активный компонент в виде микрочастиц (например, частиц микронного размера). В некоторых вариантах ядро из разлагающегося в отсутствие ферментов поли(б1-лактидкогликолид) (PLGA) подходит для доставки компонента, усиливающего секрецию энтероэндокринного пептида (например, желчной кислоты) в дистальную область подвздошной кишки. В некоторых вариантах лекарственная форма, включающая компонент, усиливающий секрецию энтероэндокринного пептида (например, желчной кислоты) покрыта кишечнорастворимым полимером (например, это может быть Eudragit® S-100, ацетатфталатцеллюлоза, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, анионные полимеры метакриловой кислоты, сложных эфиров метакриловой кислоты и т.п.) для доставки в конкретный центр подвздошной кишки и/или толстой кишки. В некоторых вариантах бактериально актвивированные системы подходят для целевой доставки в дистальную область подвздошной кишки. Примеры активированных микрофлорой систем включают лекарственные формы, содержащие пектин, галактоманнан и/или Azo гидрогели и/или конъюгаты активного компонента с гликозидами (например, конъюгаты с D-галактозидом, β-Ο-ксилопиранозидом и т.п.). Примеры ферментов желудочнокишечной микрофлоры включают бактериальные гликозидазы, такие как, например, D-галактозидаза, βD-глюкозидаза, a-L-арабинофуранозидаза, e-D-ксилопиранозидаза или т.п.
Описанные здесь фармацевтические композиции необязательно включают дополнительные описанные здесь терапевтические соединения и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, таких как совместимый с ними носитель, связующее, наполнитель, суспендирующий компонент, ароматизатор, подсластитель, дезинтегратор, диспергирующий компонент, поверхностно-активное вещество, смазку, краситель, разбавитель, солюбилизатор, смачивающий компонент, пластификатор, стабилизатор, ускоритель проникновения, увлажняющий компонент, противопенный компонент, антиоксидант, консервант или одну или несколько их комбинаций. В некоторых аспектах предложено пленочное покрытие для препарата, такое как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000). В одном варианте описанное здесь соединение имеет вид частиц, часть которых или все покрыты оболочкой. В некоторых вариантах часть или все частицы описанного здесь соединения инкапсулированы в микрокапсулы. В некоторых вариантах все частицы описанного здесь соединения не инкапсулированы и не покрыты оболочкой.
В следующих вариантах таблетка или капсула, включающая ASBI или другие описанные здесь соединения, покрыты оболочкой для доставки в целевые центры желудочно-кишечного тракта. Примеры оболочек в виде пленок включают, но не ограничиваются этим, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 3350, 4500, 8000, метилэтилцеллюлозу, псевдоэтилцеллюлозу, амилопектин и т.п.
Твердые лекарственные формы для введения детям
- 44 030839
Твердые лекарственные формы по настоящему изобретению для введения детям можно получать стандартными производственными способами. Неограничивающие примеры пероральных детских твердых фармацевтических форм описаны ниже.
Шипучие композиции
Шипучие композиции по изобретению можно изготовить по методикам, хорошо известным специалистам в фармацевтике.
Шипучие препараты содержат пары основного и кислотного компонентов, которые в присутствии воды легко образуют газ. В некоторых вариантах основный компонент может представлять собой, например, карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла. Кислотный компонент может содержать, например, алифатическую карбоновую кислоту или ее соль, такую как лимонная кислота. Каждый основный и кислотный компоненты может составлять, например, 25-55% (мас./мас.) шипучей композиции. Соотношение кислотного и основного компонента может составлять от 1:2 до 2:1.
Шипучие композиции по данному изобретению можно изготовить, применяя дополнительные фармацевтические носители или эксципиенты. Например, можно использовать один или более компонентов, скрывающих вкус. Можно использовать также краситель, т.к. дети часто предпочитают окрашенные фармацевтические комбинации. Композиции могут принимать форму, например, таблеток, гранул или порошков, помещенных в пакет.
Жевательные таблетки
Жевательные таблетки по изобретению можно изготовить по методикам, хорошо известным специалистам в области фармацевтики.
Жевательные таблетки - это таблетки, предназначенные для распада во рту при жевании или рассасывании, причем активный компонент в результате имеет повышенную возможность вступить в контакт с рецепторами горького вкуса на языке.
Один из способов избавиться от этого состоит в абсорбции активного компонента на подходящем субстрате. Этот подход описан в патенте США № 4647459.
Другой подход включает формирование активного компонента в агрегате вместе с предварительно набухшим безводным гидроколлоидом. Гидроколлоид абсорбирует слюну и приобретает скользкую текстуру, способную смазывать частицы агрегата и маскировать вкус активного компонента. Этот подход описан в европейской патентной заявке 0190826.
Другой подход включает применение не растворимого в воде гигроскопичного эксципиента типа микрокристаллической целлюлозы. Этот подход описан в патенте США № 5275823.
Кроме указанных выше подходов, жевательные таблетки по настоящему изобретению могут содержать также другие эксципиенты, такие как дезинтегратор и компонент, маскирующий вкус.
Таблетки для рассасывания
Рассасываемые таблетки по данному изобретению можно готовить по методикам, хорошо известным специалистам в области фармацевтики.
Смесь эксципиентов в таблетках для рассасывания по данному изобретению должна быть такой, чтобы скорость дезинтеграции обеспечивала чрезвычайно короткое время пребывания в защечном пространстве и в частности составляла значительно меньше шестидесяти секунд. В некоторых вариантах смесь эксципиентов характеризуется тем, что активное вещество находится в форме микрокристаллов или микрогранул, покрытых оболочкой или непокрытых. В некоторых вариантах таблетка для рассасывания содержит один или более дезинтеграторов типа карбоксиметилцеллюлозы или нерастворимого ретикулярного PVP, один или более компонентов для набухания, которые могут включать карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, модифицированный крахмал или микрокристаллическую целлюлозу или необязательно сахар прямого прессования.
Порошки для восстановления
Порошки для восстановления фармацевтических композиций по изобретению можно готовить по методикам, хорошо известным специалистам в области фармацевтики.
В некоторых вариантах порошки для восстановления композиций по изобретению включают эффективное количество по меньшей мере одного внутреннего дегидратирующего компонента. Внутренний дегидратирующий компонент увеличивает стабильность порошка. В некоторых вариантах внутренний дегидратирующий компонент представляет собой цитрат магния или динатрийкарбонат. В некоторых вариантах порошковая композиция включает фармацевтически приемлемые разбавители типа сахарозы, декстрозы, маннита, ксилита или лактозы.
Порошковые композиции по изобретению можно помещать в пакеты или пузырьки для одновременного растворения или недолгого хранения в виде жидкой формы (например, 7 суток).
Жевательные конфеты
Жевательные конфеты по данному изобретению можно получать по методикам, хорошо известным специалистам в области фармацевтики.
Традиционные жевательные конфеты изготовляют на основе желатина. Желатин обеспечивает эластичность конфеты, нужную для жевания консистенцию и более долгий срок хранения. В некоторых вариантах фармацевтические композиции по данному изобретению в жевательных конфетах включают
- 45 030839 связующий компонент, подсластитель и активный компонент.
В некоторых вариантах связующий компонент представляет собой пектиновый гель, желатин, пищевой крахмал или их любые комбинации.
В некоторых вариантах жевательные конфеты включают подсластители, связующее, природные и/или искусственные отдушки и красители и консерванты. В некоторых вариантах жевательные конфеты содержат глюкозный сироп, природный сок сахарного тростника, желатин, лимонную кислоту, молочную кислоту, природные красители, природные отдушки, фракционированное кокосовое масло и карнаубский воск.
Жидкие лекарственные формы
Жидкие лекарственные формы по данному изобретению можно изготовлять по методикам, хорошо известным специалистам в области фармацевтики.
Раствор относится к жидкому фармацевтическому препарату, в котором активный компонент растворен в жидкости. Фармацевтические растворы по данному изобретению включают сиропы и эликсиры. Суспензия относится к жидкому фармацевтического препарату, в котором активный компонент является осадком в жидкости.
Желательно, чтобы жидкая лекарственная форма имела конкретный рН и/или сохраняла его в конкретном интервале. Для регулирования рН можно использовать подходящую буферную систему. Кроме того, буферная система должна поддерживать значение рН в желаемом интервале. Примеры буферной системы, применяемой в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, цитратные буферы, фосфатные буферы или любые другие известные подходящие буферы. Предпочтительно, чтобы буферная система включала цитрат натрия, цитрат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, дигидрофосфат натрия и дигидрофосфат калия и т.д. Концентрацию буферной системы в конечной суспензии варьируют в зависимости от таких факторов, как буферная емкость буферной системы и требуемый для жидкой лекарственной формы рН/интервал рН. В одном варианте концентрация в конечной жидкой лекарственной форме составляла от 0.005 до 0.5 мас./об.%.
Фармацевтическая композиция в виде жидкой лекарственной формы по настоящему изобретению может также включать суспендирующий/стабилизирующий компонент для предотвращения осаждения активного вещества. Со временем осаждение может привести к прилипанию активного вещества к внутренним стенкам упаковки, что затрудняет редиспергирование и аккуратное выливание активного вещества. Подходящие стабилизаторы включают, но не ограничиваются этим, полисахариды типа ксантановой, гуаровой и трагакантовой камеди, а также производные целлюлозы НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы), метилцеллюлозу и Avicel RC-591 (микрокристаллическая целлюлоза/натрий карбоксиметилцеллюлоза). В другом варианте в качестве стабилизатора можно использовать также поливинилпирролидон (PVP).
Помимо указанных выше компонентов пероральная лекарственная форма ASBTI может также содержать другие эксципиенты, часто встречающиеся в фармацевтических композициях, такие как альтернативные растворители, маскирующие вкус компоненты, антиоксиданты, наполнители, подкислители, ингибиторы ферментов и другие компоненты, описанные в Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press (2003), который включен ссылкой.
Добавление альтернативного растворителя способствует увеличению растворимости активного компонента в жидкой лекарственной форме и, следовательно, абсорбции и биодоступности в организме пациента. Предпочтительно, чтобы альтернативные растворители включали метанол, этанол или пропиленгликоль и т.д.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ изготовления жидкой лекарственной формы. Способ включает приготовление смеси ASBTI или его фармацевтически приемлемых солей с компонентами, включающими глицерин или сироп или их смеси, консервант, буферную систему и суспендирующий/стабилизирующий компонент и т.д. в жидкой среде. В целом жидкую лекарственную форму готовят путем равномерного и тщательного смешения этих различных компонентов в жидкой среде. Например, компоненты типа глицерина или сиропа или их смеси, консерванта, буферной системы и суспендирующего/стабилизирующего компонента и т.д. растворяют в воде с образованием водного раствора, затем активный компонент диспергируют в водном растворе с образованием суспензии.
В некоторых вариантах предложенная здесь жидкая лекарственная форма может находиться в объеме 5-50 мл. В некоторых вариантах предложенная здесь жидкая лекарственная форма может составлять 5-40 мл. В некоторых вариантах предложенная здесь лекарственная форма может находиться в объеме 530 мл. В некоторых вариантах лекарственная форма может находиться в объеме 5-20 мл. В некоторых вариантах предложенная здесь жидкая лекарственная форма может находиться в объеме 10-30 мл. В некоторых вариантах ASBTI может присутствовать в количестве примерно 0.001-90% от общего объема. В некоторых вариантах ASBTI может присутствовать в количестве примерно 0.01-80% от общего объема. В некоторых вариантах ASBTI может присутствовать в количестве примерно 0.1-70% от общего объема. В некоторых вариантах ASBTI может присутствовать в количестве примерно 1 -60% от общего объема. В некоторых вариантах ASBTI может присутствовать в количестве примерно 1-50% от общего объема. В некоторых вариантах ASBTI может присутствовать в количестве примерно 1-40% от общего объема. В
- 46 030839
ASBTI ASBTI ASBTI ASBTI ASBTI ASBTI ASBTI ASBTI ASBTI ASBTI может может может может может может может может может может присутствовать присутствовать присутствовать присутствовать присутствовать присутствовать присутствовать присутствовать присутствовать присутствовать в в в в в в в в в в в в в в количестве количестве количестве количестве количестве количестве количестве количестве количестве количестве количестве количестве количестве количестве примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно от от от от от от от от от от общего объема. В общего объема. В общего объема. В общего объема. В общего объема. В общего объема. В общего объема. В общего объема. В общего объема. В общего объема. В
1-30%
1-20%
1-10%
5-70%
5-60%
5-50%
5-40%
5-30%
5-20%
5-10%
10-50% от общего объема. В
10-40% от общего объема. В
10-30% от общего объема. В
10-20% от общего объема. В некоторых вариантах некоторых вариантах некоторых вариантах некоторых вариантах некоторых вариантах некоторых вариантах некоторых вариантах некоторых вариантах некоторых вариантах некоторых вариантах некоторых вариантах ASBTI может присутствовать некоторых вариантах ASBTI может присутствовать некоторых вариантах ASBTI может присутствовать некоторых вариантах ASBTI может присутствовать одном варианте полученная конечная жидкая лекарственная форма может находиться в объеме жидкости 10-30 мл, предпочтительно 20 мл, и активный компонент может присутствовать в количестве в интервале примерно 0.001-16 мг/мл или примерно 0.025-8 мг/мл или примерно 0.1-4 мг/мл или примерно 0.25 мг/мл или примерно 0.5 мг/мл или примерно 1 мг/мл или примерно 2 мг/мл или примерно 4 мг/мл или примерно 5 мг/мл или примерно 8 мг/мл или примерно 10 мг/мл или примерно 12 мг/мл или примерно 14 мг/мл или примерно 16 мг/мл.
Секвестрант желчной кислоты
В некоторых вариантах пероральный препарат для применения любым описанным здесь способом представляет собой, например, ASBTI вместе с лабильным секвестрантом желчной кислоты. Лабильный секвестрант желчной кислоты представляет лабильный секвестрант желчной кислоты с лабильным сродством к желчным кислотам. В некоторых вариантах описанный здесь лабильный секвестрант желчной кислоты является компонентом, который секвестрирует (например, абсорбирует или соединяется с ней) желчную кислоту и/или ее соли.
В конкретных вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты является компонентом, который секвестрирует (например, абсорбирует или соединяется с ней) желчную кислоту и/или ее соли и высвобождает по меньшей мере часть абсорбированной желчной кислоты и/или ее солей в дистальной области желудочно-кишечного тракта (например, толстой кишке, восходящей толстой кишке, сигмовидной кишке, дистальной области толстой кишки, прямой кишке или их любых комбинациях). В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты представляет собой ферментзависимый секвестрант желчной кислоты. В конкретных вариантах фермент является бактериальным. В некоторых вариантах фермент является бактериальным, который присутствует в большой концентрации в толстой или прямой кишке человека по сравнению с концентрацией в тонком кишечнике. Примеры активированных микрофлорой систем включают лекарственной формы, содержащие пектин, галактоманнан и/или Azo гидрогели и/или конъюгаты активного компонента с гликозидами (например, конъюгаты с D-галактозидом, β-Dксилопиранозидом и т.п.). Примеры ферментов микрофлоры желудочно-кишечного тракта включают бактериальные гликозидазы, такие как, например, D-галактозидаза, β-D-глюкозидаза, a-L-арабинофуранозидаза, β-D-ксилопиранозидаза или т.п. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты является секвестрантом желчной кислоты с медленным высвобождением (т.е. секвестрирует желчную кислоту и/или ее соли и через некоторое время высвобождает по меньшей мере часть желчной кислоты и/или ее солей). В некоторых вариантах секвестрант желчной кислоты с медленным высвобождением является компонентом, который со временем разлагается в водной среде. В некоторых вариантах описанный здесь лабильный секвестрант желчной кислоты является секвестрантом желчной кислоты, который обладает низким сродством к желчной кислоте и/или ее солям, что позволяет секвестранту желчной кислоты продолжать секвестрировать желчную кислоту и/или ее соли в среде с высокой концентрацией желчной кислоты и/или ее соли и высвобождать их в таком месте, где концентрация желчной кислоты и/или ее соли сравнительно низка. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к первичной желчной кислоте и низкое сродство к вторичной желчной кислоте, что позволяет секвестранту желчной кислоты секвестрировать первичную желчную кислоту или ее соль и затем высвобождать вторичную желчную кислоту или ее соль по мере того, как первичная желчная кислота или ее соль превращаются (например, метаболизируются) во вторичную желчную кислоту или ее соли. В некоторых вариантах лабильный секвестрант желчной кислоты является рНзависимым секвестрантом желчной кислоты. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты имеет высокое сродство к желчной кислоте при рН 6 или ниже и низким сродством к желчной кислоте при рН выше 6. В некоторых вариантах рН-зависимый секвестрант желчной кислоты разлагается при рН выше 6.
