FI106800B

FI106800B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten dimeeristen sappihappojohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI106800B
Application number: FI915719A
Authority: FI
Inventors: Guenther Wess; Werner Kramer; Stefan Muellner; Horst Neubauer
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1990-12-06
Filing date: 1991-12-04
Publication date: 2001-04-12
Also published as: FI915719A; KR100221690B1; KR920012108A; CA2057099A1; HU913817D0; HUT62599A; SI9111899A; AU8884991A; JP3237882B2; EP0489423A1; ES2096614T3; CZ281075B6; YU189991A; SI9111899B; IE914235A1; US5250524A; ATE144988T1; CS369791A3; JPH05294988A; IL100240A0

Description

106800

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten di-meeristen sappihappojohdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on patenttivaatimuksessa 1 mää-5 ritelty menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten - dimeeristen sappihappojohdannaisten valmistamiseksi.

EP-hakemusjulkaisussa 0 202 703 kuvataan sappihap-poanhydridejä, jotka eroavat oleellisesti patenttivaatimuksessa 1 määritellyistä kaavan I mukaisista yhdisteistä, 10 jotka ovat dimeerisiä sappihappojohdannaisia.

Julkaisun A.G. Cairns-Smith et ai., J. Chem.Soc. Perkin Trans. 2, 10 (1978) 1007 kuvassa 2 esitetty yhdiste, julkaisun J.F. Kinneary et ai., J. Incl. Phenomena and Molecular Recogn. in Chem. 7 (1989) 155 kuvissa 8 ja 9 15 esitetyt yhdisteet sekä julkaisun Chem. Abstr. 108 (1988) 56445q kuvassa 1 esitetty yhdiste on erotuslausuman avulla poistettu patenttivaatimuksen 1 määrittelystä.

Julkaisussa Chem. Abstr. 63 (1965) 18614h kuvataan sappihappojen substituoituja amideja, joissa on yksi dis-20 fulfidisidos, julkaisussa Chem. Abstr. 64 (1966) 6718a puolestaan kuvataan sappihappojohdannaisia, jotka on es-teröity tiamiinilla, ja US-patenttijulkaisussa 4 418 059 taas kuvataan kenodeoksi- ja ursodeoksisappihappojen mag-nesiumsuoloja. Patenttivaatimuksessa 1 määritellyt uudet .. 25 dimeeriset sappihappojohdannaiset eroavat kuitenkin mer kittävästi myös näistä tunnetuista yhdisteistä.

Sappihapoilla on tärkeä fysiologinen tehtävä rasvojen sulatuksessa, esim. haimanesteen lipaasien kofaktorei-; na ja luonnollisina detergentteinä rasvojen ja rasvaliu- 30 koisten vitamiinien liuottamiseksi. Ne muodostuvat koles-:* teroliaineenvaihdunnan lopputuotteena maksassa, varastoi- tuvat sappirakkoon ja sieltä ne kulkeutuvat supistusten vaikutuksesta ohutsuoleen, missä ne vaikuttavat fysiologisesti. Suurin osa erittyneistä sappihapoista saadaan jäl-35 leen takaisin enterohepaattisen kiertokulun kautta. Ne pääsevät ohutsuolen suolilievelaskimoiden ja porttilaski-mon kautta jälleen takaisin maksaan. Sekä aktiivisilla 2 106800 että myös passiivisilla kuljetusprosesseilla on merkitystä suolistosta takaisin imeytymisessä. Suurin osa sappiha-poista imeytyy takaisin ohutsuolen loppuosassa, sykkyrä-siiolen takaosassa spesifisen Na*:sta riippuvaisen kuljetus.·.

5 systeemin vaikutuksesta ja pääsee suolilievelaskimoveren mukana porttilaskimon kautta takaisin maksaan, erittyäk-seen maksasoluista uudelleen soluun. Enterohepaattisessa kiertokulussa sappihapot ovat sekä vapaina happoina, mutta myös glyseroli- ja tauriinikonjugaatteina.

10 Ei-imeytymiskykyisiä, liukenemattomia, emäksisiä, veukkoutuneita polymeerejä on kautta aikojen käytetty sap-pihappojen sitomiseen ja näiden ominaisuuksien johdosta niitä on hyödynnetty terapeuttisesti. Hoidon kohteena ovat kaikki sairaudet, joissa pyritään estämään sappihappojen 15 takaisinimeytyminen suolistosta, erityisesti ohutsuolesta. Tällä tavalla hoidetaan esimerkiksi sykkyräsuolen osapois-ton jälkeen esiintyvää sapesta johtuvaa ripulia tai myös kohonnutta veren kolesterolipitoisuutta.

Kolesterolipitoisuuden ollessa kohonnut voidaan 20 enterohepaattiseen kiertokulkuun vaikuttamalla tätä tasoa alentaa. Alentamalla enterohepaattisessa kiertokulussa esiintyvien sappihappojen määrää estetään sappihappojen vastaava uudismuodostus maksassa olevasta kolesterolista.

.. Maksan, koiesterolitarpeen tyydytt ämiseksi palataan veren-.... 25 kierrossa esiintyvään LDL-kolesteroliin (Low Density Lipo protein) , jolloin hepaattiset LDL-reseptorit pääsevät vaikuttamaan lisääntyvässä määrin. Näin tapahtunut LDL-kata-bolian kiihtyminen vaikuttaa alentamalla aterogeenista eli valtimoiden seinämiin rasvakerrostumia muodostavaa koles-30 teroliosuutta veressä. Tähän mennessä nämä polymeeriset, liukenemattomat ioninvaihtohartsit (seuraavassa kuvattu · nimellä "hartsit") olivat ainoa mahdollisuus vaikuttaa enterohepaattiseen kiertokulkuun - mitä lisääntyneeseen sappihappojen eritykseen tulee ja siitä seurauksena ole-35 vaan kolesterolitason alenemiseen.

Tällöin lääkeaineena käytettävän "hartsin", esimerkiksi kolestyramiinin (sisältää kvartaarisia ammoniumryh- 106800 miä) tai kolestipolin (sisältää sekundaarisia tai tertiaa-risia aminoryhmiä) tarkoituksenmukainen päivittäinen annos on hyvin korkea. Se on esimerkiksi kolestyramiinin kohdalla 17 - 24 g, päivittäisen maksimiannostuksen o!3essa 32 5 g,.. Suositeltava kolestipoliannos on 15 - 30 g. Korkean annostuksen ohella potilaiden hoitomyönteisyyttä vaikeuttavat maku ja haju.

"Hartsin" tunnetut sivuvaikutukset johtuvat puuttuvasta selektiivisyydestä (esim. A-vitamiinimyrkytys), 30 mikä täytyy myös ottaa huomioon annosteltaessa samanaikaisesti muita lääkeaineita, mutta myös sappihappojen vähenemisestä, mikä taas aiheuttaa erilaisia ja eriasteisia gastro-intestinaalisia häiriöitä (vaikea ummetus, rasvari-puli) . Molempien valmisteiden kohdalla kuvattiin terapeut-15 tinen merkitys yhdistelemällä muiden hypolipideemisesti vaikuttavien lääkeaineiden, kuten fibraattien, HMG-CoA-reduktaasin estäjien, probukolin kanssa (vrt. esim. M.N. Cayen, Pharmac. Ther. 29, 187 (1985) ja 8th International Symposium on Atherosclerosis, Rooma, 9. - 13.10.1988, 20 Abstracts S. 544,608,710), jolloin saavutetut vaikutukset tekevät mahdolliseksi myös vaikeiden hyperlipidemioiden hoidon. Tämän johdosta on erittäin merkityksellistä löytää ilmoitetun vaikutusperiaatteen omaavia, sopivia aineita, joilla ei o.1 isi nykyään käytettyjen va lm.1 s te iden.. halt t a · .... 25 puolia.

Täten tehtävänä oli kehittää lääkeaine, joka kyke nee alentamaan veren aterogeenista kolesteroliosuutta tai joka kykenee vaikuttamaan enterohepaattiseen kiertokulkuun, mitä lisääntyneeseen sappihappojen eritykseen ja 30 siitä seuranneeseen kolesterolitason laskuun tulee, mutta jolla ei ole tähän mennessä käytetyn "hartsin" haittapuo- • · · t « lia.

Yllättäen löydettiin patenttivaatimuksesta 1 määritellyt sappihappojohdannaiset, joilla on yleinen kaava I 35 G1 - X - G2 (I) 4 106800 jossa G1 ja G2 merkitsevät patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä sappihapporyhmiä tai modifioituja sappihapporyh-miä, jotka ovat vapaina happoina, estereinä tai amideina, suolamuodossa seka a1koho1iry1 imistä johdettuina muotoina 5 ja X on patenttivaatimuksessa 1 määritelyt siltaryhmä tai yksinkertainen kovalenttinen sidos, jolloin G1 ja G2 voi- ^ vat olla mielivaltaisesti X:n kautta liittyneitä.

Uusilla keksinnön mukaisesti saaduilla yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä todetaan korkea affiniteetti 10 ohutsuolen spesifiseen sappihappojen kuljetussysteemiin ja ne estävät sappihappojen imeytymistä konsentraatiosta riippuvaisella ja kompetitxivisella tavalla.

Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet eivät itse imeydy, joten ne eivät pääse verenkiertoon. Tätä uutta vaiku-15 tusperiaatetta käyttämällä voidaan sappihappojen enterohe-paattinen kiertokulku nyt katkaista huomattavasti spesifi-semmin ja tehokkaammin samoin enterohepaattiseen kiertokulkuun voidaan vaikuttaa paljon tehokkaammin kuin mitä "hartseja" käytettäessä oli koskaan mahdollista.

20 Käyttämällä edellä kuvatun uuden vaikutusperiaat- teen mukaan toimivia uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan markkinoilla olevan, enterohepaattisen kiertokulkuun vaikuttavan "hartsin" mainitut puutteet välttää täysin . Estämällä pa3 auttiva«t j sappihappo j en ohut anoi es*-s .... 25 takaisin imeytyminen enterohepaattisen kiertokulun sappi- happokonsentraatio pienenee oleellisesti tehokkaammin, joten seurauksena on seerumin kolesterolitason lasku. Kaavan T mukaisia yhdisteitä käytettäessä ei ole odotettavissa A-vitamiinimyrkytyksiä samoin kuin ei vaikutusta muiden 30 lääkeaineiden imeytymiseen, eikä myöskään suoliston bakteerikasvustoon kohdistuvaa negatiivista vaikutusta. Ei myöskään havaita tunnettuja sivuvaikutuksia (vaikea ummetus, rasvaripuli), s.o. rasvojen sulatukseen ei vaikuteta negatiivisesti. Koska kaavan I mukaisilla yhdisteillä on 3Γ5 korkea affiniteetti hyvin spesifiseen sappihappo j en kul jetussysteemiin ohutsuolessa tullaan toimeen päin vastoin v · kuin "hartsin" kohdalla hyvin paljon pienemmillä päivit- s . 106800 täisillä annoksilla, joten sekä lääkäri että potilas hyväksyvät tällaiset lääkeaineet paremmin ja potilaiden hoitomyönteisyys on erittäin hyvä.

Edullisina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, « 5 joissa sappihapporyhmän G2 rengas A, jolloin G2 merkitsee sappihappoa, modifioitua sappihappoa, erityisesti alkoho-liryhmistä modifioitua muotoa, ei ole liittynyt sappihapporyhmän G1 renkaaseen A, jolloin G1 merkitsee samoin sappihappoa tai modifioitua sappihappoa.

10 Tämän lisäksi edullisena pidetään ryhmien G1 ja G2 epäsymmetristä liittymistä, s.o. liittymistä eri renkaiden kautta.

Erityisen edullisina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa sappihapporyhmä Gl, joka merkitsee sap-15 pihappoa, modifioitua sappihappoa, erityisesti alkoholi-ryhmistä modifioitua muotoa, on liittynyt hiiliatomin C-24 (rengas D) kautta liitosjäseneen X, X on siltaryhmä ja sappihapporyhmä G2, joka merkitsee sappihappoa, modifioitua sappihappoa, erityisesti alkoholiryhmistä modifioitua 20 muotoa, on liittynyt jonkin asemista C-3 (rengas A) , C-7 (rengas B) tai C-12 (rengas C) kautta X:ään.

Erityisen edullisina pidetään yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa

Gl on yhdiste, jo]la on yleinen kaava II . .

»•<'25 q

2 3 x aA

R

(II) 30 CA^X^3f-R5

*·· R

jossa Y on vapaa valenssi ryhmän X sidosta varten tai sillä on 35 seuraava merkitys: « 6 106800 -OL, -NHL, -NL2, tai se merkitsee aminoryhmän kautta sitoutunutta aminohappoa tai aminosulfonihappoa, kuten esimerkiksi -NHCH2-C02H, -NH-CH2CH2-S03H, -n-ch2ch2so3h, 5 ch3 -n-ch2co2h, -nh-chco2h

I I

10 CH3 Re tai sen (C^C^-alkyyliesteriä tai alkali- tai maa-alka-lisuolaa tai -OKa:aa, jolloin Ka on kationi, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkali-ioni tai myös kvartaarinen 15 ammoniumioni ja jolloin L on H, tyydyttynyt tai tyydyttymätön, 1-10 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on haarautunut tai haarautumaton, 3-8 C-atomia sisältävä sykioalkyyliryhmä, fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 1-3 kertaa 20 substituoitu F:llä, Cl:llä, Br:llä, (C3-C4)-alkyylillä tai (C1-C4) -alkoksilla, bentsyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 1-3 kertaa substituoitu F:lla, Cl:llä, Br:llä, (C^CJ-alkyylillä tai (Cx-C4) -alkoksilla, ja ·· 25 R6 on metyyli, isopropyyli, isobutyyli, 2-butyyli, bentsyy- li, 4-hydroksibentsyyli, hydroksimetyyli, hydroksietyyli, h3csch2ch2-, ho2cch2-, ho2cch2ch2-, R1 on vapaa valenssi ryhmän X sidosta varten tai H, tyydyttynyt tai tyydyttymätön, 1-10 C-atomia sisältävä alkyy-30 liryhmä, joka on haarautunut tai haarautumaton, 3 - 8 C-atomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 1-3 kertaa substituoitu F:llä, Cl:llä, Brrllä, (C^C^ -alkyylillä tai . (C1-C4) -alkoksilla, -*NH3:lla tai -0P03':lla, • r 106800 bentsyyliryhmä, jonka rengas on substituoimaton tai 1 -3 kertaa substituoitu F:llä, Cl:llä, Br:llä, (C^-CJ -alkyy-lillä tai (C-l-CJ -alkoksilla, -+NH3:lla, -0P03~:lla tai fe-nyylillä, joka puolestaan voi olla substituoitu F:llä, 5 ci:llä, Br:llä, (Ci-Cj-alkyylillä tai (Ci-CJ-alkoksilla, -+NH3:11a tai -0P03':lla, bifenyylimetyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 1-3 kertaa substituoitu F:llä, Clrllä, Br:llä, (Ci-Cj -alkyy-lillä, (Ci-^) -alkoksilla, -+NH3:lla tai -0P03':lla, 10 trifenyylimetyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 1-3 kertaa substituoitu F:llä, Cl:llä, Br:llä, (C^-CJ-alkyy-lillä (C1-C4) -alkoksyylillä, -+NH3:lla tai -0P03':lla, 1- tai 2-naftyylimetyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 1-3 kertaa substituoitu F:llä, Cl:llä, Br:llä, (C1-C4)-15 alkyylillä (03-04)-alkoksilla, -+NH3:lla tai -0P03':lla, 9-fluorenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 1-3 kertaa substituoitu F:llä, Cl:llä, Br:llä, (Ci-Cj -alkyylillä tai (C3—C4)-alkoksilla,

20 0.0 O

Il I K

ryhmä -P-OL, -S-OL tai -C-L

I II

OL O

.. 25 jolloin L merkitsee samaa kuin edellä, R2 - R5 merkitsevät parina jolloin R2 ja R3 tai R4 ja R5 yhdessä karbonyyliryhmän happiatomia tai ne merkitsevät yk-30 sittäin ja kulloinkin toisistaan riippumatta V * * 0 0 0

Il II II

35 H, OT, -ST, -NHT, O-C-T, -S-C-T, -NH-C-T, o 106800 O o

Il II

-O-P-OT, -O-S-OT, -T

S I I

OL O

jolloin L merkitsee samaa kuin edellä ja T:llä on L:n merkitys tai se on vapaa valenssi ryhmän X sidosta varten, 10 sillä rajoituksella, että Gl:stä lähtee yhteensä ainoastaan yksi vapaa valenssi ryhmän X sidosta varten,

X on yksinkertainen sidos tai ryhmä, jolla on yleinen kaava III

15 O O

Il II

•[(N)* - A - N - C - (CHj)^ - C -]r - N - B - (III),

I I I

L, 1-2 1-3 20 jolloin A on alkyleeniketju, joka on haarautunut tai haarautuma-ton, tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja ketju voi olla mahdollisesti katkaistu hapella, rikillä tai aryleenillä, .. 25 erityisesti fenyleenillä, jolloin liittyminen tapahtuu ryhmän ^ <!>'<D tai ^ 0 kautta 30 ja ketju sisältää yhteensä 2-12, edullisesti 2-6 silta jäsentä, ‘ B on alkyleeniketju, joka on haarautunut tai haarautuma- ton, tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja ketju voi olla mahdollisesti katkaistu hapella, rikillä tai aryleenillä, 35 erityisesti fenyleenillä, jolloin liittyminen tapahtuu ryhmän 9..

,.106800 .0. , 0 tai kautta ja ketju sisältää yhteensä 2 - 18, edullisesti 2-12 ket-jujäsentä, 5 Llf L2, L3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja niillä on L:n merkitys, sekä q on 0 - 5, r on 0 tai 1, s on 0 tai 1 ja 10 t on 0 tai 1 ja

G2 on yhdiste, jolla on yleinen kaava IV

O

Γ T H _JR10 k 20 jolloin Y ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä Gl:n kohdalla ja R7 - R10 merkitsevät parina R7 ja R8 tai R9 ja R10 kulloinkin yhdessä karbonyyliryhmän happiatomia tai ne merkitsevät yksittäin ja kulloinkin toisistaan riippumatta H:ta, OT:t-- ·., 25 ä, -ST:tä, -NHT:tä, jolloin ja T:llä on Gl:n kohdalla ilmoitettu merkitys, samoin sillä rajoituksella, että G2:sta lähtee yhteensä ainoastaan yksi vapaa valenssi ryhmän X sidosta varten.

Edullisena pidetään yleisen kaavan I mukaisia yh-30 disteitä, joissa Gl:n ja G2:n liittyminen ryhmään X ei tapahdu molempien ryhmien G1 ja G2 osalta renkaan A kautta.

Erityisen edullisena pidetään yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Gl:n ja G2:n liittyminen ryhmään X ei tapahdu ryhmien G1 ja G2 identtisten renkaiden kaut-35 ta.

10 106800

Erittäin edullisena pidetään yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Gl:n ja G2:n liittyminen ryhmään X tapahtuu epäsymmetrisesti ryhmien G1 ja G2 renkaiden A tai D kautta.

5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on yksinkertainen sidos, saatetaan 10 Gl:n ja G2:n sopivat reaktiokykyiset muodot reagoimaan keskenään sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on kaavan III mukainen siltaryhmä, a) saatetaan Gl-X:n reaktiokykyinen muoto 15 reagoimaan G2:n kanssa tai β) saatetaan G2-X:n reaktiokykyinen muoto reagomaan Gl:n kanssa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti tai c) Gl-Xl ja G2-X2 saatetaan reagoimaan keskenään 20 sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, erityisesti kondensaatio- tai substituutioreaktiolla, jolloin saaadaan kaavan I mukainen yhdiste (G1-X-G2), jossa X on Xl:stä ja X2:sta muodostunut kovalenttinen sidos a) X .= yksinkertainen sidos 25 Sappihappoja G1 käytetään joko vapaassa tai suoja- tussa muodossa. Samoin vapaassa tai suojatussa muodossa olevaan G2:teen liittymisen jälkeen tapahtuu mahdollisesti suojaryhmien lohkaisu ja C-24-karboksyylifunktion muuttaminen edellä mainituksi johdannaiseksi. Alkoholiryhmien 30 suojaryhmiksi soveltuvat tarkoituksenmukaisesti formyyli, • asetyyli, tetrahydropyranyyli tai t-butyylidimetyylisilyy- • ·« li. Suojaryhminä C-24 karboksyylihapon kohdalla tulevat kyseeseen erilaiset alkyyli- tai bentsyyliesterit, mutta myös ortoesteri.

11 106800

Sappihappo reagoi esimerkiksi edullisesti 3-asemassa, mutta myös 7-asemassa karboksyylihapon aktivoitujen muotojen, kuten happokloridien tai seosanhydridien kanssa lisättäessä emäksiä, kuten trialkyyliamiinia, pyridiiniä, 5 mutta myös NaOH:ta, huoneenlämpötilassa sopivissa liuotti-missa, kuten tetrahydrofuraanissa, metyleenikloridissa tai etikkaesterissä, mutta myös dimetyyliformamidissa (DMF) tai dimetoksietaanissa (DME).

Eri isomeerit voidaan erottaa esimerkiksi kromato-10 grafisesti.

Sopivia suojaryhmiä käyttämällä voidaan reaktio suorittaa selektiivisesti. Vastaavasti voidaan vastaavat aminosappihapot muuttaa vastaaviksi amideiksi. Myös tällöin reaktio voidaan suorittaa joko suojatuilla tai va-15 pailla sappihapoilla.

Vastaavasti voidaan valmistaa muut kaavan I mukaiset yhdisteet tunnettujen standardimenetelmien mukaisesti.

b) X = siltaryhmä, jolla on kaava III

Kohdassa a) ilmoitettuja menetelmiä käytetään 20 myös Gl-X:n liittämiseksi G2:teen tai Gl:n liittämiseksi X-G2:teen. Myös tällöin käytetään tarkoituksenmukaisesti sappihappo-osuutta joko suojattuna tai suojaamattomana.

Edullisena pidetty valmistusmenetelmä muodostuu siten1 että Gl:n reaktiokykyisten muotojen annetaan rea-25 goida X-G2:n reaktiokykyisten muotojen kanssa. Mahdollisesti liittämisen jälkeen tapahtuu suojaryhmien lohkaisu ja C-24 karboksyylin muuttaminen johdannaisiksi.

Reaktiokykyisten sappihapporakennusosien X-G valmistus on ilmoitettu kaaviossa 1-4 esimerkkinä kolihappo 30 (esim. r = o).

* « 106800

Reaktiokykyisten sappihapporakennusosien X-G2 valmistus esimerkkinä kolihappo, kaavio 1-4 Kaavio 1: X-G2 ilman suojaryhmää 5 HO CC>2H H0

CH3SO2CI

9 Pyridiini

HO OH '' CH

10

Kolihappo V

Ms* CH3S02 1) H0(CH,) OH 2 n

Pyridiini 15 J,j> «». B* 0¾¾ 80 QJ-sSO^Cl OO2CH3 chJhT) oi rCr\ ΟΛ MsOiCHOnO'^J^1·· CH /Lxiii “

20 2 n H HO(CH2)nO H ''CH

VII VI

NbN3

DMSO

25 V

Wt www 00^3 HO

30 ίΟ*^°°2®3 J?4«Ly h2 r^tT) XJ^Tk **£*. Π»!

N3-(CH2)n° ft ''CH S2N-«a2>n°^HS^'CH

VIII ix 35 13 . 106800

Kaavio 2: X-G2 THP:n toimiessa suojaryhmänä (ΤΗΡ = tetra-hydropyranyyli)

Η?Οίκχ\χ' OO2CH3 BQ

ra *

V

Kolihappometyyliesten 10 1> Q *«*

2) K2CO3, MeOH

^ ' ΊΗ? O * - CO2CH3 ΊΗΡ pQ^y-V'C02CH3 r^xxki^f-/ MsCl ra» jrHj3 I 1kJH NEt3, CH2CI2 >- 1 IhJ.

bo H ero?

X11 YT

1. KC^(CH2)n-CK “ 20 ΚΞ^3

2. XjCOj.HeCH

TS? O CD,CH, ICHsV^^ ‘ 3 2HP o ra. (sf) “2™3 25 H ΝΕΛ.3

H0(CH2) O^^P^^OIKP -ψ 1 1»J

™^1 2'n H OIHP

XIII X3V

I 1. NaN3, HCO

30 I2' ** “/C

^ *

XV

Jht\ 2 35 H2B-W2Öa 14 - 106800

Kaavio 3: X-G2 t-BuMe2Si:n toimiessa suojaryhmänä n-w-^ _ t-BuMe2SiOTf CH, faf) 5 i «I n 2,6- lutidiini iiy H CH2CI2 I 1 ii 1 έ

HsO- (CH,)_-0 „ '·· n, -*

2 n H CH HsO(CH2)nO H

XVI

I 1) ΝΔΝ3, ekso

U) B2,M/C

10

t-BuMe2SiO

BjN- (CH2)nO Ήΐ* OSiMe2t-Bu X ϋ

XVII

15 106800

Kaavio 4: X-G2, jolla on α-konfiguraatio 3-C:ssä HO CO5CH3

“ ΓηΤ) <^Er qj ,^pC

5 i-PrEt2N *

H 0H 'oH

Koiihappometyyliesteri 11) BH-»tai tekstyy- ' 3 Λ liboraani 2) KaCH/H^ H0CHV-XV-XC02CH3 «9^^^°02εΗ3 CHj ΓιΤιΝ ^JL^Ly ch3co2ci

Γ TmT h ^ Pyr LJsHJI

15 m*c/^p^^'*oh ho^o" h #cb

XX XIX

1. NcN3 DMSO

2. H2

20 Pd/C

V

8Cfv/v/ C02CH3 25 OGT*

BjN^O4' Η^Οβ

XXI

30 3-OH-ryhmien vaihto dioleihin HO(CHz)nOH onnistuu antamalla vastaavien mesylaattien reagoida vastaavien dio-lien kanssa, joita käytetään edullisesti ylimääränä, lisäten emäksiä, kuten pyridiiniä, lutidiiniä, mutta myös tri-etyyliamiinia.

