HU213402B - Process for producing bile-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing bile-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU213402B HU213402B HU913817A HU381791A HU213402B HU 213402 B HU213402 B HU 213402B HU 913817 A HU913817 A HU 913817A HU 381791 A HU381791 A HU 381791A HU 213402 B HU213402 B HU 213402B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fab
- nba
- licl
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 0 CC(CC*)C(CC[C@]1[C@@]([C@@](C2)[C@@](C)(CC[C@](C3)O)[C@]3C3)[C@@]3O)[C@@]1(C)[C@]2O Chemical compound CC(CC*)C(CC[C@]1[C@@]([C@@](C2)[C@@](C)(CC[C@](C3)O)[C@]3C3)[C@@]3O)[C@@]1(C)[C@]2O 0.000 description 16
- KPXZJXHHPJCEPS-ISJFZWOPSA-N CC(CCC(O)=O)C(CC1)C(C)(CCC2C(C)(CC[C@@H](CCNC(CCC3C)=C(C4)C3C(C)(CCC3C(C)(CC[C@H](C5)O)C5C5)C4C3[C@@H]5O)C3)C3C3)C1C2[C@H]3O Chemical compound CC(CCC(O)=O)C(CC1)C(C)(CCC2C(C)(CC[C@@H](CCNC(CCC3C)=C(C4)C3C(C)(CCC3C(C)(CC[C@H](C5)O)C5C5)C4C3[C@@H]5O)C3)C3C3)C1C2[C@H]3O KPXZJXHHPJCEPS-ISJFZWOPSA-N 0.000 description 1
- KPXZJXHHPJCEPS-OZJMRMDYSA-N CC(CCC(O)=O)C(CC1)C(C)(CCC2C(C)(CC[C@@H](CCNC(CCC3C)=C(C4)C3C(C)(CCC3C(C)(CC[C@H](C5)O)C5C5)C4C3[C@H]5O)C3)C3C3)C1C2[C@H]3O Chemical compound CC(CCC(O)=O)C(CC1)C(C)(CCC2C(C)(CC[C@@H](CCNC(CCC3C)=C(C4)C3C(C)(CCC3C(C)(CC[C@H](C5)O)C5C5)C4C3[C@H]5O)C3)C3C3)C1C2[C@H]3O KPXZJXHHPJCEPS-OZJMRMDYSA-N 0.000 description 1
- ZDPKJPXQVGNMRE-IXHAHQNQSA-N CC(CCC(O)=O)C(CC1)[C@@](C)(CC2)[C@@H]1[C@H](CC[C@@H](C)C1)C2CCC[C@@H]1OCCCNC(CCC(C)C(CC[C@H]1[C@H]2C(C3)[C@@](C)(CCCC4)[C@@H]4CC2)[C@@]1(C)[C@H]3O)=O Chemical compound CC(CCC(O)=O)C(CC1)[C@@](C)(CC2)[C@@H]1[C@H](CC[C@@H](C)C1)C2CCC[C@@H]1OCCCNC(CCC(C)C(CC[C@H]1[C@H]2C(C3)[C@@](C)(CCCC4)[C@@H]4CC2)[C@@]1(C)[C@H]3O)=O ZDPKJPXQVGNMRE-IXHAHQNQSA-N 0.000 description 1
- GSCQZUGGRKPPKR-JPHDCMKPSA-N CC(CCC(O)=O)C(CCC1C(C(C2)C(CCC(C3)OC(CCC(C)C(CCC4C(C(C5)C(C)(CC[C@H](C6)O)C6C6)[C@@H]6O)C4(C)C5[O-2])=O)C3C3)[C@@H]3O)C1(C)[C@H]2O Chemical compound CC(CCC(O)=O)C(CCC1C(C(C2)C(CCC(C3)OC(CCC(C)C(CCC4C(C(C5)C(C)(CC[C@H](C6)O)C6C6)[C@@H]6O)C4(C)C5[O-2])=O)C3C3)[C@@H]3O)C1(C)[C@H]2O GSCQZUGGRKPPKR-JPHDCMKPSA-N 0.000 description 1
- NDGMBWLHKOERBM-XRZJXKRDSA-N CC(CCC(O)=O)C(CCC1C(C(C2)[C@@](C)(CCC(C3)NC(CC4)CC(C5)[C@@]4(C)C(CC[C@@](C)(C4C6)C(C(C)CC7)C6=C7O)C4[C@@H]5O)C3C3)[C@@H]3O)[C@@]1(C)[C@H]2O Chemical compound CC(CCC(O)=O)C(CCC1C(C(C2)[C@@](C)(CCC(C3)NC(CC4)CC(C5)[C@@]4(C)C(CC[C@@](C)(C4C6)C(C(C)CC7)C6=C7O)C4[C@@H]5O)C3C3)[C@@H]3O)[C@@]1(C)[C@H]2O NDGMBWLHKOERBM-XRZJXKRDSA-N 0.000 description 1
- YHTRVWPOAJKWBV-FRVSOTCVSA-N CC(CCC(OC)=O)C(CC1)[C@@](C)(CC2)C1[C@H]1[C@H]2[C@@](C)(CCCC2)[C@@H]2CC1 Chemical compound CC(CCC(OC)=O)C(CC1)[C@@](C)(CC2)C1[C@H]1[C@H]2[C@@](C)(CCCC2)[C@@H]2CC1 YHTRVWPOAJKWBV-FRVSOTCVSA-N 0.000 description 1
- NNSQLMYVCSICIT-RWZAYZTMSA-N CC(CCC(OC)=O)C(CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC[C@@H](C3)OC)[C@@H]3C3)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]3O Chemical compound CC(CCC(OC)=O)C(CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC[C@@H](C3)OC)[C@@H]3C3)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]3O NNSQLMYVCSICIT-RWZAYZTMSA-N 0.000 description 1
- VSUZGNDKFXKOGF-ZYGNBLGXSA-N CC(CCC(OC)=O)C(CCC1C(C(C2)C(C)(CC3)C(C4)C/C3=C\C#N)[C@@H]4O)C1(C)[C@H]2O Chemical compound CC(CCC(OC)=O)C(CCC1C(C(C2)C(C)(CC3)C(C4)C/C3=C\C#N)[C@@H]4O)C1(C)[C@H]2O VSUZGNDKFXKOGF-ZYGNBLGXSA-N 0.000 description 1
- LNYQEEQMZYPJKF-MWDAQFSXSA-N CC(CCC(OC)=O)C(CCC1C([C@H](C)C2)C(C3)C4(C)C2CC(CCNCCC(CC2)CC(C5)C2(C)C(C[C@@H](C2(C)C6CCC2C(C)CCC(OC)=O)O)C6[C@@H]5O)CC4)C1(C)[C@H]3O Chemical compound CC(CCC(OC)=O)C(CCC1C([C@H](C)C2)C(C3)C4(C)C2CC(CCNCCC(CC2)CC(C5)C2(C)C(C[C@@H](C2(C)C6CCC2C(C)CCC(OC)=O)O)C6[C@@H]5O)CC4)C1(C)[C@H]3O LNYQEEQMZYPJKF-MWDAQFSXSA-N 0.000 description 1
- USGALXVCWNJXPT-BNTINPMASA-N CC(CCCOC)C(CCC1C(C(C2)C(C)(CCCC3)C3C3)[C@@H]3O)C1(C)[C@H]2O Chemical compound CC(CCCOC)C(CCC1C(C(C2)C(C)(CCCC3)C3C3)[C@@H]3O)C1(C)[C@H]2O USGALXVCWNJXPT-BNTINPMASA-N 0.000 description 1
- ZSNZIUJZBMKJTQ-WAYADLEESA-N CCCC(C)C(CCC1[C@H]2[C@](C)(C3)[C@@](C)(CC[C@H](C)C4)[C@@H]4C[C@H]2O)[C@@]1(C)[C@H]3O Chemical compound CCCC(C)C(CCC1[C@H]2[C@](C)(C3)[C@@](C)(CC[C@H](C)C4)[C@@H]4C[C@H]2O)[C@@]1(C)[C@H]3O ZSNZIUJZBMKJTQ-WAYADLEESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Motorcycle And Bicycle Frame (AREA)
- Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új epesavszármazékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az epesavaknak fontos fiziológiai szerepe van a lipidek emésztésében, például a hasnyálmirigyből származó lipázok kofaktoraként, vagy természetes detergensként zsírok és zsírban oldódó vitaminok szolubilizálásában. Az epesavak a koleszterin-anyagcsere végtermékeként a májban szintetizálódnak, az epehólyagban gyűlnek, és az epehólyag összehúzódása révén kerülnek a vékonybélbe, ahol kifejtik fiziológiai hatásukat. A kiválasztott epesavak legnagyobb része a belső májkörfolyamat révén visszakerül; a vékonybél mezenteriális vénákon és a kapuérrendszeren keresztül az epesavak visszajutnak a májba. A bélben lejátszódó felszívódásuk során mind aktív, mind passzív transzport folyamatnak van szerepe. Az epesavak legnagyobb része a vékonybél végén, a terminális ileumon egy fajlagos, Na+-függő transzportrendszer révén visszakerül a májba, ahol a májsejtek újból kiválasztják őket. A máj belső körfolyamatában az epesavak mind szabad savként, mind glicerin vagy taurin-konjugátumok alakjában fordulnak elő.
Oldhatatlan, fel nem szívódó, bázikus, térhálósodon polimereket már régóta használnak epesavak megkötésére, és az említett tulajdonságaik alapján gyógyászatilag hasznosítanak. Kezelhető velük bármely olyan betegség, amely esetében kívánatosnak minősül az epesavak bélben, főleg vékonybélben történő felszívódásának gátlása. Ilyen módon kezelik például az ileum műtéti eltávolítás után fellépő hasmenést, valamint az emelkedett koleszterinszintet is.
A magas koleszterin vérszint a belső májkörfolyamatba történő beavatkozás utján csökkenthető. Azzal, hogy a belső májkörfolyamatban lévő epesavak összmennyiségét csökkentik, a máj kénytelen új epesavakat szintetizálni koleszterinből. Az ehhez szükséges koleszterin a vérkeringésben lévő LDL-koleszterin (Low Density Lipoprotein) mennyiségből vonódik el, ebben a májban lévő LDL-receptorok növekedett száma vesz részt. Az LDL-bontás így bekövetkező felgyorsulása a vér aterogén koleszterin-részarányának csökkenése irányában hat. Ezek a polimer, oldhatatlan ioncserélő gyanták (az alábbiakban: rezinek) eddig az egyetlen lehetőséget nyújtották a belső máj körfolyamat befolyásolására nagyobb mértékű epesav-kiválasztás és ebből adódó koleszterinszint-csökkenés irányában.
A gyógyszerként alkalmazott rezinek, például a kolesztiramin (guarter ammóniumcsoportokat tartalmaz) vagy kolesztipol (szekunder, ill. tercier aminocsoportokat tartalmaz) célszerű napi dózis igen magas, például kolesztiramin esetén 12-24 g/nap, a maximális napi dózis 32 g. Kolesztipol esetén az ajánlott napi dózis 15-30 g. A nagy dózis mellett a készítmények szaga és íze is kellemetlen.
A rezinek ismert mellékhatásai (pl. avitaminózis) a hiányzó szelektivitásra vezethetők vissza, amelyet párhuzamosan adagolt gyógyszerek dózisának meghatározásakor kell figyelembe venni, de arra is, hogy az epesav-elszegényesedés különböző zavarokat idéz elő a gyomor-bél-csatomában (pl. különböző fokú székrekedés). A két említett készítményt más hipolipidémás hatású hatóanyagokkal, így flórátokkal, HMG-CoA-reduktáz-inhibitorral, porbukollal (lásd pl. Μ. N. Cayen, Pharmac. Ther. 29, 187 /1985/ és 8(h International Symposium on Atherosclerosis, Róma, 1988. október 9-13., Abstracts S. 544, 608, 710) kombinálva olyan készítményekhez jutottak, amelyek lehetővé tették nagyfokú hiperlipidémia terápiáját is. Érdemesnek tűnik tehát olyan anyagokat találni, amelyeknek a hatáselve hasonló, de az ismert készítmények hátrányaitól mentesek.
Az említett készítményeknek, különösen kolesztipolnak az alábbi tulajdonságai tűnnek javítandónak:
- a nagy napi dózis, amely arra vezethető vissza, hogy semleges pH-jú izotonikus közegben a megkötött részarány viszonylag alacsony, emellett az adszorbeált epesavak egy része újból szabaddá válik;
- az epesav-összetétel eltolódik a kenodezoxi-kolsav rovására, ez fokozza a kolelítiázis veszélyét;
- a bélbaktériumok koleszterin-anyagcseréjét nem gátolják;
- túl sok vitamint és gyógyszer-hatóanyagot körnek le, emiatt ezen anyagok pótlása, vérszintük ellenőrzése válhat szükségessé;
- az epesavak már a nyombélben és felső vékonybélben kötődnek a rezinekhez, emiatt a zsírok emésztésére rendelkezésre álló mennyiség nem elegendő, zsíremésztési zavarok lépnek fel.
- Az eddigi kiszerelés nem tekinthető kielégítőnek.
A találmány feladata olyan gyógyszer felkutatása volt, amely a vérben lévő aterogén koleszterin részarányát csökkenti, illetve a belső májkörfolyamatot nagyobb epesavkiválasztás és így a koleszterinszint csökkenése irányában képes befolyásolni, ugyanakkor az eddig alkalmazott rezinek hátrányaitól mentes.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletü epesavszármazékok - az (I) általános képletben G| jelentése - adott esetben a- vagy β-helyzetben egy, kettő vagy három HO-csoportot a 3-, 7vagy 12-pozícióban tartalmazó kolanoil-csoport, mely csoportban a 3-OH-csoport hidrogénje helyettesítve lehet:
benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, (halogén-fenil)-metil-, (dihalogén-fenil)-metil-, (di(CM-alkoxi)-fenil-metil-, (CM-alkoxi-fenil)-CH2-, piridil-CR- vagy naftilcsoporttal; vagy
- a 7-, 12-helyzetben egy vagy két a- vagy β-helyzetű HO-csoporttal helyettesített kolanoilcsoport, amely a 3-as helyzetben
Ci-4,-alkoxi-CO-NH-Ct4-alkil-, CN-Ci-4-alkil- vagy NH?-C|^-alkil-csoporttal helyettesített; vagy
- 17-(3-karboxil-1 -metil-propil)-androsztán-3-oxi-csoport, amely a 7- és/vagy 12-a- vagy -β-helyzetben hidroxil-csoporttal lehet helyettesítve; vagy
HU 213 402 Β
- 17-(3 -C i_4-alkoxi-1 -metil-propil)-androsztán-3-oxi-csoport, amely a 7- és/vagy
12-a- vagy -β-helyzetben hidroxil-csoporttal vagy C]_4-alkanoil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve;
X jelentése:
3-C -> -NH(CH2)m-NH- <-3-C (m: 1-14),
17CO -NH(CH2)s- <-3 O (s: 1-8), 17CO^-NL'(CH2)n-NL2CO(CH2)nCONL3(CH2)n«-30 ahol L1 = hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
L2 = hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport vagy monohalogén-fenilcsoport és
L3 = hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy fenil-(C|-C4)-alkil-csoport,
O —> -(CH2)nNH-CO(CH2)n-CO-NH(CH2)n- <-30, 17CO -+ -NH- <—3-C,
O -> -CCH2)n-O-(C6H4)2-O(CH2)„- <-30,
17CO—> -NH(CH2)n-NHCO-(CH2)n-CONH(CH2)„-NH- <-30
17CO->-NH-(CH2)n-O(CH2)n-O-(CH2)n-O-(CH2)n-NH- <-30,
3-C -o -(CH2)n-NfU(CH2)n- <—3-C
3-C -> -(CH2)n-NH- <—3-C,
17-CO -> -NH-(CH2)„- <—3-C, vagy
-NH-C6H4-(CH2)„-C6H4-NH-CO-(CH2)n-CO-NH-(CH2)„-,
-NH-C6H4-O-C6H4-NH-CO-(CH2)n-CO-NH-(CH2)n-NH-C6H4-O-C6H4-NH-CO-CH2-CO-NH-ÍCH2)n-O-<CH2)n-, a 17-csoport CO-része és a 3-as O-atom közötti kémiai kötés, miközben n értéke 1 és 6 közötti egész szám G2 jelentése:
- 7- és/vagy 12-a- vagy -β-helyzetben adott esetben
HO-csoporttal vagy Ci^-alkoxi-CO-oxi-csoporttal helyettesített androsztán-3-il- vagy -3-oxi-csoport, amely 17-es helyzetben l-karboxil-3-metil-3-propil- vagy
Ci_4-alkoxi-karbonil-3-metil-3-propil- vagy
-(HO-SO2-C i_4-alkil-amino-CO)-3-metil-3-propilvagy l-(karboxil-Ci_4-alkil-amino-CO)-3-metil-3-propilvagy
-(benzil-oxi-CO)-3 -metil-3 -propil-csoporttal helyettesített; vagy
- a 3- és/vagy 7- és/vagy 12-helyzetben a- vagy β-állásban HO-csoporttal helyettesített androsztán-17-CH-CH2-CH2-CO-csoportI ch3 a vékonybél fajlagos epesavtranszport-rendszeréhez erősen kötődnek, és az epesavak felszívódását dózistól függően és erőteljesen gátolják.
A találmány szerinti vegyületek maguk nem szívódnak fel, tehát nem kerülnek a vérkeringésbe. Ezzel az új hatástani elvvel az epesavak belső körfolyamatát sokkal faj tagosabban, hatékonyabban szakíthatjuk félbe, a belső májkörfolyamatba hatásosabban avatkozhatunk bele, mint ahogy ezt a rezinek eddig lehetővé tették.
Az új hatáselv szerint ható találmány szerinti vegyületek alkalmazásával a piacon lévő, a belső májkörfolyamatba beleavatkozó készítmények fent felsorolt hátrányait teljesen kiküszöbölhetjük. Az epesavaknak a vékonybélben történő felszívódásának reverzibilis gátlásával a belső májkörfolyamatban lévő epesavak koncentrációját sokkal hatékonyabban csökkenthetjük, így a vérszérum koleszterinszintje csökken. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazása során avitaminózistól nem kell tartani, más gyógyszerek felszívódásának befolyásolásától, valamint a bélflórára kifejtett negatív hatásától sem. Ezen túlmenően az ismert mellékhatások (székrekedés, steatorrhoe) nem voltak megfigyelhetők, azaz a zsíremésztésre negatív befolyás nem érvényesül. Tekintve, hogy az új vegyületek affinitása a vékonybél nagyon fajlagos epesavtranszport-rendszeréhez igen nagy, a rezinekhez viszonyítva sokkal kisebb napi dózis elegendő; az ilyen gyógyszerkészítményt mind az orvosok, mind a betegek szívesen elfogadják.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) G]-17-savamidot 3-(karboxil-alkil-CO-NH-C|_6-alkoxi)-G2 képletű vegyülettel acilezünk,
b) 3-(amino-alkoxi)-G2 képletű vegyületet 3-(amino-alkoxi)-G2 képletű vegyülettel acilezünk,
c) 3-amino-G2 képletű vegyületet Gi-17-karbonsavval acilezünk,
d) Gi-3-ΟΗ képletű vegyületet 4,4'-dihidroxi-bifenillel
3-(HO-alkoxi)-G2 képletű vegyülettel összekapcsolunk,
e) G| vegyület 3-as helyzetét -NH-csoporton keresztül kapcsoljuk össze G2 vegyület 3-as helyzetével,
f) Gi vegyület 3-as helyzetét-NH-(CH2)m-NH-csoporton keresztül kapcsoljuk össze G2 vegyület 3-as helyzetével (m = 1-14),
g) G] vegyület 17-COOH csoportját-NH-(CH2)m-NH-csoporton keresztül kapcsolunk össze G2 vegyület 17-COOH csoportjával (m = 1-14),
h) Gi vegyület 3-as helyzetét C]_6-alkilén-imino-Ci_6alkiléncsoporttal kapcsoljuk össze G2 vegyület 3-as helyzetével,
i) 3-NH2-alkil-G2 vegyületet 3 -oxo-G, vegyülettel acilezünk,
j) Gi-X-G2-COOH karboxilcsoportját NH2—alkil-SO3H vagy
NHj-alkil-COOH aminocsoportjával kondenzáljuk, vagy
k) (3-CN-alkil-G ,j-X-G2 képletű vegyületben a cianocsoportot hidrogénezzük, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű észtert szabad savvá elszappanosítunk és/vagy a 7,12-OH-csoportokról az alkanoil-védőcsoportokat eltávolítjuk és az (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
G1 epesavakat vagy szabad vagy védett formában visszük reakcióba. A G2 epesav szintén szabad vagy védett formában kerül alkalmazásra. Az összekapcsolás után adott esetben a vcdőcsoportokat lehasítjuk és a C-24-karboxilcsoportot a fent említett származékok va3
HU 213 402 Β lamelyikévé alakítjuk. Az alkoholcsoportok védelmére például a formil-, acetil-, tetrahidropiranil- vagy t-butil-dimetil-szililcsoport alkalmas. A C-24-karboxilcsoport védelmére különböző alkilésztereket vagy a benzilésztert, vagy pl. ortoésztereket képezhetünk.
