HU213402B

HU213402B - Process for producing bile-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU213402B
Application number: HU913817A
Authority: HU
Inventors: Werner Kramer; Stefan Muellner; Horst Paul Neubauer; Guenther Wess
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1990-12-06
Filing date: 1991-12-05
Publication date: 1997-06-30
Also published as: US5250524A; NO914792L; IL100240A; YU48636B; HU211900A9; NZ240846A; YU189991A; HU913817D0; PT99713A; NO914792D0; ES2096614T3; GR3021572T3; FI915719A0; EP0489423A1; EP0489423B1; DE59108326D1; CZ281075B6; CS369791A3; KR100221690B1; AU8884991A

Description

A találmány tárgya eljárás új epesavszármazékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az epesavaknak fontos fiziológiai szerepe van a lipidek emésztésében, például a hasnyálmirigyből származó lipázok kofaktoraként, vagy természetes detergensként zsírok és zsírban oldódó vitaminok szolubilizálásában. Az epesavak a koleszterin-anyagcsere végtermékeként a májban szintetizálódnak, az epehólyagban gyűlnek, és az epehólyag összehúzódása révén kerülnek a vékonybélbe, ahol kifejtik fiziológiai hatásukat. A kiválasztott epesavak legnagyobb része a belső májkörfolyamat révén visszakerül; a vékonybél mezenteriális vénákon és a kapuérrendszeren keresztül az epesavak visszajutnak a májba. A bélben lejátszódó felszívódásuk során mind aktív, mind passzív transzport folyamatnak van szerepe. Az epesavak legnagyobb része a vékonybél végén, a terminális ileumon egy fajlagos, Na+-függő transzportrendszer révén visszakerül a májba, ahol a májsejtek újból kiválasztják őket. A máj belső körfolyamatában az epesavak mind szabad savként, mind glicerin vagy taurin-konjugátumok alakjában fordulnak elő.

Oldhatatlan, fel nem szívódó, bázikus, térhálósodon polimereket már régóta használnak epesavak megkötésére, és az említett tulajdonságaik alapján gyógyászatilag hasznosítanak. Kezelhető velük bármely olyan betegség, amely esetében kívánatosnak minősül az epesavak bélben, főleg vékonybélben történő felszívódásának gátlása. Ilyen módon kezelik például az ileum műtéti eltávolítás után fellépő hasmenést, valamint az emelkedett koleszterinszintet is.

A magas koleszterin vérszint a belső májkörfolyamatba történő beavatkozás utján csökkenthető. Azzal, hogy a belső májkörfolyamatban lévő epesavak összmennyiségét csökkentik, a máj kénytelen új epesavakat szintetizálni koleszterinből. Az ehhez szükséges koleszterin a vérkeringésben lévő LDL-koleszterin (Low Density Lipoprotein) mennyiségből vonódik el, ebben a májban lévő LDL-receptorok növekedett száma vesz részt. Az LDL-bontás így bekövetkező felgyorsulása a vér aterogén koleszterin-részarányának csökkenése irányában hat. Ezek a polimer, oldhatatlan ioncserélő gyanták (az alábbiakban: rezinek) eddig az egyetlen lehetőséget nyújtották a belső máj körfolyamat befolyásolására nagyobb mértékű epesav-kiválasztás és ebből adódó koleszterinszint-csökkenés irányában.

A gyógyszerként alkalmazott rezinek, például a kolesztiramin (guarter ammóniumcsoportokat tartalmaz) vagy kolesztipol (szekunder, ill. tercier aminocsoportokat tartalmaz) célszerű napi dózis igen magas, például kolesztiramin esetén 12-24 g/nap, a maximális napi dózis 32 g. Kolesztipol esetén az ajánlott napi dózis 15-30 g. A nagy dózis mellett a készítmények szaga és íze is kellemetlen.

A rezinek ismert mellékhatásai (pl. avitaminózis) a hiányzó szelektivitásra vezethetők vissza, amelyet párhuzamosan adagolt gyógyszerek dózisának meghatározásakor kell figyelembe venni, de arra is, hogy az epesav-elszegényesedés különböző zavarokat idéz elő a gyomor-bél-csatomában (pl. különböző fokú székrekedés). A két említett készítményt más hipolipidémás hatású hatóanyagokkal, így flórátokkal, HMG-CoA-reduktáz-inhibitorral, porbukollal (lásd pl. Μ. N. Cayen, Pharmac. Ther. 29, 187 /1985/ és 8^(h International Symposium on Atherosclerosis, Róma, 1988. október 9-13., Abstracts S. 544, 608, 710) kombinálva olyan készítményekhez jutottak, amelyek lehetővé tették nagyfokú hiperlipidémia terápiáját is. Érdemesnek tűnik tehát olyan anyagokat találni, amelyeknek a hatáselve hasonló, de az ismert készítmények hátrányaitól mentesek.

Az említett készítményeknek, különösen kolesztipolnak az alábbi tulajdonságai tűnnek javítandónak:

- a nagy napi dózis, amely arra vezethető vissza, hogy semleges pH-jú izotonikus közegben a megkötött részarány viszonylag alacsony, emellett az adszorbeált epesavak egy része újból szabaddá válik;

- az epesav-összetétel eltolódik a kenodezoxi-kolsav rovására, ez fokozza a kolelítiázis veszélyét;

- a bélbaktériumok koleszterin-anyagcseréjét nem gátolják;

- túl sok vitamint és gyógyszer-hatóanyagot körnek le, emiatt ezen anyagok pótlása, vérszintük ellenőrzése válhat szükségessé;

- az epesavak már a nyombélben és felső vékonybélben kötődnek a rezinekhez, emiatt a zsírok emésztésére rendelkezésre álló mennyiség nem elegendő, zsíremésztési zavarok lépnek fel.

- Az eddigi kiszerelés nem tekinthető kielégítőnek.

A találmány feladata olyan gyógyszer felkutatása volt, amely a vérben lévő aterogén koleszterin részarányát csökkenti, illetve a belső májkörfolyamatot nagyobb epesavkiválasztás és így a koleszterinszint csökkenése irányában képes befolyásolni, ugyanakkor az eddig alkalmazott rezinek hátrányaitól mentes.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletü epesavszármazékok - az (I) általános képletben G| jelentése - adott esetben a- vagy β-helyzetben egy, kettő vagy három HO-csoportot a 3-, 7vagy 12-pozícióban tartalmazó kolanoil-csoport, mely csoportban a 3-OH-csoport hidrogénje helyettesítve lehet:

benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, (halogén-fenil)-metil-, (dihalogén-fenil)-metil-, (di(CM-alkoxi)-fenil-metil-, (CM-alkoxi-fenil)-CH₂-, piridil-CR- vagy naftilcsoporttal; vagy

- a 7-, 12-helyzetben egy vagy két a- vagy β-helyzetű HO-csoporttal helyettesített kolanoilcsoport, amely a 3-as helyzetben

Ci-4,-alkoxi-CO-NH-C_t4-alkil-, CN-Ci-4-alkil- vagy NH?-C|^-alkil-csoporttal helyettesített; vagy

- 17-(3-karboxil-1 -metil-propil)-androsztán-3-oxi-csoport, amely a 7- és/vagy 12-a- vagy -β-helyzetben hidroxil-csoporttal lehet helyettesítve; vagy

HU 213 402 Β

- 17-(3 -C i_4-alkoxi-1 -metil-propil)-androsztán-3-oxi-csoport, amely a 7- és/vagy

12-a- vagy -β-helyzetben hidroxil-csoporttal vagy C]_₄-alkanoil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve;

X jelentése:

3-C -> -NH(CH₂)_m-NH- <-3-C (m: 1-14),

17CO -NH(CH₂)s- <-3 O (s: 1-8), 17CO^-NL'(CH₂)_n-NL²CO(CH2)nCONL³(CH2)_n«-30 ahol L¹ = hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

L² = hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport vagy monohalogén-fenilcsoport és

L³ = hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy fenil-(C|-C4)-alkil-csoport,

O —> -(CH₂)_nNH-CO(CH₂)_n-CO-NH(CH₂)_n- <-30, 17CO -+ -NH- <—3-C,

O -> -CCH₂)_n-O-(C₆H₄)₂-O(CH₂)„- <-30,

17CO—> -NH(CH₂)_n-NHCO-(CH₂)_n-CONH(CH₂)„-NH- <-30

17CO->-NH-(CH₂)_n-O(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-NH- <-30,

3-C -o -(CH₂)_n-NfU(CH2)_n- <—3-C

3-C -> -(CH₂)_n-NH- <—3-C,

17-CO -> -NH-(CH₂)„- <—3-C, vagy

-NH-C₆H₄-(CH2)„-C₆H4-NH-CO-(CH₂)_n-CO-NH-(CH₂)„-,

-NH-C₆H₄-O-C₆H₄-NH-CO-(CH₂)n-CO-NH-(CH₂)_n-NH-C₆H₄-O-C₆H4-NH-CO-CH₂-CO-NH-ÍCH₂)_n-O-<CH2)_n-, a 17-csoport CO-része és a 3-as O-atom közötti kémiai kötés, miközben n értéke 1 és 6 közötti egész szám G₂ jelentése:

- 7- és/vagy 12-a- vagy -β-helyzetben adott esetben

HO-csoporttal vagy Ci^-alkoxi-CO-oxi-csoporttal helyettesített androsztán-3-il- vagy -3-oxi-csoport, amely 17-es helyzetben l-karboxil-3-metil-3-propil- vagy

Ci_4-alkoxi-karbonil-3-metil-3-propil- vagy

-(HO-SO₂-C i_4-alkil-amino-CO)-3-metil-3-propilvagy l-(karboxil-Ci_4-alkil-amino-CO)-3-metil-3-propilvagy

-(benzil-oxi-CO)-3 -metil-3 -propil-csoporttal helyettesített; vagy

- a 3- és/vagy 7- és/vagy 12-helyzetben a- vagy β-állásban HO-csoporttal helyettesített androsztán-17-CH-CH₂-CH₂-CO-csoportI ch₃ a vékonybél fajlagos epesavtranszport-rendszeréhez erősen kötődnek, és az epesavak felszívódását dózistól függően és erőteljesen gátolják.

A találmány szerinti vegyületek maguk nem szívódnak fel, tehát nem kerülnek a vérkeringésbe. Ezzel az új hatástani elvvel az epesavak belső körfolyamatát sokkal faj tagosabban, hatékonyabban szakíthatjuk félbe, a belső májkörfolyamatba hatásosabban avatkozhatunk bele, mint ahogy ezt a rezinek eddig lehetővé tették.

Az új hatáselv szerint ható találmány szerinti vegyületek alkalmazásával a piacon lévő, a belső májkörfolyamatba beleavatkozó készítmények fent felsorolt hátrányait teljesen kiküszöbölhetjük. Az epesavaknak a vékonybélben történő felszívódásának reverzibilis gátlásával a belső májkörfolyamatban lévő epesavak koncentrációját sokkal hatékonyabban csökkenthetjük, így a vérszérum koleszterinszintje csökken. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazása során avitaminózistól nem kell tartani, más gyógyszerek felszívódásának befolyásolásától, valamint a bélflórára kifejtett negatív hatásától sem. Ezen túlmenően az ismert mellékhatások (székrekedés, steatorrhoe) nem voltak megfigyelhetők, azaz a zsíremésztésre negatív befolyás nem érvényesül. Tekintve, hogy az új vegyületek affinitása a vékonybél nagyon fajlagos epesavtranszport-rendszeréhez igen nagy, a rezinekhez viszonyítva sokkal kisebb napi dózis elegendő; az ilyen gyógyszerkészítményt mind az orvosok, mind a betegek szívesen elfogadják.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

a) G]-17-savamidot 3-(karboxil-alkil-CO-NH-C|_₆-alkoxi)-G₂ képletű vegyülettel acilezünk,

b) 3-(amino-alkoxi)-G₂ képletű vegyületet 3-(amino-alkoxi)-G2 képletű vegyülettel acilezünk,

c) 3-amino-G₂ képletű vegyületet Gi-17-karbonsavval acilezünk,

d) Gi-3-ΟΗ képletű vegyületet 4,4'-dihidroxi-bifenillel

3-(HO-alkoxi)-G₂ képletű vegyülettel összekapcsolunk,

e) G| vegyület 3-as helyzetét -NH-csoporton keresztül kapcsoljuk össze G₂ vegyület 3-as helyzetével,

f) Gi vegyület 3-as helyzetét-NH-(CH₂)_m-NH-csoporton keresztül kapcsoljuk össze G₂ vegyület 3-as helyzetével (m = 1-14),

g) G] vegyület 17-COOH csoportját-NH-(CH₂)_m-NH-csoporton keresztül kapcsolunk össze G₂ vegyület 17-COOH csoportjával (m = 1-14),

h) Gi vegyület 3-as helyzetét C]_6-alkilén-imino-Ci_6alkiléncsoporttal kapcsoljuk össze G₂ vegyület 3-as helyzetével,

i) 3-NH₂-alkil-G₂ vegyületet 3 -oxo-G, vegyülettel acilezünk,

j) Gi-X-G2-COOH karboxilcsoportját NH2—alkil-SO₃H vagy

NHj-alkil-COOH aminocsoportjával kondenzáljuk, vagy

k) (3-CN-alkil-G ,j-X-G₂ képletű vegyületben a cianocsoportot hidrogénezzük, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű észtert szabad savvá elszappanosítunk és/vagy a 7,12-OH-csoportokról az alkanoil-védőcsoportokat eltávolítjuk és az (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.

G1 epesavakat vagy szabad vagy védett formában visszük reakcióba. A G2 epesav szintén szabad vagy védett formában kerül alkalmazásra. Az összekapcsolás után adott esetben a vcdőcsoportokat lehasítjuk és a C-24-karboxilcsoportot a fent említett származékok va3

HU 213 402 Β lamelyikévé alakítjuk. Az alkoholcsoportok védelmére például a formil-, acetil-, tetrahidropiranil- vagy t-butil-dimetil-szililcsoport alkalmas. A C-24-karboxilcsoport védelmére különböző alkilésztereket vagy a benzilésztert, vagy pl. ortoésztereket képezhetünk.

Az epesavak például előnyösen a 3-as helyzetben, de a 7-es helyzetben is karbonsavak aktivált formáival, így savkloriddal vagy vegyes anhidriddel reagálnak, bázisok, így trialkil-amin, piridin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, szobahőmérsékleten, alkalmas oldószerben, pl. tetrahidrofüránban, diklór-metánban vagy etil-acetátban, dimetil-formamidban vagy dimetoxi-etánban.

Megfelelő védőcsoportok alkalmazásával szelektív reakciót valósíthatunk meg. Analóg módon a megfelelő aminoepesavak a megfelelő amiddá alakíthatók. Ez a reakció is mind szabad, mind védett epesavval valósítható meg.

Analóg módon további találmány szerinti vegyületek ismert szabvány eljárásokkal állíthatókelő.

Egy előnyös előállítási mód abból áll, hogy G1 reakcióképes formáját X-G2 reakcióképes formájával reagáltatjuk. Az összekapcsolás után adott esetben a védőcsoportokat lehasitjuk és adott esetben a C-24-karboxilcsoportot továbbalakítjuk.

Az X-G reakcióképes epesavegységek előállítását az 1—4. reakcióvázlaton a kólsav példáján mutatjuk be.

A három OH-csoportot HO(CH₂)„OH képletű diollal lehet lecserélni úgy, hogy a megfelelő mezilátot a megfelelő diollal reagáltatjuk, miközben a dióit előnyösen feleslegben használjuk és a reagáltatást bázis, pl. piridin, lutidin vagy trietilamin jelenlétében végezzük.

A (VI) és (XII) általános képletű vegyületek primer OH-csoportjait ismert eljárásokkal tovább alakíthatjuk, így például a (XIII) általános képletű vegyület oxidálószerrel a megfelelő (XXII) általános képletű karbonsavvá (ahol R/11/-THP) alakítható; oxidálószerként krom(VI)-vegyszerek vagy különböző kálium-permanganát rendszerek jöhetnek számításba.

Az XG2 (IX, XV, XVII vagy XXI) képletű vegyületek csak a G1 képletű vegyülettel vagy annak származékaival reagáltatható, vagy X2-G2 származékká alakítva a megfelelő Gl-Xl vegyülettel (I) (G1-X-G2) általános képletű vegyületet ad az alábbiak szerint:

Az X2-G2 típusú vegyületek előállítására például a (IX), (XV), (XVII) vagy (XXI) képletű vegyület valamelyikét karbonsav reakcióképes formájával, pl. vegyes anhidriddel, savkloriddal vagy pl. borostyakősav-anhidriddel reagáltatjuk, alkalmas oldószer, például diklór-metán, toluol vagy piridin, valamint trietilamin jelenlétében, -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten (XXIII) képletű karbonsavvá. [A (XXIII) képletben R(12) jelentése Η, THP, t-BuMe₂Si-acetil-, benzil-, benziloxikarbonil- (Z) csoport lehet],

A találmány az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. E célból a vegyületeket alkalmas, fiziológiailag elviselhető szerves oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk. Alkalmas oldószerek például az alábbiak; egy- vagy többértékű alkoholok, így etanol vagy glicerin, triacetin, olajok, például napraforgóolaj, csukamájolaj, éterek, például dietilénglikol-dimetil-éter vagy poliéterek, így polietilénglikol. További segédanyagként polimer hordozók, pl. polivinil-pirrolidon, keményítő, ciklodextrin vagy poliszacharidok jöhetnek számításba. A találmány szerint előállított vegyületek más gyógyászati hatóanyaggal kombináltan is adhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek különböző adagolási egységgé alakíthatók, előnyös az orális adagolás tabletta, kapszula vagy folyadék alakjában. A napi dózis a testtömegtől és a beteg állapotától függ, és 3 mg 5000 mg, előnyösen 10 mg és 1000 mg közötti.

Az alábbi farmakológiai adatok olyan kísérletsorozatból származnak, amelyben az új vegyületek és a bél epesavtranszport-rendszere közötti kölcsönhatásokat vizsgáltuk.

Kefeperemes membránvezikulumok kipreparálása házinyúl ileumából.