В некоторых вариантах описанный здесь лабильный секвестрант желчной кислоты включает любые соединения, например, макроструктурные соединения, которые могут секвестрировать желчные кисло
- 47 030839 ты/соли и/или их соли по любому подходящему механизму. Например, в некоторых вариантах секвестрант желчной кислоты секвестрирует желчные кислоты/соли и/или их соли путем ионных взаимодействий, полярных взаимодействий, статических взаимодействий, гидрофобных взаимодействий, липофильных взаимодействий, гидрофильных взаимодействий, стерических взаимодействий или т.п. В некоторых вариантах макроструктурные соединения секвестрируют желчные кислоты/соли и/или их соли путем захвата желчных кислот/солей и/или их солей в нишах макроструктурных соединений и необязательно других взаимодействий, таких как описаны выше. В некоторых вариантах секвестранты желчной кислоты (например, лабильный секвестрант желчной кислоты) включают в качестве неограничивающего примера лигнин, модифицированный лигнин, полимеры, поликатионные полимеры и сополимеры, полимеры и/или сополимеры, содержащие любой одну или несколько Ы-алкенил-Ы-алкиламиновых групп; одну или несколько Ы,Ы,Ы-триалкил-Ы-(Ы'-алкениламино)алкилазаниевых групп; одну или несколько N,N,Nтриалкил-Ы-алкенилазаниевых групп; одну или несколько алкениламиновых групп или их комбинации или любые комбинации.
Ковалентная связь лекарства с носителем
В некоторых вариантах стратегия, применяемая для целевой доставки в толстую кишку, включает в качестве неограничивающего примера ковалентное связывание ASBTI или других описанных здесь соединений с носителем, нанесение оболочки на лекарственную форму из рН-чувствительного полимера для доставки в толстую кишку, использование чувствительных к окислению-восстановлению полимеров, использование препаратов с медленным высвобождением, использование оболочек, которые специфически разлагаются бактериями толстой кишки, использование биоадгезивных систем и систем осмотического регулирования доставки лекарств.
В некоторых вариантах такое пероральное введение композиций, содержащих ASBTI или других описанных здесь соединения, включает ковалентное связывание с носителем, причем после перорального введения связанный фрагмент остается неизменным в желудке и тонком кишечнике. При попадании в толстую кишку ковалентная связь разрывается в результате изменения рН, действия ферментов и/или разложения под действием микрофлоры кишечника. В некоторых вариантах ковалентное связывание ASBTI и носителя включает в качестве неограничивающего примера образование азо-связей, конъюгатов с глюкозидами, конъюгатов с глюкоронидами, конъюгатов с циклодекстрином, конъюгатов с декстраном и конъюгатов с аминокислотами (аминокислотами с высокой гидрофильностью и длинной цепью носителя).
Оболочки из полимеров: рН-чувствительные полимеры
В некоторых вариантах описанные здесь пероральные лекарственные формы покрыты кишечнорастворимой оболочкой для облегчения доставки ASBTI или других описанных здесь соединений в толстую и/или прямую кишку. В некоторых вариантах кишечнорастворимая оболочка остается неповрежденной в желудке при низком рН, но легко растворяется при достижении оптимальной для растворения конкретной оболочки величины рН, которая зависит от химического состава кишечнорастворимой оболочки. Толщина оболочки зависит от параметров растворимости вещества оболочки. В некоторых вариантах толщину оболочки, применяемой в описанных здесь препаратах, варьируют в интервале примерно 25200 мкм.
В некоторых вариантах описанные здесь композиции или препараты покрыты такой оболочкой, что ASBTI или другие описанные здесь соединения или препараты, входящие в состав композиции, доставляются в толстую и/или прямую кишку без абсорбции в верхней части кишечника. В конкретном варианте специфическая доставка в толстую и/или прямую кишку осуществляется с помощью полимерной оболочки лекарственной формы, которая разлагается только при рН в толстой кишке. В альтернативных вариантах композицию покрывают кишечнорастворимой оболочкой, которая растворяется при рН кишечника, и внешним слоем из матрицы, которая медленно разрушается в кишечнике. В некоторых таких вариантах матрица разрушается до тех пор, пока не останется только ядро с композицией, содержащей компонент, ускоряющий секрецию энтероэндокринного пептида (и в некоторых из таких вариантов ингибитор абсорбции компонента), и ядро доставляется в толстую и/или прямую кишку.
В некоторых вариантах рН-зависимых систем применяют прогрессивно возрастающуюся величину рН вдоль всего желудочно-кишечного тракта (GIT) от желудка (рН 1-2, который повышается до 4 во время пищеварения), тонкого кишечника (рН 6-7) в области пищеварения и до 7-8 в подвздошной кишке. В некоторых вариантах лекарственной формы для перорального введения описанных здесь композиций покрывают рН-чувствительными полимерами, с тем чтобы обеспечить отложенное высвобождение и защитить компоненты, усиливающие секрецию энтероэндокринного пептида, от желудочного сока. В некоторых вариантах такие полимеры должны противостоять более низким значениям рН в желудке и близкого участка тонкого кишечника, но распадаться при нейтральных или слегка щелочных рН в терминальной области подвздошной кишки и/или в илеоцикальном соединении. Таким образом, в некоторых вариантах предложены пероральные лекарственные формы в оболочке, содержащей рНчувствительный полимер. В некоторых вариантах полимеры для направления в толстую и/или прямую кишку, включают в качестве неограничивающего примера сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, Eudragit L100, Eudragit S100, Eudragit L-30D, Eudragit
- 48 030839
FS-30D, Eudragit L100-55, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат 50, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат 55, ацетаттримеллиат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы и их комбинации.
В некоторых вариантах пероральные лекарственные формы, пригодные для доставки в толстую и/или прямую кишку, имеют оболочку, содержащую биоразлагаемый и/или разлагаемый бактериями полимер или полимеры, которые разлагаются под действием микрофлоры (бактерий) в толстой кишке. В таких биоразлагаемых системах полимеры включают в качестве неограничивающего примера азополимеры, полиуретаны с линейными сегментами, содержащие азогруппы, полигалактоманнаны, пектин, поперечно-сшитый глутаральдегидом декстран, полисахариды, амилозу, гуаровую камедь, пектин, хитозан, инулин, циклодекстрины, хондроитин сульфат, декстраны, камедь плодов рожкового дерева, хондроитин сульфат, хитозан, поли(капролактон), полимолочную кислоту и поли(молочно-гликолевую кислоту).
В некоторых вариантах такого перорального введения композиций, содержащих один или более ASBTI или другие описанные здесь соединения, композиции доставляют в толстую кишку без абсорбции в верхней части кишечника путем нанесения оболочки на лекарственные формы из чувствительных к окислению-восстановлению полимеров, которые разлагаются под действием микрофлоры (бактерий) в толстой кишке. В таких биоразлагаемых системах полимеры включают в качестве неограничивающего примера чувствительные к окислению-восстановлению полимеры, содержащие в остове азо и/или дисульфидные связи.
В некоторых вариантах композиции для доставки в толстую и/или прямую кишку, предназначены для медленного высвобождения. В некоторых вариантах препараты с медленным высвобождением устойчивы в кислой среде желудка, что приводит к отложенному высвобождению компонентов, усиливающих секрецию энтероэндокринного пептида до тех пор, пока препарат не поступит в толстую и/или прямую кишку.
В некоторых вариантах описанные здесь препараты с медленным высвобождением включают капсулу (содержащую компонент, усиливающий секрецию энтероэндокринного пептида и необязательно ингибитор абсорции) с пробкой из гидрогеля. В некоторых вариантах капсулу и гидрогелевую пробку покрывают водорастворимой шапочкой и всю единицу покрывают кишечнорастворимым полимером. Когда капсула попадает в тонкий кишечник, кишечнорастворимая оболочка растворяется, гидрогелевая пробка набухает и через некоторое время отделяется от капсулы и композиция высвобождается из капсулы. Применяют такое количество гидрогеля, которое позволяет задать нужный для высвобождения содержимого период времени.
В некоторых вариантах предложены пероральные лекарственные формы с многослойным покрытием, которое включает разные слои полимеров с различной рН-чувствительностью. По мере движения лекарственной формы в оболочке по GIT различные слои растворяются в зависимости от величины рН. Применяемые в таких препаратах полимеры включают в качестве неограничивающего примера полиметакрилаты с соответствующими параметрами растворения при разных рН, Eudragit® RL и Eudragit®RS (внутренний слой) и Eudragit® FS (внешний слой). В других вариантах лекарственная форма представляет собой таблетки в кишечнорастворимой оболочке, в которой внешний слой представляет собой гидроксипропилцеллюлозу или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS).
В некоторых вариантах предложены пероральные лекарственные формы, которые включают оболочку из бутиратфталата целлюлозы, кислого фталата целлюлозы, пропионатфталата целлюлозы, поливинилацетатфталата, ацетатфталата целлюлозы, ацетаттримеллиата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцината диоксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, полимеров и сополимеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты и их комбинаций.
Комбинированная терапия
В некоторых случаях предложены комбинированные композиции и/или способы терапии, включающие любое описанное здесь соединение и дополнительный терапевтический компонент. В некоторых вариантах дополнительный терапевтический компонент представляет собой усилитель эндокринного пептида L-клеток. В некоторых случаях усилитель эндокринного пептида L-клеток является GLP-2 усилителем. В некоторых вариантах GLP-2 усилитель представляет собой GLP-2, GLP-2 усилитель секреции, GLP-2 ингибитор разложения и их комбинацию. В некоторых случаях повышенная с помощью GLP-2 концентрация обеспечивает регенерацию слизистой оболочки кишечника и/или залечивает повреждения желудочно-кишечных структур и/или уменьшает индукцию цитокинов и/или усиливает процесс адаптации, уменьшает повреждения кишечника, уменьшает транслокацию бактерий, ингибирует образованием свободных радикалов кислорода или любые комбинации процессов.
В некоторых случаях усилитель эндокринных пептидов L-клеток представляет собой PYY усилитель. В некоторых случаях усилитель эндокринных пептидов L-клеток представляет собой оксинтомодулин. В некоторых случаях усиленная с помощью PYY или оксинтомодулина секреция залечивает повреждения кишечника, вызванные холестазом или холестатичесим заболеванием печени.
Модуляторы рецепторов TGR5
- 49 030839
В некоторых случаях дополнительные терапевтические компоненты модулируют рецепторы желчных кислот в просвете желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах дополнительный терапевтический компонент выступает в роли агониста или частичного агониста рецепторов желчных кислот (например, рецепторов TGR5 или рецепторов Farnesoid-X) в просвете желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах дополнительный терапевтический компонент является аналогом желчной кислоты. В некоторых случаях введение агониста TGR5 в комбинации с любым описанным здесь соединением усиливает секрецию энтероэндокринных пептидов из L-клеток. TGR5 модуляторы (например, агонисты) включают, но не ограничиваются этим, соединения, описанные в WO 2008/091540, WO 2008/067219 и заявке США № 2008/0221161.
Энтероэндокринные пептиды
В некоторых вариантах дополнительный терапевтический компонент представляет собой энтероэндокринный пептид. В некоторых вариантах энтероэндокринный пептид залечивает повреждения в кишечнике или печени, возникшие в результате холестатического заболевания печени. Примеры энтероэндокринных пептидов, вводимых в качестве дополнительного терапевтического компонента, включают, но не ограничиваются этим, GLP-1 или аналоги GLP-1, такие как Taspoglutide® (Ipsen) или т.п.
Комбинированная терапия с жирорастворимыми витаминами
В некоторых вариантах предложены способы, которые включают также введение одного или нескольких витаминов. В некоторых вариантах витамин - это витамин А, В1, В2, В3, В5, В6, В7, В9, В12, С, D, Е, K, фолиевая кислота, пантотеновая кислота, ниацин, рибофлавин, тиамин, ретинол, бетакаротин, пиридоксин, аскорбиновая кислота, холекальциферол, цианокобаламин, токоферолы, филлохинон, менахинон.
В некоторых вариантах витамин является жирорастворимым, таким как витамины A, D, Е, K, ретинол, бета-каротин, холекальциферол, токоферолы, филлохинон. В предпочтительном варианте жирорастворимый витамин представляет собой токоферол полиэтиленгликольсукцинат (TPGS).
Комбинированная терапия с частичной внешней билиарной диверсией (PEBD)
В некоторых вариантах предложены способы, включающие также применение частичной внешней билиарной диверсии для лечения пациентов, у которых еще не развился цирроз. Это лечение помогает уменьшить циркуляцию желчных кислот/солей в печени, чтобы уменьшить осложнения и предотвратить необходимость ранней трансплантации у многих пациентов.
Эта хирургическая техника включает отделение сегмента кишечника длиной 10 см от остального кишечника для использования в качестве желчного канала (канала для прохождения желчи). Один конец канала соединяют с желчным пузырем, а другой конец выводят через кожу с образованием стомы (искусственное хирургическое отверстие для вывода отходов). Частичную внешнюю билиарную диверсию можно использовать для пациентов, которые не пригодны для полной медицинской терапии, особенно пациентов старшего возраста. Такая процедура не поможет юным пациентам, например, младенцам. Частичная внешняя билиарная диверсия может уменьшить интенсивность зуда и привести к патологически низким уровням холестерина в крови.
Комбинированная терапия с применением ASBTI и урсодиола
В некоторых вариантах ASBTI вводят в комбинации с урсодиолом или урсодезоксихолевой кислотой, хенодезоксихолевой кислотой, холевой кислотой, таурохолевой кислотой, урсохолевой кислотой, гликохолевой кислотой, гликодезоксихолевой кислотой, тауродезоксихолевой кислотой, таурохолатом, гликохенодезоксихолевой кислотой, тауроурсодезоксихолевой кислотой. В некоторых случаях увеличение концентрации желчных кислот/солей в дистальной области кишечника вызывает регенерацию кишечника, уменьшает повреждения кишечника, уменьшает транслокацию бактерий, ингибирует высвобождение свободных радикалов кислорода, ингибирует образование провоспалительных цитокинов или любую комбинацию указанных процессов.
ASBTI и второй активный компонент применяют таким образом, чтобы обеспечить терапевтически эффективное количество композиции. Такое терапевтически эффективное количество образуется из комбинации ASBTI с другим активным компонентом (например, урсодиолом), в которой каждый компонент берут в терапевтически эффективном количестве, или благодаря дополнительным или синергическим эффектам, возникающим в композиции, причем каждый компонент тоже применяют в субклиническом терапевтически эффективном количестве, т.е. таком количестве, которое при применении отдельно обладает пониженной эффективностью в указанных здесь терапевтических целях, но при применении в комбинации проявляет терапевтическую эффективность. В некоторых вариантах применение комбинации ASBTI с любым другим активным компонентом, как здесь описано, охватывает комбинации, в которых ASBTI или другой активный компонент присутствуют в терапевтически эффективном количестве, а другой присутствует в субклиническом терапевтически эффективном количестве при том, что композиция терапевтически эффективна благодаря эффектам дополнения и синергизма. Использованный здесь термин ''эффект дополнения'' описывает комбинированный эффект от двух (или более) фармацевтически активных компонентов, который равен сумме эффектов от каждого компонента, взятого отдельно. Любая подходящая комбинация ASBIT с одним или более указанными выше другими активными компонентами и необязательно с одним или более фармацевтически активными веществами рассматривается как вхо
- 50 030839 дящая в объем описанных способов.
В некоторых вариантах конкретный выбор соединений зависит от диагноза, поставленного лечащими врачами, и их заключения о состоянии пациента и соответствующей методики лечения. Соединения необязательно вводят параллельно (например, одновременно, в основном одновременно или по заданной методике) или последовательно в зависимости от природы заболевания, расстройства или состояния пациента и реального выбора соединений. В некоторых случаях определение порядка повторного введения и количества каждого терапевтического компонента во время лечения основано на оценке болезни, которую лечат, и состояния пациента.
В некоторых вариантах терапевтически эффективные дозы варьируют, когда лекарства применяют в лечебных комбинациях. Способы экспериментального определения терапевтически эффективных доз лекарств и других компонентов, применяемых в режимах комбинированного лечения, описаны в литературе.
В некоторых вариантах описанной здесь комбинированной терапии дозы совместно вводимых соединений варьируют в зависимости от типа используемого дополнительного лекарства, болезни или состояния, которое надо лечить, и т.п. Кроме того, при введении совместно с одним или более биологически активными компонентами предложенное соединение необязательно вводят либо одновременно с биологически активными компонентами, либо последовательно. В некоторых случаях при последовательном введении лечащий врач принимает решение о последовательности введения описанных здесь терапевтических соединений в комбинации с дополнительным терапевтическим компонентом.