• · * 16 106800

Yhdisteiden VI ja XIII primaaristen OH-ryhmien voidaan antaa reagoida edelleen standardimenetelmien mukaisesti. Niinpä esimerkiksi XIII voidaan muuttaa hapettomilla vastaavaksi karboksyylihapoksi XXII [R(ll) on THP], 5 edullisesti kromi-VI-reagensseilla tai eri kaliumpermanga-naattisysteemeillä. Vastaavasti soveltuvat myös muut suo-j aryhmät.

Rl11,?CH^^C02CH3 R(ll) = THP,, bentsyyli 10 HT} 2 bentsyylioksikarbonyyli (Z) JL 1 I ^ asetyyli H0-C-(H2C)n_1-O'1^5^S QR(11)

Yhdisteiden XG2 (IX, XV, XVII tai XXI) voidaan an- 15 taa reagoida ainoastaan suoraan Gl:n tai sen johdannaisten kanssa tai X2-G2:ksi muuttamisen jälkeen vastaavasti modifioidun G1-Xl-:n kanssa yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi (G1-X-G2).

Viimeisintä tapausta kuvataan osassa c).

20 c) Tyyppiä X2-G2 olevan yhdisteen valmistamiseksi annetaan reagoida, kuten tässä esimerkkinä, jokin yhdisteistä IX, XV, XVII tai XXI, karboksyylihappojen reaktio-kykyisten muotojen kanssa, esimerkiksi seosanhydridien, happokloridien tai esim. siinä tapauksessa, että q = 2, 25 meripihkahappoanhydridin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten esim. dikloorimetaanissa, tolueenissa tai pyridii-nissä ja trietyyliamiinin läsnä ollessa -20 °C:ssa - huoneenlämpötilassa karboksyylihapoiksi XXIII.

3 0 R{12)0 ^ ΓΗ 2 3 xxill - ° ° [ΤηΤ18 HO-CCH2CH2C Λ N-(CH,). 0R(12)

H

« « 106800 R(12) = H, THP, t-BuMe2Si, asetyyli, bentsyyli, bentsyyli-oksikarbonyyli (Z).

Yhdisteen (XXIII) voidaan nyt puolestaan antaa reagoida jälleen yhdisteiden IX, XV, XVII tai XXI kanssa 5 (tässä: tyyppi Gl-Xl) yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa s = O (tässä yhdiste XXIV).

Hm · « jcKtL

H0 N-C-CHjCH,-C-N- (CH,) _-0 H «»(12) n I I n

H ' H

XXIV

Jos on tarkoitus valmistaa yleisen kaavan I mukai-15 siä yhdisteitä, joissa s = 1, niin silloin esim. yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida yhdisteiden H-N-A-N-H kanssa, jolloin A, Lx ja L2 merkitsevät j j

Li L2 20 9

samaa kuin edellä. Esterien tapauksessa (s.o. —on esterifunktio) näiden annetaan reagoida suoraan yhdisteiden H-N-A-N-H

I ! . 25 Lx L2 kanssa. Vapaiden happojen tapauksessa ( OH) nämä täytyy vielä muuttaa reaktiokykyisiksi happojohdannaisiksi, kuten esim. seosanhydrideiksi, happoklorideiksi. Tällä 30 tavalla muodostuneet tyyppiä Gl-Xl olevat yhdisteet muute-·:· taan nyt G2-X2-tyyppisillä yhdisteillä Gl-X-G2-tyyppiä oleviksi yhdisteiksi.

Edellä mainitut menettelyt G1-X-G2-tyyppisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa molempien sappihappojen 35 G1 ja G2 liittyminen tapahtuu niiden kulloistenkin A-ren-kaiden kautta, pätevät myös vastaavasti asiantuntijoiden • · 106800 tuntemissa, muunnetuissa menetelmissä liitoksille A-D, A-B, A-G sekä D-D, B-B, C-C, B-D, B-C, C-D.

Sappihapon G1 tai G2 substituentit R1 - R10 voidaan liittää sekä ennen Gl:n liittämistä X:n kautta G2:teen tai 5 myös sen jälkeen. Gl-.n G2:teen liittämisen jälkeen tapahtuva substituenttien liittäminen on ainoastaan silloin mahdollinen, kun vastaavat substituentit eivät itse ole osallisina Gl:n tai G2:n ja X:n välisessä sillanmuodos-tuksessa. Tämän johdosta nämä substituutiot suoritetaan 10 edullisesti ennen varsinaisia Gl:n ja G2:n X:n kautta tapahtuvia liitosreaktioita.

Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeiden valmistukseen.

Tällöin yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet liuote- 1.5 taan tai suspendoidaan farmakologisesti hyväksyttäviin, orgaanisiin liuottimiin, kuten yhden tai useammanarvoisiin alkoholeihin, kuten esim. etanoliin tai glyseroliin, tri-asetiinin, öljyihin, kuten esim. auringonkukkaöljyyn, kalanmaksaöljyyn, eettereihin, kuten esim. dietyleeniglyko-20 lidimetyyli-eetteriin tai myös polyeettereihin, kuten esim. polyetyleeniglykoliin, tai myös muiden farmakologisesti hyväksyttävien polymeerien kantaja-aineiden, kuten esim. polyvinyylipyrrolidonin, tai muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden, kuten tärkkelyksen, syklo-25 dekstriinin tai polysakkaridien läsnä ollessa. Edelleen keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa yhdistelmänä muiden lääkeaineiden kanssa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet annostellaan eri annos-tusmuotoina, edullisesti suun kautta tabletteina, kapse-30 leina tai nesteinä. Päivittäinen annos liikkuu kulloinkin .. aina potilaan painon ja ruumiinrakenteen mukaan alueella ·· 3 mg - 5 000 mg, edullisesti kuitenkin annostusalueella 10-1 000 mg.

Farmakologiset tiedot perustuvat testisarjaan, jos-35 sa tutkittiin kaavan I mukaisten yhdisteiden ja intesti- 19 106800 naalisen sappihappokuljetussysteemin vuorovaikutusta ohutsuolen loppuosassa: 1. Kaniinin sykkyräsuolesta saatujen sukareunuskal-vorakkuloiden valmistus 5 Sukareunuskalvorakkuloiden valmistus ohutsuolen suolisoluista tapahtui käyttäen niin sanottua Mg2*-presipi-taatiomenetelmää. Neuseeland-uroskanit (paino 2 - 2,5 kg) tapettiin antamalla ruiskeena laskimoon 0,5 ml vesipitoista liuosta, jonka koostumus oli seuraavanlainen: 2,5 mg 10 tetrakaiini HCl:ää, 100 T 61R:ää ja 25 mg mebetsoniumjo-didia. Ohutsuoli otettiin esille ja huuhdeltiin jääkylmällä fysiologisella keittosuolaliuoksella. Sukareunuskalvorakkuloiden valmistukseeen käytettiin 7/10 ohutsuolen loppupäästä (mitattu oraali-rektaali-suunnassa, s.o. syk-15 kyräsuolen loppuosa, joka sisältää aktiivisen Na*-riippu-vaisen sappihappojen kuljetussysteemin). Suolet jäädytettiin muovipusseissa typpiatmosfäärissä -80 °C:ssa. Kalvo-rakkuloiden valmistamiseksi jäädytetyt suolet sulatettiin 30 °C:ssa vesihauteessa. Limakalvo poistettiin ja tämän 20 jälkeen suspendoitiin 60 ml:aan jääkylmää 12 mM Tris/HCl-puskuria (pH 7,1)/300 mM mannitolia, 5 mM EGTA/10 mg/1 fenyylimetyylisulfonyylifluoridia/1 mg/1 soijapavuista saatua trypsiini-inhibiittoria (32 U/mg)/0,5 mg/1 naudan-kielestä saatua trypsiini-inhibiittoria (193 U/rag)/5 mg ~1 25 basitrasiinia. Sen jälkeen, kun oli laimennettu jääkylmäl-lä tislatulla vedellä 300 ml:aan, homogenoitiin jäällä jäähdyttäen Ultraturraxilla (18-sauva, 5KA Herk Staufen, BRD) 3 minuutin ajan maksimi suorituksen ollessa -75 %. Sen jälkeen, kun oli lisätty 3 ml 1 M MgCl2-liuosta (loppukon-30 sentraatio 10 mM) annettiin seistä tarkalleen 1 minuutin ajan 0 °C:ssa. Mg2*:aa lisättäessä solumembraanit aggregoi-tuvat ja presipitoituvat eli sakkautuvat poikkeuksena su-kareunuskalvorakkulat. Sen jälkeen, kun on sentrifugoitu 3 000 x g nopeudella (5 000 rpm SS-34-Rotor) 15 minuut-35 tia, sakka heitetään pois ja päällä olevaa kerrosta, joka 20 106800 sisältää sukareunuskalvoa, sentrifugoidaan 267 000 x g nopeudella (15 000 rpm SS-34-Rotor) 30 minuuttia. Päällä oleva kerros heitettiin pois, sakka homogenoitiin uudelleen 60 ml:ssa 12 mM Tris/HC1-puskuria (pH 7,1)/60 mM man-5 nitolia, 5 mM EGTA:a Potter Elve jhem-homogenisaattorissa (Braun, Melsungen, 900 rpm, iskuväli 10). Sen jälkeen, kun oli lisätty 0,1 ml 1 M MgCl2-liuosta ja inkuboitu 15 minuutin ajan 0 °C:ssa, sentrifugoitiin uudelleen 3 000 x g nopeudella 15 minuuttia. Päällä olevaa kerrosta sentrifugoi-10 tiin lopuksi vielä kerran 46 000 x g nopeudella (15 000 rpm SS-34-Rotor) 30 minuuttia. Sakka liuotettiin 30 ml:aan 10 mM Tris/Hepes-puskuria (pH 7,4)/300 mM mannitolia, ja suspendoitiin uudelleen homogeenisesti iskuvälin ollessa 20 Potter Elvejhem-homogenisaattorissa (1 000 rpm). Sen 15 jälkeen, kun oli sentrifugoitu 48 000 x g nopeudella (20 000 rpm SS-34-Rotor) 30 minuuttia, sakka liuotettiin 0,5-2 ml:aan Tris/Hepes-puskuria (pH 7,4)/280 mM manni-tolia (loppukonsentraatio 20 mg/ml), ja käyttäen apuna tuberkuliiniruiskua, jonka neulan mitta oli 27, suspen-20 doitiin uudelleen. Rakkuloita käytettiin kuljetustutkimuk- siin joko välittömästi valmistuksen jälkeen tai niitä säilytettiin -196 °C:ssa nestemäisessä typessä 4 mg:n annoksina.

2. Na'-riippuvaisen (¾] taurokolaatin kulkeutumisen 25 estyminen sykkyräsuolesta saatuihin sukareunuskalvorakku- loihin

Aineiden kulkeutuminen sukareunuskalvorakkuloihin määritettiin niin sanotun membraanisuodatustekniikan avulla. 10 μΐ rakkulasuspensiota (100 pg proteiinia) pipetoi-30 tiin tippoina polystyroli-inkubaatioputken (11 x 70 mm) ·* seinälle, jolloin putki sisälsi inkubointiväliainetta vas taavien ligandien kanssa (90 μΐ). Inkubointiväliaine sisälsi 0,75 μΐ = 0,75 -pCi[3H] (G)). Taurokolaatti (spesifinen aktiviteetti: 2,1 Ci/mmol),/0,5 μΐ 10 mM taurokolaat-35 tia/8,75 μΐ natrium-kuljetus-puskuria (10 mM Tris/Hepes »·· 21 106800 (pH 7,4)/100 mM marmitolia/100 mM NaCl:ää (Na-T-P) tai 8,75 μΐ kalium-kuljetus-puskuria (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4)/100 mM mannitolia/100 mM KCl:ää (K-T-P) ja 80 μΐ kyseessä olevaa estäjäliuosta liuotetaan kulloinkin aina 5 kokeen mukaan Na-T-puskuriin tai K-T-puskuriin. Inkuboin-tiväliaine suodatettiin polyvinylideenifluoridi-membraani-suodattimen läpi (STHV LO 4NS, 0,45 /im, 4 mm 0, Millipore, Eschbom, BRD). Kuljetuksen mittaus aloitettiin sekoittamalla rakkuloihin inkubointiväliainetta. Taurokolaatti-10 konsentraatio inkubointiseoksessa oli 50 μΜ. Halutun inku-bointiajan jälkeen (tavallisesti 1 minuutti) kuljetus pysäytettiin lisäämällä 1 ml jääkylmää pysäytysliuosta (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4)/150 mM KC1). Muodostuva seos imusuodatettiin heti vakuumissa 25 - 35 mbaarin paineessa 15 selluloosanitraatista koostuvan membraanisuodattimen läpi (ME 25, 0,45 μπι, 25 mm halkaisija, Schleicher & Schuell, Dassel BRD) . Suodatin pestiin 5 ml :11a jääkylmää pysäytysliuosta.

Radioaktiivisesta merkityn taurokolaatin kulkeutu-20 misen mittaamiseksi membraanisuodatin huuhdeltiin 4 ml :11a Skintillaattori Quickszint 361:tä (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, BRD) ja radioaktiivisuus mitattiin nestetuike-laskentaa käyttäen mittauslaitteessa TriCarb 2500 (Canberra, Packard GmbH, Frankfurt, BRD). Mitatut arvot saatiin 25 laitteen vakauttamisen jälkeen standardinäytteiden avulla ja mahdollisesti esiintyvän kemiluminesenssin korjauksen jälkeen dpm:nä (hajoaminen/minuutti).

Kontrolliarvot saatiin kulloinkin Na-T-P-ssä ja K-T-P:ssä. Kulkeutumisen välinen ero Na-T-P-ssä ja 30 K-T-P:ssä antaa tulokseksi Na*-riippuvaisen kuljetusosuu-den. ICS0Na+:na pidetään sitä estäjäkonsentraatiota, jossa Na+:sta riippuvainen kuljetusosuus oli estynyt 50-%:isesti kontrolliin nähden; vastaava pätee IC2S- ja IC75-arvoihin. Tulokset ovat yhteenkoottuina taulukossa 60 sivulla 144.

• « 106800 22

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä, vaikuttamatta niihin kuitenkaan rajoittavasti.

Esimerkki 1

HgC H,C

m3l H X / uCH3 CH- [ n I) \ . JCJHT —** o 16,9 g (40 mmol) kolihappometyyliesteriä laitettiin 120 ml:aan N-etyylidi-isopropyyliamiinia, lisättiin 11,9 g (48 mmol) difenyylimetyylibromidia ja sekoitettiin 4 tun-15 tia 100 °C:ssa. Edelleenkäsittelyä varten jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 250 g jäätä/20 ml rikkihappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kromato-grafoimalla silikageelillä (n-heptaani/etyyliasetaatti = 20 3/1) saatiin tulokseksi 11,8 g (20 mmol, 50 %) "esimerkkiä i" C38H5205( 588 )MS(FAB, 3-NBA/LiCl: 595 (mLi1).

Vastaavasti, kuten esimerkissä 1, saatiin taulukkojen 1 - 4 esimerkit.

• · · · • · 23 ' 106800

Taulukko 1

H,C

Ö 3

R1 - O

10

Esim._R^_MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) 15 2 cr C32H48°5(512)' 519 (M+Li+) 3 C44H56°5<664>i 671 (M+Li+) 20 / 4 C32H47C105<546> · 553 <M+Li+) 25 Cl^ Ψι 5 nr C34H5205(540); 547 (M+Li+) ^013 :· 30 a aj£p C32H46C12°5<580>; 587 (M+Li+) .* · « 24

Jatkoa taulukkoon 1 106800

Esim._Rl_MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) 5 7 Jljl C33H50O6(542); 549 (M+Li+)

h3covX

10 8 Li C31H47N05(513); 520 (M+Li+) 9 00^ c36H50°5(562>J 569 (M+Li+> • · • · i

Taulukko 2 25 106800

H,C

ον~ν,0 s %r^T> ' fmr °“* 10 Esim-_£Ϊ_MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) 10 C32H48°4<496)i 503 (M+Li+) 15 11 C44H5604^646); 655 (M+Li+) 12 O^O c38H52°4<572)'· 579 (M+Li+) '• 25 13 jCT C32H47C104(53°); 537 (M+Li+) CH-3 .. 30 3 1 • · fY^ C34H5204(524); 531 (M+Li+) 106800

Jatkoa taulukkoon 2

Esim._ _R*_MS fFAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) 5 Cl 15 ΓΤ C32H46C1204(564); 571 (M+Li+) 16 f^jf^ C33HS005(526); 533 (M+Li+) h3co'^5^ 15 17 C31H47N04(497); 504 (M+Li+) 18 C36H50O4(546); 553 (Μ+11+) 20 · • * • · 27 106800

Taulukko 3

H,C

10 .Esinu.__MS (FAB,3-NBA/L1C1 tax L1J) 19 C32H4804(496); 503 (M+Li+) 2° C44H56°4<648); 655 (M+Li+) 21 ζ/Ό) C3BH5204(572); 579 (M+Li+) 25 22 C32H47C104(530); 537 (M+Li+) 30 ?13 23 rjf" C34h52°4(524); 531 (M+Li+) ( 4

Jatkoa taulukkoon 3 28 106800

Esim._ _R^;_MS (FAB,3-NBA/LiCl tai L1J) 5 Cl 24 C32H46C1204(564); 571 (M+Li+) 10 VV.

25 c33H50°5t526)i 533 <M+Li+) H3C0 15 26 fY^ C3iH47N04(497); 504 (M+Li+) 27 OCT c36H50°4(546>'· 553 (M+Li+) 20 ♦ » · <

Taulukko 4 29 106800

Haf - ®ΐΓ?Χ/ \ °“3

R - O

H

Esim. _rJ;_MS (FAB,3-NBA/LiCl tai LiJ) 28 (TjJ C32H4803{480); 487 (M+Li+) 15 29 ζ/Χ) c3Bh5203(556); 563 (M+Li+) 20 30 C44H5603(632); 639 (M+Li+) 25 » axr C32H47C103<514>? 521 (M+Li+) :* 30 32 C34H52°3<508>'* 515 (M+Li+) ^3 • · · so 106800

Jatkoa taulukkoon 4

Esim._R*_MS (FAB,3-NBA/LiCl tai LiJ) 5 Cl 33 ajtr c32h46c12°3(548); 555 (M+Li+) 34 C33H50°4<510>; 517 (M+Li+) 15 35 CT C31H47^°3(481)· 488 (M+Li+) 36 C36H50°3 (530); 537 (M+Li+) 20 * 31 106800

Esimerkki 37

H3C _ H,C

5 _1· n-^\^nh2 «>>^a J'J&w 300 g (0,71 moolia) kolihappometyyliesteriä sekoi-10 tettiin 2,5 litran kanssa 1,3-diaminopropaania 5 tunnin ajan paluujäähdyttäen.

Edelleen käsittelyä varten seos haihdutettiin, lisättiin 2 litraa vettä ja sekoitettiin intensiivisesti 1 tunnin ajan. Jäännös imusuodatettiin ja kuivattiin 1 päi-15 vän ajan vakuumikuivauskaapissa 75 °C:ssa.

Saanto: 306 g (0,65 moolia, 92 %) C^H^NjO^ 464 )MS( FAB, 3-NBA/LiCl: 471 (mLi+).

Vastaavasti, kuten esimerkissä 37, saatiin taulukoiden 5-8 esimerkkejä.

» > · · · < 32 106800

Taulukko 5

H,C

%K.o 5 «3^ \ H « H 2 10

Esim._ _R*_MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) 15 38 C34H54N204(554); 561 (M+Li+) 39 c40H58N2°4<63°; 637 (M+Li+) 20

OuO

40 ^ C46H62N204(706); 713 (M+Li+) '· 25 ό 41 c34H53clN2°4<588)i 595 (M+Li+> 30 ®3 42 C36H58N204(582); 589 (M+Li+)

Jatkoa taulukkoon 5 33 106800

Esim.__MS (FAB,3-NBA/LiCl tai LiJ) 5 Cl 43 jTjj C32H52C12N2°4<622>j 629 (M+Li4) CL^ 44 C32H56N204<584>1 591 W+Li+) HgCO^ 15 45 CT C33H53N304(555); 562 (M+Li+) 46 OQP C38H56N204(604); 611 (M+Li4) 20 - · · 1 1 34 W6800

Taulukko 6

H,C

5 N

PfTTa H 2 10 1

Esim. _R1 _MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai L1J) 47 H C27H48N203(448); 455 (M+L1+) 15 48 C34H54N203(538); 545 (M+Li+)

CT

20 49 C40H58N2°3(614); 621 (M+Li1) uu

25 r^N

50 C46H62N2O3(690); 697 (M+Li+) P 51 C34H53C1N203(572); 579 (M+Li+)

Ju 35 52 C36H58N203(566)j 573 (M+Li+) ca3 · .

* 35 106800

Jatkoa taulukkoon 6

Es-im·_sJ_ MS (FAB,3-NBA/LiCl tai LiJ) 5 53 Cl'^^ C34H52C12N2°3(606)* 613 (M-H,!*) 10 54 HjCO5^ C35HS6N204(568); 575 (M*Li+) 15 55 ^ c33H53N3°3<539)i 546 (M+Li+) 56 ε38Η56Ν203(588); 595 (M+Li+) 20 « 4 * * 36 106800

Taulukko 7

HjC

au} \o c CH, \

MhTh H 2 R1 - o n 10 1

Esim.__MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai L1J) 57 H C27H48N2°3<448>; 455 (M+Li+) 15 + 58 c34H54N203(538); 545 (M+Li + )

kJ

20 59 C40H58N2°3(614); 621 (M+Li+) :·· 25 60 C46H62N203(690); 697 (M+Li+) 30 61 C34H53C1N203(572); 579 (M+Li+) « “3 62 ÖCl C36H58N203(566); 573 (M+Li+) 35 3

Jatkoa taulukkoon 7 37 1O6SQ0

Esim.__ MS (FAB. 3-NBA/L1CI tai LiJ) 5 Cl 63 C34HS2C12N2°3<606>'' 613 <M+L11> 1° 64 _jT J C3BHS6N204(S66); 57S (M1Li1) 15 “ ex' C33H53W3°3<539>'‘ 346 <M+Li+) 66 00" C3eH56N203(588); 595 <M+Li+) 20 • · «

Taulukko 8 38 106800

HjC

σιΛ-\ ° 5 ®3I\ , i TH TH 2 R1 - 0

H

10 Esim·__WS (FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) 67 H C27H48N202<432)i 439 (M+Li+) 15 68 C34H54N202{522); 529 (M+Li+) 20 69 0^0 C40H58N2°2<598>; 605 <M+**i+)

OuO

25 70 C46H62N202(674); 681 <M+Li*) 71 C34H53C1^2°2(558)' 563 <H+Li+) 30 5¾ 72 ^N3i C36H58N202<550>< 557 (M+Li*) 39 106800

Jatkoa taulukkoon 8

Esim. R1_MS (FAB,3-NBA/LiCl tai LiJ) c Cl rV- 73 Cl-J^y 034Η52€12Ν203(590)ϊ 597 (M+Li*> 10 74 >J=£r C35H56N2°3<552>j 559 <M+Li+) 15 75 cr c33h53N302(S23); 530 (M+Li+) 76 OCT C38H56N2Oj(S72); S79 (M+Li+) 20 - · « * · 106800 40

Vastaavasti, kuten taulukoiden 5-8 esimerkeissä, saatiin taulukoiden 9 - 12 esimerkkejä.

Taulukko 9

5 H,C

ρψκ.

χ1

10 H

Esim. X1 MS(FAB,3-NBA/LiCl __tai LiJ) 15 37 NH(CH2)3NH2 C27H48N204(464), 471(M+Li+) 77 NH(CH2)4NH2 C28HsoN204(478); 485(M+Li+) 78 NH(CH2)5NH2 C29H52N204(492); 499(M+Li+) 20 79 NH(CH2)6NH2 C30H54N204(506); 513(M+Li+) 80 NH(CH2)7NH2 C31H56N204(520); 527(M+Li+) 81 NH(CH2)8NH2 C32H58N204(534); 25 541(M+Li+) .82 NH(CH2)9NH2 C33H60N2O4(548); 555(M+Li+) 83 NH(CH2)10NH2 C34H62N2°4(562 >i 569(M+Li+) 30 84 NHiCH^N^ C35H64N2°4<576>* 583(M+Li+) 85 NH(CH2)12NH2 C36H66N204(590); 597(M+Li+) 86 NH(CH2)20(CH2)20(CH2)2NH2 C30H54N2O6(538); 35 545(M+Li+) 87 NH(C6H4)CH2(C6H4)NH2 C37H52N2°4<588>* " 595(M+Li+) 88 NH(C6H4)0{C6H4)NH2 C3 βΗ50Ν2Ο5(590); 597(M+Li+) 41 106800

Taulukko 10

H,C

s ™*£Xy ii

H°'"HH

10 Esim. X1 MS(FAB,3-NBA/LiCl _ ._ tai L1J)_ 89 NH(CH2)3NH2 c27H48N2°3 <448 >; 455(M+Li+) 15 90 NH(CH2)4NH2 C28H50N2O3(462); 469(M+Li+) 91 NH(CH2)5NH2 C29H52N203(476); 483(M+Ll*) 92 NH(CH2)6NH2 C30H54N2O3(490); 20 497(M+Li+) .