Az epesavak például előnyösen a 3-as helyzetben, de a 7-es helyzetben is karbonsavak aktivált formáival, így savkloriddal vagy vegyes anhidriddel reagálnak, bázisok, így trialkil-amin, piridin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, szobahőmérsékleten, alkalmas oldószerben, pl. tetrahidrofüránban, diklór-metánban vagy etil-acetátban, dimetil-formamidban vagy dimetoxi-etánban.
Megfelelő védőcsoportok alkalmazásával szelektív reakciót valósíthatunk meg. Analóg módon a megfelelő aminoepesavak a megfelelő amiddá alakíthatók. Ez a reakció is mind szabad, mind védett epesavval valósítható meg.
Analóg módon további találmány szerinti vegyületek ismert szabvány eljárásokkal állíthatókelő.
Egy előnyös előállítási mód abból áll, hogy G1 reakcióképes formáját X-G2 reakcióképes formájával reagáltatjuk. Az összekapcsolás után adott esetben a védőcsoportokat lehasitjuk és adott esetben a C-24-karboxilcsoportot továbbalakítjuk.
Az X-G reakcióképes epesavegységek előállítását az 1—4. reakcióvázlaton a kólsav példáján mutatjuk be.
A három OH-csoportot HO(CH2)„OH képletű diollal lehet lecserélni úgy, hogy a megfelelő mezilátot a megfelelő diollal reagáltatjuk, miközben a dióit előnyösen feleslegben használjuk és a reagáltatást bázis, pl. piridin, lutidin vagy trietilamin jelenlétében végezzük.
A (VI) és (XII) általános képletű vegyületek primer OH-csoportjait ismert eljárásokkal tovább alakíthatjuk, így például a (XIII) általános képletű vegyület oxidálószerrel a megfelelő (XXII) általános képletű karbonsavvá (ahol R/11/-THP) alakítható; oxidálószerként krom(VI)-vegyszerek vagy különböző kálium-permanganát rendszerek jöhetnek számításba.
Az XG2 (IX, XV, XVII vagy XXI) képletű vegyületek csak a G1 képletű vegyülettel vagy annak származékaival reagáltatható, vagy X2-G2 származékká alakítva a megfelelő Gl-Xl vegyülettel (I) (G1-X-G2) általános képletű vegyületet ad az alábbiak szerint:
Az X2-G2 típusú vegyületek előállítására például a (IX), (XV), (XVII) vagy (XXI) képletű vegyület valamelyikét karbonsav reakcióképes formájával, pl. vegyes anhidriddel, savkloriddal vagy pl. borostyakősav-anhidriddel reagáltatjuk, alkalmas oldószer, például diklór-metán, toluol vagy piridin, valamint trietilamin jelenlétében, -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten (XXIII) képletű karbonsavvá. [A (XXIII) képletben R(12) jelentése Η, THP, t-BuMe2Si-acetil-, benzil-, benziloxikarbonil- (Z) csoport lehet],
A találmány az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. E célból a vegyületeket alkalmas, fiziológiailag elviselhető szerves oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk. Alkalmas oldószerek például az alábbiak; egy- vagy többértékű alkoholok, így etanol vagy glicerin, triacetin, olajok, például napraforgóolaj, csukamájolaj, éterek, például dietilénglikol-dimetil-éter vagy poliéterek, így polietilénglikol. További segédanyagként polimer hordozók, pl. polivinil-pirrolidon, keményítő, ciklodextrin vagy poliszacharidok jöhetnek számításba. A találmány szerint előállított vegyületek más gyógyászati hatóanyaggal kombináltan is adhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek különböző adagolási egységgé alakíthatók, előnyös az orális adagolás tabletta, kapszula vagy folyadék alakjában. A napi dózis a testtömegtől és a beteg állapotától függ, és 3 mg 5000 mg, előnyösen 10 mg és 1000 mg közötti.
Az alábbi farmakológiai adatok olyan kísérletsorozatból származnak, amelyben az új vegyületek és a bél epesavtranszport-rendszere közötti kölcsönhatásokat vizsgáltuk.
Kefeperemes membránvezikulumok kipreparálása házinyúl ileumából.
A kefeperemes membránvezikulumokat az ún. Mg2+kicsapásos módszerrel preparáltuk ki. Hímnemü újzélandi házinyulakat (2-2,5 kg testtömeg) 0,5 ml tetrakain-oldat (2,5 mg tetrakain. HC1, 100 T 61R és mg mebezóniumjodid vizes oldata) intravénás beadásával megöltünk. A vékonybelet kivettük és jéghideg fiziológiai konyhasóoldattal öblítettük. A vékonybél terminális 7/10 részét (orális-rektális irányban mérve, azaz a terminális ileumot, amely az aktív, Na+-függő epesavtranszport-rendszert tartalmazza) használtuk. A beleket műanyag szatyorban -80 °C-on befagyasztottuk nitrogén alatt. A membránvezikulumok kipreparálására a fagyasztott beleket 30 °C-os vízfürdőn felolvasztottuk. A mukózát lekapartuk és 60 ml jéghideg 12 mM trisz-/HCl-pufferben (pH 7,1) (300 mM mannit 5 mM EGTA, 10 mg/1 fenilmetilszulfonilfluoríd, 1 mg/1 tripszin inhibitor /szójababból, 32 U/mg/, 0,5 mg/1 tripszin inhibitor /marhatüdőből, 193 U/mg/, 5 mg/1 bacitracin) szuszpendáljuk. A szuszpenziót 300 ml jéghideg desztillált vízzel hígítjuk, majd turmixban (18 rúd, IKA cég Staufen, NSZK) a maximális teljesítmény 75%-a mellett 3 percen át jeges hűtés mellett homogenizáljuk. 3 ml 1 M MgCl2oldat adagolása után (10 mM végkoncentráció) az oldatot pont egy percen át 0 °C-on állni hagyjuk. Az Mg2+ hatására a sejtmembránok összetapadnak és kicsapódnak, kivéve a kefeperemes membránokat. A csapadékot 15 percen át centrifugáljuk 3000 g mellett (5000 perc-1, SS-34-rotor), utána a kefeperemes membránokat tartalmazó felülúszót elválasztjuk és további 30 percen át
700 g mellett (15 000 perc-1, SS-34-rotor) centrifugáljuk. A felülúszó részt kiöntjük, és a csapadékot 60 ml 12 mM trisz/HCl pufferben (pH 7,1, 60 mM mannit, 5 mM EGTA) Potter Elvejhem homogenizátor (Braun, Melsungen, 900 perc-1,10 löket) homogenizáljuk. 0,1 ml 1M MgCl2-oldat adagolása után az oldatot 0 °C-on inkubáljuk, utána újabb 15 percen keresztül 3000 g mellett centrifugáljuk. A csapadékot 30 ml 10 mM trisz/hepe-pufferben (pH 7,4, 300 mM mannit) felvesszük és a Potter Elvejhem homogenizátor 20 löketével újra szuszpenzióba visszük. A szuszpenziót 48 000 g mellett 30 percen át centrifugáljuk (20 000 perc-1, SS-34-rotor), a csapadékot 0,5-2 ml trisz/hepes-pufferben (pH 7,4 280 mM mannit/végkoncentráció
HU 213 402 Β mg/ml/) felvesszük és tuberkulin-fecskendő, valamint Gauge-tű segítségével újból szuszpenzióba visszük. A vezikulumokat részben transzport vizsgálatokhoz használjuk fel, részben-196 °C-on 4 mg-os adagokban folyékony nitrogénben tároljuk.
2. A Na+-fuggö [3H] taurokolát-felvétel az ileum kefeperemes membránvezikulumaiban A szubsztrátumoknak a kefeperemes membránvezikulumokba való felvételét az ún. membránszűrés technikája segítségével határoztuk meg. 10 μΐ vezikulumszuszpenziót (100 pg protein) cseppként polisztirolból készült inkubációs csövecske (11x70) falára helyezünk; a csövecskében a megfelelő lígandumokat tartalmazó inkubációs közeg van (90 pl). Az inkubációs közeg az alábbiakat tartalmazza: 0,75 pl = 0,75 pCi [3H(G)jtaurokolát (fajlagos aktivitása: 2,1 Ci/mmol), 0,5 pl 10 mM taurokolát, 8,75 pl nátrium-transzport-puffer (10 mM trisz/hepes, pH 7,4), 100 mM mannit, 100 mM NaCl (Na-T-P), illetve 8,75 pl kálium-transzportpuffer (10 mM trisz/hepes-puffer (pH 7,4), 100 mM mannit, 100 mM KC1 (K-T-P) és 80 pl az adott inhibitor-oldatból, a kísérlettől függően Na-T-pufferben vagy K-T-pufferben oldva. Az inkubációs közeget polivinilidén-fluorid-membránszűrőn (SYHV LO 4NS, 0,45 m, 4mm <j>, millipore, Eschbom, NSZK) szüljük. A vezikulumokat az inkubációs közeggel összekeverve a transzport-mérést beindítjuk. Az elegy taurokolát koncentrációja 50 pM volt. A szokásos inkubációs idő (általában egy perc) elteltével a transzportot 1 ml jéghideg stop-oldattal (10 mM trisz/hepes, pH 7,4; 150 mM KC1) megszakítjuk. Az elegyet azonnal 2500-3500 Pa vákuum mellett cellulóz-nitrát szűrőn (ME 25, 0,45 pm, 25 mm átmérő, Schleicher & Schuell, Dassell, NSZK) leszívatjuk. A szűrőt 5 ml jéghideg stop-oldattal kimossuk.
A radioaktívan jelzett taurokolát felvett mennyiségének a mérése céljából a membránszürőt 4 ml Quickszint 361 szcintillátor folyadékban (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, NSZK) feloldjuk és a radioaktivitást folyadék-szcintillációs méréssel határozzuk meg TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, NSZK) műszerrel. A mért értékeket etalon minták segítségével végzett hitelesítés, valamint esetleg meglévő kemoluminiszcenc korrigálása után dpm (decompositions per minute) alakjában kapjuk.
A kontroll értékeket Na-T-P, illetve K-T-P-pufferben határozzuk meg. Az Na-T-P-pufferben és a K-T-Ppufferben mért felvétel közötti különbség az Na+-függő transzportrészt adja. IC5oNa+-nak azt az inhibitor-koncentrációt nevezzük, amelynél az Na+-függő transzportrész a kontrolihoz viszonyítva 50%-kal csökkent; az IC25 és IC75 értékekre értelemszerűen ugyanez érvényes. Az eredményeket a 60. táblázatban adjuk meg.
Az alábbi példákkal a találmányt közelebbről ismertetjük, a korlátozás minden szándéka nélkül.
1. példa
16,9 g (40 mmól) kólsav-metilészter 120 ml N-etildiizopropilaminnal készített elegyéhez 11,9 g (48 mmol) difenilmetilbromidot adunk és az elegyet 4 órán át
100 °C-on keverjük. Lehűlés után 250 g jég és 20 ml kénsav elegyét adunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen n-heptán és etil-acetát 3 : 1 tf-arányú elegyével kromatografálva 11,8 g (20 mmól; 50%) „1. példa” vegyületet kapunk. C38H52O5 (588) MS (FAB,3-NBA/LiCl: 595 (mLi+).
Analóg módon az 1-4. táblázatokban foglalt vegyületeket állítjuk elő.
Az alábbi és a következő példákban az általános képletek megj elölésében az első szám azt a példát jelenti, amely szerint a vegyület készült, a másik szám annak a táblázatnak a száma, amelyben az ilyen általános képletű vegyületek szerepelnek, így például az (1/4) általános képletű vegyületek az 1. példa szerint lettek előállítva, és a 4. táblázatban találhatók.
I. táblázat: (1/1) általános képletű vegyületek
Példa R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
2 | C32H48O5(512); 19 (M+Li+) | |
3 | C44H56O5(664); 671 (M+Li+) | |
4 | C32H47C1O5(546); 553 (M+Li+) | |
5 | óc, | C34H52O5(540); 547 (M+Li+) |
6 | C32H46Cl2O5(580); 587 (M+Li+) | |
7 | C33H50O6(542); 549 (M+Li+) | |
8 | cr | C31H47NO5(513); 520 (M+Li+) |
9 | ocr | C36H50O5(562); 569 (M+Li+) |
2. táblázat: | (1/2) általános képletű vegyületek | |
Példa R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
10 | Cr | C32H4gO4(496); 503 (M+Li+) |
11 | C44H5éO4(648); 655 (M+Li+) | |
12 | cg© | C38H52O4(572); 579 (M+Li+) |
13 | xr | C32H47ClO4(530); 537 (M+Li+) |
14 | ÓG, | C34H52O4(524); 531 (M+Li+) |
15 | C32H46C12O4(564); 571 (M+Li+) | |
16 | „xr | C33H50O5(526); 533 (M+Li+) |
17 | cr | C3|H47NO4(497); 504 (M+Li+) |
18 | C36H50O4(546); 553 (M+Li+) |
HU 213 402 Β
3. táblázat: (1/3) általános képletű vegyületek | ||
Példa R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
19 | Q | C32H48O4(496); 503 (M+Li+) |
20 | C44H56O4(648); 655 (M+Li+) | |
21 | CU3 | C38H52O4(572); 579 (M+Li+) |
22 | XT' | C32H47ClO4(530); 537 (M+Li+) |
23 | ÓG, | C34H52O4(524); 531 (M+Li+) |
24 | Cl «Xr | C32H46C12O4(564); 571 (M+Li+) |
25 | C33H50O5(526); 533 (M+Li+) | |
26 | r | C3]H47NO4(497); 504 (M+Li+) |
27 | ocr- | C36H50O4(546); 553 (M+Li+) |
33 | C32H46C12O3(548); 555 (M+Li+) | |
34 | C33H50O4(510); 511 (M+Li+) | |
35 | r | C3IH47NO3(481); 488 (M+Li+) |
36 | OCr | C36H50O3(530); 537 (M+Li+) |
4. táblázat: (1/4) általános képletű vegyületek Példa R1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
28 | ζΤ | C32H48O3(480); 487 (M+Li+) |
29 | C38H52O3(556); 563 (M+Li+) | |
30 | OUQ | C44H56O3(632); 639 (M+Li+) |
31 | Gr | C32H47C1O3(514); 521 (M+Li+) |
32 | 5?.. | C34H52O3(508); 515 (M+Li+) |
7. példa
300 g (0,71 mól) kólsav-metilészter és 2,5 liter diaminopropán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át keverjük. Utána az elegyet bepároljuk, 2 liter jeges vizet öntünk hozzá és 1 órán át intenzíven keverjük. A maradékot leszívatjuk és vákuumos szárítószekrényben 75 °C-on egy napon át szárítjuk.
Hozam: 306 g (0,65 mól, 92%)
C27 H48N204 (MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 471 (M+Li+)
Analóg módon az 5-8. táblázatokban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
5. táblázat: (37/5) általános képletű vegyületek
Példa R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
38 | G | C34H54N2O4(554); 561 (M+Li+) |
39 | ΟΛΟ | C40H58N2O4(630); 637 (M+Li+) |
40 | T | C46H62N2O4(706); 713 (M+Li+) |
41 | ΧΓ | C34H53C1N2O4(588); 595 (M+Li+) |
42 | © ic. | C36H58N2O4(582); 589 (M+Li+) |
43 | a Λ | C32H52C12N2O4(622); 629 (M+Li+) |
44 | C32H56N2O4(584); 591 (M+Li+) | |
45 | C33H53N3O4(555); 562 (M+Li+) | |
46 | ocr | C38H56N2O4(604); 611 (M+Li+) |
6. táblázat: | (37/6) általános képletű vegyületek | |
Példa R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
47 | H | C27H48N2O3(448); 455 (M+Li+) |
48 | ζΓ | C34H54N2O3(538); 545 (M+Li+) |
49 | cóo | C40H58N2O3(614); 621 (M+Li+) |
50 | τ | C46H62N2O3(690); 697 (M+Li+) |
51 | jer- | C34H53C1N2O3(572); 579 (M+Li+) |
52 | <5?.. | C36H5gN2O3(566); 573 (M+Li+) |
53 | Jr | G34H52Cl2N2O3(606); 613 (M+Li+) |
54 | C35HS6N2O4(568); 575 (M+Li+) | |
55 | cr | C33H53N3O3(539); 546 (M+Li+) |
56 | CCr | C38H56N2O3(588); 595 (M+Li+) |
7. táblázat: | (37/7) általános képletű vegyületek | |
Példa R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
57 | H | C27H48N2O3(448); 455 (M+Li+) |
58 | cr | C34H54N2O3(538); 545 (M+Li+) |
59 | οΛο | C40H58N2O3(614); 621 (M+Li+) |
HU 213 402 Β
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
60 | C46H62N2O3(690); 691 (M+Li+) | |
61 | C34H53N2O3(572); 519 (M+Li+) | |
62 | óc, | C36H58N2O3(566); 573 (M+Li+) |
63 | a | C34H52Cl2N2O3(606); 613 (M+Li+) |
64 | C35H56N2O4(568); 575 (M+Li+) | |
65 | Cr | C33H53N3O3(539); 546 (M+Li+) |
66 | OCr | C38H56N2O3(588); 595 (M+Li+) |
8. | táblázat: | (37/8) általános képletű vegyületek |
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
67 | H | C27H48N2O2(432); 439 (M+Li+) |
68 | cr | C34H54N2O2(522); 529 (M+Li+) |
69 | cTo | C40H58N2O2(598); 605 (M+Li+) |
70 | T | C46H62N2O2(674); 681 (M+Li+) |
71 | C34H53C1N2O2(556); 563 (M+Li+) | |
72 | <5z, | C36H58N2O2(550); 557 (M+Li+) |
73 | C34H52Cl2N2O3(590); 597 (M+Li+) | |
74 | C35H56N2O3(552); 559 (M+Li+) | |
75 | Cr | C33H53N3O2(523); 530 (M+Li+) |
76 | Ocr | C38H56N2O2(512); 579 (M+Li+) |
Az 5-8. táblázat szerinti példákhoz analóg módon az alábbi 9-12. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.