Несколько терапевтических компонентов (по меньшей мере один из которых является описанным здесь терапевтическим соединением) необязательно вводят в любом порядке или даже одновременно. Если вводить одновременно, необязательно предлагать несколько терапевтических компонентов в одной форме, унифицированной форме или многих формах (в качестве только примера либо в виде одной пилюли либо двух пилюлей). В некоторых случаях один из терапевтических компонентов необязательно назначают в виде многих доз. В других случаях оба компонента необязательно назначают в виде многих доз. Если вводят не одновременно, время между дозами может быть любым, например, от более нуля недель до менее четырех недель. Кроме того, комбинированные способы, соединения и препараты не следует ограничивать приемом только двух компонентов; также рассматривается применение нескольких терапевтических компонентов (включая два или несколько описанных здесь соединений).
В некоторых вариантах режим дозирования для лечения, профилактики или ослабления состояния, которое пытаются облегчить, модифицируют в соответствии с многими факторами. Эти факторы включают расстройство, которое причиняет страдания пациенту, а также возраст, массу, пол, питание и медицинское состояние. Таким образом, в разных вариантах реально применяемый режим дозирования варьируется и отклоняется от рассмотренных здесь режимов.
В некоторых вариантах фармацевтические компоненты, входящие в описанную здесь комбинированную терапию, предлагают в комбинированной лекарственной форме или отдельных лекарственных формах, предназначенных для одновременного введения. В некоторых вариантах фармацевтические компоненты, входящие в комбинированную терапию, вводят последовательно с любым терапевтическим соединением, введенным в режиме, называемом двухстадийным введением. В некоторых вариантах режим двухстадийного введения предусматривает последовательное введение активных компонентов или разнесенное во времени введение отдельных активных компонентов. В некоторых вариантах период времени между введением нескольких соединений находится в пределах, в качестве неограничивающего примера, от нескольких минут до нескольких часов в зависимости от свойств каждого фармацевтического компонента, таких как активность, растворимость, биодоступность, полупериод жизни в плазме и его кинетический профиль.
В некоторых вариантах здесь предложены способы комбинированной терапии. В некоторых вариантах описанные здесь композиции включают дополнительный терапевтический компонент. В некоторых вариантах описанные здесь способы включают введение второй лекарственной формы, содержащей дополнительный терапевтический компонент. В некоторых вариантах описанную здесь комбинированную терапию указанными здесь композициями проводят в рамках режима. Поэтому дополнительные терапевтические компоненты и/или дополнительную терапевтическую форму можно назначать пациенту либо напрямую либо косвенно и одновременно или последовательно, используя описанные здесь композиции и препараты.
Наборы
В другом аспекте здесь предложены наборы, включающие устройство для ректального введения предварительно помещенной в него фармацевтической композиции, описанной здесь. В некоторых вариантах такие наборы содержат устройство для перорального введения и описанную здесь фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах наборы включают предварительно заполненный пакет или пузырек для перорального введения, в то время как в других вариантах наборы включают предварительно заполненные баллоны для введения ректальных гелей. В некоторых вариантах наборы включают предварительно заполненные шприцы для введения ротовых клизм, в то время как в других вариантах наборы включают предварительно заполненные шприцы для введения ректальных гелей. В некоторых
- 51 030839 вариантах наборы включают предварительно запаянные жестяные банки для введения ректальной пены.
Высвобождение в дистальной области подвздошной кишке и/или толстой кишке
В некоторых вариантах лекарственная форма представляет собой матрицу (например, матрицу с гипермеллозой), которая обеспечивает регулируемое высвобождение активного компонента в дистальной области тонкой кишки, ближней области подвздошной кишки, дистальной области подвздошной кишки и/или толстой кишке. В некоторых вариантах лекарственная форма представляет собой рНчувствительный полимер (например, матрицу ММХ™ от Cosmo Pharmaceuticals) и обеспечивает регулируемое высвобождение активного компонента в подвздошной кишке и/или толстой кишке. Примеры таких рН-чувствительных полимеров, пригодных для регулируемого высвобождения, включает и не ограничивается этим: полиариловые полимеры (например, анионные полимеры метакриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты, например, полимеры Carbopol®), которые включают кислотные группы (например, -СООН, -SO3H) и набухают в кишечнике при основных рН (например, рН примерно от 7 до примерно 8). В некоторых вариантах лекарственная форма, пригодная для регулируемого высвобождения в дистальной области подвздошной кишки, содержит активный компонент в виде микрочастиц (например, активный компонент с частицами микронного размера). В некоторых вариантах ядро поли(й1лактид-ко-гликолид) (PLGA), разлагающегося не ферментами, подходит для высвобождения ASBTI в дистальной области подвздошной кишки. В некоторых вариантах лекарственная форма с ASBTI покрыта кишечнорастворимым полимером (например, это может быть Eudragit® S-100, ацетатфталатцеллюлоза, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, анионные полимеры метакриловой кислоты, сложных эфиров метакриловой кислоты и т.п.) для доставки в конкретный центр подвздошной кишки и/или толстой кишки. В некоторых вариантах бактериально активированные системы подходят для целевой доставки в подвздошную кишку. Примеры активированных микрофлорой систем включают лекарственные формы, содержащие пектин, галактоманнан и/или Azo гидрогели и/или конъюгаты активного компонента с гликозидами (например, конъюгаты с D-галактозидом, в-О-ксилопиранозидом и т.п.). Примеры ферментов желудочно-кишечной микрофлоры включают бактериальные гликозидазы, такие как, например, D-галактозидаза, e-D-глюкозидаза, a-L-арабинофуранозидаза, в-Э-ксилопиранозидаза или т.п.
Описанные здесь твердые лекарственные формы необязательно включают описанное дополнительное терапевтическое соединение и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, таких как совместимый носитель, связующее, наполнитель, суспендирующий компонент, ароматизатор, подсластитель, дезинтегратор, диспергатор, поверхностно-активное вещество, смазка, краситель, разбавитель, солюбилизатор, увлажнитель, пластификатор, стабилизатор, усилитель проникновения, смачивающий компонент, противопенный компонент, антиоксидант, консервант или одну или несколько их комбинаций. В некоторых аспектах предложено покрытие оболочкой. В некоторых аспектах предложена пленочная оболочка для препарата с соединением формулы II с применением стандартной процедуры нанесения покрытия, описанной, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000). В одном варианте описанное здесь соединение находится в виде частиц и некоторые или все частицы соединения покрывают оболочкой. В некоторых вариантах некоторые или все частицы описанного здесь соединения инкапсулированы в микрокапсулы. В некоторых вариантах частицы описанного здесь соединения не инкапсулированы и не покрыты оболочкой.
Ингибитор ASBT (например, соединение формулы II) применяют при изготовлении медикаментов для профилактического и/или терапевтического лечения холестаза или холестатического заболевания печени. Способ лечения любого описанного здесь заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в таком лечении, включает введение указанному пациенту фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере один описанный здесь ингибитор ASBT или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или его фармацевтически приемлемый сольват в терапевтически эффективном количестве.
Скрининг
В некоторых вариантах предложены способы и наборы для идентификации соединений, пригодных для лечения холестаза или холестатические заболевания печени. В некоторых вариантах здесь предложены анализы для идентификации соединений, которые селективно ингибируют ASBT, следующим способом:
a) получение клеток, моделирующих клетки кишечника;
b) контактирование клеток с соединением (например, описанным здесь соединением);
c) определение или измерение влияния соединения на активность ингибитора ASBT.
В некоторых вариантах предложены анализы для идентификации соединений, которые являются несистемными, следующим способом:
a) получение клеток, моделирующих проницаемость кишечника (например, клеток Сасо-2);
b) культивирование клеток в виде монослоя на полупроницаемых пластиковых носителях, прилаженных к стенкам многолуночного планшета для культивирования;
- 52 030839
c) контактирование апикальной или базолатеральной поверхности клеток с соединением (например, с описанным здесь соединением) и инкубация в течение нужного периода времени;
d) определение или измерение влияния концентрации соединения на обеих сторонах монослоя методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (LC-MS) и компьютерный расчет проницаемости кишечника по соединению.
В некоторых вариантах несистемное соединения идентифицируют подходящими параллельными анализами проницаемости искусственной мембраны (РАМРА).
В некоторых вариантах несистемное соединения идентифицируют с помощью выделенных препаратов кишки, перфузированных в сосуды.
В некоторых вариантах предложены анализы для идентификации соединений, которые ингибируют рециклинг солей желчных кислот следующим способом:
a) получение клеток, моделирующих клетки кишечника, с апикальными транспортерами желчных кислот (например, клетки BHK, СНО);
b) инкубация клеток с соединением (например, описанным здесь соединением и/или меченной изотопом желчной кислотой (например, 14С таурохолатом) в течение нужного периода времени;
c) промывание клеток подходящим буфером (например, насыщенным раствором фосфатного буфера);
d) определение или измерение остаточной концентрации изотопно-меченной желчной кислоты в клетках.
Примеры
Пример 1: синтез йодной соли диамида 1-фенэтил-1-((1,4-диазабицикло[2.2.2]октанил)пентил)имидодикарбонимида
Стадия 1: синтез 5-(1,4-диазабицикло[2.2.2]октанил)-1-йодпентан иодида
1,4-диазабицикло[2.2.2]октан суспендируют в ТГФ. По каплям добавляют йодпентан и смесь кипятят с обратным холодильником в течение суток. Реакционную смесь фильтруют.
Стадия 2: синтез №фенэтил-5-(1,4-диазабицикло[2.2.2]октанил)-1-йодпентан йодида
5-(1,4-диазабицикло[2.2.2]октанил)-1-йодпентан йодид суспендируют в ацетонитриле. Добавляют по каплям фенэтиламин и смесь кипятят с обратным холодильником в течение суток. Реакционную смесь фильтруют.
Стадия 3: синтез диамид йодида 1-фенэтил-1-((1,4-диазабицикло[2.2.2]октанил)пентил)имидодикарбонимида.
№фенэтил-5-(1,4-диазабицикло[2.2.2]октанил)-1-йодпентан йодид нагревают с дициандиамидом в н-бутаноле в течение 4 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении.
Соединения в табл. 1 получают описанными здесь способами с применением соответствующих ис ходных веществ.
Таблица 1
Соединение № Структура
1 ΝΗ ΝΗ ,- р η X А А J I н I 1
- 53 030839
2 И ах
3 < /UMC-x a a ζνΧ /1 + ι η η 1 1
4 νη νη ,- г η Λ λ λ / N NN О н ι 1
5 к 11 ΝΗ ΝΗ a a z^<{J η η ι 1
6 νν ,- г η χ λ λ 1 Η 1 1
7 CH3CO2· , / ΝΗ ΝΗ сн3со2< Ν— γ NN N Η Η Η 1
8 ΝΗ ΝΗ ι л a ' ΤΤ NN N >Τ Η Η Η 4 0
9 ^OMe ΝΗ N ι- Γ Ί X λ Λ ^xjfj 1 Η 1 1
10 ^pAA-^Xp
11 ΝΗ ΝΗ \ / C |) χ Λ Λ /xJnCAJ 1 Η Η (
Пример 2. Анализ in vitro ингибирования поглощения желчных кислот в присутствии ASBT
Клетки почки детеныша хомяка (ВНК) трансфектировали с кДНК человеческого ASBT. Клетки высеяли в 96-луночные планшеты с культурой ткани при плотности 60000 клеток/лунку. Анализы проводили во время высевания в течение 24 ч.
В день анализа монослой клеток промыли 100 мл буфера. Добавили в каждую лунку тестовое соединение вместе с 6 мМ [14С] таурохолата в буферном растворе (конечная концентрация 3 мМ [14С] таурохолата в каждой лунке). Культуры клеток инкубировали в течение 2 ч при 37°C. Лунки промыли PBS. В каждую лунку добавили жидкость для измерения счета сцинцилляций, клетки встряхивали в течение
- 54 030839 мин для определения радиоактивности в каждой лунке. Тестовое соединение, которое значительно ингибирует активность ASBT, показывает, что в клетках обнаружен низкий уровень радиоактивности.
Пример 3. Анализ in vitro секреции GLP-2
Человеческие клетки NCI-H716 применили для моделирования L-клеток. За двое суток до каждого анализа клетки высеяли в 12-луночные планшеты, покрытые Matrigel®, для индуцирования адгезии клеток. В день анализа клетки промыли буфером. Клетки инкубировали 2 час со средой или с тестовым соединением. Экстрацеллюлярную среду анализировали на присутствие GLP-2. Пептиды среды выделили с помощью обращенно-фазовой адсорбции и экстракты выдержали до анализа. Присутствие GLP-2 анализировали методом иммуноферментного анализа ELISA Обнаружение повышенного уровня GLP-2 в лунке, содержащей тестовое соединение, показывает, что тестовое соединение усиливает секрецию GLP-2 из L-клеток.
Пример 4. Анализ in vivo биодоступности
Тестовые соединения солюбилизировали в солевом растворе. Крысам Sprague Dawley ввели дозы 210 мг/кг массы тела внутривенно и перорально. Образцы периферической крови отбирали из бедренной артерии через интервалы до 8 ч. Концентрацию соединений в плазме определяли методом количественной ВЭЖХ и/или масс-спектрометрии. Для соединений определяли клиренс и значения AUC.
Для перорального дозирования биодоступность определяли путем отбора крови из портальной вены. Для определения суммарной абсорбции лекарства без клиренса за первый проход в печени в бедренную вену и портальную вену печени вставляли трубки. Долю абсорбции (F) рассчитывали по формуле
Пример 5. Анализ для определения уровня желчных кислот в энтероцитах и в просвете подвздошной кишки
Уровень желчных кислот в просвете подвздошной кишки у крыс SD определяли путем промывки 3см участка дистальной области подвздошной кишки стерильной холодной PBS. Для определения уровня желчной кислоты в интерэнтероцитах после дополнительной промывки с PBS такой же участок подвздошной кишки взвесили и затем гомогенизировали в свежей порции PBS. Уровень холевой кислоты, DCA, LCA, хенодезоксихолевой кислоты и урсодезоксихолевой кислоты определяли методом ГЖХ/МС/МС.
Пример 6. Животное для определения эффекта терапии холестаза или холестатического заболевания печени
Для тестирования описанных здесь композиций на крысах использовали модель холестаза или холестатического заболевания печени у Mdr2-нокаутных мышей (с помощью тетрахлорида углерода/фенобарбитала). Животным перорально вводили композицию, включающую ASBTI, такой как 100В, 264W94; SD5613; SAR548304B; SA HMR1741; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(М-[^)-а[М-(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил]карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(М-[^)-а-[М-(^)-1-карбокси-2-^)-гидроксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил]карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(К-[^)-а-[М-(^)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]4-гидроксибензил]карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(М-{^)-а-[М-(^)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин или 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио8-[М-(^)-а-карбокси-4-гидроксибензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин.
Холестаз или холестатические заболевания печени количественно оценивали на основании содержания суммарных желчных кислот и билирубина в сыворотке по сравнению с этим параметром у контрольных мышей/крыс, которым ввели плацебо. Желчные кислоты/соли в сыворотке определяли с помощью ELISA со специфическими антителами к холевой кислоте и CCDCA. Уровень билирубина в сыворотке определяли с помощью автоматических рутинных анализов. Альтернативно отбирали пробу печени мышей и оценивали патологию гепатоцеллюлярного повреждения.
Пример 7. Изучение влияния введенных перорально LUM001 и 1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-дибутил-7(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]бутил]4-аза-1азонийбицикло[2.2.2]октанметан сульфоната (соединение 100В) на уровень GLP-2 в плазме нормальных крыс
12-недельным самцам крыс после голодания в течение 16 ч ввели пероральные дозы в количестве 0, 3, 30, 100 мг/кг ингибиторов ASBTI - LUM001 или 1 -[4-[4-[(4R,5R)-3,3-дибутил-7-(диэтиламино)2,3,4,5тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]бутил]4-аза-1-азоний бицикло[2.2.2]октанметан сульфоната (синтезирован Nanosyn Inc., CA, USA) в водной смеси валинпирролидин (n = 5 на группу). Отбирали образцы крови объемом 0.6 мл в каждый момент времени из хвостовой вены с помощью капилляров с гепарином через 0, 1, 3 и 5 ч после введения соединений и определяли уровень GLP-2 в плазме. Для консервирования образца крови во время 10 мин центрифугирования и хранения при -70°C или ниже использовали апротинин и 10 мкл ингибитора DPP-IV на мл крови. GLP-2 (активный рМ) тестировали с помощью любых выпускаемых промышленностью наборов ELISA.
- 55 030839
Пример 8. Препараты в виде таблеток кг соединения формулы II сначала просеяли через подходящее сито (например, 500 мкм). Затем добавили в подходящий блендер (например, барабанный блендер) 25 кг моногидрата лактозы, 8 кг гидроксипропилметилцеллюлозы, просеянное соединение формулы II и 5 кг кислого фосфата кальция (безводного) и перемешали. Смесь просеяли через подходящее сито (например, 500 мкм) и снова перемешали. Просеяли примерно 50% смазки (2.5 кг, стеарат магния), добавили к смеси и недолго перемешивали. Оставшуюся смазку (2 кг, стеарат магния) просеяли, добавили к смеси и недолго перемешивали. Для получения гранул желаемого размера гранулы просеяли (например, 200 мкм). В некоторых вариантах для получения препарата с пролонгируемым высвобождением гранулы необязательно покрывали полимером, регулирующим высвобождение лекарства, типа поливинилпирролидона, целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы или сополимера метакриловой кислоты. Гранулами заполняют желатиновые капсулы.
