JP6217939B2 - 高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再利用阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年10月28日に出願された米国仮特許出願第61/553,094号と、2012年3月6日に出願された米国仮特許出願第61/607,487号の利益を主張するものであり、これらのはそのまま引用されることによって本明細書に組み込まれる。
高胆汁血症と胆汁うっ滞性肝疾患に有効で安全な薬物が必要とされている。
幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約1mg/日と約20mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約1mg/日と約10mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約1mg/日と約5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、10mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、20mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と4.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と4mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と3.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と3mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と2.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と2mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と1.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と1mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と4.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と4mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と3.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と3mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と2.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と2mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1.5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、2mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、2.5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、3mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、3.5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、4mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、4.5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、5mg/日である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の小児用量は投与された全組成物の投与量である。
腸管腔内の胆汁酸プールの代謝統合は、宿主とマイクロバイオーム共生体間の複雑な生化学的相互作用に役立つ。
本明細書で使用されているように、「胆汁うっ滞」は、胆汁形成および/または胆汁の流れの機能障害を含む疾患または症状を意味している。本明細書で使用されているように、「胆汁うっ滞性肝疾患」は、胆汁うっ滞に関連した肝疾患を意味する。胆汁うっ滞性肝疾患はしばしば黄疸、疲労およびそう痒症に関連付けられる。胆汁うっ滞性肝疾患のバイオマーカーは、血清胆汁酸濃度の上昇、血清アルカリ性フォスファターゼ(AP)の増加、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ(glutamyltranspeptideaseの増加)、抱合型高ビリルビン血症の増加、および、血清コレステロールの増加を含んでいる。
原発性胆汁性肝硬変は、毛細胆管の破壊によって特徴付けられる肝臓の自己免疫疾患である。毛細胆管への損傷は、肝臓での胆汁の蓄積をもたらす(すなわち、胆汁うっ滞)。肝臓での胆汁の停留は肝臓組織に損傷を与え、瘢痕、繊維症、および硬変につながることもある。PBCは通常、成年期(例えば、40歳以上)に現れる。PBCを抱える個体はしばしば、疲労、そう痒症、および/または黄疸を示す。個体に少なくとも6か月間のAP濃度の上昇、ガンマGT値の上昇、血清中の抗ミトコンドリア抗体(AMA)(≧1:40)、および、鮮紅色の胆管病変があるとき、PBCと診断される。血清ALTおよび血清ASTおよび抱合型ビリルビンも上昇することもあるが、これらは診断に役立つとは考えられない。PBCに関連する胆汁うっ滞は、ウルソデオキシコール酸(UDCAまたはウルソジオール)の投与によって処置または改善されてきた。コルチコステロイド(例えば、プレドニゾンとブデソニド)および免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン、シクロスポリンA、メトトレキサート、クロラムブシル、および、ミコフェノール酸)は、PBCに関連する胆汁うっ滞を処置するために使用されてきた。スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、およびラミブジンもPBCに関連する胆汁うっ滞を処置するまたは改善すると示されている。
PFIC1
PFIC1(バイラー病またはFIC1欠損症としても知られている)は、ATP8B1遺伝子(FIC1としても指定される)における変異に関連する。P型ATPaseをコードするこの遺伝子はヒト染色体18に位置し、より穏やかな表現型、良性の再発性肝内胆汁うっ滞1型(BRIC1)、および、Greenlandの家族性の胆汁うっ滞で変異する。FIC1タンパク質は、肝細胞の胆管側膜に位置しているが、肝臓内では、胆管細胞において主として発現する。P型ATPaseは、外葉と比較して、原形質膜の内葉上でホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン(phophatidylethanolamine)の濃縮を維持する役割のあるアミノリン脂質輸送体であるように見える。膜二重層における脂質の非対称的な分布は、毛細胆管の内腔における高い胆汁酸塩の濃度に対する保護的な役割を果たす。異常なタンパク質機能は、胆汁酸の胆汁分泌を間接的に妨害することもある。胆汁酸/塩の異常な分泌は、肝細胞の胆汁酸の過負荷につながる。
PFIC2(Byler SyndromeまたはBSEP欠損症としても知られている)は、ABCB11遺伝子(BSEPとも指定される)における変異に関連する。ABCB11遺伝子は、ヒト肝臓のATP依存性の胆管胆汁酸塩輸送体(BSEP)をコードし、ヒト染色体2上に位置する。肝細胞の胆管側膜で発現するBSEPタンパク質は、極端な濃度勾配に対する一次胆汁酸/塩の主要な輸送体である。このタンパク質における変異は、罹患患者において記載される胆管の胆汁酸塩分泌の減少の原因であり、その結果、胆汁の流れを減らし、進行中の重度の肝細胞損傷を抱えた肝細胞の内部で胆汁酸塩を蓄積させる。
PFIC3(MDR3欠損症としても知られている)は、染色体7に位置するABCB4遺伝子(MDR3とも指定される)における遺伝子欠損によって引き起こされる。クラス3多剤耐性(MDR3)P−糖タンパク質(P−gp)は、肝細胞の胆管側膜における胆汁リン脂質(ホスファチジルコリン)の分泌に関与するリン脂質トランスロケーターである。PFIC3は、洗浄性の胆汁酸塩がリン脂質によって不活性化されない胆汁の毒性に起因し、毛細胆管および胆管の上皮損傷につながる。
BRIC1
BRIC1は、肝細胞の胆管側膜におけるFIC1タンパク質の遺伝子欠損によって引き起こされる。BRIC1は典型的に、正常な血清コレステロールおよびγ−グルタミルトランスペプチダーゼの値に関連しているが、血清胆汁酸塩の増加には関連していない。残りのFIC1の発現および機能はBRIC1に関連する。胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患が再発して襲いかかってくるにもかかわらず、大多数の患者では慢性肝疾患は進行しない。この再発の間、患者はひどい黄疸にかかり、そう痒症、脂肪便を抱え、体重が減少する。患者のなかには腎結石、膵臓炎および糖尿病にかかるものもいる。
BRIC2は、ABCB11における変異によって引き起こされ、肝細胞の胆管側膜における不完全なBSEPの発現および/または機能につながる。
BRIC3は、肝細胞の胆管側膜におけるMDR3の不完全な発現および/または機能に関連している。MDR3欠損症を有する患者は、通常の、または、わずかに上昇した胆汁酸値の存在下で、血清ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ値の増加を示す。
DJSはMRP2の遺伝性の機能障害による抱合型高ビリルビン血症を特徴とする。肝機能は罹患患者で保存されている。幾つかの異なる変異がこの疾病に関係しており、罹患患者における免疫組織化学的に検知可能なMRP2の完全な欠如、または、タンパク質の成熟と選別の障害をもたらす。
原発性胆汁性肝硬変(PBC)
PBCは、ほとんどの罹患患者において末期肝不全にゆっくりと進行する慢性の炎症性肝障害である。PBCでは、炎症過程は小胆管に主に影響を与える。
PSCは、ほとんどの罹患患者において末期肝不全にゆっくりと進行する慢性の炎症性肝障害である。PSCの炎症のなかでは、大型のおよび中型の肝内および肝外の小管の繊維症および閉塞が顕著である。
ICPは、エストロゲンの循環値が高いとき、妊娠第三期典型的に生じる妊婦における、一時的な胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の発生を特徴とする。ICPは、様々な重症度のそう痒症および生化学的な胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患に関連しており、早産と子宮内胎児死亡の危険因子となっている。遺伝学的素因は、強力な局所的な集団形成、ICP患者の女性の家族における高い罹患率、および、経口避妊法などの他のホルモン誘発下で肝内胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患を進行させやすいICP患者の感受性によって疑われてきた。MDR3遺伝子欠損の不均質な状態は、遺伝学的素因を表わすこともある。
胆石症は、白人女性で最大17%の罹患率を有する、すべての消化器病の中で最も一般的で多大な損害をもたらす症状の1つである。コレステロールを含有する胆石は、胆石の主要な形態であり、コレステロールと胆汁の過飽和はそれゆえに、胆石形成の必要条件である。ABCB4の変異は、コレステロール結石疾患の病因に関与することもある。
薬物によるBSEP機能の阻害は、薬物誘発性胆汁うっ滞の重要なメカニズムであり、胆汁酸塩の肝臓蓄積とその後の肝細胞損傷につながる。薬物のなかにはBSEP阻害に関係しているものもあった。リファンピシン、シクロスポリン、グリベンクラミド、またはトログリタゾンなどのこれらの薬物のほとんどは、競合的な方法でATP依存性のタウロコール酸塩輸送を直接的にシス阻害し(cis−inhibit)、一方で、エストロゲンおよびプロゲステロンの代謝物質は、Mrp2による胆細管への分泌後にBsepを間接的にトランス阻害する(trans−inhibits)。あるいは、MRP2の薬物媒介性の刺激は、胆汁組成を変化させることによって胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患を促進しかねない。
TPNACは最も重症な臨床シナリオの1つであり、このとき、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患は急速に発症し、早期死亡に密接に関連する。一般的に未熟であり、かつ、腸切除を受けた幼児は、成長のためにTPNに依存しており、通常生後6か月前に、線維症、肝硬変症、および門脈圧亢進症に急速に進行する、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患をしばしば進行させる。これらの幼児における胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の程度、および、生存のチャンスは、腸粘膜への繰り返される細菌移行によって開始される可能性の高い敗血症の発症の数に関連付けられてきた。これらの幼児において、静注製剤からの胆汁うっ滞性の効果はあるが、敗血症の媒介物質が変質した肝臓機能に最も寄与する可能性が高い。
アラジール症候群は、肝臓および他の臓器に影響を与える遺伝病である。それは、幼年期(例えば、6−18か月)から幼児学齢前期(例えば、3−5歳)の間にしばしば現れ、10歳を過ぎると安定することもある。症状は、慢性の進行性胆汁うっ滞、胆管減少症、黄疸、そう痒症、黄色腫、先天性の心臓障害、肝内胆管の不足、乏しい直線的増殖、ホルモン抵抗、後部胎生環、アクセンフェルド異常、色素性網膜炎、瞳孔異常、心雑音、心房中隔欠損症、心室中隔欠損症、動脈管開存症、およびファロー四徴症を含み得る。アラジール症候群と診断された個体は、ウルソジオール、ヒドロキシジン、コレスチラミン、リファンピシン、およびフェノバルビタールによって処置されてきた。脂溶性ビタミンを吸収する能力の減少が原因で、アラジール症候群の個体は、高用量の複合ビタミン剤をさらに投与される。
胆道閉鎖症は、肝臓内または肝臓外の胆管が正常な開口部を有していない幼児における生命を脅かす疾病である。胆道閉鎖症によって、胆汁は閉じ込められ、蓄積し、肝臓を損傷する。損傷は、瘢痕化、肝臓組織の喪失、および肝硬変につながる。処置をしなければ、肝臓は最終的に肝不全となり、幼児は生きるために肝移植が必要となる。胆道閉鎖症の2つのタイプは、胎生期および周産期の胆道閉鎖症である。胎生期の胆道閉鎖症は、赤ん坊が子宮にいる間に現われる。周産期の胆道閉鎖症ははるかにより一般的であり、出産の2乃至4週後までは明らかにならない。
胆道閉鎖症は、葛西手術と呼ばれる手術または肝移植によって処置される。葛西手術は通常、胆道閉鎖症の第1の処置である。葛西手術の間に、小児外科医は、幼児の損傷を受けた胆管を取り除き、腸の係蹄を持ち出し、それらを取り替える。葛西手術が胆汁の流れを回復させ、胆道閉鎖症によって引き起こされた多くの障害を治療することができる一方で、外科手術では胆道閉鎖症は治らない。葛西手術が成功しなければ、幼児は通常、1〜2歳以内で肝移植を必要とする。手術が成功した後でさえ、胆道閉鎖症を有するほとんどの幼児は、数年にわたってゆっくりと肝硬変を進行させ、成年期までに肝移植を必要とする。葛西手術後に起こり得る合併症は、復水症、細菌性胆管炎、門脈圧亢進症、およびそう痒症を含む。