9. táblázat: (37/9) általános képletű vegyületek
Példi | i X1 | MS (FAB, 3-NBA/ /LiCl vagy LiJ) |
37 | NH(CH2)3NH2 | C27H48N2O4(464); 471(M+Li+) |
77 | NH(CH2)4NH2 | C28H50N2O4(478); 485(M+Li+) |
78 | NH(CH2)5NH2 | C29H52N2O4(492); 499(M+Li+) |
Példa X1 | MS (FAB, 3-NBA/ /LiCl vagy LiJ) | |
79 | NH(CH2)6NH2 | C3oHj4N204(506); 513(M+Li+) |
80 | NH(CH2)7NH2 | C3,H56N2O4(520); 521(M+Li+) |
81 | NH(CH2)8NH2 | C32H58N2O4(534); 541(M+Li+) |
82 | NH(CH2)9NH2 | C33H60N2O4(548); 555(M+Li+) |
83 | NH(CH2),oNH2 | C34H62N2O4(562); 569(M+Li+) |
84 | NH(CH2)„NH2 | C35H64N2O4(576); 583(M+Li+) |
85 | NH(CH2),2NH2 | C36H66N2O4(590); 597(M+Li+) |
86 | NH(CH2)2O(CH2)2O | C30H54N2O6(538); |
(CH2)2NH2 | 545(M+Li+) | |
87 | NH(C6H4)CH2(C6H4)NH2. | C37H52N2O4(588); 595(M+Li+) |
88 | NH(C6H4)O(C6H4)NH2 | C36H5oN205(590); 597(M+Li+) |
10. táblázat: (37/10) általános képletű vegyületek | ||
Példi | a X’ | MS (FAB, 3-NBA/ /LiCl vagy LiJ) |
89 | NH(CH2)3NH2 | C27H48N2O3(448 ); 455(M+Li+) |
90 | NH(CH2)4NH2 | C28H5oN203(462); 469(M+Li+) |
91 | NH(CH2)5NH2 | C29H52N2O3(476); 483(M+Li+) |
92 | NH(CH2)6NH2 | C30H54N2O3(490); 491(M+Li+), |
93 | NH(CH2)7NH2 | C31H56N2O3(504); 511(M+Li+) |
94 | NH(CH2)8NH2 | C32H58N2O3(518); 525(M+Li+) |
95 | NH(CH2)9NH2 | C33H60N2O3(532); 539(M+Li+) |
96 | NH(CH2)1oNH2 | C34H62N2O3(546); 553(M+Li+) |
97 | NH(CH2)i,NH2 | C35Hö4N2O3(560); 567(M+Li+) |
98 | NH(CH2)i2NH2 | C36H66N2O3(574); 581(M+Li+) |
99 | NH(CH2)2O(CH2)2O (CH2)2NH2 | C30H54N2O5(522); 529(M+Li+) |
100 | NH(C6H4)CH2(C6H4)NH2 | C37H52N2O3(572); 579(M+Li+) |
101 | NH(C6H4)O(C6H4)NH2 | C36H50N2O4(574); 581(M+Li+) |
HU 213 402 Β
II. táblázat: (37/11) általános képletű vegyületek
Példa X1 | MS (FAB, 3-NBA/ /LiCl vagy LiJ) | |
102 | NH(CH2)3NH2 | C27H48N2O3(448); 455(M+Li+) |
103 | NH(CH2)4NH2 | C28H50N2O3(462); 469(M+Li+) |
104 | NH(CH2)5NH2 | C29H52N2O3(476); 483(M+Li+) |
105 | NH(CH2)6NH2 | C30H54N2O3(490); 497(M+Li+) |
106 | NH(CH2)7NH2 | C31H56N2O3(504); 511(M+Li+) |
107 | NH(CH2)8NH2 | C32H58N2O3(518); 525(M+Li+) |
108 | NH(CH2)9NH2 | C33H60N2O3(532); 539(M+Li+) |
109 | NH(CH2)ioNH2 | C34H62N2O3(546); 553(M+Li+) |
110 | NH(CH2)iiNH2 | C35H64N2O3(560); 561(M+Li+) |
111 | NH(CH2)i2NH2 | C36H66N2O3(574); 581(M+Li+) |
112 | NH(CH2)2O(CH2)2O | C30H54N2O5(522); |
(CH2)2NH | 529(M+Li+) | |
113 | NH(C6H4)CH2(C6H4)NH2 | C37H52N2O3(572); 579(M+Li+) |
114 | NH(C6H4)O(C6H4)NH2 | C36H50N2O4(574); 581(M+Li+) |
12. táblázat: (37/12) általános képletű vegyületek | ||
Péld; | a X1 | MS (FAB, 3-NBA/ /LiCl vagy LiJ) |
115 | NH(CH2)3NH2 | C27H48N2O2(432); 439(M+Li+) |
116 | NH(CH2)4NH2 | C28H50N2O2(446); 453(M+Li+) |
117 | NH(CH2)5NH2 | C29H52N2O2(460); 467(M+Li+) |
118 | NH(CH2)6NH2 | C30H54N2O2(474); 481(M+Li+) |
119 | NH(CH2)7NH2 | C31H56N2O2(488); 495(M+Li+) |
120 | NH(CH2)8NH2 | C32H58N2O2(502); 509(M+Li+) |
121 | NH(CH2)9NH2 | C33H60N2O2(516); 523(M+Li+) |
122 | NH(CH2)1ONH2 | C34H62N2O2(530); 537(M+Li+) |
123 | NH(CH2)1iNH2 | C35H64N2O2(544); 551(M+Li+) |
124 | NH(CH2)12NH2 | C36H66N2O2(558); 565(M+Li+) |
Példa X1 MS (FAB, 3-NBA/ /LiCl vagy LiJ)
125 NH(CH2)2O(CH2)2O C3oHS4N204(506);
(CH2)2NH2 513(M+Li+)
126 NH(C6H4)CH2(C6H41)NH2 C37H52N2O2(556);
563(M+Li+)
127 NH(C6H4)O(C6H4)NH2 C36H50N2O3(558);
565(M+Li+)
128. példa
100 g (0,245 mól) kólsav 500 ml piridinnel készített elegyéhez 0 °C-on 23,1 ml (0,294 mól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk, és az elegyet 30 percen át 0 °C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet 3000 ml víz és 400 ml tömény kénsav elegyébe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat mágnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetát, ciklohexán és ecetsav 5:5:1 tf-arányú elegyével kromatografálva kvatitatív hozammal a „128. példa” képletű vegyületet kapjuk. A további alakításhoz a terméket nem kellett tisztítani.
129. példa
a) 119 g (0,245 mól) „128. példa” képletű vegyület 500 ml etilénglikol és 100 ml piridin elegyében 2 órán át 100 °C-on tartjuk, utána 1500 ml víz és 100 ml tömény kénsav elegyébe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk.
b) Észterezés céljából a maradékot 1100 ml metanolos sósavban (100 ml acetilkloridot 1000 ml metanolhoz csepegtetve állítjuk elő) oldjuk, és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük. Az oldatot 2000 ml vízbe öntjük és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes NaHCO3-oldattal mossuk és manéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kovasavgélen flashkromatografáljuk etil-acetáttal, majd etil-acetát és metanol 10 : 1 tf-arányú elegyével. 37,1 g (0,08 mól, 33%) „129. példa” képletű vegyületet kapunk.
C27H46O6 (466) MS (FAB, 3-NBA/LiJ): 473 (M+Li+).
A termék akár 10% 3a-izomert is tartalmaz, ezt kívánt esetben megfelelő átalakítás után elválaszthatjuk.
A 129. példához analóg módon az alábbi 13. táblázatban szereplő (129/13) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
13. táblázat: (129/13) általános képletű vegyületek
Példa β-Χ2 α-Χ2 MS (FAB, 3-NBA/ /LiJ vagy LiCl)
130 HO-(CH2)3-O- H C28H48O6(480);
487 (M+Li+)
131 HO-(CH2)4-O- H C29H50O6(494);
501 (M+Li+)
HU 213 402 Β
14. táblázat: (139/14) általános képletű vegyületek
Példa β-Χ2 α-Χ2 MS (FAB, 3-NBA/ /LiJ vagy LiCl)
Példa β-Χ2
132 | HO-(CH2)5-O- | H | C30H52O6(508); | 5 | 140 | H2N-(CH2)3-O- | H | C28H49NO5(479); |
515(M+Li+) | 486 (M+Li+) | |||||||
133 | HO-(CH2)6-O- | H | C31H54O6(522); | 141 | H2N-(CH2)4-O- | H | C29H5INO5(493); | |
529 (M+Li+) | 500 (M+Li+) | |||||||
134 | HO-(CH2)]0-O- | H | C35H62O6(578); | 142 | H2N-(CH2)5-O- | H | C30H53NO5(507); | |
585 (M+Li+) | 10 | 514(M+Li+) | ||||||
601 (M+Na+) | 143 | H2N-(CH2)6-O- | H | C3iH55NO5(521); | ||||
135 | HO-(CH2)2-O- | H | C29H50O7(510); | 528 (M+Li+) | ||||
-(CH2)2O- | 517(M+Li+) | 144 | H2N-(CH2)10-O- | H | C35H63NO5(571); | |||
136 | H3C-CH-CH2-O- | H | C28H48O6(480); | 584 (M+Li+) | ||||
1 | 487 (M+Li+) | 15 | 145 | H2N-{CH2)2-O- | H | C29H5,NO6(509); | ||
OH | -(CH2)2-O- | 516(M+Li+) | ||||||
146 | h3c-ch2ch^o- h | C28H49NO5(479); | ||||||
1 | 486 (M+Li+) |
137. példa
37.1 g (0,08 mól) „129. példa” jelű vegyület 150 ml piridinnel készített elegyéhez 0 °C-on 6,6 ml (0,084 mól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk, és az elegyet 0 °C-on 15 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keveqük. A reakcióelegyet 500 ml vízre öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etilacetát és ciklohexán 3 : 1 tf-arányú elegyével. 37,7 g (0,07mol, 87%) „137. példa” képletű mezilátot kapunk.
C28H48O8S (544) MS (FAB, 3-NBA/LiJ): 551 (M+Li+).
138. példa
37,7 g (0,07 mól) „137. példa” jelű mezilát és 4,95 g (0,076 mól) nátrium-azid 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 70 °C-on 2 órán át keverjük, utána a reakcióelegyet vízre öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluolban felvesszük és rotációs bepárlón újból bepároljuk. Ezt kétszer megismételjük. 34,5 g (kvantitatív hozamban) kapjuk a „138. példa” jelű azidot, amelyet tisztítás nélkül tovább alakítunk.
139. példa
31.1 g (0,063 mól) „138. példa” jelű vegyület 500 ml etilacetáttal készített oldatát 20 g palládiumcsontszén jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát, metanol és trietilamin 5:1:1 arányú elegyével. 21 g (0,45 mól, 71%) „139. példa” jelű amint kapunk.
C27H47NO5 (465) MS (FAB, 3-NBA/LiJ): 472 (M+Li+).
A 137-139. példa szerint az alábbi 14. táblázatban összeállított (139/14) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
α-Χ2’ MS(FAB, 3-NBA/LiJ) nh2
A kólsavhoz hasonlóan más epesavakat is reagáltatunk a 128-146. példához analóg módon, és az alábbi 15-17. táblázatok szerinti vegyületeket kapjuk.
a) dezoxikólsavból kiindulva a 15. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.
15. táblázat: (139/15) általános képletű vegyületek
Példa | β-Χ2 | α-Χ2 | MS (FAB, 3-NBA/LiJ) |
147 | HO-(CH2)2-O- | H | C21H46O5(450); |
457 (M+Li+) | |||
148 | HO-(CH2)3-O- | H | C28H48O5(464); |
471 (M+Li+) | |||
149 | HO-(CH2)5-O- | H | C30H52O5(492); |
499 (M+Li+) | |||
150 | HO-(CH2)10-O- | H | C35H62O5(562); |
569 (M+Li+) | |||
151 | H2N-(CH2)2-O- | H | C27H47NO4(449); |
456 (M+Li+) | |||
152 | H2N-(CH2)5-O- | H | C30H53NO4(491); |
498 (M+Li+)
b) kenodezoxikólsavból kiindulva a 16. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.
16. táblázat: (139/16) általános képletű vegyületek
Példa | β-Χ2 | α-Χ2' | MS (FAB, 3-NBA/ LiJ |
153 | HO-(CH2)2-O- | H | C27H46O5(450); |
457 (M+Li+) | |||
154 | HO-(CH2)3-O- | H | C28H48O5(464); |
471 (M+Li+) | |||
155 | HO-(CH2)5-O- | H | C30H52O5(492); |
499 (M+Li+) | |||
156 | HO-(CH2)10-O- | H | C35H62O5(562); |
569 (M+Li+) |
HU 213 402 Β
Példa | β-Χ2 α-Χ2' | MS ( FAB, 3-NBA/LiJ) |
157 | H2N-(CH2)2-O- h | C27H47NO4(449); 456 (M+LE) |
158 | H2N-(CH2)5-O- h | C3oH53N04(491); |
498 (M+LE)
c) litokólsavból kiindulva a 17. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.
17. | táblázat (139/17) általános képletű vegyületek | ||
Példa | β-Χ2 | α-Χ2' | MS ( FAB, 3-NB/ LiJ) |
159 | HO-(CH2)2-O- | H | C27H46O4(434); 441 (M+LE) |
160 | HO-(CH2)3-O- | H | C28H48O4(448); 455 (M+LE) |
161 | HO-(CH2)5-O- | H | C30H52O4(476); 483 (M+LE) |
162 | HO-(CH2)10-O- | H | C35H62O4(546); 653 (M+LE) |
163 | H2N-(CH2)2-O- | H | C27H47NO3(433); 440 (M+LE) |
164 | H2N-(CH2)5-O- | H | C30H53NO3(415); |
482 (M+LE)
165. példa (124. példa: X : g = 2 és n = 2)
2,0 g (4,3 mmol) „139. példa” jelű vegyület 25 ml tetrahidrofurán és 5 ml trietilamin elegyével készített oldatához 430 mg (4,3 mmol) borostyánkősavanhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Utána a reakcióelegyet 2n sósavoldatba öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 2,4 g (4,2 mmol, 98%) „165. példa” képletű vegyületet kapunk.
C3, H5 ,NO8(565) MS (FAB, 3-NBA/LiJ): 578 (M+LE-H). Azt a vegyületet is állítjuk elő, amelyben az X csoportban q = 1,3 és 5 és n = 3 - 18 SiH.
166. példa
42,2 g (0,1 mól) kólsav-metilészter, 300 ml (1,8 mól) N-etil-diizopropil-amin és 10 ml (0,12 mól) allilbromid elegyét visszafolyató hűtő alatt 8 órán át forraljuk. Minden eltelt óra után újabb 5 ml allil-bromidot adagolunk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük, ciklohexán és etil-acetát 1: 1 arányú elegyével. A reakcióelegyet 400 ml tömény kénsav és 2000 ml víz elegyébe öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat In sósavval, utána vízzel, majd telített NaHCO3-oldattal mossuk, fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen n-heptán és etil-acetát 4 : 1,3: 1, majd 2 : 1 gradiensével kromatografáljuk. 21,91 g (0,047 mól, 47%) „166. példa” képletű vegyületet kapunk.
C28H46O5(462) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 469 (M+LÍ+-H). <«MARK.»>
167. példa (1) Texilborán előállítása:
Argonlégkör alatt 0 °C-on 85 ml 1 M BH3 tetrahidrofurános oldatához 85 ml 1 M 2,3 dimetil-butén tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0 Οση keverjük.
(2) Hidroboránozás
Az (1) szerint készített oldathoz 0 °C-on 8,6 g (18,59 mmol) 166. példa szerinti olefin 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 3 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni (DG-ellenőrzés). A szobahőmérsékleten tartott elegyhezlő óra elteltével frissen készített texilborán-oldatot csepegtetünk, és a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk. Amikor kiindulási anyag már nem mutatható ki, a reakcióelegyet argonlégkör alatt óvatosan vizes nátrium-hidroxidoldatba csurgatjuk (1 egyenérték boránra 1 egyenérték NaOH-t számítunk), majd ezt követően jeges hűtés mellett 30%-os hidrogénperoxid-oldatot adagolunk (két egyenértéket 1 egyenérték boránra számítva). A2 elegyet 20 percen át 0 °C-on tartjuk, majd 30 percen át 50 °C-ra melegítjük. A jobb fázisszétválás érdekében telített NaCl-oldatot adagolunk. A vizes fázist etilacetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal kétszer, majdNaCl-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etil-acetát/metanol 20 : 1 arányú elegye közötti gradienssel. 5 g (10,4 mmolo, 56%) „167. példa” szerinti vegyületet kapunk. Rf (etil-acetát): 0,18
C2sH48O6 (480) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 487 (M+LE-H). Emellett a szekunder alkohol is keletkezik 1,0 g mennyiségben. Rf (etil-acetát): 0,27
168. példa
A 137-146. példákhoz analóg módon a 167. példa szerinti vegyületből a „168. példa” képletű vegyületet állítjuk elő.
(X-G, a 3-C atomon a-konfigurációjú).
C28H49NO5(479) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 486 (M+Li+).
169. példa
A 168. példa szerinti vegyületet a 165. példa szerint dikarbonsav-monoamiddá alakítjuk, (lásd a csatolt rajzon „169. példa, a) első lépés”).
565 mg (1 mmol) „165. példa” képletű vegyület 20 ml tetrahidrofurán és 5 ml trietil-amin elegyével készített oldatához 0 °C-on 96 μΐ (1 mmol) klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk. Az elegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük, utána 630 mg (1 mmol) „39. példa” jelű vegyületet adagolunk szilárd halmazállapotban. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 10 ml In sósavval 10 percen át intenzíven összekeverjük. Ezt kö10
HU 213 402 Β
19. táblázat: (170/19) általános képletű vegyületek vetően az elegyet etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes NaHCO3-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen etilacetát és etanol 3 : 1 arányú elegyével (flash)-kromatografáljuk. 765 mg (0,65 mmol, 65%) „169. példa” jelű vegyületet kapunk.
CviH^NjO,, (1177), MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 1184 (M+Li+).
170. példa
b) lépés: elszappanosítás
707 mg (0,6 mmol) „169. példa” jelű vegyületet 10 ml etanol és 5 ml In nátrium-hidroxid-oldat elegyében szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverünk, utána 10 g nátriumdihidrogén-foszfáttal 10 percen át intenzíven elegyítjük, majd az elegyet etil-acetát és etanol 3 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot n-heptánnal eldörzsöljük, majd leszívatjuk. 665 mg (0,57 mmol, 95%) „170. példa” szerinti vegyületet kapunk.
C70H105N3OH (1163), MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 1170 (M+Li+).