Пример 9. Препараты для детей
Препараты в виде рассасывающихся таблеток
В следующем примере описано широкомасштабное изготовление (100 кг) соединения ASBTI формулы II (например, LUM-001 или LUM-002).
Активный компонент (LUM-001) 2.5 кг
Моногидрат лактозы NF 47.5 кг
Прежелатинизированный крахмал NF 18 кг
Микрокристаллическая целлюлоза NF 17 кг
кроскармелоза натрия NF 6.5 кг
повидон К29/32 USP 8.5 кг
Всего 100 кг
Просеяли ASBTI (2.5 кг), моногидрат лактозы NF (47.5 кг), прежелатинизированный крахмал NF (18 кг), микрокристаллическую целлюлозу NF (17 кг), кроскармелозу натрия NF (6.5 кг) и повидон K29/32 USP (8.5 кг) через сито #10 меш. Просеянный материал загрузили в миксер 600 Collette. Перемешивали 6 мин на низкой скорости без измельчителя. Смесь с предыдущей стадии загрузили в PK блендер с V-оболочкой на 20 куб. футов (модель С266200). Стеарат магния NF (0.5-1 кг) просеяли через сито 10 меш в подготовленный соответствующим образом контейнер. Добавили примерно половину стеарата магния на каждую сторону PK блендера и смешивали 5 мин. Добавили смесь с предыдущей стадии в пресс для таблеток Kikusui. На оборудовании для прессования можно изготавливать таблетки 50 мг, таблетки 75 мг и таблетки 100 мг.
Пример 10. Шипучие таблетки
Активный компонент безводный мононатрий цитрат, бикарбонат натрия и аспартам смешивают и гранулируют путем добавления спиртового раствора поливинилпирролидона. Полученные гранулы сушат, пропускают через калибратор и полученные гранулы затем смешивают с бензоатом натрия и отдушками. Гранулированный материал прессуют в таблетки с помощью альтернативного пресса с 20 мм пуансонами.
Для таблетирования можно также использовать роторный пресс с 20 мм пуансонами.
Активный компонент 4.4 мг
Бикарбонат натрия 20.5 мг
Мононатрийцитрат безводный 20.6 мг
Аспартам 1.25 мг
Поливинилпирролидон 1.0 мг
Бензоат натрия 1,5мг
Апельсиновая отдушка IFF 29G44 0.5 мг
Лимонная отдушка IFF 29М194 0.25 мг
Абсолютированный спирт для гранулирования
Пример 11. Жевательные таблетки
40% (мас./мас.) спиртовый раствор Eudragit E100 добавили при перемешивании к активному ком- 56 030839 поненту и перемешали с образованием гранул. Полученные гранулы высушили и просеяли через сито 16 меш.
Активный компонент 4.0 мг
Eudragit Е100 0.6 мг
Сорбит прямого прессования 18.8 мг
Лактоза прямого прессования 15.6 мг
Кроскарамелоза натрия тип А 1.2 мг
Аспартам 0.3 мг
Анисовая отдушка 0.6 мг
Отдушка Butterscotch 0.6 мг
Стеарат магния 0.6 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 4.7 мг
(Avicel РН102)
47 мг
Гранулы активного компонента и эксципиенты вне гранул поместили в конический блендер и тщательно перемешали. Полученную смесь выгрузили из блендера и спрессовали на подходящем вращательном прессе с соответствующими пуансонами.
Пример 12. Таблетки для рассасывания в полости рта
Активный компонент вводят в установку с псевдоожиженным слоем и распыляют на него спиртовый раствор этилцеллюлозы.
Эксципиенты просеивают и покрытый оболочкой активный компонент гомогенизируют с эксципиентами в аппарате для смешения в условиях сухости.
Распределение и таблетирование проводят на соответствующем оборудовании с пуансонами диаметром 16 мм и радиусом кривизны 20 мм.
Давление составляет 15 кньютон±1. Твердость полученных таким образом таблеток составляет 50 ньютон ±5. Время разрушения во рту 15-20 с.
Активный компонент (с этилцеллюлозой) 4.0 мг
Ретикулярный поливинилпирролидон 20.0 мг
Крахмал 40 мг
Подсластитель 1.0 мг
Отдушка 1.0 мг
Стеарат магния 1.0 мг
67.0 мг
Пример 13. Препарат в виде порошка
Порошкообразную смесь активного компонента и поливидона (5 мас. част.) гранулируют с добавлением 7% очищенной воды (мас./мас.).
Предварительно подготовленная смесь включает следующие компоненты: карбасалат кальция (в количестве, соответствующем частям по массе ацетилсалициловой кислоты); безводную лимонную кислоту (168 мас. част.); бикарбонат натрия (232 мас. част.); лактозу (1500 мас. част.; цитрат магния (180 мас. част.); бензоат калия (250 мас. част.). Затем эту смесь уплотняют в сухом виде.
Смешивают порошкообразную смесь активного компонента и сухую утрамбованную предварительную смесь и следующие соединения: аспартам и искусственную отдушку (ванилин), которые находятся в виде порошка. Смесь порошков можно сразу упаковать в пакетики.
- 57 030839
Активный компонент 4.0 мг
Поливидон 0.2 мг
Карбасалат кальция 2.6 мг
Лимонная кислота 6.7 мг
Бикарбонат натрия 9.3 мг
Лактоза 60 мг
Цитрат магния 7.2 мг
Бензоат калия 10 мг
100 мг
Пример 14. Конфеты-тянучки
Примерно 50 фунтов теплой воды смешали с примерно 50 фунтами желатина в сосуде для смешения и получили 100 фунтов желированного соединения, состоящего из гомогенной смеси 50/50 воды и желатина. К желированному соединению добавили примерно 0.1-10 мас.% бисульфата натрия для уменьшения рН желированного соединения примерно до 3.5.
Желированное соединение в сосуде для смешения перемешивают с примерно 6 фунт воды, 38.3 фунт сахарозы и 50 фунт кукурузного сиропа с образованием конфетной суспензии. Если активный компонент является лекарством, не чувствительным к нагреванию, то его добавляют в конфетную суспензию до обработки. В конфетную суспензию следует добавить примерно 0.1 мас.% цитрата натрия для поддержания рН суспензии на уровне примерно 3.0-3.5.
Конфетную суспензию нагревают до температуры примерно 180°F до ее продвижения через сосуд для хранения до статического нагревателя, в статическом нагревателе конфетную суспензию нагревают до температуры примерно 240-245°F, что приводит к дегидратации суспензии до содержания сухих веществ по Бриксу примерно 78.
После нагревания конфету направляют в вакуумную камеру, где она еще дегидратируется до показателя Брикса примерно 80. После камеры прогретую конфету помещают в дозатор, где добавляют к ней примерно 1.5 мас.% клубничной отдушки и примерно 1 мас.% красителя из красной капусты. Чтобы сбалансировать отдушку, добавляют к прогретой конфете примерно 0.1 мас.% лимонной и примерно 0.1 мас.% молочной кислоты.
После введения отдушки прогретую конфету помещают в могуль-машину и затем отверждают. После отверждения конфет их помещают в очистной барабан для удаления любого крахмала, который остается на конфетах. После очистки конфет в барабан добавляют примерно 1 мас.% фракционированного кокосового масла и примерно 1 мас.% карнаубского воска для покрытия конфет и предотвращения их слипания.
Водные фармацевтические композиции по настоящему изобретению составляют путем приготовления смеси гидроксиэтилцеллюлозы, растворенной в 50 мл очищенной воды, и 0.5 мл апельсиновой отдушки с двухосновным фосфатом калия и одноосновным фосфатом калия (добавленными из смеси с горячей водой). Затем добавляют 4.0 мг активного компонента и перемешивают до растворения. Гидроксид натрия добавляют для установления рН от 6.7 до примерно 6.9.
- 58 030839
Активный компонент 4.0 мг
Г идроксиэтилцеллюлоза 10 мг
Двухосновный фосфат калия 4.5 мг
Одноосновный фосфат калия 4.5 мг
Гидроксид натрия 0.1 мл
Апельсиновая отдушка 0.5 мл
Очищенная вода 50 мл
Ниже предложены альтернативные жидкие препараты для перорального введения. В каждый препарат ниже можно добавить 0.5-2% подсластителя, такого как сукралоза, маннит, сахароза, и/или отдушку в количестве 0.5-2%, такую как виноград, вишня, жевательная резинка, апельсин, лимон, клубника. Полипропиленгликоль можно заменить одним из PEGs.
Компоненты Концентрация
LUM001 0.02-4 мг/мл
Пропиленгликоль 10-300 мг/мл
Вода q.s. до 1 мл
LUM001 0.02-4 мг/мл
PEG 200 (или 300, 400, 600) 10-300 мг/мл
Вода, q.s. до 1 мл
LUM001 0.02-4 мг/мл
Пропиленгликоль 10-300 мг/мл
Лаурилсульфат натрия 1-10 мг/мл
Вода q.s. до 1 мл
LUM001 0.02-4 мг/мл
Пропиленгликоль 10-300 мг/мл
Полоксамер 188 1-10 мг/мл
Вода q.s. до 1 мл
Пример 16. Препараты в форме саше
Для изготовления детского лекарства в виде саше используют следующий препарат. Можно добавить подсластитель в количестве 0.5-2%, такой как сукралоза, маннит, сахароза, и/или ароматизатор в количестве 0.5-2%, такой как виноград, вишня, жевательная резинка, апельсин, лимон, клубника. Сахар и лаурилсульфат натрия можно заменить на другие поверхностно-активные вещества.
Компоненты Концентрация
LUM001 0.05-10 мг
Растворимый разбавитель 10-500 мг
Сахар 10-250 мг
Лаурилсульфат натрия 5-50 мг
Отдушка 10-100 мг
- 59 030839
Пример 17. Опыты на животных
Подготовка животных. Самцов диабетических крыс линии Zucker с ожирением (ZDF/GmiCrl-fa/fa) получили от Charles River (Raleigh, NC) и выдержали в регулируемых условиях (цикл свет-темнота 12:12, 24°С при относительной влажности 50%) со свободным доступом грызунов к пище (Purina 5008, Harlan Teklad, Indianapolis, IN). Все крысы прибыли в возрасте семь недель (± 3 суток). Через неделю периода ассимиляции крыс анестизировали изофлураном (Abbott Laboratories, IL), отбирали образцы крови из хвостовой вены в 9 ч утра без голодания. Уровень глюкозы в крови определяли глюкометром (Bayer, Leverkusen, Germany). Для получения сбалансированных по лечению групп крыс ZDF разделили на шесть групп по базовому уровню глюкозы: носитель (0.5% НРМС, 0.1% Tween80) и пять доз 264W94 (0.001, 0.01, 0.1, 1, 10 мг/кг). Все лечение проводили перорально через зондовое питание животных дважды в сутки в течение двух недель и отбирали образцы крови из хвостовой вены в конце каждой недели в 9 ч утра без голодания. Образцы фекалий собирали через 24 ч во время второй недели лечения.
Определение параметров клинической химии. Содержание неэтерифицированных жирных кислот (NEFA), желчных кислот и желчных кислот в фекалиях определяли с помощью химического анализатора Olympus AU640 (Beckman Coulter, Irving, TX).
Изменение выделения желчных кислот с фекалиями и концентрации желчных кислот в плазме. В зависимости от дозы 264W94 при пероральном введении увеличивалось содержание желчных кислот в фекалиях. Концентрации желчных кислот в фекалиях увеличивались в 6.5 раз при ED50 0.17 мг/кг по сравнению с крысами, которых лечили носителем. Содержание NEFA в фекалиях также несколько увеличивалось у крыс, леченных 264W94. Напротив, концентрации желчных кислот в плазме леченых крыс уменьшалось в зависимости от дозы 264W94. См. фиг. 1.
Концентрации желчных кислот в плазме у крыс ZDF после введения возрастающих доз SC-435 и LUM002. Самцам крыс ZDF (n = 4) вводили носитель SC-435 (1, 10 или 30 мг/кг) или LUM002 (0.3, 1, 3, 10 или 30 мг/кг) перорально дважды в день в течение 2 недель. Концентрацию желчных кислот в плазме определяли в конце второй недели. Уровень желчных кислот в плазме уменьшался для всех доз SC-435 и LUM002. Данные представлены в виде средних значений ± SEM. См. фиг. 2.
Пример 18
Опыты на животных по влиянию длительности действия и моменту начала действия ASBTI в единичной пероральной дозе LUM001 и суммарный уровень желчных кислот в сыворотке после еды у собак бигль
Тестируемое соединение: LUM001 - форма I
Приготовление дозы и введение: LUM001 растворили в воде до концентрации, необходимой для введения 0.2 мл/кг раствора. Растворы помещали в желатиновые капсулы Torpac Inc., размер 13 Batch 594, East Hanover NJ, и вводили перорально.
Собаки. Самцов собак породы Бигль получили от Covance Research Products, Cumberland VA or Marshall Farms USA, Inc., North Rose NY. В этих опытах использовали всего 20 собак возраста 1-5 лет с массой тела 6.8-15.6. Собак выдерживали при 12 ч цикле день/ночь, ограничивая доступ к пище в течение 1 ч в сутки (Richman Standard Certified Canine Diet #5007, PMI Nutrition, Inc., St Louis МО) от 7 до 8 ч утра. Они были натренированы на быструю еду специальной пищи в течение 20 мин (1 can. 397g, Evanger's 100% Beef for Dogs, Evanger's Dog and Cat Food Co., Inc., Wheeling IL, смешанной с 50 г острого сыра чеддер).
Определение суммарных желчных кислот (SBA) в сыворотке. SBA определяли методом ферментного анализа. Значения SBA представлены как мг суммарных желчных кислот на мл сыворотки.
Контрольные опыты по определению увеличения и длительности увеличения системных желчных кислот в сыворотке. Предшествующие работы показали, что SBA собак породы Бигль возрастает до пикового значения через час после кормления, как указано выше, остается на этом уровне в течение 4 час и затем уменьшается. Для подробного определения на этом уровне 6 собакам дали тестовую пищу и отбирали образцы крови для определения SBA через 30, 0, 30, 60, 65, 70, 80, 90, 120, 180, 240, 360, 480, 720, 1410 и 1440 мин с момента кормления. Оставшуюся пищу убирали через 20 мин после того, как ее предложили собакам первый раз. Для определения способа продолжения уровня повышенных значений SBA, 6 собакам давали пищу при 0 ч и еще половину этой пищи через 4 ч после первого приема пищи. Образцы крови отбирали через 0, 1, 2, 3, 4, 4.5, 6, 7 и 8 ч. Полученные в этих опытах кривые уровня SBA в зависимости от времени использовали как референтные значения для определения момента отбора образцов крови в опытах с LUM001. Если возможно, в опытах с тестовым соединением каждую собаку использовали для одновременного контроля собственно состояния, а средние значения SBA служили референтными значениями, с которыми сравнивали все другие средние значения.
Опыты по определению момента начала активности LUM001. LUM001 вводили перорально в концентрациях 0, 0.01, 0.05, 0.2 и 1 мг/кг, собакам, n=6, через 1 ч после кормления стандартной экспериментальной пищей. Образцы крови для определения SBA отбирали через 30, 0, 30, 60, 65, 70, 80, 90, 120 и 180 мин с момента кормления. Каждая собака служила для ее собственного контроля, и средние уровни SBA сравнивали со средним уровнем SBA через 60 мин.
- 60 030839
Таблица 1. Начальная активность LUM001 по отношению ______к желчным кислотам в собачьей сыворотке
Желчные Кислоты в Сыворотке (мг/мл)
SD-5613 Время (мин) Вода, п=6 0.01 мг/кг, п=6 0.05 мг/кг, п=6 0.2 мг/кг, п=6 1 мг/кг, п=6
Среднее вuaufiMMe J ГЭ Я Ч FT Fi С SEM Среднее значение SEM Среднее значение SEM Среднее значение SEM Среднее значение SEM
-30 22 03 1 5 0 1 1.4 0 1 24 05 2 1 0 2
0 20 0.3 14 0.1 2,1 19 02 2.S 0 4
30 6 9 2.1 5.8 2.5 же 2.3 1.1 2 1 7 6 18
60ι 17 8 3.2 14 6 2J 10 4 1.2 19.1 2,7 13 8 14
65 16 6 же 13.9 2.4 12 2 17 14,9 17 13 5 14-
И i 1<2 и 14,1 .22 12.0 1,6 Ш 2 3 15 4 18·
80 «л 2,3 12 8 1J 10.0 13 14.3 2.2 12.1 14.