閉鎖症が完全なものである場合、肝移植は唯一の選択肢である。肝移植は胆道閉鎖症を処置する際に成功に終わることが一般的であるが、臓器拒絶反応などの合併症を伴うこともある。さらに、ドナーの肝臓は入手できないこともある。加えて、患者によっては、肝移植が胆道閉鎖症を治癒するのに失敗することもある。
黄色腫は、皮膚状態に関連付けられる胆汁うっ滞性肝疾患であり、そこでは、特定の脂肪が皮膚の表面下に蓄積する。胆汁うっ滞は、リポタンパク質Xと呼ばれる血液中の異常な脂質粒子の形成につながる、脂質代謝の妨害をもたらす。リポタンパク質Xは、肝臓から血液への胆汁脂質の逆流によって形成され、正常なLDLのように、身体全体で細胞にコレステロールを送達するためにLDLレセプターに結合することはない。リポタンパク質Xは、肝臓のコレステロール生成を5倍増加させ、肝臓による血液からのリポタンパク質粒子の正常な除去を阻害する。
幾つかの実施形態において、遠位の回腸、結腸および/または直腸を含む、遠位の胃腸(GI)管において再循環する胆汁酸を減少させるまたは阻害するASBT阻害剤が本明細書で提供される。特定の実施形態において、ASBTIは全身的に吸収される。特定の実施形態では、ASBTIは全身的には吸収されない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載のASBTIは、非全身的になるように、修飾または置換(例えば、−L−K基で)される。特定の実施形態では、任意のASBT阻害剤は、1以上の荷電基基(例えば、K)で、および、随意に1つ以上のリンカー(例えば、L)で修飾されるか置換され、LとKは本明細書で定義された通りである。
R1は直鎖C1−6アルキル基であり、
R2は直鎖C1−6アルキル基であり、
R3は水素または基OR11であり、R11は水素、随意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり、
R4はピリジンまたは随意に置換されたフェニルまたは−Lz−Kzであり、式中、zは、1、2、または、3であり、それぞれのLは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのKは全身吸収を防ぐ部分であり、
R5、R6、R7およびR8は同じであるか、または、異なり、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、R5−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、O(CH2)pN+R12R13R14、および、−W−R31から選択され、ここで、WはOまたはNHであり、および、R31は以下から選択され、
あるいは、R6とR7は結合して、以下の基を形成し、
R9とR10は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはC1−6アルキルから選択される。
ここで、
R1は直鎖C1−6アルキル基であり、
R2は直鎖C1−6アルキル基であり、
R3は水素または基OR11であり、R11は水素、随意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり、
R4は随意に置換されたフェニルであり、
R5、R6およびR8は、水素、フッ素によって随意に置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、または、ヒドロキシから独立して選択され、
R7は、ハロゲン、シアノ、R15−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、HNCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)pR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、および、O(CH2)pN+R12R13R14から選択され、
ここで、n、p、および、R12−R15は、本明細書で先に定義したとおりであり、
ただし、R5からR8の少なくとも2つが水素ではない。
R1は直鎖C1−6アルキル基であり、
R2は直鎖C1−6アルキル基であり、
R3は水素または基OR11であり、R11は水素、随意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり、
R4は非置換されたフェニルであり、
R5は水素またはハロゲンであり、
R6とR8は、水素、フッ素によって随意に置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、または、ヒドロキシから独立して選択され、
R7は、OR15、S(O)nR15、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、CHO、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、および、O(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、pは1から4の整数であり、nは0から3の整数であり、ならびに、R12、R13、R14、および、R15は、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され、
R9とR10は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはC1−6アルキルから選択される。
R1はメチル、エチル、または、n−プロピルであり、
R2は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、または、n−ペンチルであり、
R3は水素または基OR11であり、R11は水素、随意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり、
R4は非置換されたフェニルであり、
R5は水素であり、
R6とR8は、水素、フッ素によって随意にされたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、あるいはヒドロキシから独立して選択され、
R7は、OR15、S(O)nR15、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、CHO、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、および、O(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、pは1から4の整数であり、nは0から3の整数であり、および、R12、R13、R14、並びにR15は、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され、
R9とR10は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはC1−6アルキルから選択される。
R1はメチル、エチルまたはn−プロピルであり、
R2は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルまたはn−ペンチルであり、
R3は水素または基OR11であり、R11は水素、随意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり、
R4は非置換されたフェニルであり、
R5は水素であり、
R6はC1−4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
R7はOR15であり、ここで、R15は水素または随意に置換されたC1−6アルキルであり、
R8は水素またはハロゲンであり、および、
R9とR10は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはC1−6アルキルから選択される。
qは1から4の整数であり、
nは0から2の整数であり、
R1とR2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、および、シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、および、シクロアルキルは、OR9、NR9R10、N+R9R10RwA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から選択された1つ以上の置換基で随意に置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール、および、シクロアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−、または、フェニレンによって置き換えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、
ここで、R9、R10およびRwは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル(ammoniumalkyl)、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキル(alkylammoniumalkyl)からなる群から独立して選択され、あるいは、
R1およびR2は、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、C3−C10シクロアルキルを形成し、
R3とR4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、および、SO3R9からなる群から独立して選択され、R9とR10は上で定義されたとおりであり、あるいは、
R3とR4はともに、=O、=NOR11、=S、=NNR11R12、=NR9、または、=CR11R12であり、
ここで、R11とR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から独立して選択され、ここで、R9とR10は上で定義したとおりであり、ただし、R3とR4は両方とも、OH、NH2、およびSHではあり得ず、あるいは、
R11とR12は、それらが付けられる窒素または炭素原子とともに、環式の環を形成し、
R5とR6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール(quarternary heteroaryl)、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および、−Lz−Kzからなる群から独立して選択され、
ここで、zは、1、2、または、3であり、それぞれのLは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのKは全身吸収を防ぐ部分であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、および、N+R9R11R12A−からなる群から独立して選択された1つ以上の置換基によって置換することができ、
ここで、A−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Mは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、および、P(O)(OR7)OR8からなる群から選択された1つ以上の置換基によってさらに置換することができ、および、
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、または、フェニレンによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有することができ、および、R13、R14およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−G−T−V−Wからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、および、
G、TおよびVはそれぞれ独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Wは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、または、S+R9R10A−であり、および、
R13、R14およびR15は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、および、C(O)OMからなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換され、
ここで、R16とR17は、R9とMを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、
R14とR15は、それらが付けられる窒素原子と一緒に環式の環を形成し、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択され、および、
R7およびR8は水素とアルキルからなる群から独立して選択され、および、
1つ以上のRxは独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18R14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および、炭水化物からなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A−、S+R9R10A−、または、C(O)Mでさらに置換することができ、および、
ここで、R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO3R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、および、C(O)OMからなる群から選択された1つ以上の置換基によって随意に置換され、
ここで、Rxにおいて、1つ以上の炭素が、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、または、ポリアルキルによって随意に取り替えられ、
ここで、前記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および、炭水化物において、1つ以上の炭素が、O、NR9、R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、または、P(O)R9と随意に取り替えられ、
ここで、四級複素環および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、および、N+R9R11R12A−からなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換され、
ただし、R5とR6の両方が水素またはSHにはなり得ず、
ただし、R5またはR6がフェニルであるとき、R1またはR2の一方だけがHであり、
ただし、q=1でありRxがスチリル、アニリド(anilido)、またはアニリノカルボニルであるとき、R5またはR6の1つだけがアルキルである。
