JP6443950B2 - 小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 - Google Patents
小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2011年10月28日に出願の、米国仮特許出願第61/533,094号、2012年3月6日出願の、米国仮特許出願第61/607,487号、2012年3月6日出願の、米国仮特許出願第61/607,503号の利益を主張し、これらは、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、ASBTIは、個体の胃腸管において胆汁酸/塩の再循環を阻害する、本明細書に記載される任意の化合物である。特定の実施形態では、ASBTIは、(−)−(3R,5R)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;(「化合物100A」)または任意のその他の塩またはアナログである。特定の前述の実施形態のいずれかでは、ASBTIは、1−[4−[4−[(4R,5R)−3,3−ジブチル−7−(ジメチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエピン−5−イル]フェノキシ]ブチル]4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンメタンスルホン酸塩(「化合物100B」)または任意のその他の塩またはアナログである。特定の実施形態では、ASBTIは、N,N−ジメチルイミド−ジカルボンイミド酸ジアミド(「化合物100C」)または任意のその塩またはアナログである。特定の実施形態では、ASBTIは、限定されないが、SD−5613、A−3309、264W94、S−8921、SAR−548304、BARI−1741、HMR−1453、TA−7552、R−146224、またはSC−435を含む、任意の市販のASBTIである。幾つかの実施形態では、ASBTIは、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオ−エチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−)(テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル)}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−{(S)−1−[N−((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−({(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−{(R)−α−カルボキシ4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;または1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;またはそれらの薬学的に許容可能な塩;1−[[5−[[3−[(3S,4R,5R)−3−ブチル−7−(ジメチルアミノ)−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエピン−5イル]フェニル]アミノ]−5−オキソペンチル]アミノ]−1−デオキシ−D−グルシトール;あるいはカリウム((2R,3R,4S,5R,6R)−4−ベンジルオキシ−6−{3−[3−((3S,4R,5R)−3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チオピン−5−イル)−フェニル]−ウレイド}−3,5−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)硫酸塩エタノール付加物(sulphate ethAnolate),水和物。特定の実施形態では、ASBTIは、264W94(Glaxo)、SC−435(Pfizer)、SD−5613(Pfizer)、またはA3309(AstrA−Zeneca)である。
胆汁酸/塩は、腸内の細菌叢の成長を変更する。本明細書には、腸管腔において胆汁酸の濃度を制御する特定の組成物および方法が記載され、それによって、肝臓中の胆汁酸蓄積によって引き起こされた肝細胞損傷が制御される。
腸管腔における胆汁酸プールの統合された代謝は、宿主およびミクロビオームの共生生物間の複雑な生化学的相互作用に向いている。
本明細書で使用されるように、「胆汁うっ滞」は、胆汁形成及び/又は胆汁の流れの障害を含む疾患または症状を意味する。本明細書で使用されるように、「胆汁うっ滞性肝疾患」は、胆汁うっ滞に関係する肝疾患を意味する。胆汁うっ滞性肝疾患は、しばしば、黄疸、疲労、およびそう痒症に関係している。胆汁うっ滞性肝疾患のバイオマーカーは、高まった血清胆汁酸の濃度、高まった血清アルカリ性フォスファターゼ(AP)、高まったガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ、高まった抱合型高ビリルビン血、および高まった血清コレステロールを含む。
結節状黄色腫は、慢性および長期的な胆汁うっ滞に関係する。したがって、本明細書には、黄色腫を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び/又は腸の内層の再生及び/又は適応性のある過程の増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸の濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、黄色腫を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便において胆汁酸の分泌による全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
<PFIC1>
PFIC1(バイラー病またはFIC1欠損症としても知られる)は、ATP8B1遺伝子(FIC1としても指定される)における変異に関係する。PタイプATPaseをコード化する、この遺伝子は、ヒト染色体18に位置付けられ、より軽度の(milder)表現型、良性の再発性肝内胆汁うっ滞型1(BRIC1)およびGreenlandの家族性胆汁うっ滞でも変異される。FIC1タンパク質は、肝細胞の小管膜に位置付けられるが、肝臓内で、胆管細胞において主として発現される。PタイプATPaseは、外葉と比較して、原形質膜の内葉上でホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン(phophatidylethanolamine)の濃縮を維持する役割のあるアミノリン脂質輸送体であるように見える。膜二分子層における脂質の非対称分布は、小管内腔において高い胆汁酸塩の濃度に対する保護的役割を果たす。異常なタンパク質機能は、胆汁酸の胆汁分泌を間接的に妨害し得る。胆汁酸/塩の異常な分泌は、肝細胞の胆汁酸過負荷につながる。
PFIC2(Byler SyndromeまたはBSEP欠損症としても知られる)は、ABCB11遺伝子(BSEPとも指定される)における変異に関係する。ABCB11遺伝子は、ヒト肝臓のATP依存性の小管胆汁酸塩輸送体(BSEP)をコード化し、ヒト染色体2上に位置付けられる。肝細胞の小管膜で発現される、BSEPタンパク質は、極端な濃度勾配に対する一次胆汁酸/塩の主要な輸送体である。このタンパク質における変異は、罹患患者において記載される減少した胆管の胆汁酸塩分泌の原因であり、胆汁の流れの減少および進行中の重度の肝細胞損傷を有する肝細胞の内部の胆汁酸塩の蓄積につながる。
PFIC3(MDR3欠損症としても知られる)は、染色体7に位置付けられたABCB4遺伝子(MDR3とも指定される)における遺伝子欠損によって引き起こされる。クラスIII多剤耐性(MDR3)P−糖タンパク質(P−gp)は、肝細胞の小管膜(canlicular membrane)における胆汁リン脂質(ホスファチジルコリン)の分泌に関係するリン脂質トランスロケーターである。PFIC3は、洗浄性の胆汁酸塩がリン脂質によって不活性化されない胆汁の毒性に起因し、胆細管および胆管の上皮損傷につながる。
<BRIC1>
BRIC1は、肝細胞の小管膜におけるFIC1タンパク質の遺伝子欠損によって引き起こされる。BRIC1は、典型的に、正常血清コレステロールおよびγ−グルタミルトランスペプチダーゼのレベルに関係しているが、高まった血清胆汁酸塩には関係していない。残存性のFIC1の発現および機能は、BRIC1に関係している。胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の再発性発作にもかかわらず、大多数の患者において慢性肝疾患への進行はない。発作中に、患者は、重度に黄疸を患い、そう痒症、脂肪便症、および体重減少を有している。腎結石、膵臓炎、および糖尿病を有する患者もいる。
BRIC2は、ABCB11における変異によって引き起こされ、肝細胞の小管膜における不完全なBSEPの発現及び/又は機能につながる。
BRIC3は、肝細胞の小管膜におけるMDR3の不完全な発現及び/又は機能に関連している。MDR3欠損症を有する患者は、通常の又はわずかに高まった胆汁酸のレベルの存在下で、高まった血清γ−グルタミルトランスペプチダーゼのレベル胆汁酸レベルを通常示す。
DJSは、MRP2の遺伝性の機能障害による抱合型高ビリルビン血症を特徴とする。肝臓機能は、罹患患者において保存される。幾つかの異なる変異は、この疾病に関係しており、結果的に、罹患患者における免疫組織化学的に検知可能なMRP2の完全な欠如または障害のあるタンパク質の成熟および分類のいずれかをもたらす。
<小児の原発性硬化性胆管炎(PSC)>
小児のPSCは、ほとんどの罹患患者において末期肝不全にゆっくりと進行する慢性の炎症性肝障害である。小児のPSCの炎症では、大および中サイズの肝内および肝外の小管の線維症および閉塞症が顕著である。
胆石症は、白人女性において17%までの罹患率を有する、すべての消化器病の中で最も一般的でコストのかかる症状の1つである。コレステロール含有胆石は、胆石の主要な形態であり、コレステロールと胆汁の過飽和は、それ故、胆石形成の必要条件である。ABCB4の変異は、コレステロール結石疾患の病因に関係し得る。
薬物によるBSEP機能の阻害は、薬物誘発性胆汁うっ滞の重要な機構であり、胆汁酸塩の肝臓蓄積および続く肝細胞損傷につながる。幾つかの薬物は、BSEP阻害に関係している。リファンピシン、シクロスポリン、グリベンクラミド、またはトログリタゾンなどの、これらの薬物のほとんどは、競合的な方法でATP依存性のタウロコール酸塩輸送を直接的にシス阻害し(cis−inhibit)、一方で、エストロゲンおよびプロゲステロンの代謝物質は、Mrp2による胆細管への分泌後にBsepを間接的にトランス阻害する(trans−inhibits)。あるいは、MRP2の薬物媒介性の刺激は、胆汁組成を変化させることによって胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患を促進し得る。
胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患が、急速に生じ、早期死亡に高度に関連する場合、TPNACは、最も重症な臨床シナリオの1つである。通常未熟であり、腸切除を受けた、幼児は、成長のためにTPNに依存し、通常6か月の寿命前に、線維症、肝硬変症、および門脈圧亢進症に急速に進行する、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患をしばしば進行させる。胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の程度、およびこれらの幼児における生存のチャンスは、恐らく、再発性細菌のそれらの腸粘膜にわたる移行によって開始された、敗血症の発症の数に関係している。これらの幼児において静注製剤からの胆汁うっ滞性の効果はあるが、敗血症の媒介物質は、恐らく、変更された肝臓機能に最も寄与する。
アラジール症候群は、肝臓および他の臓器に影響を与える遺伝病である。それは、幼年期(例えば、6−18か月)から幼児学齢前期(例えば、3−5歳)をの間にしばしば現れ、10歳を過ぎると安定し得る。症状は、慢性の進行性胆汁うっ滞、胆管減少症、黄疸、そう痒症、黄色腫、先天性の心臓障害、肝内胆、乏しい直線的増殖、ホルモン抵抗、後部胎生環、アクセンフェルド異常、色素性網膜炎、瞳孔異常、心雑音、心房中隔欠損症、心室中隔欠損症、動脈管開存症、およびファロー四徴症を含み得る。アラジール症候群と診断された個体は、ウルソジオール、ヒドロキシジン、コレスチラミン、リファンピシン、およびフェノバルビタールによって処置されてきた。脂溶性ビタミンを吸収する能力の減少が原因で、アラジール症候群を有する個体は、高用量の複合ビタミン剤をさらに投与される。
胆道閉鎖症は、肝臓内または肝臓外の胆管が正常な開口部を有さない幼児における生命を脅かす疾病である。胆道閉鎖症によって、胆汁は、閉じ込められ、蓄積し、肝臓を損傷する。損傷は、瘢痕化、肝臓組織の喪失、および肝硬変につながる。処置されないと、最終的に肝不全となり、幼児は、生きるために肝移植を必要とする。胆道閉鎖症の2つのタイプは、胎生期および周産期の胆道閉鎖症である。赤ん坊が子宮にいる間に、胎生期の胆道閉鎖症が現われる。周産期の胆道閉鎖症は、はるかにより一般的であり、出産の2乃至4週後まで明らかにならない。
胆道閉鎖症は、Kasai手順または肝移植と呼ばれる外科手術によって処置される。Kasai手順は、通常、胆道閉鎖症の第1の処置である。Kasai手順中に、小児外科医は、幼児の損傷を受けた胆管を取り除き、腸の係蹄を持ち出し、それらを取り替える。Kasai手順が、胆汁の流れを回復させ、胆道閉鎖症によって引き起こされた多くの障害を治療することができる一方で、外科手術では胆道閉鎖症は治らない。Kasai手順が成功しないと、幼児は、通常、1〜2歳以内で肝移植を必要とする。手術が成功した後でさえ、胆道閉鎖症を有するほとんどの幼児は、数年にわたってゆっくりと肝硬変を進行させ、成年期までに肝移植を必要とする。Kasai手順後の起こり得る合併症は、復水症、細菌性胆管炎、門脈圧亢進症、およびそう痒症を含む。
閉鎖症が完全なものであると、肝移植は、唯一のオプションである。肝移植は、胆道閉鎖症の処置に一般的に成功するが、臓器拒絶反応などの合併症を伴い得る。また、ドナー肝臓は、入手可能にならないかもしれない。さらに、何人かの患者においては、肝移植は、胆道閉鎖症を治すことに成功しないかもしれない。