93 NH(CH2)7NH2 C31H56N203(504)j 511(M+Li+) 94 NH(CH2)8NH2 c32H58N2°3<518 >· 525(M+Li+) 25 95 NH(CH2)9NH2 C33H60N203(532); 539(M+Li+) 96 NH(CH2)10NH2 C34H62N203(546); S53(M+Li+) 97 NH(CH2)11NH2 C35H64N203(560)j 30 567(M+Li+) 98 NH(CH2)12NH2 C36H66N203(574); 581(M+Li+) 99 NH(CH2)20(CH2)20(CH2)2NH2 C30H54N2°5<522)* 529(M+Li+) 35 100 NH(C6H4)CH2(C6H4)NH2 C37H52N203(572); 579(M+Li+) 101 NH(C6H4)0(C6H4)NH2 C36H50N204(574)j 581(M+Li+)

Taulukko 11 42 · 106800

H,C

ch/) ν_Λ° 5

HO

10 Esim. X1 NS (FAB, 3-NBA/LiCl __tai L1J)_ 102 NH(CH2)3NH2 C27H48N203(448); 455(M+Li+) 15 103 NH(CH2)4NH2 C28H50N2O3(462)j 469(M+Li+) 104 NH(CH2)5NH2 C2gH52N203(476); 483(M+Li+) 105 NH(CH2)6NH2 C30H54N2°3{490>; 20 497(M+Li+) 106 NH(CH2)7NH2 C31H56N203(504); 511(M+Li+) 107 NH(CH2)8NH2 C32H58N203(518); 525(H+Li+) 25 108 NH(CH2)9NH2 c33H60N2°3 (532) ; 539(M+Li+) 109 NH(CH2)10NH2 C34H62N203(546); 553(M+Li+) 110 NH(CH2)11NH2 C35H64N203(560)j 30 567(M+Li+) 111 NH(CH2)12NH2 C36H66N203(574); 581(M+Li+) 112 NH{CH2)20(CH2)20(CH2)2NH2 C30H54N2°5(522); 529(M+Li+) 35 113 NH(C6H4)CH2(C6H4)NH2 C37H52H203(572); 579(M+Li+) 114 NH(C6H4)0(C6H4)NH2 C36H50N204(574)j 581(M+Li+)

Taulukkko 12 43 106800

H^C

5 “3fvO Λι

80 |T

Esim. X1 HS (FAB, 3<~NBA/LiCl tai L1J)_

115 NH(CH2)3NH2 c27H48N2°ii432>J

439(H+Li+) g 116 NH(CH2)4NH2 C28H50N202(446)j 453(M+Li+) 117 NH(CH2)5NH2 C29H52N202(460); 467(M+Li+) 118 NH{CH2)6NH2 C30H54N2O2(474); 481(M+Li+> 119 NH(CH2)7NH2 c31H56N202(488)j 495(M+Li+) 120 NH(CH2)8NH2 c32H58N2°2 <502)· 509(M+Li+) 121 NH(CH2)9NH2 C33H60N202(516); 25 523(M+Li+) 122 NH(CH2)10NH2 c34h62N2°2(530 >* 537(M+Li+) 123 NH (CH2) 2.iNH2 C35H64N202 (544) ; 551(M+Li+) 30 124 NH(CH2)12NH2 C36H66N202{558); 565(H+Li+) 125 NH(CH2)20{CH2)20(CH2)2NH2 C3qH34N2O4(506); 513(M+Li+) 126 NH(C6H4)CH2(C6H4)NH2 C37H52N202(556); 35 563(M+Li+) 127 NH(C6H4)0(C6H4)NH2 c36H50N2O3(558); 565(M+Li+) 44 106800

Esimerkki 128 BO HO n

HO'^jKx^CH H3C-S-O

100 g:aan (0,245 moolia) kolihappoa 500 ml:ssa py-10 ridiiniä tiputettiin 0 °C:ssa 23,1 ml (0,294 moolia) me-taanisulfonihappokloridia. Sekoitettiin 30 minuuttia 0 *C:ssa ja 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin 300 ml:aan vettä/400 ml:aan konsentroitua H2S04:ää ja uutettiin etikkaesterillä (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit 15 kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin. Kromatografoimalla silikageelillä (etikkaesteri/sykloheksaani HOAc -= 5:5:1) saatiin tulokseksi kvantitatiivisesti "esimerkki 128". Preparatiivisia tarkoituksia varten ei erillinen puhdistus ollut tarpeellinen.

20 Esimerkki 129

25 H3C-S-0*'rfv^HsxJv‘CH

0 a) 119 g:aa (0,245 moolia) "esimerkkiä 128" kuumennettiin 500 ml:ssa etyleeniglykolia/100 ml:ssa pyridiiniä 30 2 tunnin ajan 100 °C:ssa. Seos kaadettiin 1 500 ml:aan vettä/100 ml:aan konsentroitua H2S04:ää ja uutettiin etikkaesterillä (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin.

b) Esteröintiä varten jäännös liuotettiin 1 100 35 ml:aan metanolipitoista HCl:ää (valmistettu tiputtamalla 45 106800 100 ml asetyylikloridia 1 000 ml:aan metanolia) ja sekoitettiin yön ajan huoneenlämpötilassa. Liuos kaadettiin 2 000 ml:aan vettä ja uutettiin eetterillä (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä vesipitoi-5 sella NaHCÖ3-liuoksella ja kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla liuotin ja suorittamalla välähdyskromatografointi silikageelillä (etikkaesteri, sitten etikkaesteri/MeOH -10/1) saatiin tulokseksi 37,1 g (0,08 moolia, 33 %) "esimerkkiä 129".

10 C27H4606(466), MS( FAB, 3-NBA/LiJ): 473 (M+Li*).

Tuote sisältää korkeintaan 10 % 3a-isomeeriä, joka voidaan mahdollisesti erottaa vastaavan johtamisen jälkeen.

Vastaavasti, kuten esimerkissä 129, valmistettiin 15 taulukon 13 yhdisteitä. (Pienempien a-isomeeriosuuksien ohella saatiin etupäässä B-isomeerejä.)

Taulukko 13 20

O

25 ‘'<© 46 106800

Taulukko 13

Esim._B-X2_e-X2* MS (FAB, 3-NBA/LiJ tai LiCl) 130 H0-(CH2)3-0- H C2eH48O6(480); 487 (M+Li+) 131 H0-(CH2)4-0- H C29H5006(494)j 501 (M+Li+) 5 132 H0-(CH2)5-0- H C30H5206(508); 515 (M+Li+) 133 H0-(CH2)6-0- H C31H5406(522)j 529 (M+Li+) 134 H0-<CH2)10-0- H C35H6206(578)i 585 (M+Li+) 601 (M+Na+) 135 HO-(CH2)2-0-(CH2)2-0- H C29H5007(510); 517 (M+Li*) 136 H3C-CH-CH2-0- H C28H4806(480); 487 (M+Li+)

OH

Esimerkki 137 is jgsc^*0*** o 20 37,1 g:aan (0,08 moolia) "esimerkkiä 129" 150 ml:ssa pyridiiniä tiputettiin 0 eC:ssa 6,6 ml (0,084 moolia) metaanisulfonihappokloridia. Sekoitettiin 15 minuuttia 0 °C:ssa ja 1 tunti huoneenlämpötilassa. Reaktioseos 25 kaadettiin 500 ml:aan vettä ja uutettiin etikkaesterillä (3x). Kuivaamalla yhdistetyt orgaaniset faasit (MgS04), poistamalla liuotin tislaamalla ja kromatografoimalla si-likageelillä (etikkaesteri/sykloheksaani » 3/1) saatiin tulokseksi 37,7 g (0,07 moolia, 87 %) mesylaattia "esi-30 merkkiä 137".

C2BH480eS(544), MS( FAB, 3-NBA/LiJ ): 551 ( M+Li* ).

• · 47 106800

Esimerkki 138 °°2Ρ3 *> 0¾¾ B3C-S-0VS0 B ® H^V-vO^g^'ce

O

37,7 g (0,07 moolia) mesylaattia "esimerkkiä 137" 10 sekoitettiin 4,95 g:n kanssa (0,076 mmol) natriumatsidia 150 ml:ssa kuivaa DMF:ää 2 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etikkaesterillä (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin tolueeniin ja tolueeni poistet-15 tiin jälleen tislaamalla rotaatiohaihduttimessa (2x). Saanto: 34,5 g "esimerkkiä 138" (kvantitatiivinen). Atsi-din annettiin reagoida välittömästi ilman eri puhdistusta seuraavassa vaiheessa.

Esimerkki 139 20 * o3jcr·3 25 -“h'"® 31,1 g (0,063 moolia) "esimerkkiä 138" hydrattiin 500 ml:ssa etikkaesteriä käyttäen 20 g Pd/C:tä (10 ~) huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa. Katalysaattori suo-30 datettiin erilleen ja suodos haihdutettiin. Kromatogra-foimalla silikageelillä (etikkaesteri/metanoli/NEt35/l/l) saatiin tulokseksi 21,0 g (0,45 moolia, 71 %) amiinia, "esimerkkiä 139".

C2VH47N05(465 ), MS(FAB, 3-NBA/LiJ ): 472 (M+Li* ) .

♦ 48 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 137 - 139 valmistettiin taulukon 14 yhdisteitä.

Taulukko 14

5 HO

5 ^^^C0,CH, 2 3 ch, ΓηΤΛ x2 10 X2'

Esim. 6-X2_g-X2' MS (FAB. 3-NBA/L1J)_ 140 H2N-(CH2)3-0- H C2eH49N05(479); 486 (M+Li+) 15 141 H2N-(CH2)4-0- H C29H51N05(493)j 500 (M+Li+) 142 H2N-(CH2)5-0- H C30H53N05(507); 514 (M+Li+) 143 H2N-(CH2)6-0- H C31Hs5N05(521); 528 (M+Li+) 144 H2N-(CH2)10-O- H C35H63N05(577)j 584 (M+Li+) 145 H2N-(CH2)2-0-(CH2)2-0- H C29H51N06(509)j 516 (M+Li*) 20 146 H3C-CH2-CH2-0- H C2eH49N05(479)j 486 (M+Li+) NH2 .

Vastaavasti, kuten kolihapon kohdalla, annettiin muiden sappihappojen reagoida esimerkkien 128 - 146 mukai-·" 25 sesti ja saatiin taulukoiden 15 - 17 mukaisia yhdisteitä.

a) Lähtien desoksikolihaposta

Taulukko 15 30 H° St^S/C02CH3 ch, [ hT) X2 —

35 2' B

yr 106800

Esim. B-X2_g-X2' · MS (FAB, 3-NBA/Li J1_ 147 HO-(CH2)2-0- H C27H4605(450)j 457 <M+Li+) 148 H0-(CH2)3-0- H C28H4805(464)j 471 (M+Li+) 149 H0-(CH2)5-0- H C30H52Os(492); 499 (M+Li+) 5 150 HO-(CH2)10-O- H C35H6205(562)j 569 (M+Li+) 151 H2N-(CH2)2-0- H C27h47N04(449); 456 (M+LiT) 152 H2N-(CH2)5-0- H C30H53N04(491),- 498 (M+L1+) b) Lähtien kenodesoksikollhaposta 10

Taulukko 16 15 x2—L Xh j h

Esim. fl-X2_ g-X2'_MS f FAB. 3-NBA/L1J)_ 20 153 H0-(CH2)2-0- H C27H4605(450); 457 (M+L1+) 154 H0-(CH2)3-0- H C28H4805(464)i 471 (M+Li+) 155 H0-(CH2)5-0- H C30H52Os(492); 499 (M+Li+) 156 HO-(CH2)10-O- H C35H6205(562)i 569 <M*Li+) 157 H2N-{CH2)2-0- H C27h47N°4{449); 456 (M+Li'r) 25 158 H2N-(CH2)5-0- H C30H53NO4(491); 498 (M+Li+) c) Lähtien litokolihaposta

Taulukko 17 30 ...

CEL

J2 | 1 H

35 * — S·*’ 8 50 106800

Esia, , B-X2-5j£--MA fFAB. 3-NBA/L1J) 159 HO- (CH,)9-0- H --*--- — 77- 160 HO CH O H C27H«04(434), «1 (M+Li+) 16 H -(CH2)3- C2eH4B0,(448); 455 (M+Li+) 161 HO- (CH2 )c-0- H ...

162 HO CHV O H C30Hs204(476)j 483 (Wti )

5 163 h2N-(ch2)2-o- h - * 440 tH,irT

164 H2N-(CH2)s-0- H C3^33N03<47S>, 4e2 .

Esimerkki 165 30 53 3 BVa1 1TT®X8

o g^O CB

15 Esimerkki, jossa X:ssä .....

a <3 = 2 ja B:ssa on 2 ketjuja- sentä 2,0 g (4,3 mmol) "esimerkkiä 139" sekoitettiin 25 ml:ssa THF:ää/5 ml :ssa trietyyliamiinia 430 mg:n kanssa (4,3 mmol) meripihkahappoanhydridiä 30 minuutin ajan huo-20 neenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 2n HCliään ja uutettiin etikkaesterillä (3x) . Kuivaamalla yhdistetyt orgaaniset faasit (MgS04) ja poistamalla liuotin tislaamalla saatiin tulokseksi 2,4 g (4,2 mmol, 92 %) "esimerkkiä 165" .

... 25 C31H51N08 (565) , MS (FAB, 3-NBA/LiJ) : 578 (M+2Li*-H) .

Samoin valmistettiin yhdistettä, jossa ryhmässä X q = 0, 1, 3 ja 5 ja B:ssä on 3-18 ketjujäsentä.

Esimerkki 166 30 HO ^ CO3CH3

35 80a '°R B °B

51 106800 42,2 g: aa (0,1 moolia) kolihappometyyliesteriä, 300 ml:aa (1,8 moolia) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 10 ml:aa (0,12 moolia) allyylibromidia kuumennettiin 8 tuntia paluujäähdyttäen. Jokaisen tunnin reaktioajan jäi-5 keen lisättiin vielä kerran kulloinkin 5 ml allyylibromidia. (Ohutkerroskromatografia-kontrolli, sykloheksaani/ etikkaesteri= 1:1). Reaktioseos kaadettiin 400 ml :'aan kons. H2S04:ää/2 000 ml:aan vettä ja uutettiin etikkaeste-rillä (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kulloin-10 kin kerran 1 N HCl:llä, vedellä ja kyllästetyllä NaHC03-liuoksella. Kuivaamalla (MgS04) , poistamalla liuotin tislaamalla ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä (n-heptaani/etikkaesteri = 4:1 -> 3:1 -> 2:1) saatiin tulokseksi 21,91 g (0,047 moolia, 47 %) "esimerkkiä 166".

15 C28H46 0 5 ( 4 6 2) , MS(FAB,3-NBA/LiCl) :469 (M+Li+) .

Esimerkki 167 C02CH3 _ rrn * jT^ThTh —y jtThj h OH HCX^^O· H 'öh .. 25 (1) Teksyyliboraanin valmistus: Argonatmosfäärissä tiputettiin 0 °C:ssa 85 ml:aan 1 molaarista BH3-THF-liuosta (THF) 85 ml 1 molaarista 2,3-dimetyylibuteeniliuosta (THF) Sekoitettiin edelleen 0 °C:ssa.

(2) Hydrobooraus: Kohdan (1) mukaan valmistettuun 30 liuokseen tiputettiin 0 °C:ssa 8,6 g (18,59 mmol) olefii-nia esimerkistä 166 25 ml:ssa THF:ää. Sen jälkeen, kun oli annettu seistä 3 tunnin ajan 0 °C:ssa, annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan (ohutkerroskromatografia-kontrolli). Sen jälkeen, kun oli annettu olla 16 tuntia huoneenlämpö-35 tilassa, tiputettiin vasta valmistettu teksyyliboraani- • · « 52 . 106800 liuos (THF). Sekoitettiin uudelleen huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen, kun ei enää yhtään lähtöainetta ollut osoitettavissa, reaktioseos siirrettiin varovasti argonatmos-fäärissä intensiivisesti sekoittaen vesipitoiseen natron-5 lipeään (1 ekvivalenttia boraania kohti/1 ekvivalentti NaOH:ta). Lopuksi tiputettiin jäällä jäähdyttäen 30-pro-senttista vetyperoksidiliuosta (2 ekvivalenttia/1 ekvivalenttia boraania kohti). Sen jälkeen, kun oli pidetty 20 minuuttia 0 °C:ssa, lämmitettiin 30 minuutin ajan 10 50 °C:ssa. Jotta faasit erottuisivat paremmin, lisättiin kyllästettyä keittosuolaliuosta. Vesipitoinen faasi uutettiin etyyliasetaatilla (2x) ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä natriumbisulfiittiliuoksella (2x) ja lopuksi natriumkloridiliuoksella (lx). Kuivaamalla 15 MgS04:llä, poistamalla liuotin tislaamalla ja kromatogra-foimalla silikageelillä (etyyliasetaatti -> etyyliasetaatti /MeOH = 20:1) saatiin tulokseksi 5,0 g (10,4 mmol, 56 %) "esimerkkiä 167".

Rf (etyyliasetaatti): 0,18 20 C2BH4a06(480), MS( FAB, 3-NBA/LiCl) :487 (M+Li* ) .

Tämän ohella saatiin 1,0 g sekundaarista alkoholia.

Rf (etyyliasetaatti): 0,27.

Esimerkki 168

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 137 - 146, saatiin * 25 esimerkistä 167 "esimerkki 168”.

BO C02CH3 30 j[^1bt *

b2n '^^0' ^H^OH

(X-G, jolla on α-konfiguraatio 3-C:ssä) C2eH49N05(479), MS( FAB, 3-NBA/Lil ):486 (M+Li+).

• « 53 106800

Esimerkin 168 mukainen yhdiste muutettiin lopuksi esimerkin 165 mukaisesti sen dikarboksyylihappomonoamidik-si.

Loppuyhdisteet 5 Esimerkki 169

Vaihe a)

H,C

' °~u C^\ 10 ^ xpf I 1h]h oj »T > \ I^JL^-c/s^s^cb o h rrrfi h “S l Ihih _ >S ♦

Ly o H _ ^ V ^Si<V_o H0 n CH, Γ hT > \ 15 CH (hT) \ 0 H jee!® “**

JC0X^ h l o H

Uy0' li ® u 20 565 mg (1 mmol) "esimerkkiä 165" liuotettuna 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja 5 ml:aan trletyyliamiinia otettiin esille ja 0 °C:ssa ruiskutettiin 96 μΐ (1 mmol) kloorimuurahaishappoetyyliesteriä. Sekoitettiin 15 minuu-*· 25 tin ajan 0 °C:ssa, lopuksi lisättiin 630 mg (1 mmol) "esi merkkiä 39" kiinteänä. Sekoitettiin edelleen 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioliuosta sekoitettiin 10 minuutin ajan voimakkaasti 10 ml:n kanssa 1 molaarista suolahappoa, sitten uutettiin etikkaesterillä (3x). Yhdistetyt orgaani-30 set faasit pestiin kyllästetyllä vesipitoisella NaHC03-liuoksella ja kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla liuotin ja suorittamalla välähdyskromatografointi silikageelillä (etikkaesteri/etanoli « 3/1) saatiin tulokseksi 765 mg . (0,65 mmol, 65 %) "esimerkkiä 169".

35 CnH107N3Ou( 1177 ), MS(FAB,3-NBA/LiCl):1184 (M+Li*).

f 54 106800

Esimerkki 170 Vaihe b) Saippuointi

H,C

α,ΓΜΓ/ ' 9 h

Ou "4^» 0

io O

707 mg (0,6 mmol) "esimerkkiä 169" sekoitettiin 10 ml:n kanssa etanolia ja 5 ml:n kanssa 1 molaarista natron-lipeää 1,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, lopuksi sekoitettiin 10 minuuttia intensiivisesti 10 g:n kanssa nat-15 riumdivetyfosfaattia, uutettiin etikkaesteri/etanolilla = 3/1 (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla liuotin, hiertämällä n-heptaanin kanssa ja imusuodattamalla saatiin tulokseksi 665 mg (0,57 mmol, 95 %) "esimerkkiä 170"♦ 20 0,0^05^0^1163), MS(FAB,3-NBA/LiCl ):1170 (M+Li*).

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 169 ja 170, saatiin taulukon 18 yhdisteitä.

55 106800

Taulukko 18

5 H,C

H*c 9 , rMr «

10 R

Esim._Rl_MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) 15 171 H c57H95N3°ll("7)'· 1004 (M+Li+) 172 or c64H101N3°ll(1097)? 1094 (M+Li+) 20 173 c76H109N3°ll(1239)i 1246 (M+Li+) • i 25 174 C64H100C1N3011(1121); 1128 (M+Li+)

aAJ

30 175 L II ^58305^303^3(1115),- 1122 (M+Li+)

Oi, 56

Jatkoa taulukkoon 18 106800

Esim.__MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) 5 176 ε65Η103Ν3Ο12(1117)ί 1124 (M+Li+)

Cl 10 177 ciC64H99C12N3°11<1155)'· 1162 (M+Li+) 178 cr C63H100N4°11<1088)· 1095 (M+Li+) 15 179 OCr C68H103N3Oll<1137)? 1144 (M+Li+) 20 106800 57

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 169 ja 170, saatiin lähtien esimerkistä 151 taulukon 19 yhdisteitä.

Taulukko 19

5 HjC

HO H*C

CH, 'L\ O n OH

10 R^HH**0» 0

Esim.__MS (FAB.3-NBA/L1C1 tai LiJ) 15 180 H C57H95N3O10(981); 988 <M+Li+) 181 C64H101N3010<1071>'‘ 1078 <MtLi+> 20 182 C76H109N3O10{1223); 1230 (M+Li+) 25 183 J^jT^ C64H100C1N3010(1105); 1112 (M+Li+)

Cl P*3 30 184 f(L C66H105N3010(1099); 1106 (M+Li+) 1^^£3ί3

Jatkoa taulukkoon 19 58 106800

Esim.__MS (FAB.3-NBA/L1C1 tai L1J) 5 - .xr C65H103N3°ll<1101>i 1108 (M+Li+) / 10 186 -CT C64H99Cl2N3O10(1139); 1146 (M+Li+)

Cl ^ 187 cr C63H100N4°10(1072)i 1079 (M+Li+) 15 188 KT C6BH103N3O10(1121); 1128 (M+Li+)

20 I

189 ΓΤ Tl C70H105N3°10(1147>'* 1154 (M+Li+)

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 169 ja 170 saatiin lähtien esimerkistä 116 taulukon 20 yhdisteitä.

59 106800

Taulukko 20

5 H»C

HO H,C ° ίο r’-o* h *"® 0

Esim.__MS (FAB.3-NBA/L1C1 tai L1J) 15 190 H C57H95N3O10{981); 988 (M+Li+) 191 C64H101M3O10(1071); 1078 (M+Li+) 20 f^i r5^ 192 C76H10gN3O10(1223); 1230 (M+Li+) 25 193 C64H100C1N3°10<1105>' 1112 <M+Li+> ch3 . . 30 194 C66H10SN3010(1099), 1106 (M+Li+) ^^ai3

Jatkoa taulukkoon 20

Esim._R*_MS (FAB, 3-NBA/L1C1 tai L1J) 60 106800 5 195 H.ojiT' C65H103N3°11<1101>'* 1108 (M+Li+) 3

Cl i 10 196 ciJOP C64H99C12N3°1o(1139>'* 1146 (M+Li+) 197 C63H100N4O10(1072); 1079 (M+Li+)

N

15 198 (XT C68H103N3O10(1121); 112B (M+Li+) 20 | 199 0Π3 ^105^10(1147) '* 1154 (M+L1+) * «

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 169 ja 170, saatiin lähtien esimerkistä 163 taulukon 21 yhdisteitä.

61 106800

Taulukko 21

5 HjC

HO H,C Q

O °H

„ j.L JL“ . H h * H

10 R1-0 li w 0

Esim,_ _R1 _MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai L1J) !5 200 H C57H95N309(965); 972 (M+Li+) 201 C64H101N3Og(1055); 1062 (M+Li+) 202 C76H109N3Oq(1207); 1214 (M+Li+)

O

: 25 203 JCP C64H100C1N3010(1089); 1096 (M+Li+) ch3 - - 30 204 C66H105N3O9(1083)i 1090 (M+Li+)

Jatkoa taulukkoon 21 62 106800 -Esim,__MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai L1J) 5 205 h3coXt C65H103N3°10<1085>1 1092 («+Li+>

Cl 10 206 C64HggCl2N3Og(1123); 1130 (M+Li+) ar C63H100N4°9<1056>1 1063 <M+Li+> 15 208 00 C68H103N3Og(llO5); 1112 (M+L1+) 20 209 OOO C70H105N3Og(1131); 1138 (M+Li+) ·

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 169 ja 170, saatiin taulukon 22 yhdisteitä.