ここで、
qは1から4の整数であり、
nは2であり、
R1とR2は、H、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、および、アルキルチオからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、および、アルキルチオは、OR9、NR9R10、SR9、SO2R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から選択された1つ以上の置換基によって随意に置換され、
各R9およびR10はそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、および、アリールアルキルからなる群から独立して選択され、
R3とR4は独立して、H、アルキル、アシルオキシ、OR9、NR9R10、SR9、および、SO2R9からなる群から独立して選択され、ここで、R9とR10は上のように定義された通りであり、
R11とR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から独立して選択され、ここで、R9とR10は上で定義された通りであり、ただし、R3とR4の両方がOH、NH2、SHにはなり得ず、あるいは、
R11およびR12は、それらが付けられる窒素または炭素原子と一緒に、環式の環を形成し、
R5とR6は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、および、−Lz−Kzからなる群から独立して選択され、
ここで、zは1または2であり、それぞれのLは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのKは全身吸収を防ぐ部分であり、
ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、および、複素環は、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、SO2R13、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、および、CR13からなる群から独立して選択された1つ以上の置換基で置換することができ、
A−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Mは薬学的に許容可能な陽イオンであり、
R13、R14、およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、および、四級ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、R13、R14およびR15は、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、および、CONR9R10からなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換され、あるいは、
R14およびR15は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択され、
R7およびR8は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、および、
1つ以上のRxは、H、アルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)2R13、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、および、COR13からなる群から独立して選択され、
ただし、R5とR6の両方が水素にはなり得ず、
R5またはR6がフェニルであるとき、R1またはR2の1つだけがHであり、q=1であり、Rxがスチリル、アニリドまたはアニリノカルボニルであるとき、R5またはR6の1つだけがアルキルである。
ここで、
qが1であり、
nが2であり、
RxはN(CH3)2であり、
R7とR8は独立してHであり、
R1とR2はアルキルであり、
R3はHであり、R4はOHであり、
R5はHであり、R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および、−Lz−Kzからなる群から選択され、
式中、zは、1、2、または、3であり、それぞれのLは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのKは全身吸収を防ぐ部分であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、および、N+R9R11R12A−からなる群から独立して選択された1つ以上の置換基によって置換することができ、
ここで、A−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Mは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、および、P(O)(OR7)OR8からなる群から選択された1つ以上の置換基でさらに置換することができ、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、または、フェニレンによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有することができ、および、R13、R14およびR15は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−G−T−V−Wからなる群から独立して選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、および、ポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、および、
G、TとVはそれぞれ独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Wは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、または、S+R9R10A−であり、および、
R9とR10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、
R11とR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から独立して選択され、ここで、R9とR10は上に定義された通りであり、R3とR4の両方がOH、NH2、SHにはなり得ず、あるいは、
R11およびR12は、それらが付けられる窒素または炭素原子と一緒に環式の環を形成し、
R13、R14およびR15は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、および、C(O)OMからなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換され、
R16とR17は、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、
R14とR15は、それらが付けられる窒素原子と一緒に環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択される。
qは1であり、
nは2であり、
RxはN(CH3)2であり、
R7とR8は独立してHであり、
R1とR2は独立してC1−C4アルキルであり、
R3はHであり、R4はOHであり、
R5はHであり、R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、および、N+R9R11R12A−からなる群から独立して選択された1つ以上の置換基によって置換されたアリールであり、
ここで、A−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Mは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、および、P(O)(OR7)OR8からなる群から選択された1つ以上の置換基でさらに置換することができ、および、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、または、フェニレンによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有することができ、および、R13、R14およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−G−T−V−Wからなる群から独立して選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、および、ポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、および、
G、TおよびVはそれぞれ独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Wは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、または、S+R9R10A−であり、および、
R9とR10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、
R11とR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から独立して選択され、ここで、R9とR10は上に定義したとおりであり、ただし、R3とR4の両方ともOH、NH2、SHにはなり得ず、あるいは、
R11およびR12は、それらが付けられる窒素または炭素原子と一緒に、環式の環を形成し、
R13、R14およびR15は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、および、C(O)OMからなる群から選択された1つ以上の基によって随意に置換され、
R16とR17は、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、
R14とR15は、それらが付けられる窒素原子と一緒に環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択される。
ある。
ここで、
R5とR6は、H、アリール、複素環、四級複素環、および、四級ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、アリール、ヘテロアリール、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、N+R9R11R12A−、および、−Lz−Kzからなる群から選択された1つ以上の基で随意に置換される。
ここで、
R5またはR6は−Ar(Ry)tであり、
tは0から5の整数であり、
Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル(benzoimidazolyl)、ベンゾキサゾリル(benzoxazolyl)、ベンゾチアゾリル、および、ベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、および、
1つ以上のRyは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、N+R9R11R12A−、および、−Lz−Kzからなる群から独立して選択され、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8A−、および、P(O)(OR7)OR8、および または、フェニレンからなる群から選択された1つ以上の置換基でさらに置換することができ、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、または、フェニレンによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有することができる。
ここで、
qは1または2であり、
nは2であり、
R1とR2はそれぞれアルキルであり、
R3はヒドロキシであり、
R4とR6は水素であり、
R5は以下の式を有しており
1つ以上のRYはOR13またはOR13R14であり、
R13とR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、および、四級ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、および、ポリアルキルの基は、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた1つ以上の炭素を随意に有しており、
R13とR14は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、および、C(O)OMからなる群から独立して選択された1つ以上の基で随意に置換され、
ここで、Aは薬学的に許容可能な陰イオンであり、Mは薬学的に許容可能な陽イオンであり、
R9およびR10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、
R11とR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、および、CONR9R10からなる群から独立して選択され、R9とR10は上に定義された通りであり、ただし、R3とR4は両方ともOH、NH2、およびSHにはなり得ず、あるいは、
R11およびR12は、それらが付けられている窒素または炭素原子と一緒に、環式の環を形成し、および、
R16とR17は、R9とMを構成する置換基から独立して選択され、
R7とR8は水素であり、および、
1つ以上のRxは、アルコキシ、アルキルアミノとジアルキルアミノ、ならびに、−W−R31から独立して選択され、WはOまたはNHであり、R31は以下から選択される。
各R1、R2は独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、あるいは、R1およびR2は、それらが付けられている窒素と一緒に、R8で随意に置換される3−8−員環を形成し、
各R3、R4は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各R6、R7は独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、あるいは、R6とR7はともに単結合を形成し、
Xはそれぞれ独立して、NH、S、またはOであり、
Yはそれぞれ独立して、NH、S、またはOであり、
R8は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、
LはAnであり、
ここで、
各Aは独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、mはそれぞれ独立して0−2であり、
nは0−7であり、
Kは全身吸収を防ぐ部分であり、
ただし、R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つが−L−Kである。
各R1、R2は独立して、H、置換または非置換のアルキル、または、−L−Kであり、あるいは、R1とR2は、それらが付けられる窒素と一緒に、R8で随意に置換される3−8員環を形成し、および、