A 169. és 170. példa szerint eljárva az alábbi 18. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
180 | H | C57H95N3O10(981); 988 (M+Li+) |
181 | cr | C64H,oiN3Oio(1071); 1078 (M+Li+) |
182 | T | C76Hio9N3Oio(1223); 1230 (M+Li+) |
183 | axr | CmH^oCINjOioÍI 105); 1112 (M+Li+) |
184 | Ói?., | C66Hio5N30,0(1099); 1106(M+Li+) |
185 | C65Hi03N3O„(1 101); 1108 (M+Li+) | |
186 | X | C64H99C12N3Oi0(1 139); 1146 (M+Li+) |
187 | cr | C63HiooN4Oio(1072); 1079 (M+Li+) |
188 | ocr | C68H,o3N3010(1121); 1128 (M+Li+) |
189 | oóo | C70H105N3O10(l 147); 1154(M+Li+) |
A | 169. és ] | 170. példa szerint eljárva és a 116. példa |
szerinti vegyületből kiindulva az alábbi 20. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
18. táblázat: (170/18) általános képletű vegyületek
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
171 | H | CjtHsjNjO,! (997); 1004 (M+Li+) |
172 | cr | CmHicNjOu (1091); 1094 (M+Li+) |
173 | T | C76H109N3O1, (1239); 1246(M+Li+) |
174 | XT' | CmHwoCINjOhÍI^I); 1128(M+Li+) |
175 | C66H105N3O„ (1115); 1122 (M+Li+) | |
176 | XT H3af^ | C65H103N3O12 (1117); 1124 (M+Li+) |
177 | a | Cé^ChNjOn (1155); 1162 (M+Li+) |
178 | cr | C63H100N4Oh (1088); 1095 (M+Li+) |
179 | OCr | C6gH103N3OH (1137); 1144 (M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva és a 151. példa szerinti vegyületből kiindulva az alábbi 19. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
20. | táblázat: (170/20) általános képletű vegyületek | |
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
190 | H | C57H95N3Oio(981); 988(M+Li+) |
191 | cr | C64HioiN3010(1071); 1078 (M+Li+) |
192 | T | C76H|o9N3Oio(1223); 1230(M+Li+) |
193 | „XT | CmHjooCINjOjoO 105); 1112 (M+LÍ+) |
194 | C66H,05N3O10(1099); 1106 (M+Li+) | |
195 | C65Hio3N3Oii(1101); 1108(M+Li+) | |
196 | Jr | C64H99C12N30,o(1 139); 1146 (M+Li+) |
197 | Qr | C63Hio0N4010(1072); 1079 (M+Li+) |
198 | CCr | C68H103N3O10(l 121); 1128(M+Li+) |
199 | cóo | C70Hi05N3O10(1 147); 1154 (M+Li+) |
A | 169. és | 170. példa szerint eljárva és a 123. példa |
szerinti vegyületből kiindulva az alábbi 21. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
HU 213 402 Β
21. táblázat: (170/21) általános képletű vegyületek
példa | R* | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
200 | H | C57H95N3O9(965); 972 (M+Li+) | 5 |
201 | Or | C64HioiN309(1055); 1062 (M+Li+) | |
202 | „xr | C76H1ö9N3O9(1207); 1214 (M+Li+) | 10 |
203 | C64H10oC1N30,o(1089); 1096 (M+Li+) | ||
204 | oc, | C6&Hi05N3O9(1083); 1090 (M+Li+) | |
205 | C65Hio3N30,o(1085); 1092 (M+Li+) | 15 | |
206 | C64H99C12N3O9(1123); 1130(M+Li+) | ||
207 | cr | C63HIOoN409(1056); 1063 (M+Li+) | 20 |
208 | C68H]03N3O9(1105); 1112(M+Li+) | ||
209 | coo | C70Hl05N3O9(1131); 1138 (M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 22. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
22. táblázat: (170/22) általános képletű vegyületek
--30
Példa R1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
210 | H | C57H95N3O10(981); 988 (M+Li+) |
211 | Or | C64HioiN3010(1071); 1078 (M+Li+) 35 |
212 | C76H109N3O10(1223); 1230 (M+Li+) | |
213 | „XT CHj | C64HiooC1N3Oio(1 105); 1112 (M+Li+) 40 |
214 | ó? “a | C66H105N3O1()(1099); 1106 (M+Li+) |
215 | vxr | C65H103N3O10(l 101); 1108 (M+Li+) |
216 | Cl cZP | C64H99C12N3Oio(1 139); 1146 (M+Li+)45 |
217 | Qp | C63H10oN4010(1072); 1079 (M+Li+) |
218 | cxr | C68H103N3O10(1121); 1128 (M+LL) 50 |
219 | CPO | C70H105N3O10(l 147); 1154 (M+L+) |
A 169. és 170. | példa szerint eljárva a 23. táblázatban |
szereplő vegyületeket állítjuk elő.
23. táblázat: (170/23)általános képletű vegyület Példa R1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
220 H C57H95N3O9(965); 972 (M+Li+) 60
Példa | t R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
221 | cp | C64H]oiN309(1055); 1062 (M+Li+) |
222 | 0X3 | C76H109N3O9(1207); 1214(M+Li+) |
223 | Q | C64H100C1N3Oio(1089); 1096 (M+Li+) |
224 | ch3 ÍC, | C66Hio5N3O9(1O83); 1090 (M+Li+) |
225 | C65H,o3N301()(1085); 1092 (M+Li+) | |
226 | Cl | C64H99C12N3O9(1123); 1130(M+Li+) |
227 | ζΡ | C63HiooN409(1056); 1063 (M+Li+) |
228 | C6sHi03N3O9(l 105); 1112 (M+Li+) | |
229 | oOo | C70H105N3O9(l 131); 1138 (M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 24. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő. | ||
24. táblázat: (170/24) általános képletű vegyület | ||
Példa | , R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
230 | H | C57H95N3O9(965); 972 (M+Li+) |
231 | OP | C64H10iN3O9(1055); 1062 (M+Li+) |
232 | 0^3 | C76Hi09N3O9(1207); 1214(M+Li+) |
233 | cXP | C64HiooClN309(1089); 1096 (M+Li+) |
234 | CHj o | C66Hi05N3O9(1083); 1090 (M+Li+) |
235 | C65Hio5N3Oio(1085); 1092 (M+Li+) | |
236 | „XT | C64H99C12N3O9(1123); 1130 (M+Li+) |
237 | OP | C63H]ooN409(1056); 1063,(M+Li+) |
238 | OT | C68Hl03N3O9(l 105); 1112 (M+Li+) |
opji | ||
239 | C7oHio5N309(1131); 1138(M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 25. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
25. táblázat: (170/25) általános képletű vegyület Példa R1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
240 H C5iH95N3O8(949); 956 (M+Li+)
241 op C64Hl0,N3O8(1039); 1046 (M+Li+)
242 C76Hi09N3O8(1 191); 1198 (M+Li+)
HU 213 402 Β
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
243 | ,.xr ch3 | C64H100ClN3O8(1073); 1080(M+Li+) 5 |
244 | ός | C66Hi05N3O8(1067); 1074 (M+Li+) |
245 | C65H103N3O9(1069); 1076 (M+Li+) | |
246 | „Cr | C64H99Cl2N3O8(1107); 1114(M+Li+) 10 |
247 βΓ C63H10oN408(1040); 1047 (M+Li+)
N
248 OO' C68H|03N3O8(1089); 1096 (M+Li+)
249 θΛθ C70H105N3O8(l 115); 1122 (M+Li+)
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 26. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
26. táblázat: (170/26) általános képletű vegyület | 20 | ||
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
250 | H | C57H95N3O10(981); 988 (M+Li+) | 25 |
251 | cr | C64H10iN3O10(1071); 1078 (M+L+) | |
252 | QjO | C76H109N3Oio(1223); 1230 (M+Li+) | 30 |
253 | cXC | C64H100C1N3Oio(1105); 1112 (M+Li+) | |
254 | C66H105N3O10(1099); 1106(M+Li+) | ||
255 | ,,-T | C65Hio3N3Oi,(1 101); 1108 (M+Li+) | 35 |
256 | C64H99Cl2N3O10(1139); 1146(M+Li+) | ||
257 | C63H,ooN4010(1072); 1079 (M+Li+) | ||
40 | |||
258 | or | C68H103N3O10(l 121); 1128 (M+Li+) | |
259 | C7oH105N3010(l 141); 1154 (M+Li+) | ||
A 169. és 170. | . példa szerint eljárva a 27. táblázatban | 45 |
szereplő vegyületeket állítjuk elő.
27. táblázat: (170/27) általános képletű vegyület
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | 50 |
260 | H | C57H95N3O9(965); 972 (M+Li+) | |
261 | OP | C64H10,N3O9(1055); 1062 (M+Li+) | |
262 | ΟψΟ 0 | C76H,o9N309(1207); 1214 (M+Li+) | 55 |
263 | cxXr | C64H100ClN3O9(1089); 1096(M+Li+) | |
264 | ó? | C66H,o5N309(1083); 1090(M+Li+) | 60 |
Példa | . R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
265 | C65H103N3Ol0(1085); 1092 (M+Li+) | |
266 | CmHwCIzNjOsÍIHS); 1130 (M+Li+) | |
267 | cr | C63HiooN409(1056); 1063 (M+Li+) |
268 | ccr | C68Hi03N3O9(1 105); 1112 (M+Li+) |
269 | C7oHio5N309(1 105); 1112 (M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 28. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
28. táblázat: (170/28) általános képletű vegyület
Példa | . R’ | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
270 | Η | C57H95N3O9(965); 972 (M+Li+) |
271 | cr | C64HioiN309(1055); 1062 (M+Li+) |
272 | T | C76H,09N3O9(1207); 1214 (M+Li+) |
273 | clxr | C64H,ooC1N309(1089); 1096(M+Li+) |
274 | ώζ, | C66H,05N3O9(1083); 1090(M+Li+) |
275 | C65Hi03N3Oio(1085); 1092 (M+Li+) | |
276 | ,/r | C64H99C12N3O9(1123); 1130 (M+Li+) |
277 | cr | C63HiooN409(1056); 1063 (M+Li+) |
278 | ccr | C68H103N3O9(l 105); 1112 (M+Li+) |
279 | CrT | C70Hi05N3O9(l 131); 1138 (M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 29. táblázatban szereplő (170/29) képi. vegyületeket állítjuk elő.
29. táblázat:
Péld | a R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
280 | H | C57H95N3O8(949); 956 (M+Li+) |
281 | Cr | C64HioiN308(1039); 1046 (M+Li+) |
282 | C76H109N3O8(l 191); 1198 (M+Li+) | |
283 | „-Cr | C64Hi00C1N3O8(1073); 1080 (M+Li+) |
284 | © | C65Hio5N308(1067); 1074 (M+Li+) |
285 | C65H|03N3O9(1069); 1076(M+Li+) |
HU 213 402 Β
Példa R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
286 Jr | C64H99C12N3O8(1107); 1114 (M+Li+) |
287 | C63HiooN408(1040); 1047 (M+Li+) |
288 ccr | C68H103N3O6(1089); 1096 (M+Li+) |
289 | C7oH,o5N308(1 115); 1122 (M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 30. táblázatban szereplő (170/30) képi. vegyületeket állítjuk elő. | |
30. táblázat: | |
Példa R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
290 H | C57H95N3O9(965); 972 (M+Li+) |
291 Qn | C64HioiN309(1055); 1062 (M+Li+) |
292 | C76Hio9N309(1207); 1214(M+Li+) |
293 C1XP | C64H,ooC1N309(1089); 1096(M+Li+) |
C66H,o5N309(1083); 1090 (M+Li+) | |
295 | C65H,03N3Oio(1085); 1092 (M+Li+) |
„ér | C64H99C12N3O9(1123); 1130 (M+L?) |
297 QP | C63HiooN409(1056); 1063 (M+Li+) |
298 03 | C68H103N3O9(l 105); 1112 (M+Li+) |
299 030 | C68H,05N3O9(l 131); 1138 (M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 31. táblázatban szereplő (170/31) képi. vegyületeket állítjuk elő. | |
31. táblázat'. | |
Példa R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
300 H | C57H95N3O8(949); 956 (M+Li+) |
301 OP | C64H10iN3O8(1039); 1046 (M+Li+) |
302 OP | C76Hio9N308(1 191); 1198 (M+Li+) |
303 cXr | C64H100ClN3O8(1073); 1080 (M+Li+) |
304 ÓQ, | C66Ht05N3O8(1067); 1074(M+Li+) |
305 >iCOXT | C65Hi03N3O9(1069); 1076 (M+Li+) |
306 | C64H99C12N3O8(1107); 1114 (M+Li+) |
307 OP | C63Hi00N4O8(1040); 1047 (M+Li+) |
példa R1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) 308 ΟζΡ C68H103N3O8( 1089); 1096 (M+Li+) 309 OÓO C7oH105N308(l 115); 1022 (M+Li+)
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 32. táblázatban szereplő (170/32) képi. vegyületeket állítjuk elő.
32. táblázat'.
Példa R1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
310 | H | C57H95N3O8(949); 956 (M+Li+) |
311 | Or | C64H10iN3O8(1039); 1046 (M+Li+) |
312 | C76H109N3O8(l 191); 1198 (M+LL) | |
313 | cXr | C64H100ClN3O8(1073); 1080 (M+Li+) |
314 | Se Cl | C66H105N3O8(1067); 1074 (M+Li+) |
315 | C65Hi03N3O9(1069); 1076 (M+Li+) | |
316 | ex jír | C64H99C12N3O8(1107); 1114 (M+Li+) |
317 | Gr | C63H100N4O8(1040);1047 (M+Li+) |
318 | ΟΓ | C68H103N3O8(1089); 1096 (M+Li+) |
319 | op | C7oH105N308(l 115); 1122 (M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 33. táblázatban szereplő (170/33) képi. vegyületeket állítjuk elő.
33. táblázat:
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
320 | H | C57H95N3O7(933); 940 (M+Li+) |
321 | σ~· | C64HioiN307(1023); 1030 (M+Li+) |
322 | o^jo | C76H1()9N3O7(1171); 1082 (M+Li+) |
323 | cXP | C64HiooC1N307(1057); 1064(M+Li+) |
324 | iC,, | C66Hio5N307(1051); 1058(M+Li+) |
325 | C65Hi03N3O8(1053); 1060 (M+Li+) | |
326 | Jr | C64H99Cl2N3O7(1091); 1098 (M+Li+) |
327 | 0+ | C63H10oN407(1024); 1031 (M+Li+) |
328 | Of | C68H103N3O7(1073); 1080 (M+Li+) |
329 | QhO | C7oHio5N307(1099); 1106(M+Li+) |
HU 213 402 Β
330. példa g (17 mmól) „ 1. példa” képletű vegyület 10 ml etanollal készített oldatához 50 ml IN nátrium-hidroxidoldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Utána 100 g nátrium-dihidrogén-foszfitot adagolunk, és az elegyet intenzíven keverjük 15 percen át, majd etil-acetát és etanol 5 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük és leszívatjuk. 9,08 g (15,8 mmól, 93%) „330. példa” képletű vegyületet kapunk.
C37H5o05 (574), MS (FAB, 2-NBA/LiCl): 581 (M+Li+)
A 330. példához analóg módon a 34-37. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.
34. táblázat: (330/34) képi. vegyületek
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
331 | Or | C3,H46O5(498); 505 (M+Li+) |
332 | C43H54O5(650); 657(M+Li+) | |
333 | C3|H45C1O5(532); 539(M+Li+) | |
334 | ö? | C33H5o05(526); 533(M+Li+) |
335 | Jr | C31H44C12O5(566); 573(M+Li+) |
336 | C32H48O6(528); 535(M+Li+) | |
337 | cr | C30H45NO5(499); 506(M+Li+) |
338 | C35H48O5(538); 545(M+Li+) | |
35 | . táblázat: (330/35) képi. vegyületek | |
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
339 | CT | C3iH46O4(482); 489(M+Li+) |
340 | T | C43H54O4(634); 641(M+Li+) |
341 | C3iH45C1O4(516); 523(M+Li+) | |
342 | ÖT. | C33H50O4(510); 517(M+Li+) |
343 | Cl ..JÓN | C3iH44C12O4(550); 557(M+Li+) |
344 | C32H48O5(512); 519(M+Li+) | |
345 | CrjO | C30H45NO4(483); 490(M+Li+) |
346 | uCO | C35H48O4(522); 529(M+Li+) |
347 | JÖ | C37H5o04(558); 565(M+Li+) |
36. táblázat: (330/36) képi. vegyületek
Példt | i R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
348 | cr | C3iH46O4(482); 489(M+Li+) |
349 | C43H54O4(634); 641(M+Li+) | |
350 | „xr | C3iH45C1O4(516); 523(M+Li+) |
351 | ch3 ÓT. | C33H50O4(510); 517(M+Li+) |
352 | C31H44Cl2O4(550); 557(M+Li+) | |
353 | C32H48O5(512); 519 (M+Li+) | |
354 | 0/5 | C30H45NO4(483); 490(M+Li+) |
355 | XO | C35H48O4(522); 529(M+Li+) |
356 | 00 | C37H50O4(558); 565(M+Li+) |
A 37. táblázat: (330/37) képi. vegyületek | ||
Példa R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
357 | Cr | C31H46O3(466); 473(M+Li+) |
358 | 0^5 | C43H54O3(618); 625(M+Li+) |
359 | cxXr | C3iH45C103(500); 507(M+Li+) |
360 | ÖT | C33H50O3(494); 501(M+Li+) |
361 | „0 | C3iH44C12O3(534); 541(M+Li+) |
362 | C32H48O4(496); 5O3(M+Li+) | |
363 | cv | C30H45NO3(461); 474(M+Li+) |
364 | or | C35H48O3(506); 513(M+Li+) |
365 | ox> | C37H5o03(542); 549(M+Li+) |
366. példa |
a) lépés
574 mg (1 mmol) „330. példa” szerinti vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on 108 μΐ (1,1 .mmol) klórhangyasav-etilésztert adunk. Az elegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük, utána 465 mg (1 mmol) „139. példa” képletű vegyületet adagolunk szilárd halmazállapotban, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Utána a reakcióoldatot 10 ml IN sósavoldatba öntjük és erélyesen összekeverjük vele, ezt követően etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat NaHCO3-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot kovasavgélen flash-kromatografáljuk etil-acetát és etanol
HU 213 402 Β : 1 arányú elegyével. 755 g (0,74 mmol 74%) „366. példa” képletű vegyületet kapunk.
C64H95NO5 (1021), MS (FAB, 2-NBA/LiCl) : 1028 (M+LE)
b) lépés: elszappanosítás
367. példa
715 mg (0,7 mmol) „366. példa” szerinti vegyület ml etanollal és 5 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, utána 10 g nátrium-dihidrogén-foszfáttal 10 percen át erélyesen elegyítjük, majd etil-acetát és etanol 3 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük, majd leszívatjuk. 670 mg (0,67 mmol, 95%) „367. példa” szerinti vegyületet kapunk.
Q3H93NO9 (1007), MS (FAB, 2-NBA/LiCl): 1014 (M+LE)
368. példa
1024 mg (1,1 mmol) „369. példa” szerinti vegyület 5 ml etanollal készített oldatát 200 mg 10%-os palládiumcsontszén jelenlétében szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénlégkör alatt rázzuk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etanol 1 : 1 arányú elegyével. 780 mg (0,92 mmol, 84%) „368. példa” szerinti vegyületet kapunk.
C50H83NO9 (841), MS (FAB, 2-NBA/LiCl) : 848 (M+LE)
A 366/367. példához analóg módon az alábbi 38. táblázatban szereplő (367/38) képletű vegyületeket állítjuk elő.