A kefeperemes membránvezikulumokat az ún. Mg²⁺kicsapásos módszerrel preparáltuk ki. Hímnemü újzélandi házinyulakat (2-2,5 kg testtömeg) 0,5 ml tetrakain-oldat (2,5 mg tetrakain. HC1, 100 T 61^R és mg mebezóniumjodid vizes oldata) intravénás beadásával megöltünk. A vékonybelet kivettük és jéghideg fiziológiai konyhasóoldattal öblítettük. A vékonybél terminális 7/10 részét (orális-rektális irányban mérve, azaz a terminális ileumot, amely az aktív, Na⁺-függő epesavtranszport-rendszert tartalmazza) használtuk. A beleket műanyag szatyorban -80 °C-on befagyasztottuk nitrogén alatt. A membránvezikulumok kipreparálására a fagyasztott beleket 30 °C-os vízfürdőn felolvasztottuk. A mukózát lekapartuk és 60 ml jéghideg 12 mM trisz-/HCl-pufferben (pH 7,1) (300 mM mannit 5 mM EGTA, 10 mg/1 fenilmetilszulfonilfluoríd, 1 mg/1 tripszin inhibitor /szójababból, 32 U/mg/, 0,5 mg/1 tripszin inhibitor /marhatüdőből, 193 U/mg/, 5 mg/1 bacitracin) szuszpendáljuk. A szuszpenziót 300 ml jéghideg desztillált vízzel hígítjuk, majd turmixban (18 rúd, IKA cég Staufen, NSZK) a maximális teljesítmény 75%-a mellett 3 percen át jeges hűtés mellett homogenizáljuk. 3 ml 1 M MgCl₂oldat adagolása után (10 mM végkoncentráció) az oldatot pont egy percen át 0 °C-on állni hagyjuk. Az Mg²⁺hatására a sejtmembránok összetapadnak és kicsapódnak, kivéve a kefeperemes membránokat. A csapadékot 15 percen át centrifugáljuk 3000 g mellett (5000 perc^-1, SS-34-rotor), utána a kefeperemes membránokat tartalmazó felülúszót elválasztjuk és további 30 percen át

700 g mellett (15 000 perc^-1, SS-34-rotor) centrifugáljuk. A felülúszó részt kiöntjük, és a csapadékot 60 ml 12 mM trisz/HCl pufferben (pH 7,1, 60 mM mannit, 5 mM EGTA) Potter Elvejhem homogenizátor (Braun, Melsungen, 900 perc^-1,10 löket) homogenizáljuk. 0,1 ml 1M MgCl₂-oldat adagolása után az oldatot 0 °C-on inkubáljuk, utána újabb 15 percen keresztül 3000 g mellett centrifugáljuk. A csapadékot 30 ml 10 mM trisz/hepe-pufferben (pH 7,4, 300 mM mannit) felvesszük és a Potter Elvejhem homogenizátor 20 löketével újra szuszpenzióba visszük. A szuszpenziót 48 000 g mellett 30 percen át centrifugáljuk (20 000 perc^-1, SS-34-rotor), a csapadékot 0,5-2 ml trisz/hepes-pufferben (pH 7,4 280 mM mannit/végkoncentráció

HU 213 402 Β mg/ml/) felvesszük és tuberkulin-fecskendő, valamint Gauge-tű segítségével újból szuszpenzióba visszük. A vezikulumokat részben transzport vizsgálatokhoz használjuk fel, részben-196 °C-on 4 mg-os adagokban folyékony nitrogénben tároljuk.

2. A Na⁺-fuggö [³H] taurokolát-felvétel az ileum kefeperemes membránvezikulumaiban A szubsztrátumoknak a kefeperemes membránvezikulumokba való felvételét az ún. membránszűrés technikája segítségével határoztuk meg. 10 μΐ vezikulumszuszpenziót (100 pg protein) cseppként polisztirolból készült inkubációs csövecske (11x70) falára helyezünk; a csövecskében a megfelelő lígandumokat tartalmazó inkubációs közeg van (90 pl). Az inkubációs közeg az alábbiakat tartalmazza: 0,75 pl = 0,75 pCi [³H(G)jtaurokolát (fajlagos aktivitása: 2,1 Ci/mmol), 0,5 pl 10 mM taurokolát, 8,75 pl nátrium-transzport-puffer (10 mM trisz/hepes, pH 7,4), 100 mM mannit, 100 mM NaCl (Na-T-P), illetve 8,75 pl kálium-transzportpuffer (10 mM trisz/hepes-puffer (pH 7,4), 100 mM mannit, 100 mM KC1 (K-T-P) és 80 pl az adott inhibitor-oldatból, a kísérlettől függően Na-T-pufferben vagy K-T-pufferben oldva. Az inkubációs közeget polivinilidén-fluorid-membránszűrőn (SYHV LO 4NS, 0,45 m, 4mm <j>, millipore, Eschbom, NSZK) szüljük. A vezikulumokat az inkubációs közeggel összekeverve a transzport-mérést beindítjuk. Az elegy taurokolát koncentrációja 50 pM volt. A szokásos inkubációs idő (általában egy perc) elteltével a transzportot 1 ml jéghideg stop-oldattal (10 mM trisz/hepes, pH 7,4; 150 mM KC1) megszakítjuk. Az elegyet azonnal 2500-3500 Pa vákuum mellett cellulóz-nitrát szűrőn (ME 25, 0,45 pm, 25 mm átmérő, Schleicher & Schuell, Dassell, NSZK) leszívatjuk. A szűrőt 5 ml jéghideg stop-oldattal kimossuk.

A radioaktívan jelzett taurokolát felvett mennyiségének a mérése céljából a membránszürőt 4 ml Quickszint 361 szcintillátor folyadékban (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, NSZK) feloldjuk és a radioaktivitást folyadék-szcintillációs méréssel határozzuk meg TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, NSZK) műszerrel. A mért értékeket etalon minták segítségével végzett hitelesítés, valamint esetleg meglévő kemoluminiszcenc korrigálása után dpm (decompositions per minute) alakjában kapjuk.

A kontroll értékeket Na-T-P, illetve K-T-P-pufferben határozzuk meg. Az Na-T-P-pufferben és a K-T-Ppufferben mért felvétel közötti különbség az Na⁺-függő transzportrészt adja. IC5oNa⁺-nak azt az inhibitor-koncentrációt nevezzük, amelynél az Na⁺-függő transzportrész a kontrolihoz viszonyítva 50%-kal csökkent; az IC₂5 és IC75 értékekre értelemszerűen ugyanez érvényes. Az eredményeket a 60. táblázatban adjuk meg.

Az alábbi példákkal a találmányt közelebbről ismertetjük, a korlátozás minden szándéka nélkül.

1. példa

16,9 g (40 mmól) kólsav-metilészter 120 ml N-etildiizopropilaminnal készített elegyéhez 11,9 g (48 mmol) difenilmetilbromidot adunk és az elegyet 4 órán át

100 °C-on keverjük. Lehűlés után 250 g jég és 20 ml kénsav elegyét adunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen n-heptán és etil-acetát 3 : 1 tf-arányú elegyével kromatografálva 11,8 g (20 mmól; 50%) „1. példa” vegyületet kapunk. C₃8H₅₂O₅ (588) MS (FAB,3-NBA/LiCl: 595 (mLi⁺).

Analóg módon az 1-4. táblázatokban foglalt vegyületeket állítjuk elő.

Az alábbi és a következő példákban az általános képletek megj elölésében az első szám azt a példát jelenti, amely szerint a vegyület készült, a másik szám annak a táblázatnak a száma, amelyben az ilyen általános képletű vegyületek szerepelnek, így például az (1/4) általános képletű vegyületek az 1. példa szerint lettek előállítva, és a 4. táblázatban találhatók.

I. táblázat: (1/1) általános képletű vegyületek

Példa R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
2		C₃₂H₄₈O₅(512); 19 (M+Li⁺)
3		C₄₄H₅₆O₅(664); 671 (M+Li⁺)
4		C₃₂H₄₇C1O₅(546); 553 (M+Li⁺)
5	óc,	C₃₄H₅₂O₅(540); 547 (M+Li⁺)
6		C₃₂H₄₆Cl₂O₅(580); 587 (M+Li⁺)
7		C₃₃H₅₀O₆(542); 549 (M+Li⁺)
8	cr	C₃₁H₄₇NO₅(513); 520 (M+Li⁺)
9	ocr	C₃₆H₅₀O₅(562); 569 (M+Li⁺)
	2. táblázat:	(1/2) általános képletű vegyületek
Példa R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
10	Cr	C₃₂H_4gO₄(496); 503 (M+Li⁺)
11		C₄₄H_5éO₄(648); 655 (M+Li⁺)
12	cg©	C₃₈H₅₂O₄(572); 579 (M+Li⁺)
13	xr	C₃₂H₄₇ClO₄(530); 537 (M+Li⁺)
14	ÓG,	C₃₄H₅₂O₄(524); 531 (M+Li⁺)
15		C₃₂H₄₆C1₂O₄(564); 571 (M+Li⁺)
16	„xr	C₃₃H₅₀O₅(526); 533 (M+Li⁺)
17	cr	C₃\|H₄₇NO₄(497); 504 (M+Li⁺)
18		C₃₆H₅₀O₄(546); 553 (M+Li⁺)

HU 213 402 Β

3. táblázat: (1/3) általános képletű vegyületek
Példa R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
19	Q	C₃₂H₄₈O₄(496); 503 (M+Li⁺)
20		C₄₄H₅₆O₄(648); 655 (M+Li⁺)
21	CU3	C₃₈H₅₂O₄(572); 579 (M+Li⁺)
22	XT'	C₃₂H₄₇ClO₄(530); 537 (M+Li⁺)
23	ÓG,	C₃₄H₅₂O₄(524); 531 (M+Li⁺)
24	Cl «Xr	C₃₂H₄₆C1₂O₄(564); 571 (M+Li⁺)
25		C₃₃H₅₀O₅(526); 533 (M+Li⁺)
26	r	C₃]H₄₇NO₄(497); 504 (M+Li⁺)
27	ocr-	C₃₆H₅₀O₄(546); 553 (M+Li⁺)
33		C₃₂H₄₆C1₂O₃(548); 555 (M+Li⁺)
34		C₃₃H₅₀O₄(510); 511 (M+Li⁺)
35	r	C_3IH₄₇NO₃(481); 488 (M+Li⁺)
36	OCr	C₃₆H₅₀O₃(530); 537 (M+Li⁺)

4. táblázat: (1/4) általános képletű vegyületek Példa R¹ MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

28	ζΤ	C₃₂H₄₈O₃(480); 487 (M+Li⁺)
29		C₃₈H₅₂O₃(556); 563 (M+Li⁺)
30	OUQ	C₄₄H₅₆O₃(632); 639 (M+Li⁺)
31	Gr	C₃₂H₄₇C1O₃(514); 521 (M+Li⁺)
32	5?..	C₃₄H₅₂O₃(508); 515 (M+Li⁺)

7. példa

300 g (0,71 mól) kólsav-metilészter és 2,5 liter diaminopropán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át keverjük. Utána az elegyet bepároljuk, 2 liter jeges vizet öntünk hozzá és 1 órán át intenzíven keverjük. A maradékot leszívatjuk és vákuumos szárítószekrényben 75 °C-on egy napon át szárítjuk.

Hozam: 306 g (0,65 mól, 92%)

C₂₇ H₄₈N₂₀4 (MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 471 (M+Li⁺)

Analóg módon az 5-8. táblázatokban szereplő vegyületeket állítjuk elő.

5. táblázat: (37/5) általános képletű vegyületek

Példa R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
38	G	C₃₄H₅₄N₂O₄(554); 561 (M+Li⁺)
39	ΟΛΟ	C₄₀H₅₈N₂O₄(630); 637 (M+Li⁺)
40	T	C₄₆H₆₂N₂O₄(706); 713 (M+Li⁺)
41	ΧΓ	C₃₄H₅₃C1N₂O₄(588); 595 (M+Li⁺)
42	© ic.	C₃₆H₅₈N₂O₄(582); 589 (M+Li⁺)
43	a Λ	C₃₂H₅₂C1₂N₂O₄(622); 629 (M+Li⁺)
44		C₃₂H₅₆N₂O₄(584); 591 (M+Li⁺)
45		C₃₃H₅₃N₃O₄(555); 562 (M+Li⁺)
46	ocr	C₃₈H₅₆N₂O₄(604); 611 (M+Li⁺)
	6. táblázat:	(37/6) általános képletű vegyületek
Példa R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
47	H	C₂₇H₄₈N₂O₃(448); 455 (M+Li⁺)
48	ζΓ	C₃₄H₅₄N₂O₃(538); 545 (M+Li⁺)
49	cóo	C₄₀H₅₈N₂O₃(614); 621 (M+Li⁺)
50	τ	C₄₆H₆₂N₂O₃(690); 697 (M+Li⁺)
51	jer-	C₃₄H₅₃C1N₂O₃(572); 579 (M+Li⁺)
52	<5?..	C₃₆H₅gN₂O₃(566); 573 (M+Li⁺)
53	Jr	G₃₄H₅₂Cl₂N₂O₃(606); 613 (M+Li⁺)
54		C₃5H_S6N₂O₄(568); 575 (M+Li⁺)
55	cr	C₃₃H₅₃N₃O₃(539); 546 (M+Li⁺)
56	CCr	C₃₈H₅₆N₂O₃(588); 595 (M+Li⁺)
	7. táblázat:	(37/7) általános képletű vegyületek
Példa R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
57	H	C₂₇H₄₈N₂O₃(448); 455 (M+Li⁺)
58	cr	C₃₄H₅₄N₂O₃(538); 545 (M+Li⁺)
59	οΛο	C₄₀H₅₈N₂O₃(614); 621 (M+Li⁺)

HU 213 402 Β

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
60		C₄₆H₆₂N₂O₃(690); 691 (M+Li⁺)
61		C₃₄H₅₃N₂O₃(572); 519 (M+Li⁺)
62	óc,	C₃₆H₅₈N₂O₃(566); 573 (M+Li⁺)
63	a	C₃₄H₅₂Cl₂N₂O₃(606); 613 (M+Li⁺)
64		C₃₅H₅6N₂O₄(568); 575 (M+Li⁺)
65	Cr	C₃₃H₅₃N₃O₃(539); 546 (M+Li⁺)
66	OCr	C₃₈H₅₆N₂O₃(588); 595 (M+Li⁺)
8.	táblázat:	(37/8) általános képletű vegyületek
Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
67	H	C₂₇H₄₈N₂O₂(432); 439 (M+Li⁺)
68	cr	C₃₄H₅₄N₂O₂(522); 529 (M+Li⁺)
69	cTo	C₄₀H₅₈N₂O₂(598); 605 (M+Li⁺)
70	T	C₄₆H₆₂N₂O₂(674); 681 (M+Li⁺)
71		C₃₄H₅₃C1N₂O₂(556); 563 (M+Li⁺)
72	<5z,	C₃₆H₅₈N₂O₂(550); 557 (M+Li⁺)
73		C₃₄H₅₂Cl₂N₂O₃(590); 597 (M+Li⁺)
74		C₃₅H₅₆N₂O₃(552); 559 (M+Li⁺)
75	Cr	C₃₃H₅₃N₃O₂(523); 530 (M+Li⁺)
76	Ocr	C₃₈H₅₆N₂O₂(512); 579 (M+Li⁺)

Az 5-8. táblázat szerinti példákhoz analóg módon az alábbi 9-12. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.

9. táblázat: (37/9) általános képletű vegyületek

Példi	i X¹	MS (FAB, 3-NBA/ /LiCl vagy LiJ)
37	NH(CH₂)₃NH₂	C₂₇H₄₈N₂O₄(464); 471(M+Li⁺)
77	NH(CH₂)₄NH₂	C₂₈H₅₀N₂O₄(478); 485(M+Li⁺)
78	NH(CH₂)₅NH₂	C₂₉H₅₂N₂O₄(492); 499(M+Li⁺)

Példa X¹	MS (FAB, 3-NBA/ /LiCl vagy LiJ)
79	NH(CH₂)₆NH₂	C₃oHj₄N₂0₄(506); 513(M+Li⁺)
80	NH(CH₂)₇NH₂	C₃,H₅₆N₂O₄(520); 521(M+Li⁺)
81	NH(CH₂)₈NH₂	C₃₂H₅₈N₂O₄(534); 541(M+Li⁺)
82	NH(CH₂)₉NH₂	C₃₃H₆₀N₂O₄(548); 555(M+Li⁺)
83	NH(CH₂),_oNH₂	C₃₄H₆₂N₂O₄(562); 569(M+Li⁺)
84	NH(CH₂)„NH₂	C₃₅H₆₄N₂O₄(576); 583(M+Li⁺)
85	NH(CH₂),₂NH₂	C₃₆H₆₆N₂O₄(590); 597(M+Li⁺)
86	NH(CH₂)₂O(CH₂)₂O	C₃₀H₅₄N₂O₆(538);
	(CH₂)₂NH₂	545(M+Li⁺)
87	NH(C₆H₄)CH₂(C₆H₄)NH₂.	C₃₇H₅₂N₂O₄(588); 595(M+Li⁺)
88	NH(C₆H₄)O(C₆H₄)NH₂	C₃6H₅oN₂0₅(590); 597(M+Li⁺)

10. táblázat: (37/10) általános képletű vegyületek
Példi	a X’	MS (FAB, 3-NBA/ /LiCl vagy LiJ)
89	NH(CH₂)₃NH₂	C₂₇H₄₈N₂O₃(448 ); 455(M+Li⁺)
90	NH(CH₂)₄NH₂	C₂₈H5oN₂0₃(462); 469(M+Li⁺)
91	NH(CH₂)₅NH₂	C₂₉H5₂N₂O₃(476); 483(M+Li⁺)
92	NH(CH₂)₆NH₂	C₃₀H₅₄N₂O₃(490); 491(M+Li⁺),
93	NH(CH₂)₇NH₂	C₃₁H₅₆N₂O₃(504); 511(M+Li⁺)
94	NH(CH₂)₈NH₂	C₃₂H₅₈N₂O₃(518); 525(M+Li⁺)
95	NH(CH₂)₉NH₂	C₃₃H₆₀N₂O₃(532); 539(M+Li⁺)
96	NH(CH₂)_1oNH₂	C₃₄H₆₂N₂O₃(546); 553(M+Li⁺)
97	NH(CH₂)i,NH₂	C₃5Hö₄N₂O₃(560); 567(M+Li⁺)
98	NH(CH₂)i₂NH₂	C₃₆H₆₆N₂O₃(574); 581(M+Li⁺)
99	NH(CH₂)₂O(CH₂)₂O (CH₂)₂NH₂	C₃₀H₅₄N₂O₅(522); 529(M+Li⁺)
100	NH(C₆H₄)CH₂(C₆H₄)NH₂	C₃₇H₅₂N₂O₃(572); 579(M+Li⁺)
101	NH(C₆H₄)O(C₆H₄)NH₂	C₃₆H₅₀N₂O₄(574); 581(M+Li⁺)