63 ' 106800

Taulukko 22

_ HjC

5 >-\ n p 1 \^0 S h ΓΤηΤη

('"'Wpi H OH

10

Esim._r!_MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) 210 H C57Hg5N3O10(981); 988 (M+Li+) 15 211 CT C64H101N3010<1071>i 1078 20 f^l 212 C76H109N3O10(1223); 1230 (M+Li+) 1 -· 213 C64H100C1N3010(1105); 1112 (M+Li+) ch3 214 C66H105N3010(1099); 1106 (M+Li+) 30 CH3

Jatkoa taulukkoon 22

Esim·_gi_MS (FAB,3-NBA/LiCl tai LiJ) 64 106800 5 C65H103N3°10<1101>'* 1108 (M+Li+)

Cl 10 216 Jr C64H99C12N3°10t1139); 1146 (M+Li+> 217 <r C63H100N4°10(1072>i 1079 <M+Li+) 15 218 (3^T C68H103N3O10(1121); 1128 (M+Li+) 219 O^O °70Η105Ν3°10<1147>* 1154 (M+Li+) ► · 65 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 169 ja 170, saatiin taulukon 23 yhdisteitä.

Taulukko 23

5 H»C

HO H,C Q

'x O h 011 1 H H O *

10 H -O H

Esim.__MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ> 15 220 H C57H95N309(965); 972 (M+Li+) 221 C64H101N309(1055); 1062 (M+Li+) 20 Π, 222 C76H109N3Og(1207); 1214 (M+Li+) 1 223 cXy C64H100C1N3°10<1089>'* 1096 <w+Li+> ch3 30 224 UJC^ C66H105N3Ö9(1083); 1090 (M+Li+) ^^CH3 66 106800 5

Jatkoa taulukkoon 23 -Esim._Rl_ MS (FAB.3-NBA/L1C1 tai LiJ) 225 H3CO-0^ C65H103N3010(1085); 1092 (M+Li+)

Cl 10 226 C64H99C12N309(U23); 1130 (M+Li+) 227 C63H100N4O9(1056); 1063 (M+Li+) 15 228 OCT c68H103n3°9<1105>1 1112 (M+Li+) 20 229 C70H105N3O9(1131); 1138 (M+Li+) « 67 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 169 ja 170, saatiin taulukon 24 yhdisteitä.

Taulukko 24

5 H,C

H0 H*C 0

N/V^N/Väs^v«sO»s—έ^Λ,H J JH J H H * H CH

10 s’-ο^φ^ 0

Esim.__MS (FAB.3-NBA/L1C1 tai LiJ) 15 230 H C57H95M309(965); 972 (M+Li+) 231 (3^ C64H101N3°9<1055>* 1062 (M+Li+) 20 232 c76H109N3°9<1207>' 1214 <M+Li+) 25 233 C64H100C1N3°9<1089>'' 1096 (M+Li+) ch3 30 234 loO c66H105N3°9(1083)' 1090 (M+Li+) • ch3

Jatkoa taulukkoon 24 68 106800

Esim.__MS (FAB, 3-NBA/L1C1 tai L1J) 5 23S C65Hl05N3O1011085); 1092 (M+Li+) h3co

Ci 10 236 064Η99012Ν309(1123)'; 1130 (M+Li+) 237 C63H100N4O9(1056); 1063. (M+Li+) 15 238 C6BH10'3N3°9<1105>; 1112 (M+Li+) 20 239 0^0 C70H105N309(1131); 1138 (M+Li+) 69

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 160 ja 170, saatiin taulukon 25 yhdisteitä.

106800

Taulukko 25

5 H,C

ch>-\_ chXnYj) *

10 1 H H O

R-0 H

Esim.__MS (FAB.3-NBA/L1C1 tai LiJ) 15 240 H C57«95N308(949); 956 (M+Li+) 241 O---^ C64H101N3°8<1039>* 1046 (M+Li+) 20 242 C76H109M3O8(1191)i 1198 (M+Li+) 25 243 C64H100C1N308(1073); 1080 (M+Li+)

ClXj' ch3 30 244 c66H105N3°8i1067)'* 1074 (M+Li+) ^"^ch3 70

Jatkoa taulukkoon 25 106800

Esim._Rl_MS (FAB, 3-NBA/L1C1 tai L1J) 5 245 C65H103N3Og(1069)j 1076 (M+L1+) H3C0aOl

Cl 10 246 C64H99C12N3°8<1107)? 1114 (M+Li+) 247 C63H100N408(1040); 1047 (M+Li+)

15 V

248 OCT C68H103N3O8<1089>* 1096 (M+Li+) 20 249 0^3 C70H105N3°8(1115)J 1122 (M+Li+) • · «

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 169 ja 170, saatiin taulukon 26 yhdisteitä.

71 106800

Taulukko 26

5 BjC

BO \_.

H,c N N o

I I H J H B ö * BOB

10 1 /v^KAä O

R-0 B

Esim._p£__MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai L1J) 15 250 H C57H95N3O10(981); 9Θ8 (h+Li4) 251 CT^ C64H101N3O10(1071); 1078 (M+Li+) 252 C76H109N3O10(1223); 1230 (M+Li+) 1 253 cl-CT C64H100C1N3O10(1105)j 1112 (M+Li+) ch3 30 224 C66H105N3°10<1099>'· 1106 <M+Li+> ch3

Jatkoa taulukkoon 26 72 106800

Esim.__MS (FAB, 3-NBA/LiCl tai L1J) 5 255 C65H103N3°ll<1101>i 1108 (M+Li+) H3C0-^Oi

Cl 10 256 J^jT^ C64H99Cl2N3°10<1139>* 1146 (M+Li+) 257 C63H100N4010(1072); 1079 (M+Li+)

15 V

258 OO^ C68H103N3°10(1121)J 1128 (M+Li+) 20 259 0¾ C70H105N3°10<1147)> 1154 (M+Li+) 73 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 169 ja 170, saatiin taulukon 27 yhdisteitä.

Taulukko 27 5 HO \—.

HjC

1 1 # 1 H H H o H

10

Esim._l£_MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) 15 260 H C57H95N309(965}; 972 (M+Li+) 261 Qp C64H101N309(1055); 1062 (M+Li+) 20 262 OkjxO C76H109N309(1207); 1214 (M+Li+)

O

25 263 c64H100C1N3°9t10B9)i 1096 (M+Li+) ch3 30 264 fV^ C66H105N309(10B3); 1090 (M+Li+) ^CB3 * 74 106800

Jatkoa taulukkoon 27 -Esi"».__R^_;_MS (FAB,3-KBA/LiCl tai LiJ) 5 265 H CoXy^ c65H103N3°10i1085)'· 1092 <M+Li+)

Cl 10 266 C64H99C12N309<1123)'· 1130 (M+Li+) 267 (fjf^ C63H100N4Og(1056)f 1063 (M+Li+)

15 N

268 COT C68H103N3°9<1105>'· 1112 (M+Li+) 20 269 O^O C70H105N3°9<1105>i 1112 <M+Li+) 1 · 75 . 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 169 ja 170, saatiin taulukon 28 yhdisteitä.

Taulukko 28

5 H,C

H,C

OH

[ 1 h J H H n 1 H OH

10 κ -0 H OT

Esim. R1_MS (FAR, 3-NBA/L1C1 tai LiJ) 270 H C57H95N3Og(965); 972 (M+Li+) 15 271 c64H101N3°9i1055^ 1062 <M+Li+) 20 ..

272 CjL JlJ C76H109N3Og(1207); 1214 (M+Li+) 273 C64H100ClN3O9(10B9); 1096 (M+Li+) ch3 274 C66H105N309(1083); 1090 <M+Li+)

3° UX

CH3 -r · 1

Jatkoa taulukkoon 28

Esim._Rl._MS (FAB.3-NBA/L1C1 tai L1J) 106800 5 - ..jcr C65H103N3°10t1085>i 1092 («+Li+>

Cl » *» Jr C64H99C12N3°9(1123J'' 1130 (M+Li+) 277 C63H100N4Og(1056); 1063 (M+L1+) 15 278 COT c68Hl03N30-9(1105); 13-12 (M+Li+) 279 C70H105N3O9(1131); 1138 (M+Li+)

· I

77 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 160 ja 170, saatiin taulukon 29 yhdisteitä.

Taulukko 29

5 H,C

HC 1 10 R1~01 ^ 0

Esim.__HS (FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ).

280 H C57Hg5N308(949); 956 (H+Li4) 281 Qn c64Hi01N3O8(1039); 1046 (M+Li4) 20 f^l 282 C76H109N308(1191); 1198 (M+Li4) 25 ^ 283 -O)—^ C64H100ClN3O8{1073.); 1080 (M+Li4)

Ch3 3o 284 (fy\ C66H105H308(1067); 1074 (M+Li4) · 78 106800

Jatkoa taulukkoon 29

Esim._ __MS · (FAB,3-NBA/L1C1 tai L1J) 5 285 C65H103N309(1069)i 1076 (M+Li+)

Cl 10 286 rT^ C64Hggci2N308(1107); 1114 (M+Li+)

Cl-M

287 C63H100N408(1040); 1047 (M+Li+) 15 288 C68H103N308(1089); 1096- (M+Li+) 20 289 0^0 C70H105N3°8(1115)i 1122 (M+Li+) 79 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 169 Ja 170, saatiin taulukon 30 yhdisteitä.

Taulukko 30

5 B,C

HC 3^ 10 R-0 H °

Esim.__MS (FAB,3-NBA/LiCl tai LiJ) 290 H C57Hg5N309(965); 972 (M+Li+) X3 291 ζ}Γ^ C64H101N3Og(1055); 1062 (M+Li+) 292 OlsjjO C76RlogN3Og(1207); 1214 (M+Li+)

O

25 293 C64H100C1N309(1089); 1096 (M+Li+) ch3 30 294 (fV^ C66H105N309(1083); 1090 (M+Li+) ^^xch3 * » · ·

Jatkoa taulukkoon 30

Esim._rJ_MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai L1J) so 106800 5 295 C65H103N3010(10B5); 1092 (M+Li+)

Cl 10 296. r^N—X C64H99C12N309(1123); 1130 (M+Li+)

Cl·^^ 297 C63H100N4Og(1056); 1063 (M+Li+)

15 ^ J

298 OCT ε68Η103Κ3°9(1105>ί 1112 (M+Li+) 20 2" 0^3 C68H105N3Og(1131); 1138 (M+Li+) 81 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 160 ja 170, saatiin taulukon 31 yhdisteitä.

Taulukko 31

5 H,C

H,C

oh

cp»fHT) ' _ ? H I ThJ S

PfjmT

ίο .'/“r 0

Esim.__MS (FAB,3-MBA/L1C1 tai LiJ) 300 H C57Hg5N308(949); 956 (M+Li+) 15 301 QT c64H101N3°8<1039>i 1046 (M+Li+) 20 ί^ϊΐ 302 C76HlogN308(1191); 1198 (M+Li+) 1 303 C64H100C1N3°8<1073)'* 1080 (M+Li+) ch3 304 C66H105N3O8(1067); 1074 (M+Li+) 30 ^^CH3 • ·

Jatkoa taulukkoon 31

Esi™·_ R1_MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai LlJ) 82 106800 5 305 C65H103N3P9(1069); 1076 (M+Li+)

Cl 10 306 jir C64H99C12N3°8i1107)? 1114 <M+Li+) 307 c63H100N4°e(1040>5 1047 <M+Li+) 15 308 03^" C68H103N308(1089); 1096 (M+Li+) 20 309 0^3 c70H105N3°8<1115>'1 1022 (M+Li+) » · * .

· · 83 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 169 ja 170, saatiin taulukon 32 yhdisteitä.

Taulukko 32 5 H»c H,C 0

'"f* o ( OT

ctmr no^—λ

JIMI” h h 1 H OH

1 _ o

10 R -O H

Esim___MS (FAB, 3-NBA/LiCl tai LiJ) 15 .310 H C57H95N308(949); 956 (M+Li+) 311 Qp C64H101N3O8(1039); 1046 (M+Li+) 20 312 C76H109N3°8t1191)'· 1198 (M+Li+> 25 313 C64H100C1N308<1073>'1 1080 (M+Li+) ch3 30 314 LlT^ C66H1ö5N308(1067); 1074 (M+Li+) ch3 , · · « /

Jatkoa taulukkoon 32 84 106800

Es-im·_5Ϊ_MS (FAB,3-NBA/L1C1 tai L1J) 5 315 C65H103N3Og(1069)i 1076 (M+L1+) h3co-^^

Cl 10 316 C64H9gei2N308(1107); 1114 (M+Li+) 317 C63H100N40B{1040); 1047 (M+Li+) 15 318 C68H103N308(1089); 1096 (M+Li+) 20 319 0^0 C70H105N3O8(1115); 1122 (M+Li+) 1 • · _ . .

· · 85 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 169 ja 170, saatiin taulukon 33 yhdisteitä.

Taulukko 33

5 H,C

n,c oO—\n CT» Γη y 1 εΗ,Γ«5Γ/ ? H ΓΎηΤη 011 , /LilJ * o

10 R -0 H

Esim._Rj_MS (FAB, 3-NBA/LiCl tai LIJ) 320 H C57H95M3Ö7(933); 940 (M+Li+) X o 322 C64H101N307(1023); 1030 <M+Li+) 20 f} 323 C76H109N3O7(1171); 1082 (M+Li+) 25 324 C64H100C1N307(1057.)j 1064 (M+Li+)

CH-I J

325 C66H105N3O7(1051); 1058 (M+Li+) 30 CIj3 r * * ' • a _ _ _

Jatkoa taulukkoon 33

Esim._Rj_MS (FAB,3-NBA/L1C1 ^ L1J) 106800 86 5 325 crO^ c65H103N3°8<1053)i 1060 («+Li+>

Cl 10 326 c64H99C12n3°7(1091)'* 1098 (”+Li+) 327 C63Hl00N4O7(1024); 1031 (M+Ll*)

15 "N

328 (33^ C68H103N3°7(1073>'* 1080 (M+Li+) 20 329 C70H105N3°7<1099>J 1106 (M+Li+) 87 · 106800

Esimerkki 330

H1C H,C

HO \ HO V

_ CH» IhT) \ CMi Γη|> i

5 _ CCH, CH

I I H T H r^S Γ T H |H

UL°h^ _j, UyO1k^Aai o ό 10 10 g (17 mmol) "esimerkkiä 1" liuotettiin 10 ml:aan etanolia, lisättiin 50 ml 1 molaarista natronlipeää ja sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa, lopuksi sekoitettiin 15 minuutin ajan intensiivisesti 100 g:n kanssa natriumdivetyfosfaattia, uutettiin etikkaesteri/etanolil- 15 la = 5/1 (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla liuotin, hiertämällä di-isopropyy-lieetterin kanssa ja imusuodattamalla saatiin tulokseksi 9,08 g (15,8 mmol, 93 %) "esimerkkiä 330".

C37H5o05(574), MS( FAB, 2-NBA/LiCl) : 581 (M+Li1) .

20 Vastaavasti, kuten esimerkissä 330, saatiin taulu koiden 34 - 37 yhdisteitä.

· 88 106800

Taulukko 34

H,C

5 ΓηΙ* oh H1 -O *^4^·“

Esim._Rl_MS(FAB,3-NBA/L1C1 tai L1J) 10 __.

331 c3lH4605(498); 505(M+Li+) 332 Cl c43h54°5(65°)J 657(M+Li+) 15 fll 333 J^jf^ C3iH45C105(532); 539(M+Li+) 20 <*3 334 flf^ C33H50°5<526>'* 533(M+Li+) CH3

Cl 25 335 Jfjp* C3jH^CljOg(566); 573(M+Li+) 336 H CO-0^ c32h48°6(528); 535(M+Li+) 30 337 c30H45N05<499>i 506(M+Li+) 35 338 C35H48°5(538); 545(M+Li+) - 1 ·! .

Taulukko 35 89 106800

H,C

5 0H

10 Esim._r1_MS(FAB,3-NBA/L1C1 tai L1J) 339 O" c31H46°4<482>'· 489(M+Li+) 15 340 C43H54°4(634>J 641(M+Li+) 20 341 c*Q^ C31H45C104<516)'* 523(M+Li+) ch3 342 UIC33H5004(510), 517(M+Li+) 25 CH3

Cl 343 αέΓ C31H44C12°4(550>'· S57 (M+Li+) 30 344 h CQXjT" C32H48Os(512); 519(M+Li+) . . · ·

Jatkoa taulukkoon 35

Esirn·_ R1_MS(FAB,3-NBA/LiCl tai LiJ) 90 106800 5 345 C30H45NO4(483); 490(M+Li+) 346 OOP C35H48°4<522>'' 529(M+Li+) 347 ε37Η50°4ί558>; 565(M+Li+) 15 91

Taulukko 36 106800 ch3 o

5 0H

*1-o1k^Ae iO ,

Esim-__MS(FAB,3-MBA/L1C1 tai L1J> 348 Qp C31H4604(482); 489(M+L1+)

15 Hl P

349 C43H5404(634); 641(M+Li+) 20 350 J^jT^ C31H45C104(516); 523(M+Li+) ch3 25 351 Pp C33H5004(510); 517(M+Li+) *·: CH3

Cl 352 J^p C31H44C1204(550)j 557(M+Li+) 30 353 C32H4805(5i2); 519(M+Li+) h3cct^^

Jatkoa taulukkoon 36 II1™:_Ri_MS(FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) 92 106800 354 C30H45NO4(483); 490(M+Li+) iQ 355 c35H4804(522>' 529(M+Li+) 356 \>0 c37H50°4(558)i 565{M+Li+) i!5 1 φ 93 106800

Taulukko 37 C«3 5 * , 08 R1 - 0

H

Esim·__MS(FAB,3-NBA/LiCl tai LiJ) 357 CT C31H46O3(466), 473(M+Li+) 15 358 C43H5403(6i8)i 625(M+Li+) 20 359 axr c3lH45clo3(50°); 507(M+Li+) ch3 360 C33H50O3(494); 50l(M+Li+) 25 CH3

Cl 361 C31h44c1203(534); 541(M+Li+) 30 362 C3iH4804(496); 503{Ji+Li+) H3CO'^s^

Jatkoa taulukkoon 37 94 106800

Esim.___MS (FAB, 3-NBA/L1C1 tai LiJ) 5 363 Qr c30H45N03(467); 474{M+Li+) 364 C35H4803(506)j 513(M+Li+) 10

Ono c37h50o3{542); 549(M+Li+) 15 > · · 95 106800

Esimerkki 366

Vaihe a) CH, HO v' —, 5 BO V* Q 0^4^44 ΓΎΐΫρ' ^ H + h*nv^ 0λ4^4 H -♦ io L \j BO ?3

Oi, ΠΟ ρμ y_ ^IhT) \ o®, CH,(Hf\ \ _ 0*k4Al® i ς /\iA|Ay

f^i ΓΎΗ* H H

Uy cr^ivAcH

20 574 mg (1 mmol) "esimerkkiä 330" liuotettuna 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja 5 ml:aan trietyyliamiinia otettiin esille ja 0 *C:ssa ruiskutettiin 108 μΐ (1,1 mmol) kloorimuurahaishappoetyyliesteriä. Sekoitettiin 15 25 minuutin ajan 0 ®C:ssa, lopuksi lisättiin 465 mg (1 mmol) "esimerkkiä 139" kiinteänä.

Sekoitettiin edelleen 4 tuntia huoneenlämpötilassa.

Reaktioliuosta sekoitettiin 10 minuutin ajan voimakkaasti 10 ml:n kanssa 1 molaarista suolahappoa, sitten 30 uutettiin etikkaesterillä (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä vesipitoisella NaHC03-liuoksella

. · I

ja kuivattiin (MgS04).

Haihduttamalla liuotin ja suorittamalla välähdys-kromatografointi silikageelillä (etikkaesteri/etanoli » • · · 96 106800 9/1) saatiin tulokseksi 755 mg (0,74 mmol, 74 %) "esimerkkiä 366".

C64H„N09(1021), MS(FAB,3-NBA/LiCl ):1028 (M+Li4).

Vaihe b) Saippuointi 5 Esimerkki 367 HO v CM, I o O HjT^ \ · \ 10 \ XihIh ® L Π ««kj-ii* H H “ B ® 15 715 mg (0,7 mmol) "esimerkkiä 366" sekoitettiin 10 ml:n kanssa etanolia ja 5 ml:n kanssa 1 molaarista natron-lipeää 1,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, lopuksi sekoitettiin 10 minuuttia intensiivisesti 10 g:n kanssa nat-20 riumdivetyfosfaattia, uutettiin etikkaesteri/etanolilla « 3/1 (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04).

Haihduttamalla liuotin, hiertämällä di-isopropyy-lieetterin kanssa ja imusuodattamalla saatiin tulokseksi 670 mg (0,67 mmol, 95 %) "esimerkkiä 367".

25 C63H93N09( 1007 ), MS(FAB,3-NBA/LiCl): 1014 (M+Li4).

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 325 ja 326, saatiin taulukon 35 yhdisteitä.

97 . 106800

Esimerkki 368 HO \_ o (jpo-CpXi κ ®.

— ρίαΛ-\Ρ 10 f' „ ra.fVTX ' ®jK? ΓΊ^ίβ «IpJ> 5 ~°ιι4

HO CH

15 1 024 mg (1,1 mmol) "esimerkkiä 328" liuotettiin 5 ml:aan etanolia, lisättiin 200 mg palladiumia hiilen pinnalla (10 %) ja ravisteltiin 1 tunti huoneenlämpötilassa vetyatmosfäärissä.

20 Edelleenkäsittelyä varten katalysaattori suodatet tiin erilleen ja suodos haihdutettiin. Kromatografoimalla silikageelillä (etyyliasetaatti/etanoli * 1/1) saatiin tulokseksi 780 mg (0,92 mmol, 84 % "esimerkkiä 490"). C50H83N09(841), MS( FAB, 3-NBA/LiCl) : 848 (M+Li*).

25 Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366 ja 367, saatiin taulukon 38 yhdisteitä.

• « φ • ·

Taulukko 38 98 106800 CH, „ „ HO v

«n H,C O

^ύ±> » JCtn« ” Γ rTT' rjj »1 rA^*jU.H H H ^ 10

Esin1·_rJ;_MS(FAB,3- NBA/L1C1 tai LiJ) 369 C57H89N09<931>'* 938(M+Li+) 370 C69H97N0g(1083); 1090(M+Li+) 20 371 C57H88C1N09(965); 972(M+Li+) 25 CK3 372 C5gH93N09(959)j 966{M+Li+) CH3 30 373 C58H91NO10(961)i 968(M+Li+) • · 99 106800

Jatkoa taulukkoon 38

Esin1·-_ R1 _MS(FAB,3-NBA/LiCl tai L1J)

Cl 374 Cl-J^jT^ C57H87C12N09(999); 1006(M+Li+) 1Q 375 ζ]Γ C56H88N209(932); 939.(M+Li+) 376 OO^ C61H91N09(981)j 988(M+Li+) 15 • « « 106800 100

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366, 367 ja 368, saatiin taulukon 39 yhdisteitä.

Taulukko 39 5 1 CH, HO \_ CH, /SIX ^

0 CH

10 X ] H I H H

R1 _ cu

Esim·_ΕΪ_MS(FAB,3-NBA/L1C1 tai L1J) 15 377 H CS0H83NO8(825); 832(M+L1+) 378 ζΤ ε57Η89ΝΟβί915)ί ‘922iM+Li+) 20 379 O^D C63Hg3K08(991); 99B(M+L1+) 25 Π 380 C69H97N08{1067); 1074(M+Li+) 30 ’ 381 ciJO^ c57H88C1N08t949>'· 956(M+Li+) 106800 101

Jatkoa taulukkoon 39

Esin1·-_5Ϊ_MS(FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) 5 CH3 382 C58H94N08(943)j 950{M+Li*) ch3

Cl 383 C57H87C12N08'{983); 990{M+Li+) 10 Cl^^ 384 C58HgiNOg(945)j 952(M+Li+) h3co 15 QT C56H88N2°8 <'916)· 923 <M+Li+) 20 386 QQC C61H91N08(965)j 972(M+Li+) 1 m m 102 . 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366, 367 ja 368, saatiin taulukon 40 yhdisteitä.

Taulukko 40 5 CH, CH, o 'oh

ch, (hiS \ JL I hJL H

10 1 H r1 - O

15 Esim.__MS(FAB,3-NBA/LiCl tai LiJ) 387 H C50H83NO8(825); 832(M+Li+) 20 388 cr C57H89N08 C'915 ) J 922 (M+Li+) 389 C63H93N08(991); 998(M+Li+) 25 390 C69Hg7N08(1067); 1074(M+Li+) 30 391 axr C57h88c1N°8(949); 956(M+Li+) 103

Jatkoa taulukkoon 40 106800

Esim:_R1 _MS f FAB, 3-NBA/L1C1 tai L1J) ch3 5 392 C59H94NOeC943); 950(M+Li+) ^^ch3

Cl 393 C57H87C12N08(983); 990{M+Li+) cr^ 10 394 C58H91N09<945>* 952(M+Li+) H^CT^ 15 395 c56H88N2°8i916)i 923(M+Li+) 20 396 00^ C61H91N09{965)j 972(M+L1+) , ·♦ >·· 104 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366, 367 ja 368, saatiin taulukon 41 yhdisteitä.