R3、R4、R8、LおよびKは、上に定義された通りである。
各R3、R4は独立して、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、または、−L−Kであり、および、
R1、R2、LおよびKは、上に定義された通りである。
各R1、R2は独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり、あるいは、R1およびR2は、それらが付けられる窒素と一緒に、R8で随意に置換される3−8−員環を形成し、
各R3、R4は独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各R6、R7は独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、あるいは、R6とR7はともに単結合を形成し、
Xはそれぞれ独立して、NH、SまたはOであり、
Yはそれぞれ独立して、NH、SまたはOであり、
R8は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−L−Kであり、
LはAnであり、
ここで、
各Aは独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、ここで、mはそれぞれ独立して0−2であり、
nは0−7であり、
Kは全身吸収を防ぐ部分である。
R1は直鎖C1−6アルキル基であり、
R2は直鎖C1−6アルキル基であり、
R3は水素または基OR11であり、R11は水素、随意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニル基であり、
R4はピリジルまたは随意に置換されたフェニルであり、
R5、R6、およびR8は、同じであるか、または、異なり、各々は、
水素、ハロゲン、シアノ、R15−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、および、O(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、
pは1から4の整数であり、
nは0から3の整数であり、
R12、R13、R14およびR15は、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され、
R7は以下の式の基であり、
アルキル基は1つ以上のヒドロキシル基で置換されてもよく、
R16は−COOH、−CH2−OH、−CH2−O−アセチル、−COOMe、または、−COOEtであり、
R17はH、−OH、−NH2、−COOH、または、COOR18であり、
R18は、(C1−C4)−アルキル、または、−NH−(C1−C4)−アルキルであり、
Xは−NH−または−O−であり、および、
R9とR10は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはC1−C6アルキルである。
Rvは水素またはC1−6アルキルから選択され、
R1とR2の1つは、水素またはC1−6アルキルから選択され、もう一方は、C1−6アルキルから選択され、
RxとRyは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)aから独立して選択され、aは0から2であり、
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(aは0から2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、および、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され、
nは0から5であり、
R4とR5の1つは式(VA)の基であり、
ここで、R3とR6、および、R4とR5のもう一方は、1つ以上のR17によって炭素上で随意に置換されてもよく、
Xは−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、または、−CH(Ra)−であり、
ここで、Raは水素またはC1−6アルキルであり、bは0から2であり、
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、環Aは、R18から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
R7は水素、C1−6アルキル、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルであり、
ここで、R7は、R19から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R20から選択された基によって随意に置換されてもよく、
R8は水素またはC1−6アルキルであり、
R9は水素またはC1−6アルキルであり、
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ(ammonio)、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)−スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり、ここで、R10はR23から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R24から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、R10は式(VB)の基であり、
R11は水素またはC1−C6アルキルであり、
R12とR13は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、R12とR13は独立して、R25から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、窒素は、R26から選択された基によって随意に置換されてもよく、
R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され、ここで、R14は、R29から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R30から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、R14は式(VC)の基であり、
あるいは、R15とR16は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、1つ以上のR37によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R38から選択された基によって随意に置換されてもよく、
mは1から3であり、ここで、R7の値は同じでも異なってもよく、
R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31、および、R37は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立して選択され、R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31、および、R37は独立して、1つ以上のR34によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R35から選択された基によって随意に置換されてもよく、
R21、R22、R27、R28、R32、または、R33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−、または、−C(O)NR36−から独立して選択され、R36は水素またはC1−6アルキルから選択され、xは0から2であり、
p、q、rおよびsは、0から2から独立して選択され、
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ、および、N,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され、
R20、R24、R26、R30、R35、および、R38は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから独立して選択され、
ここで「ヘテロアリール」とは、その少なくとも1つの原子が窒素、硫黄および酸素から選択される、3から12の原子を包含している完全に不飽和の単環式または二環式の環であり、ヘテロアリールは、特に指定されない限り、炭素または窒素に結合してもよく、
ここで「ヘテロシクリル」とは、その少なくとも1つの原子が窒素、硫黄および酸素から選択される、3から12の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の、単環式または二環式の環であり、ヘテロシクリルは、特に指定されない限り、炭素または窒素に結合してもよく、−CH2−基は、随意に−C(O)−基と取り替えることができ、環硫黄原子はS−オキシドを形成するために随意に酸化させてもよく、および、
ここで「カルボシクリル」とは、3から12の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の単環式または二環式の炭素環であり、−CH2−基は、随意にC(O)基と取り替えることができる。
RvとRwは、水素またはC1−6アルキルから独立して選択され、
R1とR2のうちの1つは、水素またはC1−6アルキルから選択され、もう一方はC1−6アルキルから選択され、
RxとRyは、水素またはC1−6アルキルから独立して選択され、あるいは、RxとRyのうちの1つが水素またはC1−6アルキルであり、もう一方がヒドロキシまたはC1−6アルコキシであり、
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(aは0から2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、および、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され、
nは0から5であり、
R4とR5の1つは式(VIA)の基であり、
Xは−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、または、−CH(Ra)−であり、ここで、Raは水素またはC1−6アルキルであり、bは0から2であり、
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Aは、R18から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルであり、ここで、R7は、R19から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
および、ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R20から選択された基によって随意に置換されてもよく、
R8は水素またはC1−6アルキルであり、
R9は水素またはC1−6アルキルであり、
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり、ここで、R10はR23から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R24から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、R10は式(VIB)の基であり、
R11は水素またはC1−6アルキルであり、
R12とR13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、R12とR13は独立して、R25から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R26から選択された基によって随意に置換されてもよく、
R14は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され、ここで、R14は、R29から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R30から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、R14は式(VIC)の基であり、
R16は水素またはC1−6アルキルであり、ここで、R16は、R31から選択された1つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく、
nは1から3であり、ここで、R7の値は同じでも異なってもよく、
R17、R18、R19、R23、R25、R29またはR31は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、(C1−10アルキル)3シリル、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(aは0から2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−、または、ヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立して選択され、ここで、R17、R18、R19、R23、R25、R29、または、R31は独立して、1つ以上のR34によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−NH−基を包含する場合、その窒素は、R35から選択された基によって随意に置換されてもよく、
R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−、または、−C(O)NR36−から独立して選択され、ここで、R36は水素またはC1−6アルキルから選択され、xは0から2であり、
p、q、rおよびsは、0から2から独立して選択され、
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ、および、N,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され、
R20、R24、R26、R30またはR35は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから独立して選択される。
R1とR2はC1−6アルキルから独立して選択され、R4とR5のうちの1つは式(VIE)の基であり、
R7は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ(sulphino)、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)、または、P(O)(ORa)(Rb)であり、RaとRbは、C1−6アルキルから独立して選択され、あるいは、R7は式(VIF)の基であり、
R10は水素またはC1−4アルキルであり、ここで、R10は、R24から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
R11は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで、R11は、R16から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、