HU 213 402 Β

II. táblázat: (37/11) általános képletű vegyületek

Példa X¹	MS (FAB, 3-NBA/ /LiCl vagy LiJ)
102	NH(CH₂)₃NH₂	C₂₇H₄₈N₂O₃(448); 455(M+Li⁺)
103	NH(CH₂)₄NH₂	C₂₈H₅₀N₂O₃(462); 469(M+Li⁺)
104	NH(CH₂)₅NH₂	C₂₉H₅₂N₂O₃(476); 483(M+Li⁺)
105	NH(CH₂)₆NH₂	C₃₀H₅₄N₂O₃(490); 497(M+Li⁺)
106	NH(CH₂)₇NH₂	C₃₁H₅₆N₂O₃(504); 511(M+Li⁺)
107	NH(CH₂)₈NH₂	C₃₂H₅₈N₂O₃(518); 525(M+Li⁺)
108	NH(CH₂)₉NH₂	C₃₃H₆₀N₂O₃(532); 539(M+Li⁺)
109	NH(CH₂)ioNH₂	C₃₄H₆₂N₂O₃(546); 553(M+Li⁺)
110	NH(CH₂)iiNH₂	C₃₅H₆₄N₂O₃(560); 561(M+Li⁺)
111	NH(CH₂)i₂NH₂	C₃₆H₆₆N₂O₃(574); 581(M+Li⁺)
112	NH(CH₂)₂O(CH₂)₂O	C₃₀H54N₂O₅(522);
	(CH₂)₂NH	529(M+Li⁺)
113	NH(C₆H₄)CH₂(C₆H₄)NH₂	C₃₇H₅₂N₂O₃(572); 579(M+Li⁺)
114	NH(C₆H₄)O(C₆H₄)NH₂	C₃₆H₅₀N₂O₄(574); 581(M+Li⁺)

12. táblázat: (37/12) általános képletű vegyületek
Péld;	a X¹	MS (FAB, 3-NBA/ /LiCl vagy LiJ)
115	NH(CH₂)₃NH₂	C₂₇H₄₈N₂O₂(432); 439(M+Li⁺)
116	NH(CH₂)₄NH₂	C₂₈H₅₀N₂O₂(446); 453(M+Li⁺)
117	NH(CH₂)₅NH₂	C₂₉H₅₂N₂O₂(460); 467(M+Li⁺)
118	NH(CH₂)₆NH₂	C₃₀H₅₄N₂O₂(474); 481(M+Li⁺)
119	NH(CH₂)₇NH₂	C₃₁H₅₆N₂O₂(488); 495(M+Li⁺)
120	NH(CH₂)₈NH₂	C₃₂H₅₈N₂O₂(502); 509(M+Li⁺)
121	NH(CH₂)₉NH₂	C₃₃H₆₀N₂O₂(516); 523(M+Li⁺)
122	NH(CH₂)_1ONH₂	C₃₄H₆₂N₂O₂(530); 537(M+Li⁺)
123	NH(CH₂)_1iNH₂	C₃₅H₆₄N₂O₂(544); 551(M+Li⁺)
124	NH(CH₂)₁₂NH₂	C₃₆H₆₆N₂O₂(558); 565(M+Li⁺)

Példa X¹ MS (FAB, 3-NBA/ /LiCl vagy LiJ)

125 NH(CH₂)₂O(CH₂)₂O C₃oH_S4N₂0₄(506);

(CH₂)₂NH₂ 513(M+Li⁺)

126 NH(C₆H₄)CH₂(C₆H₄₁)NH₂ C₃₇H₅₂N₂O₂(556);

563(M+Li⁺)

127 NH(C₆H₄)O(C₆H₄)NH₂ C₃₆H₅₀N₂O₃(558);

565(M+Li⁺)

128. példa

100 g (0,245 mól) kólsav 500 ml piridinnel készített elegyéhez 0 °C-on 23,1 ml (0,294 mól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk, és az elegyet 30 percen át 0 °C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet 3000 ml víz és 400 ml tömény kénsav elegyébe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat mágnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetát, ciklohexán és ecetsav 5:5:1 tf-arányú elegyével kromatografálva kvatitatív hozammal a „128. példa” képletű vegyületet kapjuk. A további alakításhoz a terméket nem kellett tisztítani.

129. példa

a) 119 g (0,245 mól) „128. példa” képletű vegyület 500 ml etilénglikol és 100 ml piridin elegyében 2 órán át 100 °C-on tartjuk, utána 1500 ml víz és 100 ml tömény kénsav elegyébe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk.

b) Észterezés céljából a maradékot 1100 ml metanolos sósavban (100 ml acetilkloridot 1000 ml metanolhoz csepegtetve állítjuk elő) oldjuk, és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük. Az oldatot 2000 ml vízbe öntjük és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes NaHCO₃-oldattal mossuk és manéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kovasavgélen flashkromatografáljuk etil-acetáttal, majd etil-acetát és metanol 10 : 1 tf-arányú elegyével. 37,1 g (0,08 mól, 33%) „129. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₂₇H₄₆O₆ (466) MS (FAB, 3-NBA/LiJ): 473 (M+Li⁺).

A termék akár 10% 3a-izomert is tartalmaz, ezt kívánt esetben megfelelő átalakítás után elválaszthatjuk.

A 129. példához analóg módon az alábbi 13. táblázatban szereplő (129/13) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

13. táblázat: (129/13) általános képletű vegyületek

Példa β-Χ² α-Χ² MS (FAB, 3-NBA/ /LiJ vagy LiCl)

130 HO-(CH₂)₃-O- H C₂₈H₄₈O₆(480);

487 (M+Li⁺)

131 HO-(CH₂)4-O- H C₂₉H₅₀O₆(494);

501 (M+Li⁺)

HU 213 402 Β

14. táblázat: (139/14) általános képletű vegyületek

Példa β-Χ² α-Χ² MS (FAB, 3-NBA/ /LiJ vagy LiCl)

Példa β-Χ²

132	HO-(CH₂)5-O-	H	C₃₀H₅₂O₆(508);	5	140	H₂N-(CH₂)₃-O-	H	C₂₈H₄₉NO₅(479);
			515(M+Li⁺)					486 (M+Li⁺)
133	HO-(CH₂)₆-O-	H	C₃₁H₅₄O₆(522);		141	H₂N-(CH₂)₄-O-	H	C₂₉H_5INO₅(493);
			529 (M+Li⁺)					500 (M+Li⁺)
134	HO-(CH₂)_]0-O-	H	C₃₅H₆₂O₆(578);		142	H₂N-(CH₂)₅-O-	H	C₃₀H₅₃NO₅(507);
			585 (M+Li⁺)	10				514(M+Li⁺)
			601 (M+Na⁺)		143	H₂N-(CH₂)₆-O-	H	C₃iH₅₅NO₅(521);
135	HO-(CH₂)₂-O-	H	C₂₉H₅₀O₇(510);					528 (M+Li⁺)
	-(CH₂)₂O-		517(M+Li⁺)		144	H₂N-(CH₂)₁₀-O-	H	C₃₅H₆₃NO₅(571);
136	H₃C-CH-CH₂-O-	H	C₂₈H₄₈O₆(480);					584 (M+Li⁺)
	1		487 (M+Li⁺)	15	145	H₂N-{CH₂)₂-O-	H	C₂₉H₅,NO₆(509);
	OH					-(CH₂)2-O-		516(M+Li⁺)
					146	h₃c-ch₂ch^o- h	C₂₈H₄₉NO₅(479);
						1		486 (M+Li⁺)

137. példa

37.1 g (0,08 mól) „129. példa” jelű vegyület 150 ml piridinnel készített elegyéhez 0 °C-on 6,6 ml (0,084 mól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk, és az elegyet 0 °C-on 15 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keveqük. A reakcióelegyet 500 ml vízre öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etilacetát és ciklohexán 3 : 1 tf-arányú elegyével. 37,7 g (0,07mol, 87%) „137. példa” képletű mezilátot kapunk.

C₂₈H₄₈O₈S (544) MS (FAB, 3-NBA/LiJ): 551 (M+Li⁺).

138. példa

37,7 g (0,07 mól) „137. példa” jelű mezilát és 4,95 g (0,076 mól) nátrium-azid 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 70 °C-on 2 órán át keverjük, utána a reakcióelegyet vízre öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluolban felvesszük és rotációs bepárlón újból bepároljuk. Ezt kétszer megismételjük. 34,5 g (kvantitatív hozamban) kapjuk a „138. példa” jelű azidot, amelyet tisztítás nélkül tovább alakítunk.

139. példa

31.1 g (0,063 mól) „138. példa” jelű vegyület 500 ml etilacetáttal készített oldatát 20 g palládiumcsontszén jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát, metanol és trietilamin 5:1:1 arányú elegyével. 21 g (0,45 mól, 71%) „139. példa” jelű amint kapunk.

C₂₇H₄₇NO₅ (465) MS (FAB, 3-NBA/LiJ): 472 (M+Li⁺).

A 137-139. példa szerint az alábbi 14. táblázatban összeállított (139/14) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

α-Χ²’ MS(FAB, 3-NBA/LiJ) nh₂

A kólsavhoz hasonlóan más epesavakat is reagáltatunk a 128-146. példához analóg módon, és az alábbi 15-17. táblázatok szerinti vegyületeket kapjuk.

a) dezoxikólsavból kiindulva a 15. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.

15. táblázat: (139/15) általános képletű vegyületek

Példa	β-Χ²	α-Χ²	MS (FAB, 3-NBA/LiJ)
147	HO-(CH₂)₂-O-	H	C₂₁H₄₆O₅(450);
			457 (M+Li⁺)
148	HO-(CH₂)₃-O-	H	C₂₈H₄₈O₅(464);
			471 (M+Li⁺)
149	HO-(CH₂)₅-O-	H	C₃₀H₅₂O₅(492);
			499 (M+Li⁺)
150	HO-(CH₂)₁₀-O-	H	C₃₅H₆₂O₅(562);
			569 (M+Li⁺)
151	H₂N-(CH₂)₂-O-	H	C₂₇H₄₇NO₄(449);
			456 (M+Li⁺)
152	H₂N-(CH₂)₅-O-	H	C₃₀H₅₃NO₄(491);

498 (M+Li⁺)

b) kenodezoxikólsavból kiindulva a 16. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.

16. táblázat: (139/16) általános képletű vegyületek

Példa	β-Χ²	α-Χ²'	MS (FAB, 3-NBA/ LiJ
153	HO-(CH₂)₂-O-	H	C₂₇H₄₆O₅(450);
			457 (M+Li⁺)
154	HO-(CH₂)₃-O-	H	C₂₈H₄₈O₅(464);
			471 (M+Li⁺)
155	HO-(CH₂)₅-O-	H	C₃₀H₅₂O₅(492);
			499 (M+Li⁺)
156	HO-(CH₂)₁₀-O-	H	C₃₅H₆₂O₅(562);
			569 (M+Li⁺)

HU 213 402 Β

Példa	β-Χ² α-Χ²'	MS ( FAB, 3-NBA/LiJ)
157	H₂N-(CH₂)₂-O- h	C₂₇H₄₇NO₄(449); 456 (M+LE)
158	H₂N-(CH₂)₅-O- h	C₃oH₅₃N0₄(491);

498 (M+LE)

c) litokólsavból kiindulva a 17. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.

17.	táblázat (139/17) általános képletű vegyületek
Példa	β-Χ²	α-Χ²'	MS ( FAB, 3-NB/ LiJ)
159	HO-(CH₂)₂-O-	H	C₂₇H₄₆O₄(434); 441 (M+LE)
160	HO-(CH₂)₃-O-	H	C₂₈H₄₈O₄(448); 455 (M+LE)
161	HO-(CH₂)5-O-	H	C₃₀H₅₂O₄(476); 483 (M+LE)
162	HO-(CH₂)₁₀-O-	H	C₃₅H₆₂O₄(546); 653 (M+LE)
163	H₂N-(CH₂)₂-O-	H	C₂₇H₄₇NO₃(433); 440 (M+LE)
164	H₂N-(CH₂)5-O-	H	C₃₀H₅₃NO₃(415);

482 (M+LE)

165. példa (124. példa: X : g = 2 és n = 2)

2,0 g (4,3 mmol) „139. példa” jelű vegyület 25 ml tetrahidrofurán és 5 ml trietilamin elegyével készített oldatához 430 mg (4,3 mmol) borostyánkősavanhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Utána a reakcióelegyet 2n sósavoldatba öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 2,4 g (4,2 mmol, 98%) „165. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₃, H₅ ,NO₈(565) MS (FAB, 3-NBA/LiJ): 578 (M+LE-H). Azt a vegyületet is állítjuk elő, amelyben az X csoportban q = 1,3 és 5 és n = 3 - 18 SiH.

166. példa

42,2 g (0,1 mól) kólsav-metilészter, 300 ml (1,8 mól) N-etil-diizopropil-amin és 10 ml (0,12 mól) allilbromid elegyét visszafolyató hűtő alatt 8 órán át forraljuk. Minden eltelt óra után újabb 5 ml allil-bromidot adagolunk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük, ciklohexán és etil-acetát 1: 1 arányú elegyével. A reakcióelegyet 400 ml tömény kénsav és 2000 ml víz elegyébe öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat In sósavval, utána vízzel, majd telített NaHCO3-oldattal mossuk, fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen n-heptán és etil-acetát 4 : 1,3: 1, majd 2 : 1 gradiensével kromatografáljuk. 21,91 g (0,047 mól, 47%) „166. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₂₈H₄₆O₅(462) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 469 (M+LÍ+-H). <«MARK.»>

167. példa (1) Texilborán előállítása:

Argonlégkör alatt 0 °C-on 85 ml 1 M BH₃ tetrahidrofurános oldatához 85 ml 1 M 2,3 dimetil-butén tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0 Οση keverjük.

(2) Hidroboránozás

Az (1) szerint készített oldathoz 0 °C-on 8,6 g (18,59 mmol) 166. példa szerinti olefin 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 3 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni (DG-ellenőrzés). A szobahőmérsékleten tartott elegyhezlő óra elteltével frissen készített texilborán-oldatot csepegtetünk, és a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk. Amikor kiindulási anyag már nem mutatható ki, a reakcióelegyet argonlégkör alatt óvatosan vizes nátrium-hidroxidoldatba csurgatjuk (1 egyenérték boránra 1 egyenérték NaOH-t számítunk), majd ezt követően jeges hűtés mellett 30%-os hidrogénperoxid-oldatot adagolunk (két egyenértéket 1 egyenérték boránra számítva). A2 elegyet 20 percen át 0 °C-on tartjuk, majd 30 percen át 50 °C-ra melegítjük. A jobb fázisszétválás érdekében telített NaCl-oldatot adagolunk. A vizes fázist etilacetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal kétszer, majdNaCl-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etil-acetát/metanol 20 : 1 arányú elegye közötti gradienssel. 5 g (10,4 mmolo, 56%) „167. példa” szerinti vegyületet kapunk. Rf (etil-acetát): 0,18

C₂sH₄₈O₆ (480) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 487 (M+LE-H). Emellett a szekunder alkohol is keletkezik 1,0 g mennyiségben. Rf (etil-acetát): 0,27

168. példa

A 137-146. példákhoz analóg módon a 167. példa szerinti vegyületből a „168. példa” képletű vegyületet állítjuk elő.

(X-G, a 3-C atomon a-konfigurációjú).

C₂₈H₄₉NO₅(479) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 486 (M+Li⁺).

169. példa

A 168. példa szerinti vegyületet a 165. példa szerint dikarbonsav-monoamiddá alakítjuk, (lásd a csatolt rajzon „169. példa, a) első lépés”).

565 mg (1 mmol) „165. példa” képletű vegyület 20 ml tetrahidrofurán és 5 ml trietil-amin elegyével készített oldatához 0 °C-on 96 μΐ (1 mmol) klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk. Az elegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük, utána 630 mg (1 mmol) „39. példa” jelű vegyületet adagolunk szilárd halmazállapotban. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 10 ml In sósavval 10 percen át intenzíven összekeverjük. Ezt kö10

HU 213 402 Β

19. táblázat: (170/19) általános képletű vegyületek vetően az elegyet etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes NaHCO₃-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen etilacetát és etanol 3 : 1 arányú elegyével (flash)-kromatografáljuk. 765 mg (0,65 mmol, 65%) „169. példa” jelű vegyületet kapunk.

CviH^NjO,, (1177), MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 1184 (M+Li⁺).

170. példa

b) lépés: elszappanosítás

707 mg (0,6 mmol) „169. példa” jelű vegyületet 10 ml etanol és 5 ml In nátrium-hidroxid-oldat elegyében szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverünk, utána 10 g nátriumdihidrogén-foszfáttal 10 percen át intenzíven elegyítjük, majd az elegyet etil-acetát és etanol 3 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot n-heptánnal eldörzsöljük, majd leszívatjuk. 665 mg (0,57 mmol, 95%) „170. példa” szerinti vegyületet kapunk.

C70H105N3OH (1163), MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 1170 (M+Li⁺).

A 169. és 170. példa szerint eljárva az alábbi 18. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
180	H	C₅7H95N₃O₁₀(981); 988 (M+Li⁺)
181	cr	C₆₄H,oiN₃Oio(1071); 1078 (M+Li⁺)
182	T	C76Hio9N₃Oio(1223); 1230 (M+Li⁺)
183	_axr	CmH^oCINjOioÍI 105); 1112 (M+Li⁺)
184	Ói?.,	C₆₆Hio₅N₃0,₀(1099); 1106(M+Li⁺)
185		C₆₅Hi₀₃N₃O„(1 101); 1108 (M+Li⁺)
186	X	C₆₄H₉₉C1₂N₃Oi₀(1 139); 1146 (M+Li⁺)
187	cr	C₆₃HiooN₄Oio(1072); 1079 (M+Li⁺)
188	ocr	C₆₈H,o₃N₃0₁₀(1121); 1128 (M+Li⁺)
189	oóo	C7₀H₁₀5N₃O₁₀(l 147); 1154(M+Li⁺)
A	169. és ]	170. példa szerint eljárva és a 116. példa

szerinti vegyületből kiindulva az alábbi 20. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.

18. táblázat: (170/18) általános képletű vegyületek

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
171	H	CjtHsjNjO,! (997); 1004 (M+Li⁺)
172	cr	CmHicNjOu (1091); 1094 (M+Li⁺)
173	T	C₇6H₁09N₃O₁, (1239); 1246(M+Li⁺)
174	XT'	CmHwoCINjOhÍI^I); 1128(M+Li⁺)
175		C₆₆H₁₀₅N₃O„ (1115); 1122 (M+Li⁺)
176	XT H₃af^	C₆₅H₁₀₃N₃O₁₂ (1117); 1124 (M+Li⁺)
177	a	Cé^ChNjOn (1155); 1162 (M+Li⁺)
178	cr	C6₃H₁₀₀N₄O_h (1088); 1095 (M+Li⁺)
179	OCr	C₆gH₁₀₃N₃O_H (1137); 1144 (M+Li⁺)

A 169. és 170. példa szerint eljárva és a 151. példa szerinti vegyületből kiindulva az alábbi 19. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.

20.	táblázat: (170/20) általános képletű vegyületek
Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
190	H	C₅₇H₉5N₃Oio(981); 988(M+Li⁺)
191	cr	C₆4HioiN₃0₁₀(1071); 1078 (M+Li⁺)
192	T	C₇₆H\|o₉N₃Oio(1223); 1230(M+Li⁺)
193	„XT	CmHjooCINjOjoO 105); 1112 (M+LÍ+)
194		C₆₆H,₀₅N₃O₁₀(1099); 1106 (M+Li⁺)
195		C₆₅Hio3N₃O_ii(1101); 1108(M+Li⁺)
196	Jr	C64H₉9C1₂N₃0,o(1 139); 1146 (M+Li+)
197	Qr	C₆₃Hio₀N₄0₁₀(1072); 1079 (M+Li⁺)
198	CCr	C₆₈H₁₀₃N₃O₁₀(l 121); 1128(M+Li⁺)
199	cóo	C₇₀Hi05N₃O₁₀(1 147); 1154 (M+Li⁺)
A	169. és	170. példa szerint eljárva és a 123. példa

szerinti vegyületből kiindulva az alábbi 21. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.

HU 213 402 Β

21. táblázat: (170/21) általános képletű vegyületek

példa	R*	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
200	H	C₅₇H₉₅N₃O₉(965); 972 (M+Li⁺)	5
201	Or	C₆4HioiN₃0₉(1055); 1062 (M+Li⁺)
202	„xr	C₇₆H_1ö9N₃O₉(1207); 1214 (M+Li⁺)	10
203	C64H₁₀oC1N₃0,o(1089); 1096 (M+Li⁺)
204	oc,	C₆&Hi₀₅N₃O₉(1083); 1090 (M+Li⁺)
205		C₆₅Hio₃N₃0,o(1085); 1092 (M+Li⁺)	15
206		C₆₄H₉₉C1₂N₃O₉(1123); 1130(M+Li⁺)
207	cr	C₆₃H_IOoN₄0₉(1056); 1063 (M+Li⁺)	20
208		C₆₈H_]03N₃O₉(1105); 1112(M+Li⁺)
209	coo	C₇₀H_l05N₃O₉(1131); 1138 (M+Li⁺)

A 169. és 170. példa szerint eljárva a 22. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.

22. táblázat: (170/22) általános képletű vegyületek

--30

Példa R¹ MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

210	H	C₅₇H₉₅N₃O₁₀(981); 988 (M+Li⁺)
211	Or	C64HioiN₃0₁₀(1071); 1078 (M+Li⁺) 35
212		C₇₆H₁₀₉N₃O₁₀(1223); 1230 (M+Li⁺)
213	„XT CHj	C₆₄HiooC1N₃Oio(1 105); 1112 (M+Li⁺) 40
214	ó? “a	C₆₆H₁₀5N₃O₁₍₎(1099); 1106 (M+Li⁺)
215	_vxr	C₆₅H₁₀₃N₃O₁₀(l 101); 1108 (M+Li⁺)
216	Cl cZP	C₆₄H₉₉C1₂N₃Oio(1 139); 1146 (M+Li⁺)45
217	Qp	C₆₃H₁₀oN₄0₁₀(1072); 1079 (M+Li⁺)
218	cxr	C₆₈H₁₀₃N₃O₁₀(1121); 1128 (M+LL) 50
219	CPO	C₇₀H₁₀₅N₃O₁₀(l 147); 1154 (M+L⁺)
A 169. és 170.	példa szerint eljárva a 23. táblázatban

szereplő vegyületeket állítjuk elő.

23. táblázat: (170/23)általános képletű vegyület Példa R¹ MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

220 H C₅₇H₉₅N₃O9(965); 972 (M+Li⁺) 60

Példa	t R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
221	cp	C64H]oiN₃0₉(1055); 1062 (M+Li⁺)
222	0X3	C₇₆H₁₀₉N₃O₉(1207); 1214(M+Li⁺)
223	Q	C₆₄H₁₀₀C1N₃Oio(1089); 1096 (M+Li⁺)
224	ch₃ ÍC,	C66Hio₅N₃O₉(1O83); 1090 (M+Li⁺)
225		C₆₅H,o₃N₃0₁₍₎(1085); 1092 (M+Li⁺)
226	Cl	C₆₄H₉₉C1₂N₃O₉(1123); 1130(M+Li⁺)
227	ζΡ	C6₃HiooN₄0₉(1056); 1063 (M+Li⁺)
228		C₆sHi₀₃N₃O₉(l 105); 1112 (M+Li⁺)
229	oOo	C₇₀H₁₀₅N₃O₉(l 131); 1138 (M+Li⁺)
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 24. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
24. táblázat: (170/24) általános képletű vegyület
Példa	, R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
230	H	C₅₇H₉₅N₃O₉(965); 972 (M+Li⁺)
231	OP	C₆₄H₁₀iN₃O₉(1055); 1062 (M+Li⁺)
232	0^3	C₇₆Hi₀₉N₃O₉(1207); 1214(M+Li⁺)
233	cXP	C6₄HiooClN₃0₉(1089); 1096 (M+Li⁺)
234	CHj o	C₆₆Hi₀₅N₃O₉(1083); 1090 (M+Li⁺)
235		C₆₅Hio5N₃Oio(1085); 1092 (M+Li⁺)
236	„XT	C₆₄H₉₉C1₂N₃O₉(1123); 1130 (M+Li⁺)
237	OP	C6₃H]ooN₄0₉(1056); 1063,(M+Li⁺)
238	OT	C₆₈H_l03N₃O₉(l 105); 1112 (M+Li⁺)
	opji
239		C₇oHio₅N₃0₉(1131); 1138(M+Li⁺)

A 169. és 170. példa szerint eljárva a 25. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.

25. táblázat: (170/25) általános képletű vegyület Példa R¹ MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

240 H C₅iH₉₅N₃O₈(949); 956 (M+Li⁺)

241 op C₆4H_l0,N₃O₈(1039); 1046 (M+Li⁺)

242 C₇₆Hi₀₉N₃O₈(1 191); 1198 (M+Li⁺)

HU 213 402 Β

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
243	,.xr ch₃	C₆₄H₁₀₀ClN₃O₈(1073); 1080(M+Li⁺) 5
244	ός	C₆₆Hi₀₅N₃O₈(1067); 1074 (M+Li⁺)
245		C₆₅H₁₀₃N₃O₉(1069); 1076 (M+Li⁺)
246	„Cr	C₆₄H₉₉Cl₂N₃O₈(1107); 1114(M+Li⁺) 10

247 βΓ C₆₃H₁₀oN₄0₈(1040); 1047 (M+Li⁺)

N

248 OO' C₆₈H|₀₃N₃O₈(1089); 1096 (M+Li⁺)

249 θΛθ C₇₀H₁₀5N₃O₈(l 115); 1122 (M+Li⁺)

A 169. és 170. példa szerint eljárva a 26. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.

26. táblázat: (170/26) általános képletű vegyület	20
Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
250	H	C₅₇H₉₅N₃O₁₀(981); 988 (M+Li⁺)	25
251	cr	C₆₄H₁₀iN₃O₁₀(1071); 1078 (M+L⁺)
252	QjO	C₇₆H₁₀₉N₃Oio(1223); 1230 (M+Li⁺)	30
253	cXC	C₆₄H₁₀₀C1N₃Oio(1105); 1112 (M+Li⁺)
254		C₆₆H₁₀₅N₃O₁₀(1099); 1106(M+Li⁺)
255	,,-T	C₆5Hio₃N₃Oi,(1 101); 1108 (M+Li⁺)	35
256		C₆₄H₉₉Cl₂N₃O₁₀(1139); 1146(M+Li⁺)
257		C6₃H,ooN₄0₁₀(1072); 1079 (M+Li⁺)
			40
258	or	C₆₈H₁₀₃N₃O₁₀(l 121); 1128 (M+Li⁺)
259		C₇oH₁₀₅N₃0₁₀(l 141); 1154 (M+Li⁺)
A 169. és 170.	. példa szerint eljárva a 27. táblázatban	45

szereplő vegyületeket állítjuk elő.

27. táblázat: (170/27) általános képletű vegyület

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)	50
260	H	C₅₇H₉₅N₃O₉(965); 972 (M+Li⁺)
261	OP	C₆4H₁₀,N₃O₉(1055); 1062 (M+Li⁺)
262	ΟψΟ 0	C₇₆H,o₉N₃0₉(1207); 1214 (M+Li⁺)	55
263	cxXr	C₆₄H₁₀₀ClN₃O₉(1089); 1096(M+Li⁺)
264	ó?	C₆6H,o₅N₃0₉(1083); 1090(M+Li⁺)	60

Példa	. R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
265		C₆₅H₁₀₃N₃O_l0(1085); 1092 (M+Li⁺)
266		CmHwCIzNjOsÍIHS); 1130 (M+Li⁺)
267	cr	C₆₃HiooN₄0₉(1056); 1063 (M+Li⁺)
268	ccr	C₆₈Hi₀₃N₃O₉(1 105); 1112 (M+Li⁺)
269		C₇oHio₅N₃0₉(1 105); 1112 (M+Li⁺)

A 169. és 170. példa szerint eljárva a 28. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.

28. táblázat: (170/28) általános képletű vegyület

Példa	. R’	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
270	Η	C₅₇H₉₅N₃O₉(965); 972 (M+Li⁺)
271	cr	C₆4HioiN₃0₉(1055); 1062 (M+Li⁺)
272	T	C₇₆H,₀₉N₃O₉(1207); 1214 (M+Li⁺)
273	_clxr	C₆4H,ooC1N₃0₉(1089); 1096(M+Li⁺)
274	ώζ,	C₆₆H,₀₅N₃O₉(1083); 1090(M+Li⁺)
275		C₆₅Hi₀₃N₃Oio(1085); 1092 (M+Li⁺)
276	,/r	C₆₄H₉₉C1₂N₃O₉(1123); 1130 (M+Li⁺)
277	cr	C₆₃HiooN₄0₉(1056); 1063 (M+Li⁺)
278	ccr	C6₈H₁₀₃N₃O₉(l 105); 1112 (M+Li⁺)
279	CrT	C₇₀Hi₀₅N₃O₉(l 131); 1138 (M+Li⁺)

A 169. és 170. példa szerint eljárva a 29. táblázatban szereplő (170/29) képi. vegyületeket állítjuk elő.

29. táblázat:

Péld	a R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
280	H	C₅₇H₉₅N₃O₈(949); 956 (M+Li⁺)
281	Cr	C₆4HioiN₃0₈(1039); 1046 (M+Li⁺)
282		C₇₆H₁₀₉N₃O₈(l 191); 1198 (M+Li⁺)
283	„-Cr	C₆₄Hi₀₀C1N₃O₈(1073); 1080 (M+Li⁺)
284	©	C₆₅Hio5N₃0₈(1067); 1074 (M+Li⁺)
285		C₆₅H\|₀₃N₃O₉(1069); 1076(M+Li⁺)

HU 213 402 Β

Példa R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
²⁸⁶ Jr	C₆4H₉₉C1₂N₃O₈(1107); 1114 (M+Li⁺)
287	C₆3HiooN₄0₈(1040); 1047 (M+Li⁺)
288 ccr	C₆₈H₁₀₃N₃O₆(1089); 1096 (M+Li⁺)
²⁸⁹	C7oH,o₅N₃0₈(1 115); 1122 (M+Li⁺)
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 30. táblázatban szereplő (170/30) képi. vegyületeket állítjuk elő.
30. táblázat:
Példa R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
290 H	C₅₇H₉₅N₃O₉(965); 972 (M+Li⁺)
291 Qn	C₆4HioiN₃0₉(1055); 1062 (M+Li⁺)
292	C₇₆Hio₉N₃0₉(1207); 1214(M+Li⁺)
293 _C1XP	C₆₄H,ooC1N₃0₉(1089); 1096(M+Li⁺)
	C₆6H,o₅N₃0₉(1083); 1090 (M+Li⁺)
295	C₆₅H,₀₃N₃Oio(1085); 1092 (M+Li⁺)
„ér	C₆₄H₉₉C1₂N₃O₉(1123); 1130 (M+L?)
297 QP	C63HiooN₄0₉(1056); 1063 (M+Li⁺)
298 03	C₆₈H₁₀₃N₃O₉(l 105); 1112 (M+Li⁺)
299 030	C₆₈H,₀₅N₃O₉(l 131); 1138 (M+Li⁺)
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 31. táblázatban szereplő (170/31) képi. vegyületeket állítjuk elő.
31. táblázat'.
Példa R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
300 H	C₅₇H₉₅N₃O₈(949); 956 (M+Li⁺)
³⁰¹ OP	C₆₄H₁₀iN₃O₈(1039); 1046 (M+Li⁺)
302 OP	C₇6Hio9N₃0₈(1 191); 1198 (M+Li⁺)
³⁰³ cXr	C₆₄H₁₀₀ClN₃O₈(1073); 1080 (M+Li⁺)
³⁰⁴ ÓQ,	C₆₆H_t05N₃O₈(1067); 1074(M+Li⁺)
305 _>iCOXT	C₆5Hi₀₃N₃O₉(1069); 1076 (M+Li⁺)
306	C₆₄H₉₉C1₂N₃O₈(1107); 1114 (M+Li⁺)
307 OP	C63Hi₀₀N₄O₈(1040); 1047 (M+Li⁺)

példa R¹ MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) ³⁰⁸ ΟζΡ C₆₈H₁₀₃N₃O₈( 1089); 1096 (M+Li⁺) ³⁰⁹ OÓO C7oH₁₀₅N₃0₈(l 115); 1022 (M+Li⁺)

A 169. és 170. példa szerint eljárva a 32. táblázatban szereplő (170/32) képi. vegyületeket állítjuk elő.

32. táblázat'.

Példa R¹ MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

310	H	C₅₇H₉₅N₃O₈(949); 956 (M+Li⁺)
311	Or	C₆4H₁₀iN₃O₈(1039); 1046 (M+Li⁺)
312		C₇₆H₁₀₉N₃O₈(l 191); 1198 (M+LL)
313	cXr	C₆₄H₁₀₀ClN₃O₈(1073); 1080 (M+Li⁺)
314	Se ^Cl	C₆₆H₁₀₅N₃O₈(1067); 1074 (M+Li⁺)
315		C₆₅Hi₀₃N₃O₉(1069); 1076 (M+Li⁺)
316	ex jír	C₆₄H₉₉C1₂N₃O₈(1107); 1114 (M+Li⁺)
317	Gr	C₆₃H₁₀₀N₄O₈(1040);1047 (M+Li⁺)
318	ΟΓ	C₆₈H₁₀₃N₃O₈(1089); 1096 (M+Li⁺)
319	op	C₇oH₁₀₅N₃0₈(l 115); 1122 (M+Li⁺)

A 169. és 170. példa szerint eljárva a 33. táblázatban szereplő (170/33) képi. vegyületeket állítjuk elő.

33. táblázat:

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
320	H	C₅₇H₉₅N₃O₇(933); 940 (M+Li⁺)
321	σ~·	C6₄HioiN₃0₇(1023); 1030 (M+Li⁺)
322	o^jo	C₇₆H₁₍₎₉N₃O₇(1171); 1082 (M+Li⁺)
323	cXP	C₆₄HiooC1N₃0₇(1057); 1064(M+Li⁺)
324	iC,,	C₆6Hio5N₃0₇(1051); 1058(M+Li⁺)
325		C65Hi₀₃N₃O₈(1053); 1060 (M+Li⁺)
326	Jr	C₆₄H₉₉Cl₂N₃O₇(1091); 1098 (M+Li⁺)
327	0+	C6₃H₁₀oN₄07(1024); 1031 (M+Li⁺)
328	Of	C₆₈H₁₀₃N₃O₇(1073); 1080 (M+Li⁺)
329	QhO	C₇oHio₅N₃0₇(1099); 1106(M+Li⁺)

HU 213 402 Β

330. példa g (17 mmól) „ 1. példa” képletű vegyület 10 ml etanollal készített oldatához 50 ml IN nátrium-hidroxidoldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Utána 100 g nátrium-dihidrogén-foszfitot adagolunk, és az elegyet intenzíven keverjük 15 percen át, majd etil-acetát és etanol 5 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük és leszívatjuk. 9,08 g (15,8 mmól, 93%) „330. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₃₇H₅o0₅ (574), MS (FAB, 2-NBA/LiCl): 581 (M+Li⁺)

A 330. példához analóg módon a 34-37. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.

34. táblázat: (330/34) képi. vegyületek

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
331	Or	C₃,H₄₆O₅(498); 505 (M+Li⁺)
332		C₄₃H₅₄O₅(650); 657(M+Li⁺)
333		C₃\|H₄₅C1O₅(532); 539(M+Li⁺)
334	ö?	C₃₃H₅o0₅(526); 533(M+Li⁺)
335	Jr	C₃₁H₄₄C1₂O₅(566); 573(M+Li⁺)
336		C₃₂H₄₈O₆(528); 535(M+Li⁺)
337	cr	C3₀H₄₅NO₅(499); 506(M+Li⁺)
338		C₃₅H₄₈O₅(538); 545(M+Li⁺)
35	. táblázat: (330/35) képi. vegyületek
Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
339	CT	C₃iH₄₆O₄(482); 489(M+Li⁺)
340	T	C₄₃H₅₄O₄(634); 641(M+Li⁺)
341		C₃iH₄₅C1O₄(516); 523(M+Li⁺)
342	ÖT.	C₃3H₅₀O₄(510); 517(M+Li⁺)
343	Cl ..JÓN	C₃iH₄₄C1₂O₄(550); 557(M+Li⁺)
344		C₃₂H₄₈O₅(512); 519(M+Li⁺)
345	CrjO	C₃₀H₄₅NO₄(483); 490(M+Li⁺)
346	uCO	C₃₅H₄₈O₄(522); 529(M+Li⁺)
347	JÖ	C₃7H₅o0₄(558); 565(M+Li⁺)

36. táblázat: (330/36) képi. vegyületek

Példt	i R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
348	cr	C₃iH₄₆O₄(482); 489(M+Li⁺)
349		C₄₃H₅₄O₄(634); 641(M+Li⁺)
350	„xr	C₃iH₄₅C1O₄(516); 523(M+Li⁺)
351	ch₃ ÓT.	C₃₃H₅₀O₄(510); 517(M+Li⁺)
352		C₃₁H₄₄Cl₂O₄(550); 557(M+Li⁺)
353		C₃₂H₄₈O₅(512); 519 (M+Li⁺)
354	0/5	C₃₀H₄₅NO₄(483); 490(M+Li⁺)
355	XO	C₃₅H₄₈O₄(522); 529(M+Li⁺)
356	00	C₃₇H₅₀O₄(558); 565(M+Li⁺)
A 37. táblázat: (330/37) képi. vegyületek
Példa R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
357	Cr	C₃₁H₄₆O₃(466); 473(M+Li⁺)
358	0^5	C₄₃H₅₄O₃(618); 625(M+Li⁺)
359	cxXr	C₃iH₄₅C10₃(500); 507(M+Li⁺)
360	ÖT	C33H₅₀O₃(494); 501(M+Li⁺)
361	„0	C₃iH₄₄C1₂O₃(534); 541(M+Li⁺)
362		C₃₂H₄₈O₄(496); 5O3(M+Li⁺)
363	cv	C₃₀H₄₅NO₃(461); 474(M+Li⁺)
364	or	C₃5H₄₈O₃(506); 513(M+Li⁺)
365	ox>	C₃₇H5o03(542); 549(M+Li⁺)
366. példa

a) lépés

574 mg (1 mmol) „330. példa” szerinti vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on 108 μΐ (1,1 .mmol) klórhangyasav-etilésztert adunk. Az elegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük, utána 465 mg (1 mmol) „139. példa” képletű vegyületet adagolunk szilárd halmazállapotban, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Utána a reakcióoldatot 10 ml IN sósavoldatba öntjük és erélyesen összekeverjük vele, ezt követően etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat NaHCO3-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot kovasavgélen flash-kromatografáljuk etil-acetát és etanol

HU 213 402 Β : 1 arányú elegyével. 755 g (0,74 mmol 74%) „366. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₆₄H₉₅NO₅ (1021), MS (FAB, 2-NBA/LiCl) : 1028 (M+LE)

b) lépés: elszappanosítás

367. példa

715 mg (0,7 mmol) „366. példa” szerinti vegyület ml etanollal és 5 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, utána 10 g nátrium-dihidrogén-foszfáttal 10 percen át erélyesen elegyítjük, majd etil-acetát és etanol 3 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük, majd leszívatjuk. 670 mg (0,67 mmol, 95%) „367. példa” szerinti vegyületet kapunk.

Q3H93NO9 (1007), MS (FAB, 2-NBA/LiCl): 1014 (M+LE)

368. példa

1024 mg (1,1 mmol) „369. példa” szerinti vegyület 5 ml etanollal készített oldatát 200 mg 10%-os palládiumcsontszén jelenlétében szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénlégkör alatt rázzuk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etanol 1 : 1 arányú elegyével. 780 mg (0,92 mmol, 84%) „368. példa” szerinti vegyületet kapunk.

C50H83NO9 (841), MS (FAB, 2-NBA/LiCl) : 848 (M+LE)

A 366/367. példához analóg módon az alábbi 38. táblázatban szereplő (367/38) képletű vegyületeket állítjuk elő.

38. táblázat: (367/38) képi. vegyületek

Példa	L R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
369	Cr	C₅₇H₈₉NO₉(931); 938(M+Li⁺)
370	T	C₆₉H₉₇NO₉(1083); 1090(M+Li⁺)
371	cx-cr	C₅₇H₈₈C1NO₉(965); 972(M+Li⁺)
372	CHj óC ch₃	C₅₉H₉₃NO₉(959); 966(M+Li⁺)
373		C₅₈H₉₁NO₁₀(961); 968(M+Li⁺)
374	=Zr	C₅₇H₈₇C1₂NO₉(999); 1006(M+Li⁺)
375	cr	C₅₆H₈₈N₂O₉(932); 939 (M+LE)
376		C₆,H₉₁NO₉(981); 988(M+LE)

39. táblázat: (368/39) képi. vegyületek

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
377	H	C₅₀H₈₃NO₈(825); 832(M+LE)
378	cr	C₅₇H₈₉NO₈(915); 922(M+Li⁺)
379		C₆₃H₉₃NO₈(991); 998(M+LE)
380	T	C₆₉H₉₇NO₈(1067); 1074(M+LE)
381	.XT	C₅₇H₈₈C1NO₈(949); 956(M+Li⁺)
382	I³	C₅₈H₉₄NO₈(943); 950(M+Li⁺)
383		C₅₇H₈₇C1₂NO₈(983); 990(M+Li⁺)
384	H^CO	C₅₇H₉₎NO₉(945); 952(M+Li⁺)
385	cr	C₅₆H₈₈N₂O₈(916); 923(M+LE)
386	ccr	C₆,H₉₁NO₈(965); 972(M+Li⁺)
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 40. táblázatban szereplő (368/40) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

40. táblázat: (368/40) képi. vegyületek
Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
387	H	C₅₀H₈₃NO₈(825); 832(M+Li⁺)
388	cr	C₅₇H₈₉NO₈(915); 922(M+Li⁺)
389		C₆3H₉₃NO₈(991); 998(M+Li⁺)
390		C₆₉H₉₇NO₈(1067); 1074(M+Li⁺)
391	«XT	C₅₇H₈₈C1NO₈(949); 956(M+LE)
392	ch₃ ÓC CK₃	C₅₉H₉₄NO₈(943); 950(M+LE)
393	Cl	C₅₇H₈₇C1₂NO₈(983); 990(M+LE)
394	ÚT h ₃ccr	C₅₈H_9]NO₉(945); 952(M+Li⁺),
395	cr	C₅₆H₈₈N₂O₈(916); 923(M+LE)
396	or	C₆,H₉iNO₉(965); 972(M+Li⁺)

A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 39.

táblázatban szereplő (368/39) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 41.

táblázatban szereplő (368/41) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

HU 213 402 Β

41. táblázat: (368/41) képi. vegyületek

43. táblázat: (368/43) képi. vegyületek

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
397	H	C₅₀H₈₃NO₇(809); 816(M+Li⁺)
398	CP	C₅₇H₈₉NO₇(899); 906(M+Li⁺)
399		C₆₃H₉₃NO₇(975); 982(M+Li⁺)
400	T	C₆₉H₉₇NO₇(1051); 1058(M+Li⁺)
401	cXr	C₅₇H₈₈C1NO₇(933); 940(M+Li⁺)
402	δ? n:h₃	C₅₉H₉₄NO₇(927); 934(M+Li⁺)
403	,Xr	C₅iH₈₇C1₂NO₇(967); 974(M+Li⁺)
404		C₅₈H₉,NO₈(929); 936(M+Li⁺)
405	(TjC	C₅6H₈₈N₂O₇(900); 907(M+Li⁺)
406	crr	C₆₁H₉\|NO₇(949); 956(M+Li⁺)

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
417	H	C₅oH₈₃N0₇(809); 816(M+Li⁺)
418	CP	C₅iH₈₉NO₇(899); 906(M+Li⁺)
419		C₆₃H₉₃NO₇(915); 982(M+Li⁺)
420	V	C₆₉H₉₇NO₇(1051); 1058(M+Li⁺)
421	„.cr	C₅₁H₈₈C1NO₇(933); 940(M+Li⁺)
422	ÓT	C₅₉H₉₄NO₇(927); 934(M+Li⁺)
423	_αύΤ	C₅₇H₈₇C1₂NO₇(967); 974(M+Li⁺)
424		C₅₈H₉iNO₈(929); 936(M+Li⁺)
425	CP	C₅₆H₈₈N₂O₇(900); 907(M+Li⁺)
426	or	C₆₁H₉,NO₇(949); 956(M+Li⁺)

A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 42. táblázatban szereplő (368/42) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 44. táblázatban szereplő (368/44) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

42. táblázat: (368/42) képi. vegyületek

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
407	H	C₅₀H₈₃NO₈(825); 832(M+Li⁺)
408	CP	C₅₇H₈₉NO₈(915); 922(M+Li⁺)
409	CP0>	C₆₃H₉₃NO₈(991); 998(M+Li⁺)
410		C₆₉H₉₇NO₈(1067); 1014(M+Li⁺)
411		C₅₇H₈₈C1NO₈(949); 956(M+Li⁺)
412	δζ,	C₅₉H₉₄NO₈(943); 950(M+Li⁺)
413		C₅₇H₈₇C1₂NO₈(983); 990(M+Li⁺)
414		C₅₈H₉iNO₉(945); 952(M+Li⁺)
415	θ'	C₅₆H₈₈N₂O₈(916); 923(M+Li⁺)
416	ar	C₆₁H₉₁NO₈(965); 972(M+Li⁺)

44. táblázat: (368/44) képi. vegyületek Példa R¹ MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

427	H	C₅₀H₈₃NO₇(809); 816(M+Li⁺)
428	CP	C₅₇H₈₉NO₇(899); 906(M+Li⁺)
429		C₆₃H₉₃NO₇(975); 982(M+Li⁺)
430	T	C₆₉H₉₇NO₇(1051); 1058(M+Li⁺)
431		C₅₇H₈₈C1NO₇(933); 940(M+Li⁺)
432		C₅₉H₉₄NO₇(927); 934(M+Li⁺)
433		C₅₇H₈₇C1₂NO₇(967); 974(M+Li⁺)
434		C₅₈H₉,NO₈(929); 936(M+Li⁺)
435		C₅6H₈₈N₂O₇(900); 901(M+Li⁺)
436	oor	C₆,H₉\|NO₇(949); 956(M+Li⁺)
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 45

táblázatban szereplő (368/45) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 43.

táblázatban szereplő (368/43) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

HU 213 402 Β

45. táblázat: (368/45) képi. vegyületek

47. táblázat: (368/47) képi. vegyületek

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
437	H	C₅₀H₈₃NO₆(793); 800(M+Li⁺)
438	cr	C₅₇H₈₉NO₆(883); 890(M+Li⁺)
439		C₆₃H₉₃NO₆(959); 966(M+Li⁺)
440		C₆₉H₉₇NO₆(1035); 1042(M+Li⁺)
441		C₅₇H₈₈C1NO₆(917); 924(M+Li⁺)
442	5?	C₅₉H₉₄NO₆(911); 918(M+Li⁺)
443		C₅₇H₈₇C1₂NO₆(951); 958(M+Li⁺)
444		C₅₈H₉₁NO₇(913); 920(M+Li⁺)
445	ςτ	C₅₆H₈₈N₂O₆(884); 891(M+Li⁺)
446		C₆₁H_9INO₆(933); 940(M+Li⁺)

A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 46. táblázatban szereplő (368/46) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
457	H	C₅oH₈₃N0₇(809); 816(M+Li⁺)
458		C₅₇H₈₉NO₇(899); 906(M+Li⁺)
459	OAO	C₆₃H₉₃NO₇(975); 982(M+Li⁺)
460	T	C₆₉H₉₇NO₇(1051); 1058(M+Li⁺)
461		C₅₇H₈₈C1NO₇(933); 940(M+Li⁺)
462	ÖC,	C₅₉H₉₄NO₇(927); 934(M+Li⁺)
463	,,-ir	C₅₇H₈₇C1₂NO₇(967); 974(M+Li⁺)
464	cp MjCO	C₅₈H_9INO₈(929); 936(M+Li⁺)
465	AT	C₅₆H₈₈N₂O₇(900); 907(M+Li⁺)
466		C₆iH₉iNO₇(949); 956(M+Li⁺)
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 48. táblázatban szereplő (368/48) általános képletű vegyületeket állítjuk elő

46. táblázat: (368/46) képi. vegyületek

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
447	H	C₅₀H₈₃NO₉(825); 832(M+Li⁺)
448	cr	C₅₇H₈₉NO₈(915); 922(M+Li⁺)
449		C₆₃H₉₃NO₈(991); 998(M+Li⁺)
450	T	C₆₉H₉₇NO₈(1067); 1074(M+Li⁺)
451		C₅₇H₈₈C1NO₈(949); 956(M+Li⁺)
452	ö?	C₅₉H₉₄NO₈(943); 950(M+Li⁺)
453		C₅₇H₈₇C1₂NO₈(983); 990(M+Li⁺)
454		C₅₈H₉₁NO₉(945); 952(M+Li⁺)
455	Cr	C₅₆H₈₈N₂O₈(916); 923(M+Li⁺)
456		C₆iH_9INO₈(965); 972(M+Li⁺)

48. táblázat: (368/48) képi. vegyületek
Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
467	H	C₅₀H₈₃NO₇(809); 816(M+Li⁺)
468	Cr	C₅₇H₈₉NO₇(899); 906(M+Li⁺)
469	oAa	C₆₃H₉₃NO₇(975); 982(M+Li⁺)
470	T	C₆₉H₉₇NO₇(1051); 1058(M+Li⁺)
471	„xr	C₅₁H₈₈C1NO₇(933); 940(M+Li⁺)
472		C₅₉H₉₄NO₇(927); 934(M+Li⁺)
473		C₅₇H₈₇C1₂NO₇(967); 974(M+Li⁺)
474	XT HjCCr^Sx-'	C₅₈H₉₁NO₈(929); 936(M+Li⁺)
475	cr	C₅₆H₈₈N₂O₇(900); 907(M+Li⁺)
476	ccr	C₆₁H₉iNO₇(949); 956(M+Li⁺)

A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 49.

táblázatban szereplő (368/49) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 47.

táblázatban szereplő (368/47) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

HU 213 402 Β

49. táblázat: (368/49) képi. vegyületek

51. táblázat: (368/51) képi. vegyületek

Példa	R*	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
477	H	C₅₀H₈₃NO₆(793); 800(M+Li⁺)
478	OP	C₅₇H₈₉NO₆(883); 890(M+Li⁺)
479	OY	C₆₃H₉₃NO₆(959); 966(M+Li⁺)
480		C₆₉H₉₇NO₆(1035); 1042(M+Li⁺)
481	ci-pP	C₅iH₈₈C1NO₆(917); 924(M+Li⁺)
482		C₅₉H₉₄NO₆(911); 918(M+Li⁺)
483		C₅₇H₈₇C1₂NO₆(951); 958(M+Li⁺)
484	.,„XP	C₅₈H₉iNO₇(913); 920(M+Li⁺)
485		C₅₆H₈₈N₂O₆(884); 891(M+Li⁺)
486	cpr	C₆iH₉iNO₆(933); 940(M+Li⁺)
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 50. táblázatban szereplő (368/50) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
497	H	C₅₀H₈₃NO₆(793); 800(M+Li⁺)
498		C₅₇H_s9NO₆(883); 890(M+Li⁺)
499	OY	C₆₃H₉₃NO₆(959); 966(M+Li⁺)
500		C₆₉H₉₇NO₆(1035); 1042(M+Li⁺)
501	c,pp	C₅₇H₈₈C1NO₆(917); 924(M+Li⁺)
502	p.	C₅₉H₉₄NO₆(911); 918(M+Li⁺)
503	Yp	C₅₇H₈₇C1₂NO₆(951); 958 (M+Li⁺)
504	,γρ	C₅₈H₉,NO₇(913); 920(M+Li⁺)
405	CY	C₅₆H₈₈N₂O₆(884); 891(M+Li⁺)
406	eop	C₆iH_9lNO₆(933); 940(M+Li⁺)

A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 52. táblázatban szereplő (368/52) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

50. táblázat: (368/50) képi. vegyületek
Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
487	Η	C₅₀H₈₃NO₇(809); 816(M+Li⁺)
488	CP	C₅₇H₈₉NO₇(899); 906(M+Li⁺)
489	OY	C₆₃H₉₃NO₇(975); 982(M+Li⁺)
490		C₆₉H₉₇NO₇(1051); 1058(M+Li⁺)
491	γρ	C₅₇H₈₈C1NO₇(933); 940(M+Li⁺)
492	P,	C₅₉H₉₄NO₇(927); 934(M+Li⁺)
493	,Ρ	C₅₇H₈₇C1₂NO₇(967); 974(M+Li⁺)
494	ΧΡ	C₅₈H₉,NO₈(929); 936(M+Li⁺)
495	ΡΡ	C₅6H₈₈N₂O₇(900); 907(M+Li⁺)
496	Ο£Ρ	C₆iH₉,NO₇(949); 956(M+Li⁺)

52. táblázat: (368/52) képi. vegyületek

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
507	H	C₅₀H₈₃NO₆(793); 800(M+Li⁺)
508	On	C₅₇H₈₉NO₆(883); 890(M+Li⁺)
509	©Y	C₆₃H₉₃NO₆(959); 966(M+Li⁺)
510		C₆₉H₉₇NO₆(1035); 1042(M+Li⁺)
511	cXr	C₅₇H₈₈C1NO₆(917); 924(M+Li⁺)
512	ő?	C₅₉H₉₄NO₆(911); 918(M+Li⁺)
513	Cl cx-Y	C₅₇H₈₇C1₂NO₆(951); 958(M+Li⁺)
514	.,„£P	C₅₈H₉₁NO₇(913); 920(M+Li⁺)
515	cr	C₅₆H₈₈N₂O₆(884); 891(M+Li⁺)
516		C₆₁H₉iNO₆(933); 940(M+Li⁺)

A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 53.

táblázatban szereplő (368/53) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi

51. táblázatban szereplő (368/51) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

HU 213 402 Β

53. táblázat: (368/53) képi. vegyületek

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
517	H	C₅oH₈₃N0₅(777); 784(M+Li⁺)
518	cr	C₅₇H₈₉NO₅(867); 874(M+Li⁺)
519	ζ/Ό	C63H₉₃NO₅(943); 950(M+Li⁺)
520		C₆₉H₉₇NO₅(1019); 1026(M+Li⁺)
521	.XT	C₅₇H₈₈ClNO₅(901); 908(M+Li⁺)
522		C₅₉H₉₄NO₅(895); 902(M+Li⁺)
523	Cl „ír	C5₇H₈₇C1₂NO₅(935); 942(M+Li⁺)
524		C₅₈H_9tNO₆(897); 904(M+Li⁺)
525	C<·	C₅₆H₈₈N₂O₅(868); 875(M+Li⁺)
526		C₆₁H₉[NO₅(917); 924(M+Li⁺)
527. példa

116 mg (0,1 mmol) „170. példa” jelű vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 28,2 μΐ (0,2 mmol) trietil-amint adunk, az elegyet 0 °C-ra hütjük, és 14,5 μΐ klórhangyasav-etilészter adagolása után az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Utána 44 mg (0,35 mmol) taurin 3 ml 0,IN nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét csepegtetjük hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 10 g nátrium-dihidrogén-foszfáttal elegyítjük és etilacetát és etanol 4 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etanol 3 :2 arányú elegyével. 76 mg (0,06 mmol, 60%) „527. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₇₂H,,₀N₄SO_I3 (1270) MS (FAB, 2-NBA/LiCl) : 1277 (M+Li⁺).

Az 527. példához analóg módon a 18-33. táblázazatokban szereplő vegyületeket taurinnal karbonsav-amiddá alakítjuk.

528. példa

116 mg (0,1 mmol) „170. példa” jelű vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 28,2 ml (0,2 mmol) trietil-amint adunk, az elegyet 0 °C-ra hütjük, és 14,5 μΐ klórhangyasav-etilészter adagolása után az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Utána 26,6 mg (0,35 mmol) glicin 3 ml 0,1 N nátriumhidroxid-oldattal készített elegyét csepegtetjük hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük, majd 10 g nátrium-dihidrogén-foszfáttal elegyítjük és etil-acetát és etanol 4 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etanol 3 : 2 arányú elegyével. 74 mg (0,0606 mmol, 60,6%) „528. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₇₂H₁₀₈N₄O₁₂ (1220) MS (FAB, 2-NBA/LiCl) : 1227 (M+Li⁺).

Az 528. példához analóg módon a 18-33. táblázatokban szereplő vegyületeket glicinnel kondenzáljuk.

529. példa

202 mg (0,2 mmol) „367. példa” jelű vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegy éhez 56,5 μΐ (0,4 mmol) trietil-amint adunk, az elegyet 0 °C-ra hütjük, és 29 μΐ (0,3 mmol) klórhangyasav-etilészter adagolása után az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Utána 88 mg (0,7 mmol) taurin 6 ml 0,lN nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét csepegtetjük hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük, majd 20 g nátriumdihidrogén-foszfáttal elegyítjük és etil-acetát és etanol 4 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etanol 3 : 2 arányú elegyével.

194 mg (0,17 mmol, 87%) „529. példa” képletű vegyületet kapunk.

CösHggNjSOn (1114) MS (FAB, 2-NBA/LiCl) : 1121 (M+Li⁺).

Az 529. példához analóg módon a 18-33. táblázatokban szereplő vegyületeket taurinnal karbonsavamiddá alakítjuk.

530. példa

202 mg (0, 2 mmol) „367. példa” jelű vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 56,5 μΐ (0,4 mmol) trietil-amint adunk, az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és 29 μΐ (0,3 mmol) klórhangyasav-etilészter adagolása után az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Utána 53 mg (0,7 mmol) glicerin 6 ml 0,lN nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét csepegtetjük hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 20 g nátriumdihidrogén-foszfáttal elegyítjük és etil-acetát és etanol 4 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etanol 3 :2 arányú elegyével.

181 mg (0,17 mmol, 85%) „530. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₆5H₉₆N₂O₁₀ (1064) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) : 1071 (M+Li⁺).

Az 530. példához analóg módon a 38-53. táblázatokban szereplő vegyületeket glicinnel kondenzáljuk.

531. példa

565 mg (1 mmol) „165. példa” képletű vegyület 20 ml tetrahidrofurán és 5 ml trietil-amin elegyével készített oldatához 0 °C-on 96 μΐ (1 mmol) klórhangyasav- etilésztert adunk, és az elegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük. Ezt követően 465 mg (1 mmol) „139. példa” képletű vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített olda20

HU 213 402 Β tát adagoljuk cseppenként. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd IN sósavoldatba öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített NaHCO₃-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és metanol 5 : 1 arányú elegyével. 608 mg (0,601 mmol, 60,1%) „531. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₅₆H₉₆N₂O₁₂ (1012) MS (FAB, 3-NBA/LiCl):1019 (M+Li⁺).

532. példa

300 mg (0,296 mmol) „531. példa” képletű vegyület 10 ml etanollal készített oldatához 1 ml IN nátrium-hidroxidoldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 6 g nátrium-dihidrogén-foszfáttal 15 percen át erélyesen elegyítjük. Az elegyet etil-acetát és etanol 4 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük, majd leszívatjuk. 268 mg (0,272 mmol, 92%) „532. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₅₆H₉₂N₂O₁₂ (984) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 991 (M+Li⁺).

Az 531. és 532. példához analóg módon az alábbi 54. táblázatban szereplő (532/54) képletű vegyületeket állítjuk elő.

54. táblázat: (532/54) képi. vegyületek

Az 531. és 532. példához analóg módon az alábbi 56. táblázatban szereplő (532/56) képletű vegyületeket állítjuk elő.

56. táblázat: (532/56) képi. vegyületek

Példa G² MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy Li) ^{539 C}56H92N₂O₁₀(952); 959(M+Li⁺) ^{540 C56ÍÍ92N2}°^{9Í936); 943}(^M+Li+)

Az 531. és 532. példához analóg módon az alábbi 57. táblázatban szereplő (532/57) képletű vegyületet állítjuk elő.

57. táblázat: (532/57) képi. vegyület 20 Példa G² MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy Li)

541 „ C56H₉₂N₂O₈(920); 927 (M+L⁺)

Az X csoport további variálása érdekében az alábbi 58. táblázatban összefoglalt (X/58) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

58. táblázat: (X/58) általános képletű vegyületek Példa MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

542

Példa G² MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy Li) c₇₂h,

Η H

Li⁺)

533 ». _o C₅₆H₉₂N₂Oi,(968); 915(M+Li⁺)

543 C_7& 2

-N^X

-1⁺)

- X b Κΐ)₂)ζ

534 «5. „ C₅₆H₉₂N₂On(968);975(M+Li⁺)

544

Η H ^X(CH₂>5

535 C₅₆H₉₂N₂Oio(952); 959(M+Li⁺)

Az 531. és 532. példához analóg módon az alábbi 55. táblázatban szereplő (532/55) képletű vegyületeket állítjuk elő.

55. táblázat: (532/55) képi. vegyületek

545 +) ^{H H} 0 (CH₂)3

546 C₇₆1/^ch-\X^J. i⁺) ^{H H} Ő (^c+₂>4

547 C₈₇l J™2>12^ £ /, Η/“2>7-,Γ)

Példa G² MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy Li)

548 C_{84 χ}ΐ“2>ιο, ?

-N

H

C₅6H₉₂N₂O₁₀(952); 959(M+Li⁺)

C₅₆H₉₂N₂O₉(936); 943(M+Li⁺)

549

550 C_S0H, ? H>^cü)5^H o

Li⁺) ή ₀ '(CH₂)_r

551 C₈₃H,i Li⁺)

HU 213 402 Β

Példa MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

552	C₈oHio₉N₃0„(1320); 1327(M+Li⁺)	556
		5
553	C₇₃H,,,N₃O,i(1206); 1213(M+Li⁺)	557
	-N- (CH₂)₅Η H q
554	Vegyi kötés	10
	C₆,H₈₈O₉(965); 972(M+Li⁺)
555	C₇,H,o₇N₃0„(l 178); 1185(M+Li⁺)

(CHjlyPélda X

558 07^,,^0,,(1220): 1227(M+Li⁺)

559 C₇₆H,,₇N₃O,i(1248); 1265(M+Li⁺)

560 C₇₇H,i₉N₃Oii(1262); 1269(M+Li⁺)

561 C₈iHi,9N₃Oii(1310); 1317(M+Li⁺)

562 C85Hi₂5N₃Oii(1364); 1371(M+Li⁺)

563 C₇₇H,,₉N3O,,(1262); 1269(M+Li⁺)

564 C₈,H„₈C1N₃O„(1344); 1351(M+Li⁺)

Példa MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

556 C₇₃H₁₁iN₃O₁i(1206); 1213(M+Li⁺) mutat, amelyekben az L,, L₂ és L₃ szubsztituenst is variáltuk.

59. táblázat

MS (FAB, 3-NBA)

Li L₂ L₃ ^(012)3

-N /^3 _xH Ϊ

L

H W li ΐ

ICK₂I,

(CH₂)₄

H-	ch₃-	ch₃-
CH₃-	H-	C₃Ht-
H-	H-	c₅h„-
C₃Hr-	H- Q
H-	O O
ch₃-	c₂h₅-	c₂h₅-
c₂h₅-	Cl	ch₃-

Az alábbi 60. táblázat néhány dimer epesavszármazék IC50- és ICjoNa-értékeit mutatja.

60. táblázat

Példa sorszáma	IC₅₀	IC₅₀Na
527	20	10
191 (taurinkonjugátum)	18	14
170	25	14
528	26	16
191 (glicinkonjugátum)	27	18
172 (taurinkonjugátum)	32	20
368 (glicinkonjugátum)	48	16
368	45	18
369 (taurinkonjugátum)	50	18
369	55	20
191	58	29
531	> 50	18
532	30	10

565. példa g (123 mmol) dezoxikólsav-metilészter 300 ml piridinnel készített oldatát 5 °C-ra hűtjük, keverés közben cseppenként 15 ml (193 mmol) metánszulfonilkloridot adagolunk az oldathoz majd azt szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Utána a reakcióelegyet vízre öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetáttal. 29,5 g (49%) „565. példa” képletü vegyületet kapunk.

C₂₆H₄₄O₆S (484) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 491 (M+Li⁺)

566. példa

28,0 g (57,8 mmol) „565. példa” képletü vegyület 350 ml dimetilformamiddal készített elegyét 7,5 g (115 mmol) nátrium-azid jelenlétében 130 °C-on

1,5 órán át keverjük. Az elegyet vízre öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és betöményítjük, majd kovasavgélen át szűrjük (ciklohexán : etil-acetát =1:1). 18,5 g (74%) „566.

példa” képletü vegyületet kapunk.

C25H₄₁N₃O3 (431) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 438 (M+Li⁺)

567. példa

5,0 g (11,6 mmol) „566. példa” szerinti vegyület

150 ml etil-acetáttal készített oldatát szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 0,5 g 10%-os palládiumcsontszén jelenlétében hidrogénezzük. A nyers terméket kovasavgélen metanollal, majd metanol és trietilamin 98 : 2 arányú elegyével kromatografálva

HU 213 402 Β

3,1 g (66%) „567. példa” képletű vegyületet kapunk. C25H43NO5 (405) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 412 (M+Li⁺)

Az 565-567. példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

---- 5

MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

568. példa C25H43NO3; 412 (M+Li⁺) 405

569. példa C25H43NO2; 396 (M+LE) 389

570. példa

5,75 g (0,25 mól) nátrium 400 ml metanollal készített oldatához 14,4 g (28,4 mmol) 3a;7p-diacetoxi-kolánsav-metilészter 100 ml metanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át ke- 15 verjük. Utána az elegyet telített nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal hígítjuk és etilacetáttal többszörösen extraháljuk. Az egyesített szerves fázisok szárítása és bepárlásaután 1,18 g(90%) „570. példa” szerinti vegyületet kapunk, amelyet tisztítás nélkül tovább alakítunk. 20 C27H44O5 MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 455 (M+LE)

571. példa

Az 565. és 566. példa szerint állítjuk elő az „571. példa” képletű vegyületet. 25

C27H43N3O4 (473) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 480 (M+LÍ+) készített oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Víz adagolása után az alkoholt ledesztilláljuk, és a vizes oldatot 1,3 ml 2N sósavoldattal savanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. 510 mg (98%) „575. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₄₈H₇₉NO₈ (797) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 804 (M+LE) Az 574/575. példa szerint az alábbi 61. táblázatban szereplő (575/61) képletű vegyületeket állítjuk elő.

61. táblázat

Példa G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

HD

576 C₄,H„NO,(781),788(M+Li'l „eb·

577 C₄₈H₇₉NO7 (781), 788 (M+LE)

578

579

C₄₈H₇₉NO₇ (781), 788 (M+LE)

C₄₈H₇₉NO₆ (765), 772 (M+LE)

572. példa

5,7 g (12,0 mmol) 571. példa szerinti vegyületet 300 ml 2 M metanolos nátrium-metilát-oldatban vissza- 30 folyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Az elegyet a 570. példa szerint dolgozzuk fel. A terméket kovasavgélen ciklohexán és etilacetát 1 : 1 arányú elegyével kromatografálva 4,3 g (83%) „572. példa” képletű vegyületet kapunk. 35

C₂₅H₄ ,N₃O₃ (431) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 438 (M+LE)

73. példa

Az 567. példához analóg módon az 572. példa szerinti vegyületből a „573. példa” képletű vegyületet állítjuk elő. 40 C₂₅H4₃NO₃ (405) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 412 (M+LE)

574. példa

1,0 g (2,45 mmol) kólsav, 1,03 g (2,45 mmol) 3β-amino-7a, 12a-dihidroxi-kolánsav-metilészter és 550 45 mg (4,07 mmol) hidroxibenzotriazol 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük. A 0 °C-ra lehűtött elegyhez 610 mg (2,96 mmol) diciklohexilkarbodiimid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és a keve- 50 rést szobahőmérsékleten 12 órán át folytatjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével. Hozam: 1,2 g (60%) „574. példa” képletű vegyület. 55

C₄₉H₈₁NO₈ (811) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 418 (M+LE)

Az 574/575. példa szerint az alábbi 62. táblázatban szereplő (575/62) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

62. táblázat

Példa G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

580

581

582

583

584

C₄₈H₇₉NO₇ (781), 788 (M+LE)

C₄₈H₇₉NO₆ (765), 772 (M+LE)

C₄₈H₇₉NO₅ (749), 756 (M+LE)

Az 574/575. példa szerint az alábbi 63. táblázatban szereplő (575/63) képletű vegyületeket állítjuk elő.

63. táblázat

Példa G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

575. példa 585

530 mg (0,65 mmol) 574. példa szerinti vegyület ml etanollal és 2 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal 60

C₄₈H₇₉NO₇ (781), 788 (M+LE)

HU 213 402 Β

Példa G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

586

3'C₄₈H₇₉NO₆ (765), 772 (M+Li⁺)

I ¹ >

587 /•G A C₄₈H₇₉NO₆ (765), 772 (M+Li⁺)

588 C₄₈H₇₉NO₆ (765), 772 (M+Li⁺) 10

Γ?,Λ

L 1

HO X>H

589 C₄₈H₇₉NO₅ (749), 756 (M+Li⁺)

Az 574/575. példa szerint az alábbi 64. táblázatban szereplő (575/64) képletű vegyületeket állítjuk elő.

64. táblázat

Példa G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

590

591

592

593

C₄₈H₇₉NO₇ (781), 788 (M+Li⁺)

HO’'

C₄₈H₇₉NO₆ (765), 772 (M+Li⁺) j J© C₄₈H₇₉NO₆ (765), 772 (M+Li⁺) 30

C₄₈H₇₉NO₆ (765), 772 (M+Li⁺)

3+X

594 C₄₈H₇₉NO₅ (749), 756 (M+Li⁺)

H Ο'

Az 574/575. példa szerint az alábbi 65. táblázatban szereplő (575/65) képletű vegyületeket állítjuk elő. 40

65. táblázat

Példa G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

596

595

C₄₈H₇₉NO₆ (765), 772 (M+Li⁺)

C₄₈H₇₉NO₅ (749), 756 (M+Li⁺)

597

598 .ΎΊ C₄₈H₇₉NO₅ (749), 756 (M+Li⁺) o'·'C₄₈H₇₉NO₅ (749), 756 (M+Li⁺) 55

600. példa

15,0 g (31,5 mmol) 3p-(2-azido-etoxi)-7a-hidroxikolánsav-metilészter 150 ml piridinnel készített oldatához 0 °C-on 25 ml (0,32 mól) metánszulfonsavkloridot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jeges vízre öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk ciklohexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyével. 13,8 g (79%) „600. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₂₈H₄₇N₃O₆S (553) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 560 (M+Li⁺)

601. példa

16,8 g (237 mmol) KO₂ és 7,2 g (27,2 mmol) 18-korona-6 300 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 0 °C-on 13,0 g (23,5 mmol) „600. példa” képletű vegyület 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd újból 0 °C-ra hűtjük. Az elegyet lassan telített NaCl-oldattal hígítjuk és 2N HC1-oldattal savanyítjuk. Többszörös etil-acetátos extrahálás után a szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 130 ml metanol és 13 ml acetil-klorid oldatában észterezzük. Feldolgozás után a nyers terméket kovasavgélen kromatografáljuk (ciklohexán és etil-acetát 6 :4 arányú elegye). Hozam: 5,65 g (51%) „601. példa” képletű vegyület. C₂₇H₄₅N₃O₄ (475) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 482 (M+Li⁺)

602. példa

Az 567. példa szerint eljárva a 601. példa szerinti vegyületből a „602. példa” képletű vegyületet állítjuk elő. C₂₇H₄₇NO₄ (449) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 456 (M+Li⁺).

A 600-602. példa szerint az alábbi 66. táblázatban szereplő (602/66) képletű vegyületeket állítjuk elő.

66. táblázat

Példa β-Χ² a-X²MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

603 H₂N-(CH₂)₃-O604 H₂N-(CH₂),-O605 H₂N-(CH₂)5-O606 H₂N-(CH₂)₆-O607 H₂N-(CH₂)io-0608 H₂N-(CH₂)₂-O(CH₂)₂-O609 H₃C-CH-CH₂-Oi\íh₂

HC₂₈H₄₉NO₄ (463), 470 (M+Li⁺) HC29H5]NO4 (477), 484 (M+Li⁺) HC30H₅₃NO₄ (491), 498 (M+Li⁺j HC3iH55NO4 (505), 512 (M+Li⁺) HC25H₆₃NO₄ (561), 568 (M+Li⁺) HC29H5iNO5 (493), 500 (M+Li⁺) HC28H₄₉NO₄ (463), 470 (M+Li⁺)

610. példa

1,21 g (2,69 mmol) 602. példa szerinti vegyületböl és 1,0 g (2,45 mmol) kólsavból 0,55 g (4,07 mmol) hidroxibenzotriazollal és 0,61 g (2,96 mmol) diciklohexilkarbodiimiddel az 574. példa szerint eljárva 1,7 g (82%) „610. példa” képletű vegyületet kapunk. C₅₁H₈₅NO₈ (839) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 836 (M+Li⁺).

611. példa

1,5 g (1,79 mmol) 610. példa szerinti vegyületet az 575. példában leírtak szerint elszappanosítunk. 1,14 g (77%) „611. példa” képletű vegyületet kapunk. C₅₀H₈₃NO₃ (825) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 832 (M+Li⁺).

599 > C₄₈H₇₉NO₄ (733), 740 (M+Li⁺)

HU 213 402 Β

A 610. és 611. példa szerint az alábbi 67. táblázatban szereplő (611/67) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

67. táblázat

Példa	. RÍ	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
612	cr	C₅₇H₈₉NO₈ (915), 922 (M+Li⁺)
613	c?	C₆₃H₈₉NO« (991), 998 (M+Li⁺)
614	CLO C	C₆₉H₈₉NO₈ (1067), 1074 (M+Li⁺)
615	c	C₅₇H₈₈C1NO₈ (949), 956 (M+Li⁺)
616		C₅₉H₉₄NO₈ (944), 951 (M+Li⁺)
617		C₅₈H₉)NO₉ (945), 952 (M+Li⁺)
618		C₅₇H₈₇C1₂NO₈ (983), 990 (M+Li⁺)
619		C₅₆H₈₈N₂O₈ (916), 923 (M+Li⁺)
620	ecr	C₆₁H₉₁NO₈ (965), 972 (M+Li⁺)

A 610. és 611. példa szerint az alábbi 68. táblázatban szereplő (611/68) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

68. táblázat

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
621	H	C₅₀H₈₃NO₇ (809), 816 (M+Li⁺)
622	Cn	C₅₇H₈₉NO₇ (899), 906 (M+Li⁺)
623	X	C₆₃H₉₃NO₇ (975), 982 (M+Li⁺)
624		C₆₉H₉₇NO₇ (1051), 1058 (M+Li⁺)
625	Xj C 1^^	C₅₇H₈₈C1NO₇ (933), 940 (M+Li⁺)
626	óc.	C₅₉H₉₄NO₇ (928), 935 (M+Li⁺)
627	„XT	C₅₈H₉iNO₈ (929), 936 (M+Li⁺)
628		C₅₇H₈₇C1₂NO₇ (967), 974 (M+Li⁺)
629		C₅₆H₈₈N₂O₇(900), 907 (M+Li⁺)
630	CO'

A 610. és 611. példa szerint az alábbi 69. táblázatban szereplő (611 /69) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

69. táblázat

Példa R¹ MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
632	pp	C₅₇H₈₉NO₇ (899), 906 (M+Li⁺)
633	X	C₆₃H₉₃NO₇, (975), 982 (M+Li⁺)
634	cw	C₆₉H₉₃NO₇ (1051),1058 (M+Li⁺)
635	..IX	C₅₇H₈₈CINO₇ (933), 940 (M+Li⁺)
636	HjC	C5₉Hs4NO₇ (928), 935 (M+Li⁺)
637	fi J Jé	C₅₈H₉,NO₈ (929), 936 (M+Li⁺)
638	p	C₅₆H₈₈N₂O₇ (900), 907 (M+Li⁺)
639	,.P	C₅₇H₈₇C1₂NO₇ (967), 974 (M+Li⁺)
640	cco	C₆iH₉iNO₇ (949), 956 (M+Li⁺)
A 610. és 611. példa szerint az alábbi 70. táblázatban szereplő (611/70) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
70. táblázat
Példa	R¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

641	H	C₅₀H₈₃NO₇ (809), 816 (M+Li⁺)
642	CP 0	C₅₇H₈₉NO₇ (899), 906 (M+Li⁺)
643	cP	C₆₃H₉₃NO₇ (975), 982 (M+Li⁺)
644	ó	C₆₉H₉₇NO₇ (1051),1058 (M+Li⁺)
645	Xp	C₅₇H₈₈C1NO₇ (933), 940 (M+Li⁺)
646	P	C₅₉H₉₄NO₇ (928), 935 (M+Li⁺)
647	IX	C₅₈H₉₁NO₈ (929), 936 (M+Li⁺)
648	C 1	C₅₇H₈₇C1₂NO₇ (967), 974 (M+Li⁺)
649	ςρ	C₅₆H₈₈N₂O₇ (900), 907 (M+Li⁺)
650	CCP	C₆₁H₉₁NO₇ (949), 956 (M+Li⁺)

A 610. és 611. példa szerint az alábbi 71. táblázatban szereplő (611/71) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

71. táblázat

Példa R¹ MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

651 H	C₅₀H₈₃NO₆ (793), 800 (M+Li⁺)
652 QP	C₅₇H₈₉NO₆ (883), 890 (M+Li⁺)
⁶⁵³ X	C₆₃H₉₃NO₆ (959), 966 (M+Li⁺)

631 H C₅₀H₈₃NO₇ (809), 816 (M+Li⁺)

HU 213 402 Β

Példa	G¹	MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
654	ll^'	C₆₉H₉₇NO₆ (1035),1042 (M+Li⁺)
655		C₅₇H₈₈C1NO₆ (917), 924 (M+Li⁺)
656	fi T	C₅₉H₉₄NO₆ (912), 919 (M+Li⁺)
⁶⁵⁷	ff J	C₅₈H₉iNO₇ (913), 920 (M+Li⁺)
658 c	Zt'	C₅₇H₈₇C1₂NO₆ (951), 958 (M+Li⁺)
659 (	'n'	C₅₆H₈₈N₂O₆ (884), 891 (M+Li⁺)
660 5		C₆iH₉iNO₆ (933), 940 (M+Li⁺)

661. példa

200 mg (0,25 mmol) 575. példa szerinti vegyület és 0,052 ml (0,38 mmol) trietil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on 0,036 ml (0,38 mmol) klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk. Az elegyet 15 percen át 0 °Con tartjuk, majd 66 mg (0,88 mmol) glicin 7,55 ml 0,1 N nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát adagoljuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Telített nátriumdihidrogén-foszfát-oldat adagolása után az elegyet tetrahidrofuránnal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk kloroform, metanol és ecetsav 16:4: 1 arányú elegyével. Hozam: 180 mg (84%) „661. példa” képi. vegyület.

C₅₀H₈₂N₂O₉ (854) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 861 (M+Li⁺).

A 661. példához analóg módon a 61 - 71. táblázatban szereplő vegyületeket glicin-származékká alakítjuk.

662. példa

300 mg (0,38 mmol) 611. példa szerinti vegyület és 0,19 ml (1,38 mmol) trietil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on 0,13 ml (1,36 mmol) klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk. Az elegyet 15 percen át 0 °C-on tartjuk, majd 300 mg (2,4 mmol) taurin 12 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát adagoljuk. A 24 órán át szobahőmérsékleten tartott elegyet a 661. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 200 mg (59%) „662. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₅₂H_g8N₂Oi₀S (932) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 939 (M+Li⁺).

A 662. példához analóg módon a 61-71. táblázatban szereplő vegyületeket taurin-származékká alakítjuk.

663. példa

11,0 g (1,84 mmol) 137. példa szerinti vegyület, 170 mg (0,91 mmol) 4,4'-dihidroxi-bifenil és 400 mg (2,9 mmol) kálium-karbonát 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyét 60 °C-on keverjük, majd vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk ciklohexán és etilacetát 1 : 4 arányú elegyével. 340 mg (34%) „663. példa” képletű vegyületet kapunk. C₆₆H₉₈O₁₂ (1082) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 1089 (M+Li⁺).

664. példa

A 663. példa szerinti vegyületet a 664. példa szerinti vegyületté elszappanosítjuk.

C₆₄H₉₄0i₂ (1054) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 1061 (M+Li⁺).

665. példa

530 mg (1,16 mmol) 3-amino-7a, 12a-dihidroxi-kolánsav-metilészter-hidroklorid, 600 ml (1,19 mmol) 7a,12a-diacetoxi-3-ketokolánsav-metilészterés 180 mg (2,86 mmol) nátrium-cianobórhidrid 30 ml vízmentes metanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük. Az elegyet vízre öntjük, 0,1 N nátrium-hidroxid-oldattal pH 9-re állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk ciklohexán, etil-acetát és trietil-amin 50 : 50 : 2 arányú elegyével. 360 mg (34%) „665. példa” képletű vegyületet kapunk. C₅₄H₈₇NO,₀ (909) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 916 (M+Li⁺).

666. példa

200 mg (0,22 mmol) 665. példa szerinti vegyületet 5 ml etanol és 10 ml 5N nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forralunk. Az alkoholt elpárologtatjuk, a maradékot 1N sósavval savanyítjuk, és a kivált csapadékot leszívatjuk, majd szárítjuk. 170 mg (97%) „666. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₄₉H₇₉NO₈ (797) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 804 (M+Li⁺).

667. példa

1,0 g (1,98 mmol) 7α, 12a-diacetoxi-3-ketokolánsavmetilészter, 130 mg (0,98 mmol) 1,2-diaminoetán-dihidroklorid és 300 mg (4,8 mmol) nátriumcianobórhidrid metanolos elegyét a 665. példa szerint reagáltatjuk. 740 mg (71%) „667. példa” képletű vegyületet kapunk. C₅₈H₉₁NOi₂ (993) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 1000 (M+Li⁺).

668. példa

200 mg (1,93 mmol) 667. példa szerinti vegyületet a 666. példában leírtak szerint elszappanosítjuk. 140 mg „668. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₅₀H₈₄N₂O₈ (840) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 847 (M+Li⁺).

A 667. és 668. példa szerint eljárva a 72. táblázatban szereplő (668/72) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

72. táblázat: (668/72) ált. képi. vegyületek

Példa X MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

669 -(CH₂)₃- C₅₀H₈₆N₂O₈ (854), 861 (M+Li⁺)

670 -(CH₂)₆- C₅₄H₉₂N₂O₈ (896), 903 (M+Li⁺)

671 -(CH₂)₁₂- C₆₀H_I04N₂O₈ (980),

987 (M+Li⁺)

672 -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂- C₅₂H₈₈N₂O₉ (884),

891 (M+Li⁺)

HU 213 402 Β

673. példa

4,0 g (9,8 mmol) kólsav, 1,0 g (5 mmol) 1,12-diaminododekán és 2,46 g (10 mmol) 2-etoxi-l-etoxikarbonil-l,2-dihidrokinolin 80 ml toluollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk kloroform és metanol 6 : 1 arányú elegyével. 3,0 g (63%) „673. példa” képletű vegyületet kapunk.

C₆₀H1₀₄N₂O₈ (980), MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 987 (M+Li⁺) A 673. példa szerint eljárva a 73. táblázatban összefoglalt (673/73) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

73. táblázat

Példa X

MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)

674 -NH-(CH₂)₃-NH- C₅iH₈₈N₂O₈ (856), 863 (M+Li⁺)

675 -NH-(CH₂)₆-NH- C₅₄H₉₄N₂O8 (898), 905 (M+Li⁺)

676 -NH-(CH₂)₃-NH-CO-CH₂CH₂CO-NH-(CH₂)₃-NH- C₅₈Hl₀₀N₄O₁₀ (1012),1019 (M+Li⁺)

677 -NH-ÍCHzjr-O-ÍCH^-O-ÍCHzjr-O-ÍC^jr-NH- C₅6H9₈N₂O,, (974) (M+Li⁺)

678. példa

150 ml vízmentes metanolhoz argon légkör alatt

2,2 g (0,055 mól) 60%-os nátriumhidrid-szuszpenziót, majd cseppenként hűtés közben 9 ml (0,055 mól) cianometán-foszfonsavdietilészter 50 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, utána 20,7 g (0,05 mól) 678A. képletű vegyület 300 ml metanollal készített oldatát adagoljuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1-2 órán át keverjük, a reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiásan ellenőrizve. Az elegyet hidegben betöményítjük, majd víz és diklór-metán között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk.

Hozam: 17,5 g (82%) 678 MS (FAB 3-NBA, LiCl): 434 (M+Li⁺)

679. példa

A 678. példa szerint eljárva a 679A. képletű vegyületből a „679. példa” képletű vegyületet állítjuk elő.

Hozam: 49%, MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 434 (M+Li⁺)

Kromatográfiás eljárással 43%-os hozammal 679B jelű (ki nem rajzolt) izomert kapunk, amely csak a kettőskötés elhelyezésében különbözik a 679. vegyülettől, és az alábbiakban leírt hidrogénezés során ugyanazt a végterméket ad, mint a 679.

680. példa g (0,035 mól) 678. példa szerinti vegyület 500 ml metanollal készített oldatát 5 g 10%-os palládium-csontszén jelenlétében szobahőmérsékleten rázókacsában hidrogénezzük. A katalizátor elkülönítése után az elegyen betöményítjük és a maradékot kovasavgélen kromatografálj uk.

Hozam: 13,7 g (91%) 680. képi. vegyület, amely a

684. példa szerinti elemzés alapján 3a-izomer.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 436 (M+Li⁺)

681. példa

A 680. példa szerint állítjuk elő a „681. példa” képletű vegyületet a 679. példa szerinti vegyületből. Hozam: 85%, MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 436 (M+Li⁺) (a 685. példa alapján 3a-izomer).

682. példa g (0,028 mól) 680. példa szerinti vegyület 300 ml metanollal készített oldatához 30 ml tömény ammónia-oldatot és 3,5 g 5%-os ródium-katalizátort adunk (hordozó: A1₂O₃). A2 elegyet 20* 10⁵ Pa mellett szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort elválasztjuk, az elegyet betöményítjük és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 9,8 g (81%) hozamban kapjuk a „682. példa” képletű vegyületet.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 440 (M+Li⁺), 434 (M+H⁺) (a 684. példa szerinti elemzés alapján 3a-izomer).

683. példa

A 682. példa szerint állítjuk elő a „683. példa” képletű vegyületet 681-ből. Hozam: 6,1 g (67%)

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 440 (M+Li⁺). 434 (M+H⁺) (a 684. példa szerinti elemzés alapján 3a-izomer).

684. példa g (0,035 mól) 678. példa szerinti vegyület 50 ml metanollal készített oldatához 50 ml tömény ammóniaoldatot és 4 g 5%-os ródium-katalizátort adunk (hordozó: A1₂O₃). Az elegyet 25 * 105 Pa mellett szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezzük. A 682. példa szerint végzett feldolgozás után kapott nyers terméket diklór-metán, metanol és tömény ammónia-oldat 100 : 5 : 5 tfarányú elegyével kovasavgélen kromatografáljuk. 6,4 g (42%) kevésbé poláros 3β- és 4,2 g (27,6%) polárosabb 3a-izomert kapunk.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 440 (M+Li⁺), 424 (M+H⁺)

A 682. példa szerinti vegyülettel összehasonlítva megállapíthatjuk, hogy atermék 3a-684-el azonos, 3β-684- töl pedig különbözik.

685. példa

A 684. példa szerint eljárva 679-ből 35%-os hozamban kevésbé 3β-685. képletű és 29%-os hozamban inkább poláros 3a-685. képletű vegyületet kapunk a 679. példa szerinti vegyületből. Vékonyrétegkromatográfiás összehasonlítás a 3a-685. vegyülettel való azonosságát mutatja. MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 440 (M+Li⁺), 434 (M+H⁺)

HU 213 402 Β

686. példa

899,4 mg (2 mmol) 686A képletű amin 10 ml dioxán és 5 ml víz elegyével készített oldatához jeges hűtés közben 1 ml IN nátrium-hidroxid-oldatot, majd 0 °C-on 480 mg (2,2 mmol) piroszénsav-di-terc-butilésztert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakció lezajlása után a dioxánt vákuumban eltávolítjuk, a vizes fázisra etil-acetátot rétegezünk, majd jeges hűtés mellett az elegyet híg KHSO₄-oldattal 2 pH-értékre savanyítjuk. Semlegesre extrahálás, szárítás, betöményítés és kovasavgélen végzett kromatográfiai tisztítás után 792 mg (72%) „686. példa” képletű vegyületet kapunk.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 556 (M+Li⁺)

687. példa

2,75 g (5 mmol) 686. példa szerinti vegyület 20 ml metanollal készített oldatához 2 ml 2N nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldaton vizel hígítjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és KHSO₄-oldat cseppenkénti hozzáadásával az oldaton csapadékképzésig savanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk és a maradékot kovasavgélen szűrjük. 1,79 g (67%) „687. példa” képletű vegyületet kapunk.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 543 (M+Li⁺)

688. példa

1,35 g (3 mmol) 686. képletű vegyület dezacilezett származékának 50 ml etilacetáttal készített oldatához 0,5 ml trietil-amint, utána 0,85 g l,2-dihidro-2-etoxikinolin-l-karbonsav-etilésztert (EEDQ) és 1,6 g (3 mmol) 687. példa szerinti vegyületet adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4-5 órán át forraljuk. Utána az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített KHSO₄-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, betöményítjük és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 2,46 g (85%) „688. példa” képletű vegyületet kapunk.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 974 (M+Li⁺)

689. példa g (2,07 mmol) 688. képletű vegyületet 20 ml metanolban 2 ml 2N nátrium-hidroxid-oldattal a 687. példában leírtak szerint elszappanosítjuk. 1,66 g (84%) „689. példa” képletű vegyületet kapunk.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 960 (M+Li⁺)

A (686A)-»(686)-»(687)-»(688)-»(689) reakciósor értelmében az alábbi vegyületeket állítjuk elő.

690. példa

682-ből állítjuk elő a „690. példa” képletű vegyületet. MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 944 (M+Li⁺)

691. példa

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 944 (M+Li⁺)

692. példa g (0,067 mól) 692A. képletű vegyületet 1 liter metanolban feloldunk és a 684. példa szerint hidrogénezünk.

A nyers termék kromatográfiai szétválasztása a főtermékek mellett 1,28 g (4,3%) „692. példa” képletű vegyületet eredményez.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 889 (M+Li⁺)

693. példa

1,2 G (1,36 mmol) 692. példa szerinti vegyületet 10 ml metanolban oldunk és 1 ml 2N nátrium-hidroxidoldattal egy éjszakán át elszappanosítunk. Az elegyet vízzel hígítjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a terméket 2N sósav adagolásával kicsapjuk. A nyers terméket oszlopon át szűrjük. 0,96 g (83%) hozamban kapjuk a „693. példa” képletű vegyületet.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 861 (M+Li⁺)

694. példa

449 mg (1 mmol) 686A. képletű vegyületet 15 ml vízmentes metanolban oldjuk, az oldathoz 420 mg (1 mmol) 694A. képletű vegyületet, majd 80 mg (1,3 mmol) nátriumcianobórhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveqük. Betöményítés után a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk, és a szerves fázis maradékát kovasavgélen kromatografáljuk.

Hozam: 450 mg (53%) „694. példa” képletű vegyület MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 861 (M+Li⁺)

695. példa

200 mg (0,23 mmol) 694. példa szerinti vegyületet 5 ml metanolban oldunk és 0,5 ml 2N nátrium-hidroxidoldattal a 693. példában leírtak szerint elszappanosítunk. 180 mg (95%)

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 823 (M+Li⁺), 827 (M+H⁺)

696. példa

4,49 mg (1 mmol) 686A. képletű vegyület, 30 ml vízmentes jégecet, 273 mg (1,1 mmol) EEDQ és 408 mg (1 mmol) kólsav elegyét visszafolyató hűtő alatt 4 órán át melegítjük. A reakció lezajlása után az elegyet kb. 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, KHSO₄-oldattal mossuk, és a szerves fázis maradékát kromatografáljuk. Hozam: 597 mg (71%) „696. példa” képletű vegyület.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 847 (M+Li⁺)

697. példa

500 mg (0,6 mmol) 696. példa szerinti vegyületet 15 ml etanolban 1,2 ml 2N nátrium-hidroxid-oldattal a 693. példában leírtak szerint elszappanosítunk. Hozam: 452 mg (91%) „697. példa” képletű vegyület.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 833 (M+Li⁺)

698. példa

413 mg (0,5 mmol) 697. példa szerinti vegyület 3-5 ml vízmentes metanollal készített oldatához egy ekvivalens metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk (1 M). Száraz éter adagolásával kicsapjuk a 697. sz. vegyület nátriumsóját.

Hozam: 390 mg (92%) 697-nátriumsó

MS (FAB, 3-NBA): 849 (M+H⁺)

A (686A)—>(696)—»(697) reakciósorhoz hasonlóan állítjuk elő a 74. táblázatban szereplő (699/74) általános képletű vegyületeket.

HU 213 402 Β

74. Táblázat

Példa	R	Kiindulási anyagok	MS (FAB, 3-NBA/LiJ)
699	d# o tr ·»<) _H	686A + kenodezoxi-kólsav	817(M+Li⁺)
700	C¹! ' 0 tf —^-^0 H	686A + urzodezoxi- kólsav	817(M+Li⁺)
701	o# OH*· ^A.z	686A + litokólsav	801 (M+Li⁺)
		75. táblázat (702/25) általános képletű vegyületek
Példa	R	Kiindulási anyagok	MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
702	] / _zox	kólsav +682	817 (M+Li⁺)
703	; ' _Γ-\ CSOh r ; %' ......	kólsav +683	817 (M+Li⁺)
704. példa A „704.	706. példa példa” képletű vegyületet kenodezoxi- A „706. példa”	képletű vegyületet urzodezoxi-

kólsavból és a 682. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 801 (M+Li⁺) kólsavból és a 682. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 801 (M+Li⁺)

705. példa

A „705. példa” képletű vegyületet urzodezoxikólsavból és a 683. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 801 (M+Li⁺)

76. táblázat (707/76) általános képletű vegyületek

Példa	R	Kiindulási anyagok	MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
707	Mi-	+ kólsav	833 (M+Li⁺)
	.xX
708	₍MxP·	+ urzodezoxi kólsav	817 (M+Li⁺)
709	OH- XXX'OH .xY	ugyanaz + kenodezoxi- kólsav	817 (M+Li⁺)
710	_dxX	ugyanaz + litokólsav	801 (M+Li⁺)

OH'

711. példa

A „711. példa” képletű vegyületet kólsavból és 3β684. képletű vegyületből állítjuk elő.

MS (FAB, 3-NBA/Li Cl): 817 (M+Li⁺)

712. példa

A „712. példa” képletű vegyületet kólsavból és 3β3

685. képletű vegyületből állítjuk elő.

MS (FAB, 3-NBA/Li Cl): 817 (M+Li+)

HU 213 402 Β

713. példa

A „713. példa” képletű vegyületet urzodezoxikólsavból és 3β-685. képletű vegyületből állítjuk elő. MS (FAB, 3-NBA/Li Cl): 801 (M+Li⁺)

714. példa

446 mg (1 mmol) (714A.) képletű vegyület 40 ml etanollal készített oldatához 2 ml féltömény nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet egy éjszakán át elszappanosítjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a „714. példa” képletű vegyületet híg sósavval kicsapjuk, majd leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk.

Hozam: 420 mg (97%) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 438 (M+Li⁺)

715. példa

449 mg (1 mmol), (686A). képletű vegyület 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,14 ml trietilamint és 1,1 mól EEDQ-t, majd 432 mg (1 mmol) 714. példa szerinti vegyületet adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át melegítjük. A betöményített elegyet etilacetátban felvesszük, KHSO₄-oldattal, majd vízzel mossuk, és a szerves fázis maradékát kromatografáljuk. 587 mg (68%) „715. példa” képletű vegyületet kapunk.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 870 (M+Li⁺)

716a. példa g (2,3 mmol) 715. példa szerinti vegyület, 50 ml metanol, 5 ml tömény ammónia-oldat és 0,3 g 5%-os ródiumkatalizátor (hordozó: AI2O3) elegyét szobahőmérsékleten és 20χ 10⁵ Pa nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot betöményítjük és a maradékot kromatografáljuk. Hozam: 1,5 g „716a. példa” képletű vegyület

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 874 (M+Li⁺)

716b. példa

618—>716

484 mg (0,5 mmol) 688. példa szerinti vegyületet 25 ml metanol és 1,5 ml acetil-klorid hűtés közben készített elegyéhez adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük (a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük). A reakció befejeztével az elegyet tömény ammónia-oldattal semlegesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 247 mg (58%) terméket kapunk, amely vékonyrétegkromatografiásan, valamint a tömegspektrum alapján a 716a. példa szerinti anyaggal azonos.

717. példa

1,2 g (1,3 8 mmol) 716. példa szerinti vegyületet 20 ml metanolban feloldunk és 2 ml féltömény nátrium-hidroxid-oldattal egy éjszakán át keverve elszappanosítunk. Az elegyet vízzel hígítjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a „717. példa” képletű aminosavat óvatos savanyítással kicsapjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Hozam: 1,1 g (93%)

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 860 (M+Li⁺)

A (714 A)->(714)—>(715)—>(716)—>(717) reakciósorhoz hasonlóan az alábbi 77. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.

77. táblázat

G1-NH-G2 képletű vegyületek

Példa

G1 G2

Kiind. anyagok MS (FAB, 3-NBA/iJ)

718

714+686 B 860(M + Li⁺)

719

720

721

722

723

724. példa

432 mg (0,5 mmol) 715. példa szerinti vegyületet 15 ml metanolban 1,5 ml 12Nnátrium-hidroxid-oldattal a 717. példában leírtak szerint elszappanosítjuk. 318 mg

681 + 686 A	844 (M + Li⁺)
680 + 686 B	844 (M + Li⁺)
714 + 683	844 (M + Li⁺)
714 + 682	844 (M+Li⁺)
681 +683	828 (M + Li⁺)

(75%) „724. példa” képletű vegyületet kapunk. Msc(FAB, 3-NBA/LiCl): 856 (M+Li⁺)

A (714) ->(715) -+(724) reakciósorhoz hasonlóan az alábbi 78. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.

HU 213 402 Β

78. táblázat

G1-NH-G2 képletű vegyületek

Példa	G1	G2	Káind. anyagok	MS (FAB, 3-NBA/LiJ)
725			714+686B	856 (M+LE)
726			714+628	840 (M+LE)
727	í. J	--Aj ^t0”‘ ‘OK	714+683	840 (M+LE)
728	,_Q>1	680+686 A	840 (M+LE)
729		ÁjE λ». iV	681+686 A	840 (M+LE)

j

730. példa

2,1 g (4 mmol) 730A. képletű vegyület, 50 ml száraz tetrahidrofürán, 1,1 g (4,4 mmol) EEDQ és 1,64 g (4 mmol) kólsav elegyét visszafolyató hűtő alatt 8 órán át melegítjük. A reakció lezajlása után az elegyet betöményítjük, a maradékot etil-acetátban felvesszük, az oldatot KHSC>4-oldattal, majd vízzel mossuk, és a szerves fázis maradékát kromatográfiásan tisztítjuk. 2,48 g (68%) „730. példa” szerinti vegyületet kapunk.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 919 (M+H⁺)

731. példa g (2,2 mmol) 730. példa szerinti vegyületet 30 ml metanolban 3 ml 2N nátrium-hidroxid-oldattal a 724. példában leírtak szerint elszappanosítunk. 1,68 g (85%) „731. példa” képletű vegyületet kapunk.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 905 (M+Li⁺)

A (730A)—»(730)—»(731) reakciósorhoz hasonlóan az alábbi 79. táblázatban szereplő (732/79) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

oldatát adjuk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át melegítjük. A reakció befejezte után vizet adunk az elegyhez, az izopropanolt vákuumban részben eltávolítjuk és a maradékot sok diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázis maradékát kromatografáljuk. Hozam: 2,7 g (84%) „735. példa” képletű vegyületet kapunk.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 442 (M+LE), 436 (M+H⁺)

736. példa g(4,6mmol) 735. képletű vegyület 50 ml metanollal készített oldatát 200 mg 10-os palládium csontszén jelenlétében 20x 10⁵ Pa nyomáson és szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kromatografáljuk. 1,56 g (80%) „736. példa” képletű vegyületet kapunk. MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 428 (M+LE), 422 (M+H⁺)

A 736. példa szerinti vegyület kovasavgélen diklór-metán, metanol és tömény ammónia-oldat 100:15:5 tf.arányú elegyével végzett vékonyrétegkromatográfia szerint nem azonos a 3p-izomer aminnal.

79. táblázat

Példa G1	Kiind. anyagok	MS (FAB, 3NBA/LiJ)	45
⁷³²	730A + kenodezoxi-	889
	kólsav	(M+LE)
733 puCÉ OH	Cl 730A + E urzodesoxi-	889	50
⁷³⁴ 1ÁE	/ 730Α+3β-	905
735. példa	-OH-kólsav	(M+LE)	55

3,1 g (7,4 mmol) 735A. képletű vegyület 20 ml izopropanollal készített oldatához 2,33 g hidroxilamin-hidroklorid és 4,57 g nátrium-acetát 10 ml vízzel készített 60

7. példa

842 mg (2 mmol) 736. példa szerinti vegyület, 50 ml vízmentes tetrahidrofürán, 0,15 ml trietil-amin,

2,2 mmol EEDQ és 820 mg (2 mmol) kólsav elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 órán át melegítjük. Az elegyet betöményítjük, a maradékot etil-acetátban felvesszük, az oldatot KHSO4- oldattal, majd vízzel mossuk és a szerves fázis maradékát kromatográfiásan tisztítjuk. Hozam: 926 mg (57%) „737. példa” képletű vegyület.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 819 (M+LE)

738. példa

200 mg (0,25 mmol) 737. példa szerinti vegyületet 15 ml metanolban 1,5 ml féltömény nátrium-hidroxidoldattal a 724. példában leírtak szerint elszappanosítunk. Hozam: 162 mg (82%) „737. példa” képletű vegyület. MS (FAB, 3-NBA) 798,6 (M+LE)

A (735 A)—»(735)—»(735)—>(737)—»(738) reakciósorhoz hasonlóan az alábbi 80. táblázatban szereplő (739/80) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

HU 213 402 Β

80. táblázat

G1-NH-G2 általános képletű vegyületek

g (2,45 mmol) kólsav 15 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készített oldatához 0 °C-on 4 egyenértéknyi trifluorecetsavanhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Jeges hűtés közben 1,04 g (2,01 mmol) kólsav-benzilésztert adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveqük. Jeges hűtés közben kb. 2,5 ml tömény ammónia-oldatot adagolunk, utána az elegyet (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés mellett) több órán át keveqük. A reakció befejeztével az elegyet melegítés nélkül minél jobban betöményítjük és a maradékot sok éter és telített NaHCO₃-oldat között megosztjuk. A szerves fázist NaHCO₃-oldattal, majd vízzel mossuk, betöményítjük és a maradékot kromatografáljuk. Hozam: 1,14 g (64%) „743. példa” képletű vegyület.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 896 (M+H⁺)

744. példa g (1,12 mmol) 743. példa szerinti vegyületet 10 ml tetrahidrofüránban 200 mg 10%-os palládium-csontszén jelenlétében rázókacsában szobahőmérsékleten hidrogénezünk, Utána akatalizátortkiszűqük az oldatot betöményítjük és a maradékot kromatografáljuk. A 743. képi. benzilészter helyett a szabad savat kapjuk 828 mg (92%) hozamban.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 806 (M+Li⁺)

A kólsav-benzilészter->(743)->(744) reakciósorhoz hasonlóan az alábbi 81. táblázatban szereplő vegyületekét állítjuk elő.

81. táblázat (745/81) általános képletű vegyületek

Példa G1

Kiindulási MS (FAB, anyag 3-NBA/LiJ):

kólsavbenzilészter + kenodezoxikólsav kólsavbenzil észter + litokólsav

A 3P-OH-kólsav-benzilészterből és kólsavból állítjuk elő a „747. példa” képletű vegyületet.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 806 (M+Li⁺)

748. példa

826 mg (1 mmol) 707. példa szerinti vegyület és 1,4 mmol EEDQ 8 ml száraz, tiszta dimetil-formamiddal készített oldatához 0,18 ml trietil-amint, valamint 140 mg (1 mmol) taurint adunk és az oldatot 15 percen át 90 °C-on tartjuk. Lehűlés után 40 ml száraz étert adunk az oldathoz. A oldatot éjszakára hűtőbe tesszük másnap a csapadék felől az oldatot dekantáljuk a csapadékot éterrel mossuk leszívatjuk és a levegőn szárítjuk. A terméket 5 ml 0,2N metanolos nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk az oldathoz 40 ml vízmentes étert adunk és jeges hűtés mellett 1 órán át keveqük az elegyet. A csapadékot leszívatjuk és exszikkátorban szárítjuk. A további tisztítás fordított fázisú kromatográfiás módszerrel történik. Hozam: 806 mg (84%) „748. példa” képletű vegyületet kapunk MS (FAB, 3-NBA): 956 (M+H⁺)

A 748. példa szerint eljárva a 749-755. példákban szereplő vegyületeket állítjuk elő.

749. példa

A 731. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.

MS (FAB, 3-NBA): 1028 (M+H⁺)

750. példa

A 697. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.

MS (FAB, 3-NBA): 956 (M+H⁺)

751. példa

A 702. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.

MS (FAB, 3-NBA): 940 (M+H⁺)

752. példa

A 701. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.

MS (FAB, 3-NBA): 924 (M+H⁺)

753. példa

A 700. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.

MS (FAB, 3-NBA): 940 (M+H⁺)

754. példa

A 703. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.

MS (FAB, 3-NBA): 940 (M+H⁺)

755. példa

A 709. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.

MS (FAB, 3-NBA): 940 (M+H⁺)

HU 213 402 Β

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Eljárás (I) általános képletű dimer epesavszármazékok előállítására - az (I) általános képletben G] jelentése adott esetben a- vagy β-helyzetben egy, kettő vagy három HO-csoportot a 3-, 7- vagy 12-pozícióban tartalmazó kolanoilcsoport, mely csoportban a 3-OH-csoport hidrogénje helyettesítve lehet: benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, (halogén-fenil)-metil-, (dihalogén-fenil)-metil-, (di(C|_4-alkoxi)-fenil-metil-, (C|_4-alkoxi-fenil)-CH₂-, piridil-CH?- vagy naftilcsoporttal; vagy

- a 7-, 12-helyzetben egy vagy két a- vagy β- helyzetű HO-csoporttal helyettesített kolanoilcsoport, amely a 3-as helyzetben

C]_6-alkoxi-CO-NH-C , 4-alkil-,

CN-C[.4-alkil- vagy

NHj-CM-alkil-csoporttal helyettesített; vagy

- 17-(3-karboxil-1 -metil-propil)-androsztán-3-oxi-csoport, amely a 7- és/vagy 12-a- vagy -β-helyzetben hidroxil-csoporttal lehet helyettesítve; vagy

-17-(3 -C 14-alkoxi-1 -metil-propil)-androsztán-3-oxi-csoport, amely a 7- és/vagy 12-a- vagy -βhelyzetben hidroxil-csoporttal vagy C] _₄-alkanoil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve;

X jelentése: 3-C-»-NH(CH₂)_m-NH-<-3-C(m: 1-14), 17CO ->-NH(CH₂)_s- 3-0 (s: 1-8),

17CO—>NL¹(CH2)„-NL²CO(CH2)_nCONL³(CH₂)„<—30, ahol

L’ = hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, L² =hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy monohalogén-fenilcsoport és

L³ = hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy fenil-(C|-C4)-alkil-csoport,

30 -(CH₂)_nNH-CO(CH₂)_n-CO-NH(CH₂)_n - <- 30, 17CO-» -NH-<—3-C,

3 0^ -(CH₂)_n-O-(C₆H₄)₂-O(CH₂)n- <- 30,

17CO-> -NH(CH₂)_n-NHCO-(CH₂)_I1-CONH(CH₂)_nNH- <- 30,

17CO-» -NH-(CH₂)_n-O(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-O-(CH₂)„-NH- <- 30,

3-C -> -(CH₂)„-NH-(CH₂)_n- 3-C

3-C -> -(CH₂)_n-NH- <- 3-G,

17-CO —>-NH-(CH₂)_n- <- 3-C, vagy

-NH-C₆H₄-(CH₂)_n-C₆H4-NH-CO-(CH₂)_n-CO-NH-(CH₂)_n-,

-NH-C₆H₄-O-C₆H₄-NH-CO-(CH₂)n-CO- NH-(CH₂)_n-NH-C₆H₄-0-C₆H₄-NH-C0-CH₂-C0-NH-(CH₂ )n-0-(CH₂)n-, a 17-csoport CO-része és a 3-as O-atom közötti kémiai kötés, miközben n értéke 1 és 6 közötti egész szám

G₂ jelentése:-7-és/vagy 12-a-vagy-β-helyzetben adott esetben HO-csoporttal vagy Ci^-alkoxi-CO-oxi-csoporttal helyettesített androsztán-3-il- vagy -3-oxi-csoport, amely 17-es helyzetben

1 -karboxil-3-metil-3-propil- vagy C|4-alkoxi-karbonil-3-metil-3-propil- vagy l-(HO-S0₂-C]_₄-alkil-amino-CO)-3-metil-3-propil- vagy l-(karboxil-C|_4-alkil-amino-CO)-3-metil-3-propil- vagy l-(benzil-oxi-CO)-3-metil-3-propil-csoporttal helyettesített; vagy

- a 3- és/vagy 7- és/vagy 12-helyzetben a- vagy β-állásban HO-csoporttal helyettesített androsztán -17-CH-CH₂-CH₂-CO-csoport I ch₃ azzal jellemezve, hogy

a) G|-17-savamidot S-íkarboxil-alkil-CO-NH-C^-alkoxi)- G₂ képletű vegyülettel acilezünk,

b) 3-(amino-alkoxi)-G₂ képletű vegyületet Gi-karbonsav képletű vegyülettel acilezünk,

c) 3-amino-G₂ képletű vegyületet G,-17-karbonsawal acilezünk,

d) Gi-3-ΟΗ képletű vegyületet 4,4'-dihidroxi-bifenillel 3-(HO-alkoxi)-G₂ képletű vegyülettel összekapcsolunk,

e) Gi vegyület 3-as helyzetét -NH-csoporton keresztül kapcsoljuk össze G₂ vegyület 3-as helyzetével,

f) Gi vegyület 3-as helyzetét -NH-(CH₂)_m-NH-csoporton keresztül kapcsoljuk össze G₂ vegyület 3-as helyzetével (m = 1-14),

g) G] vegyület 17-COOH csoportját-NH-(CH₂)_m-NHcsoporton keresztül kapcsolunk össze G₂ vegyület 17-COOH csoportjával (m = 1-14),

h) Gi vegyület 3-as helyzetét C,^-alkilén-imino-C|_₆-alkiléncsoporttal kapcsoljuk össze G₂ vegyület 3-as helyzetével,

i) 3-NH₂-alkil-G₂ vegyületet 3-oxo-G] vegyülettel acilezünk,

j) G1-X-G2-COOH karboxilcsoportját ML-alkil-SCbH vagy NH₂-alkil-COOH aminocsopoitjával kondenzáljuk, vagy

k) (3-CN-alkil-Gi)-X-G₂ képletű vegyületben a cianocsoportot hidrogénezzük (a fenti képleteken ha mást nem kötünk ki, az alkil-, alkoxi- és alkiléncsoportok legfeljebb 4 szénatomosak), és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű észtert szabad savvá elszappanosítunk és/vagy a 7,12-OH-csoportokról az alkanoil-védőcsoportokat eltávolítjuk és az (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a G1 és a G2-csoport aszimmetrikusan, azaz nem azonos gyűrűn keresztül kapcsolódik egymáshoz.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Gl-csoport aD-gyűrűjében lévő C-24 szénatomon keresztül a G2-csoport A-gyürűbeli C-3atomjához, B-gyürübeli C-7-atomjához vagy G-gyűrűbeli C-12-atomjához kapcsolódik.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol Gi, X és G₂ jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.