90 j 1S.2 о 11.0 2.0 88 16 9> 0.6 7 4' 1.2
120 15.5 36 10 8 1.7 6 5' 1.2 4Г 0J 3 0’ 0.1
180 14 7 3 1 11.0 16 6 5* 1 2 ! 4 0 as 2.6* 02
Всех животных кормили на 0 мин и вводили дозу препарата на 60 мин *= р<0.5 по сравнению со значением на 60 мин той же кривой двухстороннего двухвыборочного теста
Опыты по определению длительности действия LUM001. У собак однократная экспериментальная пища вызывает увеличение уровня SBA после еды, который увеличивается до пикового значения через 1 ч после кормления и остается постоянным в течение еще 3 ч. Предыдущие опыты (2) показывают, что LUM001 остается активным в течение более 4.5 ч. Для определения длительности действия ингибитора ASBT на основании уровня SBA после еды необходимо, чтобы в контрольной ситуации уровень SBA оставался повышенным и постоянным в течение всего периода действия соединения или чтобы соедине ние вводили задолго до того, как происходит увеличение уровня после еды, и он оставался активным в периоде без пищи в течение длительных периодов до кормления. Соответственно для получения окна постоянного роста SBA использовали два альтернативных способа, которые можно было бы использовать для определения длительности действия ингибиторов ASBT.
Метод 1. Два кормления для пролонгированного повышения уровня SBA. LUM001 ввели преорально в концентрации 0.05 и 0.2 мг/кг 6 собакам через 1 ч после приема пищи. Через 4 ч после еды предложили вторую порцию еды в количестве полпорции от первой. Она тоже была съедена быстро и до конца, как и первая порция, и это привело к пролонгированному постоянному уровню SBA. Образцы крови для определения SBA отбирали через 0, 1, 1.5, 2, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 и 8 ч с момента первого кормления. Средние уровни SBA сравнили со средним уровнем SBA через 1 ч, причем каждая собака служила для контроля за ее собственным состоянием. Считают, что прекращение активности наступает в тот момент, когда среднее значение SBA ненамного ниже среднего значения через 1 ч.
Таблица 2......Время действия LUM001 на......желчныекислоты собачьей сыворотки
Желчные кислоты в сыворотке (мкг/мл)
SD5613 Время (час) Вода. Среднее значение п=6 SEM 0.05 мг/кг, п=6 Среднее значение SFM 0.2 мг/кг. п=6 Среднее значение SEM
0 25 05 1.4 0 1 1 3 0 1
1 13 1 1.3 92 If 11.1 1,5
15 96 2.0 9 1 0.6
2 14 6 1.2 67 0.6 3 8* 0.4
3 14.4 1.7
4 14.8 12 5 Т 0.7 2.5’ 0.4
45 16,6 1 5 64 0.7 зз- 0.6
5 15 8 2.0 70 0.7 3.1* 0.4
6 15 5 2,1 70 09 3 6* 0.7
7 14 4 25 74 08 3 9’ 05
........ 8 .............., 13 3 15 6 5 .... 5 8* 0 8
Все животные получали полную порцию пищи через 0 ч, через ч им вводили перорально тестовое
- 61 030839 соединение и затем кормили еще раз половинной порцией пищи через 4 ч. = р<0.05 сравнили со средним значением на такой же кривой через 1 ч с помощью двухстороннего двухвыборочного t-теста.
Метод 2. Одно кормление и увеличенный интервал между введением дозы и кормлением: Альтернативно 6 собакам вводили перорально воду или LUM001 с концентрацией 0.05 мг/кг за 1.5 ч до еды или 0.05 или 0.2 мг/кг за 2 ч до кормления. Это привело к тому, что плато повышенного уровня сдвигалось во времени от момента введения дозы. Образцы крови для определения SBA отбирали непосредственно перед введением дозы (0 или 0.5 ч) после кормления (2 ч), через 2.5, 3, 4 и 5 ч после кормления. Это позволило определить активность за время до 5.5 и 6 ч после введения дозы без второго кормления собак. Средние уровни SBA сравнили с соответствующими средними уровнями SBA у контрольных животных, которым давали воду. Считают, что прекращение активности происходит в первой временной точке, в которой среднее значение SBA ненамного ниже соответствующего контрольного среднего значения.
Таблица 3. Время действия LUM001 на желчные кислоты в собачьей сыворотке
Желчные кислоты в сыворотке (мкг/мл)
Время ввода дозы Время кормления 2 час 0.5 час 2 час 0 час 2 час 0 час 2 час
SD-5613 Время (час) Вода, п=6 Среднее значение SEM 0.05 мг/кг, п=9 Среднее значение SEM 0.05 мг/кг, п=9 Среднее значение SEM 0.2 мг/кг, п=6 Среднее значение SEM
0 1.7 0,1 : 1.3 0.1
0.5 18 0.3
2 2.0 0.3 1.7 0.1 2.0 05 i 1.7 0 3
2.5 6.9 2.1 2.5 0.6
3 17 8 3.2 9.7 2.6 9.0* 1.4 : 4.1' о.в
4 15.5 3.6 12 4 2.0 10.8 1.2 : 6 5’ 08
5 147 3.1 не 2.4 10.6 0.9 7.9* 1.1
*р<0.05 по сравнению с обработкой водой в двухстороннем двухвыборочном t-тесте без предположения об одинаковых дисперсиях
Заключение. В модели SBA собак доза ED50 (0.2 мг/кг) LUM001, введенная перорально через 1 ч после кормления, заметно снизила уровень желчных кислот в сыворотке в течение 30 мин после введения дозы и этот уровень оставался значительно пониженным в течение по меньшей мере 6 ч. Для сравнения пороговая доза 0.05 мг/кг сильно снизила уровень SBA в течение примерно 1-2 ч после введения дозы, но значительное снижение не сохранялось дольше 3 ч после введения дозы. Увеличение дозы выше уровня ED50 на 1 мг/кг не приводило к уменьшению времени начала действия и значительному понижению SBA и поддерживало максимальное торможение в течение 2 ч после введения дозы. Когда LUM001 вводили за 2 ч до кормления, доза 0.2 мг/кг была необходима для достижения заметного эффекта, который поддерживался в течение по меньшей мере 2-3 ч после кормления. Результаты этого исследования показывают, что присутствие пищи в GI тракте оказывает сильное влияние на фармакодинамическую активность ингибитора ASBT, вероятнее всего за счет изменения времени пребывания лекарства в тонком кишечнике.
Пример 19
Рандомизированное, дважды слепое, плацебо-контролируемое исследование безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики возрастающих пероральных доз LUM001 у здоровых пациентов
Исследование фазы 1 возрастающих многократных пероральных доз LUM001 у здоровых пациентов проведено рандомизированным, дважды слепым, плацебо-контролируемым методом. Это исследование проводили на одном центре. Использовали 13 групп дозирования LUM001: 10, 20, 60, 100 и 20 мг каждое утро (qAM) (2) (т.е. в ходе исследования тестировали режим второй раз), 5 мг каждый вечер (qPM), 0.5, 1, 2.5, 5, 2.5 (2), 5 (2) 0.5-5 мг qAM подбор дозы. Основная часть групп дозирования включала пациентов, которых лечили соответствующим плацебо. На графиках показаны данные для групп дозирования 0.5 (n=16), 1.0 (n=8), 2.5 (n=8), 5.0 (n=8) и 10 мг (n=8).
Для каждой qAM группы дозирования LUM001 или плацебо вводили каждый день в течение срока лечения (28 суток) непосредственно перед утренним кормлением примерно в 08:00 и после этого по необходимости отбирали кровь на анализ.
Анализ желчных кислот (SBA) в сыворотке. В день 1 отбирали кровь для определения базового значения SBA примерно через 30 мин до и после завтрака и через 30 мин после ланча и обеда. Во время
- 62 030839 лечения образцы для анализа отбирали на 2, 14 или 28 сутки (данные на 14 сутки приведены на фиг. 3) через -30, 30, 60, 120 и 240 мин после каждого из 3 приемов пищи. Для каждого образца отбирали примерно 3 мл венозной крови путем венопунктуры или через заглушку венозного катетера.
SBA анализировали в рамках обычного клинического анализа образцов сыворотки в каждый момент времени.
Анализ желчных кислот в фекалиях. Образцы фекалий отбирали для всех групп дозирования за исключением группы титрования дозы: 2.5 (2) и 5 мг (2) с 9 по 14 сутки и с 23 по 28 сутки (полученные данные показаны на фиг. 4).
Экскременты, собранные за двадцать четыре часа с 9 по 14 и с 23 по 28 сутки, определяли количественно по методу Pharmacia. Фекалии собирали в контейнер для сбора за 24 ч, начиная с 08:00 и заканчивая спустя 24 ч. Эту процедуру проводили с 9 по 14 и с 23 по 28 сутки с новыми контейнерами для сбора в течение каждого 24-часового периода. Массу каждого 24-часового сбора фекалий записывали на CRFs. До анализа образцы хранили в 24-часовых контейнерах, замороженных до примерно -80°C.
Аликвоты каждого 24-часового образца фекалий, собранного с 23 по 28 сутки, объединили, гомогенизировали и провели анализ на содержание желчных кислот методом ANAPHARM. Проанализированные желчные кислоты включают хенодезоксихолевую кислоту, холевую кислоту, дезоксихолевую кислоту и литохолевую кислоту.
Заключение. Полученные результаты показали значительное уменьшение содержания желчных кислот в сыворотке и заметное увеличение количества желчных кислот в фекалиях.
Пример 20
Исследование эффективности ASBTI в снижении содержания желчных кислот в сыворотке у детей
LUM001 ввели сорокам пациентам в возрасте 18 лет. В таблице указаны характеристики пятерых детей, получивших LUM001. Лекарство вводили один раз в сутки (QD) утром в течение четырнадцати суток. Уровни системного контакта с LUM001 определили на восьмой день и подтвердили, что у детей лекарство абсорбируется минимально. Эти дозы близки к дозам, которые применяют для лечения детей с холестатическими заболеваниями печени.
Таблица 4. Фармакокинетика LUM001 у детей (исследование NB-00-02-014)
Номер пациента Лечение LUM001 (мг) Пол Доза мкг/кг Средняя экспозиция лекарства в сыворотке Average serum drug exposure (нг/мл)
0309 1.0 МУЖ 35.0 0.0
0304 1.0 МУЖ 24.3 0.0
0308 1.0 МУЖ 28.9 0.0
0410 2.5 ЖЕН 42.0 0.0
0510 5.0 МУЖ 168.4 0.0
Эффективность LUM001 определяли у детей и подростков в возрасте восемнадцать лет путем измерения суммы желчных кислот в сыворотке через восемь суток после введения дозы. Определяли уровень содержания желчных кислот в сыворотке за тридцать минут до следующего введения дозы примерно в 8 ч утра. Ребенка не кормили в течение 12 ч до забора этого образца, что считали уровнем содержания желчной кислоты в сыворотке натощак. После завтрака желчные кислоты в сыворотке определяли в течение времени до 4 ч (с 8 ч до полудня) и определяли концентрацию желчных кислот в сыворотке. Было показано, что LUM001 в целом понижает пиковое значение уровня желчной кислоты в сыворотке как натощак, так и после еды (см. таблицу). В табл. 5 показано, что у пациентов с плацебо средний уровень содержания желчной кислоты в сыворотке составлял 8.6 мкмоль/л и после еды 11.9 мкмоль/л. У пациентов, получавших лечение LUM001, эти значения составляли 6.5 мкмоль/л и 9.2 соответственно, что свидетельствует о понижении на 24 и 23% (см. фиг. 5).
- 63 030839
Таблица 5. SBA натощак и утренний пик после еды у детей
Пациенты
301 307 405 408 508 304 308 309 401 510
Доза лекарства (мг) Плацебо Плацебо Плацебо Плацебо Плацебо 1 1 1 2.5 5
Желчная кислота в сыворотке натощак (мкмоль/л) 9.1 7.4 10.5 8.3 7.7 5.6 6.8 6.9 6.0 7.4
Утренний пик после еды (мкмоль/л) 11.9 10.7 13.1 13.4 10.4 8.4 9.3 10.0 6.8 11.3
Пример 21
Клиническое тестирование эффективности ASBTI в лечении и/или ослаблении симптомов холестаза или холестатического заболевания печени у детей
Данное исследование имеет целью выяснение эффективности лечения ASBTI у детей, страдающих холестазом или холестатическим заболеванием печени.
Выбрали детей в возрасте до 12 лет, у которых был клинически диагностирован холестаз или холестатическое заболевание печени. У пациентов были диагностированы такие симптомы, как желтуха, хронический зуд, общее повышение желчных кислот/билирубина в сыворотке.
Пациенты с угрожающим жизни заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или пороками развития были исключены.
Пациентам вводили суточную пероральную дозу соединения LUM001, предназначенного для высвобождения в дистальной области подвздошной кишки. Альтернативно любые следующие соединения могут участвовать в клиническом тестировании: 264W94; SAR548304B; SA HMR1741; 1,1-диоксо-3,3дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(№[^)-а-[№(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил]карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(№ [^)-а-[Ы-(^)-1-карбокси-2-^)-гидроксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил]карбамоилметокси)-
2.3.4.5- тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1.1-диоксо-3.3-дибути.1-5-фени.1-7-метилтио-8-(\-|(1\)-а-|\(^)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил]карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-
1.2.5- бензотиадиазепин; 1.1-диоксо-3.3-диб\д'ил-5-фенил-7-метилтио-8-(\-!(1\)-а-|\-(^)-1-карбокси- пропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; или 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[№(^)-а-карбокси-4-гидроксибензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин.
Главный ожидаемый результат позволил определить долю пациентов, у которых проявляется улучшение основных признаков и симптомов, например, желтухи, общего повышение желчных кислот/солей и/или билирубина в сыворотке, зуда.
Пример 22
Клиническое тестирование эффективности ASBTI в лечении и/или ослаблении симптомов прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза 1 (PFIC-1)
Данное исследование имеет целью выяснение эффективности ASBTI в лечении детей, страдающих PFIC1.
Пациенты с генетически диагностированными аномалиями в генах АТР8В1, АВСВ11 или АВСВ4, а также PFIC-1 включаются в это исследование.
Критерии включения включают сильный зуд (более сильный, чем степени II); отсутствие отклика на урсодиол; собственную печень; генетические или иммуногистохимические признаки, совместимые с PFIC1 или синдромом Алажиля; информированное согласие; возраст 12 месяцев или старше.
Критерии для исключения включают хроническую диарею, требующую введения IV жидкости и питательных веществ; хирургическое вмешательство в энтерогепатическую циркуляцию или декомпенсированный цирроз (РТ > 16 s, alb < 3.0 г/дл, асциты, терапию диуретиками, венозное кровотечение, энцефалопатию.
Пациентам вводили суточную пероральную дозу соединения LUM001, предназначенного для высвобождения в дистальной области подвздошной кишки. Альтернативно любые следующие соединения могут участвовать в клиническом тестировании: 264W94; SAR548304B; SA HMR1741; 1,1-диоксо-3,3дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(№[^)-а-[№(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил]карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(№ ^)-а-[№(^)-1-карбокси-2-^)-гидроксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил]карбамоилметокси)-
2.3.4.5- тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(№[^)-а-[№
- 64 030839 (^)-1-карбоксн-2-метнлпропнл)карбамонл]-4-гндрокснбензнл]карбамонлметоксн)-2,3,4,5-тетрагндро-
1.2.5- бензотиадиазепин; 1,1-дноксо-3,3-днбутнл-5-феннл-7-метнлтно-8-(№{Щ)-а-[№(^)-1-карбокснпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; или 1,1 -диоксо -3,3 -дибутил-5 -фенил-7-метилтио -8-[N-(Щ)-а-карбоксн-4-гндрокснбензнл)карбамонлметокси]-2,3,4,5 -тетрагидро -1,2,5 -бензотиадиазепин.
На стадии 1 исследование в течение 4 недель результатов увеличения дозы для определения минимально переносимой дозы пациентом. Доза 1: 14 мкг/кг/сутки в течение 7 суток; доза 2: 35 мкг/кг/сутки в течение 7 суток; доза 3; 70 мкг/кг/сутки в течение 7 суток; доза 4: 140 мкг/кг/сутки в течение 7 суток.
На стадии 2 проводится дважды-слепое, плацебо-контролируемое перекрестное исследование. Пациентов рандомизируют до максимально переносимой дозы или плацебо в течение 8 недель с последующим 2-недельными лекарственными каникулами и перекрестным исследованием для определения альтернативного режима на 8 недель.
Главный ожидаемый результат заключается в определении доли пациентов, обнаруживших улучшение основных признаков и симптомов, например, желтухи, уровня желчных кислот/солей и/или билирубина в сыворотке, зуда.