前記ヘテロシクリルが−NH−部分を包含する場合、その窒素は、1つ以上のR21によって随意に置換されてもよく、
R12は、水素またはC1−4アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで、R12は、R17から選択された1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を包含する場合、その窒素は、1つ以上のR22によって随意に置換されてもよく、
R13は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rc)、または、−P(O)(ORc)(Rd)であり、RcとRdは、C1−6アルキルから独立して選択され、
mは1から3であり、ここで、R8とR9の値は同じでも異なってもよく、
nは1から3であり、ここで、R11の値は同じでも異なってもよく、
pは1から3であり、ここで、R12の値は同じでも異なってもよく、
R14とR16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(aは0から2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、および、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立して選択され、R14とR16は独立して、1つ以上のR18によって炭素上で随意に置換されてもよく、
R15とR17は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(aは0から2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、および、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)、または、−P(O)(ORe)(Rf)から独立して選択され、ここで、ReとRfはC1−6アルキルから独立して選択され、R15とR17は独立して、1つ以上のR19によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を包含する場合、その窒素は、1つ以上のR23によって随意に置換されてもよく、
R18、R19およびR25は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、および、N,N−ジメチルスルファモイルから独立して選択され、
R20、R21、R22、R23およびR26は独立して、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、および、フェニルであり、
R24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(aは0から2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、および、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され、R24は、1つ以上のR25によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を包含する場合、その窒素は、1つ以上のR26によって随意に置換されてもよく、
ここで、任意の飽和した環式基とは、その0−4の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、3−12の原子を包含している、完全にまたは部分的に飽和した単環式または二環式の環であり、これは炭素または窒素に結合してもよく、
ここで、任意のヘテロシクリルとは、その少なくとも1つの原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、3−12の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の単環式または二環式の環であり、これは炭素または窒素に結合してもよく、−CH2−基は随意に−C(O)−と取り替えることができ、あるいは、環硫黄原子はS−オキシドを形成するために随意に酸化してもよく、および、
ここで、任意のカルボシクリルは、3−12の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の単環式または二環式の炭素環であり、−CH2−基は随意に−C(O)−と取り替えることができる。
または、これらの塩である。
米国出願公開公報2002/0147184号、2003/0119809号、2003/0149010号、2004/0014806号、2004/0092500号、2004/0180861号、2004/0180860号、2005/0031651号、2006/0069080号、2006/0199797号、2006/0241121号、2007/0065428号、2007/0066644号、2007/0161578号、2007/0197628号、2007/0203183号、2007/0254952号、2008/0070888号、2008/0070892号、2008/0070889号、2008/0070984号、2008/0089858号、2008/0096921号、2008/0161400号、2008/0167356号、2008/0194598号、2008/0255202号、2008/0261990号、WO2002/50027号、WO2005/046797号、WO2006/017257号、WO2006/105913号、WO2006/105912号、WO2006/116499号、WO2006/117076号、WO2006/121861号、WO2006/122186号、WO2006/124713号、WO2007/050628号、WO2007/101531号、WO2007/134862号、WO2007/140934号、WO2007/140894号、WO2008/028590号、WO2008/033431号、WO2008/033464号、WO2008/031501号、WO2008/031500号、WO2008/033465号、WO2008/034534号、WO2008/039829号、WO2008/064788号、WO2008/064789号、WO2008/088836号、WO2008/104306号、WO2008/124505号、および、WO2008/130616号に記載の化合物であり、回復力のある胆汁酸輸送を阻害する、これらの文献に記載された化合物は、引用文によって本明細書に組み込まれる。
様々な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体で存在している。本発明の化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を持つ、ラセミの、光学活性の、位置異性体の、および、立体異性の形態またはその組み合わせを包含する。光学活性形態の調製は、非限定的な例として、再結晶技術によるラセミ体の形態の分解、光学的に活性な出発物質からの合成、キラル合成、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離を含む、任意の適切な方法で実現される。幾つかの実施形態では、1つ以上の異性体の混合物は、本明細書に記載の治療用の化合物として利用される。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、1以上のキラル中心を含んでいる。これらの化合物は、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物のエナンチオ選択的合成および/または分離を含む任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分解は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどを含む任意の手段によって達成される。
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び/又は求核試薬を使用して修飾されることで、新たな官能基又は置換基を形成する。「共有結合及びその前駆体の例(Examples of Covalent Linkages and Precursors Thereof)」という題の表Aには、共有結合及び共有結合をもたらす前駆体の官能基の選択された限定しない例がリストされる。表Aは、共有結合を提供する利用可能な様々な求電子試薬と求核試薬との組み合わせに対する指針として使用される。前駆体の官能基は、求電子試薬基及び求核試薬基として示される。
記載される反応において、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基などの反応性官能基を保護する必要があり、反応の不必要な関与を避けるために、これらは、最終生成物において所望される。保護基は、幾つか又は全ての反応性部分を遮断するために、及び保護基が除去されるまで、このような基が化学反応に関与することを避けるために使用される。幾つかの実施形態では、各保護基が異なる手段によって除去可能であることが考慮される。全く異なる反応条件下で開裂される保護基は、差次的な(differential)除去の要件を満たす。
例えば、アリルで遮断されたカルボン酸は、酸不安定性のt−ブチルカルバメート又は塩基不安定性の酢酸アミン保護基の存在下で、Pd0−触媒反応によって脱保護される。保護基のまた別の形態は、化合物又は中間物が付けられる樹脂である。
残基が樹脂に付けられている限り、その官能基は、遮断され、反応しない。
一旦樹脂から解放されると、官能基は、反応することができる。
そのような化合物は、例えば、Tremont,S.J.et.al.,J.Med.Chem.2005,48,5837−5852に明記されるように、任意の適切な方法で調製される。その後、構造1−Iの化合物は、フェネチルアミンとの反応にさらされ、構造1−IIの化合物を提供する。その後、構造1−IIの化合物は、ジシアノジアミドと反応することが可能となり、式Iの化合物を提供する。
用語「胆汁酸」は、本明細書に使用されるように、限定しない例として、コール酸、コール酸塩、デオキシコール酸、デオキシコレート、ヒオデオキシコール酸、ヒドロキシコレート、グリココール酸、グリココール酸塩、タウロコール酸、タウロコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ウルソジオール、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、7−Bメチルコール酸、メチルリトコール酸、ケノデオキシコール酸塩、リトコール酸、リトコール酸塩(lithocolate)などを含む、動物(例えば、ヒト)の胆汁において見られる、ステロイド酸(及び/又はそのカルボン酸アニオン)、及びその塩を含む。タウロコール酸及び/又はタウロコール酸塩は、本明細書ではTCAと呼ばれる。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、胆汁酸、1つ及び1つのみの胆汁酸、1以上の胆汁酸、又は少なくとも1つの胆汁酸への言及を含む。それ故、用語「胆汁酸」、「胆汁酸塩」、及び「胆汁酸/塩」は、特に他に明示されない限り、本明細書で交換可能に利用される。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、胆汁酸又はその塩への言及を含む。さらに、薬学的に許容可能な胆汁酸エステルは、本明細書に記載される「胆汁酸」、例えば、アミノ酸(例えば、グリシン又はタウリン)に抱合された胆汁酸/塩として随意に利用される。他の胆汁酸エステルは、例えば、置換又は非置換のアルキルエステル、置換又は非置換のヘテロアルキルエステル、置換又は非置換のアリールエステル、置換又は非置換のヘテロアリールエステルなどを含む。例えば、用語「胆汁酸」は、グリシン又はタウリンのいずれかと抱合されたコール酸:それぞれ、グリココール酸塩及びタウロコール酸塩(及びその塩)を含む。本明細書に使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、自然に又は合成的に調製された同一の化合物への言及を含む。さらに、本明細書で使用される成分(胆汁酸またその他)へのあらゆる単数の言及が、そのような成分の、1つ及び1つのみ、1以上、又は少なくとも1つを含むことが理解されるべきである。同様に、本明細書に使用される成分へのあらゆる複数の言及は、特に他に言及のない限り、そのような成分の、1つ及び1つのみ、1以上、又は少なくとも1つへの言及を含む。
後者の例は、薬剤が、標的とする担体又は活性な製薬に共有結合される場合である。
共有結合は、限定されないが、市販の架橋剤の使用などの、多くの方法で達成することができる。さらに、併用療法は、随意に、別々又は同時に投与される。
「ヘテロアルキル」基は、アルキル基の炭素の任意の1つを、付けられた適切な数の水素原子を有するヘテロ原子と置換する(例えば、NH基又はO基に対するCH2基)。
幾つかの実施形態では、「治療上有効な量」又は「有効な量」の「ASBTI」は、被験体又は個体において胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための十分な量のASBTIを指す。
発明者は、腸内分泌L細胞が修復に役割を果たすことを発見した。上皮性関門もまた、宿主側防御における重要な成分である。さらなるグルカゴン前駆体の組換え生成物(pre−proglucagon splice product)、GLP−2は、遠位の小腸において腸内分泌L細胞によって分泌され、TGF−B(抗炎症性サイトカインTGF−B)、媒介した過程(mediated process)、大腸よりも良く反応する小腸において腸の創傷治癒を改善すると示された。GLP−2もまた、実験的なストレス及び食物アレルギーによって誘発された、バリア機能障害を改善すると示された。また、L細胞は、管腔の栄養素によって活性化され、TPNで観察された、障壁が危険にさらされること(compromise)は、腸内の刺激の欠如下でのその分泌不全を部分的に反映し得る。その上、GLP−2はまた、少なくとも部分的に、短い腸のモデルで観察される、成長及び適応の役割も担っている。それ故、異常な腸内分泌細胞(EEC)機能は、GI炎症性障害にかかりやすく、根本的な栄養素−EEC−迷走神経の経路は、本実施形態で熟考されるように損傷した腸において標的とされる。