Taulukko 41 5 OI, CH, ®CH,V^v ffl ck, (h[> \ I IbI h ίο , 1 1h1« h h R1 _

Esitn-__MS (FAB, 3-NBA/LiCl tai LiJ) 397 H C50H83N07(B09); 816(M+Li+) 20 398 Cr C57H89N07(899); 906(M+Li+) 399 C63Hg3N07(975); 982(M+Li+) 25 400 C69H97N07(1051); 1058{M+Li+) 30 " 401 ,xr C57H88C1N07(933)* 940(M+Li+) 105 106800

Jatkoa taulukkoon 41

Esim-___rJ_MS(FAB.3-NBA/L1C1 tai L1J) 5 ?3 402 UJL* C59H94K07(927)j 934(M+Li+) CH3

Cl 403 C57K87C12N07(967)j 974(M+Li+) 10 404 .,J3T C58H91N08<929)· 936(M+Li+) 15 405 QT C56H88N207(900); 907tM+Li+) 20 406 C61H91NO?(949)i 956(M+Li+) ' · · 106 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366, 367 ja 368, saatiin taulukon 42 yhdisteitä.

Taulukko 42 5 CH, ttrs ch, JLy^Y o f h j) \ «,J\ JT^hTh “

10 ri_<A"KM H H

H

15 Esim·__MS (FAB, 3-NBA/L1C1 tai L1J) 407 H C50H83NOe(825); 832{M+Li+) 2Q 40B C57H89NOg(915); 922(M+Li+) 409 CAD C63H93N08(991); 998(M+Li+) 25 410 C69H97N08(1067); 1074(M+Li+) 30 411 «XT C57H88C1N08(949); 956(M+Li+) 107 106800

Jatkoa taulukkoon 42 -Esim-·_5Ϊ_MSfFAB,3-NBA/L1C1 tai L1J) 5 ch3 412 C59Hg4NOB(943)j 950(M+Li+) ch3 413 ΓΪΤ^ C57H87C12N08(9S3>1 990(M+Li+) 10 C3r^>^ 414 0^0^ c58H9lNOg(945); 952(M+Li+) 15 415 C56H88N208{916), 923{H+L1+) 20 . Λ Λ 416 OTT^ C61H91N08<965>.i 972(H+Li+) < 108 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366, 367 ja 368, saatiin taulukon 43 yhdisteitä.

Taulukko 43 5 CH, HO JESK..

° » 10 R1 R Η Η Η 15 Esim._r!_MS(FAB,3-NBA/LiCl tai L1J) 417 H C50H83N07(809); 816(M+Li+) 4» qt C57h89N07(899); 906(H+Li+) 419 ζ^Χ) C63H93N07(975); 982(M+Li+) 420 C69Hg7N07(1051); 1058(M+Li+) 30 421 ci-CT^ C57H8BC1N07(933)j 940(M+Li+) 109 106800

Jatkoa taulukkoon 43

Esim._r!_MS (FAB, 3- NBA/L1C1 tai L1J) 5 422 C59Hg4N07(927); 934(M+Li+) 0u3

Cl 423 C57H87C12N07(967); 974(M+Li+) 1° C1SJ) «4 CseH91N08(929); 936(M<-Li1)

h3co-M

15 425 C56H8eN267(900); 907(M+Li+) 20 426 CciHg-,N07{949); 956(Μ»Μ1)

UQ

· 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366, 367 ja 368, saatiin taulukon 44 yhdisteitä.

Taulukko 44 5 CH, «n

H°CH, A

,ΑΐΛ V*° OH

CHjjHf \ \ JL AhJL H

10 Ri.o-LiiJ0 H

H

Esim._rJ_«S(FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) 15 427 H C50He3NÖ7(809); 816(M+Li+) 20 428 0r c57h89N07(899); 906(M+Li+) 429 ε63Η93Ν07<975>; 982{M+Li+) 25 430 C69H97NO7(1051); 1058(M+Li+) 30 :♦ 431 C57H88C1N07(933); 940(M+Li+) 111 106800

Jatkoa taulukkoon 44

Esim·_l£_ MS(FAB,3-NBA/L1C1 tai L1J) ch3 5 432 C59H94N07(927); 934(M+Li+) ^CH3

Cl 433 C57H87C12N07(967); 974(M+Li+) io

434 c58H91N08i929)? 936(M+Li+) h3cct^X

15 435 C56H88K207(900); 907{M+Li+) 20 436 00^ C61H91N07(949); 956(M+L1+) t > · t 112

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366, 367 ja 368, saatiin taulukon 45 yhdisteitä.

106800

Taulukko 45 5 CH, CM, _ £Hj) \ n {CM,V-v ca]H|) \

AL·/ Vy»0 CH

X/ i X ThXh

io Rl.0«LiiJH

H

Esim. R1_MS (FAB, 3- NBA/L1C1 tai L1J) 15 437 H CS0H83NO6{793); 800{M+Li+) 438 cr C57H89^°6(883); 890{M+Li+) 20 439 0^0 C63Hg3N06{959); 966(M+Li+) 25 440 C69Hg7N06(1035); 1042(M+Li+) 30 " 441 C57HB8C1N06(917); 924{M+Li+) 113 106800

Jatkoa taulukkoon 45 f-fAiL·._si_’_MS(FAB.3-NBA/L1C1 tai L1J1 5 ch3 442 C59H94N06<911>i ?1B(M+Li+) CHj

Cl 443 C57H87C12N06(951); 958(M+Li+) 10 444 C5bH91N07(913)j 920(M+Li+)

H

15 3 445 C56H88N206(884); 891(M+Li+) C } ΊΓ · 1 446 00^ C61HgiN06(933); 940(M+Li+> 114 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366, 367 ja 368, saatiin taulukon 46 yhdisteitä.

Taulukko 46 5 HO v CH, V-v CH,r H J) \

/VL/ V.*0 OH

* X JFhJT h

10 * ηλ1Η1Η H H

H

Esim·_l£_;_MS(FAB,3-NBA/L1C1 tai L1J) 15 447 H C50H83N09(825); 832(M+Li+) 448 Q-V c57H8gN°8(915); 922(M+Li+) 20 449 O^O C63H93N0b(991); 998(M+Li+) 25 450 c69h97no8<1067)? 1074(M+Li+) 30 451 C57H88C1N08<949>* 956{M+Li+) Cl'Js^ 115 106800

Jatkoa taulukkoon 46

Esim:_gi_MS (FAB, 3-NBA/L1C1 tai LiJ) ch3 452 c59H94N08(943)j 950{M+Li+)

Cl 453 ΓΪΤ^ CS7Hg7Cl2NOe(983); 990(M+Li+) 10 ci-*^ 454 C58H91N09(945); 952(M+L1+) H3cor·^ 15 455 c56H88N2°8<916>* 923 (M+Li+) 20 456 00^ C61H91N08(965); 972(M+Li+) a · 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366, 367 ja 368, saatiin taulukon 47 yhdisteitä.

1X6

Taulukko 47 5 CH, “1 1o CH» CHsfjj| \° ® 10 h 8

H

Esim.__MS (FAB, 3-NBA/LiCl tai L1J) 15 457 H C50H83N07(809)j 816(M+Li+) 20 458 c57h89N°7(899); 906(M+Li+) 459 O^O c63H93N07<975>' 982(M+Li+) 25 460 C69Hg7N07(1051); 1058(M+Li+) 30 :1 461 C57H88C1N07(933); 940(M+Li+) • · « 117 106800

Jatkoa taulukkoon 47 - Esim-_si_MS(FAB,3-NBA/LiCl tai L1J) ch3 462 C59Hg4N07(927)j 934(M+Li+) ^^CH3 ci 463 C57H87C12N07(967); 974(M+Li+) 10 Cl 464 H coiOT C5gHgiN°e(929); 936(M+Li+) 15 465 C56H8BN2O7(900); 907(M+Li+) 20 _ · .

466 C61H91N07<949)i 956(M+Li+) 1 . % * r · < 118 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366, 367 ja 368, saatiin taulukon 48 yhdisteitä.

Taulukko 48 5 CH, ch,

V*»0 CH

CH, Γ H J \ \ i I h l H

JL I H I H H H

ίο

Esim. __MS(FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) 15 467 H" C50H83N07(809); 816(M+Li+) 20 468 Qr C57Ö89N07(899 > ί 906(M+Li+) 469 C^O C63H93N07(975); 982(M+Li+) 25 470 UlL iTj) C69Hg7NO7(1051); 1058(M+Li+) 30 XT C57H88C1N07i933); 940{M+Li+)

Jatkoa taulukkoon 48 119 106800

Esiltu__R1_HS (FAB. 3-NBA/L1C1 tai LiJ) 5 CH3 472 ΛΛ CS9H94n67(927); 934(Μ+Χ.1+) ^ch3

Cl 10 473 J^jT^ C57H87C12N07(967); 974(H+Li+) 474 rÄ?V^V C58H91N08t®29> '· 936(M+Li+) h3co-^>^ 15 475 ?56H88N2°7<900>i 907(M+Li+) 20 476 00^ C61H91N07(949); 956(M+Li+) 120 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366, 367 ja 368, saatiin taulukon 49 yhdisteitä.

Taulukko 49 5 CH,

Oi, «^10 CH, OHif H \

V,10 CH

10 Ri 0-LXiXH « H

R -o

Esim. R1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl tai LiJ) 15 477 H O50H83NO6(793); 800{M+Li+) 20 476 cr C57H89N06(883)J 890(M+Li+) 479 0^0 C63H93N06(959); 966(M+Li+) 25 480 C69H97N06(1035); 1042(M+Li+) 30 481 C1 xr C57H88C1N06t917); 924(M+Li+)

Jatkoa taulukkoon 49 106800 121

Esim.__Rl_MS(FAB,3-NBA/LiCl tai LiJ) 5 CH3 482 C5gH94N06(911); 918(M+Li+)

Cl 10 463 ci4T" C57H87C12N06(951)j 958(M+Li+) 484 h C58HgiN07(913); 920{M+L1+) 15 485 (fY^ C56H88N206(884); 891(M+Li+)

N J

20 486 Gfp C61HgiN06(933); 940(M+Li+) 1 l 122

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366, 367 ja 368, saatiin taulukon 50 yhdisteitä.

106800

Taulukko 50 5 3 HO v ra, CHj V-\ CHj Γ H f) \ V*0 ra

Rl " H

10 *

Esim·__MS(FAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) 15 , 487 H C50H83N07(809); 816(M+Li+) 488 Cr C57H89^°7(®"); 906(M+Li+) 20 489 C63H93N07(975); 982(M+Li+) :··. 25 490 C69Hg7N07(1051); 1058(M+Li+) 30 491 ci43^ c57h88c1N07(933); 940(M+Li+) • « 123 106800

Jatkoa taulukkoon 50

Esiin·_R1 _MSfFAB,3-NBA/L1C1 tai LiJ) CH1 5 492 Γ CsgHg4N07{927); 934{M+Li+) CH j

Cl ··· Jr °57Ηβ7012Ν07<967>1 974(M+Li+) 494 JliJ C58HglNOe(929); 936<M+Li+) 15 495 C56HS8N2O7(900); 907(M+Li+)

N

496 QQP C61HgiN07(949); 956(M+Li+) < • « 124 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366, 367 ja 368, saatiin taulukon 51 yhdisteitä.

Taulukko 51 5 CH, HO v CH,

Oi, V—V OJj f H I) \

V* ° CH

1 -L J»J h h h 10 R1 -0 15 Esim. R1_MS (FAB, 3-NBA/L1C1 tai LiJ) 497 H C50H83N06(793); 800(M+Li+) 20 498 cr C57H89N06(8S3); 890(M+Li+) 499 C63H93N06(959); 966(M+Li+) 25 500 C69H97N06(1035)j 1042(M+Li+) 30 . · < 501 c-Cr C57H88C1N06i917>; 924(M+Li+) • · 125 106800

Jatkoa taulukkoon 51

Esim·__MS (FAB, 3-NBA/L1C1 tai LiJ) 5 P*3 502 CS9H94N06(911); 918(M+Li+) ch3

Cl 503 C57H87C12N06(951); 958(M+Li+) 10 ci·^-^ 504 C58H91N07(913); 920(M+Li+) h3cct^/ 15 505 C56H88N206(884); 891{M+Li+) 20 506 00^ C61H91N06<933); 940{M+Li+) >·· 126 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366, 367 ja 368, saatiin taulukon 52 yhdisteitä.

Taulukko 52 5 CH, CH, OO-X 0 CB,V\ \ S* r^iXD ' nCfit* “ 10 *

Esim·__MS(FAB, 3-NBA/LiCl tai tiJ> 15 507 H C50H83N06(793); 800{M+Li+) 20 508 cr c57h89N°6(883); 890(M+Li+) 509 c63h93N06(959), 966(M+Li+) 25 510 C69Hg7N06{1035) ; 1042(M+Li+) 30 511 'XT' C57H88C1N06<917)'* 924(M+Li+) » · 4 106800

Jatkoa taulukkoon 52 127

Esin>-__R^_MS (FAB, 3- NBA/LiCl tai LiJ) 5 ch3 512 C59H94N06(911); 918(M+Li+) ^cb3

Cl 513 C57H87C12N06(951); 958(M+Li+) io C1j^g 514 C5BH91N07(913); 920(M+Li+) H3CO-kJ^ 15 515 or* C56H88N2°6t884i '* 891(M+Li+)

N J

20 + 516 C61H91N06(933); 940(M+Li+) φ « ? · • « 128

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 366, 367 ja 368, saatiin taulukon 53 yhdisteitä.

106800

Taulukko 53 5 CH,

10 E' -<A^J " H H

10 H

Esim. _r1__MS(FAB, 3-NBA/L1C1 tai LiJ) 15 517 H C50H8‘3NO5(777); 7e4(M+Li+) 20 518 Cr C57H89N05(667)J 874(M*!·!*) 519 O^O C63H93N05(943); 950(M+Li+) 25 520 C69H97N05(1019) ; 1026(M+Li+) 30 521 C57H8BC1N05<901}; 9°8(M+Li+) «

Jatkoa taulukkoon 53 129 106800 - Esinu_ R1_MS(FAB,3-KBA/LiCl tai L1J) ch3 522 C59Hg4H05(895); 902(M+Li+)

Cl io 523 Cl C57H87C12N05i935)J 942(M+Li+) - vxr C58H91N06(897)1· 904(M+Li+) 15 525 QT C56H88N205(868); 875(M+Li+> 20 526 C61H91N05(917); 924(M+Li+) • «- · 130 106800

Esimerkki 527

H,C

HO V

H,C Af^( V«0 HO _ v - CH, [ηΤΛ \ 5 jCg?P “ -* c, ex5är s—

H

10 CH,

rw HO

CH» 1 OH / \ Λ HO \_ V*0 L· pfftP b'~~'s°·8 CKr 8—ϊ^ίτ~°Μ^· Q. o 15 (il 116 mg (0,1 mmol) "esimerkkiä 170" lisättiin 5 ml:aan tetrahydrofuraania, sitten ruiskutettiin 28,2 μΐ 20 (0,2 mmol) trietyyliamiinia, jäähdytettiin 0 eC:seen, ruiskutettiin 14,5 μΐ (0,15 mmol) kloorimuurahaishappo-etyyliesteriä, sekoitettiin 15 minuutin ajan huoneenlämpö-tilassa, lopuksi tiputettiin 44 mg (0,35 mmol) tauriinia, liuotettuna 3 ml:aan 0,1 molaarista natronlipeää, sekoi-• 25 tettiin edelleen 1 tunti huoneenlämpötilassa, sitten se koitettiin 10 minuutin ajan 10 g:n kanssa natriumdivety-fosfaattia ja uutettiin etyyliasetaatti/etanolilla 4/1 (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Kromatografoimalla silikageelillä (etyy-30 liasetaatti/etanoli = 3/2) saatiin tulokseksi 76 mg (0,06 mmol, 60 %) "esimerkkiä 527".

C72H11oN4S013( 1270 ), MS( FAB, 3-NBA/Lil): 1277( M+Li*).

Vastaavasti, kuten esimerkissä 527, taulukoiden 18 - 33 esimerkit muutettiin tauriinikonjugaateiksi.

··

Esimerkki 528 106800 H»C BO \

HjC >s£T\}0 5 »rifV’C JL^l^JCKP^ ¢. .HS? f-s^or·^-

N/J H

CH, 10 a* ^CSaV\ ®? CHjV\ n CH»J®T> "Γ V° n „ ΝΧ^ΟΡ,Η

Qi,jHT> ' i 5 1 1h |H e t^i CKP'7 ιλ^« Ιλ!1^,ο jj vch 15 Q}) 115 mg (0,1 mmol) "esimerkkiä 170" lisättiin 5 ml:aan tetrahydrofuraania, sitten ruiskutettiin 28,2 μΐ 20 (0,2 mmol) trietyyliamiinia, jäähdytettiin 0 °C:seen, ruiskutettiin 14,5 μΐ (0,15 mmol) kloorimuurahaishappo-etyyliesteriä, sekoitettiin 15 minuutin ajan huoneenlämpö-tilassa, lopuksi tiputettiin 26,5 mg (0,35 mmol) glysii-niä, liuotettuna 3 ml:aan 0,1 molaarista natronlipeää.

*· 25 Sitten sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa, edelleen sekoitettiin 10 minuutin ajan 10 g:n kanssa natriumdive-tyfosfaattia ja uutettiin etyyliasetaatti/etanolilla 4/1 (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Kromatografoimalla silikageelillä (etyy-30 liasetaatti/etanoli = 3/2) saatiin tulokseksi 74 mg " ... (0,0606 mmol, 60,6 %) "esimerkkiä 528".

C72HloeN4012(1220), MS (FAB, 3-NBA/Lii): 1277 (M+Li*).

Vastaavasti, kuten esimerkissä 528, taulukoiden 18 - 33 esimerkit muutettiin glysiinikonjugaateiksi.

» · · 132 106800

Esimerkki 529 CU, «Ια,,Κο CH, C- ζ^Κ^°'*ϊΐ'αι 10 HO ®» hOqj yl ° h^so,h N^s^-0 H 'ch

15 H

20 202 mg (0,2 mmol) "esimerkkiä 367" lisättiin 10 ml:aan tetrahydrofuraania, sitten ruiskutettiin 56,5 μΐ (0,4 mmol) trietyyliamiinia, jäähdytettiin O eC:seen, ruiskutettiin 29 μΐ (0,3 mmol) kloorimuurahaishappoetyyli-esteriä, sekoitettiin 15 minuutin ajan huoneenlämpötilas- 25 sa, lopuksi tiputettiin 88 mg (0,7 mmol) tauriinia, liuotettuna 6 ml:aan 0,1 molaarista natronlipeää. Sitten sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa, edelleen sekoitettiin 10 minuutin ajan 20 g:n kanssa natriumdivetyfosfaat-tia ja uutettiin etyyliasetaatti/etanolilla 4/1 (3x). Yh- 30 distetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04) ja haihdutet-;· tiin. Kromatografoimalla silikageelillä (etyyliasetaatti/ etanoli = 3/2) saatiin tulokseksi 194 mg (0,17 mmol,87 %) "esimerkkiä 529".

C65H98N2°11S(1114), MS( FAB, 3-NBA/Lil ) : 1121 (M+Li* ) .

35 Vastaavasti, kuten esimerkissä 529, taulukoiden 18 - 33 esimerkit muutettiin tauriinikonjugaateiksi.

133 106800

Esimerkki 530 CS, HO V_ Λ

I CHj/ \ . O

CH, ^ ffl) |h| \ M _ 0*N/TS/\ * ^ * 8 08 r^S ch I il BO Λ * 10 ^ChA->0 ho ?* ^co»h 15 1 • · 202 mg (0,2 mmol) "esimerkkiä 367" lisättiin 10 ml:aan tetrahydrofuraania, sitten ruiskutettiin 56,5 μΐ (0,4 mmol) trietyyliamiinia, jäähdytettiin 0 °C:seen, ruiskutettiin 29 μΐ (0,3 mmol) kloorimuurahaishappoetyyli-esteriä, sekoitettiin 15 minuutin ajan huoneenlämpötilas- • 25 sa, lopuksi tiputettiin 53 mg (0,7 mmol) glysiiniä, liuo tettuna 6 ml:aan 0,1 molaarista natronlipeää. Sitten sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa, edelleen sekoitettiin 10 minuutin ajan 20 g:n kanssa natriumdivetyfosfaat-tia ja uutettiin etyyliasetaatti/etanolilla 4/1 (3x). Yh-30 distetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04) ja haihdutet- • * tiin. Kromatografoimalla silikageelillä (etyyliasetaatti/ etanoli = 3/2) saatiin tulokseksi 181 mg (0,17 mmol, 85 %) "esimerkkiä 530".

C65H96N2010(1064), MS(FAB,3-NBA/LiCl):1071 (M+Li*).

35 Vastaavasti, kuten esimerkissä 530, taulukoiden 38 - 53 esimerkit muutettiin glysiinikonjugaateiksi.

134 · 106800

Esimerkki 531 CH, 5 ^ChJjU^ 0011 H tH O H ® 9 ffl) CH, j? flg] CH, Qfaf^J | ^Jl^JL njOST^

H OH H

15 565 mg (1 mmol) "esimerkkiä 165" liuotettuna 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja 5 ml:aan trietyyliamiinia otettiin esille ja 0 *C:ssa ruiskutettiin 96 μΐ (1 mmol) kloorimuurahaishappoetyyliesteriä. Sekoitettiin 15 minuutin ajan 0 “Cissa, lopuksi lisättiin tipoittain 465 mg 20 (1 mmol) "esimerkkiä 139", liuotettuna 10 ml:aan tetrahyd rof uraania. Sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Reaktioliuos kaadettiin 1 molaariseen suolahappoon, sitten uutettiin etikkaesterillä (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä NaHC03-liuoksella 25 ja kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla liuotin ja suorittamalla välähdyskromatografointi silikageelillä (etikkaes-teri/metanoli = 5/1) saatiin tulokseksi 608 mg (0,601 mmol, 60,1 %) "esimerkkiä 531".

C5eH96N2012( 1.01.2), MS( FAB, 3-NBA/LiCl ) : 1019 (M+Li*).

30 Esimerkki 532

Vaihe b) _P3 CH up

H° CH

35 n «

ΒίΓ^6 B

135 106800 300 mg (0,296 mmol) "esimerkkiä 531” liuotettiin 10 mlsaan etanolia ja lisättiin 3 ml 1 molaarista natronli-peää, sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa, ja lopuksi sekoitettiin 15 minuuttia intensiivisesti 6 g: n 5 kanssa natriumdivetyfosfaattia, sitten uutettiin etikkaes-teri/etanolilla = 4/1 (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla liuotin, hiertämällä di-isopropyylieetterin kanssa ja imusuodattamalla saatiin tulokseksi 268 mg (0,272 mmol, 92 %) "esimerkkiä 532”.

10 C56H92N2012( 984) , MS(FAB,3-NB/LiCl): 991 (M+Li* ) .

136 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 531 ja 532, saatiin taulukon 54 yhdisteitä.

Taulukko 54 5 CH, o ca,2« / / | « I CH, h° hThTj H o

io «° is —-»—'G

o H

Esim._ MS(FA6,3-NBA/L1C1 tai _LA1 15 533 C^L c5eH92N20l1{968)ί 975(M+Li+) CHj '

-0*Hr H

20 CH, 534 C56H92N2°11(968); 975(M+Li*)

• · CH

I I H J H

-ο'Ήΐ « 30 CH, 535 C56H92N2O10{952); 959{M+Li+) /SjjpXy 0« -

35 H

137 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 531 ja 532, saatiin taulukon 55 yhdisteitä.

Taulukko 55 5 CH,

O CH»SP

ho o

10 * « B

Esim._ __MS (FAB, 3-NBA/L1C1 tai Li) 15 HO CH, 536 O, rVTN^ C56H92N2O10(952); 959(M+Li+) ch

*“° H

20 537 CH, c56H92N2O10t952>; 959(M+Li+)

CH

-° so 538 C56H92N209(936); 943(M+Li+) J^TTj H -0*11 35

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 531 ja 532, saatiin taulukon 56 yhdisteitä.

106800

Taulukko 56 5 CH, o r-( au io

O H

Esim.__MS ( F AB, 3 - NB A/L1C1 tai _kil 15 CH, 539 ' OH C56H92N2O10(952); 959(M+Li+) * 0<^h— 20 qu_ 540 ^I*L) C56H92N209(936); 943(M+Li+) 25 γτιιίγ 30 * > · c 35

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 531 ja 532, saatiin taulukon 57 yhdisteitä.

139 106800

Taulukko 57 5 V-(a*:

HO

H CHX J H O

10

O H

, _ Esim·_ G2_MS(FAB,3-NBA/LiCl tai Li) 15 0¾ 541 'o, CS6H92N208(920); 927(M+Li+)

20 H

' · · 1« 106800

Ryhmän X edelleen muuntelua varten valmistettiin seuraavia yhdisteitä (L = H).

Taulukko 58 CH,

5 „ CU v* O

HO

O CH

10 r^S H

Esimerkki X

15

JCH2>3. 9 H

542 -JT

H H O X(CH2)^

20 /(CH 2>5v 9 H

543 -NX

H H 6 X(CH2)^ (ch2)6 Q h ; 544 _N/ NN^VNv H H i> X(CH2)^

<CH2>B\ X H

545 -N

„ u »I \ / 30 H H o (0¾)^

jtciI2>10v SL H

546 _iT

H H O (CH2)4 35 141 106800

Jatkoa taulukkoon 58

Esimerkki χ 5 JCH2)12 j? /v H /^2^1

547 -VT

H H g 10 ^(0*2)10^ 9 IJ/(0¾) 10“

548 -K

A Ö S

is 549 20 550 ° (CH2>3- 551 -N — H O >(CH2)7- & 25 _/Γ_ /Ay.

hή I

30 553 1 554 suora sidos 142 106800

Jatkoa taulukkoon 58

Esimerkki χ 5 Jtra2)4\ ,? 9 JCH2>T“ H H li (Οί2)4^ P O .(^2)3—

10 556 -I

h ή ö O O /<CH2)— ö -N N/VX^v>--N/ > · < * 143 106800

Taulukko 59 ilmoittaa taulukon 58 yhdisteet, joissa lisäksi L^tä, L2:ta, L3:a on muunneltu.

Taulukko 59 ^ Esim. X I12 113 9 . \3 558 -N . H- CH-j- CHj- 10 ίλ L2 Ö N(CH2)4 559 1 CH3- H- C3H7 - 15 560 k H- H- c5Hh** 561 11 C3H7- H- <f> 20 '—' 562 i% H- 0^H2- • ’ 25 563 M CH3" C2K5“ C2K5‘

Cl 30 \ 564 " C2H5- CH3- 144 106800

Taulukko 60 ilmoittaa joidenkin dimeeristen sappi-happojen IC50- ja ICS0Na-arvot

Taulukko 60 5 „

Yhdisteet ICgQ IC^q Nä esimerkistä 527 20 10 191 (tauriinikon j.) 18 14 170 25 14 528 26 16 191 (glysiinikonj.) 27 18 172 (tauriinikon j.) 32 20 15 368 (glysiinikonj.) 48 16 368 45 18 369 (tauriinikonj.) 50 18 369 55 20 191 58 29 20 531 > 50 18 532 30 10 1 i 9 • 145 106800

Esimerkki 565

HO HO

| [Ao^oue I T)0^0111' H ov" M S o*'' ' 50 g (123 mmol) desoksikolihappometyyliesteriä liuotettiin 300 ml:aan pyridiiniä ja jäähdytettiin 10 5 °C:seen. Sekoittaen tiputettiin 15 ml (193 mmol) metaa- nisulfonyylikloridia ja lopuksi sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten kaadettiin veteen ja uutettiin etikkaesterillä. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi oli kuivattu ja haihdutettu, kromatografoitiin silikageelillä 15 (etikkaesteriä käyttäen). Saanto: 29,5 g (49 %) "esimerk kiä 565".

C26H4406(484), MS( FAB, 3-NBA/LiCl) : 491 (M+Li*).

Esimerkki 566

HO HO

20 .Jk] J. Λ Λλλ Jk I | \0' ^OMe | JVO^OMe

M S 0""‘ N

* 25 28,0 g (57,8 mmol) esimerkkiä 565 sekoitettiin 350 ml:ssa DMF:ää 7,5 g:n (115 mmol) natriumatsidia läsnä ollessa 1,5 tunnin ajan 130 °C:ssa. Sitten kaadettiin veteen ja uutettiin etikkaesterillä. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi oli kuivattu ja haihdutettu, suodatettiin silikagee-30 Iillä (sykloheksaani/etikkaesteri 1:1). Saanto: 18,5 g ' ... (74 %) "esimerkkiä 566".

C25H41N303(431), MS( FAB, 3-NBA/LiCl ):438 (M+Li*).

.ti t 146 106800

Esimerkki 567 5,0 g:aa (11,6 mmol) esimerkkiä 566 hydrattiin 150 ml:ssa etikkaesteriä 0,5 g:n Pd/C:tä (10 %) läsnä ollessa 10 huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa. Suodatettiin katalysaattorista erilleen ja haihdutettiin. Kromatografoi-malla silikageelillä (metanoli, sitten metanoli/trietyyli-amiini 98:2) saatiin tulokseksi 3,1 g (66 %) "esimerkkiä 567".

15 C25H43N03( 405 ), MS( FAB, 3-NBA/LiCl): 412 (M+Li*).

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 565 - 567, valmistettiin esimerkkejä 568 ja 569.

Esim. MS (FAB, 3-NBA/LiCI tai LiJ

20 j M e 568 C25H43N03; 412 (M + Li+) 405

H 2 "0 H

Ϊ' ‘ 25 (-κΛ, 569 C25H43N02; 396 (M + Li+) 389 H 2 ^

Esimerkki 570 147 106800 A c Ac A o A c

Liuokseen, joka oli valmistettu 5,75 g:sta (0,25 moolia) natriumia ja 400 ml:sta metanolia, lisättiin 10 14,4 g (28,4 mmol) 3a,78-diasetoksi-kolaanihappometyylies- teriä 100 ml:ssa metanolia ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa. 15 minuutin kuluttua lisättiin kyllästettyä nat-riumdivetyfosfaattiliuosta ja uutettiin useita kertoja etikkaesterillä. Kuivaamalla ja haihduttamalla orgaaninen 15 faasi saatiin tulokseksi 1,18 g (90 %) "esimerkkiä 570", jonka annettiin reagoida edelleen ilman eri puhdistusta. C27H44N05, MS( FAB, 3-NBA/LiCl): 455 (M+Li*).

Esimerkki 571 *· 25 Vastaavasti, kuten esimerkeissä 565 - 566, valmis tettiin esimerkistä 570 "esimerkki 571".

C27H43N304 (473), MS(FAB, 3-NBA/LiCl ):480 (M+Li*).

Esimerkki 572 .: 30 , l v'-1 .M? — ,/fc 35 5,7 g (12,0 mmol) esimerkkiä 571 kuumennettiin 300 ml:ssa 2 M natriummetylaattiliuosta metanolissa 1 tunnin •« « 14β 106800 ajan paluujäähdyttäen. Edelleenkäsittely tapahtui esimerkissä 570 kuvatun menetelmän mukaisesti. Kromatografoimal-la silikageelillä (sykloheksaani/etikkaesteri 1:1) saatiin tulokseksi 4,3 g (83 %) "esimerkkiä 572".

5 C25H41N303( 431), MS(FAB, 3-NBA/LiCl) :438 (M+Li*).

Esimerkki 573 10 rj6^^°ue —*

Vastaavasti, kuten esimerkissä 567, valmistettiin esimerkistä 572 "esimerkki 573".

15 C25H43N03( 405 ), MS( FAB, 3-NBA/LiCl) :412 (M+Li*).

Esimerkki 574 20 0H - h o h h 2 h 25 H o γ\ _ f "^\θ^ΟΜβ

H 0'" '"'Q H

• « « 35 149 106800 1,0 g:aa (2,45 mmol) kolihappoa, 1,03 g:aa (2,45 mmol)3B-amino-7a,12a-dihydroksikolaanihappometyyliesteriä ja 550 mg:aa (4,07 mmol) hydroksibentsotriatsolia sekoitettiin 40 ml:ssa THF:ää 20 minuutin ajan huoneenlämpöti-5 lassa. 0 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen tiputettiin 610 mg (2,96 mmol) disykloheksyylikarbodi-imidiä 10 ml:ssa THF:ää ja sekoitettiin edelleen 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Suodatettiin kiinteästä aineesta erilleen, liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoltiin silikageelillä 10 (CHCl3/metanoli 9:1). Saanto: 1,2 g (60 %) "esimerkkiä 574".

C„HeiN0e(811), MS(FAB,3-HBA/LiCl ):818 (M+Li*).

Esimerkki 575 15 H~ V^)·

N H

20 ^ H H H

530 mg:aa (0,65 mmol) esimerkkiä 574 sekoitettiin 10 ml:ssa etanolia ja 2 ml:ssa 1 M natriumhydroksidiliuos- 25 ta 18 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen kun oli lisätty vettä, alkoholi tislattiin. Vesipitoinen liuos saatettiin happameksi 1,3 ml:11a 2 M HCl:ää. Sakka imusuo-datettiin ja kuivattiin, ja saatiin 510 mg (98 %) "esimerkkiä 575".

30 C48H79N08( 797 ), MS( FAB, 3-NBA/LiCl): 804 (M+Li*).

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 574 ja 575, valmistettiin taulukon 61 esimerkkejä.

150 106800

Taulukko 61

H 0 N/X

Γ^[Γ/0^^0Η

G 1 - H

H

10 Esim. G1 MS (FAB, 3-NBA/UCI tai LiJ)

HO

576 ° C48H79N07 (781) 788 (M + Li+) 15 | if 20 577 ^jjLjky C48H79N07 (781) 788 (M + Li*)

H 0'""^ '""0 H

25 578 C48H79N07 (781) 788 (M + Li+)

H 0"°' H

30--- 579 C48H79N06 (765) 772 (M + Li+) 35 HO" 151 106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 574 ja 575, valmistettiin taulukon 62 esimerkkejä.

Taulukko 62 5

HO

10 G 1 -

H

Esim. G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCI tai LiJ)

15 HO

580 li I^y° C48H79N07 (781) 788 (M + LT)

H 0"" H

20___ ho 581 'i T^/° C4BH7gN06 (765) 772 (M + Li+) 25 30 582 ^^XXv° C48H79N06 (765) 772 (M + Li1) :· h o""' h · · «

Esim· G1 MS (FAB, 3-NBA/UCI tai LiJ) 152 106800 5 583 C4BH7eN06 (765) 772 (M + Li+)

H Ov"" H

10 584 C48H79N05 (749) 756 (M + Li+) H O'"'' 15 LJ___________

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 574 ja 575, valmistettiin taulukon 63 esimerkkejä.

20

Taulukko 63 25

G 1 - '""0 H

H

30 Esim. G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCI tai LiJ) H0 585 ^yX/Xv° C48H7gN07 (781) 788 (M + Li+)

35 [ I I

H0'""

Esim. G1 MS (FAB, 3-NBA/UCI tai UJ) 153 106800

5 HO

586 C^H^NO. (765) 772 (M + LT) H o"'" 10--- 587 C48H79N06 (765) 772 (M + Li+)

15 H 0"'"' '""o H

rtCX

20 588 C48H7flN06 (765) 772 (M + Li+) ’·- 25 ί^Τ'χοτ^ 589 C4BH7BNOs (749) 756 (M + Li+) HO"" 30 • · 1 - ° Vastaavasti, kuten esimerkeissä 574 ja 575, valmis tettiin taulukon 64 esimerkkejä.

154 - 106800

Taulukko 64 5 wax; g i - h

H

10 Esim. G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCI tai LiJ)

HO

590 C48H79N07 (781) 788 (M + Li+) 15 i 'i

H H

HO Ύ'Ν 20 591 C48H7SN06 (765) 772 (M + Li+) H 0" 25 |T jl 592 C48H79N06 (765) 772 (M + Li+)

H 0"" ‘"0 H

30 593 ° C48H79N06 (765) 772 (M + Li+) « · « • 35

Esim. G1 MS (FAB, 3-NBA/UCI tai LiJ) 155 106800

VCX

594 C4BH7eN05 (749) 756 (M+Li+)

h o"'’ AA\A

10

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 574 ja 575, valmistettiin taulukon 65 esimerkkejä.

Taulukko 65 15 1 G 1 -

H

Esim. G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCI tai LiJ)

25 HO

595 C4eH79N06 (765) 772 (M + LT)

H 0"' k'''V\V'''o H

30___

HO

596 AA ° C48H79N05 (749) 756 (M + Li+) 35 „0

• · . I I lii . P —........ 1« - Il »'! I » H »» I I I

Esim. G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCI tai LiJ) 106800 156 5 597 C48H7eN05 (749) 756 (M + LT)

H H

598 C48H79N05 (749) 756 (M + Li+)

H H

15___ 599 ° C4BH79N04 (733) 740 (M + LT) 20 H 0""·^^

Esimerkki 600 25 I \CT^0 M e j j'^Cp^'OMe N J/*0 h N M s 30 · «

Liuokseen, jossa oli 15,0 g (31,5 mmol) 3B-(2-atsi-doetoksi)-7a-hydroksikolaanihappometyyliesteriä 150 ml:ssa pyridiiniä, tiputettiin 0 ®C:ssa 25 ml (0,32 moolia) me-taanisulfonihappokloridia. Sen jälkeen, kun oli pidetty 3 35 tuntia huoneenlämpötilassa, kaadettiin jääveteen ja uutet- • · · « 157 106800 tiin etikkaesterillä. Sen jälkeen, kun orgaaninen faasi oli kuivattu ja haihdutettu, kromatografoltiin silikagee-lillä (sykloheksaani/etikkaesteri 2:1). Saatiin 13,8 g (79 %) "esimerkkiä 600".

5 C28H47N306S( 553 ), MS(FAB,3-NBA/LiCl):560 (M+Li1 ) .

Esimerkki 601 16,8 g:aa (237 mmol) K02:ta ja 7,2 g:aa (27,2 mmol) 18-kruunu-6:tta sekoitettiin 300 ml:ssa DMSO:ta 15 minuu-15 tin ajan huoneenlämpötilassa. 0 1C:ssa tiputettiin 13,0 g (23,5 mmol) esimerkkiä 600 50 ml:ssa DMSO:ta. Sen jälkeen kun oli annettu seistä 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa, jäähdytettiin jälleen 0 eC:seen, lisättiin hitaasti kyllästettyä NaCl-liuosta ja saatettiin happameksi 2 N 20 HCl:llä. Sen jälkeen kun oli uutettu useamman kerran etikkaesterillä, orgaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin. Raakatuote esteröitiin 130 ml:sta metanolia ja 13 ml:sta asetyylikloridia valmistetussa liuoksessa. Edel-leenkäsittelyn jälkeen raakatuote kromatografoitiin si-** 25 likageelillä (sykloheksaani/etikkaesteri 6:4). Saanto; 5,65 g (51 %) "esimerkkiä 601".

C27h45N304(475), MS(FAB,3-NBA/LiCl ):482 (M+Li1).

Esimerkki 602 “ rt©,..

.^xxx: — .,.^xcc « t 106800

Vastaavasti, kuten esimerkissä 567, valmistettiin esimerkistä 601 "esimerkki 602".

C27H47N04(449 ), MS(FAB,3-NBA/LiCl ):456 (M+Li*).

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 600 - 602, valmis-5 tettiin taulukon 66 esimerkkejä.

Taulukko 66 rfjC£?'·· X ' 15

Esim. β-Χ2 σ-Χ2 MS (FAB, 3-NBA/LiCI tai LiJ) 603 H2N-(CH2)3-0* H C28H49N04 (463), 470 (M + Li+) 20---- 604 H2N-(CH2)4-0- Η ΟΛ,ΝΟ, (477), 484 (M + LP) 605 H2N-(CH2)5-0- H CaoHgaNO, (491), 498 (M + Li+) 606 H2N-(CH2)6-0- H C31H55N04 (505), 512 (M + Li*) • · - ' 25---- 607 H2N-(CH2)10-O- H C^H^NO, (561), 568 (M + Li*) 608 H2N-(CH2)2-0-(CH2)2-0- H C^NOs (493), 500 (M + Li+) 609 H3C-CH-CH2-0- H C2eH49N04 (463), 470 (M + Li+) 30 | nh2 » · « 15β . 106800

Esimerkki 610 5 +

H ""O H H 7 H

10

15 fjC^ty0 °H

H H

1,21 g:sta (2,69 mmol) esimerkkiä 602 ja 1,0 g:sta 20 (2,45 mmol) kolihappoa valmistettiin 0,55 g:11a (4,07 mmol) hydroksibentsotriatsolia ja 0,61 g:11a (2,96 mmol) disykloheksyylikarbodi-imidiä esimerkissä 574 kuvatun menetelmän mukaisesti 1,7 g (82 %) "esimerkkiä 610". C51H85N0e(839), MS( FAB, 3-NBA/LiCl): 836 (M+Li*).

Γ 25 Esimerkki 611 i 1 Ι^/0^λ'οη 30 Γ]Λο:^||^0'Λν>Ν^',0Η 1,5 g (1,79 mmol) esimerkkiä 610 saippuoitiin esi- 35 merkissä 575 kuvatun menetelmän mukaisesti 1,14 g:ksi (77 %) "esimerkkiä 611".

*! CsoHe3N03( 825 ), MS(FAB, 3-NBA/LiCl ):832 (M+Li*).

106800

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 610 - 611, saatiin taulukon 67 esimerkkejä.

Taulukko 67 5 h?

10 /-ΧΛ ""0 H

10 jT T^\o

R 1 - H

15 Esim. R1 MS (FAB, 3-NBA/UCI tai LiJ) 612 C57H89NOb (915), 922 (M + Li+) 20 ^ 3 • 613 I C63H93N08 (991), 998 (M + Li+) liv/> 30 n P) 614 C69H97N08 (1067), 1074 (M + Li+)

O

35 -L--:-:- • · 1 161 . 106800

Esim. R1 MS (FAB, 3-NBA/UCI tai LiJ) , Γ 615 CgyHeeCINOe (949, 956 (M + U ) 10 616 Π ΤΓ CseH^NOe (944), 951 (M + Li*) 15--- XX" H C 0 617 3 Ο^Ηβ,ΝΟβ (945), 952 (M + Li+) 20

c I

,Λ/\ 618 II I CS7H87CI2NOe (983), 990 (M + Li+) Γ- 25

(NJ

:· 619 ΟΛΝ2Οβ (916), 923 (M + Li+) • » I · · 162 106800

Esim· R1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl tai UJ) 5 cxr 620 C61H81NOB (965), 972 (M + Li+) 10

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 610 - 611, saatiin taulukon 68 esimerkkejä.

Taulukko 68 H 0 [ ;· 25 “j

Esim. R1 MS (FAB, 3-NBA/LiCI tai LiJ) 621 H CgoHagNOy (809), 816 (M + Li+) 30 622 C57He9N07 (899),906 (M+ Li+) 35

Esim. R1 MS (FAB, 3-NBA/UCI tai LiJ) 106800 5 623 I CmHmNO, (975). 982 (M + Li+)

10 CwO

624 ^Ηβ7Ν07 (1051), 1058 (M + Li+)

O

15---

..XT

625 CgyHeeCINO, (933), 940 (M + Li+) 20 h3c Λν^ 626 N \ C59HmN07 (928), 935 (M + Li4) 25 30 H C 0^-^ 627 3 CsaH^NOg (929), 936 (M + Li+) 35 I Esim. R1 MS (FAB, 3-NBA/UCI tai LiJ) 106800

C I

5 628 C57He7CI2N07 (967), 974 (M + Li+)

10 CP

N

629 C56HB8N207 (900), 907 (M + Li ) 15--- 630 20

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 610 - 611, saatiin ' 25 taulukon 69 esimerkkejä.

106800

Taulukko 69

10 R ' - H

Esim. R1 MS (FAB, 3-NBA/Ucl tai UJ) 15 631 H CsoHggNOy (809), 816 (M + Li+) (Τ' 632 C^HegNC^ (899), 906 (M + Li*) 20

«TN

Ujj 25 633 jT C63H83N07 (975), 982 (M + LP)

30 OwO

634 C69H87N07 (1051), 1058 (M + LP) 6 35 ---

Esim. R1 MS (FAB, 3-NBA/Ucl tai UJ) 106800 rr 635 057ΗωαΝ07 (933), 940 (M + LP)

10 H 3 C

636 D J CS9HmN07 (928), 935 (M + Li+) 15___

. jCT

637 3 ^Ηβ1ΝΟβ (929), 936 (M + Li+) 20 cr ·:· ’ 25 638 C56He8N207 (900), 907 (M + Li+)

C I

30 639 JlJ C57Ha7CI2N07 (967), 974 (M + U+) • · 35 167 106800

Esim. R1 MS (FAB, 3-NBA/Licl tai UJ) 5 CQ^ 640 C61H91N07 (949), 956 (M + LT) 10

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 610 - 611, saatiin taulukon 70 esimerkkejä.

Taulukko 70 hPQ,.

H

R 1 - H

25 ^===^=========================^==================^

Esim. R1 MS (FAB, 3-NBA/UCI tai UJ) 641 H CsoH^NO, (809), 816 (M + U+)

... 30 U

642 C57H89N07 (899), 906 (M + LF) 35 -----^-

Esim. R1 MS (FAB, 3-NBA/UCI tai LiJ) 168 106800

5 O

643 T 0ωΗβ3Ν07 (975), 982 (M + Li+) 10 „ 6__ t,xr 645 C57H8BCIN07 (933), 940 (M + Li+) 20

H, C

25 646 [I \ C59H94N07 (928), 935 (M + Li+) 30 647 Hl ° CMHe,NO, (929), 936 (M + Li*) 35

Esim. R1 I MS (FAB, 3-NBA/UCI tai LiJ) 169 106800

C I

5 648 C57He7CI2N07 (967), 974 (M + Li+)

» CT

649 CsgHegNp, (900), 907 (M + Li+) 15----- 650 C61H8lN07 (949), 956 (M + Li+) 20

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 610 - 611, saatiin 25 taulukon 71 esimerkkejä.

170 106800

Taulukko 71 v-, xö^” ιΧΛ~^ΛΛ,> err "

Esim. R’ MS (FAB, 3-NBA/LiCI tai LiJ) 15 651 H Ο50ΗωΝΟ6 (793), 800 (M+Li+) Ör 652 C57H89N06 (883), 890 (M + Li+) 20 9 ··! 25 653 C63H93N06 (959), 966 (M + LT) 30 | o__ 171 ' 106800

Esim. R’ MS (FAB, 3-NBA/UCI tai LiJ) 655 C^HaeCINOg (917), 924 (M + LT)

10 H3C

656 C£gHwNOe (912), 919 (M + U’) C H j 15___ JX' H C (j 657 3 Ο^Ηβ,ΝΟ, (913), 920 (M + Li+) 20

C I

··: 25 658 C57H87CI2N06 (951), 958 (M + Li+) rr 30 659 C^NA (884), 891 (M + Li+) 35

Esim. R1 MS (FAB, 3-NBA/UCI tai UJ) 172 106800 5 660 C61H9lNOe (933), 940 (M + Li+) 10

Esimerkki 661 ho . Γπ»^Λ/0Η 15 HO H 0 (y' h

H

H 0""‘ '""0 H

20 200 mg:aan (0,25 mmol) esimerkkiä 575 ja 0,052 ml:aan (0,38 mmol) trietyyliamiinia 30 ml:ssa THF:ää tiputettiin O eC:ssa 0,036 ml (0,38 mmol) kloorimuurahaishap-poetyyliesteriä. Sen jälkeen kun oli annettu seistä 15 mi-25 nuuttia 0 °C:ssa, tiputettiin liuos, jossa oli 66 mg (0,88 mmol) glysiiniä 7,55 ml:ssa 0,1 M NaOH:ta ja sekoitettiin vielä 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten lisättiin kyllästettyä natriumdivetyfosfaattiliuosta ja uutettiin 3 x THF:llä. Sen jälkeen, kun orgaaniset faasit oli kuivattu 30 ja haihdutettu, jäännös kromatografoitiin silikageelillä ... (CHCl3/metanoli/etikkahappo 16:4:1). Saanto: 180 mg (84 %) "esimerkkiä 661".

C50He2N2°9(854)/ MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 861 (M+Li*).

Vastaavasti, kuten esimerkissä 661, taulukoiden 35 61 -71 esimerkit muutettiin vastaaviksi glysiinijohdannai- siksi.

173 106800

Esimerkki 662

f oAr^so>H

5 ho ΛΡγ^ h

H o"'" V/VX "*0 H

10 300 mg:aan (0,38 mmol) esimerkkiä 611 ja 0,19 ml:aan (1,38 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa THF:ää tiputettiin 0 °C:ssa 0,13 ml (1,36 mmol) kloorimuurahaishappo-etyyliesteriä. Sen jälkeen, kun oli annettu seistä 15 mi- 15 nuuttia 0 °C:ssa, lisättiin liuos, jossa oli 300 mg (2,4 mmol) tauriinia 12 ml:ssa 0,1 M NaOHita. Sen jälkeen kun oli annettu seistä 24 tuntia huoneenlämpötilassa, työstettiin, kuten esimerkissä 661 kuvattiin. Saatiin 200 mg (59 %) "esimerkkiä 662".

20 C62He8N2010S(932), MS( FAB, 3-NBA/LiCl): 939 (M+Li+) .

Vastaavasti, kuten esimerkissä 662, taulukoiden 61 - 71 esimerkit muutettiin vastaaviksi tauriinijohdannaisiksi.

Esimerkki 663 * 25

HO

M 5 0 0^^-^ ""0 H

30 * · • · · 0H H9 Νγ''Χ

Me0"^0<OX jLj

H "Ό 0 0 H

• r 174 106800 1,0 g:aa (1,84 mmol) esimerkkiä 137, 170 mg:aa (0,91 mmol) 4,4'-dihydroksibifenyyliä ja 400 mg:aa (2,9 mmol) kaliumkarbonaattia sekoitettiin 20 ml:ssa DMSOrta 5 tunnin ajan 60 °C:ssa. Sitten lisättiin vettä ja uutet-5 tiin etikkaesterillä. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi oli kuivattu ja haihdutettu, jäännös kromatografoitiin silika-geelillä (sykloheksaani/etikkaesteri 1:4). Saanto: 340 mg (34 %) "esimerkkiä 663".

C66H98012(1082), MS( FAB, 3-NBA/LiCl): 1089 (M+Li+).

10 Esimerkki 664 is

Esimerkki 663 saippuoitiin esimerkille 663 kuvatun menetelmän mukaisesti "esimerkiksi 664”.

C64H94012( 1.054), MS( FAB, 3-NBA/LiCl): 1061 (M+Li*).