Пример 23
Клиническое тестирование эффективности ASBTI в лечении и/или ослаблении симптомов доброкачественного рецидивирующего внутригепатического холестаза или холестатического заболевания печени (BRIC)
Целью этого исследования является определение эффекта от суспензии несистемного действия ASBTI в лечении BRIC. Высвобождающуюся при рН подвздошной кишки суспензию ASBTI можно также вводить пациенту один раз в сутки.
Выбирают детей с генетически диагностируемыми аномалиями в генах АТР8В1, АВСВ11 или АВСВ4 и с симптомами нехронического, но рецидивирующего холестаза или холестатического заболевания печени.
Пациентам вводили суточную пероральную дозу соединения LUM001, предназначенного для высвобождения в дистальной области подвздошной кишки. Альтернативно любые следующие соединения могут участвовать в клиническом тестировании: 264W94; SD5613; SAR548304B; SA HMR1741; 1,1диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(Ц-[Щ)-а-[№(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-ги,дроксибензил]карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7метнлтио-8-(№[Щ)-а-[Ы-(^)-1-карбоксн-2-Щ)-гцдрокснпропнл)карбамонл]-4-гндрокснбензнл]карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-дноксо-3,3-днбутнл-5-феннл-7-метнлтно-8(М-[Щ)-а-[№(^)-1-карбоксн-2-метнлпропнл)карбамонл]-4-гндрокснбензнл]карбамонлметоксн)-2,3,4,5тетрагндро-1,2,5-бензотнадназепнн; 1,1-дноксо-3,3-днбутнл-5-феннл-7-метнлтно-8-(№{Щ)-а-[№(^)-1карбокснпропнл)карбамонл]-4-гндрокснбензнл}карбамонлметоксн)-2,3,4,5-тетрагндро-1,2,5-бензотнадназепнн; нлн 1,1-дноксо-3,3-днбутнл-5-феннл-7-метнлтно-8-[№(Щ)-а-карбоксн-4-гндрокснбензнл)карбамонлметоксн]-2,3,4,5-тетрагндро-1,2,5-бензотнадназепнн. Главный ожидаемый результат заключается в определении доли пациентов, проявляющих улучшение основных признаков и симптомов, например, желтухи, уровней желчных кислот/солей и/или билирубина в сыворотке, зуда.
Пример 24
Клиническое тестирование эффективности ASBTI в лечении и/или ослаблении симптомов холестаза или холестатического заболевания печени, связанных с полностью парентеральным питанием (TPNAC)
Целью этого исследования является определение эффекта от несистемного введения суспензии ASBTI в лечении TPN-AC. Высвобождающуюся при рН подвздошной кишки суспензию ASBTI можно также вводить пациенту один раз в сутки.
Выбирают детей с клинически диагностируемым TPN-AC и связанными с ним симптомами.
Пациентам вводили суточную пероральную дозу соединения LUM001, предназначенного для высвобождения в дистальной области подвздошной кишки. Альтернативно любые следующие соединения могут участвовать в клиническом тестировании: 264W94; SAR548304B; SA HMR1741; 1,1-дноксо-3,3днбутнл-5-феннл-7-метнлтно-8-(№[Щ)-а-[№(2-сульфоэтнл)карбамонл]-4-гндрокснбензнл]карбамонлметоксн)-2,3,4,5-те1рагндро-1,2,5-бензотнадназепнн; 1,1-дноксо-3,3-днбутнл-5-феннл-7-метнлтно-8-(Ц[(R) -а-[М-(^)-1-карбоксн-2-Щ)-гндрокснпропнл)карбамонл]-4-гндрокснбензнл]карбамонлметоксн)-
2.3.4.5- те1рагндро-1,2,5-бензотнадназепнн; 1,1-дноксо-3,3-днбутнл-5-феннл-7-метнлтно-8-(Ц-[Щ)-а- [N(^)-1-карбоксн-2-метнлпропнл)карбамонл]-4-гндрокснбензнл]карбамонлметоксн)-2,3,4,5-тетрагндро-
1.2.5- бензотнадназепнн; 1,1-дноксо-3,3-днбутнл-5-феннл-7-метнлтно-8-(№{Щ)-а-[№(^)-1-карбокснпропнл)карбамонл]-4-гндрокснбензнл}карбамонлметоксн)-2,3,4,5-тетрагндро-1,2,5-бензотнадназепнн; нлн 1,1 -дноксо -3,3 -днбутнл-5 -феннл-7-метнлтно -8-[N-(Щ)-а-карбоксн-4-гндрокснбензнл)карбамонлметоксн]-2,3,4,5-тетрагндро-1,2,5-бензотнадназепнн. Главный ожидаемый результат заключается в доле пацнентов, демонстрирующих улучшение основных признаков и симптомов, например, желтухи, уровней желчных кислот/солей и/или билирубина в сыворотке, зуда.
- 65 030839
Пример 25
Клиническое тестирование эффективности LUM-001 в лечении и/или ослаблении симптомов заболевания FIC1 или синдрома Алажиля
Тестируют детей, страдающих заболеванием FIC1 (n=15) или синдромом Алажиля (n=20) в возрасте 12 месяцев и старше.
Критерии выбора включают (1) сильный зуд (> степени II) без отклика на рутинную фармакологическую терапию; (2) собственную печень; (3) генетические или клинические признаки, совместимые с заболеванием FIC1, или гинетические признаки синдрома Алажиля; и (4) информированное согласие.
Критерии для исключения включают (1) хроническую диарею, требующую внутривенное введение жидкости или питательных веществ, и/или ее последствия или (2) хирургическое вмешательство в энтерогепатическую циркуляцию; (3) декомпенсированный цирроз (РТ > 16s, alb < 3.0 г/дл, асциты, терапию диуретиками, венозное кровотечение, энцефалопатию.
На стадии 1 в течение 4 недель увеличивали дозы LUM-001 (дозы для подростка/взрослого) для определения максимальной переносимой пациентом дозы. Доза 1-14 мкг/кг/сутки в течение семи суток; доза 2-35 мкг/кг/сутки в течение семи суток; доза 3-70 мкг/кг/сутки в течение семи суток; доза 4-140 мкг/кг/сутки в течение семи суток.
На стадии 2 проводится двойное слепое, плацебо-контролируемое перекрестное исследование. Пациентов рандомизируют до максимальной переносимой дозы или плацебо в течение 8 недель с последующей 2-недельной промывкой и перекрестным исследованием для определения альтернативного режима на 8 недель.
Возможна стадия 3 с незамаскированной терапией.
Главный ожидаемый результат: безопасность и переносимость LUM-001.
Вторичные конечные результаты: изменение площади зуда, клинические анализы, выделения желчных кислот с фекалиями, желчные кислоты в сыворотке и сывороточный 7а-гидрокси-4-холестен-3-он (7аС4).
Базовое обследование включает: генотипирование FIC1 или Jagged 1, полную историю и физическое состояние, полный перечень клинических анализов, сбор желчных кислот в фекалиях за 72 час, уровень желчных кислот в сыворотке, маркер синтеза желчных кислот (7аС4).
Стадия 1 - базовые обследования (за исключением генотипирования, истории болезни и физического состояния) повторяют в конце каждого 7-суточного периода лечения. Области зуда определяют родители, ребенок (если возможно) и врачи в начале и конце изучения каждой дозы.
Стадия 2 - базовые обследования (за исключением генотипирования, истории болезни и физического состояния) повторяют в конце каждого 8-недельного периода лечения.
Было показано, что многократные дозы LUM-001 хорошо переносятся: 2 недели каждые сутки до 5 мг/сутки (лечили 39 пациентов в возрасте 10-17 лет).
В то время как предпочтительные варианты по настоящему изобретению здесь были показаны и описаны, специалистам в данной области будет очевидно, что эти варианты служат только примером. У специалистов появятся многие варианты, изменения и замены, не отклоняющиеся от духа изобретения. Следует понимать, что на практике можно применять различные альтернативы описанных здесь вариантов изобретения. Предполагается, что последующая формула определяет объем изобретения, способы и структуры в объеме данной формулы и их эквиваленты.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение ингибитора апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBTI), имеющего структуру или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения холестатического заболевания печени у детей.
  2. 2. Применение по п. 1 для лечения зуда у пациента-ребенка или гиперхолемии у пациента-ребенка.
  3. 3. Применение по п.1, в котором указанный ASBTI снижает уровень желчных кислот у пациентаребенка.
    - 66 030839
  4. 4. Применение по п.1, в котором указанный ASBTI снижает содержание желчных кислот в сыворотке или в печени пациента по меньшей мере на 20%.
  5. 5. Применение по п.1, в котором указанный ASBTI уменьшает ксантому, содержание липопротеина X в сыворотке, ферментов печени, билирубина, желчных кислот/солей в энтероцитах или некроз и/или повреждение гепатоцеллюлярной архитектуры.
  6. 6. Применение по п.1, в котором указанный ASBTI находится в виде детской лекарственной формы.
  7. 7. Применение по п.6, где детскую лекарственную форму выбирают из раствора, сиропа, суспензии, эликсира, порошка для восстановления до суспензии или раствора, диспергируемой/шипучей таблетки, жевательной таблетки, конфеты-тянучки, леденца, холодящего леденца, драже, леденцовой полоски, распадающейся во рту таблетки, саше, мягкой желатиновой капсулы и сыпучего перорального порошка или гранул.
  8. 8. Применение по п.1, где холестатическое заболевание печени у детей представляет собой прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), PFIC типа 1, PFIC типа 2, PFIC типа 3, синдром Алажиля, синдром Дубина-Джонсона, билиарную атрезию, билиарную атрезию после процедуры по Казаи, билиарную атрезию после трансплантации печени, холестаз после трансплантации печени, заболевание печени, связанное с состоянием после трансплантации печени, заболевание печени, связанное с синдромом кишечной недостаточности, повреждение печени желчными кислотами, детский первичный склерозирующий холангит, синдром дефицита MRP2, неонатальный склерозирующий холангит, детский обструктивный холестаз, детский необструктивный холестаз, детский внепеченочный холестаз, детский внутрипеченочный холестаз, детский первичный внутрипеченочный холестаз, детский вторичный внутрипеченочный холестаз, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC), BRIP типа 1, BRIC типа 2, BRIC типа 3, общий холестаз, связанный с парентеральным питанием, паранеопластический холестаз, синдром Штауфера, холестаз, связанный с лекарствами, холестаз, связанный с инфекцией, или желчекаменную болезнь.
  9. 9. Применение по п.1, в котором системно абсорбируется менее 10% указанного 1ASBTI.
  10. 10. Применение по п.1 совместно с секвестрантом желчной кислоты или веществом, связывающим желчные кислоты.
  11. 11. Способ лечения холестатического заболевания печени у детей, включающий введение пациенту-ребенку детской лекарственной формы, содержащей детскую дозу ингибитора апикального натрийзависимого транспортера (ASBTI), имеющего структуру или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, причем детская лекарственная форма выбрана из раствора, сиропа, суспензии, эликсира, порошка для восстановления до суспензии или раствора, лингвальной/шипучей таблетки, жевательной таблетки, липкой конфеты, леденца, холодящих леденцов, пастилок, тонких полосок для рассасывания, рассасывающихся во рту таблеток, саше, мягкой желатиновой капсулы и сыпучего порошка или гранул для перорального введения.
  12. 12. Способ по п.11, в котором доза указанного ASBTI составляет 10-300 мкг/кг/сутки.
  13. 13. Способ по п.11, в котором детская лекарственная форма содержит 0.1-20 мг указанного ASBTI.
  14. 14. Способ по п.11, в котором системно абсорбируется менее 10% указанного ASBTI.
  15. 15. Способ по п.11, в котором детская лекарственная форма дополнительно содержит секвестрант желчной кислоты или вещество, связывающее желчные кислоты.
    - 67 030839
    Фекальные желчные кислоты
    Фиг. 1
    Неэтерифицированные фекальные жирные кислоты Фекальные триглицериды
    -S
    Желчные кислоты / в плазме *
    Желчные кислоты в плазме (мкмоль/л) (мг/кг)
    Фиг. 2
    - 68 030839
    Ь1
    LUM001 cttwtbjpt уровень желчных кислот AUC за 0-15 нас в опыте NB4-02-06- 003 (измерено на 1+ день: *р < 0.05: * *р < 0.01 по сравнению с плацебо)
    Фиг. 3
    IBM
    Плацебо 0.5 мг 2.5 мг 5 мг 10 мг
    LUM001 повышает среднесуточный суммарный уровень фекальных желчных кислот в опыте NE4-02-003 (измерено между 23 и 2В сутками: *р < 0.05. * *р < 0.01 по сравнению с плапнбо)
    Фиг. 4 ю
    Желчные кислоты 8 в сыворотке (мкмоль/мл) о
    24%
    Снижение р=0.04
    Натощак
    23%
    Снижение р=0.09
    После приема пищи □ Плацебо
    И Лекарство (LUM001)
    В момент измерения
    Фиг. 5
EA201490876A 2011-10-28 2012-10-26 Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей EA030839B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161553094P 2011-10-28 2011-10-28
US201261607487P 2012-03-06 2012-03-06
US201261607503P 2012-03-06 2012-03-06
PCT/US2012/062284 WO2013063512A1 (en) 2011-10-28 2012-10-26 Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490876A1 EA201490876A1 (ru) 2014-11-28
EA030839B1 true EA030839B1 (ru) 2018-10-31

Family

ID=48168608

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891154A EA201891154A1 (ru) 2011-10-28 2012-10-26 Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей
EA201490876A EA030839B1 (ru) 2011-10-28 2012-10-26 Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891154A EA201891154A1 (ru) 2011-10-28 2012-10-26 Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей

Country Status (22)

Country Link
US (9) US20140243281A1 (ru)
EP (2) EP2771003B1 (ru)
JP (4) JP6217938B2 (ru)
KR (2) KR102051030B1 (ru)
CN (2) CN104023727B (ru)
AU (3) AU2012328526B2 (ru)
BR (1) BR112014010223B8 (ru)
CA (1) CA2853285C (ru)
DK (1) DK2771003T3 (ru)
EA (2) EA201891154A1 (ru)
ES (1) ES2633766T3 (ru)
FI (1) FIC20230019I1 (ru)
FR (1) FR23C1022I2 (ru)
HK (1) HK1248117A1 (ru)
IL (2) IL232150A (ru)
MX (3) MX369466B (ru)
NL (1) NL301234I2 (ru)
PL (1) PL2771003T3 (ru)
PT (1) PT2771003T (ru)
SG (3) SG10201909122QA (ru)
WO (1) WO2013063512A1 (ru)
ZA (3) ZA201403368B (ru)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008128192A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Nike, Inc. Vision cognition and coordination testing and training
DK2637668T3 (en) 2010-11-08 2016-08-29 Albireo Ab Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
US20140243281A1 (en) * 2011-10-28 2014-08-28 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
MX363161B (es) * 2011-10-28 2019-03-13 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de hipercolemia y enfermedad hepática colestásica.