胆汁は、水、電解液、及び胆汁酸、コレステロール、リン脂質及びビリルビンを含む、多数の有機分子を含む。胆汁は、肝臓から分泌され、胆嚢に蓄えられ、及び胆嚢収縮後に、脂肪食の摂取により、胆管を通り抜けて腸に達する。胆汁酸/塩は、小腸中の脂肪及び脂溶性ビタミンの消化及び吸収にとって重要である。成人は、一日に400乃至800mLの胆汁を作り出す。胆汁の分泌は、2つの段階で生じると考えることができる。最初は、肝細胞が、胆汁を小管へと分泌し、そこから胆汁は、胆管へと流れ込み、この肝胆汁は、大量の胆汁酸、コレステロール及び他の有機分子を含有する。その後、胆汁は、胆管を通って流れると、管上皮細胞から水様性の、重炭酸塩が豊富な分泌物を加えることによって修飾される。胆汁は、胆嚢中に蓄えられる間に、典型的に5倍濃縮される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、被験体又は個体に対す腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の送達のために投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の組成物は、回腸、直腸、及び/又は結腸の送達のために製剤される。より具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び/又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤される。本明細書で使用されるように、結腸に対する送達が、S状結腸、横行結腸、及び/又は上行結腸に対する送達を含むことが理解されるであろう。またさらに具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び/又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤され、直腸で投与される。他の具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び/又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤され、経口で投与される。
特定の実施形態では、ASBTIの非全身性の送達のために製剤されるような本明細書に記載される組成物は、吸収阻害剤をさらに含む。本明細書で使用されるように、吸収阻害剤は、胆汁酸/塩の吸収を阻害する、薬剤又は薬剤の群を含む。
具体的な実施形態では、コレスチポールは胆汁酸と組み合わされる。イオン交換樹脂である、コレスチポールは、ジエチレントリアミン及び1−クロロ−2,3−エポキシプロパンのコポリマーである。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも1つのコレステロールの吸収阻害剤を含む。適切なコレステロール吸収阻害剤は、限定しない例として、エゼチミベ(SCH 58235)、エゼチミベアナログ、ACT阻害剤、スチグマスタニルフォスフォリルコリン、スチグマスタニルフォスフォリルコリンアナログ、β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤、硫酸多糖類、ネオマイシン、植物サポニン(sponins)、植物ステロール、フィトスタノ−−ル調剤物FM−VP4、シトスタノール、β−シトステロール、アシル−CoA:コレステロール−O−アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、アバシミベ、インプリタピド、ステロイドのグリコシドなどを含む。適切なエゼチミベアナログは、限定しない例として、SCH 48461、SCH 58053などを含む。適切なACT阻害剤は、限定しない例として、Cl−976、3−[デシルジメチルシリル]−N−[2−(4−メチルフェニル)−1−フェニルエチル]−プロパンアミド、メリナミドなどの、トリメトキシ脂肪酸アニリドを含む。β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤は、限定しない例として、(3R−4S)−1,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−3−(3−フェニルプロピル)−2−アゼチジノンなどを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも1つのペプチダーゼ阻害剤を含む。そのようなペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤(DPP−4)、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、及び変換酵素阻害剤を含む。適切なジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤(DPP−4)は、限定しない例として、ビルダグリプチン(Vildaglipti)、2S)−1−{2−[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル}ピロリジン−2−カルボニトリル、シタグリプチン、(3R)−3−アミノ−1−[9−(トリフルオロメチル)−1,4,7,8−テトラアザビシクロ[4.3.0]ノナ−6,8−d ien−4−イル]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノ−1−オン、サクサグリプチン、及び(1S,3S,5S)−2−[(2S)−2−アミノ−2−(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アセチル]2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニトリルを含む。このような中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、カンドキサトリラート及びエカドトリル(Ecadotril)を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、展着剤を含む。幾つかの実施形態では、展着剤は、結腸及び/又は直腸中の組成物の展着を改善するために利用される。適切な展着剤は、限定しない例として、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル(hydroxypropymethyl)セルロース、ポリエチレングリコール、コロイド状二酸化ケイ素、プロピレングリコール、シクロデキストリン、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化(polyoxyethylated)グリセリド、ポリカルボフィル、ジ−n−オクチルエーテル、Cetiol(商標)OE、脂肪アルコールポリアルキルエングリコールエーテル、Aethoxal(商標)B)、2−エチルヘキシルパルミタート、Cegesoft(商標)C 24)、及びイソプロピル脂肪酸エステルを含む。
幾つかの実施形態では、湿潤剤は、結腸及び直腸中の組成物の湿潤性を改善するために利用される。適切な湿潤剤は、限定しない例によって、界面活性剤を含む。
幾つかの実施形態では、界面活性剤は、限定しない例として、ポリソルベート(例えば、20又は80)、ヘプタン酸ステアリルステアリル(stearyl hetanoate)、鎖長C12−C18の飽和した脂肪アルコールのカプリル酸/カプリン脂肪酸エステル、イソステアリルジグリセリンイソステアリン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、及びイソプロピルミリステート/イソプロピルステアリン酸塩/イソプロピルパルミタート混合物から選択される。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、1つ以上のビタミンを投与する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、酵素依存性の胆汁酸の捕捉剤である。特定の実施形態では、酵素は、細菌酵素である。幾つかの実施形態では、酵素は、小腸において見られる濃度に対する、ヒトの結腸又は直腸中の高濃度において見られる細菌酵素である。マイクロフローラで活性化された系の例は、活性薬剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、及び/又はAzoヒドロゲル及び/又はグリコシド複合体(例えば、D−ガラクトシド、β−D−キシロピラノシドなどの複合体)を含む剤形を含む。胃腸のマイクロフローラ酵素の例は、例えば、Dガラクトシダーゼ、β−D−グルコシダーゼ、α−L−アラビノフラノシダーゼ、β−D−キシロピラノシダーゼなどの、細菌のグリコシダーゼを含む。
又はそれらの組み合わせを含む、ポリマー又はコポリマーである。
本明細書には、特定の実施形態では、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量のASBTIの非全身性の投与を含む。本明細書には、特定の実施形態では、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、ASBTIを、それを必要としている個体の、遠位の回腸及び/又は結腸及び/又は直腸を含む、胃腸管と接触させる工程を含む。また本明細書には、個体の腸内の胆汁酸を減少させ、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされた、肝細胞又は腸の構造に対する損傷を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIをそれを必要としている個体に投与する工程を含む。
様々な実施形態では、所望の投与量は、都合よく、単回投与で提供されるか、又は同時に(もしくは短時間で)投与される、又は適切な間隔で、例えば1日に2回、3回、4回、又はそれ以上のサブ用量として投与される分割用量で提供される。様々な実施形態では、単回投与は、約0.001mg/kg乃至約500mg/kgである。
様々な実施形態では、単回投与は、約0.001、0.01、0.1、1、又は10mg/kgから約10、50、100、又は250mg/kgである。様々な実施形態では、ASBTIの単回投与は、約0.001mg/kgから約100mg/kgである。様々な実施形態では、ASBTIの単回投与は、約0.001mg/kgから約50mg/kgである。様々な実施形態では、ASBTIの単回投与は、約0.001mg/kgから約10mg/kgである。様々な実施形態では、ASBTIの単回投与は、6時間ごと、12時間ごと、24時間ごと、48時間ごと、72時間ごと、96時間ごと、5日ごと、6日ごとに、又は週1回投与される。
毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、LD50とED50との間の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。他の実施形態では、ヒトに使用する投与量の範囲を策定する際に、細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータが用いられる。具体的な実施形態では、本明細書中に記載される化合物の投与量は、最小限の毒性を有するED50を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、利用される投与形態及び利用される投与の経路によって、この範囲内で随意に変わる。
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式VI又はVIDの化合物(例えば、本明細書に記載される、L−K又は他の基などの非全身性の部分を含む式VI又はVIDの化合物)のAUCは、治療上有効な量の化合物100AのAUCと比較して、約50%減少される。他の実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Iの化合物(例えば、本明細書に記載される、L−K又は他の基などの非全身性の部分を含む式VI又はVIDの化合物)のAUCは、治療上有効な量の化合物100AのAUCと比較して、約75%減少される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び本明細書に記載される方法で投与される組成物は、胆汁酸再取込みを阻害するか又は血清又は肝胆汁酸のレベルを低下させるために製剤される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸又は経口での投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、そのような製剤は、それぞれ、直腸又は経口で投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び/又は結腸(S状結腸、横行結腸、又は上行結腸)に対する組成物の局所送達のためのデバイスと組み合わされる。特定の実施形態では、直腸投与のために、本明細書に記載される組成物は、浣腸剤、直腸のゲル剤、直腸の泡、直腸のエアゾール剤、坐剤、ゼリー坐剤、又は保持浣腸剤として製剤される。幾つかの実施形態では、経口投与のために、本明細書に記載される組成物は、結腸に対する経口投与及び腸溶送達のために製剤される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、遠位の回腸、結腸、及び/又は直腸に、及び非全身に(例えば、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の本質的な部分は全身に吸収されない)、ASBTIを送達する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される経口組成物は、遠位の回腸、結腸、及び/又は直腸に、及び非全身に(例えば、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の本質的な部分は全身に吸収されない)、ASBTIを送達する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸組成物は、遠位の回腸、結腸、及び/又は直腸に、及び非全身に(例えば、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の本質的な部分は全身に吸収されない)、ASBTIを送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの90w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの80w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの70w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの60w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの50w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの40w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの30w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの25w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの20w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの15w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの10w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの5w/w%未満を全身に送達する。幾つかの実施形態では、体内吸収は、合計の循環する量、投与後に整理された量などを含む、任意の適切な方法で決定される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.1mmol乃至約100mmolのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約0.1mmol乃至約100mmolのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.5mmol乃至約30mmolのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約0.5mmol乃至約30mmolのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.5mmol乃至約20mmolのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約0.5mmol乃至約20mmolのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約1mmol乃至約10mmolのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約1mmol乃至約10mmolのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.01mmol乃至約5mmolのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約0.01mmol乃至約5mmolのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.1mmol乃至約1mmolのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約0.1mmol乃至約1mmolのウルソジオールを投与する工程を含む。様々な実施形態では、特定の胆汁酸/塩は、異なる効能を有し、それしたがって、薬注は随意に調節される。