黄色腫は、皮膚状態に関係する胆汁うっ滞性肝疾患であり、そこで、特定の脂肪が、皮膚の表面下に蓄積する。胆汁うっ滞は、リポタンパク質Xと呼ばれる血液中の異常な脂質粒子の形成につながる、脂質代謝の幾らかの妨害を結果的にもたらす。リポタンパク質Xは、肝臓から血液への胆汁脂質の逆流によって形成され、正常なLDLのように、身体の全体にわたって細胞にコレステロールを送達するためにLDLレセプターに結合することはない。リポタンパク質Xは、肝臓のコレステロール生成を5倍増加させ、肝臓による血液からのリポタンパク質粒子の正常な除去を遮断する。
幾つかの実施形態において、本明細書には、遠位の回腸、結腸及び/又は直腸を含む、遠位の胃腸(GI)管において再循環する胆汁酸を減少させる又は阻害するASBT阻害剤が提供される。特定の実施形態では、ASBTIは、全身に吸収される。特定の実施形態では、ASBTIは、全身に吸収されない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるASBTIは、非全身性になるように、修飾または置換される(例えば、a ―L−K基によって)。特定の実施形態では、任意のASBT阻害剤は、1以上の電荷された基(例えば、K)、および随意に、1以上のリンカー(例えば、L)によって修飾または置換され、LおよびKは、本明細書に定義される通りである。
R1は、直鎖のC1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖のC1−6アルキル基であり;
R3は、水素、またはR11が水素である基OR11、随意に置換したC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4は、ピリジル、または随意に置換したフェニルまたは―Lz−Kzであり;ここで、zは、1、2または3であり;各Lは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;各Kは、全身吸収を防ぐ部分であり;
R5、R6、R7およびR8は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素、ハロゲン、シアノ、R5−アセチリド、OR15、随意に置換したC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、O(CH2)pN+R12R13R14および−W−R31から選択され、ここで、Wは、OまたはNHであり、およびR31は、以下から選択され;
R6およびR7は、連結されて以下の基を形成し;
R9およびR10は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素またはC1−6アルキルから選択される。
式中、
R1は、直鎖のC1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖のC1−6アルキル基であり;
R3は、水素、またはR11が水素である基OR11、随意に置換したC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4は、随意に置換したフェニルであり;
R5、R6およびR8は、水素、フッ素によって随意に置換したC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され;
R7は、ハロゲン、シアノ、R15−アセチリド、OR15、随意に置換したC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、HNCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)pR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13およびO(CH2)pN+R12R13R14から選択され;
ここで、n、pおよびR12乃至R15は、以上に定義される通りであり;
但し、R5乃至R8の少なくとも2つが、水素ではないことを条件とする。
式中、
R1は、直鎖のC1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖のC1−6アルキル基であり;
R3は、水素、またはR11が水素である基OR11、随意に置換したC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4は、非置換のフェニルであり;
R5は、水素またはハロゲンであり;
R6およびR8は、水素、フッ素によって随意に置換したC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され;
R7は、OR15、S(O)nR15、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、CHO、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13およびO(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、pは、1−4の整数であり、nは、0−3の整数であり、およびR12、R13、R14、およびR15は、水素および随意に置換したC1−6アルキルから独立して選択され;
R9およびR10は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素またはC1−6アルキルから選択される。
式中、
R1は、メチル、エチル、またはn−プロピルであり;
R2は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルまたはn−ペンチルであり;
R3は、水素、またはR11が水素である基OR11、随意に置換したC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4は、非置換のフェニルであり;
R5は、水素であり;
R6およびR8は、水素、フッ素によって随意に置換したC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され;
R7は、OR15、S(O)nR15、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、CHO、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13およびO(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、pは、1−4の整数であり、nは、0−3の整数であり、およびR12、R13、R14、およびR15は、水素および随意に置換したC1−6アルキルから独立して選択され;
R9およびR10は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素またはC1−6アルキルから選択される。
式中、
R1は、メチル、エチルまたはn−プロピルであり;
R2は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルまたはn−ペンチルであり;
R3は、水素、またはR11が水素である基OR11、随意に置換したC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4は、非置換のフェニルであり;
R5は、水素であり;
R6は、C1−4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり;
R7は、OR15であり、ここで、R15は、水素または随意に置換したC1−6アルキルであり;
R8は、水素またはハロゲンであり;
R9およびR10は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素またはC1−6アルキルから選択される。
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オル1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4,−ベンゾチアゼピン−4−オル1,1−ジオキシド;)
(3R,5R)−7−ブロモ−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−7−ブロモ−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン(benxothiaxepin)−4−オル1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−7,8−ジオール1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−7−オル1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オル1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オル1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4,8−ジオール;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−チオール1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−スルホン酸1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8,9−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−7,8−ジエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−8−エトキシ−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−イソプロポキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド塩酸塩;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−カルバルデヒド−1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;)
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン(benzothiazpin)−4,8−ジオール1,1−ジオキシド;
(RS)−3、3−ジエチル−2、3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−8−エトキシ−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オル−1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−イソプロポキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オル1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8,9−トリメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オル1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4,7,8−トリオール1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−4,7,8−トリメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オル1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オル1,1−ジオキシド;
3,3ジブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オル1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,1−ジオキソ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−イル硫酸水素塩;または、
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,1−ジオキソ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−イル硫酸水素塩、である。
qは、1から4の整数であり;
nは、0から2の整数であり;
R1およびR2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアルキルから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアルキルは、随意に、OR9、NR9R10、N+R9R10RwA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から選択される1以上の置換基によって置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−、またはフェニレンによって交換される1以上の炭素を有し、
ここで、R9、R10、およびRwは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され;または、
炭素と共に得られ、その炭素に付けられる、R1およびR2は、C3−C10シクロアルキルを形成し;
R3およびR4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、およびSO3R9から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10は、として、上に定義される通りであり;または、
R3およびR4は共に、=O、=NOR11、=S、=NNR11R12、=NR9、または=CR11R12であり、
ここで、R11およびR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10は、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを条件とし、または、
窒素または炭素原子と共にあり、それらに付けられる、R11およびR12が、環式の環を形成し;
R5およびR6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および―Lz−Kzから成る群から独立して選択され;
ここで、zは、1、2または3であり;各Lは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;各Kは、全身吸収を防ぐ部分であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)nR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、およびN+R9R11R12A−から成る群から独立して選択される1以上の置換基によって置換され:
ここで、A−は、薬学的に許容可能な陰イオンであり、およびMは、薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、およびP(O)(OR7)OR8から成る群から選択される1以上の置換基によってさらに置換され、および、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、随意に、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、またはフェニレンによって交換される1以上の炭素を有し、およびR13、R14、およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および―G−T−V−Wから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって交換される1以上の炭素を有し、および、
G、TおよびVは、各々独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)n(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)n(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Wは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、またはS+R9R10A−であり、および、
R13、R14およびR15は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、およびC(O)OMから成る群から選択される1以上の基によって随意に置換され、
ここで、R16およびR17は、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され;または、
窒素原子と共にあり、窒素原子に付けられる、R14およびR15は、環式の環を形成し;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され;および、
R7およびR8は、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され;および、
1つ以上のRxは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)nR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18R14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物から成る群から独立して選択され、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A−、S+R9R10A−、またはC(O)Mによってさらに置換され、および、
ここでR18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルから成る群から選択され、
ここでアシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO3R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、およびC(O)OMから成る群から選択される1以上の置換基によって随意に置換され、
ここで、Rxでは、1以上の炭素は、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、またはポリアルキルによって随意に交換され、
ここで前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物では、1以上の炭素は、O、NR9、R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、またはP(O)R9によって随意に交換され;
ここで四級複素環および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)nR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、およびN+R9R11R12A−から成る群から選択される1以上の基によって随意に置換され;
但し、R5およびR6の両方が、水素またはSHではなく;
R5またはR6がフェニルであるときに、R1またはR2の1つのみが、Hであり;
q=1およびRxがスチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるときに、R5またはR6の1つのみが、アルキルであることを条件とする。
qは、1から4の整数であり;
nは、2であり;
R1およびR2は、H、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオから成る群から独立して選択され、
ここでアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオは、OR9、NR9R10、SR9、SO2R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から選択される1以上の置換基によって随意に置換され;
各R9およびR10は、それぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、およびアリールアルキルから成る群から独立して選択され;
R3およびR4は、H、アルキル、アシルオキシ、OR9、NR9R10、SR9、およびSO2R9から成る群から独立して選択され、ここでR9およびR10は、上に定義される通りであり;
R11およびR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10は、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを条件とし、または、
窒素または炭素原子と共にあり、それらに付けられる、R11およびR12が、環式の環を形成し;
R5およびR6は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、および―Lz−Kzから成る群から独立して選択され;
ここでzは、1または2であり;各Lは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;各Kは、全身吸収を防ぐ部分であり;
ここでアルキル、アリール、シクロアルキル、および複素環は、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、SO2R13、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、およびCR13から成る群から独立して選択される1以上の置換基によって置換され:
ここで:
A−は、薬学的に許容可能な陰イオンであり;
R13、R14およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、および四級ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され、ここでR13、R14およびR15は、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、およびCONR9R10から成る群から選択される1つ以上の基によって随意に置換され;または、
窒素原子と共にあり、窒素原子に付けられる、R14およびR15は、環式の環を形成し;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され;および、
R7およびR8は、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され;および、
1以上のRxは、H、アルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)2R13、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)nR13R14、NR14C(O)R13、およびCOR13から成る群から独立して選択され;
但し、R5およびR6の両方が、水素またはSHではなく
R5またはR6がフェニルであるときに、R1またはR2の1つのみが、Hであり;
q=1およびRxがスチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるときに、R5またはR6の1つのみが、アルキルであることを条件とする。
qは、1であり;
nは、2であり;
Rxは、N(CH3)2であり;
R7およびR8は、独立してHであり;
R1およびR2は、アルキルであり;
R3は、Hであり、およびR4は、OHであり;
R5は、Hであり、およびR6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および―Lz−Kzから成る群から選択され;
ここでzは、1、2または3であり;各Lは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;各Kは、全身吸収を防ぐ部分であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)nR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、およびN+R9R11R12A−から成る群から独立して選択される1以上の置換基によって置換され:
ここでA−は、薬学的に許容可能な陰イオンであり、およびMは、薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、およびP(O)(OR7)OR8から成る群から選択される1以上の置換基によってさらに置換され、および、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、随意に、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、またはフェニレンによって交換される1以上の炭素を有し、およびR13、R14、およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および―G−T−V−Wから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって交換される1以上の炭素を有し、および、
G、TおよびVは、各々独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)n(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)n(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Wは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、またはS+R9R10A−であり、および、
R9およびR10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され;または、
R11およびR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10は、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを条件とし、または、
窒素または炭素原子と共にあり、それらに付けられる、R11およびR12が、環式の環を形成し;
R13、R14およびR15は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、およびC(O)OMから成る群から選択される1以上の基によって随意に置換され、
ここで、R16およびR17は、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され;または、
窒素原子と共にあり、窒素原子に付けられる、R14およびR15は、環式の環を形成し;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択される。
qは、1であり;
nは、2であり;
Rxは、N(CH3)2であり;
R7およびR8は、独立して、Hであり;
R1とR2は、独立して、C1−C4アルキルであり;
R3は、Hであり、およびR4は、OHであり;
R5は、Hであり、およびR6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)nR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−から成る群から独立して選択される1以上の置換基によってアリール置換され、
ここでA−は、薬学的に許容可能な陰イオンであり、およびMは、薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、およびP(O)(OR7)OR8から成る群から選択される1以上の置換基によってさらに置換され、および、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、随意に、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、またはフェニレンによって交換される1以上の炭素を有し、およびR13、R14、およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および―G−T−V−Wから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって交換される1以上の炭素を有し、および、
G、TおよびVは、各々独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)n(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)n(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Wは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、またはS+R9R10A−であり、および、
R9およびR10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され;または、