KR20230152818A (ko) * 2013-03-15 2023-11-03 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
EP3444011A1 (en) 2014-05-12 2019-02-20 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Treatment of the complications of chronic liver disease with emricasan
JP6751020B2 (ja) 2014-06-25 2020-09-02 Ｅａファーマ株式会社 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法
KR101674806B1 (ko) 2014-10-20 2016-11-10 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
CN104324307A (zh) * 2014-10-24 2015-02-04 济南高达信息技术有限公司 一种治疗脂肪泻的中药口服液制剂及其制备方法
ME03733B (me) 2015-05-20 2021-01-20 Amgen Inc Agonisti triazola apj receptora
KR101632839B1 (ko) 2015-07-10 2016-06-23 아주대학교산학협력단 레스베라트톨 유도체를 유효성분으로 포함하는 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물
SG11201805480TA (en) 2015-12-31 2018-07-30 Conatus Pharmaceuticals Inc Methods of using caspase inhibitors in treatment of liver disease
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
EP3452466B1 (en) 2016-05-03 2020-08-12 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
MA46824A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
EP3541792B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
EP3541810B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
US11046680B1 (en) 2016-11-16 2021-06-29 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as APJ receptor agonists
WO2018093580A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
US11590108B2 (en) * 2017-02-24 2023-02-28 Genfit Pharmaceutical compositions for combination therapy
WO2019032026A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
US11149040B2 (en) 2017-11-03 2021-10-19 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the APJ receptor
TW201943410A (zh) * 2018-04-10 2019-11-16 荷蘭商帝斯曼知識產權資產管理有限公司 具有彈性結構之多顆粒固體劑型
US11807624B2 (en) 2018-05-01 2023-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the APJ receptor
CA3100113A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
WO2019245448A1 (en) * 2018-06-20 2019-12-26 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11273123B2 (en) 2018-07-18 2022-03-15 USpharma Ltd Chewable pharmaceutical dosage forms
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
BR112021015799A2 (pt) * 2019-02-12 2022-01-18 Mirum Pharmaceuticals Inc Métodos para aumentar o crescimento em pacientes pediátricos com doença colestática do fígado
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202134221A (zh) * 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
CN114761079B (zh) 2019-12-04 2024-05-28 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
JP2023504644A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
CA3158276A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Per-Goran Gillberg Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023504643A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
JP2023537285A (ja) 2020-08-03 2023-08-31 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
AU2021379076A1 (en) 2020-11-12 2023-06-08 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
EP4255565A1 (en) 2020-12-04 2023-10-11 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4351725A1 (en) * 2021-05-24 2024-04-17 Astellas Gene Therapies, Inc. Compositions and methods for improved treatment of x-linked myotubular myopathy
TW202333722A (zh) * 2021-10-26 2023-09-01 美商米魯姆製藥公司 頂端鈉依賴型轉運蛋白抑制劑組合物
TW202333723A (zh) * 2021-10-26 2023-09-01 美商米魯姆製藥公司 頂端鈉依賴型膽酸轉運蛋白抑制劑(asbti)之給藥方法
US20230338392A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
CN116421590B (zh) * 2023-06-14 2023-08-29 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) 二乙酸氯己定在制备预防或/和治疗肝癌的药物中的用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6069167A (en) * 1996-01-16 2000-05-30 University Technology Corporation Use of antioxidant agents to treat cholestatic liver disease
US20040029845A1 (en) * 1998-12-23 2004-02-12 G.D. Searle & Co. Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
US20100130472A1 (en) * 2008-11-26 2010-05-27 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
WO2011022838A1 (en) * 2009-08-25 2011-03-03 British Columbia Cancer Agency Branch Polyhydroxylated bile acids for treatment of biliary disorders

Family Cites Families (277)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE580490A (fr) 1958-07-15 1960-01-08 Merck & Co Inc Compositions et procédés pour abaisser la teneur en cholestérol du sang
US3383281A (en) 1961-09-22 1968-05-14 Merck & Co Inc Method for binding bile acids in vivo
US3308020A (en) 1961-09-22 1967-03-07 Merck & Co Inc Compositions and method for binding bile acids in vivo including hypocholesteremics
US3287370A (en) 1965-06-08 1966-11-22 Mcneilab Inc Tetrahydrobenzothiepins
US3389144A (en) 1965-06-08 1968-06-18 Mcneilab Inc 5-pyridyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzothiepin-5-ols
DE1593760A1 (de) 1967-02-01 1972-06-08 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate
US3444176A (en) 1967-04-28 1969-05-13 Mcneilab Inc Certain 4-diloweralkylamino-lower alkyl - 5 - pyridyl (or phenyl)-2,3-dihydro - 1 - benzothiepins and derivatives thereof
GB1269551A (en) 1969-03-27 1972-04-06 Science Union & Cie New tricyclic derivatives and process for their manufacture
NL7017227A (ru) 1969-12-27 1971-06-29
US3694446A (en) 1970-02-24 1972-09-26 William J Houlihan 5-(substituted-benzyl)-benzocycloheptenes and-1-benzthiepines
CH537404A (de) 1970-09-24 1973-05-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenderivate
CH531000A (de) 1970-03-11 1972-11-30 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene
US3821249A (en) 1970-03-13 1974-06-28 En Nom Collectif Science Union Dibenzothiazefin derivatives
US3758528A (en) 1970-03-13 1973-09-11 Science Union & Cie Tricyclic compounds
GB1348642A (en) 1970-10-15 1974-03-20 Howard A N Hypocholesterolaemic compositions
US3769399A (en) 1971-03-05 1973-10-30 L Hagerman Intestinal bile acid binding process and compositions
GB1428110A (en) 1972-05-30 1976-03-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical antihypertensive and vasodilator compositions
US3974272A (en) 1972-09-01 1976-08-10 Merck & Co., Inc. Palatable cholestyramine coacervate compositions
CH582699A5 (ru) 1973-03-26 1976-12-15 Sandoz Ag
CH593970A5 (en) 1973-03-30 1977-12-30 Hoffmann La Roche 10-(4-Substd. piperazino) dibenzo (b,f) thiepins - CNS depressants without cataleptic side-effects
US4044010A (en) 1973-03-30 1977-08-23 Hoffmann-La Roche Inc. Dibenzo[b,f] thiepins bearing piperazinyl substitution
US3954764A (en) 1973-03-30 1976-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Dibenzo [b,f]thiepins bearing piperazinyl substitution
US3928383A (en) 1973-06-08 1975-12-23 Hoffmann La Roche Propynylamine-substituted dibenzo{8 b,f{9 thiepins and dibenz{8 b,f{9 oxepins
SE7504508L (sv) 1974-05-10 1975-11-11 Ciba Geigy Ag Nya heterocykliska s-imino-s-oxider.
SE420725B (sv) 1974-09-26 1981-10-26 Ciba Geigy Ag Sett att framstella 2,3-dihydro-1-benstiepin-4-karboxylsyraamider
US4252790A (en) 1974-10-23 1981-02-24 Interx Research Corporation Method for treating gastric ulcer-prone patients
GB1566609A (en) 1977-03-10 1980-05-08 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions containing cholestyramine and alginic acid
US4207239A (en) 1977-10-31 1980-06-10 The Upjohn Company Benzothiepins
US4153612A (en) 1977-10-31 1979-05-08 The Upjohn Company 2-Benzoxepins
US4251526A (en) 1977-10-31 1981-02-17 Mccall John M 2-Benzothiepins and compositions and methods of use therefore
US4247553A (en) 1977-10-31 1981-01-27 The Upjohn Company Methods of treating psychosis
US4247533A (en) 1978-05-01 1981-01-27 The Rockefeller University Hemoglobin A1c radioimmunoassay
IT1106718B (it) 1978-12-21 1985-11-18 Alfa Farmaceutici Spa Composizioni a base di resine anioniche salificate farmacologicamente attive
US5169857A (en) 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
AU548253B2 (en) 1981-05-11 1985-12-05 Pierre Fabre S.A. Benzoxepine derivatives and sulphur and nitrogen analogues thereof
US4647459A (en) 1983-07-20 1987-03-03 Warner-Lambert Company Confectionery compositions containing magnesium trisilicate adsorbates
ES8705837A1 (es) 1985-01-10 1987-05-16 Tanabe Seiyaku Co Un procedimiento para la preparacion de derivados de naftaleno.
US4747881A (en) 1985-02-05 1988-05-31 Warner-Lambert Company Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom
AU597671B2 (en) 1986-06-20 1990-06-07 Suntory Limited 2-Phenylbenzoxepin derivative
JPS6310746A (ja) 1986-07-01 1988-01-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフタレン誘導体
US4895723A (en) 1986-09-08 1990-01-23 Amer And Company Cholestyramine compositions and method for preparation thereof
US4814354A (en) 1986-09-26 1989-03-21 Warner-Lambert Company Lipid regulating agents
ZA876930B (en) 1986-10-07 1988-05-25 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
AU626881B2 (en) 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
US5164387A (en) 1988-07-14 1992-11-17 Hoffmann-Laroche Inc. Condensed heterocyclic compounds
US5158943A (en) 1988-11-21 1992-10-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing heterocyclic compounds
US4874744A (en) 1989-03-13 1989-10-17 University Of Cincinnati Method of using melanocyte stimulating hormone as dermatis treatment
US5275823A (en) 1989-04-27 1994-01-04 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions
DE3930696A1 (de) 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
US4997665A (en) * 1989-10-05 1991-03-05 Michigan Biotechnology Institute Dietary fibers and a process for their production
FR2661676A1 (fr) 1990-05-02 1991-11-08 Lipha Derives d'amino benzocycloalcanes, procedes de preparation et medicaments les contenant.
FI106800B (fi) 1990-12-06 2001-04-12 Hoechst Ag Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten dimeeristen sappihappojohdannaisten valmistamiseksi
IT1245890B (it) 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari.
EP0508425A1 (en) 1991-04-12 1992-10-14 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase
ES2129733T3 (es) 1991-10-17 1999-06-16 Shionogi & Co Procedimiento de preparacion de analogos de la lignina y productos de partida para estos.
US5430116A (en) 1991-12-20 1995-07-04 Hoechst Aktiengesellschaft Polymers and oligomers of bile acid derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
ES2111092T3 (es) 1992-06-12 1998-03-01 Hoechst Ag Derivados de acidos biliares, procedimiento para su preparacion y utilizacion de estos compuestos como medicamentos.
US5415872A (en) 1992-06-22 1995-05-16 Digestive Care Inc. Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing salts of bile acids
FR2698873B1 (fr) 1992-12-07 1995-02-24 Lipha Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
ZA941003B (en) 1993-02-15 1995-08-14 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
US5594001A (en) 1993-04-08 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disorders
WO1994024087A1 (en) 1993-04-16 1994-10-27 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing lignan compound
DE4314583A1 (de) 1993-04-29 1994-11-03 Astra Chem Gmbh Colestyramin enthaltende Zusammensetzung und Verfahren zu deren Herstellung
EP0624593A3 (de) 1993-05-08 1995-06-07 Hoechst Ag Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel.
TW289020B (ru) 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Sktiengesellschaft
TW289021B (ru) 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag
US5607669A (en) 1994-06-10 1997-03-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion
DE59407041D1 (de) * 1993-08-30 1998-11-12 Medichemie Ag Ursodeoxycholsäure enthaltendes Arzneimittel in flüssiger Darreichungsform
US5589358A (en) 1993-12-29 1996-12-31 Univ Wake Forest Ileal bile acid transporter compositions and methods
US5491152A (en) 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
TW474813B (en) 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
KR970005178Y1 (ko) 1994-07-06 1997-05-24 김상수 개량형 노통연관 보일러
ZA956647B (en) 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
WO1996008484A1 (en) 1994-09-13 1996-03-21 Monsanto Company Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6107494A (en) 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5994391A (en) 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US6034118A (en) 1994-11-04 2000-03-07 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds
GB9423172D0 (en) 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
US6083977A (en) 1994-12-30 2000-07-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Trienoic retinoid compounds and methods
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
US5886016A (en) 1995-09-15 1999-03-23 G.D. Searle & Co. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
CN1217656C (zh) 1995-11-02 2005-09-07 沃尼尔·朗伯公司 用于调节脂浓度的方法和药物组合物
GB9601697D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE69734100D1 (de) 1996-03-11 2005-10-06 G D Searle Llc St Louis Benzothiepinen mit wirkung als inhibitoren des ileumgallensäuretransports und der taurocholate-aufnahme
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
JP2002508652A (ja) 1996-08-23 2002-03-19 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ，インコーポレイテッド 新規なヒト増殖因子
JPH1072371A (ja) 1996-08-28 1998-03-17 Sankyo Co Ltd 回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤
US6251852B1 (en) 1996-09-18 2001-06-26 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease
US5908830A (en) 1996-10-31 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
GB9704208D0 (en) 1997-02-28 1997-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL131872A0 (en) 1997-03-11 2001-03-19 Searle & Co Composition comprising an ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and hmg co-a reductase inhibitors
DK0864582T3 (da) 1997-03-14 2003-09-29 Aventis Pharma Gmbh Hypolidemiske 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxider
PT869121E (pt) 1997-04-04 2004-10-29 Aventis Pharma Gmbh Derivados de propanolamina hipolipidemicos
DE19845402B4 (de) 1998-10-02 2005-04-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Heterocyclen substituierte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
IT1292092B1 (it) 1997-06-05 1999-01-25 Geange Ltd Impiego di derivati eterociclici aromatici azotati nel trattamento topico di affezioni di tessuti epiteliali
WO1998056757A1 (fr) 1997-06-11 1998-12-17 Sankyo Company, Limited Derives de benzylamine
GB9714274D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Zeneca Ltd Pharmaceutical composition
US6180660B1 (en) 1997-08-26 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering therapy
US6066336A (en) 1997-09-29 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Cholesterol-lowering tablets
US5900233A (en) 1997-10-16 1999-05-04 Day; Charles E. Epichlorohydrin and 1-(3-aminopropyl) imidazole copolymer and its use in treating irritable bowel syndrome
US6245797B1 (en) 1997-10-22 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardio-and-cerebrovascular disease
US6083497A (en) 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
DE19755480A1 (de) 1997-12-13 1999-06-24 Gruenenthal Gmbh Substituierte heterocyclische Benzocycloalkene und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
BR9814300A (pt) 1997-12-19 2002-02-05 Searle & Co Método de preparação de óxidos de tetraidrobenzotiepina enanciomericamente enriquecidos
GB9800428D0 (en) 1998-01-10 1998-03-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2819705C (en) 1998-02-02 2014-07-08 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
DE19825804C2 (de) 1998-06-10 2000-08-24 Aventis Pharma Gmbh 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
JP2000026300A (ja) 1998-07-02 2000-01-25 Pola Chem Ind Inc 血管内皮細胞保護医薬組成物
US6355672B1 (en) 1998-08-07 2002-03-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzothiepin derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof
WO2000010965A2 (en) 1998-08-20 2000-03-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents
DE19845403B4 (de) 1998-10-02 2005-02-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE19845405C2 (de) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
DE19845406C2 (de) 1998-10-02 2001-10-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2000035889A1 (fr) 1998-12-11 2000-06-22 Sankyo Company, Limited Benzylamines substituees
EP1140896A1 (en) 1998-12-21 2001-10-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzothiepin-anilide derivatives, their production and their use for antagonizing ccr-5
ATE240120T1 (de) 1998-12-23 2003-05-15 Searle Llc Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
EA200100704A1 (ru) 1998-12-23 2002-02-28 Джи.Ди.Сирл Ллс Комбинация для применения по сердечно-сосудистым показаниям
US6458851B1 (en) 1998-12-23 2002-10-01 G. D. Searle, Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
CN1195748C (zh) 1999-02-12 2005-04-06 G.D.瑟尔有限公司 具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸摄取抑制剂活性的新的1,2－苯并硫氮杂
CN1095238C (zh) 1999-02-23 2002-11-27 东京零件工业株式会社 适应回流锡焊的小型电动机
DE19916108C1 (de) 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
SE9901387D0 (sv) * 1999-04-19 1999-04-19 Astra Ab New pharmaceutical foromaulations
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
TR200002099A2 (tr) 1999-07-22 2001-06-21 Sankyo Company Limited Siklobüten türevleri, bunların hazırlanması ve terapötik kullanımları
US7413536B1 (en) 1999-09-14 2008-08-19 Xenoport, Inc. Substrates and screening methods for transport proteins
WO2001034570A1 (fr) 1999-11-08 2001-05-17 Sankyo Company, Limited Derives heterocycliques azotes
AU3104301A (en) * 2000-01-20 2001-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
EP1741447B1 (en) 2000-01-21 2013-09-18 Novartis AG Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents
WO2001066096A2 (en) 2000-03-06 2001-09-13 Immune Network Ltd. Compositions for prevention and treatment of dementia
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2001068096A2 (en) 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US6586434B2 (en) * 2000-03-10 2003-07-01 G.D. Searle, Llc Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
AU2001246905A1 (en) 2000-04-12 2001-10-23 Takeda Chemical Industries Ltd. Novel g protein-coupled receptor protein and dna thereof
IT1316130B1 (it) 2000-05-18 2003-03-28 High Technology Investiments B Impianto motore con apparecchiatura per il comando di disinserimento efermata regolato e/o modulato di una funivia.
AU2001287633B2 (en) 2000-07-17 2006-12-14 Basf Aktiengesellschaft Preparation of 4-thioalkylbromobenzene derivatives
US20020183307A1 (en) 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake
IL154008A0 (en) 2000-07-28 2003-07-31 Hoffmann La Roche New pharmaceutical composition
SE0003766D0 (sv) 2000-10-18 2000-10-18 Astrazeneca Ab Novel formulation
EP1347052B1 (en) 2000-11-17 2010-05-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. A method for screening compouneds using the guanosine triphosphate (gtp) binding protein-coupled receptor protein, bg37
KR100833089B1 (ko) 2000-12-21 2008-05-29 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 신규한 1,2-디페닐아제티딘온 및 당해 화합물을 함유하는 지질 대사 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
HUP0303917A2 (hu) 2001-01-26 2004-03-01 Schering Corporation Szterin abszorpció inhibitor(ok) kombinációi vérmódosítókkal és ezek alkalmazása vaszkuláris kondíciók kezelésére
AU2002306868A1 (en) 2001-03-28 2002-10-15 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
PL367417A1 (en) 2001-07-19 2005-02-21 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an hmg coa reductase inhibitor
NZ531293A (en) 2001-08-22 2005-08-26 Aventis Pharma Gmbh Pharamceuticals containing 1,4-benzothiepine-1,1-dioxide derivatives and another active substances such as ezetimibe, pamaqueside or tiqueside for treating lipid metabolism and atherosclerotic disorders
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ531796A (en) 2001-09-08 2005-10-28 Astrazeneca Ab Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment of hyperlipidaemia
WO2003022861A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of rebeccamycin and analogs thereof
MXPA04002573A (es) 2001-09-21 2004-06-18 Schering Corp Tratamiento de xantoma con derivados de azetidinona como inhibidores de la absorcion de esterol.