20 Esimerkki 665 0Me .

H 0 A c H 2 H

30 rV; »AC H2 ----- Me° N°/j I = _ r^^J^XOT^O M e

A c N '"/q H

35 H

175 106800 530 mg:aa (1,16 mmol) 3-amino-7a,12a-dihydroksi-kolaanihappometyyliesterihydrokloridia, 600 mg:aa (1,19 mmol) 7a,12a-diasetoksi-3-ketokolaanihappometyyliesteriä

Ja 180 mg:aa (2,86 mmol) natriumsyanoboorihydridiä sekoi-5 tettiln 30 ml:ssa absoluuttista metanolia 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten kaadettiin veteen, pH saatettiin 0,1 M Na0H:lla arvoon 9 ja uutettiin etikkaesterillä. Orgaaniset £aasit kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatogra-foimalla silikageelillä (sykloheksaani/etikkaesteri/tri-10 etyyliamiini 50:50:2) saatiin tulokseksi 360 mg (34 %) "esimerkkiä 665".

CS4He7N0lo( 909 ), MS( FAB, 3-NBA/LiCl): 916 (M+Li*).

Esimerkki 666

15 OH HO

ho oOl1· f0 0H

20 H N H

H

200 mg:aa (0,22 mmol) esimerkkiä 665 kuumennettiin 5 ml:ssa etanolia/10 ml:ssa 5 M NaOH:ta 3 tunnin ajan pa- 25 luujäähdyttäen. Lopuksi alkoholi haihdutettiin, saatettiin happameksi 1 M HClrllä ja muodostunut sakka imusuodatet-tiin ja kuivattiin. Saatiin 170 mg (97 %) "esimerkkiä 666".

C49H79N0e(797), MS( FAB, 3-NBA/LiCl): 804 (M+Li*).

30 Esimerkki 667 2Ac Acp M e I = . l^^rAo^OMe A c 0^^^/ A c

\ H H

176 106800 1,0 g:n (1,98 mmol) 7α,12a-diasetoksi-3-ketokolaa-nihappometyyliesteriä, 130 mg:n (0,98 mmol) 1,2-diamino-etaani-dihydrokloridia ja 300 mg:n (4,8 mmol) natriumsyaa-niboorihydridiä annettiin reagoida esimerkissä 665 kuva-5 tun menetelmän mukaisesti. Saatiin 740 mg (71 %) "esimerkkiä 667".

C5eH91N012(993), MS( FAB, 3-NBA/LiCl): 1000 (M+Li*).

Esimerkki 668

10 °H HO

H | Ξ - H

15 H H

200 mg (1,93 mmol) esimerkkiä 667 saippuoitiin, kuten esimerkille 666 oli kuvattu. Saatiin 140 mg (86 %) "esimerkkiä 668".

20 C50He4N2Oe(840), MS( FAB, 3-NBA/LiCl): 847 (M+Li*).

Vastaavasti, kuten esimerkeissä 667 ja 668, saatiin taulukon 72 esimerkkejä.

Taulukko 72 : 25

2H HO

H0'^°(| I = | i^jAo^OH

H -X-NH

H H

• .

177 106800 ssim. X MS (FAB, 3-NBA/UCI tai UJ) 669 -(CH2)3- C^H^NA (854), 861 (M+LT) 5 670 -(CH2)6- C^H^NA (896), 903 (M + LT) 671 -(CH2)12- CeoH^NA (980), 987 (M + LT) 672 -(CH2)2-0-(CH2)2- C52HB8N209 (884), 891 (M+Li+) 10

Esimerkki 673 15 . r"j^°^N-(cH2)12-N^ Η h H h 20 4,0 g:aa (9,8 mmol) kolihappoa, 1,0 g:aa (5 mmol) 1,12-diaminododekaania ja 2,46 g:aa (10 mmol) 2-etoksi-l-etoksi-karbonyyli-1,2-dihydrokinoliinia kuumennettiin 3 tunnin ajan 80 ml:ssa tolueenia paluujäähdyttäen. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoltiin silikageelillä i 25 (kloroformi/metanoli 6:1). Saanto: 3,0 g (63%) "esimerk kiä 673".

C60hio4N202(980), MS( FAB, 3-NBA/LiCl): 987 (M+Li*).

Vastaavasti, kuten esimerkissä 673, saatiin taulukon 73 esimerkkejä.

30

Taulukko 73

:: H 0''H

106800 Π“Ί MS (FAB, 3-NBA/UCI tai UJ) 674 -N-(CH2)3-N- 051ΗωΝ2Οβ (856), 863 (M + Li+)

5 I I

H H _ 675_ -N-(CH2)6-N- C^HmNA (898), 905 (M + Li+)

I I

10 H H ______ 676 o h h CgAooNAo (1012, 1019 (M + Li+) H H o 15 677 ΟαΗ,,ΝΑι (974), 981 (M + LT)

H H

20

Esimerkki 678 COOCH j COOCHj

>0 H c H

£ 7 C 1 NCX

6 7 5 A 67g 2,2 g (0,055 moolia) 60-%:ista natriumhydridisus-30 pensiota lisättiin argonatmosfäärissä 150 ml:aan kuivaa metanolia. Tähän lisätään tipoittain ja jäähdyttäen 9 ml (0,055 moolia) syanmetaanifosfonihappodietyyliesteriä 50 ml:ssa metanolia. Sen jälkeen, kun on annettu seistä 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, lisätään 20,7 g (0,05 35 moolia) 678 A:ta 300 ml:ssa metanolia ja sekoitetaan ohut- > · ♦ 179 106800 kerroskromatografiakontrollin alaisena 1-2 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos haihdutetaan kylmässä ja sitten jaetaan veden ja dikloorimetaanin välillä. Erottamisen jälkeen uutetaan dikloorimetaanilla, orgaaninen faasi pes-5 tään, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kro-matografoimalla Si02:lla.

Saanto: 17,5 g (82 %) esimerkkiä 678 MS(FAB,3-NBA/LiCl): 434 (M+Li*).

Esimerkki 679 COOCHj COOCHj

15 MCX

679 A 679

Vastaavasti, kuten esimerkki 678 esimerkistä 679A. Saanto: 49 % MS(FAB,3-NBA/LiCl): 434 (M+Li*).

Kromatografoinnin jälkeen saadaan 43-%:isena saan-20 tona kaksoissidosisomeerinen tuote 679 B, jolla on sama molekyylipaino, ja joka johtaa seuraavassa kuvatussa hyd-rauksessa samaan pisteeseen kuin 679.

Esimerkki 680

* 25 I I

cooch3 6 7 8 -*

H

' 680 30 C N 1 > « g (0,035 moolia) esimerkkiä 678 liuotettiin 500 ml:aan metanolia ja hydrattiin lisäten 5 g 10-%:ista palladium-hiiltä huoneenlämpötilassa ravistelulaitteessa. 35 Katalysaattori erotetaan, haihdutetaan ja jäännös kromato- 180 106800 grafoidaan Si02:lla. Saanto: 13,7 g (91 %) esimerkkiä 680 (3a-isomeeri esimerkin 684 analyysin mukaan).

MS(FAB,3-NBA/LiCl): 436 (M+Li*).

Esimerkki 681 COOCHj 6 7 9 -* 10 oh

CN

Vastaavasti, kuten esimerkki 680 esimerkistä 679. Saanto: 85 % MS(FAB,3-NBA/LiCl): 436 (M+Li*). (3a-isomeeri 15 esimerkin 685 tiedon mukaan).

Esimerkki 682 COOCHj ™ 6 8 0 -- JL Ly 20 f

^ '"O H

H2r 6 82 ’ 25 12 g (0,028 moolia) esimerkkiä 680 liuotetaan 300 ml:aan metanolia ja hydrataan 24 tunnin ajan lisäten 30 ml konsentroitua ammoniakkiliuosta ja 3,5 g 5-%:ista rodiumia Al203:n pinnalla 20 baarin paineessa ja huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen kun katalysaattori on erotettu, ja on 30 haihdutettu ja jäännös on kromatografoitu (Si02), saadaan esimerkki 682. Saanto: 9,8 g (81%) MS(FAB,3-NBA/LiCl): 440 (M+Li*), 434 (M+H+) (3a-isomeeri esimerkin 684 analyysin mukaan).

* 181 106800

Esimerkki 683 cooch3 5 681 -► H 2 10 Vastaavasti, kuten esimerkki 682 esimerkistä 681.

Saanto: 6,1 g (67%) MS(FAB,3-NBA/LiCl): 440 (M+Li*), 434 (M+H*) (3a-isomeeri esimerkin 685 analyysin mukaan).

Esimerkki 684 15 jj C00CH, 6 7 8 _„ 20 J 684 Η2ίΓ 15 g (0,035 moolia) esimerkkiä 678 liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja hydrataan 24 tunnin ajan lisäten 50 ml konsentroitua ammoniakkiliuosta ja 4 g 5-%:ista rodiumia 25 Al203:n pinnalla 25 baarin paineessa ja huoneenlämpötilas sa. Sen jälkeen kun on käsitelty edelleen esimerkissä 682 kuvatulla tavalla, saadaan tulokseksi raakatuote, joka puhdistetaan kromatografoimalla Si02:lla käyttäen dikloo-rimetaani/metanoli/kons. ammoniakkiliuosta = 100:15:5.

30 Saadaan 6,4 g (42 %) vähemmän polaarista 3B-684:ää ja ‘ 4,2 g (27,6 %) polaarisempaa 3a-684:ää.

MS(FAB,3-NBA/LiCl): 440 (M+Li*), 424 (M+H*) .

Vertailemalla ohutkerroskromatograf isesti esimerkin . 682 kanssa saadaan tulokseksi identtisyys esimerkin 3a-684 35 kanssa ja eroavaisuus esimerkkiin 36-684 nähden.

• · 182 106800

Esimerkki 685 COOCHj

, »» -. plID

h J 685

H2JT

10 Vastaavasti, kuten esimerkki 684 esimerkistä 679.

Saanto: 35 % (vähemmän polaarista) 3B-685:ttä ja 29 % (polaarisempaa) 3a-685:ttä. Vertailemalla ohutkerroskro-matografisesti esimerkin 683 kanssa saadaan tulokseksi identtisyys esimerkin 3a-685 kanssa.

15 MS( FAB, 3-NBA/LiCl): 440 (M+Li1), 434 (M+H1).

Esimerkki 686

ohN/N

COOCHj Av. Av COOCHj 20

YY"''0 H 0 f" Av "'Ό H

A 4-oV

686A H 686 * 25 899,4 mg (2 mmol) amiinia 678 liuotetaan 15 ml:aan dioksaani/vettä = 2/1 ja jäällä jäähdyttäen lisätään 5 ml 1 N NaOH:ta. Tähän lisätään 0 °C:ssa 480 mg (2,2 mmol) py-rohiilihappo-di-tert.-butyyliesteriä ja sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktion päätyttyä diok-... 30 saani poistetaan vakuumissa, vesipitoinen faasi kerroste- m taan etikkaesterillä ja jäällä jäähdyttäen pH saatetaan laimennetulla KHS04-liuoksella arvoon 2. Uutetaan neutraalisti, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla Si02:lla. Saanto: 792 mg (72 %) esimerk-35 kiä 686. MS(FAB,3-NBA/LiCl): 556 (M+Li1).

«

Esimerkki 687 183 · 106800

OH

C00H

5 68 6 -►

--O^^IT

H 687 10 2,75 g (5 irnnol) esimerkkiä 686 liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja sekoitetaan 2 ml:n kanssa 2 N NaOH:ta yön ajan huoneenlämpötilassa. Sitten laimennetaan vedellä, me-tanoli poistetaan vakuumissa ja saatetaan happameksi li- 15 säämällä tipoittain KHS04-liuosta, kunnes on muodostunut sakka. Tämän jälkeen imusuodatetaan ja jäännös suodatetaan Si02:n läpi. Saanto: 1,79 g (67 %) esimerkkiä 687.

MS(FAB,3-NBA, LiCl): 543 (M+Li*).

Esimerkki 688

20 HO

I C H 3 6 8 7 ---

j ]^\ (Τ'- N "/q H

" 25 vA ^ flJ

>0 '"O H c o q H 688 1,35 g (3 mmol) esimerkkiä 686 A liuotetaan 50 ml:aan etikkaesteriä ja lisätään 0,5 ml trietyyliamiinia.

... 30 Tähän lisätään 0,85 g 1,2-dihydro-2-etoksikinoliini-l-kar- boksyylihappoetyyliesteriä (EEDQ) ja 1,6 g (3 mmol) esimerkkiä 687 ja sekoitetaan 4-5 tuntia paluujäähdyttäen. Reaktion päätyttyä laimennetaan etikkaesterillä, pestään kyllästetyllä kaliumvetysulfaattiliuoksella ja vedellä, • · 106800 184 kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kromatografoldaan S102:lla. Saanto: 2,46 g (85 %) esimerkkiä 688. MS(FAB,3-NBA, LiCl): 974 (M+Li*).

Esimerkki 689 5 HO γ-.

! H

10 0 "

H , _ Q

H 689 2 g (2,07 mmol) esimerkkiä 688 saippuoidaan 20 15 ml:ssa metanolia 2 ml:11a 2 N NaOH:ta kuten esimerkissä 687 on kuvattu.

Saanto: 1,66 g (84%) esimerkkiä 689. MS(FAB,3-NBA,LiCl): 960 (M+Li*).

Reaktiojärjestyksen 686 A -> 686 -> 687 -> 688 -> 20 689 mukaisesti valmistetaan seuraavia esimerkkejä:

Esimerkkiä 690 esimerkistä 682

·: 30 H

0

\ A

N H 0-- MS(FAB,3-NBA,LiCl): 944 (M+Li*).

35 • ·

Esimerkkiä 691 esimerkistä 683 106800 γν cooh o ΗγΛ o^n ^'^^n^s0 h

10 I I

•ΝΗ^'Ο-- 15 MS(FAB,3-NBA,LiCl): 944 (M+Li*).

Esimerkki 692 on j^s-A COOCHj 20 (^'"X C00CHJ f x CH '0H L ,^Μ-XcOOCH, CH Γ /Ui JLy

692 A I r YY

:· 25 Xv^vA^Jn^'''0h 69 2 30 g (0,067 moolia) esimerkkiä 692 A liuotetaan 1 litraan metanolia ja hydrataan vastaavasti, kuten esimerkissä 684. Erottamalla raakatuote kromatografisesti saadaan tulokseksi päätuotteiden ohella 1,28 g (4,3 %) 30 esimerkkiä 692.

I · « MS(FAB,3-NBA,LiCl): 889 (M+Li*).

• ·

Esimerkki 693 186 106800

OH N^N

C00H

OH

69 2 -* f I

COOH

10 ^NH

^S“/'v/vA^>^ H 693 1,2 g (1,36 mmol) esimerkkiä 692 liuotetaan 10 15 ml:aan metanolia ja saippuoidaan 1 ml:11a 2 N NaOH:ta sekoittaen yön ajan. Sitten laimennetaan vedellä, metanoli poistetaan vakuumissa ja tuote saostetaan lisäämällä 2 N HCl:ää. Raakatuote puhdistetaan suodattamalla pylvään läpi. Saanto: 0,96 g (83 %) esimerkkiä 693.

20 MS(FAB,3-NBA,LiCl): 861 (M+Li*).

Esimerkki 694

OH OH

C 0 0 C H ^ C00CH3 i I ] + 6 8 6 A -- jL JL J · Λ u \ O^^^^-'''ΟΗ "0 H OH Y^| C00CH, 6 9 4 A II)

Ί^Η-^- Γ I

H 694 30 • a · .· 449 mg (1 mmol) esimerkkiä 686 A liuotetaan 15 ml:aan kuivaa metanolia. Tähän lisätään 420 mg (1 mmol) esimerkkiä 694A ja 80 mg (1,3 mmol) natriumsyaaniboorihyd-ridiä ja sekoitetaan yön ajan huoneenlämpötilassa. Tämän 35 jälkeen haihdutetaan, jäännös jaetaan veden ja dikloorime-

• I

187 106800 taanin välillä ja orgaanisen faasin jäännös puhdistetaan kromatografoimalla (Si02).

Saanto: 450 mg (53%) esimerkkiä 694.

MS(FAB,3-NBA,LiCl): 861 (M+Li*) .

5 Esimerkki 695 oh

C00H

io L1J. . ^ '""0 H OH N/\| ^ cooh 69 4 -► [ \ 15 695 200 mg (0,23 mmol) esimerkkiä 694 liuotetaan 5 ml:aan metanolia ja saippuoidaan 0,5 ml:11a 2 N NaOH:ta, kuten esimerkissä 693 on kuvattu. Saanto: 180 mg (95 %) 20 esimerkkiä 695.

MS(FAB,3-NBA, LiCl): 823 (M+Li*), 827 (M+H*).

Esimerkki 696

OH

r^-Λ C00C H3 zo OH \ / 686 A -* >C ^ f ΊΓ /

H

6ge 30 «tt 4,49 mg:aan (1 mmol) esimerkkiä 686 A lisätään 30 ml:ssa kuivaa etikkaesteriä 0,15 ml trietyyliamiinia, 273 mg (1,1 moolia) EEDQ:ta ja 408 mg (1 mmol) kolihappoa ja lämmitetään 4 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Reaktion 35 päätyttyä laimennetaan noin 100 ml:11a etikkaesteriä, pes- 188 106800 tään KHS04-l±uoksella ja orgaanisen faasin jäännös puhdistetaan kromatografoimalla. Saanto: 597 mg (71 %) esimerkkiä 696.

MS(FAB,3-NBA,LiCl): 847 (M+Li*).

5 Esimerkki 697

OH

COOH

6 9 6 -» AjT λ 10 I ">° n 'vAa, ρ-ΑΛ/ l\y 0 H 697 500 mg (0,6 mmol) esimerkkiä 696 saippuoidaan 15 15 ml:ssa etanolia 1,5 ml:11a 2 N NaOHrta, kuten esimerkissä 693 on kuvattu. Saanto: 452 mg (91 %) esimerkkiä 697. MS(FAB,3-NBA,LiCl): 833 (M+Li*).

Esimerkki 698 oh

20 ? I I

—k COONo 6 9 7 -*

^XX>° »v-kA^.„0H

• ... 25 698 413 mg (0,5 mmol) esimerkkiä 697 liuotetaan 3-5 ml:aan kuivaa metanolia ja lisätään yksi ekvivalentti 1 M NaOH-liuosta metanolissa. Lisäämällä kuivaa eetteriä saos-30 tuu natriumsuola 698, lopuksi imusuodatetaan ja kuivataan. Saanto: 390 mg (92 %) esimerkkiä 698.

MS(FAB,3-NBA): 849 (M+Li*).

Reaktiojärjestyksen 686 A -> 696 -> 697 mukaisesti valmistetaan seuraavia esimerkkejä: 189 106800

z Q

o —I

° < ° ω / z ^ Λ

\ co +2 C

/ \ / ΞΕ CD + + z v \ ° 2 g, s °'" \ / \ co £: £ \ / 5 co ω \ < .

(ft ·Η ·Η Ί 00 M U) S a: o A! o I 40 . o ft o ft / ·· a -a ω ft z m +j ω ro roro I -H Ό A *σ Ä

/ -P O -H O -H

(L X G H UI H

“ 3 0) O HO

Ό Ui X S X

_a___ / Xo / Xo / \ I x / \ / ' —j—( p ' —4-( o 5» V, v v z z o o

CC

ero o h ro o ω CD h-

Im I I

106800 ’ Ö □ <

CQ

Z

CO C

g + g, $ o S 00 + < o CD ä 00 iö CD Λ ♦· ·Η

3 rH

H O

-P Λί

M O

3 J-»

Ό -H

M _^_ *

3C

O

tr e _ •H jz

M O

W f'' 191 106800 0 n < λ % _ {~i t 5

\_/\ ί S

/ \ /= CO t —)-( P 2 δ m / \ ί ______ o )-Γ \ / o ^ / ·· / \ 4-> O,

/ \ -rl HJ

< ) -MX

\ / 3 ^ ö!

\-f Ό O S

V H Ä ® O - I ---------

O

IC

T

O

o /— ° / \ / -° / —^/ o \c z

CC

1 CJ

te O

w f*» 192 106800 ö ‘3 < co 2 οό r_ “ + j£ δ co £: 2 oo + o · a •p a -h ia -p Ä X --rt _ a ·η oo Ό 0 00

« ύ (O

zn o o /— ° / \ / ac

/ —/—( P

" 'z 3: tr e _ •H oo

m O

W h- 193 106800

Esimerkki 704

C00H

0 Hv"° H

10

Kenodesoksikolihaposta + esimerkistä 682 MS(FAB,3-NBA,LiCl): 801 (M+Li+).

Esimerkki 705 15 X ..

C00H

0 H

25 Ursodesoksikolihaposta + esimerkistä 683 MS(FAB,3-NBA,LiCl): 801 (M+Li*).

• · 106800

Esimerkki 706

C00H

10 H H

Ursodesoksikolihaposta + esimerkistä 682 MS(FAB,3-NBA,LiCl): 801 (M+Li1).

• · · « • .

« 195 106800 ω1 ζ Α. h “ + 2 _ 2

to o Q

Σ □ S

OC

ο ο /— ° \ χ \ /\ ο V—r Ν ο / \ f SL ° / \ / >— ο —/ \ / ο ΐ"·/ )-ί )—y J Ä Λ-/ S.-Q-/ V Μβ \__ Ο *—^ ft \ ω χ m Ζ 0) ζ Λ _ <ϋ ·Η 31 +J Η I 10 ο ce ·Η Λί Ό Λ + >ι + / \ / ^ «~τ\ Ρ * ο / y—^ ο· ^ rc ο β Η Ν.

(0 Ο

W

« « 196 106800 m" z ^

CO O

-J -I

9 + + £ _ s 5 w ϋ £ £: 2E !□ CO cö x u o o r— o

/ \ / X

' ) ( O

X / \ <? 0*"\ }—\

·( \ Ή -H

\ / W (0 MO \__ O <0 O (0 *P CO +j CO +j

to _Γ* <u to (U CO

a) Ξ »o o ό o 0) o Q4 o 04 •p co ns c rt w p ä <u ,c

♦h p -H x «H

Ό rH fH

£ O . O

>1 + Λί + * ^ ^

\ { O

: ' —A-( p / \ / oc / \_F * —\-( p

V V

ac Se * o o

CC

e 00 o) ä 00 H _^ ^ 197 106800 Z ^ CO +2

_J

m + (£ _ 2 § Q δ

X

(_> o

O

/~ω / \ / χ —ί—( ° X / \ i «=>>"{ · >—\ ia

\_( \ -P

\ / m “7—V o / \ a.

\ / «

«o x—( X

4-> H

K \ n-l 01 o <u i .* +J o en 4-i

Ή -H

Ό i-H

A

* + %

X

o ‘ cc m % ° | 5 I ^ » 198 106800

Esimerkki 711

COOH

10 0 H

Kolihaposta + esimerkistä 3B-684 MS(FAB,3-NBA,LiCl): 817 (M+Li1 ) .

Esimerkki 712 15

C00H

20

Mly n

0 H

25 Kolihaposta + esimerkistä 3B-685 MS(FAB,3-NBA,LiCl): 817 (M+Li1 ).

·« · 199 106800

Esimerkki 713

H °H

10 0 H'"° H

Ursodesoksikolihaposta + esimerkistä 36-685 MS(FAB,3-NBA,LiCl): 801 (M+Li*).

Esimerkki 714 15 . ^ oh

COOCHj· C00H

20 ΓΛ^Λ^'''/0Η ^kAsAoH

CN CN

714 A 714 446 mg (1 mmol) esimerkkiä 714A saippuoitiin 40 ml:ssa etanolia 2 ml:11a puoliksikonsentroitua natronli-25 peää sekoittaen yön ajan. Laimennetaan vedellä, etanoli poistetaan vakuumissa ja 714 seostetaan saattamalla laimennetulla suolahapolla happameksi. Tuote imusuodatetaan ja pestään edelleen vedellä ja kuivataan.

Saanto: 420 mg (97 %).

30 MS(FAB,3-NBA,LiCl): 438 (M+Li+).

• · • · « .

200 106800

Esimerkki 715

OH

cooch4 5 7 1 4 + 68 6 A -"

7 15 CN

449 mg (1 mmol) esimerkkiä 686 A liuotettiin 30 10 ml:aan kuivaa THF:ää ja lisättiin 0,14 ml trietyyliamiinia ja 1,1 moolia EEDQ:ta. Tähän lisätään 432 mg (1 mmol) esimerkkiä 714 ja lämmitetään 6 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Reaktion päätyttyä haihdutetaan, liuotetaan etikkaesteriin ja pestään KHS04-liuoksella ja vedellä. Orgaanisen faasin 15 jäännös puhdistetaan kromatografisesti. Saadaan 587 mg (68 %) esimerkkiä 715.

MS(FAB,3-NBA,LiCl): 870 (M+Li*).

Esimerkki 716a 20 OH ^γ^Χ.

γ^Χ-Λ COOCHj 71 s —-

25 f 1 J

H2N"X^X^""0H

7 1 6 2 g (2,3 moolia) esimerkkiä 715 hydrataan 24 tunnin ajan 50 ml:ssa metanolia ja 5 ml:ssa konsentroitua NH3-30 liuosta käyttäen 0,3 g 5-%:ista rodiumia Al203:n pinnalla *’ 20 baarin paineessa ja huoneenlämpötilassa. Katalysaattori imusuodatetaan, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatograf isesti . Saanto: 1,5 g (75%) esimerkkiä 716.