直腸及び/又は結腸への本明細書に記載される化合物の非全身性の送達のために本明細書に記載される医薬組成物は、直腸の浣腸剤、直腸の泡、直腸のゲル剤、及び肛門坐剤として直腸投与のために製剤される。そのような製剤の成分は、本明細書に記載されている。本明細書で使用されるように、医薬組成物及び組成物が、本明細書に記載されるような製剤であるか又はそれを含むことが理解されるであろう。幾つかの実施形態では、直腸製剤は、直腸の浣腸剤、泡、ゲル剤、又は坐剤を含む。
ソルビタン脂肪酸エステル、ラウレス−4、PEG−2ジラウレート、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ココアンホプロピオン酸塩(cocoamphopropionate)、ポロキサマー188、メロキサポール258、トリエタノールアミン、ジメチコーン、ポリソルベート60、ソルビタンモノステアリン酸塩、その薬学的に許容可能な塩、及びそれらの組み合わせを含む。
Crillet−1(Polysorbate20)、Crillet−2(Polysorbate40)、Crillet−3(Polysorbate60)、Crillet45(Polysorbate80)Myrj−52(PEG−40Stearate)、Myrj−53(PEG−50Stearate)、Pluronic(商標)F77(Poloxamer217)、Pluronic(商標)F87(Poloxamer237)、Pluronic(商標)F98(Poloxamer288)、Pluronic(商標)L62(Poloxamer182)、Pluronic(商標)L64(Poloxamer184)、Pluronic(商標)F68(Poloxamer188)、Pluronic(商標)L81(Poloxamer231)、Pluronic(商標)L92(Poloxamer282)、Pluronic(商標)L101(Poloxamer331)、Pluronic(商標)P103(Poloxamer333)、Pluracare(商標)F108NF(Poloxamer338)、及びPluracare(商標)F127NF(Poloxamer407)及びそれらの組み合わせを含む。Pluronic(商標)ポリマーは、BASF、USA及びGermanyから市販で購入である。
特定の態様では、本明細書に記載される1つ以上の化合物を含む組成物又は製剤は、結腸及び/又は直腸にASBTI又は本明細書に記載の化合物の局所送達のために経口投与される。このような組成物の単位剤形は、結腸への腸送達のために製剤化された丸剤、錠剤又はカプセルを含む。特定の実施形態では、このような丸剤、錠剤又はカプセル剤は、微小球に封入された又は埋め込まれた本明細書に記載の組成物を含む。幾つかの実施形態では、微小球は、非限定的な例として、キトサンマイクロコア(microcore)HPMCカプセル及びセルロースアセテートブチレート(CAB)微小球を含む。特定の実施形態では、経口剤形は、医薬製剤の分野の当業者に周知の従来の方法を用いて調製される。例えば、特定の実施形態では、錠剤は、標準的な錠剤処理手順及び装置を使用して製造される。錠剤を形成するための例示的な方法は、単独で、又は1つ以上の担体、添加剤等と組み合わせて、活性薬剤を含有する粉末、結晶又は顆粒組成物の直接圧縮によるものである。代替の実施形態では、錠剤は、湿式造粒又は乾式造粒プロセスを用いて調製される。幾つかの実施形態では、錠剤は、湿った又は他の扱いやすい物質から始め、成形されるよりもむしろ圧縮される。
特定の実施形態では本明細書に記載されている任意の方法に使用するための経口製剤は、例えば不安定な胆汁酸捕捉剤と関連するASBTIである。不安定な胆汁酸捕捉剤は胆汁酸との不安定な親和性を持つ胆汁酸捕捉剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載の胆汁酸捕捉剤は胆汁酸を捕捉する(例えば、吸収又は荷電する)薬剤又は/及びその塩である。
幾つかの実施形態では結腸を標的としての送達使用される戦略として、限定されない例として、ASBTI又は本明細書に記載される他の化合物の担体への共有結合は、剤形を結腸のpH環境への送達のためにpH感受性のポリマーでコーティングする、酸化還元感受性ポリマーの使用、時間放出製剤の使用、直腸のバクテリアによって具体的に分解されるコーティングの利用、生物接着性システムと浸透圧制御薬剤送達システムの利用が含まれる。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の経口剤形はASBTI又は本明細書に記載の他の化合物の結腸及び/又は直腸への送達を促進するために腸溶コーティングをされる。特定の実施形態では、腸溶コーティングは胃の低pHにおいては無傷であるが、腸溶コーティングの化学組成に依存する特有のコーティングに適した分解pHに到達した時容易に溶解する。コーティングの厚さはコーティング材料の溶解の特性に依存する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載のある組成物に用いられるコーティングの厚さは約25μmから約200μmである。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は1以上のビタミンの投与を含む。幾つかの実施形態では、ビタミンはビタミンA、B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12、C、D、E、K、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、レチノール、βカロテン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、トコフェロール、フィロキノン、メナキノンである。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、部分的胆汁外ろう術を未だ肝硬変に至っていない患者への処置として使用する工程を含む。この処置は多くの患者において、合併症をへらし初期の移植を防ぐため肝臓内の胆汁酸の循環を減らすことを助ける。
ウルソジオール
幾つかの実施形態では、ASBTIはウルソジオール又はウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸と投与される。幾つかの例では、遠位の腸の胆汁酸/塩の濃度の増加が腸の再生、腸の損傷の緩和、細菌の移行の減少、酸素フリーラジカルの放出の阻害、炎症性サイトカインの産生の阻害又は任意のそれらの組合せを誘導する。
別の態様では、本明細書には提供されたキットは直腸投与用の充填された医薬品組成物である。特定の実施形態では、本明細書に記載されているものとしてキットは経口投与用のデバイス及び医薬組成物を含んでいる。特定の実施形態では、キットは経口投与のための予め充填された小袋又はボトルを含む、一方他の実施形態においては直腸ゲル投与のための予め充填された袋を含んでいる。特定の実施形態では、キットは経口の浣腸剤(oral enemas)のための予め充填された注射器を含み、一方他の実施形態においては直腸ゲル投与のための予め充填された注射器を含んでいる。特定の実施形態では、直腸フォームの投与のために予め充填された加圧缶を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載の治療上有効な量の化合物を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。特定の例では、該医薬組成物は、ASBT阻害剤(例えば、本明細書に記載の任意のASBTI)を含む。
特定の実施形態では剤形は活性薬剤の遠位の空腸、近位の回腸、遠位の回腸及び/又は結腸での制御放出を可能にするマトリックス(例えばヒプロメロースを含むマトリックス)を含む。幾つかの実施形態では剤形はpH感受性(例えば、Cosmo PharmaceuticalsからのMMX(登録商標)マトリックス)であり、活性薬剤の回腸及び/又は結腸での制御放出を可能にする。制御放出に適しているpH感受性ポリマーの例は限定されないが、酸性基(例えば、−COOH、−SO3H)ポリアクリル酸ポリマー(メタクリル酸の陰イオン性ポリマー及び/又はメタクリル酸エステルポリマー例えばCarbopol(登録商標))を含み腸の塩基性のpH(例えば約pH7から約pH8)で膨張する。幾つかの実施形態では遠位の回腸での制御放出に適した剤形は微粒子の活性薬剤を含む(例えば、微粉にされた活性薬剤)。幾つかの実施形態では非酵素的に分解するポリ(乳酸グリコール酸共重合体(PLGA))コアは遠位の回腸へのASBTIの送達に適している。幾つかの実施形態では、ASBTIを含む剤形は回腸及び/又は結腸への部位特異的送達のため腸溶ポリマー(Eudragit(登録商標)S−100、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アニオンポリマーのメタクリル酸又はメタクリル酸エステル等)でコーティングされる。幾つかの実施形態では細菌活性化系が回腸に対する標的送達に適している。マイクロフローラ活性化系の例はペクチン、ガラクトマンナン、及び/又は、アゾヒドロゲル及び/又は活性薬剤のグルコシド複合体(D−ガラクトシド、β−D−キシロピラノシド等)を含む。胃腸のマイクロフローラの酵素の例は例えばD−ガラクトシダーゼ、β―D−グルコシダーゼ、α−L−アラビノフラノシダーゼ、β−D−キシロピラノシダーゼ等の細菌グリコシダーゼを含む。
特定の実施形態に提供されているものは胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を処置するために適切な化合物を同定するためのプロセスとキットである。特定の実施形態において本明細書で提供されているのは以下によって選択的にASBTを阻害する化合物を特定するためのアッセイである:
a.腸細胞のモデルの細胞を提供する;
b.細胞を化合物と接触させる(例えば、この明細書に記載の化合物);
c.化合物のASBT活性の阻害に対する効果を検出又は測定する。
a.腸浸透のモデルの細胞を提供する(例えば、Caco−2細胞);
b.複数ウェル培養プレート内のウェルにフィットする半透過性のプラスチックの支持体上で細胞を単層として培養する;
c.細胞の頂端側又は基低則部を化合物(例えば本明細書に記載の化合物)と接触させ適切な長さの間インキュベートする;
d.単層の両側の化合物の濃度を液体クロマトグラフィー−マススペクトロメトリー(LC−MS)を用いて検出又は測定し、化合物の腸透過率を計算する。
a.頂端側の胆汁酸輸送体を有する腸細胞のモデルを提供する(例えばBHK細胞、CHO細胞);
b.細胞を化合物(例えば明細書に記載の化合物)及び/又は放射性標識胆汁酸(例えば、14Cタウロコール酸)とともに適切な時間インキュベートする;
c.適切な緩衝剤(例えばリン酸緩衝生理食塩水)によって細胞を洗浄する;
d.細胞内の放射性標識胆汁酸の残留濃度を検出又は測定する。
(実施例1:1−フェネシル1−((1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)ペンチル)イミドジカルボン酸(imidodicarbonimidic)ジアミド,ヨウ素化物塩の合成)
赤ん坊のハムスターの腎臓(BHK)細胞をヒトASBTのcDNAで形質転換する。細胞は96ウェル組織培養プレートに60,000細胞/ウェルで植える。アッセイは植え付けから24時間以内に行う。
ヒトNCI−H716細胞がL細胞のモデルとして使用される。それぞれのアッセイ実験の2日前に細胞は細胞の接着を誘導するためにマトリゲル(登録商標)でコーティングした12ウェル培養プレートに植えられる。アッセイの日細胞はバッファーで洗浄される。細胞は培地のみで又は試験化合物と共に2時間インキュベートされる。細胞外の培地がGLP−2の存在をアッセイされる。培地中のペプチドが逆層吸着によって集められ、抽出物がアッセイまで保存される。GLP−2の存在はELISAを使用してアッセイされる。試験化合物を含むウェル内の増加したGLP−2のレベルの検出により試験化合物をL細胞からのGLP−2の分泌を促進する化合物として特定する。
試験化合物は生理食塩水溶液で溶解される。Sprague Dawleyラットは体重に対して2−10mg/kgで点滴と経口投与で投与された。末梢血サンプルが大腿動脈から8時間までの選択された時期に採取された。化合物の血漿濃度が定量的HPLC及び/又は質量分析によって決定された。クリアランスとAUC値は化合物に対して決定された。
F=AUCpo/AUCiv
SDラットの回腸内腔の胆汁酸レベルが無菌の遠位の回腸の切片を洗い流すことにより決定された。追加のPBSで洗い流した後、前記回腸切片は計量され、腸表皮細胞の胆汁酸のレベルを決定するために新鮮なPBS中でホモジナイズされる。LC/MS/MSシステムがコール酸、DCA、LCA、ケノデオキシコール酸及びウルソデオキシコール酸レベルを評価するために用いられる。