EP1504112A4 (en) 2001-10-01 2006-02-08 Us Health DEVELOPMENT OF A VACCINE FOR THE PREVENTION OF INFECTIONS WITH THE FILOVIRUS IN PRIMATES
MXPA04003524A (es) 2001-11-02 2004-07-23 Searle Llc Compuestos de benzotiepina monofluorados y difluorados novedosos como inhibidores de transporte de acido biliar co-dependiente de sodio apical (asbt) y captacion de taurocolato.
BR0306643A (pt) 2002-01-17 2004-10-19 Pharmacia Corp Novos compostos de hidroxi alquil/aril ou ceto tiepina como inibidores do transporte co-dependente de ácido biliar-sódio apical
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US20040014806A1 (en) 2002-03-08 2004-01-22 Pharmacia Corporation Methods and compositions for lowering levels of blood lipids
US6987121B2 (en) 2002-04-25 2006-01-17 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for hepatoprotection and treatment of cholestasis
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2005531570A (ja) 2002-05-23 2005-10-20 ユーエムディー， インコーポレイテッド 貫粘膜薬物送達及び凍結保護のための組成物及び方法
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0216321D0 (en) 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US6861464B2 (en) 2002-07-19 2005-03-01 Diversified Chemical Technologies, Inc. Two component, curable, hot melt adhesive
US7312208B2 (en) 2002-08-28 2007-12-25 Asahi Kasei Pharma Corporation Quaternary ammonium compounds
ATE531701T1 (de) 2002-08-28 2011-11-15 Asahi Kasei Pharma Corp Neue quaternüre ammoniumverbindungen
WO2004043457A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders
US20040122033A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
FR2848452B1 (fr) 2002-12-12 2007-04-06 Aventis Pharma Sa Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer
US20040138145A1 (en) 2002-12-12 2004-07-15 Aventis Pharma S.A. Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease
US20040147774A1 (en) 2002-12-20 2004-07-29 Aventis Pharma S.A. Novel chiral compounds derived from hexanoic acid esters, preparation process and intermediates, use in the synthesis of chiral 2-(bromomethyl)-2-ethylhexanoic acid
US20050031651A1 (en) 2002-12-24 2005-02-10 Francine Gervais Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
US7192944B2 (en) 2003-03-07 2007-03-20 Schering Corp. Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
EP1624913B1 (en) 2003-05-08 2010-07-21 Novo Nordisk A/S Skin mountable injection device with a detachable needle insertion actuation portion
JP2005044778A (ja) 2003-07-19 2005-02-17 Samsung Sdi Co Ltd 電界発光素子
JP2005097216A (ja) 2003-09-26 2005-04-14 Kaneka Corp ＰＰＡＲγリガンド剤
CA2544309A1 (en) 2003-11-05 2005-05-26 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
EP1564554A1 (en) 2004-02-12 2005-08-17 Pepscan Systems B.V. Method for the detection of early B cell populations in vaccine development
KR20070026392A (ko) * 2004-02-27 2007-03-08 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 신규 벤조티아제핀 및 벤조티에핀 화합물
DE102004016845A1 (de) 2004-04-07 2005-10-27 Bayer Healthcare Ag Phenylthioessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
WO2006017257A2 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Azetidinone derivatives
JP2008513465A (ja) 2004-09-15 2008-05-01 ザ プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 肥満及び糖尿病の治療におけるｅｒストレス低減
DE102004046623A1 (de) 2004-09-25 2006-03-30 Bayer Healthcare Ag Neue Pyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
WO2006039334A1 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
EP1810689A4 (en) 2004-10-15 2009-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp MEANS FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF DIABETES
AU2005299808B2 (en) 2004-10-25 2009-08-20 Novartis Ag Combination of DPP-IV inhibitor, PPAR antidiabetic and metformin
AU2004325203A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Seo Hong Yoo Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof
DE102004058062A1 (de) 2004-12-02 2006-06-08 Bayer Healthcare Ag Cyclische Iminocarbamate und ihre Verwendung
ES2435790T3 (es) 2004-12-03 2013-12-23 Intervet International B.V. Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1
US20070032420A1 (en) 2005-02-09 2007-02-08 Entelos, Inc. Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues
US7441178B2 (en) 2005-02-24 2008-10-21 Keyeye Communications Low complexity decoding of low density parity check codes
US20060193895A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Use-Techno Corporation Additive for food and beverage, pharmaceutical composition, GLUT4 translocator, and method for translocating GLUT4
DE102005027150A1 (de) 2005-03-12 2006-09-28 Bayer Healthcare Ag Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
FR2883284A1 (fr) 2005-03-15 2006-09-22 Commissariat Energie Atomique Nouveaux derives dihydropyrimidines et leur utilisation comme agents anti-cancereux
UY29445A1 (es) 2005-03-30 2006-10-02 Generex Pharm Inc Composiciones para la transmisión transmucosa oral de la metformina
US20080031968A1 (en) 2005-04-01 2008-02-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for increasing cellular energy expenditure
AU2006231071B2 (en) 2005-04-04 2012-09-06 Julius-Maximilians-Universitaet Wuerzburg Tripeptides that down regulate the activity of plasma membrane transporters including sodium-D-glucose cotransporter SGLT1
EP1874330A2 (en) 2005-04-04 2008-01-09 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Peptides that down regulate the activity of plasma membrane transporters including sodium-d-glucose cotransporter sglt1
US20080194494A1 (en) 2005-04-26 2008-08-14 Microbia, Inc. 4-Biarylyl-1-Phenylazetidin-2-One Glucuronide Derivatives for Hypercholesterolemia
DE102005020229A1 (de) 2005-04-30 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Indolin-Phenylsulfonamid-Derivaten
US20090074895A1 (en) 2005-05-02 2009-03-19 Vanadis Bioscience Ltd Composition and uses thereof
US20090131395A1 (en) 2005-05-05 2009-05-21 Microbia, Inc. Biphenylazetidinone cholesterol absorption inhibitors
WO2006122186A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Microbia, Inc. 1,4-diphenyl-3-hydroxyalkyl-2-azetidinone derivatives for treating hypercholestrolemia
TW200740752A (en) 2005-05-13 2007-11-01 Microbia Inc 4-Biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones
DE102005033099A1 (de) 2005-07-15 2007-01-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
US20070025953A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 Jones Michael R Co-therapy for diabetic conditions
WO2007035703A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Schering Corporation 1- [ [1- [ (2-amin0-6-methyl-4-pyridinyl) methyl] -4-flu0r0-4-piperidinyl,] carbonyl] -4- [2- (2-pyridinyl) -3h-imidaz0 [4 , 5-b] pyridin-3-yl] piperidine useful as histamine h3 antagonist
US20080221200A1 (en) 2005-09-30 2008-09-11 Malcolm Allison Combination of Organic Compounds
WO2007050628A2 (en) 2005-10-24 2007-05-03 Andrew Young Biliary/pancreatic shunt device and method for treatment of metabolic and other diseases
JP5081161B2 (ja) 2005-12-19 2012-11-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ファルネソイドｘ受容体アゴニスト
US20070161578A1 (en) 2005-12-21 2007-07-12 Hwa Joyce J Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and/or H3 receptor antagonist/inverse agonist
AR058985A1 (es) 2006-01-13 2008-03-05 Schering Corp Diaril piperidinas como moduladores de cb1.
MX2008009354A (es) 2006-01-18 2008-09-30 Schering Corp Moduladores de receptores cannabinoides.
BRPI0706654A2 (pt) 2006-01-20 2011-04-05 Smithkline Beecham Corp composição farmacêutica, método para tratar condições ou distìrbios em um mamìfero, uso de um composto, e, composto
JP2010517931A (ja) 2006-02-14 2010-05-27 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ媒介性の疾患または状態の予防または治療用のｆｘｒリガンドとしての胆汁酸誘導体
DE102006009813A1 (de) 2006-03-01 2007-09-06 Bayer Healthcare Ag Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel
WO2007123949A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Schering Corporation Cannabinoid receptor modulators
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
DE102006026585A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte 4-Aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre Verwendung
DE102006026583A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Aryl-substituierte hetero-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
SI2040713T1 (sl) 2006-06-27 2014-11-28 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Derivati žolčne kisline kot FXR ligandi za preprečevanje ali zdravljenje bolezni ali stanj, posredovanih s FXR
WO2008028037A2 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Andrew Young Distender device and method for treatment of obesity and metabolic and other diseases
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006043520A1 (de) 2006-09-12 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 2-Phenoxynikotinsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102006043519A1 (de) 2006-09-12 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 4-Phenoxynikotinsäure-Derivate und ihre Verwendung
CA2663500A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Spiro-condensed azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism
AU2007294771A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism
MX2009002924A (es) 2006-09-15 2009-05-28 Schering Corp Derivados de azetidinona espirociclica para el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lipidos, el dolor, la diabetes y otros trastornos.
WO2008034087A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Xenoport, Inc. Treating schizophrenia with combinations of levodopa and an antipsychotic agent
CN101528227A (zh) 2006-09-15 2009-09-09 先灵公司 氮杂环丁酮衍生物及其使用方法
EP2066316A1 (en) 2006-09-15 2009-06-10 Schering Corporation Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism
US20080070892A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Harris Joel M Treating pain, diabetes, and disorders of lipid metabolism
CN101583612A (zh) 2006-09-15 2009-11-18 先灵公司 治疗脂质代谢障碍的氮杂环丁酮衍生物
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
WO2008039829A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Diphenylheterocycle cholesterol absorption inhibitors
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
US20080161400A1 (en) 2006-10-26 2008-07-03 Xenoport, Inc. Use of forms of propofol for treating diseases associated with oxidative stress
DE102006053637B4 (de) * 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Fluor substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102006053635B4 (de) * 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
ATE493992T1 (de) 2006-11-14 2011-01-15 Sanofi Aventis Deutschland Neue 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivate mit verbesserten eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20090035306A1 (en) 2006-11-29 2009-02-05 Kalypsys, Inc. Quinazolinone modulators of tgr5
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
CA2674683A1 (en) 2007-01-16 2008-07-24 The Burnham Institute For Medical Research Compositions and methods for treatment of colorectal cancer
AU2008209566C1 (en) 2007-01-19 2013-02-14 Intercept Pharmaceuticals, Inc. 23-substituted bile acids as TGR5 modulators and methods of use thereof
WO2008097976A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
US20100144864A1 (en) 2007-04-05 2010-06-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Soluble guanylate cyclase (sgc) modulators for treatment of lipid related disorders
WO2008130616A2 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
JP4809931B2 (ja) 2007-08-23 2011-11-09 セラコス・インコーポレイテッド ベンジルベンゼン誘導体およびその使用方法
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
CA2732323C (en) 2008-07-30 2017-06-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Tgr5 modulators and methods of use thereof
JP5535233B2 (ja) 2008-11-19 2014-07-02 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｔｇｒ５モジュレーターおよびその使用方法
CN102316889B (zh) 2008-11-26 2014-11-26 萨蒂奥根制药公司 组合物及使用方法
US20110065676A1 (en) 2009-06-24 2011-03-17 Schering Corporation Combination therapies comprising par1 antagonists with nar agonists
US20110152204A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Obesity or Diabetes with Bile Acid Sequestrants
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
DK2637668T3 (en) 2010-11-08 2016-08-29 Albireo Ab Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
SG190433A1 (en) 2010-11-08 2013-06-28 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
US20120114588A1 (en) 2010-11-08 2012-05-10 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
SG189470A1 (en) 2010-11-08 2013-05-31 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
US20130022551A1 (en) * 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
MX363161B (es) * 2011-10-28 2019-03-13 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de hipercolemia y enfermedad hepática colestásica.
US20140243281A1 (en) 2011-10-28 2014-08-28 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
KR20230152818A (ko) 2013-03-15 2023-11-03 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
EP4233910A3 (en) 2016-03-31 2024-01-17 Genfit Methods of treatment of cholestatic diseases
KR20190136079A (ko) 2017-04-18 2019-12-09 장피트 엘라피브라노르와 같은 ppar 작용제 및 아세틸-coa 카르복실라아제 (acc) 저해제를 포함하는 조합

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6069167A (en) * 1996-01-16 2000-05-30 University Technology Corporation Use of antioxidant agents to treat cholestatic liver disease
US20040029845A1 (en) * 1998-12-23 2004-02-12 G.D. Searle & Co. Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
US20100130472A1 (en) * 2008-11-26 2010-05-27 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
WO2011022838A1 (en) * 2009-08-25 2011-03-03 British Columbia Cancer Agency Branch Polyhydroxylated bile acids for treatment of biliary disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAWSON P.A. et al. ''Bile acid transporters''. Journal of Lipid Research, 2009, vol. 50, No. 12, pp. 2340-2357. See pp. 2346 and 2349 *
NUNN T. et al. ''Formulation of medicines for childeren''. British Journal of Clinical Pharmacology, 2005, vol. 59, No. 6, pp. 674-676. See the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201891154A1 (ru) 2019-02-28
US20220265649A1 (en) 2022-08-25
US20170368085A1 (en) 2017-12-28
PT2771003T (pt) 2017-07-26
IL255090B (en) 2022-11-01
BR112014010223A8 (pt) 2017-06-20
AU2012328526B2 (en) 2017-05-25
MX354242B (es) 2018-02-20
US11229661B2 (en) 2022-01-25
US11376251B2 (en) 2022-07-05
JP2023022082A (ja) 2023-02-14
IL232150A (en) 2017-12-31
BR112014010223B1 (pt) 2020-11-10
US20140243281A1 (en) 2014-08-28
EA201490876A1 (ru) 2014-11-28
SG11201401849QA (en) 2014-05-29
MX2019013263A (es) 2020-01-13
CA2853285A1 (en) 2013-05-02
FR23C1022I2 (fr) 2024-05-17
JP6217938B2 (ja) 2017-10-25
CN107375932B (zh) 2021-12-21
US20200246366A1 (en) 2020-08-06
US20200069715A1 (en) 2020-03-05
CN104023727A (zh) 2014-09-03
MX369466B (es) 2019-11-08
CN104023727B (zh) 2017-04-05
DK2771003T3 (en) 2017-07-17
US20130109671A1 (en) 2013-05-02
AU2019202884C1 (en) 2021-06-03
WO2013063512A1 (en) 2013-05-02
AU2017213485B2 (en) 2019-01-24
AU2019202884B2 (en) 2021-03-04
ZA201403368B (en) 2021-08-25
NL301234I2 (nl) 2023-07-26
US10512657B2 (en) 2019-12-24
BR112014010223A2 (pt) 2017-06-13
IL255090B2 (en) 2023-03-01
US20160310518A1 (en) 2016-10-27
JP2018030854A (ja) 2018-03-01
IL255090A0 (en) 2017-12-31
AU2012328526A1 (en) 2014-05-22
KR20190134828A (ko) 2019-12-04
BR112014010223B8 (pt) 2021-02-23
CA2853285C (en) 2020-05-05
EP3266457A1 (en) 2018-01-10
EP2771003B1 (en) 2017-04-19
JP6443950B2 (ja) 2018-12-26
HK1248117A1 (zh) 2018-10-12
PL2771003T3 (pl) 2017-10-31
ZA201900729B (en) 2020-05-27
KR20140084303A (ko) 2014-07-04
ZA201705523B (en) 2019-01-30
KR102051030B1 (ko) 2019-12-02
JP2019055970A (ja) 2019-04-11
MX2014005121A (es) 2014-10-17
EP2771003A1 (en) 2014-09-03
AU2017213485A1 (en) 2017-08-31
JP7237544B2 (ja) 2023-03-13
US20220023296A1 (en) 2022-01-27
SG10201909122QA (en) 2019-11-28
FR23C1022I1 (fr) 2023-06-30
US20130338093A1 (en) 2013-12-19
AU2019202884A1 (en) 2019-05-16
JP2014532662A (ja) 2014-12-08
FIC20230019I1 (fi) 2023-05-24
EP2771003A4 (en) 2014-10-01
CN107375932A (zh) 2017-11-24
SG10201407013QA (en) 2014-12-30
ES2633766T3 (es) 2017-09-25
IL232150A0 (en) 2014-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11376251B2 (en) Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
JP6217939B2 (ja) 高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再利用阻害剤
KR20210137046A (ko) 담즙정체의 치료 방법
RU2822484C2 (ru) Способы повышения роста пациентов детского возраста с холестатическим заболеванием печени
KR20240089018A (ko) 정단 나트륨-의존성 담즙산 수송체 억제제 (asbti)의 투여 방법
EA041458B1 (ru) Детская лекарственная форма, содержащая ингибитор апикального натрий-зависимого транспортера

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title