38. táblázat: (367/38) képi. vegyületek
Példa | L R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
369 | Cr | C57H89NO9(931); 938(M+Li+) |
370 | T | C69H97NO9(1083); 1090(M+Li+) |
371 | cx-cr | C57H88C1NO9(965); 972(M+Li+) |
372 | CHj óC ch3 | C59H93NO9(959); 966(M+Li+) |
373 | C58H91NO10(961); 968(M+Li+) | |
374 | =Zr | C57H87C12NO9(999); 1006(M+Li+) |
375 | cr | C56H88N2O9(932); 939 (M+LE) |
376 | C6,H91NO9(981); 988(M+LE) |
39. táblázat: (368/39) képi. vegyületek
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
377 | H | C50H83NO8(825); 832(M+LE) |
378 | cr | C57H89NO8(915); 922(M+Li+) |
379 | C63H93NO8(991); 998(M+LE) | |
380 | T | C69H97NO8(1067); 1074(M+LE) |
381 | .XT | C57H88C1NO8(949); 956(M+Li+) |
382 | I3 | C58H94NO8(943); 950(M+Li+) |
383 | C57H87C12NO8(983); 990(M+Li+) | |
384 | H^CO | C57H9)NO9(945); 952(M+Li+) |
385 | cr | C56H88N2O8(916); 923(M+LE) |
386 | ccr | C6,H91NO8(965); 972(M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 40. táblázatban szereplő (368/40) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. |
40. táblázat: (368/40) képi. vegyületek | ||
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
387 | H | C50H83NO8(825); 832(M+Li+) |
388 | cr | C57H89NO8(915); 922(M+Li+) |
389 | C63H93NO8(991); 998(M+Li+) | |
390 | C69H97NO8(1067); 1074(M+Li+) | |
391 | «XT | C57H88C1NO8(949); 956(M+LE) |
392 | ch3 ÓC CK3 | C59H94NO8(943); 950(M+LE) |
393 | Cl | C57H87C12NO8(983); 990(M+LE) |
394 | ÚT h 3ccr | C58H9]NO9(945); 952(M+Li+), |
395 | cr | C56H88N2O8(916); 923(M+LE) |
396 | or | C6,H9iNO9(965); 972(M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 39.
táblázatban szereplő (368/39) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 41.
táblázatban szereplő (368/41) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
HU 213 402 Β
41. táblázat: (368/41) képi. vegyületek
43. táblázat: (368/43) képi. vegyületek
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
397 | H | C50H83NO7(809); 816(M+Li+) |
398 | CP | C57H89NO7(899); 906(M+Li+) |
399 | C63H93NO7(975); 982(M+Li+) | |
400 | T | C69H97NO7(1051); 1058(M+Li+) |
401 | cXr | C57H88C1NO7(933); 940(M+Li+) |
402 | δ? n:h3 | C59H94NO7(927); 934(M+Li+) |
403 | ,Xr | C5iH87C12NO7(967); 974(M+Li+) |
404 | C58H9,NO8(929); 936(M+Li+) | |
405 | (TjC | C56H88N2O7(900); 907(M+Li+) |
406 | crr | C61H9|NO7(949); 956(M+Li+) |
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
417 | H | C5oH83N07(809); 816(M+Li+) |
418 | CP | C5iH89NO7(899); 906(M+Li+) |
419 | C63H93NO7(915); 982(M+Li+) | |
420 | V | C69H97NO7(1051); 1058(M+Li+) |
421 | „.cr | C51H88C1NO7(933); 940(M+Li+) |
422 | ÓT | C59H94NO7(927); 934(M+Li+) |
423 | αύΤ | C57H87C12NO7(967); 974(M+Li+) |
424 | C58H9iNO8(929); 936(M+Li+) | |
425 | CP | C56H88N2O7(900); 907(M+Li+) |
426 | or | C61H9,NO7(949); 956(M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 42. táblázatban szereplő (368/42) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 44. táblázatban szereplő (368/44) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
42. táblázat: (368/42) képi. vegyületek
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
407 | H | C50H83NO8(825); 832(M+Li+) |
408 | CP | C57H89NO8(915); 922(M+Li+) |
409 | CP0> | C63H93NO8(991); 998(M+Li+) |
410 | C69H97NO8(1067); 1014(M+Li+) | |
411 | C57H88C1NO8(949); 956(M+Li+) | |
412 | δζ, | C59H94NO8(943); 950(M+Li+) |
413 | C57H87C12NO8(983); 990(M+Li+) | |
414 | C58H9iNO9(945); 952(M+Li+) | |
415 | θ' | C56H88N2O8(916); 923(M+Li+) |
416 | ar | C61H91NO8(965); 972(M+Li+) |
44. táblázat: (368/44) képi. vegyületek Példa R1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
427 | H | C50H83NO7(809); 816(M+Li+) |
428 | CP | C57H89NO7(899); 906(M+Li+) |
429 | C63H93NO7(975); 982(M+Li+) | |
430 | T | C69H97NO7(1051); 1058(M+Li+) |
431 | C57H88C1NO7(933); 940(M+Li+) | |
432 | C59H94NO7(927); 934(M+Li+) | |
433 | C57H87C12NO7(967); 974(M+Li+) | |
434 | C58H9,NO8(929); 936(M+Li+) | |
435 | C56H88N2O7(900); 901(M+Li+) | |
436 | oor | C6,H9|NO7(949); 956(M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 45 |
táblázatban szereplő (368/45) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 43.
táblázatban szereplő (368/43) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
HU 213 402 Β
45. táblázat: (368/45) képi. vegyületek
47. táblázat: (368/47) képi. vegyületek
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
437 | H | C50H83NO6(793); 800(M+Li+) |
438 | cr | C57H89NO6(883); 890(M+Li+) |
439 | C63H93NO6(959); 966(M+Li+) | |
440 | C69H97NO6(1035); 1042(M+Li+) | |
441 | C57H88C1NO6(917); 924(M+Li+) | |
442 | 5? | C59H94NO6(911); 918(M+Li+) |
443 | C57H87C12NO6(951); 958(M+Li+) | |
444 | C58H91NO7(913); 920(M+Li+) | |
445 | ςτ | C56H88N2O6(884); 891(M+Li+) |
446 | C61H9INO6(933); 940(M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 46. táblázatban szereplő (368/46) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
457 | H | C5oH83N07(809); 816(M+Li+) |
458 | C57H89NO7(899); 906(M+Li+) | |
459 | OAO | C63H93NO7(975); 982(M+Li+) |
460 | T | C69H97NO7(1051); 1058(M+Li+) |
461 | C57H88C1NO7(933); 940(M+Li+) | |
462 | ÖC, | C59H94NO7(927); 934(M+Li+) |
463 | ,,-ir | C57H87C12NO7(967); 974(M+Li+) |
464 | cp MjCO | C58H9INO8(929); 936(M+Li+) |
465 | AT | C56H88N2O7(900); 907(M+Li+) |
466 | C6iH9iNO7(949); 956(M+Li+) | |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 48. táblázatban szereplő (368/48) általános képletű vegyületeket állítjuk elő |
46. táblázat: (368/46) képi. vegyületek
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
447 | H | C50H83NO9(825); 832(M+Li+) |
448 | cr | C57H89NO8(915); 922(M+Li+) |
449 | C63H93NO8(991); 998(M+Li+) | |
450 | T | C69H97NO8(1067); 1074(M+Li+) |
451 | C57H88C1NO8(949); 956(M+Li+) | |
452 | ö? | C59H94NO8(943); 950(M+Li+) |
453 | C57H87C12NO8(983); 990(M+Li+) | |
454 | C58H91NO9(945); 952(M+Li+) | |
455 | Cr | C56H88N2O8(916); 923(M+Li+) |
456 | C6iH9INO8(965); 972(M+Li+) |
48. táblázat: (368/48) képi. vegyületek | ||
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
467 | H | C50H83NO7(809); 816(M+Li+) |
468 | Cr | C57H89NO7(899); 906(M+Li+) |
469 | oAa | C63H93NO7(975); 982(M+Li+) |
470 | T | C69H97NO7(1051); 1058(M+Li+) |
471 | „xr | C51H88C1NO7(933); 940(M+Li+) |
472 | C59H94NO7(927); 934(M+Li+) | |
473 | C57H87C12NO7(967); 974(M+Li+) | |
474 | XT HjCCr^Sx-' | C58H91NO8(929); 936(M+Li+) |
475 | cr | C56H88N2O7(900); 907(M+Li+) |
476 | ccr | C61H9iNO7(949); 956(M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 49.
táblázatban szereplő (368/49) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 47.
táblázatban szereplő (368/47) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
HU 213 402 Β
49. táblázat: (368/49) képi. vegyületek
51. táblázat: (368/51) képi. vegyületek
Példa | R* | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
477 | H | C50H83NO6(793); 800(M+Li+) |
478 | OP | C57H89NO6(883); 890(M+Li+) |
479 | OY | C63H93NO6(959); 966(M+Li+) |
480 | C69H97NO6(1035); 1042(M+Li+) | |
481 | ci-pP | C5iH88C1NO6(917); 924(M+Li+) |
482 | C59H94NO6(911); 918(M+Li+) | |
483 | C57H87C12NO6(951); 958(M+Li+) | |
484 | .,„XP | C58H9iNO7(913); 920(M+Li+) |
485 | C56H88N2O6(884); 891(M+Li+) | |
486 | cpr | C6iH9iNO6(933); 940(M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 50. táblázatban szereplő (368/50) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. |
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
497 | H | C50H83NO6(793); 800(M+Li+) |
498 | C57Hs9NO6(883); 890(M+Li+) | |
499 | OY | C63H93NO6(959); 966(M+Li+) |
500 | C69H97NO6(1035); 1042(M+Li+) | |
501 | c,pp | C57H88C1NO6(917); 924(M+Li+) |
502 | p. | C59H94NO6(911); 918(M+Li+) |
503 | Yp | C57H87C12NO6(951); 958 (M+Li+) |
504 | ,γρ | C58H9,NO7(913); 920(M+Li+) |
405 | CY | C56H88N2O6(884); 891(M+Li+) |
406 | eop | C6iH9lNO6(933); 940(M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 52. táblázatban szereplő (368/52) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
50. táblázat: (368/50) képi. vegyületek | ||
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
487 | Η | C50H83NO7(809); 816(M+Li+) |
488 | CP | C57H89NO7(899); 906(M+Li+) |
489 | OY | C63H93NO7(975); 982(M+Li+) |
490 | C69H97NO7(1051); 1058(M+Li+) | |
491 | γρ | C57H88C1NO7(933); 940(M+Li+) |
492 | P, | C59H94NO7(927); 934(M+Li+) |
493 | ,Ρ | C57H87C12NO7(967); 974(M+Li+) |
494 | ΧΡ | C58H9,NO8(929); 936(M+Li+) |
495 | ΡΡ | C56H88N2O7(900); 907(M+Li+) |
496 | Ο£Ρ | C6iH9,NO7(949); 956(M+Li+) |
52. táblázat: (368/52) képi. vegyületek
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
507 | H | C50H83NO6(793); 800(M+Li+) |
508 | On | C57H89NO6(883); 890(M+Li+) |
509 | ©Y | C63H93NO6(959); 966(M+Li+) |
510 | C69H97NO6(1035); 1042(M+Li+) | |
511 | cXr | C57H88C1NO6(917); 924(M+Li+) |
512 | ő? | C59H94NO6(911); 918(M+Li+) |
513 | Cl cx-Y | C57H87C12NO6(951); 958(M+Li+) |
514 | .,„£P | C58H91NO7(913); 920(M+Li+) |
515 | cr | C56H88N2O6(884); 891(M+Li+) |
516 | C61H9iNO6(933); 940(M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 53.
táblázatban szereplő (368/53) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi
51. táblázatban szereplő (368/51) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
HU 213 402 Β
53. táblázat: (368/53) képi. vegyületek
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
517 | H | C5oH83N05(777); 784(M+Li+) |
518 | cr | C57H89NO5(867); 874(M+Li+) |
519 | ζ/Ό | C63H93NO5(943); 950(M+Li+) |
520 | C69H97NO5(1019); 1026(M+Li+) | |
521 | .XT | C57H88ClNO5(901); 908(M+Li+) |
522 | C59H94NO5(895); 902(M+Li+) | |
523 | Cl „ír | C57H87C12NO5(935); 942(M+Li+) |
524 | C58H9tNO6(897); 904(M+Li+) | |
525 | C<· | C56H88N2O5(868); 875(M+Li+) |
526 | C61H9[NO5(917); 924(M+Li+) | |
527. példa |
116 mg (0,1 mmol) „170. példa” jelű vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 28,2 μΐ (0,2 mmol) trietil-amint adunk, az elegyet 0 °C-ra hütjük, és 14,5 μΐ klórhangyasav-etilészter adagolása után az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Utána 44 mg (0,35 mmol) taurin 3 ml 0,IN nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét csepegtetjük hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 10 g nátrium-dihidrogén-foszfáttal elegyítjük és etilacetát és etanol 4 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etanol 3 :2 arányú elegyével. 76 mg (0,06 mmol, 60%) „527. példa” képletű vegyületet kapunk.
C72H,,0N4SOI3 (1270) MS (FAB, 2-NBA/LiCl) : 1277 (M+Li+).
Az 527. példához analóg módon a 18-33. táblázazatokban szereplő vegyületeket taurinnal karbonsav-amiddá alakítjuk.
528. példa
116 mg (0,1 mmol) „170. példa” jelű vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 28,2 ml (0,2 mmol) trietil-amint adunk, az elegyet 0 °C-ra hütjük, és 14,5 μΐ klórhangyasav-etilészter adagolása után az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Utána 26,6 mg (0,35 mmol) glicin 3 ml 0,1 N nátriumhidroxid-oldattal készített elegyét csepegtetjük hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük, majd 10 g nátrium-dihidrogén-foszfáttal elegyítjük és etil-acetát és etanol 4 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etanol 3 : 2 arányú elegyével. 74 mg (0,0606 mmol, 60,6%) „528. példa” képletű vegyületet kapunk.
C72H108N4O12 (1220) MS (FAB, 2-NBA/LiCl) : 1227 (M+Li+).
Az 528. példához analóg módon a 18-33. táblázatokban szereplő vegyületeket glicinnel kondenzáljuk.
529. példa
202 mg (0,2 mmol) „367. példa” jelű vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegy éhez 56,5 μΐ (0,4 mmol) trietil-amint adunk, az elegyet 0 °C-ra hütjük, és 29 μΐ (0,3 mmol) klórhangyasav-etilészter adagolása után az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Utána 88 mg (0,7 mmol) taurin 6 ml 0,lN nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét csepegtetjük hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük, majd 20 g nátriumdihidrogén-foszfáttal elegyítjük és etil-acetát és etanol 4 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etanol 3 : 2 arányú elegyével.
194 mg (0,17 mmol, 87%) „529. példa” képletű vegyületet kapunk.
CösHggNjSOn (1114) MS (FAB, 2-NBA/LiCl) : 1121 (M+Li+).
Az 529. példához analóg módon a 18-33. táblázatokban szereplő vegyületeket taurinnal karbonsavamiddá alakítjuk.
530. példa
202 mg (0, 2 mmol) „367. példa” jelű vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 56,5 μΐ (0,4 mmol) trietil-amint adunk, az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és 29 μΐ (0,3 mmol) klórhangyasav-etilészter adagolása után az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Utána 53 mg (0,7 mmol) glicerin 6 ml 0,lN nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét csepegtetjük hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 20 g nátriumdihidrogén-foszfáttal elegyítjük és etil-acetát és etanol 4 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etanol 3 :2 arányú elegyével.
181 mg (0,17 mmol, 85%) „530. példa” képletű vegyületet kapunk.
C65H96N2O10 (1064) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) : 1071 (M+Li+).
Az 530. példához analóg módon a 38-53. táblázatokban szereplő vegyületeket glicinnel kondenzáljuk.
531. példa
565 mg (1 mmol) „165. példa” képletű vegyület 20 ml tetrahidrofurán és 5 ml trietil-amin elegyével készített oldatához 0 °C-on 96 μΐ (1 mmol) klórhangyasav- etilésztert adunk, és az elegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük. Ezt követően 465 mg (1 mmol) „139. példa” képletű vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített olda20
HU 213 402 Β tát adagoljuk cseppenként. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd IN sósavoldatba öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített NaHCO3-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és metanol 5 : 1 arányú elegyével. 608 mg (0,601 mmol, 60,1%) „531. példa” képletű vegyületet kapunk.
C56H96N2O12 (1012) MS (FAB, 3-NBA/LiCl):1019 (M+Li+).
532. példa
300 mg (0,296 mmol) „531. példa” képletű vegyület 10 ml etanollal készített oldatához 1 ml IN nátrium-hidroxidoldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 6 g nátrium-dihidrogén-foszfáttal 15 percen át erélyesen elegyítjük. Az elegyet etil-acetát és etanol 4 : 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük, majd leszívatjuk. 268 mg (0,272 mmol, 92%) „532. példa” képletű vegyületet kapunk.
C56H92N2O12 (984) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 991 (M+Li+).
Az 531. és 532. példához analóg módon az alábbi 54. táblázatban szereplő (532/54) képletű vegyületeket állítjuk elő.
54. táblázat: (532/54) képi. vegyületek
Az 531. és 532. példához analóg módon az alábbi 56. táblázatban szereplő (532/56) képletű vegyületeket állítjuk elő.
56. táblázat: (532/56) képi. vegyületek
Példa G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy Li) 539 C56H92N2O10(952); 959(M+Li+) 540 C56ÍÍ92N2°9Í936); 943(M+Li+)
Az 531. és 532. példához analóg módon az alábbi 57. táblázatban szereplő (532/57) képletű vegyületet állítjuk elő.
57. táblázat: (532/57) képi. vegyület 20 Példa G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy Li)
541 „ C56H92N2O8(920); 927 (M+L+)
Az X csoport további variálása érdekében az alábbi 58. táblázatban összefoglalt (X/58) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
58. táblázat: (X/58) általános képletű vegyületek Példa MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
542
Példa G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy Li) c72h,
Η H
Li+)
533 ». o C56H92N2Oi,(968); 915(M+Li+)
543 C7& 2
-NX
-1+)
- X b Κΐ)2)ζ
534 «5. „ C56H92N2On(968);975(M+Li+)
544
Η H X(CH2>5
535 C56H92N2Oio(952); 959(M+Li+)
Az 531. és 532. példához analóg módon az alábbi 55. táblázatban szereplő (532/55) képletű vegyületeket állítjuk elő.
55. táblázat: (532/55) képi. vegyületek
545 +) H H 0 (CH2)3
546 C761/ch-\X^J. i+) H H Ő (c+2>4
547 C87l J™2>12^ £ /, Η/“2>7-,Γ)
Példa G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy Li)
548 C84 χΐ“2>ιο, ?
-N
H
C56H92N2O10(952); 959(M+Li+)
C56H92N2O10(952); 959(M+Li+)
C56H92N2O9(936); 943(M+Li+)
549
550 CS0H, ? H>cü)5H o
Li+) ή 0 '(CH2)r
551 C83H,i Li+)
HU 213 402 Β
Példa MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
552 | C8oHio9N30„(1320); 1327(M+Li+) | 556 |
5 | ||
553 | C73H,,,N3O,i(1206); 1213(M+Li+) | 557 |
-N- (CH2)5Η H q | ||
554 | Vegyi kötés | 10 |
C6,H88O9(965); 972(M+Li+) | ||
555 | C7,H,o7N30„(l 178); 1185(M+Li+) |
(CHjlyPélda X
558 07^,,^0,,(1220): 1227(M+Li+)
559 C76H,,7N3O,i(1248); 1265(M+Li+)
560 C77H,i9N3Oii(1262); 1269(M+Li+)
561 C8iHi,9N3Oii(1310); 1317(M+Li+)
562 C85Hi25N3Oii(1364); 1371(M+Li+)
563 C77H,,9N3O,,(1262); 1269(M+Li+)
564 C8,H„8C1N3O„(1344); 1351(M+Li+)
Példa MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
556 C73H11iN3O1i(1206); 1213(M+Li+) mutat, amelyekben az L,, L2 és L3 szubsztituenst is variáltuk.
59. táblázat
MS (FAB, 3-NBA)
Li L2 L3 ^(012)3
-N /^3 x H Ϊ
L
H W li ΐ
ICK2I,
(CH2)4
H- | ch3- | ch3- |
CH3- | H- | C3Ht- |
H- | H- | c5h„- |
C3Hr- | H- Q | |
H- | O O | |
ch3- | c2h5- | c2h5- |
c2h5- | Cl | ch3- |
Az alábbi 60. táblázat néhány dimer epesavszármazék IC50- és ICjoNa-értékeit mutatja.
60. táblázat
Példa sorszáma | IC50 | IC50Na |
527 | 20 | 10 |
191 (taurinkonjugátum) | 18 | 14 |
170 | 25 | 14 |
528 | 26 | 16 |
191 (glicinkonjugátum) | 27 | 18 |
172 (taurinkonjugátum) | 32 | 20 |
368 (glicinkonjugátum) | 48 | 16 |
368 | 45 | 18 |
369 (taurinkonjugátum) | 50 | 18 |
369 | 55 | 20 |
191 | 58 | 29 |
531 | > 50 | 18 |
532 | 30 | 10 |
565. példa g (123 mmol) dezoxikólsav-metilészter 300 ml piridinnel készített oldatát 5 °C-ra hűtjük, keverés közben cseppenként 15 ml (193 mmol) metánszulfonilkloridot adagolunk az oldathoz majd azt szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Utána a reakcióelegyet vízre öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetáttal. 29,5 g (49%) „565. példa” képletü vegyületet kapunk.
C26H44O6S (484) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 491 (M+Li+)
566. példa
28,0 g (57,8 mmol) „565. példa” képletü vegyület 350 ml dimetilformamiddal készített elegyét 7,5 g (115 mmol) nátrium-azid jelenlétében 130 °C-on
1,5 órán át keverjük. Az elegyet vízre öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és betöményítjük, majd kovasavgélen át szűrjük (ciklohexán : etil-acetát =1:1). 18,5 g (74%) „566.
példa” képletü vegyületet kapunk.