R11およびR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10は、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを条件とし、または、
窒素または炭素原子と共にあり、それらに付けられる、R11およびR12が、環式の環を形成し;
R13、R14およびR15は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、およびC(O)OMから成る群から選択される1以上の基によって随意に置換され、
ここで、R16およびR17は、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され;または、
窒素原子と共にあり、窒素原子に付けられる、R14およびR15は、環式の環を形成し;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択される。
式中、
R5およびR6は、H、アリール、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、
ここでアリール、ヘテロアリール、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)nR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、N+R9R11R12A−および―Lz−Kzから成る群から選択される1以上の基によって随意に置換される。
式中、
R5またはR6は、−Ar−(RY)tであり、
tは、0から5の整数であり;
Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル基、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイソチアゾリルから成る群から選択され;および、
1以上のRYは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)nR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、N+R9R11R12A−および―Lz−Kzから成る群から選択され;
ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、
複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8A−、およびP(O)(OR7)OR8、および/またはフェニレンから成る群から選択される1以上の置換基によってさらに置換され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、随意に、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、またはフェニレンによって交換される1以上の炭素を有する。
式中:
qは、1または2であり;
nは、2であり;
R1およびR2は、各々、アルキルであり;
R3は、ヒドロキシであり;
R4およびR6は、水素であり;
R5は、以下の式を有し:
tは、0から5の整数であり;
1以上のRYは、OR13またはOR13R14であり;
R13およびR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、および四級ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され;
ここで前記アルキルな、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキル基は、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって交換される1以上の炭素を有し;
R13およびR14は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、およびC(O)OMから成る群から独立して選択される1以上の基によって随意に置換され、
ここでAは、薬学的に許容可能な陰イオンであり、およびMは、薬学的に許容可能な陽イオンであり、
R9およびR10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され;
R11およびR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10は、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを条件とし、または、
窒素または炭素原子と共にあり、それらに付けられる、R11およびR12が、環式の環を形成し;および、
R16およびR17は、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され;
R7およびR8は、水素であり;および、
1以上のRxは、アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノおよび―W−R31から成る群から独立して選択され、ここで、Wは、OまたはNHであり、およびR31は、以下から選択される:
各R1、R2は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―L−Kであり;または、窒素と共にあり、窒素に付けられている、R1およびR2は、R8によって随意に置換される3−8−員環を形成し;
各R3、R4は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―L−Kであり;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各R6、R7は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―L−Kであり;または、共に得られるR6およびR7は、単結合を形成し;
各Xは、独立して、NH、S、またはOであり;
各Yは、独立して、NH、S、またはOであり;
R8は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―L−Kであり;
Lは、Anであり、ここで、
各Aは、独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;ここで各mは、独立して、0−2であり;
nは、0−7であり;
Kは、全身吸収を防ぐ部分であり;
但し、R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つが、―L−Kであることを条件とする。
幾つかの実施形態では、R1およびR2は、Hである。幾つかの実施形態では、R1、R2、R5、R6およびR7は、Hである。幾つかの実施形態では、R6およびR7は共に、単結合を形成する。特定の実施形態では、R5、R6およびR7は、H、アルキルまたはO−アルキルである。
各R1、R2は、独立して、H、置換または非置換のアルキル、または―L−Kであり;または、窒素と共にあり、窒素に付けられている、R1およびR2は、R8によって随意に置換される3−8−員環を形成し;
およびR3、R4、R8、LおよびKは、上に定義される通りである。
各R3、R4は、独立して、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、または―L−Kであり;
およびR1、R2、LおよびKは、上に定義される通りである。
各R1、R2は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―L−Kであり;または、窒素と共にあり、窒素に付けられている、R1およびR2は、R8によって随意に置換される3−8−員環を形成し;
各R3、R4は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―L−Kであり;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各R6、R7は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―L−Kであり;または、共に得られるR6およびR7は、単結合を形成し;
各Xは、独立して、NH、S、またはOであり;
各Yは、独立して、NH、S、またはOであり;
R8は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―L−Kであり;
Lは、Anであり、ここで
各Aは、独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;ここで各mは、独立して、0−2であり;
nは、0−7であり;
Kは、全身吸収を防ぐ部分である。
R1は、直鎖のC1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖のC1−6アルキル基であり;
R3は、水素、またはR11が水素である基OR11、随意に置換したC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4は、ピリジルまたは随意に置換したフェニルであり;
R5、R6およびR8は、同じであるか又は異なり、およびその各々は:
水素、ハロゲン、シアノ、R15−アセチリド、OR15、随意に置換したC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13およびO(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、
pは、1から4の整数であり、
nは、0から3の整数であり、および、
R12、R13、R14およびR15は、水素および随意に置換したC1−6アルキルから独立して選択され;
R7は、以下の式の基であり:
ここでアルキル基は、1以上のヒドロキシル基によって置換され;
R16は、−−COOH、−−CH2−−OH、−−CH2−−O−アセチル、−−COOMe、または−−COOEtであり;
R17は、H、−−OH、−−NH2、−−COOHまたはCOOR18であり;
R18は、(C1−C4)−アルキル、または−−NH−−(C1−C4)−アルキルであり;
Xは、−−NH−−または−−O−−であり;および、
R9およびR10は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素またはC1−C6アルキルである。
Rvは、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R1およびR2の1つは、水素またはC1−6アルキルから選択され、もう1つは、C1−6アルキルから選択され;
RxおよびRYは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)−アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)aから独立して選択され、ここでaは、0乃至2であり;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6−アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
nは、0−5であり;
R4およびR5の1つは、以下の式(VA)の基であり:
ここでR3およびR6、およびR4およびR5のもう1つは、1以上のR17によって炭素上で随意に置換され;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;
ここでRaは、水素またはC1−6アルキルであり、およびbは、0−2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで環Aは、R18から選択される1以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
ここでR7は、R19から選択される1以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含むと、その窒素は、R20から選択される基によって随意に置換され;
R8は、水素またはC1−6−アルキルであり;
R9は、水素またはC1−6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;ここでR10は、R23から選択される1以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含むと、その窒素は、R24から選択される基によって随意に置換され;
またはR10は、以下の式(VB)の基であり:
R11は、水素またはC1−6−アルキルであり;
R12およびR13は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され;ここでR12およびR13は、独立して、R25から選択される1以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含むと、その窒素は、R26から選択される基によって随意に置換され;
R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;ここでR14は、R29から選択される1以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含むと、その窒素は、R30から選択される基によって随意に置換され;
またはR14は、以下の式(VC)の基であり:
R16は、水素またはC1−6アルキルであり;ここでR16は、R31から選択される1以上の基によって炭素上で随意に置換され;
または窒素と共にあり、窒素に付けられている、R15およびR16は、ヘテロシクリルを形成し;ここで前記ヘテロシクリルは、1以上のR37によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含むと、その窒素は、R38から選択される基によって随意に置換され;
mは、1−3であり;ここでR7の値は、同じであるか又は異なり;
R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31およびR37は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立して選択され;ここでR17、R18、R19、R23、R25、R29、R31およびR37は、独立して、1以上のR34によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含むと、その窒素は、R35から選択される基によって随意に置換され;
R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)n=C、−NR36C(O)−または−C(O)NR36−から独立して選択され;ここでR36は、水素またはC1−6アルキルから選択され、およびxは、0−2であり;