胆汁うっ滞モデルのMdr2ノックアウトマウス又は胆汁うっ滞性肝疾患が引き起こされた(四塩化炭素/フェノバルビタールによって)がこの明細書に記載の試験組成物のテストのために用いられた。動物は以下のようなASBTIを含む組成物を経口的に投与される。100B;264W94;SD5613;SAR548304B;SA HMR1741;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−[(R)−α−[N−(2−スルフォエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンゾイル]カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチオジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−[(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンゾイル]カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチオジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−[(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンゾイル]カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチオジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンゾイル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチオジアゼピン;又は1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシ−4−ヒドロキシベンゾイル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチオジアゼピン。
12週齢のオスのHSDラットを16時間絶食させ、0、3、30、100mg/kgのASBTIであるLUM001又は1−[4−[4−[(4R,5R)−3,3−ジブチル−7−(ジメチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエピン−5−yl]フェノキシ]ブチル]4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンメタンスルフォネート(Naosyn Inc, CA, USAによって合成された。)をバリン−ピロリジンの水での混合で経口投与で与えた(n=5 グループ当たり)。0.6mLの血液サンプルが化合物の投与及び血漿GLP−2レベルが決定された0、1、3、及び五時間後のそれぞれの時点にヘパリン処理されたキャピラリーを用いて尾部静脈から取得された。アプロチニンと血液1mL当たり10μLのDPP−IV阻害剤が10分間の遠心分離の間の保護と−70℃又は以下での血液サンプルの貯蔵のために使用された。GLP−2(Active pM)は任意の市販のELISAキットで試験される。
10kgの式I―VIの化合物が適切なふるいで一回目のふるいをかけられる(例えば500ミクロン)。25kgのラクトース一水和物、8kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、ふるいをかけられた式I−VIの化合物及び5kgのリン酸水素カルシウム(無水)はその後適切なブレンダー(例えばタンブルミキサー)に加えられ、混合される。混合物は適切なふるい(例えば500ミクロン)を通じてふるいをかけられる再混合される。約50%の潤滑剤(2.5kg、ステアリン酸マグネシウム塩)がふるいをかけられ、混合物に加えられ簡潔に混合された。残りの潤滑剤(2kg、ステアリン酸マグネシウム塩)はふるいをかけられ混合に加えられ簡潔に混合される。上記顆粒は目的のサイズの顆粒粒子状物質を得るためにふるい(例えば200ミクロン)にかけられる。幾つかの実施形態では顆粒剤はポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース又はメタクリル酸コポリマーのような薬物放出制御ポリマーにコーティングされ徐放製剤を提供する。顆粒剤はゼラチンカプセルに充填される。
崩壊する錠剤製剤:以下の例は式I―VIのASBTI化合物の大規模な調製(100kg)を記載している(例えばLUM―001又はLUM―002)。
エタノール中のEudragit E100の40%(w/w)溶液が混合しながら活性成分に加えられ、顆粒が形成されるまで混合された。結果の顆粒は乾燥され、そして16メッシュのスクリーンでふるいにかけられた。
動物の準備:オスのZucker糖尿病肥満ラット(ZDF/GmiCrl−fa/fa)はCharls River(Raleigh, NC)から購入され、げっ歯類の餌(Purina5008, Harlan Teklad, Indianapolis, IN)に自由にアクセルできる制御された状態で飼育された(12:12明暗サイクル、24℃及び50%の相対湿度)。全てのラットは7週齢で到着した(±3日)。一週間の順応期間の後、ラットはイソフルレン(Abbott Laboratories,IL)で麻酔され、尾静脈血液サンプルが午前9時に絶食なしで集められた。血中グルコースレベルは血糖計(Bayer, Leverkusen, Germany)を使用して測定された。平均化された処置グループであることを確認するために、ZDFラットはベースラインのグルコースに基づいて6の処置グループに割り当てられた。:ビヒクル(0.5%HPMC、0.1%Tween80)及び264W94の5の投与量(0.001、0.01、0.1、1、10mg/kg)。すべての処置は一日に二度の経口強制飼養で行われその後二週間の動物血液サンプルがそれぞれの週の終わりに午前9時に尾静脈から集められる。糞便のサンプルが処置の二週目の間24時間の間集められた。
試験化合物:LUM001−Form1
食後のSBAレベルを使用してASBT阻害剤の効果の期間を測定するためには、対照の状況がSBAレベルが上昇しそのまま化合物の効果の全期間一定であること、食後の上昇が起こるずっと以前での化合物の投与されること、及びSBAレベルが給餌のずっと前に空の消化系の中で活性を維持することが必要とされる。したがって、2つの別法がASBT阻害剤の作用の持続期間を測定するために使用され得る持続的なSBA上昇の測定法を提供するために使用された。
この第一相試験は健康な成人被験体におけるランダム化された、二重盲検化された、プラセボ制御された、用量漸増複数経口投与研究であった。この研究は単一センター(single center)で実行された。13のLUM001投与パネルがあった:10、20、60、100、及び毎朝に20mg(qAM)(2)(すなわち、このレジメンはこの研究においては二回試験された)、毎夕に5mg(qPM)、0.5、1、2.5、5、2.5(2)、5(2)、及び0.5から5mgのqAM投与滴定.ほとんどの投与パネルは一致するプラセボ処置された被験体を含んでいた。グラフに表されるのは0.5(n=16)、1.0(n=8),2.5(n=8),5.0(n=8)及び10(n=8)mgの投与のグループのデータである。
LUM001が18歳以下の40人の患者に投与された。下の表はLUM001を受けた典型的な5人の患者の特徴を示す。薬剤は14日間の間、一日に一度(QD)朝に投与された。LUM001の全身暴露のレベルは8日目に測定され、そして薬剤は患者に最小限吸収されたことが確認された。これらの投与量は胆汁うっ滞疾患を有する患者への処置のために使用されるものと同様である。
この研究は胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を患う患者に対する処置におけるASBTIの有効性を決定するために行われうる。
この研究はPFIC−1を患う患者に対する処置のためのASBTI有効性を決定するために行われる。
この研究の目的は、BRICに対する処置におけるASBTI非全身性懸濁液の有効性を決定するために行われる。ASBTIの腸溶回腸pH放出懸濁液は被験体に一日に一度投与されても良い。
この研究の目的は、ASBTI非全身性懸濁液のTPN−ACに対する処置の有効性を決定するために行われる。ASBTIの腸溶回腸pH放出懸濁液は被験体に一日に一度投与されても良い。
FIC1疾患(n=15)及びアラジール症候群(n=20)を患う年齢12ヶ月以上の小児管患者が試験された。
ここで、本明細書から逸脱することなく、多数の変更、変化、及び置換がなされることが当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義する物で有り、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造がそれによって包含されることが意図される。
Claims (37)
- 最小限吸収される頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で使用される組成物であって、
該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への投与を含み、
ASBTIが、化合物
- 化合物が、
- 化合物が、
- ASBTIは、血清胆汁酸または肝胆汁酸の値を減少させ、ビリルビンを減少させ、肝酵素を減少させ、腸内細胞胆汁酸/塩を低下させ、または、肝細胞の構造に対する壊死および/または損傷を減少させる、請求項1に記載の組成物。
- ASBTIは、リポタンパク質Xの値の上昇、AP(アルカリホスファターゼ)の値の上昇、LAP(白血球アルカリホスファターゼ)の値の上昇、ガンマGT(ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ)の値の上昇、5’−ヌクレオチダーゼの値の上昇、そう痒症、抱合型ビリルビンの血清中濃度の上昇、非抱合型ビリルビンまたはデルタビリルビンの血清中濃度の上昇、および、黄色腫の存在を減少させる、請求項1に記載の組成物。
- 胆汁うっ滞性肝疾患は、閉塞性の胆汁うっ滞、非閉塞性の胆汁うっ滞、肝外の胆汁うっ滞、肝内の胆汁うっ滞、原発性肝内胆汁うっ滞、続発性肝内胆汁うっ滞、進行性の家族性の肝内胆汁うっ滞(PFIC)、PFIC1型、PFIC2型、PFIC3型、良性の再発性肝内胆汁うっ滞(BRIC)、BRIC1型、BRIC2型、BRIC3型、完全静脈栄養に関連する胆汁うっ滞、腫瘍随伴性の胆汁うっ滞、シュタウファー症候群、妊娠期の肝内胆汁うっ滞、避妊薬に関連する胆汁うっ滞、薬物に関連する胆汁うっ滞、感染症に関連する胆汁うっ滞、デュビン・ジョンソン症候群、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、胆石、アラジール症候群、デュビン・ジョンソン症候群、胆道閉鎖症、葛西手術後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆汁うっ滞、肝移植後に関連する肝疾患、腸不全に関連する肝疾患、胆汁酸媒介性の肝損傷、またはMRP2脱落症候群である、請求項1に記載の組成物。
- 胆汁うっ滞性肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変(PBC)である、請求項1に記載の組成物。
- 胆汁うっ滞性肝疾患は、原発性硬化性胆管炎(PSC)である、請求項1に記載の組成物。
- 胆汁うっ滞性肝疾患は、黄疸、そう痒症、硬変、高胆汁血症、新生児呼吸窮迫症候群、肺炎、胆汁酸の血清中濃度の増加、胆汁酸の肝臓濃度の増加、ビリルビンの血清中濃度の増加、肝細胞損傷、肝臓瘢痕、肝不全、肝腫大、黄色腫、吸収不良、脾腫、下痢、膵臓炎、肝細胞壊死、巨細胞の形成、肝細胞癌、消化管出血、門脈圧亢進症、難聴、疲労、食欲低下、食欲不振、独特な匂い、暗色尿、軽い便通、脂肪便、成長障害、および腎不全から選択された1つ以上の症状を特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- ASBTIの10%未満は全身的に吸収される、請求項1に記載の組成物。
- ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、または、タウロウルソデオキシコール酸から選択された第2の薬剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- ASBTIは食事の摂取前に投与され、随意に、ASBTIは食事の摂取の約60分よりも前に、または、約30分よりも前に、投与される、請求項1に記載の組成物。
- ASBTIは経口で投与される、請求項1に記載の組成物。
- ASBTIは、回腸のpH感受性放出製剤、または、腸溶コーティング製剤として、投与される、請求項1に記載の組成物。
- ビタミンサプリメントをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- ビタミンサプリメントは脂溶性ビタミンを含む、請求項15に記載の組成物。
- 脂溶性ビタミンはビタミンA、D、E、または、Kである、請求項16に記載の組成物。
- コレスチラミン、抗ヒスタミン剤、リファンピン、ナラキソン、フェノバルビタール、ドロナビノール、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、および、コルヒチンからなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 部分的な胆汁外瘻術(PEBD)の使用をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 個体はウルソジオールに反応しない、請求項1に記載の組成物。
- 胆汁酸捕捉剤または結合剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 最小限吸収される頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を含む、肝疾患の処置で使用される組成物であって、
該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への投与を含み、
肝疾患は、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患であり、
ASBTIが、化合物
- 化合物が、
- 化合物が、
- ASBTIの10%未満は全身的に吸収される、請求項22に記載の組成物。
- ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、または、タウロウルソデオキシコール酸から選択された第2の薬剤をさらに含む、請求項22に記載の組成物。
- ASBTIは食事の摂取前に投与され、随意に、ASBTIは食事の摂取の約60分よりも前に、または、約30分よりも前に、投与される、請求項22に記載の組成物。
- ASBTIは経口で投与される、請求項22に記載の組成物。
- ASBTIは、回腸のpH感受性放出製剤、または、腸溶コーティング製剤として、投与される、請求項22に記載の組成物。
- ビタミンサプリメントをさらに含む、請求項22に記載の組成物。
- ビタミンサプリメントは脂溶性ビタミンを含む、請求項30に記載の組成物。
- 脂溶性ビタミンはビタミンA、D、E、または、Kである、請求項31に記載の組成物。
- コレスチラミン、抗ヒスタミン剤、リファンピン、ナラキソン、フェノバルビタール、ドロナビノール、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、および、コルヒチンからなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項22に記載の組成物。
- 個体はウルソジオールに反応しない、請求項22に記載の組成物。
- 胆汁酸捕捉剤または結合剤をさらに含む、請求項22に記載の組成物。
- 肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項22に記載の組成物。
- 肝疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)である、請求項22に記載の組成物。
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