MS(FAB,3-NBA/LiCl): 874 (M+Li* ) .

• · 4

Esimerkki 716b 201 106800 688 -> 716 5 484 mg (0,5 mmol) esimerkkiä 688 lisättiin jääh dyttäen valmistettuun seokseen, jossa oli 25 ml metanolia 1,5 ml:ssa asetyylikloridia ja sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa (reaktion kontrolli ohutkerroskromatogra-fiällä (DC)). Reaktion päätyttyä neutraloidaan konsentroi-10 dulla NH3-liuoksella, haihdutetaan vakuumissa ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti (Si02). Saadaan 247 mg (58 %) esimerkkiä 716, joka on DC:n ja MS:n mukaan identtinen kohdassa a) valmistetun aineen kanssa.

Esimerkki 717

15 0 H \/X

Oh C0°H

716 -► 1 J

20 Γ T H

h2n^ 717 1,2 g (1,38 mmol) esimerkkiä 716 liuotetaan 20 25 ml:aan metanolia ja saippuoidaan 2 ml:11a puoliksikonsen-troitua natronlipeää sekoittaen yön ajan. Laimennetaan vedellä, metanoli poistetaan vakuumissa ja aminohappo 717 seostetaan saattamalla varovasti happameksi. Sakka imusuo-datetaan ja pestään edelleen vedellä ja kuivataan. Saanto: 30 1,1 g (93 %).

- *' MS( FAB, 3-NBA, LiCl): 860 (M+Li*).

Reaktiojärjestyksen (714 A) -> 714 -> 715 -> 716 -> 717 mukaisesti valmistetaan seuraavia esimerkkiaineita (718 - 725): 202 ' 106800 ί ” =3 h h 5 Η + + 2 S 2 2 » Ö g ? S _J oo oo

P

3 + ω + < -¾ ^ to 1- to -S -»-00 CO 00 w n- to ω to z z o o O o /—<-> >—o \ / \ οΐ"··( > e CM \ /-U * \ CD r-^ / \ \ CD /A—( p * / \ f i = / \ / οιι·-< )-c z M) \ / o \_y \_/ ” " 'z «N Cs* z n: _o___ .§ CO O) ω Γ ΖΓ W N* f"- 2“ 106800 m" ” =» h h b 0 H + + +

1 ä 2 S S

H) Π 'i U M" s y rt- ^ ^ 2 _j ω co co •p

Xl + co + +

p O CO M- CO ^ CM

-o 00 CO >- CO T- CO

w (O CO N· CO Is· CO

XXX

o o o

O O O

J-O /—o i—o

Cflr H\J

^ / 'o / / \ / ^ / \ 3C f \ / ^ 7—\ #* C -)—( P /—\ /* ^ ''z ^ 'z ^ ^ IN ·**

^ XX X

o m *

J O 1- CM

tn CM CM CM

w r-- h- r- 204 106800 m" * ^ ~ CO n i_ to -h +

1 5 E

ϊ£ ö 8 2 _j co +j •H ^L.

+J +

3 ^ CO

rg CO CO

H CO CO

□C

O

o /— °

/\ / X

7 —>—< o X / \ /·

o n·· ^ )-C

c\i ,___ \ o / \\ \ ° / \ / *

/ ) —( O

"" \c

«N

J5__

•S CO

in CM

W f'- 205 106800

Esimerkki 724

OH

C00H

715 -1

Jj o h

· "//0 H

CN 724 10 432 mg (0,5 mmol) esimerkkiä 715 saippuoidaan 15 ml:ssa metanolia 1,5 ml:11a 12 N NaOH:ta, kuten esimerkissä 717 on kuvattu. Saanto: 318 mg (75%) esimerkkiä 724. MS(FAB,3-NBA,LiCl): 856 (M+Li+).

15 Reaktiojärjestyksen 714 -> 715 -> 724 mukaisesti valmistetaan seuraavia esimerkkiaineita (725 - 729): « « 206 106800

CO

z ^ ^ CO +_ ♦_ -I _l ω + + g, _ g, S, “SS § S -J CO 00 +> 2+00 +

3 Tl- to Ti CM

T3 f- 00 i—OO

« f- CO h- CO

3: at

O O

/~° /-O

/ —)-( o / \ / 1 IE / \ f ' -J-( o CM \ \ / CU ^ \ CM \ /X / \\ " ^ cu y-< 7 * ( ° * / /-\ P \ ' 2 V_/“\ -vv_? 1 \ / o H'-( y-; Ύ- / \ '--/ \ CU \_/ \ /

\ Z

X *-O

T“*

CU

·' LO co S cvi cm W Γ" N- 106800 < m z ^ ^ ^ CO ♦ +~1 1 '3 '3 Z3 " <5 + + + £ 2 5 Έ tn n o o o ΰ y ^ Tr ^ S _I CO CO .00

•P

£ + + < + <

3 Ti- CO O CD t- CD

7, 1- CO CO CO CO CO

® CO CD CD CD CD

x x x o o o o o o

y-O ' / <_> y O

/ \ / X / \ f X / \ / X

' / —j-( O / 1 —4-f p ' —4 ( O

\ y / O H"Y y ^ O ι»··Υ y —y 0, ^ On ^ On ^ % % %

\ z \ a= \ Z

—o ^—o 1—o 0

•H CO DJ

to CM CM CM

ω h» N· N· • _ _____ ·

Esimerkki 730 208 . 106800

OH

COOCHj

5 o^COC 730 A

(CH,),-NH, OH γ\ COOCHj h 7 50 2,1 g:aa (4 mmol) esimerkkiä 730 A lämmitetään 50 ml:ssa kuivaa THF:ää 0,6 ml:n kanssa trietyyliamiinia, 15 1,1 g:n kanssa (4,4 mmol) EEDQ:ta ja 1,64 g:n kanssa (4 mmol) kolihappoa 8 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Reaktion päätyttyä haihdutetaan, liuotetaan etikkaesteriin, liuos pestään KHS04-liuoksella ja vedellä ja orgaanisen faasin jäännös puhdistetaan kromatografisesti. Saanto: 20 2,48 g (68 %) esimerkkiä 730.

MS(FAB,3-NBA,LiCl): 919 (M+Li*) .

Esimerkki 731 OH Ύ\

C00H

25 7 3 0 -► H0,k>^-"0H 73, 30 2 g (2,2 mmol) esimerkkiä 730 saippuoidaan 30 * ml:ssa metanolia 3 ml:11a 2 N NaOH:ta, kuten esimerkissä 724 on kuvattu. Saanto: 168 g (85 %) esimerkkiä 731.

MS(FAB,3-NBA,LiCl): 905 (M+Li*).

35 Reaktiojärjestyksen 730 A -> 730 -> 731 mukaisesti valmistetaan seuraavia esimerkkiaineita (732 - 734): ·« 209 106800 ΖΣ

O

\_m / \ 1 1 ζ ^ ^ —7—( ρ ώ +Γ Γ Ξ, / \_—I _ι '—\ / ί _ 2 2 /Λ £ ö g s

S, ) S J CO CO

° o S) \ a ia > ia o m / O (Ö MÄ

/ c λ n -H

\ 0) -H a rH

/ o λ: ( -rl -H tn \ < w < Ai

\ X X ^ O

/ 3 0 0 OM

/ Ό . rr\ m CO <1) \ W K Φ fs» Ό Z I--2-- / / \ I ζς / \ f zr.

/ -A-( p ' —A-l o o o z 3: 0

% CM CO

.. M CO CO

:* ω k • * 210 106800 έ ζ λ C0 1_ _ι m +

g, _ E

w o § S —I o i

O

f

CO

w o .p + a •H ^ rö +J < Λ λ; f-, -h 3 S ^ •d P o

H f^· M

/ / \ J 32

/ -J-( O

a: / \ i O !'···( V—< o

X

O

s

•H

r°j CO

w fv.

· 211 106800

Esimerkki 735 COOCHj C00CHi

V 0 "°H H

735 A OH 735 3,1 g:aan (7,4 mmol) esimerkkiä 735 A lisätään 10 30 ml:ssa isopropanolia paluujäähdyttäen liuos, jossa on 2,33 g hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 4,57 g natrium-asetaattia 10 ml:ssa vettä ja lämmitetään 4 tuntia paluu-jäähdyttäen. Reaktion päätyttyä lisätään vettä, isopropa-noli poistetaan osittain vakuumissa ja ravistellaan suuren 15 määrän dikloorimetaania kanssa. Orgaanisen faasin jäännös puhdistetaan kromatografisesti. Saanto: 2,7 g (84 %) esimerkkiä 735.

MS(FAB,3-NBA,LiCl): 422 (M+Li*), 436 (M+H*).

Esimerkki 736 20

OH

C00CH, 7 3 5 -► · 25 N H f>0H 736 2 g:aa (4,6 mmol) esimerkkiä 735 hydrataan 24 tuntia 50 ml:ssa metanolia käyttäen 200 mg 10-%:ista palla-dium/hiiltä 20 baarin H2-paineessa ja huoneenlämpötilassa. 30 Katalysaattori erotetaan, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti. Saanto: 1,56 g (80 %) esimerkkiä 736.

MS(FAB,3-NBA,LiCl): 428 (M+Li*), 422 (M+H+).

Esimerkki 736 ei ole ohutkerroskromatografian mu-35 kaan (Si02; dikloorimetaani/metanoli/kons. NH3-liuos = 100:15:5) identtinen 36-isomeerisen amiinin kanssa.

212 106800

Esimerkki 737 ho COOCHj 7 3 6 -► Ιί/ 0^Ν""·^Λ^'>0Η H o""" ''“"o H 7 3 7 10 842 mg:aa (2 mmol) kuumennetaan 50 ml:ssa kuivaa THF:ää 0,15 ml: n kanssa trietyyliamiinia, 2,2 mmoolin kanssa EEDQ:ta ja 820 mg:n kanssa (2 mmol) kolihappoa 6 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sitten haihdutetaan, liuotetaan etikkaesteriin ja ravistellaan KHS04-liuoksen ja ve-15 den kanssa ja orgaanisen faasin jäännös puhdistetaan kro-matografisesti. Saanto: 926 mg (57 %).

MS(FAB,3-NBA,LiCl): 819 (M+Li* ) .

Esimerkki 738

OH

20 f 1

COOH

7 3 7 - 25 0 H 737 ·· 200 mg (0,25 mmol) esimerkkiä 737 saippuoidaan 15 ml:ssa metanolia 1,5 ml:n kanssa puoliksi konsentroitua Na0H:ta, kuten esimerkissä 724 kuvattiin. Saanto: 162 mg 30 (82 %) esimerkkiä 738.

MS(FAB,3-NBA): 798,6 (M+H*).

Reaktiojärjestyksen 735 A -> 735 -> 736 -> 737 -> 738 mukaisesti valmistetaan seuraavia esimerkkiaineita.

·.___ 213 106800 ω 2 ^ ^ CO +~" '

-XXI

5 + + + ί 2 Σ Σ

m CO CO CO

5¾ CO CD 00 ^ N h- N-

Csl------ ' - ----------- - 0

1 II II

= O -H O -H

— q r-t £0 f—I

m 0) O MO O

M Λ! 3 X Oi Z 4J tH -H + Oi I-ri w m rt Ρ+ΛίΟ + M O < Ä a: o Oi o Oi ^ ή 3 <o in Oi CDinOi CO·-1

OCOOJO CO<D>e KO

w k ό λ κ-σχ: cd λ; o

X X X

o o o o o o /—<-> j-u .-

/ \ / Ä / \ / 1 / \ / X

* / \_1 / \ ? / \ f CM \ ·..

"x 'X "x o o o T— σ • * 4 . -H CD O T- « CO ^ £

W K K K

214 106800

S

z ^ co 2 + j£ s

§ S

2 N-

O

. a p + a •h ^ ui

Ji rp. H 3 ö) i—4

Ό £r O H CD M

X

O

%

CM

0 /-\\ \ ° / \ 1 ^ f —)-( o x / \ υ o *" \ /\ "x o o *: e

•H CM

m ΐ+

ω S

.•li 215 1C6800

Esimerkki 743

oh 'N'-'-'N

coo-ch2 -o

H H

7 4 3 A ?ΗΝΥ^) C00-CH2-CsH5 i o Λ 'Ao^Xq,/ ·>0 h H H 743 1 g:aan (2,45 mmol) kolihappoa lisätään 15 ml:ssa 15 kuivaa THF:ää 0 °C:ssa 4 ekvivalenttia trifluorietikkahap-poanhydridiä ja sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Jäällä jäähdyttäen lisätään 1,04 g (2,01 mmol) kolihappo-bent syy lies teriä THF:ssä ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön ajan. Jäällä jäähdyttäen lisätään noin 2,5 ml kon-20 sentroitua NH3-liuosta ja sekoitetaan useamman tunnin ajan DC-kontrollin alaisena. Reaktion päätyttyä haihdutetaan edelleen kylmässä ja jäännös jaetaan suuren määrän eetteriä ja NaHCOj-liuoksen välillä. Orgaaninen faasi pestään NaHCOj-liuoksella ja vedellä, haihdutetaan ja jäännös puh-25 distetaan kromatografisesti. Saanto: 1,14 g (64 %) esimerkkiä 743.

MS(FAB,3-NBA,LiCl): 896 (M+H1).

Esimerkki 744

OH

v 30 X '

C00H

7 4 3 1 r- μ

35 CI

ΗΟ^^^^^ΟΗ 744 · · 106800 216 1 g: aa (1,12 mmol) esimerkkiä 743 hydrataan 10 ml:ssa THF:ää käyttäen 200 mg 10-%:ista palladiumia hiilen pinnalla ravistelulaitteessa huoneenlämpötilassa. Reaktion päätyttyä katalysaattori erotetaan, haihdutetaan ja jään-5 nös puhdistetaan kromatografisesti. Saanto: 828 mg (92 %) esimerkkiä 744.

MS(FAB,3-NBA,LiCl): 806 (M+Li*).

Reaktiojärjestyksen 743 A -> 743 -> 744 mukaisesti valmistettiin seuraavla esimerkkiaineita (745 - 747).

10

OH

C00H

15 G'-°........

Esim. G1 Edukti MS (FAB, 3-NBA,

LiCl) 20 745 743 A + kenodesoksi- f kolihappo h ___ 25 746 743 A + litokoli- s—happo H Il 30 " > * · .v

Esimerkki 747 106800 217

OH

C00H

5 oh V\ H o"'"" H 744 10 ' 44 MS (FAB, 3-NBA, L1C1) ϊ 806 (M+Li*).

3-B-OH-kolihappobentsyyl±esteristä + kolihaposta. Esimerkki 748 15

OH

7 0 7 -► SOjNo

20 r^Ar>-/ H

H0*'-'k^kk>0H 74g 826 mg (1 mmol) esimerkkiä 707 ja 1,4 mmol EEDQrta 25 liuotettiin 8 ml:aan kuivaa, puhdistettua dimetyyliform-amidia ja lisättiin 0,18 ml trietyyliamiinia ja 140 mg (1 mmol) tauriinia. Liuosta lämmitetään 15 minuutin ajan 90 *C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 40 ml kuivaa eetteriä. Tuotteen saostumista täydennetään antamalla 30 seistä yön ajan jääkaapissa. Liuos dekantoidaan, sakka pestään eetterillä, imusuodatetaan ja kuivataan ilmassa. Tuote liuotetaan 5 ml:aan 0,2 N metanolipitoista NaOHita, liuokseen lisätään 40 ml kuivaa eetteriä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan jäällä jäähdyttäen. Muodostunut sakka imu-35 suodatetaan ja kuivataan eksikaattorissa. Edelleen puhdis- • 106800 218 tus tapahtuu käänteisfaasikromatografiaa käyttäen. Saanto: 806 mg (84 %) esimerkkiä 748.

MS(FAB,3-NBA): 956 (M+H+).

Reaktiojärjestyksen 707 -> 748 mukaisesti valmis-5 tettiin seuraavia esimerkkiaineita.

« • « ^ 219 106800 m CO I 1 s i 1

-> LL

V) c5 CO

5 5 S

»O +J

° 3 CO O)

ίο Ό N· CO

> -~- \ ° / o 31 =^y \ ? x C^) g o ·"-/ V——s. ie / \ ί I \_/ \ oi···/ y-i oa \ / \—/ \ o ·.

Ϊ ( o '

Z1 1-=C

rl y_/\ / \ j 31 ^ -7 ( ;P O...../ y-ί

Vx W

o o tr

E

•H O) O

w ^ in ω n- · 220 106800 m z ^ ^

ro £T

x x ω + + j£ E 2 § ° s ^ CD O) Ή -μ a CM «-

5 P P

« ^_ / ^ o / ^ o / \ 7 X / \ / 3= —7-\ P ^ —-7—( · 4? / \—^ o ( y—c Z — I _ = - = / \ J x / \ / —7—( p / \ 0„../ \—/ v ) \

Vx o

O X

DC

.§ T- OJ

w in m ω 221 . 106800

CO

2 co .

X X

ω + + j£ 2 2 w § o ^ CD O)

H

4J

s O CO

e o o ω r- h> / 'o / vo / \ / x / \ / i

—7-( P —7-( · P

o o x 3: cc co ω h> ·"- * · _ _____. _ »· · 222 106800 m z ” +x 2 + g, s w § S O)

•H

4J

I § ό sr ω ^ / ^ o / \ / 31 3Γ / \

on'·/ ^-C

z— z / o / \ / z -7-\ ° \z o tr ε ··-* in s ie • ·

Claims

223 106800

1 I -[-(N).-A-N-C-{CH2L-C-lr-N-Bt- || q | 1 (III) *-1 L2 L3 5 jossa A on alkyleeniketju, joka on haarautunut tai haarautuma-ton, tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja joka ketju voi olla mahdollisesti katkaistu hapella, rikillä tai aryleenillä, erityisesti fenyleenillä, jolloin liittyminen tapahtuu 10 ryhmän O ^ tai ^ g kautta 15 ja ketju sisältää yhteensä 2 - 12, edullisesti 2-6 sil-taj äsentä, B on alkyleeniketju, joka on haarautunut tai haarautuma-ton, tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja joka ketju voi olla mahdollisesti katkaistu hapella, rikillä tai aryleenillä, 20 erityisesti fenyleenillä, jolloin liittyminen tapahtuu ryhmän 0“ ' tai kautta ... 25 ja ketju sisältää yhteensä 2-18, edullisesti 2-12 ket-jujäsentä, Lx, L2, L3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja niillä on L:n merkitys, ja 30 q on 0 - 5, r on 0 tai 1, s on 0 tai 1 ja t on 0 tai 1 ja G2 on yhdiste, jolla on yleinen kaava IV 227 . 106800 O

87 R8 \i CHjT Y 5 j"5 h uv) H " 1 .. 8 — «··

10. R jossa Y ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä ja R7 - R10 merkitsevät parina R7 ja R8 tai R9 ja R10 kulloinkin yhdessä karbonyyliryhmän happiatomia tai ne ovat yksittäin 15 ja kulloinkin toisistaan riippumatta H, OT, -ST, -NHT, o O O o 5 J S . cS-T. -S-C-T, -NH-C-T# -tf-f-or. -0-I.GT, -ξ-OT, -Μ.**-* OL O O O 20 jolloin L:llä ja T:llä on Gl:n kohdalla ilmoitettu merkitys, samoin sillä rajoituksella, että G2:sta lähtee yhteensä ainoastaan yksi vapaa valenssi ryhmän X sidosta varten, edellyttäen, että kaavan I mukainen sappihappojoh-dannainen ei ole 25 35 k. «" »· » · 228 . . 106800 eikä U« m a A^Tr^ V5 \ IsI 0H \ \ R RH'^

10 HO \ / OH \=/ / R RN^ *' lT 20 jossa R on H tai OH, tunnettu siitä, että a) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on yksinkertainen sidos, saatetaan G1:n ja G2:n sopivat reaktiokykyiset muodot reagoimaan 25 keskenään sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on kaavan III mukainen siltaryhmä, a) saatetaan Gl-X:n reaktiokykyinen muoto reagoimaan G2:n kanssa tai 30 β) saatetaan G2-X:n reaktiokykyinen muoto reagomaan Gl:n kanssa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti tai c) Gl-Xl ja G2-X2 saatetaan reagoimaan keskenään sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, erityisesti 35 kondensaatio- tai substituutioreaktiolla, jolloin saaadaan 106800 kaavan I mukainen yhdiste (G1-X-G2), jossa X on Xl:stä ja X2:sta muodostunut kovalenttinen sidos.

1 I -O-P-OT, -O-S-OT tai eT 30 1 1 OL o jolloin L merkitsee samaa kuin edellä ja T:llä on L:n merkitys tai se on vapaa valenssi ryhmän X sidosta varten, sillä rajoituksella, että Gl:stä lähtee yhteensä ainoas-35 taan yksi vapaa valenssi ryhmän X sidosta varten, X on yksinkertainen sidos tai ryhmä, jolla on yleinen kaa-V va III 106800

0 O

1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten dimeeristen sappihappojohdannaisten valmistamiseksi, 5 joilla on kaava I > G1 - X - G2 (I) jossa

10 G1 on yhdiste, jolla on yleinen kaava II 0 r* r3 15 ** (II) A H B 5 R' 0 H R4 20 jossa Y on vapaa valenssi ryhmän X sidosta varten tai sillä on seuraava merkitys: -OL, -NHL tai -NL2 tai se on aminoryhmän kautta sitoutunut aminohappo tai aminosulfonihappo, kuten esimerkiksi ** 25 -NHCHa-COaH, -NH-CHaCHa-SOjH, -Ν-ΟΗ^Η^Ο,Η, CH, -N-CHjCOaH tai -NH-CHC02H 3 0 | | CH* R* • · tai sen (Ci-Cj -alkyyliesteri tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuola, tai • .224 106800 -OKa, jossa Ka on kationi, kuten esimerkiksi alkalimetal- li- tai maa-alkalimetalli-ioni tai kvaternäärinen ammo-niumioni, jolloin 5. on H, tyydyttynyt tai tyydyttymätön, 1-10 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on haarautunut tai haarautuma-ton, 3-8 C-atomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, 10 fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 1-3 kertaa substituoitu F:llä, Cl:llä, Br:llä, (C1-C4)-alkyy-lillä tai (C1-C4) -alkoksilla, bentsyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 1-3 kertaa substituoitu F:llä, Cl:llä, Brrllä, (C1-C4)-alkyy-15 Iillä tai (C1-C4)-alkoksilla, ja R6 on metyyli, isopropyyli, isobutyyli, 2-butyyli, bentsyyli, 4-hydroksibentsyyli, hydroksimetyyli, 1-hydrok-sietyyli, H3CSCH2CH2-, H02CCH2- tai H02CCH2CH2-, R1 on vapaa valenssi ryhmän X sidosta varten tai se on H, 20 tyydyttynyt tai tyydyttymätön, 1-10 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on haarautunut tai haarautumaton, 3-8 C-atomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 1-3 kertaa substituoitu F: llä, Clrllä, Br:llä, (Cj-CJ -alkyylillä (C3-' 25 C4)-alkoksilla, -N+H3:lla tai -0P03':lla, bentsyyliryhmä, jonka rengas on substituoimaton tai 1 -3 kertaa substituoitu F:llä, Cl:llä, Br:llä, (C1-C4)-alkyylillä, (C1-C4)-alkoksilla, -N+H3:lla, -0P03':lla tai fenyy-lillä, joka puolestaan voi olla 1-3 kertaa substituoitu 30 F : llä, Cl: llä, Br:llä, (^-^) -alkyylillä, (C3-C4) -alkoksil la, -ΝΉ3:11a tai -0P03-:lla, bifenyy1imetyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 1-3 kertaa substituoitu F:llä, Cl:llä, Br:llä, (C1-C4)-alkyylillä, (C1-C4)-alkoksilla, -N+H3:lla tai -0P03~:lla, « « 106800 trifenyylimetyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 1-3 kertaa substituoitu F:llä, Clrllä, Br:llä, (C^-CJ-alkyylillä, (C-l-C^) -alkoksilla, -N+H3:lla tai -0P03":lla, 1- tai 2-naftyylimetyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 5 1-3 kertaa substituoitu F:llä, Cl:llä, Br:llä, (C-l-C^) - alkyylillä, (C^-C^)-alkoksilla, -N+H3:lla tai -0P03':lla, 9-fluorenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 1-3 kertaa substituoitu F:llä, Cl:llä, Br:llä, (C3-C4)-alkyylillä, (Ci-^)-alkoksilla, -N+H3:lla tai -0P03':lla, 10 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä, ryhmä 0 0 i I o i5 -MU -SOL ta. I I I -C-L OL 0 jolloin L merkitsee samaa kuin edellä, R2 - R5 merkitsevät parina R2 ja R3 tai R4 ja R5 kulloinkin 20 yhdessä karbonyyliryhmän happiatomia tai ne ovat yksittäin ja kulloinkin toisistaan riippumatta 0 0 0 ... I I I ... 25 H, 0Tt -ST, -NHT, 0-C-T, -S-C-T, -NH-C-T, « 0 o

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 5 nen yhdiste, jossa G1 ja G2 ovat liittyneet epäsymmetrisesti eri renkaiden kautta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa G1 liittyy asemastaan C24(rengas D) X:n 10 välityksellä G2:n asemaan C3(rengas A), asemaan C7(rengas B) tai asemaan C12(rengas C). 1 • · 230 106800