p、q、rおよびsは、0−2から独立して選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノおよびN,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30、R35およびR38は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフォニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルフォニルから独立して選択され;および、
ここで「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの原子が、窒素、硫黄および酸素から選ばれる3−12の原子を含有している、完全に不飽和の、単環式または二環式の環であり、このヘテロアリールは、別段の定めがない限り、結合される炭素または窒素であり;
ここで「ヘテロシクリル」は、少なくとも1つの原子が、窒素、硫黄および酸素から選ばれる3−12の原子を含有している、飽和した、部分的に飽和した又は不飽和の、単環式または二環式の環であり、このヘテロシクリルは、別段の定めがない限り、結合した炭素または窒素であり、ここで、−CH2−基は、随意に、−C(O)−基によって交換され、および環硫黄原子は、S−オキシドを形成するために随意に酸化され;および、
ここで「カルボシクリル」は、3−12の原子を含有している、飽和した、部分的に飽和した又は不飽和の、単環式または二環式の炭素環であり;ここで−CH2−基は、随意に、−C(O)基によって交換される。
RvおよびRwは、水素またはC1−6アルキルから独立して選択され;
R1およびR2の1つは、水素またはC1−6アルキルから選択され、およびもう1つは、C1−6アルキルから選択され;
RxおよびRYは、水素またはC1−6アルキルから独立して選択され、またはRxおよびRYの1つは、水素またはC1−6アルキルであり、およびもう1つは、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシであり;
Rzは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから独立して選択され;
nは、0−5であり;
R4およびR5の1つは、以下の式(VIA)の基であり:
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここでRaは、水素またはC1−6アルキルであり、およびbは、0−2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで環Aは、R18から選択される1以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここでR7は、R19から選択される1以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含むと、その窒素は、R20から選択される基によって随意に置換され;
R8は、水素またはC1−6アルキルであり;
R9は、水素またはC1−6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;ここでR10は、R23から選択される1以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含むと、その窒素は、R24から選択される基によって随意に置換され;またはR10は、以下の式(VIB)の基であり:
R11は、水素またはC1−6アルキルであり;
R12およびR13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され;ここでR12およびR13は、独立して、R25から選択される1以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含むと、その窒素は、R26から選択される基によって随意に置換され;
R14は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;ここでR14は、R29から選択される1以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含むと、その窒素は、R30から選択される基によって随意に置換され;またはR14は、以下の式(VIC)の基であり:
R16は、水素またはC1−6アルキルであり;ここでR16は、R31から選択される1以上の基によって炭素上で随意に置換され;
nは、1−3であり;ここでR7の値は、同じであるか又は異なり;
R17、R18、R19、R23、R25、R29またはR31は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、(C1−10アルキル)3シリル、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立して選択され;ここでR17、R18、R19、R23、R25、R29またはR31は、独立して、1以上のR34によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含むと、その窒素は、R35から選択される基によって随意に置換され;
R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)n=C、−NR36C(O)−または−C(O)NR36−から独立して選択され;ここでR36は、水素またはC1−6アルキルから選択され、およびxは、0−2であり;
p、q、rおよびsは、0−2から独立して選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノおよびN,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30またはR35は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフォニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルフォニルから独立して選択される。
R1およびR2は、C1−6アルキルから独立して選択され;R4およびR5の1つは、以下の式(VIE)の基であり:
R7は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)またはP(O)(ORa)(Rb)であり、ここでRaおよびRbは、C1−6アルキルから独立して選択され;
またはR7は、以下の式(VIF)の基であり:
R10は、水素またはC1−4アルキルであり;ここでR10は、R24から選択される1以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;
R11は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここでR11は、R16から選択される1以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含むと、その窒素は、1以上のR21によって随意に置換され;
R12は、水素またはC1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここでR12は、R17から選択される1以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含むと、その窒素は、1以上のR22によって随意に置換され;
R13は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rc)または−P(O)(ORc)(Rd)であり、ここでRcおよびRdは、C1−6アルキルから独立して選択され;
mは、1−3であり;ここでR8およびR9の値は、同じであるか又は異なり;
nは、1−3であり;ここでR11の値は、同じであるか又は異なり;
pは、1−3であり;ここでR12の値は、同じであるか又は異なり;
R14およびR16は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立して選択され;ここでR14およびR16は、独立して、1以上のR18によって炭素上で随意に置換され;
R15およびR17は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)または−P(O)(ORe)(Rf)から独立して選択され、ここでReおよびRfは、C1−6アルキルから独立して選択され;ここでR15およびR17は、独立して、1以上のR19によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含むと、その窒素は、1以上のR23によって随意に置換され;
R18、R19およびR25は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルから独立して選択され;
R20、R21、R22、R23およびR26は、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルフォニル、スルファモイル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルフォニルおよびフェニルであり;
R24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され;ここでR24は、独立して、1以上のR25によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含むと、その窒素は、1以上のR26によって随意に置換され;
ここで、任意の飽和した環式の基は、0−4の原子が、窒素、硫黄または酸素から選ばれる3−12の原子を含有している、完全に又は部分的に飽和した、単環式または二環式の環であり、これは、結合される炭素または窒素であり;
ここで、任意のヘテロシクリルは、少なくとも1つの原子が、窒素、硫黄または酸素から選ばれる3−12の原子を含有している、飽和した、部分的に飽和した又は不飽和の単環式または二環式の環であり、これは、結合される炭素または窒素であり、ここで、−CH2−基は、随意に、−C(O)−によって交換され、または環硫黄原子は、S−オキシドを形成するために随意に酸化され;および、
ここで、任意のカルボシクリルはであるである、3−12の原子を含有している、飽和した、部分的に飽和した又は不飽和の、単環式または二環式の炭素環であり、ここで、−CH2−基は、随意に、−C(O)−によって交換される。
Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000,2001),およびGreen and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.,(Wiley 1999)、に記載されるような、技術および物質を使用して合成される(これら全ては、このような開示のための引用によって組み込まれる)。本明細書に記載されるような化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供されるような式に見られる様々な成分を導入するための、適切な試薬および条件を用いて修正される。参考として、以下の合成方法が利用される。
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び/又は求核試薬を使用して修飾されることで、新たな官能基または置換基を形成する。「共有結合およびその前駆体の例(Examples of Covalent Linkages and Precursors Thereof)」という題の表Aには、共有結合および共有結合をもたらす前駆体の官能基の選択された限定しない例がリストされる。表Aは、共有結合を提供する利用可能な様々な求電子試薬と求核試薬との組み合わせに対する指針として使用される。前駆体の官能基は、求電子試薬基および求核試薬基として示される。
記載される反応において、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基を保護する必要があり、反応の不必要な関与を避けるために、これらは、最終生成物において所望される。保護基は、幾つか又は全ての反応性部分を遮断するために、および保護基が除去されるまで、このような基が化学反応に関与することを避けるために使用される。幾つかの実施形態では、各保護基が異なる手段によって除去可能であることが考慮される。全く異なる反応条件下で開裂される保護基は、差次的な(differential)除去の要件を満たす。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるASBTIは、例えば、WO96/05188、米国特許第5,994,391号;第7,238,684号;第6,906,058号;第6,020,330号;および第6,114,322号に記載されるように合成される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるASBTIは、商用源から利用可能であるか、または本明細書に概説される手順を使用して調製される、化合物から始めて、合成される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図1に明記される過程に従って調製される:
用語「胆汁酸」は、本明細書に使用されるように、限定しない例として、コール酸、コール酸塩、デオキシコール酸、デオキシコレート、ヒオデオキシコール酸、ヒドロキシコレート、グリココール酸、グリココール酸塩、タウロコール酸、タウロコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ウルソジオール、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、7−Bメチルコール酸、メチルリトコール酸、ケノデオキシコール酸塩、リトコール酸、リトコール酸塩(lithocolate)などを含む、動物(例えば、ヒト)の胆汁において見られる、ステロイド酸(及び/又はそのカルボン酸陰イオン)、およびその塩を含む。タウロコール酸及び/又はタウロコール酸塩は、本明細書ではTCAと呼ばれる。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、胆汁酸、1つ及び1つのみの胆汁酸、1以上の胆汁酸、または少なくとも1つの胆汁酸への言及を含む。それ故、用語「胆汁酸」、「胆汁酸塩」、および「胆汁酸/塩」は、特に他に明示されない限り、本明細書で交換可能に利用される。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、胆汁酸またはその塩への言及を含む。さらに、薬学的に許容可能な胆汁酸エステルは、本明細書に記載される「胆汁酸」、例えば、アミノ酸(例えば、グリシンまたはタウリン)に抱合された胆汁酸/塩として随意に利用される。他の胆汁酸エステルは、例えば、置換または非置換のアルキルエステル、置換または非置換のヘテロアルキルエステル、置換または非置換のアリールエステル、置換または非置換のヘテロアリールエステルなどを含む。例えば、用語「胆汁酸」は、グリシンまたはタウリンのいずれかと抱合されたコール酸:それぞれ、グリココール酸塩およびタウロコール酸塩(およびその塩)を含む。本明細書に使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、自然にまたは合成的に調製された同一の化合物への言及を含む。さらに、本明細書で使用される成分(胆汁酸またその他)へのあらゆる単数の言及が、そのような成分の、1つ及び1つのみ、1以上、または少なくとも1つを含むことが理解されるべきである。同様に、本明細書に使用される成分へのあらゆる複数の言及は、特に他に言及のない限り、そのような成分の、1つ及び1つのみ、1以上、または少なくとも1つへの言及を含む。その上、本明細書で使用されるように、本明細書に記載される胆汁酸/塩の模倣物(mimics)または模倣剤(mimetrics)は、特にTGR5(GPBAR1、BG37、Axor109)レセプターで、胆汁酸/塩のアゴニストのシグナル伝達特性を模倣する化合物である。例は、WO2010/014836に記載されるものを含み、これは、そのような開示のために本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態では、胆汁酸の模倣剤は、オレアノイン酸(oleanoic acid)、ウルソール酸などの、トリテルペノイドを含む。
これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内の経路、(静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または注入を含む)非経口注射、局所投与および直腸投与を含む。本明細書に記載される薬剤および方法と随意に利用される投与技術は、ソース、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon;およびRemington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Paにおいて見られる。特定の実施形態では、本明細書に記載される薬剤および組成物は、経口で投与される。
1つの態様では、アルキレンは、C1−C10アルキレンである。
別の態様では、アルキレンは、C1−C6アルキレンである。
典型的なアルキレン基は、限定されないが、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH2C(CH3)2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−などを含む。
用語「ヘテロアリール(heteroaryl)」または「複素芳香族(heteroaromatic)」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。N含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」の部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である、芳香族基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式または多環式である。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分などを含む:
例は、限定されないが、−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−O−CH3、CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−H3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、CH2−CH=N−OCH3、−CH=CH−N(CH3)−CH3を含む。幾つかの実施形態では、2つまでのヘテロ原子は、一例として、−CH2−NH−OCH3および−CH2−O−Si(CH3)3のように、連続している。
発明者は、腸内分泌L細胞が修復に役割を果たすことを発見した。上皮性関門もまた、宿主側防御における重要な成分である。さらなるグルカゴン前駆体の組換え生成物(pre−proglucagon splice product)、GLP−2は、遠位の小腸において腸内分泌L細胞によって分泌され、TGF−B(抗炎症性サイトカインTGF−B)、媒介した過程(mediated process)、大腸よりも良く反応する小腸において腸の創傷治癒を改善すると示された。GLP−2もまた、実験的なストレスおよび食物アレルギーによって誘発された、バリア機能障害を改善すると示された。また、L細胞は、管腔の栄養素によって活性化され、TPNで観察された、障壁が危険にさらされること(compromise)は、腸内の刺激の欠如下でのその分泌不全を部分的に反映し得る。その上、GLP−2はまた、少なくとも部分的に、短い腸のモデルで観察される、成長および適応の役割も担っている。それ故、異常な腸内分泌細胞(EEC)機能は、GI炎症性障害にかかりやすく、根本的な栄養素−EEC−迷走神経の経路は、本実施形態で熟考されるように損傷した腸において標的とされる。
胆汁は、水、電解液、および胆汁酸、コレステロール、リン脂質およびビリルビンを含む、多数の有機分子を含む。胆汁は、肝臓から分泌され、胆嚢に蓄えられ、および胆嚢収縮後に、脂肪食の摂取により、胆管を通り抜けて腸に達する。胆汁酸/塩は、小腸中の脂肪および脂溶性ビタミンの消化および吸収にとって重要である。成人は、一日に400乃至800mLの胆汁を作り出す。胆汁の分泌は、2つの段階で生じると考えることができる。最初は、肝細胞が、胆汁を小管へと分泌し、そこから胆汁は、胆管へと流れ込み、この肝胆汁は、大量の胆汁酸、コレステロールおよび他の有機分子を含有する。その後、胆汁は、胆管を通って流れると、管上皮細胞から水様性の、重炭酸塩が豊富な分泌物を加えることによって修飾される。胆汁は、胆嚢中に蓄えられる間に、典型的に5倍濃縮される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、被験体または個体に対す腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の送達のために投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の組成物は、回腸、直腸、及び/又は結腸の送達のために製剤される。より具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び/又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤される。本明細書で使用されるように、結腸に対する送達が、S状結腸、横行結腸、及び/又は上行結腸に対する送達を含むことが理解されるであろう。またさらに具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び/又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤され、直腸で投与される。他の具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び/又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤され、経口で投与される。
特定の実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、吸収阻害剤、担体、および1つ以上のコレステロール吸収阻害剤、腸内分泌ペプチド、ペプチダーゼ阻害剤、展着剤、および湿潤剤を含む。
特定の実施形態では、ASBTIの非全身性の送達のために製剤されるような本明細書に記載される組成物は、吸収阻害剤をさらに含む。本明細書で使用されるように、吸収阻害剤は、胆汁酸/塩の吸収を阻害する、薬剤または薬剤の群を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも1つのコレステロールの吸収阻害剤を含む。適切なコレステロール吸収阻害剤は、限定しない例として、エゼチミベ(SCH 58235)、エゼチミベアナログ、ACT阻害剤、スチグマスタニルフォスフォリルコリン、スチグマスタニルフォスフォリルコリンアナログ、β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤、硫酸多糖類、ネオマイシン、植物サポニン(sponins)、植物ステロール、フィトスタノ−−ル調剤物FM−VP4、シトスタノール、β−シトステロール、アシル−CoA:コレステロール−O−アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、アバシミベ、インプリタピド、ステロイドのグリコシドなどを含む。適切なエゼチミベアナログは、限定しない例として、SCH 48461、SCH 58053などを含む。適切なACT阻害剤は、限定しない例として、Cl−976、3−[デシルジメチルシリル]−N−[2−(4−メチルフェニル)−1−フェニルエチル]−プロパンアミド、メリナミドなどの、トリメトキシ脂肪酸アニリドを含む。
β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤は、限定しない例として、(3R−4S)−1,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−3−(3−フェニルプロピル)−2−アゼチジノンなどを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも1つのペプチダーゼ阻害剤を含む。そのようなペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤(DPP−4)、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、および変換酵素阻害剤を含む。適切なジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤(DPP−4)は、限定しない例として、ビルダグリプチン(Vildaglipti)、2S)−1−{2−[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル}ピロリジン−2−カルボニトリル、シタグリプチン、(3R)−3−アミノ−1−[9−(トリフルオロメチル)−1,4,7,8−テトラアザビシクロ[4.3.0]ノナ−6,8−d ien−4−イル]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノ−1−オン、サクサグリプチン、および(1S,3S,5S)−2−[(2S)−2−アミノ−2−(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アセチル]2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニトリルを含む。このような中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、カンドキサトリラートおよびエカドトリル(Ecadotril)を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、展着剤を含む。幾つかの実施形態では、展着剤は、結腸及び/又は直腸中の組成物の展着を改善するために利用される。適切な展着剤は、限定しない例として、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル(hydroxypropymethyl)セルロース、ポリエチレングリコール、コロイド状二酸化ケイ素、プロピレングリコール、シクロデキストリン、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化(polyoxyethylated)グリセリド、ポリカルボフィル、ジ−n−オクチルエーテル、Cetiol(商標)OE、脂肪アルコールポリアルキルエングリコールエーテル、Aethoxal(商標)B)、2−エチルヘキシルパルミタート、Cegesoft(商標)C 24)、およびイソプロピル脂肪酸エステルを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、1つ以上のビタミンを投与する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、酵素依存性の胆汁酸の捕捉剤である。特定の実施形態において、酵素は、細菌酵素である。幾つかの実施形態では、酵素は、小腸において見られる濃度に対する、ヒトの結腸または直腸中の高濃度において見られる細菌酵素である。マイクロフローラで活性化された系の例は、活性薬剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、及び/又はAzoヒドロゲル及び/又はグリコシド複合体(例えば、D−ガラクトシド、β−D−キシロピラノシドなどの複合体)を含む剤形を含む。胃腸のマイクロフローラ酵素の例は、例えば、Dガラクトシダーゼ、β−D−グルコシダーゼ、α−L−アラビノフラノシダーゼ、β−D−キシロピラノシダーゼなどの、細菌のグリコシダーゼを含む。
第3,846,541号;第3,974,272号;第4,172,120号;第4,252,790号;第4,340,585号;第4,814,354号;第4,874,744号;第4,895,723号;第5,695,749号;および第6,066,336号に記載される、コレスチラミンを含む様々な組成物である。幾つかの実施形態では、胆汁酸の結合剤は、コレスチポールまたはコレセベラムである。
本明細書には、特定の実施形態において、小児の胆汁うっ滞または小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量のASBTIの非全身性の投与を含む。本明細書には、特定の実施形態において、小児の胆汁うっ滞または小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、ASBTIを、それを必要としている個体の、遠位の回腸及び/又は結腸及び/又は直腸を含む、胃腸管と接触させる工程を含む。また本明細書には、個体の腸内の胆汁酸を減少させ、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされた、肝細胞または腸の構造に対する損傷を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIをそれを必要としている個体に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および本明細書に記載される方法で投与される組成物は、胆汁酸再取込みを阻害するか又は血清または肝胆汁酸のレベルを低下させるために製剤される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸または経口での投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、そのような製剤は、それぞれ、直腸または経口で投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び/又は結腸(S状結腸、横行結腸、または上行結腸)に対する組成物の局所送達のためのデバイスと組み合わされる。特定の実施形態では、直腸投与のために、本明細書に記載される組成物は、浣腸剤、直腸のゲル剤、直腸の泡、直腸のエアゾール剤、坐剤、ゼリー坐剤、または保持浣腸剤として製剤される。幾つかの実施形態では、経口投与のために、本明細書に記載される組成物は、結腸に対する経口投与および腸溶送達のために製剤される。
直腸及び/又は結腸への本明細書に記載される化合物の非全身性の送達のために本明細書に記載される医薬組成物は、直腸の浣腸剤、直腸の泡、直腸のゲル剤、および肛門坐剤として直腸投与のために製剤される。そのような製剤の成分は、本明細書に記載されている。本明細書で使用されるように、医薬組成物および組成物が、本明細書に記載されるような製剤であるか又はそれを含むことが理解されるであろう。幾つかの実施形態では、直腸製剤は、直腸の浣腸剤、泡、ゲル剤、または坐剤を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の化合物を含む、小児用投与製剤または組成物である。特定の例では、医薬組成物は、ASBT阻害剤(例えば、本明細書に記載される任意のASBTI)を含む。
本発明の小児の投与のための固体剤形は、標準的な製造技術によって製造することができる。小児の投与のための経口の固体剤形の限定しない例は、以下に記載される。
本発明の発泡性組成物は、薬学の技術分野に周知の技術によって調製され得る。
本発明の咀嚼錠は、薬学の分野に周知の技術によって調製され得る。
本発明の口内分散性錠剤は、薬学の分野において周知の技術によって調製され得る。
本発明の再構成の医薬組成物のための粉末剤は、薬学の分野において周知の技術によって調製され得る。
本発明のグミキャンディーは医薬の当業者によく知られた技術に基づいて調製されても良い。
本発明の液体医薬剤形は、医薬の当業者によく知られた技術に基づいて調製されても良い。
特定の実施形態では、本明細書に記載されている任意の方法に使用するための経口製剤は、例えば不安定な胆汁酸捕捉剤と関連するASBTIである。不安定な胆汁酸捕捉剤は、胆汁酸との不安定な親和性を持つ胆汁酸捕捉剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載の胆汁酸捕捉剤は、胆汁酸を捕捉する(例えば、吸収又は荷電する)薬剤又は/及びその塩である。
幾つかの実施形態では、結腸を標的としての送達に使用される戦略は、限定されない例として、ASBTI又は本明細書に記載される他の化合物の担体への共有結合、剤形を結腸のpH環境への送達のためのpH感受性のポリマーでコーティングすること、酸化還元感受性ポリマーの使用、時間放出製剤の使用、直腸のバクテリアによって具体的に分解されるコーティングの利用、生物接着性システムと浸透圧制御薬剤送達システムの利用を含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の経口剤形は、ASBTI又は本明細書に記載の他の化合物の結腸及び/又は直腸への送達を促進するために腸溶コーティングされる。特定の実施形態では、腸溶コーティングは、胃の低pH環境においては無傷であるが、腸溶コーティングの化学組成に依存する特有のコーティングに適した分解pHに到達した時容易に溶解する。コーティングの厚さはコーティング材料の溶解の特性に依存する。特定の実施形態では、本明細書に記載されるそのような組成物に用いられるコーティングの厚さは、約25μmから約200μmである。
特定の例では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載される任意の化合物と追加の治療用薬剤を含む併用組成物及び/又は治療薬剤である。幾つかの実施形態では、追加の治療薬剤は、L細胞の内分泌ペプチドの促進剤である。幾つかの例において、L細胞の内分泌ペプチド促進剤はGLP−2促進剤である。幾つかの実施形態ではこのGLP−2促進剤はGLP−2、GLP−2分泌促進剤、GLP−2分解阻害剤等あるいはそれらの併用である。特定の例においては、促進されたGLP−2の濃度は、腸の内層の再生及び/又は胃腸の構造の損傷の治癒及び/又はサイトカイン誘導の減少及び/又は適応プロセスの促進、腸の損傷の減少、細菌の移行の減少、遊離基酸素の放出の阻害、又は任意のそれらの混合を提供する。幾つかの例において、L細胞の内分泌ペプチド促進剤はPYY促進剤である。幾つかの例において、L細胞内分泌ペプチド促進剤は、オキシントモデュリン促進剤である。幾つかの例において、促進されたPYY又はオキシントモデュリン分泌は、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされた腸の損傷を治癒する。
幾つかの例においては、追加の治療薬剤は胃腸内腔の胆汁酸受容体を調節する。幾つかの実施形態では、追加の治療薬剤は胃腸管の胆汁酸受容体(例えば、TGR5受容体又はファルネソイド−X受容体)を刺激又は部分的に刺激する。幾つかの実施形態では、追加の治療薬剤は胆汁酸アナログである。特定の例では、追加の治療薬剤はTGR5アゴニストである。特定の例において、本明細書に記載の任意の化合物と併用したTGR5アゴニストの投与は、L細胞からの腸内分泌ペプチドの分泌を促進する。TGRモジュレーター(例えばアゴニスト)は、限定されないが、WO2008/091540、WO2008/067219及び米国出願番号2008/0221161に記載の化合物を含む。
幾つかの実施形態では、追加の治療薬剤は腸内分泌ペプチドである。幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチドは、胆汁うっ滞性肝疾患よって引き起こされた腸又は肝臓に対する損傷を治癒する。追加の治療薬剤として投与される腸内分泌ペプチドの例は、GLP−1又はタスポグラチド(登録商標)(Ipsen)のようなGLP−1アナログ等を含むが、それらに限定されない。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、1以上のビタミンの投与を含む。幾つかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンA、B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12、C、D、E、K、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、レチノール、βカロテン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、トコフェロール、フィロキノン、メナキノンである。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、部分的胆汁外ろう術を、まだ肝硬変に至っていない患者への処置として使用する工程を含む。この処置は、多くの患者において、合併症を減少させ、初期の移植を防ぐために、肝臓内の胆汁酸の循環を減らすことを助ける。
幾つかの実施形態では、ASBTIは、ウルソジオール又はウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸との併用で投与される。幾つかの例では、遠位の腸の胆汁酸/塩の濃度の増加は、腸の再生、腸の損傷の緩和、細菌移行の減少、酸素フリーラジカルの放出の阻害、炎症性サイトカインの産生の阻害又は任意のそれらの組合せを誘導する。
別の態様では、本明細書には、本明細書に記載される医薬組成物を予め充填した、直腸投与のためのデバイスを含むキットが提供される。特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載されるように、経口投与用のデバイス及び医薬組成物を含んでいる。特定の実施形態では、キットは経口投与のために予め充填された小袋又はボトル含む。一方、他の実施形態では、キットは、直腸ゲル投与のための予め充填された袋を含んでいる。特定の実施形態では、キットは、経口の浣腸剤(oral enemas)のための予め充填された注射器を含み、一方、他の実施形態では、キットは、直腸ゲル投与のための予め充填された注射器を含んでいる。特定の実施形態では、キットは、直腸泡(rectal foam)のための予め充填された加圧缶を含む。
特定の実施形態では、剤形は、活性薬剤の遠位の空腸、近位の回腸、遠位の回腸及び/又は結腸での制御放出を可能にするマトリックス(例えばヒプロメロースを含むマトリックス)を含む。幾つかの実施形態では、剤形は、pH感受性(例えば、Cosmo PharmaceuticalsからのMMX(登録商標)マトリックス)であり、活性薬剤の回腸及び/又は結腸での制御放出を可能にする。制御放出に適しているpH感受性ポリマーの例は、限定されないが、酸性基(例えば、−COOH、−SO3H)を含むポリアクリル酸ポリマー(メタクリル酸の陰イオン性ポリマー及び/又はメタクリル酸エステルポリマー、例えばCarbopol(登録商標))を含み、腸の塩基性のpH(例えば約pH7から約pH8)で膨張する。幾つかの実施形態では、遠位の回腸での制御放出に適した剤形は、微粒子の活性薬剤を含む(例えば、微粉にされた活性薬剤)。幾つかの実施形態では、非酵素的に分解するポリ(Lactic−co−グリコール酸(PLGA))コアは、遠位の回腸へのASBTIの送達に適している。幾つかの実施形態では、ASBTIを含む剤形は、回腸及び/又は結腸への部位特異的送達のための腸溶ポリマー(Eudragit(登録商標)S−100、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、陰イオンポリマーのメタクリル酸又はメタクリル酸エステル等)でコーティングされる。幾つかの実施形態では、細菌活性化系は、回腸に対する標的送達に適している。マイクロフローラ活性化系の例は、ペクチン、ガラクトマンナン、及び/又は、アゾヒドロゲル及び/又は活性薬剤のグルコシド複合体(D−ガラクトシド、β−D−キシロピラノシド等)を含む。胃腸のマイクロフローラの酵素の例は、例えば、D−ガラクトシダーゼ、β―D−グルコシダーゼ、α−L−アラビノフラノシダーゼ、β−D−キシロピラノシダーゼ等の細菌グリコシダーゼを含む。
本明細書の特定の実施形態には、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を処置するのに適切な、化合物を同定するためのプロセスおよびキットが提供される。特定の実施形態において、本明細書で提には、以下によって選択的にASBTを阻害する化合物を特定するためのアッセイが提供される:
a.腸細胞のモデルである細胞を提供する
b.細胞を化合物と接触させる(例えば、この明細書に記載の化合物)
c.化合物のASBT活性の阻害に対する効果を検出又は測定する
a.腸浸透のモデルである細胞を提供する(例えば、Caco−2細胞)
b.複数ウェル培養プレート内のウェルにフィットする半透過性のプラスチックの支持体上で細胞を単層として培養する
c.細胞の頂端側又は基低則部を化合物(例えば本明細書に記載の化合物)と接触させ、適切な時間インキュベートする
d.単層の両側の化合物の濃度を液体クロマトグラフィー−マススペクトロメトリー(LC−MS)を用いて検出又は測定し、化合物の腸透過率を計算する
a.頂端側の胆汁酸輸送体を有する腸細胞のモデルを提供する(例えばBHK細胞、CHO細胞)
b.細胞を化合物(例えば明細書に記載の化合物)及び/又は放射性標識胆汁酸(例えば、14Cタウロコール酸)とともに適切な時間インキュベートする。
c.適切な緩衝剤(例えばリン酸緩衝生理食塩水)によって細胞を洗浄する
d.細胞内の放射性標識胆汁酸の残留濃度を検出または測定する
赤ん坊のハムスターの腎臓(BHK)細胞を、ヒトASBTのcDNAで形質転換する。細胞を、96ウェル組織培養プレートに60,000細胞/ウェルで植える。アッセイは植え付けから24時間以内に行う。
ヒトNCI−H716細胞は、L細胞のモデルとして使用される。それぞれのアッセイ実験の2日前に、細胞は、細胞の接着を誘導するためにマトリゲル(登録商標)でコーティングした12ウェル培養プレートに植えられる。アッセイの日に、細胞は、バッファーで洗浄される。細胞は、培地のみで又は試験化合物と共に2時間インキュベートされる。細胞外の培地は、GLP−2の存在のためにアッセイされる。培地中のペプチドが逆層吸着によって集められ、抽出物がアッセイまで保存される。GLP−2の存在は、ELISAを使用してアッセイされる。試験化合物を含むウェル内の増加したGLP−2のレベルの検出によって、L細胞からGLP−2の分泌を促進する化合物としての試験化合物が特定される。
試験化合物は生理食塩水溶液で溶解される。Sprague Dawleyラットは、体重に対して2−10mg/kgで点滴と経口投与で投与された。末梢血サンプルが大腿動脈から8時間までの選択された時期に採取された。化合物の血漿濃度は、定量的HPLC及び/又は質量分析によって決定された。クリアランスとAUC値が化合物に対して決定された。
F=AUCpo/AUCiv
SDラットの回腸内腔の胆汁酸レベルが,無菌の冷PBSでの遠位の回腸の切片を洗い流すことによって決定された。追加のPBSで洗い流した後、前記回腸切片は、計量され、腸表皮細胞の胆汁酸のレベルを決定するために新鮮なPBS中でホモジナイズされる。LC/MS/MSシステムが、コール酸、DCA、LCA、ケノデオキシコール酸及びウルソデオキシコール酸レベルを評価するために用いられる。
(四塩化炭素/フェノバルビタールによって)胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患が誘発されたラットのMdr2ノックアウトマウスのモデルが、この明細書に記載の試験組成物のテストのために用いられた。動物は、以下のようなASBTIを含む組成物を経口的に投与される:100B;264W94;SD5613;SAR548304B;SA HMR1741;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−[(R)−α−[N−(2−スルフォエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンゾイル]カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチオジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−[(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンゾイル]カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチオジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−[(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンゾイル]カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチオジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンゾイル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチオジアゼピン;又は1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシ−4−ヒドロキシベンゾイル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチオジアゼピン。
12週齢のオスのHSDラットを16時間絶食させ、0、3、30、100mg/kgのASBTIであるLUM001又は1−[4−[4−[(4R,5R)−3,3−ジブチル−7−(ジメチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエピン−5−yl]フェノキシ]ブチル]4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンメタンスルフォネート(Naosyn Inc, CA, USAによって合成された)を、バリン−ピロリジンの水中での混合で、経口投与した(グループ当たりn=5)。各時間点に対する0.6mLの血液サンプルが、化合物の投与の0、1、3、及び五時間後に、ヘパリン処理されたキャピラリーを用いて尾静脈から取得された。アプロチニンと血液1mL当たり10μLのDPP−IV阻害剤が、10分間の遠心分離の間の保護と、−70℃又はそれ以下での血液サンプルの貯蔵のために使用された。GLP−2(Active pM)は任意の市販のELISAキットで試験される。
10kgの式I−VIの化合物が、適切なふるいで一回目のふるいをかけられる(例えば500ミクロン)。25kgのラクトース一水和物、8kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、ふるいをかけられた式I−VIの化合物及び5kgのリン酸水素カルシウム(無水)は、その後、適切なブレンダー(例えばタンブルミキサー)に加えられ、混合される。混合物は適切なふるい(例えば500ミクロン)を通じてふるいをかけられ、再混合される。約50%の潤滑剤(2.5kg、ステアリン酸マグネシウム塩)が、ふるいをかけられ、混合物に加えられ、簡単に混合された。残りの潤滑剤(2kg、ステアリン酸マグネシウム塩)は、ふるいをかけられ、混合物に加えられ、簡単に混合される。顆粒は、所望のサイズの顆粒粒子状物質を得るためにふるいにかけられる(例えば200ミクロン)。幾つかの実施形態では、顆粒剤は、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース又はメタクリル酸コポリマーのような薬物放出制御ポリマーでコーティングされ、徐放製剤が提供される。顆粒剤は、ゼラチンカプセルに充填される。
<崩壊する錠剤製剤>
以下の例は、式I―VIのASBTI化合物の大規模な調製(100kg)を記載している(例えばLUM―001又はLUM―002)。
活性成分、無水クエン酸一ナトリウム、重炭酸ナトリウム、及びアスパルテームは、混合され、ポリビニルピロリドンのアルコール溶液を加えることにより顆粒状にされる。混合の後に得られた顆粒は、乾燥され,キャリブレーターを通され、結果の顆粒は、その後、安息香酸ナトリウムおよび香味料と混合される。顆粒状にされた材料は20mmパンチに合う代替的な機械で錠剤に圧縮される。
エタノール中のEudragit E100の40%(w/w)溶液を、混合しながら活性成分に加え、顆粒が形成されるまで混合した。結果の顆粒は、乾燥され、16メッシュのスクリーンでふるいにかけられた。
活性成分は、流動化されたエアベット装置に導入され、エタノール中のエチルセルロース溶液はその上にスプレーされる。
活性成分の粉状混合物及びポリビニルピロリドン(5重量部)は、7%(重量/重量)の精製水とともに微粒子状にされる。
約50lbsの温水は、50lbsのゼラチンとともに均質な50/50の水とゼラチンとの混合である100lbsのゲル化合物を形成するために、混合タンク内で混合される。重量で約0.1%から10%の重硫酸ナトリウムを、ゲル化合物に加え、ゲル化合物のpHを約3.5に減らす。
本発明の液体医薬組成物は、リン酸水素二カリウム及びリン酸二水素カリウム(熱水混合物から)が加えられた50ミリリッターの精製水に溶解したヒドロキシエチルセルロースとオレンジ香味料の混合物を調製するために製剤された。4.0mgの活性成分はその後加えられ溶解するまで混合される。水酸化ナトリウムが、pHを約6.7から約6.9までに合わせるために加えられる。
以下の製剤は、小児用の小袋を作るために使用される。0.5%から2%のスクラロース、マンニトール、スクロースようなの甘味料及び/又は0.5%から2%のグレープ、チェリー、バブルガム、オレンジ、レモン、いちごのような香味料を加える事ができる。糖とラウリル硫酸ナトリウムは他の界面活性剤と置き換えることができる。
動物の準備:オスのZucker糖尿病肥満ラット(ZDF/GmiCrl−fa/fa)は、Charls River(Raleigh, NC)から購入され、げっ歯類の餌(Purina5008, Harlan Teklad, Indianapolis, IN)に自由にアクセスできる制御された状態で飼育された(12:12明暗サイクル、24℃及び50%の相対湿度)。全てのラットは7週齢で到着した(±3日)。一週間の順応期間の後、ラットはイソフルレン(Abbott Laboratories, IL)で麻酔され、尾静脈血液サンプルが、午前9時に絶食なしで集められた。血中グルコースレベルは、血糖計(Bayer, Leverkusen, Germany)を使用して測定された。平均化された処置グループであることを確認するために、ZDFラットは、ベースラインのグルコースに基づいて、6の処置グループに割り当てられた:ビヒクル(0.5%HPMC、0.1%Tween80)及び264W94の5の投与量(0.001、0.01、0.1、1、10mg/kg)。すべての処置は、一日に二度の経口強制飼養で行われ、その後、二週間の動物血液サンプルがそれぞれの週の終わりに午前9時に尾静脈から集められる。糞便のサンプルが処置の二週目の間24時間の間に集められた。
試験化合物:LUM001−Form1
この研究は、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を患う患者に対する処置におけるASBTIの有効性を決定するために行われる。
この研究はPFIC−1を患う小児患者に対する処置のためのASBTI有効性を決定するために行われる。
この研究の目的は、BRICに対する処置におけるASBTI非全身性懸濁液の有効性を決定することである。ASBTIの腸溶回腸pH放出懸濁液は、被験体に一日に一度投与されても良い。
この研究の目的はASBTI非全身性懸濁液のTPN−ACに対する処置の有効性を決定することである。ASBTIの腸溶回腸pH放出懸濁液は被験体に一日に一度投与されても良い。
FIC1疾患(n=15)及びアラジール症候群(n=20)に苦しむ年齢12ヶ月以上の小児患者が試験された。
Claims (22)
- 小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための液体薬剤の製造における、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、ASBTIは以下であり、
- 小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ小児患者のそう痒症を処置するための液体薬剤の製造における、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、ASBTIは以下であり、
- 小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ小児患者の小児の高胆汁血症を処置するための液体薬剤の製造における、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、ASBTIは以下であり、
- 小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ小児患者の血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを減少させるための液体薬剤の製造における、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、ASBTIは以下であり、
- ASBTIは、ASBTIの投与前の胆汁酸のレベルと比較して、小児患者の血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも20%減少させる、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の使用。
- ASBTIは、黄色腫、血清リポタンパク質X、肝酵素、ビリルビン、腸内の胆汁酸/塩、または肝細胞の構造に対する壊死および/または損傷を減少させる、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の使用。
- ASBTIは、液体の小児の剤形である、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の使用。
- 液体の小児の剤形は、溶液、シロップ、懸濁液、またはエリキシル剤から選択される、請求項7に記載の使用。
- ASBTIの投与量は、10μg/kg/日と300μg/kg/日の間である、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の使用。
- ASBTIの投与量は、14μg/kg/日から280μg/kg/日までの任意の投与量である、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の使用。
- ASBTIの投与量は、14μg/kg/日から140μg/kg/日までの任意の投与量である、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の使用。
- 投与量は、0.1mgから20mgの間のASBTIを包含する、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の使用。
- 小児の胆汁うっ滞性肝疾患は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC)、PFIC1型、PFIC2型、PFIC3型、アラジール症候群(ALGS)、デュビン‐ジョンソン症候群、胆道閉鎖症、Kasai手術後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆汁うっ滞症、肝移植後に関連する肝疾患、腸不全に関連する肝疾患、胆汁酸媒介性の肝臓損傷、小児の原発性硬化性胆管炎、MRP2脱落症候群、新生児の硬化性胆管炎、小児の閉塞性胆汁うっ滞症、小児の非閉塞性胆汁うっ滞症、小児の肝外胆汁うっ滞症、小児の肝内胆汁うっ滞症、小児の一次性肝内胆汁うっ滞症、小児の第2の肝内胆汁うっ滞症、良性の再発性肝内胆汁うっ滞症(BRIC)、BRIC1型、BRIC2型、BRIC3型、非経口完全栄養に関連する胆汁うっ滞症、腫瘍随伴性の胆汁うっ滞症、シュタウファー症候群、薬物に関連する胆汁うっ滞症、感染に関連する胆汁うっ滞症、あるいは胆石症である、請求項1乃至12のいずれか1項に記載の使用。
- 小児の胆汁うっ滞性肝疾患は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC)である、請求項1乃至13のいずれか1項に記載の使用。
- 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC)は、PFIC1型、PFIC2型、またはPFIC3型である、請求項14に記載の使用。
- 小児の胆汁うっ滞性肝疾患は、アラジール症候群(ALGS)である、請求項1乃至13のいずれか1項に記載の使用。
- 小児の胆汁うっ滞性肝疾患は、黄疸、そう痒症、肝硬変症、高胆汁血症、新生児呼吸窮迫症候群、肺炎、胆汁酸の増加した血清濃度、胆汁酸の増加した肝臓濃度、ビリルビンの増加した血清濃度、肝細胞損傷、肝臓瘢痕化、肝不全、肝肥大、黄色腫、吸収不良、脾腫、下痢、膵臓炎、肝細胞の壊死、巨大細胞形成、肝細胞癌、胃腸出血、門脈圧亢進症、難聴、疲労、食欲不振、食欲低下、妙な匂い、暗色尿、軽度の便通、脂肪便症、成長障害、および腎不全から選択される1つ以上の症状によって特徴付けられる、請求項1乃至16のいずれか1項に記載の使用。
- 小児患者は、6か月から12歳の間である、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の使用。
- 薬剤は、胆汁酸の捕捉剤または結合剤をさらに含む、請求項1乃至18のいずれか1項に記載の使用。
- ASBTIは、ASBTIの投与前の胆汁酸のレベルと比較して、小児患者の血清および/または肝胆汁酸のレベルを少なくとも30%低下させるのに有効である、請求項1乃至19のいずれか1項に記載の使用。
- ASBTIは、ASBTIの投与前の胆汁酸のレベルと比較して、小児患者の血清および/または肝胆汁酸のレベルを少なくとも40%低下させるのに有効である、請求項1乃至20のいずれか1項に記載の使用。
- ASBTIは、ASBTIの投与前の胆汁酸のレベルと比較して、小児患者の血清および/または肝胆汁酸のレベルを少なくとも50%低下させるのに有効である、請求項1乃至21のいずれか1項に記載の使用。
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