C25H41N3O3 (431) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 438 (M+Li+)
567. példa
5,0 g (11,6 mmol) „566. példa” szerinti vegyület
150 ml etil-acetáttal készített oldatát szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 0,5 g 10%-os palládiumcsontszén jelenlétében hidrogénezzük. A nyers terméket kovasavgélen metanollal, majd metanol és trietilamin 98 : 2 arányú elegyével kromatografálva
HU 213 402 Β
3,1 g (66%) „567. példa” képletű vegyületet kapunk. C25H43NO5 (405) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 412 (M+Li+)
Az 565-567. példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
---- 5
MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
568. példa C25H43NO3; 412 (M+Li+) 405
569. példa C25H43NO2; 396 (M+LE) 389
570. példa
5,75 g (0,25 mól) nátrium 400 ml metanollal készített oldatához 14,4 g (28,4 mmol) 3a;7p-diacetoxi-kolánsav-metilészter 100 ml metanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át ke- 15 verjük. Utána az elegyet telített nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal hígítjuk és etilacetáttal többszörösen extraháljuk. Az egyesített szerves fázisok szárítása és bepárlásaután 1,18 g(90%) „570. példa” szerinti vegyületet kapunk, amelyet tisztítás nélkül tovább alakítunk. 20 C27H44O5 MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 455 (M+LE)
571. példa
Az 565. és 566. példa szerint állítjuk elő az „571. példa” képletű vegyületet. 25
C27H43N3O4 (473) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 480 (M+LÍ+) készített oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Víz adagolása után az alkoholt ledesztilláljuk, és a vizes oldatot 1,3 ml 2N sósavoldattal savanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. 510 mg (98%) „575. példa” képletű vegyületet kapunk.
C48H79NO8 (797) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 804 (M+LE) Az 574/575. példa szerint az alábbi 61. táblázatban szereplő (575/61) képletű vegyületeket állítjuk elő.
61. táblázat
Példa G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
HD
576 C4,H„NO,(781),788(M+Li'l „eb·
577 C48H79NO7 (781), 788 (M+LE)
578
579
C48H79NO7 (781), 788 (M+LE)
C48H79NO6 (765), 772 (M+LE)
572. példa
5,7 g (12,0 mmol) 571. példa szerinti vegyületet 300 ml 2 M metanolos nátrium-metilát-oldatban vissza- 30 folyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Az elegyet a 570. példa szerint dolgozzuk fel. A terméket kovasavgélen ciklohexán és etilacetát 1 : 1 arányú elegyével kromatografálva 4,3 g (83%) „572. példa” képletű vegyületet kapunk. 35
C25H4 ,N3O3 (431) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 438 (M+LE)
73. példa
Az 567. példához analóg módon az 572. példa szerinti vegyületből a „573. példa” képletű vegyületet állítjuk elő. 40 C25H43NO3 (405) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 412 (M+LE)
574. példa
1,0 g (2,45 mmol) kólsav, 1,03 g (2,45 mmol) 3β-amino-7a, 12a-dihidroxi-kolánsav-metilészter és 550 45 mg (4,07 mmol) hidroxibenzotriazol 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük. A 0 °C-ra lehűtött elegyhez 610 mg (2,96 mmol) diciklohexilkarbodiimid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és a keve- 50 rést szobahőmérsékleten 12 órán át folytatjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével. Hozam: 1,2 g (60%) „574. példa” képletű vegyület. 55
C49H81NO8 (811) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 418 (M+LE)
Az 574/575. példa szerint az alábbi 62. táblázatban szereplő (575/62) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
62. táblázat
Példa G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
580
581
582
583
584
C48H79NO7 (781), 788 (M+LE)
C48H79NO6 (765), 772 (M+LE)
C48H79NO6 (765), 772 (M+LE)
C48H79NO5 (749), 756 (M+LE)
Az 574/575. példa szerint az alábbi 63. táblázatban szereplő (575/63) képletű vegyületeket állítjuk elő.
63. táblázat
Példa G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
575. példa 585
530 mg (0,65 mmol) 574. példa szerinti vegyület ml etanollal és 2 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal 60
C48H79NO7 (781), 788 (M+LE)
HU 213 402 Β
Példa G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
586
3'C48H79NO6 (765), 772 (M+Li+)
I 1 >
587 /•G A C48H79NO6 (765), 772 (M+Li+)
588 C48H79NO6 (765), 772 (M+Li+) 10
Γ?,Λ
L 1
HO X>H
589 C48H79NO5 (749), 756 (M+Li+)
Az 574/575. példa szerint az alábbi 64. táblázatban szereplő (575/64) képletű vegyületeket állítjuk elő.
64. táblázat
Példa G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
590
591
592
593
C48H79NO7 (781), 788 (M+Li+)
HO’'
C48H79NO6 (765), 772 (M+Li+) j J© C48H79NO6 (765), 772 (M+Li+) 30
C48H79NO6 (765), 772 (M+Li+)
3+X
594 C48H79NO5 (749), 756 (M+Li+)
H Ο'
Az 574/575. példa szerint az alábbi 65. táblázatban szereplő (575/65) képletű vegyületeket állítjuk elő. 40
65. táblázat
Példa G1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
596
595
C48H79NO6 (765), 772 (M+Li+)
C48H79NO5 (749), 756 (M+Li+)
597
598 .ΎΊ C48H79NO5 (749), 756 (M+Li+) o'·'C48H79NO5 (749), 756 (M+Li+) 55
600. példa
15,0 g (31,5 mmol) 3p-(2-azido-etoxi)-7a-hidroxikolánsav-metilészter 150 ml piridinnel készített oldatához 0 °C-on 25 ml (0,32 mól) metánszulfonsavkloridot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jeges vízre öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk ciklohexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyével. 13,8 g (79%) „600. példa” képletű vegyületet kapunk.
C28H47N3O6S (553) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 560 (M+Li+)
601. példa
16,8 g (237 mmol) KO2 és 7,2 g (27,2 mmol) 18-korona-6 300 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 0 °C-on 13,0 g (23,5 mmol) „600. példa” képletű vegyület 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd újból 0 °C-ra hűtjük. Az elegyet lassan telített NaCl-oldattal hígítjuk és 2N HC1-oldattal savanyítjuk. Többszörös etil-acetátos extrahálás után a szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 130 ml metanol és 13 ml acetil-klorid oldatában észterezzük. Feldolgozás után a nyers terméket kovasavgélen kromatografáljuk (ciklohexán és etil-acetát 6 :4 arányú elegye). Hozam: 5,65 g (51%) „601. példa” képletű vegyület. C27H45N3O4 (475) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 482 (M+Li+)
602. példa
Az 567. példa szerint eljárva a 601. példa szerinti vegyületből a „602. példa” képletű vegyületet állítjuk elő. C27H47NO4 (449) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 456 (M+Li+).
A 600-602. példa szerint az alábbi 66. táblázatban szereplő (602/66) képletű vegyületeket állítjuk elő.
66. táblázat
Példa β-Χ2 a-X2MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
603 H2N-(CH2)3-O604 H2N-(CH2),-O605 H2N-(CH2)5-O606 H2N-(CH2)6-O607 H2N-(CH2)io-0608 H2N-(CH2)2-O(CH2)2-O609 H3C-CH-CH2-Oi\íh2
HC28H49NO4 (463), 470 (M+Li+) HC29H5]NO4 (477), 484 (M+Li+) HC30H53NO4 (491), 498 (M+Li+j HC3iH55NO4 (505), 512 (M+Li+) HC25H63NO4 (561), 568 (M+Li+) HC29H5iNO5 (493), 500 (M+Li+) HC28H49NO4 (463), 470 (M+Li+)
610. példa
1,21 g (2,69 mmol) 602. példa szerinti vegyületböl és 1,0 g (2,45 mmol) kólsavból 0,55 g (4,07 mmol) hidroxibenzotriazollal és 0,61 g (2,96 mmol) diciklohexilkarbodiimiddel az 574. példa szerint eljárva 1,7 g (82%) „610. példa” képletű vegyületet kapunk. C51H85NO8 (839) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 836 (M+Li+).
611. példa
1,5 g (1,79 mmol) 610. példa szerinti vegyületet az 575. példában leírtak szerint elszappanosítunk. 1,14 g (77%) „611. példa” képletű vegyületet kapunk. C50H83NO3 (825) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 832 (M+Li+).
599 > C48H79NO4 (733), 740 (M+Li+)
HU 213 402 Β
A 610. és 611. példa szerint az alábbi 67. táblázatban szereplő (611/67) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
67. táblázat
Példa | . RÍ | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
612 | cr | C57H89NO8 (915), 922 (M+Li+) |
613 | c? | C63H89NO« (991), 998 (M+Li+) |
614 | CLO C | C69H89NO8 (1067), 1074 (M+Li+) |
615 | c | C57H88C1NO8 (949), 956 (M+Li+) |
616 | C59H94NO8 (944), 951 (M+Li+) | |
617 | C58H9)NO9 (945), 952 (M+Li+) | |
618 | C57H87C12NO8 (983), 990 (M+Li+) | |
619 | C56H88N2O8 (916), 923 (M+Li+) | |
620 | ecr | C61H91NO8 (965), 972 (M+Li+) |
A 610. és 611. példa szerint az alábbi 68. táblázatban szereplő (611/68) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
68. táblázat
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
621 | H | C50H83NO7 (809), 816 (M+Li+) |
622 | Cn | C57H89NO7 (899), 906 (M+Li+) |
623 | X | C63H93NO7 (975), 982 (M+Li+) |
624 | C69H97NO7 (1051), 1058 (M+Li+) | |
625 | Xj C 1^^ | C57H88C1NO7 (933), 940 (M+Li+) |
626 | óc. | C59H94NO7 (928), 935 (M+Li+) |
627 | „XT | C58H9iNO8 (929), 936 (M+Li+) |
628 | C57H87C12NO7 (967), 974 (M+Li+) | |
629 | C56H88N2O7(900), 907 (M+Li+) | |
630 | CO' |
A 610. és 611. példa szerint az alábbi 69. táblázatban szereplő (611 /69) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
69. táblázat
Példa R1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
632 | pp | C57H89NO7 (899), 906 (M+Li+) |
633 | X | C63H93NO7, (975), 982 (M+Li+) |
634 | cw | C69H93NO7 (1051),1058 (M+Li+) |
635 | ..IX | C57H88CINO7 (933), 940 (M+Li+) |
636 | HjC | C59Hs4NO7 (928), 935 (M+Li+) |
637 | fi J Jé | C58H9,NO8 (929), 936 (M+Li+) |
638 | p | C56H88N2O7 (900), 907 (M+Li+) |
639 | ,.P | C57H87C12NO7 (967), 974 (M+Li+) |
640 | cco | C6iH9iNO7 (949), 956 (M+Li+) |
A 610. és 611. példa szerint az alábbi 70. táblázatban szereplő (611/70) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. | ||
70. táblázat | ||
Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
641 | H | C50H83NO7 (809), 816 (M+Li+) |
642 | CP 0 | C57H89NO7 (899), 906 (M+Li+) |
643 | cP | C63H93NO7 (975), 982 (M+Li+) |
644 | ó | C69H97NO7 (1051),1058 (M+Li+) |
645 | Xp | C57H88C1NO7 (933), 940 (M+Li+) |
646 | P | C59H94NO7 (928), 935 (M+Li+) |
647 | IX | C58H91NO8 (929), 936 (M+Li+) |
648 | C 1 | C57H87C12NO7 (967), 974 (M+Li+) |
649 | ςρ | C56H88N2O7 (900), 907 (M+Li+) |
650 | CCP | C61H91NO7 (949), 956 (M+Li+) |
A 610. és 611. példa szerint az alábbi 71. táblázatban szereplő (611/71) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
71. táblázat
Példa R1 MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
651 H | C50H83NO6 (793), 800 (M+Li+) |
652 QP | C57H89NO6 (883), 890 (M+Li+) |
653 X | C63H93NO6 (959), 966 (M+Li+) |
631 H C50H83NO7 (809), 816 (M+Li+)
HU 213 402 Β
Példa | G1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
654 | ll^' | C69H97NO6 (1035),1042 (M+Li+) |
655 | C57H88C1NO6 (917), 924 (M+Li+) | |
656 | fi T | C59H94NO6 (912), 919 (M+Li+) |
657 | ff J | C58H9iNO7 (913), 920 (M+Li+) |
658 c | Zt' | C57H87C12NO6 (951), 958 (M+Li+) |
659 ( | 'n' | C56H88N2O6 (884), 891 (M+Li+) |
660 5 | C6iH9iNO6 (933), 940 (M+Li+) |
661. példa
200 mg (0,25 mmol) 575. példa szerinti vegyület és 0,052 ml (0,38 mmol) trietil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on 0,036 ml (0,38 mmol) klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk. Az elegyet 15 percen át 0 °Con tartjuk, majd 66 mg (0,88 mmol) glicin 7,55 ml 0,1 N nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát adagoljuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Telített nátriumdihidrogén-foszfát-oldat adagolása után az elegyet tetrahidrofuránnal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk kloroform, metanol és ecetsav 16:4: 1 arányú elegyével. Hozam: 180 mg (84%) „661. példa” képi. vegyület.
C50H82N2O9 (854) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 861 (M+Li+).
A 661. példához analóg módon a 61 - 71. táblázatban szereplő vegyületeket glicin-származékká alakítjuk.
662. példa
300 mg (0,38 mmol) 611. példa szerinti vegyület és 0,19 ml (1,38 mmol) trietil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on 0,13 ml (1,36 mmol) klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk. Az elegyet 15 percen át 0 °C-on tartjuk, majd 300 mg (2,4 mmol) taurin 12 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát adagoljuk. A 24 órán át szobahőmérsékleten tartott elegyet a 661. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 200 mg (59%) „662. példa” képletű vegyületet kapunk.
C52Hg8N2Oi0S (932) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 939 (M+Li+).
A 662. példához analóg módon a 61-71. táblázatban szereplő vegyületeket taurin-származékká alakítjuk.
663. példa
11,0 g (1,84 mmol) 137. példa szerinti vegyület, 170 mg (0,91 mmol) 4,4'-dihidroxi-bifenil és 400 mg (2,9 mmol) kálium-karbonát 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyét 60 °C-on keverjük, majd vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk ciklohexán és etilacetát 1 : 4 arányú elegyével. 340 mg (34%) „663. példa” képletű vegyületet kapunk. C66H98O12 (1082) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 1089 (M+Li+).
664. példa
A 663. példa szerinti vegyületet a 664. példa szerinti vegyületté elszappanosítjuk.
C64H940i2 (1054) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 1061 (M+Li+).
665. példa
530 mg (1,16 mmol) 3-amino-7a, 12a-dihidroxi-kolánsav-metilészter-hidroklorid, 600 ml (1,19 mmol) 7a,12a-diacetoxi-3-ketokolánsav-metilészterés 180 mg (2,86 mmol) nátrium-cianobórhidrid 30 ml vízmentes metanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük. Az elegyet vízre öntjük, 0,1 N nátrium-hidroxid-oldattal pH 9-re állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk ciklohexán, etil-acetát és trietil-amin 50 : 50 : 2 arányú elegyével. 360 mg (34%) „665. példa” képletű vegyületet kapunk. C54H87NO,0 (909) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 916 (M+Li+).
666. példa
200 mg (0,22 mmol) 665. példa szerinti vegyületet 5 ml etanol és 10 ml 5N nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forralunk. Az alkoholt elpárologtatjuk, a maradékot 1N sósavval savanyítjuk, és a kivált csapadékot leszívatjuk, majd szárítjuk. 170 mg (97%) „666. példa” képletű vegyületet kapunk.
C49H79NO8 (797) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 804 (M+Li+).
667. példa
1,0 g (1,98 mmol) 7α, 12a-diacetoxi-3-ketokolánsavmetilészter, 130 mg (0,98 mmol) 1,2-diaminoetán-dihidroklorid és 300 mg (4,8 mmol) nátriumcianobórhidrid metanolos elegyét a 665. példa szerint reagáltatjuk. 740 mg (71%) „667. példa” képletű vegyületet kapunk. C58H91NOi2 (993) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 1000 (M+Li+).
668. példa
200 mg (1,93 mmol) 667. példa szerinti vegyületet a 666. példában leírtak szerint elszappanosítjuk. 140 mg „668. példa” képletű vegyületet kapunk.
C50H84N2O8 (840) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 847 (M+Li+).
A 667. és 668. példa szerint eljárva a 72. táblázatban szereplő (668/72) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
72. táblázat: (668/72) ált. képi. vegyületek
Példa X MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
669 -(CH2)3- C50H86N2O8 (854), 861 (M+Li+)
670 -(CH2)6- C54H92N2O8 (896), 903 (M+Li+)
671 -(CH2)12- C60HI04N2O8 (980),
987 (M+Li+)
672 -(CH2)2-O-(CH2)2- C52H88N2O9 (884),
891 (M+Li+)
HU 213 402 Β
673. példa
4,0 g (9,8 mmol) kólsav, 1,0 g (5 mmol) 1,12-diaminododekán és 2,46 g (10 mmol) 2-etoxi-l-etoxikarbonil-l,2-dihidrokinolin 80 ml toluollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk kloroform és metanol 6 : 1 arányú elegyével. 3,0 g (63%) „673. példa” képletű vegyületet kapunk.
C60H104N2O8 (980), MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 987 (M+Li+) A 673. példa szerint eljárva a 73. táblázatban összefoglalt (673/73) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
73. táblázat
Példa X
MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ)
674 -NH-(CH2)3-NH- C5iH88N2O8 (856), 863 (M+Li+)
675 -NH-(CH2)6-NH- C54H94N2O8 (898), 905 (M+Li+)
676 -NH-(CH2)3-NH-CO-CH2CH2CO-NH-(CH2)3-NH- C58Hl00N4O10 (1012),1019 (M+Li+)
677 -NH-ÍCHzjr-O-ÍCH^-O-ÍCHzjr-O-ÍC^jr-NH- C56H98N2O,, (974) (M+Li+)
678. példa
150 ml vízmentes metanolhoz argon légkör alatt
2,2 g (0,055 mól) 60%-os nátriumhidrid-szuszpenziót, majd cseppenként hűtés közben 9 ml (0,055 mól) cianometán-foszfonsavdietilészter 50 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, utána 20,7 g (0,05 mól) 678A. képletű vegyület 300 ml metanollal készített oldatát adagoljuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1-2 órán át keverjük, a reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiásan ellenőrizve. Az elegyet hidegben betöményítjük, majd víz és diklór-metán között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk.
Hozam: 17,5 g (82%) 678 MS (FAB 3-NBA, LiCl): 434 (M+Li+)
679. példa
A 678. példa szerint eljárva a 679A. képletű vegyületből a „679. példa” képletű vegyületet állítjuk elő.
Hozam: 49%, MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 434 (M+Li+)
Kromatográfiás eljárással 43%-os hozammal 679B jelű (ki nem rajzolt) izomert kapunk, amely csak a kettőskötés elhelyezésében különbözik a 679. vegyülettől, és az alábbiakban leírt hidrogénezés során ugyanazt a végterméket ad, mint a 679.
680. példa g (0,035 mól) 678. példa szerinti vegyület 500 ml metanollal készített oldatát 5 g 10%-os palládium-csontszén jelenlétében szobahőmérsékleten rázókacsában hidrogénezzük. A katalizátor elkülönítése után az elegyen betöményítjük és a maradékot kovasavgélen kromatografálj uk.
Hozam: 13,7 g (91%) 680. képi. vegyület, amely a
684. példa szerinti elemzés alapján 3a-izomer.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 436 (M+Li+)
681. példa
A 680. példa szerint állítjuk elő a „681. példa” képletű vegyületet a 679. példa szerinti vegyületből. Hozam: 85%, MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 436 (M+Li+) (a 685. példa alapján 3a-izomer).
682. példa g (0,028 mól) 680. példa szerinti vegyület 300 ml metanollal készített oldatához 30 ml tömény ammónia-oldatot és 3,5 g 5%-os ródium-katalizátort adunk (hordozó: A12O3). A2 elegyet 20* 105 Pa mellett szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort elválasztjuk, az elegyet betöményítjük és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 9,8 g (81%) hozamban kapjuk a „682. példa” képletű vegyületet.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 440 (M+Li+), 434 (M+H+) (a 684. példa szerinti elemzés alapján 3a-izomer).
683. példa
A 682. példa szerint állítjuk elő a „683. példa” képletű vegyületet 681-ből. Hozam: 6,1 g (67%)
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 440 (M+Li+). 434 (M+H+) (a 684. példa szerinti elemzés alapján 3a-izomer).
684. példa g (0,035 mól) 678. példa szerinti vegyület 50 ml metanollal készített oldatához 50 ml tömény ammóniaoldatot és 4 g 5%-os ródium-katalizátort adunk (hordozó: A12O3). Az elegyet 25 * 105 Pa mellett szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezzük. A 682. példa szerint végzett feldolgozás után kapott nyers terméket diklór-metán, metanol és tömény ammónia-oldat 100 : 5 : 5 tfarányú elegyével kovasavgélen kromatografáljuk. 6,4 g (42%) kevésbé poláros 3β- és 4,2 g (27,6%) polárosabb 3a-izomert kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 440 (M+Li+), 424 (M+H+)
A 682. példa szerinti vegyülettel összehasonlítva megállapíthatjuk, hogy atermék 3a-684-el azonos, 3β-684- töl pedig különbözik.
685. példa
A 684. példa szerint eljárva 679-ből 35%-os hozamban kevésbé 3β-685. képletű és 29%-os hozamban inkább poláros 3a-685. képletű vegyületet kapunk a 679. példa szerinti vegyületből. Vékonyrétegkromatográfiás összehasonlítás a 3a-685. vegyülettel való azonosságát mutatja. MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 440 (M+Li+), 434 (M+H+)
HU 213 402 Β
686. példa
899,4 mg (2 mmol) 686A képletű amin 10 ml dioxán és 5 ml víz elegyével készített oldatához jeges hűtés közben 1 ml IN nátrium-hidroxid-oldatot, majd 0 °C-on 480 mg (2,2 mmol) piroszénsav-di-terc-butilésztert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakció lezajlása után a dioxánt vákuumban eltávolítjuk, a vizes fázisra etil-acetátot rétegezünk, majd jeges hűtés mellett az elegyet híg KHSO4-oldattal 2 pH-értékre savanyítjuk. Semlegesre extrahálás, szárítás, betöményítés és kovasavgélen végzett kromatográfiai tisztítás után 792 mg (72%) „686. példa” képletű vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 556 (M+Li+)
687. példa
2,75 g (5 mmol) 686. példa szerinti vegyület 20 ml metanollal készített oldatához 2 ml 2N nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldaton vizel hígítjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és KHSO4-oldat cseppenkénti hozzáadásával az oldaton csapadékképzésig savanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk és a maradékot kovasavgélen szűrjük. 1,79 g (67%) „687. példa” képletű vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 543 (M+Li+)
688. példa
1,35 g (3 mmol) 686. képletű vegyület dezacilezett származékának 50 ml etilacetáttal készített oldatához 0,5 ml trietil-amint, utána 0,85 g l,2-dihidro-2-etoxikinolin-l-karbonsav-etilésztert (EEDQ) és 1,6 g (3 mmol) 687. példa szerinti vegyületet adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4-5 órán át forraljuk. Utána az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített KHSO4-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, betöményítjük és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 2,46 g (85%) „688. példa” képletű vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 974 (M+Li+)
689. példa g (2,07 mmol) 688. képletű vegyületet 20 ml metanolban 2 ml 2N nátrium-hidroxid-oldattal a 687. példában leírtak szerint elszappanosítjuk. 1,66 g (84%) „689. példa” képletű vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 960 (M+Li+)
A (686A)-»(686)-»(687)-»(688)-»(689) reakciósor értelmében az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
690. példa
682-ből állítjuk elő a „690. példa” képletű vegyületet. MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 944 (M+Li+)
691. példa
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 944 (M+Li+)
692. példa g (0,067 mól) 692A. képletű vegyületet 1 liter metanolban feloldunk és a 684. példa szerint hidrogénezünk.
A nyers termék kromatográfiai szétválasztása a főtermékek mellett 1,28 g (4,3%) „692. példa” képletű vegyületet eredményez.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 889 (M+Li+)
693. példa
1,2 G (1,36 mmol) 692. példa szerinti vegyületet 10 ml metanolban oldunk és 1 ml 2N nátrium-hidroxidoldattal egy éjszakán át elszappanosítunk. Az elegyet vízzel hígítjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a terméket 2N sósav adagolásával kicsapjuk. A nyers terméket oszlopon át szűrjük. 0,96 g (83%) hozamban kapjuk a „693. példa” képletű vegyületet.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 861 (M+Li+)
694. példa
449 mg (1 mmol) 686A. képletű vegyületet 15 ml vízmentes metanolban oldjuk, az oldathoz 420 mg (1 mmol) 694A. képletű vegyületet, majd 80 mg (1,3 mmol) nátriumcianobórhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveqük. Betöményítés után a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk, és a szerves fázis maradékát kovasavgélen kromatografáljuk.
Hozam: 450 mg (53%) „694. példa” képletű vegyület MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 861 (M+Li+)
695. példa
200 mg (0,23 mmol) 694. példa szerinti vegyületet 5 ml metanolban oldunk és 0,5 ml 2N nátrium-hidroxidoldattal a 693. példában leírtak szerint elszappanosítunk. 180 mg (95%)
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 823 (M+Li+), 827 (M+H+)
696. példa
4,49 mg (1 mmol) 686A. képletű vegyület, 30 ml vízmentes jégecet, 273 mg (1,1 mmol) EEDQ és 408 mg (1 mmol) kólsav elegyét visszafolyató hűtő alatt 4 órán át melegítjük. A reakció lezajlása után az elegyet kb. 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, KHSO4-oldattal mossuk, és a szerves fázis maradékát kromatografáljuk. Hozam: 597 mg (71%) „696. példa” képletű vegyület.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 847 (M+Li+)
697. példa
500 mg (0,6 mmol) 696. példa szerinti vegyületet 15 ml etanolban 1,2 ml 2N nátrium-hidroxid-oldattal a 693. példában leírtak szerint elszappanosítunk. Hozam: 452 mg (91%) „697. példa” képletű vegyület.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 833 (M+Li+)
698. példa
413 mg (0,5 mmol) 697. példa szerinti vegyület 3-5 ml vízmentes metanollal készített oldatához egy ekvivalens metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk (1 M). Száraz éter adagolásával kicsapjuk a 697. sz. vegyület nátriumsóját.
Hozam: 390 mg (92%) 697-nátriumsó
MS (FAB, 3-NBA): 849 (M+H+)
A (686A)—>(696)—»(697) reakciósorhoz hasonlóan állítjuk elő a 74. táblázatban szereplő (699/74) általános képletű vegyületeket.
HU 213 402 Β
74. Táblázat
Példa | R | Kiindulási anyagok | MS (FAB, 3-NBA/LiJ) |
699 | d# o tr ·»<) H | 686A + kenodezoxi-kólsav | 817(M+Li+) |
700 | C1! ' 0 tf —^-^0 H | 686A + urzodezoxi- kólsav | 817(M+Li+) |
701 | o# OH*· ^A.z | 686A + litokólsav | 801 (M+Li+) |
75. táblázat (702/25) általános képletű vegyületek | |||
Példa | R | Kiindulási anyagok | MS (FAB, 3-NBA/LiCl) |
702 | ] / zox | kólsav +682 | 817 (M+Li+) |
703 | ; ' Γ-\ CSOh r ; %' ...... | kólsav +683 | 817 (M+Li+) |
704. példa A „704. | 706. példa példa” képletű vegyületet kenodezoxi- A „706. példa” | képletű vegyületet urzodezoxi- |
kólsavból és a 682. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 801 (M+Li+) kólsavból és a 682. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 801 (M+Li+)
705. példa
A „705. példa” képletű vegyületet urzodezoxikólsavból és a 683. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 801 (M+Li+)
76. táblázat (707/76) általános képletű vegyületek
Példa | R | Kiindulási anyagok | MS (FAB, 3-NBA/LiCl) |
707 | Mi- | + kólsav | 833 (M+Li+) |
.xX | |||
708 | (MxP· | + urzodezoxi kólsav | 817 (M+Li+) |
709 | OH- XXX'OH .xY | ugyanaz + kenodezoxi- kólsav | 817 (M+Li+) |
710 | dxX | ugyanaz + litokólsav | 801 (M+Li+) |
OH'
711. példa
A „711. példa” képletű vegyületet kólsavból és 3β684. képletű vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB, 3-NBA/Li Cl): 817 (M+Li+)
712. példa
A „712. példa” képletű vegyületet kólsavból és 3β3
685. képletű vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB, 3-NBA/Li Cl): 817 (M+Li+)
HU 213 402 Β
713. példa
A „713. példa” képletű vegyületet urzodezoxikólsavból és 3β-685. képletű vegyületből állítjuk elő. MS (FAB, 3-NBA/Li Cl): 801 (M+Li+)
714. példa
446 mg (1 mmol) (714A.) képletű vegyület 40 ml etanollal készített oldatához 2 ml féltömény nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet egy éjszakán át elszappanosítjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a „714. példa” képletű vegyületet híg sósavval kicsapjuk, majd leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk.
Hozam: 420 mg (97%) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 438 (M+Li+)
715. példa
449 mg (1 mmol), (686A). képletű vegyület 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,14 ml trietilamint és 1,1 mól EEDQ-t, majd 432 mg (1 mmol) 714. példa szerinti vegyületet adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át melegítjük. A betöményített elegyet etilacetátban felvesszük, KHSO4-oldattal, majd vízzel mossuk, és a szerves fázis maradékát kromatografáljuk. 587 mg (68%) „715. példa” képletű vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 870 (M+Li+)
716a. példa g (2,3 mmol) 715. példa szerinti vegyület, 50 ml metanol, 5 ml tömény ammónia-oldat és 0,3 g 5%-os ródiumkatalizátor (hordozó: AI2O3) elegyét szobahőmérsékleten és 20χ 105 Pa nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot betöményítjük és a maradékot kromatografáljuk. Hozam: 1,5 g „716a. példa” képletű vegyület
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 874 (M+Li+)
716b. példa
618—>716
484 mg (0,5 mmol) 688. példa szerinti vegyületet 25 ml metanol és 1,5 ml acetil-klorid hűtés közben készített elegyéhez adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük (a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük). A reakció befejeztével az elegyet tömény ammónia-oldattal semlegesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 247 mg (58%) terméket kapunk, amely vékonyrétegkromatografiásan, valamint a tömegspektrum alapján a 716a. példa szerinti anyaggal azonos.
717. példa
1,2 g (1,3 8 mmol) 716. példa szerinti vegyületet 20 ml metanolban feloldunk és 2 ml féltömény nátrium-hidroxid-oldattal egy éjszakán át keverve elszappanosítunk. Az elegyet vízzel hígítjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a „717. példa” képletű aminosavat óvatos savanyítással kicsapjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Hozam: 1,1 g (93%)
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 860 (M+Li+)
A (714 A)->(714)—>(715)—>(716)—>(717) reakciósorhoz hasonlóan az alábbi 77. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
77. táblázat
G1-NH-G2 képletű vegyületek
Példa
G1 G2
Kiind. anyagok MS (FAB, 3-NBA/iJ)
718
714+686 B 860(M + Li+)
719
720
721
722
723
724. példa
432 mg (0,5 mmol) 715. példa szerinti vegyületet 15 ml metanolban 1,5 ml 12Nnátrium-hidroxid-oldattal a 717. példában leírtak szerint elszappanosítjuk. 318 mg
681 + 686 A | 844 (M + Li+) |
680 + 686 B | 844 (M + Li+) |
714 + 683 | 844 (M + Li+) |
714 + 682 | 844 (M+Li+) |
681 +683 | 828 (M + Li+) |
(75%) „724. példa” képletű vegyületet kapunk. Msc(FAB, 3-NBA/LiCl): 856 (M+Li+)
A (714) ->(715) -+(724) reakciósorhoz hasonlóan az alábbi 78. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
HU 213 402 Β
78. táblázat
G1-NH-G2 képletű vegyületek
Példa | G1 | G2 | Káind. anyagok | MS (FAB, 3-NBA/LiJ) |
725 | 714+686B | 856 (M+LE) | ||
726 | 714+628 | 840 (M+LE) | ||
727 | í. J | --Aj t0”‘ ‘OK | 714+683 | 840 (M+LE) |
728 | ,Q>1 | 680+686 A | 840 (M+LE) | |
729 | ÁjE λ». iV | 681+686 A | 840 (M+LE) |
j
730. példa
2,1 g (4 mmol) 730A. képletű vegyület, 50 ml száraz tetrahidrofürán, 1,1 g (4,4 mmol) EEDQ és 1,64 g (4 mmol) kólsav elegyét visszafolyató hűtő alatt 8 órán át melegítjük. A reakció lezajlása után az elegyet betöményítjük, a maradékot etil-acetátban felvesszük, az oldatot KHSC>4-oldattal, majd vízzel mossuk, és a szerves fázis maradékát kromatográfiásan tisztítjuk. 2,48 g (68%) „730. példa” szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 919 (M+H+)
731. példa g (2,2 mmol) 730. példa szerinti vegyületet 30 ml metanolban 3 ml 2N nátrium-hidroxid-oldattal a 724. példában leírtak szerint elszappanosítunk. 1,68 g (85%) „731. példa” képletű vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 905 (M+Li+)
A (730A)—»(730)—»(731) reakciósorhoz hasonlóan az alábbi 79. táblázatban szereplő (732/79) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
oldatát adjuk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át melegítjük. A reakció befejezte után vizet adunk az elegyhez, az izopropanolt vákuumban részben eltávolítjuk és a maradékot sok diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázis maradékát kromatografáljuk. Hozam: 2,7 g (84%) „735. példa” képletű vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 442 (M+LE), 436 (M+H+)
736. példa g(4,6mmol) 735. képletű vegyület 50 ml metanollal készített oldatát 200 mg 10-os palládium csontszén jelenlétében 20x 105 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kromatografáljuk. 1,56 g (80%) „736. példa” képletű vegyületet kapunk. MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 428 (M+LE), 422 (M+H+)
A 736. példa szerinti vegyület kovasavgélen diklór-metán, metanol és tömény ammónia-oldat 100:15:5 tf.arányú elegyével végzett vékonyrétegkromatográfia szerint nem azonos a 3p-izomer aminnal.
79. táblázat
Példa G1 | Kiind. anyagok | MS (FAB, 3NBA/LiJ) | 45 |
732 | 730A + kenodezoxi- | 889 | |
kólsav | (M+LE) | ||
733 puCÉ OH | Cl 730A + E urzodesoxi- | 889 | 50 |
734 1ÁE | / 730Α+3β- | 905 | |
735. példa | -OH-kólsav | (M+LE) | 55 |
3,1 g (7,4 mmol) 735A. képletű vegyület 20 ml izopropanollal készített oldatához 2,33 g hidroxilamin-hidroklorid és 4,57 g nátrium-acetát 10 ml vízzel készített 60
7. példa
842 mg (2 mmol) 736. példa szerinti vegyület, 50 ml vízmentes tetrahidrofürán, 0,15 ml trietil-amin,
2,2 mmol EEDQ és 820 mg (2 mmol) kólsav elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 órán át melegítjük. Az elegyet betöményítjük, a maradékot etil-acetátban felvesszük, az oldatot KHSO4- oldattal, majd vízzel mossuk és a szerves fázis maradékát kromatográfiásan tisztítjuk. Hozam: 926 mg (57%) „737. példa” képletű vegyület.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 819 (M+LE)
738. példa
200 mg (0,25 mmol) 737. példa szerinti vegyületet 15 ml metanolban 1,5 ml féltömény nátrium-hidroxidoldattal a 724. példában leírtak szerint elszappanosítunk. Hozam: 162 mg (82%) „737. példa” képletű vegyület. MS (FAB, 3-NBA) 798,6 (M+LE)
A (735 A)—»(735)—»(735)—>(737)—»(738) reakciósorhoz hasonlóan az alábbi 80. táblázatban szereplő (739/80) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
HU 213 402 Β
80. táblázat
G1-NH-G2 általános képletű vegyületek
g (2,45 mmol) kólsav 15 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készített oldatához 0 °C-on 4 egyenértéknyi trifluorecetsavanhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Jeges hűtés közben 1,04 g (2,01 mmol) kólsav-benzilésztert adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveqük. Jeges hűtés közben kb. 2,5 ml tömény ammónia-oldatot adagolunk, utána az elegyet (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés mellett) több órán át keveqük. A reakció befejeztével az elegyet melegítés nélkül minél jobban betöményítjük és a maradékot sok éter és telített NaHCO3-oldat között megosztjuk. A szerves fázist NaHCO3-oldattal, majd vízzel mossuk, betöményítjük és a maradékot kromatografáljuk. Hozam: 1,14 g (64%) „743. példa” képletű vegyület.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 896 (M+H+)
744. példa g (1,12 mmol) 743. példa szerinti vegyületet 10 ml tetrahidrofüránban 200 mg 10%-os palládium-csontszén jelenlétében rázókacsában szobahőmérsékleten hidrogénezünk, Utána akatalizátortkiszűqük az oldatot betöményítjük és a maradékot kromatografáljuk. A 743. képi. benzilészter helyett a szabad savat kapjuk 828 mg (92%) hozamban.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 806 (M+Li+)
A kólsav-benzilészter->(743)->(744) reakciósorhoz hasonlóan az alábbi 81. táblázatban szereplő vegyületekét állítjuk elő.
81. táblázat (745/81) általános képletű vegyületek
Példa G1
Kiindulási MS (FAB, anyag 3-NBA/LiJ):
kólsavbenzilészter + kenodezoxikólsav kólsavbenzil észter + litokólsav
A 3P-OH-kólsav-benzilészterből és kólsavból állítjuk elő a „747. példa” képletű vegyületet.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 806 (M+Li+)
748. példa
826 mg (1 mmol) 707. példa szerinti vegyület és 1,4 mmol EEDQ 8 ml száraz, tiszta dimetil-formamiddal készített oldatához 0,18 ml trietil-amint, valamint 140 mg (1 mmol) taurint adunk és az oldatot 15 percen át 90 °C-on tartjuk. Lehűlés után 40 ml száraz étert adunk az oldathoz. A oldatot éjszakára hűtőbe tesszük másnap a csapadék felől az oldatot dekantáljuk a csapadékot éterrel mossuk leszívatjuk és a levegőn szárítjuk. A terméket 5 ml 0,2N metanolos nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk az oldathoz 40 ml vízmentes étert adunk és jeges hűtés mellett 1 órán át keveqük az elegyet. A csapadékot leszívatjuk és exszikkátorban szárítjuk. A további tisztítás fordított fázisú kromatográfiás módszerrel történik. Hozam: 806 mg (84%) „748. példa” képletű vegyületet kapunk MS (FAB, 3-NBA): 956 (M+H+)
A 748. példa szerint eljárva a 749-755. példákban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
749. példa
A 731. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB, 3-NBA): 1028 (M+H+)
750. példa
A 697. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB, 3-NBA): 956 (M+H+)
751. példa
A 702. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB, 3-NBA): 940 (M+H+)
752. példa
A 701. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB, 3-NBA): 924 (M+H+)
753. példa
A 700. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB, 3-NBA): 940 (M+H+)
754. példa
A 703. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB, 3-NBA): 940 (M+H+)
755. példa
A 709. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB, 3-NBA): 940 (M+H+)
HU 213 402 Β
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOKEljárás (I) általános képletű dimer epesavszármazékok előállítására - az (I) általános képletben G] jelentése adott esetben a- vagy β-helyzetben egy, kettő vagy három HO-csoportot a 3-, 7- vagy 12-pozícióban tartalmazó kolanoilcsoport, mely csoportban a 3-OH-csoport hidrogénje helyettesítve lehet: benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, (halogén-fenil)-metil-, (dihalogén-fenil)-metil-, (di(C|_4-alkoxi)-fenil-metil-, (C|_4-alkoxi-fenil)-CH2-, piridil-CH?- vagy naftilcsoporttal; vagy- a 7-, 12-helyzetben egy vagy két a- vagy β- helyzetű HO-csoporttal helyettesített kolanoilcsoport, amely a 3-as helyzetbenC]_6-alkoxi-CO-NH-C , 4-alkil-,CN-C[.4-alkil- vagyNHj-CM-alkil-csoporttal helyettesített; vagy- 17-(3-karboxil-1 -metil-propil)-androsztán-3-oxi-csoport, amely a 7- és/vagy 12-a- vagy -β-helyzetben hidroxil-csoporttal lehet helyettesítve; vagy-17-(3 -C 14-alkoxi-1 -metil-propil)-androsztán-3-oxi-csoport, amely a 7- és/vagy 12-a- vagy -βhelyzetben hidroxil-csoporttal vagy C] _4-alkanoil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve;X jelentése: 3-C-»-NH(CH2)m-NH-<-3-C(m: 1-14), 17CO ->-NH(CH2)s- 3-0 (s: 1-8),17CO—>NL1(CH2)„-NL2CO(CH2)nCONL3(CH2)„<—30, aholL’ = hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, L2 =hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy monohalogén-fenilcsoport ésL3 = hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy fenil-(C|-C4)-alkil-csoport,30 -(CH2)nNH-CO(CH2)n-CO-NH(CH2)n - <- 30, 17CO-» -NH-<—3-C,3 0^ -(CH2)n-O-(C6H4)2-O(CH2)n- <- 30,17CO-> -NH(CH2)n-NHCO-(CH2)I1-CONH(CH2)nNH- <- 30,17CO-» -NH-(CH2)n-O(CH2)n-O-(CH2)n-O-(CH2)„-NH- <- 30,3-C -> -(CH2)„-NH-(CH2)n- 3-C3-C -> -(CH2)n-NH- <- 3-G,17-CO —>-NH-(CH2)n- <- 3-C, vagy-NH-C6H4-(CH2)n-C6H4-NH-CO-(CH2)n-CO-NH-(CH2)n-,-NH-C6H4-O-C6H4-NH-CO-(CH2)n-CO- NH-(CH2)n-NH-C6H4-0-C6H4-NH-C0-CH2-C0-NH-(CH2 )n-0-(CH2)n-, a 17-csoport CO-része és a 3-as O-atom közötti kémiai kötés, miközben n értéke 1 és 6 közötti egész számG2 jelentése:-7-és/vagy 12-a-vagy-β-helyzetben adott esetben HO-csoporttal vagy Ci^-alkoxi-CO-oxi-csoporttal helyettesített androsztán-3-il- vagy -3-oxi-csoport, amely 17-es helyzetben1 -karboxil-3-metil-3-propil- vagy C|4-alkoxi-karbonil-3-metil-3-propil- vagy l-(HO-S02-C]_4-alkil-amino-CO)-3-metil-3-propil- vagy l-(karboxil-C|_4-alkil-amino-CO)-3-metil-3-propil- vagy l-(benzil-oxi-CO)-3-metil-3-propil-csoporttal helyettesített; vagy- a 3- és/vagy 7- és/vagy 12-helyzetben a- vagy β-állásban HO-csoporttal helyettesített androsztán -17-CH-CH2-CH2-CO-csoport I ch3 azzal jellemezve, hogya) G|-17-savamidot S-íkarboxil-alkil-CO-NH-C^-alkoxi)- G2 képletű vegyülettel acilezünk,b) 3-(amino-alkoxi)-G2 képletű vegyületet Gi-karbonsav képletű vegyülettel acilezünk,c) 3-amino-G2 képletű vegyületet G,-17-karbonsawal acilezünk,d) Gi-3-ΟΗ képletű vegyületet 4,4'-dihidroxi-bifenillel 3-(HO-alkoxi)-G2 képletű vegyülettel összekapcsolunk,e) Gi vegyület 3-as helyzetét -NH-csoporton keresztül kapcsoljuk össze G2 vegyület 3-as helyzetével,f) Gi vegyület 3-as helyzetét -NH-(CH2)m-NH-csoporton keresztül kapcsoljuk össze G2 vegyület 3-as helyzetével (m = 1-14),g) G] vegyület 17-COOH csoportját-NH-(CH2)m-NHcsoporton keresztül kapcsolunk össze G2 vegyület 17-COOH csoportjával (m = 1-14),h) Gi vegyület 3-as helyzetét C,^-alkilén-imino-C|_6-alkiléncsoporttal kapcsoljuk össze G2 vegyület 3-as helyzetével,i) 3-NH2-alkil-G2 vegyületet 3-oxo-G] vegyülettel acilezünk,j) G1-X-G2-COOH karboxilcsoportját ML-alkil-SCbH vagy NH2-alkil-COOH aminocsopoitjával kondenzáljuk, vagyk) (3-CN-alkil-Gi)-X-G2 képletű vegyületben a cianocsoportot hidrogénezzük (a fenti képleteken ha mást nem kötünk ki, az alkil-, alkoxi- és alkiléncsoportok legfeljebb 4 szénatomosak), és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű észtert szabad savvá elszappanosítunk és/vagy a 7,12-OH-csoportokról az alkanoil-védőcsoportokat eltávolítjuk és az (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a G1 és a G2-csoport aszimmetrikusan, azaz nem azonos gyűrűn keresztül kapcsolódik egymáshoz.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Gl-csoport aD-gyűrűjében lévő C-24 szénatomon keresztül a G2-csoport A-gyürűbeli C-3atomjához, B-gyürübeli C-7-atomjához vagy G-gyűrűbeli C-12-atomjához kapcsolódik.
- 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol Gi, X és G2 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4038833 | 1990-12-06 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU913817D0 HU913817D0 (en) | 1992-02-28 |
HUT62599A HUT62599A (en) | 1993-05-28 |
HU213402B true HU213402B (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=6419672
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU913817A HU213402B (en) | 1990-12-06 | 1991-12-05 | Process for producing bile-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
HU95P/P00553P HU211900A9 (en) | 1990-12-06 | 1995-06-29 | Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00553P HU211900A9 (en) | 1990-12-06 | 1995-06-29 | Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5250524A (hu) |
EP (1) | EP0489423B1 (hu) |
JP (1) | JP3237882B2 (hu) |
KR (1) | KR100221690B1 (hu) |
AT (1) | ATE144988T1 (hu) |
AU (1) | AU649089B2 (hu) |
CA (1) | CA2057099C (hu) |
CZ (1) | CZ281075B6 (hu) |
DE (1) | DE59108326D1 (hu) |
DK (1) | DK0489423T3 (hu) |
ES (1) | ES2096614T3 (hu) |
FI (1) | FI106800B (hu) |
GR (1) | GR3021572T3 (hu) |
HR (1) | HRP940751B1 (hu) |
HU (2) | HU213402B (hu) |
IE (1) | IE914235A1 (hu) |
IL (1) | IL100240A (hu) |
NO (1) | NO304187B1 (hu) |
NZ (1) | NZ240846A (hu) |
PT (1) | PT99713B (hu) |
SI (1) | SI9111899B (hu) |
YU (1) | YU48636B (hu) |
ZA (1) | ZA919605B (hu) |
Families Citing this family (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5795870A (en) * | 1991-12-13 | 1998-08-18 | Trustees Of Princeton University | Compositions and methods for cell transformation |
AU653658B2 (en) * | 1991-12-20 | 1994-10-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Polymers and oligomers of bile acid derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
AU664059B2 (en) * | 1991-12-20 | 1995-11-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ethylenically unsaturated bile acid derivatives, processes for their preparation and precursors |
IT1258788B (it) * | 1992-01-17 | 1996-02-29 | Giuliani Spa | Derivati solforati di acidi biliari |
DK0573848T3 (da) * | 1992-06-12 | 1998-08-10 | Hoechst Ag | Galdesyrederivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og anvendelse af disse forbindelser som lægemidler |
DE59402632D1 (de) * | 1993-03-09 | 1997-06-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 3beta-Aminocholansäurederivaten |
CA2157594A1 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | Leah L. Frye | Steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use as antibiotics or disinfectants |
EP0624593A3 (de) * | 1993-05-08 | 1995-06-07 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel. |
TW289757B (hu) * | 1993-05-08 | 1996-11-01 | Hoechst Ag | |
TW289021B (hu) * | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag | |
TW289020B (hu) * | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
US5624963A (en) * | 1993-06-02 | 1997-04-29 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
US5585470A (en) * | 1994-06-23 | 1996-12-17 | Transcell Technologies, Inc. | Process for the manufacture of 3-amino-substituted glycosylated bile acids |
US5840740A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds |
US5856535A (en) * | 1994-08-18 | 1999-01-05 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Aminosterol ester compounds |
DE4432708A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
US5583239A (en) * | 1995-05-30 | 1996-12-10 | Lehigh University | Antimicrobial sterol conjugates |
US5795885A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-18 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound |
US5847172A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
US5840936A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE) |
US5994336A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound |
US6143738A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses for an aminosterol compound |
US5874597A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
US5792635A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
US5763430A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a viral infection by administering a steroid compound |
US7002027B1 (en) * | 1996-01-08 | 2006-02-21 | Canji, Inc. | Compositions and methods for therapeutic use |
US6392069B2 (en) * | 1996-01-08 | 2002-05-21 | Canji, Inc. | Compositions for enhancing delivery of nucleic acids to cells |
US20040014709A1 (en) * | 1996-01-08 | 2004-01-22 | Canji, Inc. | Methods and compositions for interferon therapy |
US5789244A (en) * | 1996-01-08 | 1998-08-04 | Canji, Inc. | Compositions and methods for the treatment of cancer using recombinant viral vector delivery systems |
FR2743561B1 (fr) * | 1996-01-15 | 1998-02-20 | Fournier Sca Lab | Derives de steroides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
US6596712B2 (en) | 1996-04-26 | 2003-07-22 | Genaera Corporation | Treatment of carcinomas using squalamine in combination with other anti-cancer agents or modalities |
CA2252584C (en) * | 1996-04-26 | 2008-06-10 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Treatment of carcinomas using squalamine in combination with other anti-cancer agents |
DE19633268A1 (de) * | 1996-08-19 | 1998-02-26 | Hoechst Ag | Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung |
US6262283B1 (en) | 1996-12-06 | 2001-07-17 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds |
DK0869121T3 (da) * | 1997-04-04 | 2004-09-20 | Aventis Pharma Gmbh | Hypolipidæmiske propanolaminderivater |
DE19845403B4 (de) | 1998-10-02 | 2005-02-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
DE19950686B4 (de) * | 1999-10-21 | 2006-06-29 | Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg | Multifunktionelle Spacer |
US7074778B2 (en) * | 1999-12-09 | 2006-07-11 | Genaera Corporation | Asthma associated factors as targets for treating atopic allergies including asthma and related disorders |
EP1274718B1 (en) * | 2000-04-12 | 2006-10-18 | Genaera Corporation | A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group |
US8975246B2 (en) | 2001-04-17 | 2015-03-10 | Galmed Research And Development Ltd. | Bile acid or bile salt fatty acid conjugates |
AU2002366809A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Schering-Plough Corporation | Syn3 compositions and methods |
US7141559B2 (en) | 2002-06-19 | 2006-11-28 | Karo Bio Ab | Glucocorticoid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders |
AU2003243622B9 (en) * | 2002-06-19 | 2009-07-16 | Karo Bio Ab | Glucocorticoid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
NZ543970A (en) | 2003-06-04 | 2008-09-26 | Canji Inc | Methods and compositions for interferon therapy |
US7235678B2 (en) * | 2004-03-30 | 2007-06-26 | Council Of Scientific And Industrial Research | Bile acid derived steroidal dimers with novel amphiphilic topology having antifungal activity |
US20050225942A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-13 | First International Computer Inc. | Plug-in cooling device |
ES2318922B1 (es) * | 2005-05-30 | 2010-02-12 | Universidade De Santiago De Compostela | Nuevos dimeros derivados de acidos biliares funcionalizados en la posicion 3 del anillo a. metodo para la sintesis y aplicaciones. |
ES2318927B1 (es) * | 2005-08-25 | 2010-02-12 | Universidade De Santiago De Compostela | Nuevos dimeros de acidos biliares funcionalizados en la posicion 24 de la cadena alquilica de la sal biliar. procedimientos para su obtencion y aplicaciones. |
US7960439B1 (en) | 2006-06-12 | 2011-06-14 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Environmentally sensitive foldable oligomers |
US7962543B2 (en) * | 2007-06-01 | 2011-06-14 | Advanced Micro Devices, Inc. | Division with rectangular multiplier supporting multiple precisions and operand types |
KR101289199B1 (ko) | 2008-08-28 | 2013-07-29 | 한양대학교 산학협력단 | 수용성기를 포함한 바일산 유도체 및 그의 응용 |
WO2012054092A1 (en) * | 2010-01-22 | 2012-04-26 | Trustees Of Dartmouth College | Lipid cofactors for facilitating propogation of prpsc |
US20110294767A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
WO2012064267A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Albireo Ab | A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder |
EP3777864A1 (en) | 2010-11-08 | 2021-02-17 | Albireo AB | Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases |
DK2771003T3 (en) | 2011-10-28 | 2017-07-17 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Bile acid recycling inhibitors for the treatment of pediatric cholestatic liver disease |
SG10201903512SA (en) | 2011-10-28 | 2019-05-30 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Bile Acid Recycling Inhibitors For Treatment Of Pediatric Cholestatic Liver Diseases |
CA2907214A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
JP2016514684A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
CN106659726A (zh) | 2014-06-25 | 2017-05-10 | Ea制药株式会社 | 固体制剂及其着色防止或着色减少方法 |
EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
EP3413878B1 (en) | 2016-02-09 | 2021-04-14 | Albireo AB | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
CN108601744B (zh) | 2016-02-09 | 2022-01-04 | 阿尔比里奥公司 | 口服考来烯胺制剂及其用途 |
US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
JP2020530448A (ja) | 2017-08-09 | 2020-10-22 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
WO2019032027A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
AU2019214347B2 (en) | 2018-02-02 | 2023-09-28 | Ripple Therapeutics Corporation | Glass formulations comprising steroid dimers and uses thereof |
US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
CN112449637B (zh) | 2018-06-05 | 2024-03-19 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
EP3810581A1 (en) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Albireo AB | Crystal modifications of odevixibat |
US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
TWI835997B (zh) | 2019-02-06 | 2024-03-21 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻氮呯化合物及其用作膽酸調節劑之用途 |
CN113677398B (zh) | 2019-02-06 | 2024-07-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂二氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途 |
US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
JP2022520121A (ja) | 2019-02-12 | 2022-03-28 | ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胆汁うっ滞を治療する方法 |
US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
WO2021110885A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
TW202134220A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
AR120674A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar |
CA3158276A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
PE20230234A1 (es) | 2019-12-04 | 2023-02-07 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del acido biliar |
JP2023504643A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
HUE065571T2 (hu) | 2019-12-04 | 2024-06-28 | Albireo Ab | Benzotia(di)azepin vegyületek és alkalmazásuk epesav modulátorként |
JP2023504644A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
CA3176134A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Ripple Therapeutics Corporation | Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders |
WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
CA3196488A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
KR20230117393A (ko) | 2020-12-04 | 2023-08-08 | 알비레오 에이비 | 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의용도 |
TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
WO2023216423A1 (zh) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | 苏州慧疗生物医药科技有限公司 | 脂质化合物及其组合物,制备和用途 |
US20230398125A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
US20240067617A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-02-29 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
US20240207286A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-27 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4418059A (en) * | 1981-07-20 | 1983-11-29 | Montefiore Medical Center | Nucleoside ester compositions |
IT1210874B (it) * | 1982-04-15 | 1989-09-29 | Istituto Chemioterapico | Sale di magnesio dell'acido chenodesossicolico e dell'acido ursodesossicolico, processo per lasua preparazione e composizioni terapeutiche che lo contengono come principio attivo. |
ATE45284T1 (de) * | 1985-05-15 | 1989-08-15 | Ba Inpharm Bv | Wirkstoff-vorlaeufer enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, verfahren zu ihrer herstellung, verfahren zur herstellung von wirkstoff-vorlaeufer-verbindungen und die erhaltenen verbindungen. |
DE3742798C2 (de) * | 1987-12-17 | 1997-02-13 | Freedom Chemical Co | Verfahren zur Herstellung des Magnesium-Doppelsalzes der Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure |
-
1991
- 1991-12-04 EP EP91120841A patent/EP0489423B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-04 ES ES91120841T patent/ES2096614T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-04 AT AT91120841T patent/ATE144988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 IL IL10024091A patent/IL100240A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 US US07/802,413 patent/US5250524A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-04 NZ NZ240846A patent/NZ240846A/en unknown
- 1991-12-04 FI FI915719A patent/FI106800B/fi active
- 1991-12-04 DE DE59108326T patent/DE59108326D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-04 DK DK91120841.1T patent/DK0489423T3/da active
- 1991-12-05 HU HU913817A patent/HU213402B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-05 IE IE423591A patent/IE914235A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-05 AU AU88849/91A patent/AU649089B2/en not_active Ceased
- 1991-12-05 CZ CS913697A patent/CZ281075B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-05 CA CA002057099A patent/CA2057099C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 JP JP34837791A patent/JP3237882B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 ZA ZA919605A patent/ZA919605B/xx unknown
- 1991-12-05 NO NO914792A patent/NO304187B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-12-06 PT PT99713A patent/PT99713B/pt active IP Right Grant
- 1991-12-06 SI SI9111899A patent/SI9111899B/sl unknown
- 1991-12-06 YU YU189991A patent/YU48636B/sh unknown
- 1991-12-06 KR KR1019910022269A patent/KR100221690B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-25 HR HR940751A patent/HRP940751B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00553P patent/HU211900A9/hu unknown
-
1996
- 1996-11-07 GR GR960402941T patent/GR3021572T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU213402B (en) | Process for producing bile-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US5428182A (en) | Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals | |
ES2219110T3 (es) | Derivados de propanolamina sustituidos con arilo, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion. | |
CZ289515B6 (cs) | Tetrazolové deriváty ľlučových kyselin a léčivo tyto deriváty obsahující | |
JP3424978B2 (ja) | 単量体胆汁酸誘導体、その調製方法およびそれを含有する低脂血剤 | |
JP2568306B2 (ja) | 胆汁酸誘導体 | |
AU667009B2 (en) | Bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments | |
NAKAMURA et al. | Chemical modification of oleanene type triterpenes and their inhibitory activity against HIV-1 protease dimerization | |
US20040034002A1 (en) | 3Alpha-hydroxy-3beta-methoxymethyl-substituted steroids and the use thereof | |
JP2009091346A (ja) | 胆汁酸抱合体、それらの金属錯体との誘導体、及び関連する使用方法 | |
CZ113494A3 (en) | Derivatives of nor-bile acids, process of their preparation and use of said compounds as medicaments | |
JPS6034988A (ja) | 胆汁酸誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬学的組成物 | |
MXPA04007337A (es) | Corticosteroides novedosos. | |
Li et al. | Synthesis, anticancer activities, antimicrobial activities and bioavailability of berberine-bile acid analogues | |
Kenji et al. | Synthesis of sulfonate analogs of bile acids | |
Gur’eva et al. | Design, synthesis, and properties of neoglycolipids based on ethylene glycoles conjugated with lactose as components of targeted delivery systems of biologically active compounds | |
US5693770A (en) | Process for the manufacture of 3-amino-substituted glycosylated bile acids | |
JPH10503510A (ja) | ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物 | |
Morin et al. | New testosterone derivatives as semi-synthetic anticancer agents against prostate cancer: synthesis and preliminary biological evaluation | |
JPH09508351A (ja) | N‐アルキルペプチドキレート化剤、その放射性核種との金属錯体、その製造方法、およびこの化合物を含む放射性医薬 | |
US3817989A (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 14{62 , 18- and 5{62 , 19-(EPOXYETHANOIMINO)-STEROIDS | |
Parikh et al. | Antibacterial and antifungal screening of novel α-amino acid conjugated bile acid derivatives | |
EP1449846A1 (en) | 3-alpha Hydroxy-3-beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steriods with anaesthetic activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |