HU211900A9 - Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals - Google Patents
Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals Download PDFInfo
- Publication number
- HU211900A9 HU211900A9 HU95P/P00553P HU9500553P HU211900A9 HU 211900 A9 HU211900 A9 HU 211900A9 HU 9500553 P HU9500553 P HU 9500553P HU 211900 A9 HU211900 A9 HU 211900A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fab
- nba
- licl
- compounds
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 229
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 35
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 21
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 32
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 abstract description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 abstract 1
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 348
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 110
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 35
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 0 CC(CCC(NCCO[C@@](CC1)C[C@@](C2)[C@@]1(C)[C@@](CC[C@@]1(C)[C@]3CCC1C(C)CCC(O)=O)[C@]3[C@@]2O)=O)C(CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1[C@@](CC1)[C@]2[C@@](*)(CC2)[C@@]1(*)C[C@@]2O* Chemical compound CC(CCC(NCCO[C@@](CC1)C[C@@](C2)[C@@]1(C)[C@@](CC[C@@]1(C)[C@]3CCC1C(C)CCC(O)=O)[C@]3[C@@]2O)=O)C(CC1)[C@@](C)(CC2)[C@]1[C@@](CC1)[C@]2[C@@](*)(CC2)[C@@]1(*)C[C@@]2O* 0.000 description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 3
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 3
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- FTQDJVZNPJRVPG-VTBKAGBJSA-N (2s,4as,6as,6br,10s,12as,14bs)-10-acetyloxy-2,4a,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-13-oxo-3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,14b-dodecahydro-1h-picene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1C2=CC(=O)C34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CCC1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1(C)C FTQDJVZNPJRVPG-VTBKAGBJSA-N 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000002201 avitaminosis Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000031200 bile acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 2
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWWIWYDDISJUMY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbut-1-ene Chemical compound CC(C)C(C)=C OWWIWYDDISJUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CZNJCCVKDVCRKF-UHFFFAOYSA-N Benzyl sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 CZNJCCVKDVCRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- KTOYRTMQPLELSO-BLZBOOSQSA-N C([C@H]1OC(C)=O)C2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)OC)[C@@]1(C)[C@@H](OC(C)=O)C2 Chemical compound C([C@H]1OC(C)=O)C2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)OC)[C@@]1(C)[C@@H](OC(C)=O)C2 KTOYRTMQPLELSO-BLZBOOSQSA-N 0.000 description 1
- XPNHEAJVCSZIMH-BGLMNXCVSA-N CC(C(CC[C@H]1[C@@H]([C@H](C2)[C@@](C)(CC[C@H](C3)OCCCO)[C@]3(C)C3)[C@@H]3O)[C@@]1(C)[C@H]2O)/C=C/C(OC)=O Chemical compound CC(C(CC[C@H]1[C@@H]([C@H](C2)[C@@](C)(CC[C@H](C3)OCCCO)[C@]3(C)C3)[C@@H]3O)[C@@]1(C)[C@H]2O)/C=C/C(OC)=O XPNHEAJVCSZIMH-BGLMNXCVSA-N 0.000 description 1
- XJSPXIUUFFXYJE-JGJKRUIWSA-N CC(CCC(O)=O)C(CC1)[C@@](C)(CC2)[C@@H]1[C@H](CC1)C2[C@@](C)(CC2)[C@H]1C[C@H]2OCCNC(CCC(NCCCNC(CCC(C)C(CC[C@H]1[C@H](CC2)C(C3)[C@@](C)(CC4)[C@H]2C[C@@H]4O)[C@@]1(C)[C@H]3O)=O)=O)=O Chemical compound CC(CCC(O)=O)C(CC1)[C@@](C)(CC2)[C@@H]1[C@H](CC1)C2[C@@](C)(CC2)[C@H]1C[C@H]2OCCNC(CCC(NCCCNC(CCC(C)C(CC[C@H]1[C@H](CC2)C(C3)[C@@](C)(CC4)[C@H]2C[C@@H]4O)[C@@]1(C)[C@H]3O)=O)=O)=O XJSPXIUUFFXYJE-JGJKRUIWSA-N 0.000 description 1
- GRQROVWZGGDYSW-DTZZBYDKSA-N CC(CCC(OC)=O)C(CC1)[C@@](C)(CC[C@@H]2[C@@](C)(CC[C@H](C3)O)[C@@H]3C3)C1[C@@H]2[C@@H]3O Chemical compound CC(CCC(OC)=O)C(CC1)[C@@](C)(CC[C@@H]2[C@@](C)(CC[C@H](C3)O)[C@@H]3C3)C1[C@@H]2[C@@H]3O GRQROVWZGGDYSW-DTZZBYDKSA-N 0.000 description 1
- AXWBKXFCGQAARG-SQSUDWCLSA-N CC(CCC(OC)=O)C(CCC1C(C(C2)C(CC3)C(C4)C/C3=N\O)C4C#[O])C1(C)[C@H]2O Chemical compound CC(CCC(OC)=O)C(CCC1C(C(C2)C(CC3)C(C4)C/C3=N\O)C4C#[O])C1(C)[C@H]2O AXWBKXFCGQAARG-SQSUDWCLSA-N 0.000 description 1
- WVZLQBFKIAXRSC-IXKKOQTMSA-N CC(CCC(OC)=O)C(CC[C@H]1[C@@](C)([C@H](C2)[C@@](C)(CC[C@H](C3)[O](C(c4ccccc4)C4=CCCC=C4)#C)[C@@H]3C3)[C@@H]3O)[C@@]1(C)[C@H]2O Chemical compound CC(CCC(OC)=O)C(CC[C@H]1[C@@](C)([C@H](C2)[C@@](C)(CC[C@H](C3)[O](C(c4ccccc4)C4=CCCC=C4)#C)[C@@H]3C3)[C@@H]3O)[C@@]1(C)[C@H]2O WVZLQBFKIAXRSC-IXKKOQTMSA-N 0.000 description 1
- PUMGYESYMWGVGJ-HPGCABCDSA-N CCCCO[C@H](CC1)C[C@@](C)(C[C@H](C2)O)[C@@]1(C)[C@@H](C1)[C@H]2[C@H](CCC2C(C)CCC(OC)=O)[C@]2(C)[C@H]1O Chemical compound CCCCO[C@H](CC1)C[C@@](C)(C[C@H](C2)O)[C@@]1(C)[C@@H](C1)[C@H]2[C@H](CCC2C(C)CCC(OC)=O)[C@]2(C)[C@H]1O PUMGYESYMWGVGJ-HPGCABCDSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- TVDGDSYUBLZLOL-XPFOMQOFSA-N Cl.C([C@H]1O)C2CC(N)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)OC)[C@@]1(C)[C@@H](O)C2 Chemical compound Cl.C([C@H]1O)C2CC(N)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)OC)[C@@]1(C)[C@@H](O)C2 TVDGDSYUBLZLOL-XPFOMQOFSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 101710147953 Cytochrome b-c1 complex subunit 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100027896 Cytochrome b-c1 complex subunit 7 Human genes 0.000 description 1
- ZHUOOEGSSFNTNP-JMKDMENQSA-N Deoxycholic acid methyl ester Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)OC)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 ZHUOOEGSSFNTNP-JMKDMENQSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- VCCBEIPGXKNHFW-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4,4'-diol Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(O)C=C1 VCCBEIPGXKNHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical compound [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- OHHBFEVZJLBKEH-UHFFFAOYSA-N ethylenediamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCN OHHBFEVZJLBKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001758 mesenteric vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KIMPPGSMONZDMN-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrogen phosphite Chemical compound [Na+].OP(O)[O-] KIMPPGSMONZDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Motorcycle And Bicycle Frame (AREA)
- Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
Description
Epesav-származékok, eljárás ezek előállítására, valamint gyógyászati készítményként való alkalmazásuk.
Az epesavaknak fontos fiziológiai szerepe van a lipidek emésztésében, például a hasnyálmirigyből származó lipázok kofaktoraként, vagy természetes detergensként zsírok és zsírban oldódó vitaminok szolubilizálásában. Az epesavak a koleszterin-anyagcsere végtermékeként a májban szintetizálódnak, az epehólyagban gyűlnek, és az epehólyag összehúzódása révén kerülnek a vékonybélbe, ahol kifejtik fiziológiai hatásukat. A kiválasztott epesavak legnagyobb része a belső májkörfolyamat révén visszakerül; a vékonybél mezenterális vénáin és a kapuérrendszeren keresztül az epesavak visszajutnak a májba. A bélben lejátszódó felszívódásuk során mind aktív, mind passzív transzport folyamatoknak van szerepe. Az epesavak legnagyobb része a vékonybél végén, a terminális ileumon egy fajlagos, Na+-fiiggó transzportrendszer révén a mezenlerális vérárammal, a portális vénán át visszakerül a májba, ahol a májsejtek újból kiválasztják őket. A máj belső körfolyamatában az epesavak mind szabad savként, mind glicerin vagy taurinkonjugátumok alakjában fordulnak elő.
Oldhatatlan, fel nem szívódó, bázikus, térhálósodon polimereket már régóta használnak epesavak megkötésére. és az említett tulajdonságaik alapján gyógyászatilag hasznosítanak. Kezelhető velük bármely olyan betegség, amely esetében kívánatosnak minősül az epesavak bélben, főleg vékonybélben történő felszívódásának gátlása. Dyen módon kezelik például az ileum műtéti eltávolítás után fellépő hasmenést, valamint az emelkedett koleszterinszintet is.
A magas koleszterin vérszint a belső májkörfolyamatba történő beavatkozás útján csökkenthető. Azzal, hogy a belső májkörfolyamaiban lévő epesavak összmcnnyiségét csökkentik, a máj kénytelen új epesavakat szintetizálni koleszterinből. Az ehhez szükséges koleszterin a vérkeringésben lévő LDL-koleszterinből (Low Density Lipoprotein) származik, ebben a májban lévő LDL-receptorok növekedett száma vesz részt. Az LDL-bontás így bekövetkező felgyorsulása a vér aterogén koleszterin-részarányának csökkenése irányában hat. Ezek a polimer, oldhatatlan ioncserélő gyanták (az alábbiakban: rezinek) eddig az egyetlen lehetőséget nyújtották a belső májkörfolyamat befolyásolására nagyobb mértékű epesav-kiválasztás és ebből adódó koleszterinszinl-csökkenés irányában.
A gyógyszerként alkalmazott rezinek, például a kolesztiramin (kvártér ammóniumcsoportokat tartalmaz) vagy kolesztipol (szekunder, ill. tercier aminocsoportokat tartalmaz) célszerű napi dózisa igen magas, például kolesztiramin esetén 12-24 g/nap, a maximális napi dózis 32 g. Kolesztipol esetén az ajánlott napi dózis 15-30 g. A nagy dózis melleit a készítmények szaga és íze is kellemetlen.
A rezinek ismert mellékhatásai (pl. avitaminózis) a hiányzó szelektivitásra vezethetők vissza, amit a párhuzamosan adagolt gyógyszerek dózisának meghatározásakor kell figyelembe venni, de arra is, hogy az epesav-elszegényedés különböző zavarokat idéz elő a gyomor-bél-csatomában (pl. különböző fokú székrekedés). A két említett készítményt más hipolipidémás hatású halóanyagokkal, így Ábrátokkal, HMG-CoAreduktáz-inhibitorral, porbukollal (lásd pl. Μ. N. Cayen, Pharmac. Ther. 29, 187 (1985) és 8th International Symposium on Atherosclerosis, Róma, 1988. október 9-13., Abstracts S. 544, 608, 710) kombinálva olyan készítményekhez jutottak, amelyek lehetővé tették a nagyfokú hiperlipidémia terápiáját is. Érdemesnek tűnik tehát olyan anyagokat találni, amelyeknek a hatáselve hasonló, de az ismert készítmények hátrányaitól mentesek.
Az említett készítményeknek, különösen kolesztipolnak az alábbi tulajdonságai tűnnek javítandónak:
- a nagy napi dózis, ami arra vezethető vissza, hogy semleges pH-jú, izotóniás közegben a megkötött részarány viszonylag alacsony, emellett az adszorbeált epesavak egy része újból szabaddá válik;
- az epesav-összetétel eltolódik a kenodezoxi-kolsav rovására, ez fokozza a kolelitiázis veszélyét;
- a bélbaktériumok koleszterin-anyagcseréjét nem gátolják;
- túl sok vitamint és gyógyszer-hatóanyagot kötnek le, emiatt ezen anyagok pótlása, vérszintük ellenőrzése válhat szükségessé;
- az epesavak már a nyombélben és felső vékonybélben kötődnek a rezinekhez, emiatt a zsírok emésztésére rendelkezésre álló mennyiség nem elegendő, zsíremésztési zavarok lépnek fel;
- az addigi kiszerelés nem tekinthető kielégítőnek.
A találmány feladata olyan gyógyszer felkutatása volt, amely a vérben lévő aterogén koleszterin részarányát csökkenti, illetve a belső májkörfolyamatot nagyobb epesav-kiválasztás és így a koleszterinszint csökkenése irányában képes befolyásolni, ugyanakkor az eddig alkalmazott rezinek hátrányaitól mentes.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű epesav-származékok - az (I) általános képletben Gl és G2 jelentése epesav-maradék, illetve módosított epesav-maradék a szabad sav, az észter vagy amid vagy só formájában vagy az alkoholcsoporton kialakított származékok formájában, és jelentése továbbá egy hídcsoport vagy vegyi kötés, mimellett Gl és G2 tetszőlegesen kapcsolódhatnak egymáshoz az
X csoporton keresztül a vékonybél fajlagos epesavtranszport-rendszeréhez erősen kötődnek, és az epesavak felszívódását dózistól függően és erőteljesen gátolják.
A találmány szerinti vegyületek maguk nem szívódnak fel, tehát nem kerülnek a vérkeringésbe. Ezzel az új hatástani elvvel az epesavak belső körfolyamatát sokkal fajlagosabba, hatékonyabban szakítjuk félbe, a belső májkörfolyamatban hatásosabban avatkozhatunk bele, mint ahogy ezt a rezinek eddig lehetővé tették.
Az új hatáselv szerint ható találmány szerinti vegyületek alkalmazásával a piacon lévő, a belső májkörfolyamatba beleavatkozó készítmények fent felsorolt hátrányait teljesen kiküszöbölhetjük. Az epesavaknak a vékonybélben történő felszívódását reverzibilisen gátolva a
HU 211 900 A9 belső májkörfolyamatban lévő epesavak koncentrációját sokkal hatékonyabban csökkenthetjük, így a vérszérum koleszterinszintje csökken. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazása során avitaminőzistől nem kell tartani, más gyógyszerek felszívódásának befolyásolásától, valamint a bélflórára kifejtett negatív hatásától sem. Ezen túlmenően az ismert mellékhatások (székrekedés, steatorrhoe) nem voltak megfigyelhetők, azaz a zsíremésztésre negatív befolyás nem érvényesül. Tekintve, hogy az új vegyületek affinitása a vékonybél nagyon fajlagos epesavtranszport-rendszeréhez igen nagy, a rezinekhez viszonyítva sokkal kisebb napi dózis elegendő; az ilyen gyógyszerkészítményt mind az orvosok, mind a betegek szívesen elfogadják.
Előnyben részesítjük az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a G2 epesavmaradék (amely epesavat, módosított epesavat, különösen az alkoholcsoportokon módosított formát jelent) A-gyűrűje nem a Gl epesavmaradék (amely szintén lehet epesav vagy módosított epesav) A-gyűrűjéhez kapcsolódik.
Ezen túlmenően a Gl és G2 csoportok aszimmetrikus kapcsolódását részesítjük előnyben, azaz a két csoport előnyösen különböző gyűrűkön keresztül kapcsolódik egymáshoz.
Különösen előnyösek az olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyekben a Gl epesavmaradék (amely epesavat, módosított epesavat, különösen az alkoholcsoportokon módosított formát jelent) a C-24-es szénatomon (D-gyűrű) keresztül kapcsolódik az X összekötő taghoz. X jelentése hídtag, és a G2 epesavmaradék (amely epesavat, módosított epesavat, különösen az alkoholcsoportokban módosított formát jelent) a C-3as (A-gyűrű), vagy a C-7-es (B-gyűrű) vagy a C-12-es (C-gyűrű) szénatomon át kapcsolódik az X csoporthoz.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek. amelyekben Gl jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben
Y az X csoporthoz kapcsolódó szabad vegyérték vagy jelentése -OL, -NHL, -NL2 képletű csoport, az aminocsoporton keresztül kapcsolódó aminosav vagy aminoszulfonsav, így például
-NHCHjCOOH, -NH-CH2CH2-SO3H, -N(CH3)CH2CH2-SO3H, -N(CH3)-CH2COOH, -NHCH(R6)-COOH, vagy ezek (C]-C4)-alkilészterei, alkálifém- és alkáliföldfémsói vagy -OKa, ahol Ka jelentése egy kation, így például alkálifém- vagy alkáliföldfémion vagy egy kvatemer ammóniumion. ahol
L jelentése hidrogénatom, telített vagy telítetlen, 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan fluor-klór-, brómatommal, (C(—C4)alkil- vagy (C,-C4)-alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan fluor-klór-, brómatommal, (C|-C4)-alkil- vagy (C]-C4)-alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, és
R6 jelentése metil-, izopropil-, izobutil-, 2-butil-benzil-, 4-hidroxi-benzil-, hidroxi-metil-, hidroxi-etil-,
H3CSCH2CH2- HOOCCHj vagy HOOCCH2CH2képletű csoport,
R1 az X csoporthoz való kapcsolódást szolgáló vegyértéket jelenti, vagy jelentése hidrogénatom, telített vagy telítetlen, 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3—8 szénatomos cikloalkil-csoport, adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, (C,-C4)-alkil-, vagy (C,-C4)-alkoxicsoporttal, +NH3, -OPO3-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, adott esetben a gyűrűben fluor-, klór-, brómatommal, (Ci-C4)-alkil- vagy (C|-C4)-alkoxicsoporttal, +NH3, -OPO3-csoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált benzilcsoport, ahol a fenilcsoport maga is adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, (C1-C4)-alkil- vagy (C|-C4)-alkoxicsoporttal, +NH3, -OPO3-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált; vagy adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, (Ci-C4)-alkilvagy (C]-C4)-alkoxicsoporttal, +NH3, -OPO3-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált bifenilmetilcsoport; vagy adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, (Cj—C4)-alkilvagy (C]-C4)-alkoxicsoporttal, +NH3, -OPO3-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált trifenilmetilcsoport, adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, (C(—C4)-alkil- vagy (C,-C4)-alkoxicsoporttal, +NH3, -OP03-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált 1- vagy 2-naftil-metil-csoport; adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, (Ci-C4)-alkilvagy (C]-C4)-alkoxicsoporttal, +NH3, -OP03-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált 9-fluorenilcsoport; egy 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, o o o
II II II
-P-OL, -S-OL vagy -C-L I II o o képletű csoport, ahol L jelentése a fenti,
R2-R5, ahol R2 és R\ illetve R4 és R5 együttesen egy karbonilcsoportban lévő oxigénatomot képeznek vagy külön-külön egymástól függetlenül jelentésük H,
OT, -ST, -NHT, -O-C-T, -S-C-T, -NH-C-T,
II II II o o o o o
II II
-O-P-OT, -O-S-OT, vagy -T,
I II
OL O ahol L jelentése a fenti, és T jelentése L jelentésével azonos, vagy X-csoporthoz kötődő vegyérték, azzal a megszorítással, hogy a Gl csoport csak egy vegyértékkötéssel kapcsolódik az X-csoporthoz,
X jelentése vegyértékkölés vagy (III) általános képletű csoport, ahol
HU 211 900 A9
A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkiléncsoport, amely adott esetben oxigén- vagy kénatommal, ariléncsoporttal, előnyösen feniléncsoporttal van megszakítva, ahol a kapcsolódás 1,4-, 1,3- vagy 1,2-feniléncsoporton keresztül történik, és a lánc összesen 2-12, előnyösen 2-6 „p lánctagú,
B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkiléncsoport, amely adott esetben oxigén- vagy kénatommal, ariléncsoporttal, előnyösen feniléncsoporttal van megszakítva, ahol a kapcsolódás 1,4-, 1,3- vagy 1,2-feniléncsoporton keresztül történik, és a lánc összesen 2-18, előnyösen 2-12 „n” lánctagú,
LI, L2 és L3 jelentése azonos vagy eltérő és L jelentésével azonos, q értéke 0-5, r értéke 0 vagy 1, s értéke 0 vagy 1 és t értéke 0, vagy 1,
G2 jelentése (IV) általános képletű vegyület, amelyben Y és R1 jelentése a Gl-nél megadottal azonos és R -R10 jelentése, ahol R7 és R8, illetve R9és R10 együttesen egy karbonilcsoportban lévő oxigénatomot jelent, vagy ezek jelentése egymástól függetlenül H. OT. -ST.
O O O O
II II II II
-NHT, -O-C-T-, -S-C-T, -NH-C-T, -O-P-OT, O
II
-O-S-OT,
II o
o o
II II
-S-OT. -P-OT, vagy -T,
II I
O OT ahol L és T jelentése a G1 -nél megadottal azonos, azzal a kikötéssel, hogy G2 csak egy vegyértékkötéssel kapcsolódik az X-csoporthoz.
Előnyben részesítjük az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a GI és G2 csoportok nem az A-gyűrűk révén kapcsolódnak az X-csoporthoz.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a GI és G2 csoportok nem azonos gyűrűkön keresztül kapcsolódnak az X csoporthoz.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a GI és G2 csoport aszimmetrikusan, az egyik az A-gyűrűn, a másik a D-gyűrűn keresztül kapcsolódik az X-csoporthoz.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) X helyén vegyi kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén GI és G2 reakcióképes formáit ismert eljárások elvei szerint reagáltatjuk, vagy
b) X helyén hídcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására
a) Gl-X reakcióképes formáit G2 vegyülettel, ill.
β) G2-X reakcióképes formáit GI vegyülettel ismert eljárások elvei szerint reagáltatjuk, vagy
c) Gl-Xl vegyületből kiindulva ismert, vagy amennyiben nem ismert, az alábbiakban részletezett eljárásokkal (I) általános képletű (G1-X-G2) vegyületet készítünk, ahol az X csoport az XI és X2 csoportból kovalens kötés kialakításával, különösen kondenzációs vagy szubsztituációs reakció során képződik.
a) X = vegyi kötés
A GI epesavakal vagy szabad vagy védett formában visszük reakcióba. A G2 epesav szintén szabad vagy védett formában kerül alkalmazásra. Az összekapcsolás után adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk és a C-24-karboxilcsoportot a fent említett származékok valamelyikévé alakítjuk. Az alkoholcsoportok védelmére például a formil-, acetil-, tetrahidropiranilvagy t-butildimetilszililesoport alkalmas. A C-24-karboxilcsoport védelmére különböző alkilésztereket vagy a benzilésztert, vagy pl. ortoésztereket képezhetünk.
Az epesavak például előnyösen a 3-as helyzetben, de a 7-es helyzetben is karbonsavak aktivált formáival, így savkloriddal vagy vegyes anhidriddel reagálnak, a műveletet bázisok, így trialkilamin, piridin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, szobahőmérsékleten, alkalmas oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy etil-acetátban, dimetil-formamidban vagy dimetioxi-etánban végezzük.
A különböző izomereket gázkromatográfia segítségével különíthetjük el egymástól.
Megfelelő védőcsoportok alkalmazásával szelektív reakciót valósíthatunk meg. Analóg módon a megfelelő aminoepesavak a megfelelő amiddá alakíthatók. Ez a reakció is mind szabad, mind védett epesavval valósítható meg.
Analóg módon további találmány szerinti vegyületek ismert szabvány eljárásokkal állíthatók elő.
b) X = hídcsöpört
Az a) alatt megadott eljárásokkal Gl-X és G2, ill. GI és X-G2 reakcióját is elvégezhetjük. Az epesav itt is vagy védett vagy szabad.
Egy előnyös előállítási mód abból áll, hogy GI reakcióképes formáját X-G2 reakcióképes formájával reagáltatjuk. Az összekapcsolás után adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk és adott esetben a C-24karboxilcsoportot tovább alakítjuk.
Az X-G és X-G2 reakcióképes epesav egységek előállítását az 1-4. reakcióvázlaton a kólsav példáján mutatjuk be (pl. r = 0).
A három OH-csojx>rtot H0(CH2)„0H képletű diollal lehet lecserélni úgy, hogy a megfelelő mezilátot a megfelelő diollal reagáltatjuk, miközben a dióit előnyösen feleslegben használjuk és a reagáltatást bázis, pl. piridin, lutidin vagy trietilamin jelenlétében végezzük.
A (VI) és (XII) általános képletű vegyületek primer OH-csoportjait ismert eljárásokkal tovább alakíthatjuk, így például a (XIII) általános képletű vegyület oxidálószerrel a megfelelő (XXII) általános képletű karbon4
HU 211 900 A9 savvá [ahol R(11) = THP] alakítható; oxidálószerként króm(VI)-vegyszerek vagy különböző kálium-permanganát rendszerek jöhetnek számításba. De alkalmazhatunk egyéb védőcsoportot is R( 11) = THP, benil-, t-BuMe2Si, benzil-oxi-karbonil (Z), acetilcsoport.
Az XG2 (IX, XV, XVII vagy XXI) képletű vegyület csak a G1 képletű vegyülettel vagy annak származékaival reagáltatható, vagy X2-G2 származékká alakítva a megfelelő Gl-Xl vegyülettel (I) (G1-X-G2) általános képletű vegyületet ad.
Az utóbbi esetet a c) részben írjuk le.
c)
Az X2-G2 típusú vegyületek előállítására például a (IX), (XV), (XVII) vagy (XXI) képletű vegyület valamelyikét egy megfelelő karbonsav reakcióképes formájával, pl. vegyes anhidriddel, savkloriddal vagy pl. q = 2 esetén borostyánkősav-anhidriddel reagáltatjuk, alkalmas oldószer, például diklór-metán, toluol vagy piridin, valamint tretilamin jelenlétében, -20 C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, így (XXIII) általános képletű karbonsavat kapunk. [A (XXIII) képletben R( 12) jelentése H, THP, t-BuMe2Si, acetil-, benzil-, benziloxikarbonil- (Z) csoport lehet.]
A (XXIII) képletű vegyületet (IX), (XV), (XVII) vagy (XXI) (itt: Gl-Xl típusú) vegyületekkel olyan (I) általános képletű vegyületté reagáltathatjuk, amelyben s = 0 (ez esetben a XXIV képletű vegyület).
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására. amelyekben s = 1, úgy járunk el, hogy például egy (II) általános képletű vegyületet egy H-N-A-N-H
I I
L, L2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol A, L, és Li jelentése a fenti. Az észterek esetén (azaz -COOY észtercsoportot jelent), az észtert közvetlenül reagáltatjuk a H-N-A-N-H képletű vegyülettel, míg a szabad
I I L| Li sav esetén, azaz -COOH) a savat még reakcióképes származékká, például vegyes anhidriddé, savkloriddá kell alakítani. Az így kapott Gl-Xl típusú vegyületet ezután G2-X2 típusú vegyülettel reagáltatva Gl-XG2 típusú vegyületté alakíthatjuk.
Az eddig leírtak szerint az olyan G1-X-G2 típusú vegyületeket állíthatjuk elő, amelyekben a G1 és G2 epesav az A-gyűrűn keresztül kapcsolódik egymáshoz. Az elmondottak azonban értelemszerűen, szakember számára ismert, módosított eljárás esetén is érvényesek, az A-D, A-B, A-C, valamint a D-D, B-B, C-C, B-D, B-C és C-D típusú kapcsolatok kialakítására.
A G1 és G2 epesav R'-R10 jelű szubsztituensei már a két epesavnak az X-csoporton keresztül történő öszszekapcsolása előtt a helyükön lehetnek, de utólag is bevihetők. Az utóbbi azonban csak akkor lehetséges, ha a szubsztituensek maguk a Gl, illetve G2 és X közötti hídszerű kapcsolat kialakulásában nem vesznek részt. Ezért a szubsztituenseket előnyösen a két epesav összekapcsolása előtt visszük a kívánt helyre.
A találmány az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. E célból a vegyületeket alkalmas, fiziológiailag elviselhető szerves oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk. Alkalmas oldószerek például az alábbiak; egy- vagy többértékű alkoholok, így etanol vagy glicerin, triacetin, olajok, például napraforgóolaj, csukamájolaj, éterek, például dietilénglikol-dimetiléter vagy poliéterek, így polietilén-glikol. További segédanyagként polimer hordozók, pl. polivinilpirrolidon, keményítő, ciklodextrin vagy poliszacharidok jöhetnek számításba. A találmány szerint előállított vegyületek más gyógyászati hatóanyaggal kombináltan is adhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek különböző adagolási egységgé alakíthatók, előnyös az orális adagolás tabletta, kapszula vagy folyadék alakjában. A napi dózis a testtömegtől és a beteg állapotától függ, és 3 mg 5000 mg, előnyösen 10 mg és 1000 mg között van.
Az alábbi farmakológiai adatok olyan kísérletsorozatból származnak, amelyben az új vegyületek és a bél epesavtranszport-rendszere közötti kölcsönhatásokat vizsgáltuk.
1. Kefeperemes membránvezikulumok kipreparálása házinyúl ileumából
A kefeperemes membránvezikulumokat az ún. Mg2+-kicsapásos módszerrel preparáltuk ki. Hímnemű új-zélandi házinyulakat (2-2,5 kg testtömeg) 0,5 ml tetrakain-oldat (2,5 mg tetrakain-HCl, 100 T 61R és 25 mg mebezóniumjodid vizes oldata) intravénás beadásával megöltünk. A vékonybelet kivettük és jéghideg fiziológiai konyhasó-oldattal öblítettük. A vékonybél terminális 7/10 részét (orális-rektális irányban mérve, azaz a terminális ileumot, amely az aktív, Na+-függő epesavtranszport-rendszert tartalmazza) használtuk. A beleket műanyag tasakban -80 ’C-on befagyasztottuk nitrogén alatt. A membránvezikulumok kipreparálására a fagyasztott beleket 30 ‘C-os vízfürdőn felolvasztottuk. A mukózát (nyálkahártyát) lekaparjuk és 60 ml jéghideg 12 mM trisz/HCl-pufferben (pH 7,1) [300 mM mannit 5 mM EGTA, 10 mg/1 fenilmetilszulfonilfluorid, 1 mg/I tripszin inhibitor (szójababból, 32 U/mg), 0,5 mg/1 tripszin inhibitor (marhatüdőből, 193 U/mg), 5 ml/1 bacitracin] szuszpendáljuk. A szuszpenziót 300 ml jéghideg desztillált vízzel hígítjuk, majd turmixban (18 rúd, IKA cég Staufen, NSZK) a maximális teljesítmény 75%-a mellett 3 percen át jeges hűtés mellett homogenizáljuk. 3 ml 1 M MgCLoldat adagolása után (10 mM végkoncentráció) az oldatot pont egy percen át 0 ’C-on állni hagyjuk. Az Mg2+ hatására a sejtmembránok összetapadnak és kicsapódnak, kivéve a kefeperemes membránokat. A csapadékot 15 percen át centrifugáljuk 3000 g mellett (5000 perc'1, SS-34-rotor), utána a kefeperemes membránokat tartalmazó felülúszót elválasztjuk és további 30 percen át 26 700 g mellett (15 000 perc1, SS-34-rotor) centrifugáljuk. A felülúszó részt kiöntjük, és a csapadékot 60 ml 12 mM trisz/HCl pufferben (pH 7,1, 60 mM mannit, 5 mM EGTA) Potter Elvejhem homogenizátor (Braun, Melsungen, 900 perc-1, 10 löket) homogenizáljuk. 0,1 ml IM MgCL-oldat adagolása után az oldatot 0 ’C-on inkubáljuk, utána újabb 15 percen keresztül 3000 g
HU 211 900 A9 mellett centrifugáljuk. A csapadékot 30 ml 10 mM trisz/hepe-pufferben (pH 7,4, 300 mM mannit) felvesszük és a Potter Elvejhem homogenizátor segítségével 20 lökéssel újra szuszpenzióba visszük. A szuszpenziót 48 000 g mellett 30 percen át centrifugáljuk (20 000 perc-1, SS-34-rotor), a csapadékot 0,5-2 ml trisz/hepes-pufferben (pH 7,4 280 mM mannit/végkoncentráció 20 mg/ml) felvesszük és tuberkulin-fecskendő, valamint 27. méretű tű segítségével újból szuszpenzióba visszük. A vezikulumokat részben transzport vizsgálatokhoz használjuk fel, részben -196 °C-on 4 mg-os adagokban folyékony nitrogénben tároljuk.
2. A Na^-függő pHjtaurokolát-felvétel az ileum kefeperemes membránvezikulumaiban A szubsztrátumoknak a kefeperemes membránvezikulumokba való felvételét az ún. membránszűrés technikája segítségével határoztuk meg. 10 μΐ vezikulum-szuszpenziót (100 μg protein) cseppként polisztirolból készült inkubációs csövecske (11x70) falára helyezünk; a csövecskékben a megfelelő ligandumokat tartalmazó inkubációs közeg van (90 μΐ). Az inkubációs közeg az alábbiakat tartalmazza: 0,75 μΐ = 0.75 pCi [3H(G)]-taurokolát (fajlagos aktivitása: 2,1 Ci/mmol), 0,5 μΐ 10 mM taurokolát, 8,75 μΐ nátriumtranszport-puffer (10 mM trisz/hepes-puffer, pH 7,4), 100 mM mannit, 100 mM NaCl (Na-T-P), illetve 8,75 μΐ káliumtranszport-puffer (10 mM trisz/hepes, pH 7.4), 100 mM mannit, 100 mM KC1 (K-T-P) és 80 μΙ az adott inhibitoroldatból, a kísérlettől függően Na-T-pufferben vagy K-T-pufferben oldva. Az inkubációs közeget polivinilidén-fluorid-membránszűrőn (SYHV LO 4 NS, 0,45 pm, 4 mm 0, millipore, Eschborn, NSZK) szűrjük. A vezikulumokat az inkubációs közeggel összekeverve a transzport mérést beindítjuk. Az elegy taurokolát koncentrációja 50 μΜ volt. A szokásos inkubációs idő (általában egy perc) elteltével a transzportot 1 ml jéghideg stop-oldattal (10 mM trisz/hepes, pH 7,4; 150 mM KC1) megszakítjuk. Az elegyet azonnal 2500-3500 Pa vákuum mellett cellulóz-nitrát szűrőn (ME 25, 0,45 pm, 25 mm átmérő, Schleicher & Schuell, Dassell, NSZK) leszivatjuk. A szűrőt 5 ml jéghideg stop-oldattal kimossuk.
A radioaktívan jelzett taurokolát felvett mennyiségének a mérése céljából a membránszűrőt 4 ml Quickszint 361 szcintillátor folyadékban (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, NSZK) feloldjuk és a radioaktivitást folyadék-szcintillációs méréssel határozzuk meg TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, NSZK) műszerrel. A mért értékeket a készüléknek etalon minták segítségével végzett hitelesítése, valamint az esetleg meglévő kemoluminiszcencia korrigálása után dpm (decompositions per minute = percenkénti bomlás) értékek alakjában kapjuk.
A kontroll értékeket Na-T-P, illetve K-T-P-pufferben határozzuk meg. Az Na-T-P-pufferben és a K-T-P-pufferben mért felvétel közötti különbség az Na+-függő transzportrészt adja. IC50Na+-nak azt az inhibitor-koncentrációt nevezzük, amelynél az Na+függő transzportrész a kontrolihoz viszonyítva 50%kal csökkent, az IC25 és IC75 értékekre értelemszerűen ugyanez érvényes. Az eredményeket a 60. táblá! zatban adjuk meg.
Az alábbi példákkal a találmányt közelebbről ismertetjük, a korlátozás minden szándéka nélkül.
1. példa (A műveletet a reakcióvázlat szemlélteti)
16,9 g (40 mmol) kólsav-metilészter 120 ml N-etildiizopropilaminnal készített elegyéhez 11,9 g (48 mmol) difenilmetilbromidot adunk és az elegyet 4 órán át 100 °C-on keverjük. Lehűlés után 350 g jég és 20 ml kénsav elegyét adjuk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen n-heptán és etil-acetát 3:1 tf-arányú elegyével kromatografálva 11,8 g (20 mmol; 50%) „1. példa-ként jelölt vegyületei kapunk. C38H52O5 (588) MS [FAB.3-NBA/LÍC1: 595 (mLi+)]. Analóg módon az 1-4. táblázatokban foglalt vegyületeket állítjuk elő.
Az alábbi és a következő példákban az általános képletek megjelölésében az első szám azt a példát jelenti, amely szerint a vegyület készült, a másik szám annak a táblázatnak a száma, amelyben az ilyen általános képletű vegyületek szerepelnek. így például az (1/4) általános képletű vegyületek az 1. példa szerint lettek előállítva, és a 4. táblázatban találhatók.
1. táblázat: (1/1) általános képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy UJ) |
| 2 | cr | Cj2H48O5 (512); 519 (M+Li+) |
| 3 | C44H56O5 (664); 671 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 4 | cXT | C32H47C1Oj (546); 553 (M+Li+) |
| 5 | δ; | C34H52O5 (540); 547 (M+Li+) |
| 6 | Cl | C32H46C12O5 (580); 587 (M+Li+) |
| 7 | XT b3oo v | C33H50O6 (543); 549 (M+Li+) |
| 8 | or | C31H47NO5 (513); 520 (M+Li*) |
| 9 L | ocr | C3éH5C)O5 (562); 569 (M+Li+) |
2. táblázat: (1/2) általános képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 10 | cr | C32H4SO4 (496); 503 (M+Li+) |
| 11 l·- | (648); 655 (M+Li+) | |
| 12 | Oóo | C38H52O4 (572); 579 (M+Li+) |
| 13 | XT | C32H47C1O4 (530); 537 (M+Li+) |
| 14 | C34H52O4 (524); 531 (M+Li+) | |
| 15 | Cl | C32H46C12O4 (564); 571 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 16 | XT h3co | C33H50O5 (526); 533 (M+Li+) |
| 17 | OP | C3iH47NO4 (497); 504 (M+Li+) |
| 18 | OP | C36H50O4 (546); 553 (M+Li+) |
3. táblázat: (1/3) általános képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| ---- 19 | OP | C32H48O4 (496); 503 (M+Li+) |
| 20 | C44H56O4 (648); 655 (M+Li+) | |
| 21 | CÓO | C38H52O4 (572); 579 (M+Li+) |
| 22 | .pr | C32H47C1O4 (530); 537 (M+Li+) |
| 23 | JJ ός | C34HJ2O4 (524); 531 (M+Li+) |
| 24 | Cl OJÓP | C32H46CI2O4 (564); 571 (M+Li+) |
| 25 | XP HjCX) | C33HJ0O5 (526); 533 (M+Li+) |
| 26 | QP | C3,H47NO4 (497); 504 (M+Li+) |
| 27 | (XP | C36H50O4 (546); 553 (M+Li-) |
HU 211 900 A9
4. táblázat: (1/4) általános képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBATLiCl vagy LiJ) |
| 28 | cr | C32H48O3 f480>; 487 (M+Li*) |
| 29 | QóO | C38H52O3 (556); 563 (M+Li+) |
| 30 | OjO | C44H56O3 (632); 639 (M+Li+) |
| 31 | a<r | C32H47C1O3 (514); 521 (M+Li+) |
| 32 | C34H52O3 (508); 515 (M+Li+) | |
| 33 | a. .jtr | C32H46C12O3 (548); 555 (M+Li+) |
| 34 | XT HjCO | C33H50O4 (510); 517 (M+Li+) |
| 35 | C3,H47NO3 (481); 488 (M+LC) | |
| 36 | ar | C36H5()O3 (530); 537 (M+Li+) |
37. példa (A műveletet a reakcióvázlat szemlélteti.)
300 g (0,71 mól) kólsav-metilészter és 2,5 liter 45 diaminopropán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át keverjük. Utána az elegyet bepároljuk, 2 liter jeges vizet öntünk hozzá és 1 órán át intenzíven keverjük. A maradékot leszivatjuk és vákuumos szárítószekrényben 75 C-on egy napon át szárítjuk.
Hozam: 306 g (0,65 mól, 92%)
C27H4gN2O4 (464) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 471 (M+Li+)
Analóg módon az 5-8. táblázatokban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
5. táblázat: (37/5) általános képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCI vagy LiJ) |
| 38 | cr | C34H54N2O4 (554); 561 (M+Li+) |
| 39 | C40H58N2°4 (630); 637 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy Lil) |
| 40 | CW | C46H62N2O4 (706); 713 (M+Li+) |
| 41 | xr | C34H53C1N2O4 (588); 595 (M+Li+) |
| 42 | X3 ός | C36H58N2O4 (582); 589 (M+Li+) |
| 43 | Cl Zp Cl | C32H52C12N2O4 (622); 629 (M+Li+) |
| 44 | XP HjCO | C32H56N2O4 (548); 591 (M+Li+) |
| 45 | cp | C33H53N3O4 (555); 562 (M+Li+) |
| 46 | C<P | C38H56N2O4 (604); 611 (M+Li+) |
6. táblázat: (37/6) általános képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy Li]) |
| 47 | H | C27H48N2O3 (448); 455 (M+Li+) |
| 48 | Cr | C34H54N2O3 (538); 545 ÍM+Li*) |
| 49 | cPo | C4oH58N203 (614); 621 (M+Li+) |
| 50 | CUO | C4éH62N2O, (690); 697 (M+Li+) |
| 51 | eXP | CmHjjCINjO·, (572); 579 (M+Li*) |
| 52 | δς | C36H58N2Oj (566); 573 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 53 | C,4H52C12N2O3 (606); 613 (M+Li+) | |
| 54 | C35H56N2O4 (568); 575 (M+Li+) | |
| 55 | cr | C33H53N3O3 (539); 546 (M+Li+) |
| 56 | CKT | C38H56N2O3 (588); 595 (M+Li+) |
7. táblázat: (37/7) általános képletű vegyületek
| Példa | R> | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 57 | H | C27H48N2O3 (448); 455 (M+Li+) |
| 58 | cr | C34H54N2O, (538); 545 (M+Li+) |
| 59 | C40H58N2O3 (614); 621 (M+Li+) | |
| 60 i | T | C46H62N2O3 (690); 697 (M+Li+) |
| 61 | ό | C34H„CIN2O3 (572); 579 (M+Li+) |
| 62 | C36H58N2O3 (566); 573 (M+Li+) | |
| 63 | Cl cXr | C34H52C12N2O3 (606); 613 (M+Li+) |
| 64 | C35HJ6N2O4 (568); 575 (M+Li+) | |
| 65 | cr | C33H53N3O3 (539); 546 (M+Li+) |
| 66 1 | ox | C38H56N2O3 (588); 595 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
8. táblázat: (37/8) általános képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCI vagy LiJ) |
| 67 | H | C27H48N2O2 (432); 439 (M+Li+) |
| 68 | cr | C34H54N2°2 (522); 529 (M+Li+) |
| 69 | ζ/ϋ | C4oH5gN202 (598), 605 (M+Li+) |
| 70 | ClO | C46H62N2O2 (674); 681 (M+Li+) |
| 71 | Cl | C34H53C1N2O2 (556); 563 (M+Li+) |
| 72 | &, | C36H58N2O2 (550); 557 (M+Li+) |
| 73 | C34Ht2CI2N2O3 (590); 597 (M+Li+) | |
| 74 | ,/r | C,5H56N2O, (552); 559 (M+Li+) |
| 75 | cr | C33H53N,O2 (523); 530 (M+Li+) |
| 76 | ccr | C38H56N2O2 (572); 579 (M+Li+) |
Az 5-8. táblázat szerinti példákkal analóg módon az alábbi 9-12. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.
9. táblázat: (37/9) általános képletű vegyületek
| Példa | X1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 37 | NH(CH2)3NH2 | C27H48N2O4 (464); 471 (M+Li+) |
| 77 | NH(CH2)4NH2 | C28H50N2O4 (478); 485 (M+Li+) |
| 78 | NH(CH2)5NH2 | C29H52H2O4 (492); 499 (M+Li+) |
| 79 | NH(CH2)6NH2 | C30 h54n2°4 (506); 513 (M+Li+) |
| 80 | NH(CH2)7NH2 | C3iH56N2O4 (520); 527 (M+Li+) |
| 81 | NH(CH2)8NH2 | C32H58N2O4 (534); 541 (M+Li+) |
| 82 | NH(CH2)9NH2 | C33H60N2O4 (548); 555 (M+Li+) |
| 83 | NH(CH2)1oNH2 | C34H62N2O4 (562); 569 (M+Li+) |
| 84 | NH(CH2),,NH2 | C35HMN2O4 (576); 583 (M+Li+) |
| 85 | NH(CH2)|2NH2 | C36H66N2O4 (590); 597 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | X1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 86 | NH(CH2)2O (CH2)2O (CH2)2NH2 | C30HMN2O6 (538); 545 (M+Li+) |
| 87 | NH(C6H4)CH2(C6H4)NH2 | C37H52N2O4 (588); 595 (M+LÍ+) |
| 88 | NH(C6H4)O(C6H4)NH2 | C36HtoN2O5 (590); 597 (M+LÍ+) |
10. táblázat: 37/10) általános képletű vegyületek
| Példa | X1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 89 | NH(CH2)3NH2 | (448); 455 (M+Li+) |
| 90 | NH(CH2)4NH2 | ε28Η5ΟΝ2θ3 G62); 469 (M+Li+) |
| 91 | NH(CH2)5NH2 | C29H52N2O3 (476); 483 (M+Li+) |
| 92 | NH(CH2)6NH2 | (490); 497 (M+Li+) |
| 93 | NH(CH2)7NH2 | C31H56N2O3 (504); 511 (M+Li+) |
| 94 | NH(CH2)8NH2 | C32H58N2°3 (518); 525 (M+Li+) |
| 95 | NH(CH2)9NH2 | (532); 539 (M+Li+) |
| 96 | NH(CH2)|oNH2 | C34H62N2O3 (546); 553 (M+Li+) |
| 9Z | NH(CH2)hNH2 | C^H^NjO;, (560); 567 (M+Li+) |
| 98 | NH(CH2)i2NH2 | C3bH^N2O3 (574); 581 (M+Li+) |
| 99 | NH(CH2)2O (CH2)2O (CH2)2NH2 | C30H54N2O5 (522); 529 (M+Lf) |
| 100 | NH(C6H4)CH2 (C6H4)NH2 | C37H52N2O3 (572); 579 (M+Li+) |
| 101 | NH(C6H4)O (C6H4)NH2 | C36H,0N2O4 (574); 581 (M+LiU |
11. táblázat: (37/11) általános képletű vegyületek
| Példa | X1 | MS (FAB, 3-NBA/LiC! vagy LiJ) |
| 102 | NH(CH2),NH2 | C27H48N2O3 (448); 455 (M+Li+) |
| 103 | NH(CH2)4NH2 | C28H50N2O3 (462); 469 (M+Li+) |
| 104 | NH(CH2)jNH2 | C29H52N2O3 (476); 483 (M+Li+) |
| 105 | NH(CH2)6NH2 | C30H54NA (490); 497 (M+Li+) |
| 106 l | NH(CH2)7NHj | C3,H56N2O, (504); 511 (M+Li+) |
| 107 | NH(CH2)8NH2 | C32H58N2°3 (518); 525 (M+LÍ+) |
| 108 | NH(CH2)9NH2 | σ,,Ηκ,Ν-,Ο, (532); 539 (M+Li+) |
| 109 | NH(CH2)1oNH2 | C34H62N2O3 (546); 553 (M+Li+) |
| 110 | NH(CH2),,NH2 | C35H64N2°3 (560); 567 (M+Li+) |
| 111 | NH(CH2)12NH2 | C36H66N2°3 (574); 581 (M+Li+) |
| 112 | NH(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2NH2 | C30H54N2O5 (522); 529 (M+Li*) |
| 113 | NH(C6H4)CH2(C6H4)NH2 | C37H52N2O3 (572); 579 (M+Li+) |
| 114 | NH(C6H4)O(C6H4)NH2 | C3(,H,0N2O4 (574); 581 (M+Li+) |
12. táblázat: (37/12) általános képletű vegyületek
| Példa | X1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 115 | NH(CH2)3NH2 | C27H48N2°2 (432); 439 (M+Li*) |
| 116 | NH(CH2)4NH2 | C28HJ0N2O2 (446); 453 (M+Li*) |
| 117 | NH(CH2)5NH2 | C29H52N2O2 (460); 467 (M+Li*) |
| 118 | NH(CH2)6NH2 | C30H54N2°2 <474)1 481 (M+Li*) |
| 119 | NH(CH2)7NH2 | C3iH3bN2O2 (488); 495 (M+Li*) |
| 120 | NH(CH2)8NH2 | C32H58N2O2 (502); 509 (M+Li*) |
HU 211 900 A9
| Példa | X1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCI vagy LiJ) |
| 121 | NH(CH2)9NH2 | C33H6CN2O2 (516); 523 (M+Li+) |
| 122 | NH(CH2)]oNH2 | C34H62N2O2 (530); 537 (M+Li+) |
| 123 | NH(CH2)„NH2 | C35H64N2O2 (544); 551 (M+Li+) |
| 124 | NH(CH2)|2NH2 | C36H^N2O2 (588); 565 (M+Li+) |
| 125 | NH(CH2)20(CH2)2O(CH2)2NH2 | CjoH54N204 (506); 513 (M+Li+) |
| 126 | NH(C6H4)CH2(C6H4)NH2 | C37H52N2O2 (556); 563 (M+Li+) |
| 127 | NH(C6H4)O(C6H4)NH2 | C36H5oN205 (558); 565 (M+Li+) |
128. példa
100 g (0,245 mól) kólsav 500 ml piridinnel készített elegyéhez 0 °C-on 23,1 ml (0,294 mól) metánszulfonsavkloridot csepegtetünk, és az elegyet 30 percen át 0 ’C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána az elegyet 3000 ml víz és 400 ml tömény kénsav elegyébe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetát, ciklohexán és ecetsav 5:5:1 tf-arányú elegyével kromatografálva kvantitatív hozammal a „128. példa” képletű vegyületet kapjuk. A további alakításhoz a terméket nem kellett tisztítani (lásd a reakcióvázlatot).
129. példa
a) 119 g (0,245 mól) „128. példa” képletű vegyületet 500 ml etilénglikol és 100 ml piridin elegyében 2 órán át 100 ’C-on tartjuk, utána 1500 ml víz és 100 ml tömény kénsav elegyébe öntjük és etil-acetáttal három15 szor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk.
b) Észterezés céljából a maradékot 1100 ml metanolos sósavban (100 ml acetilkloridot 1000 ml metanolhoz csepegtetve állítjuk elő) oldjuk, és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 2000 ml vízbe öntjük és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes NaHCÓ3-oldattal mossuk és magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kovasavgélen flash-kromatografáljuk etil-acetáttal, majd etil-acetát és metanol 10:1 tf-arányú elegyével. 37,1 g (0,08 mól, 33%) „129. példa” képletű vegyületet kapunk. CjjH^Of, (466) MS (FAB, 3NBA/LiJ); 473 (M+Lí+) (lásd a reakcióvázlatot).
A tennék akár 10% 3a-izomert is tartalmaz, ezt kívánt esetben megfelelő átalakítás után elválaszthatjuk.
A 129. példához analóg módon az alábbi 13. táblázatban szereplő (129/13) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
13. táblázat: (129/13) általános képletű vegyületek
| Példa | β-Χ2 | a-X2 | MS (FAB, 3-NBA/LiJ vagy LiCl) |
| 130 | HO-(CH2)3-O- | H | C28H48O6 (480); 487 (M+Li+) |
| 131 | HO-(CH2)4-O- | H | C29H50O6 (494); 501 (M+Li+) |
| 132 | HO-(CH2)5-O- | H | CjoHjzO,, (508); 515 (M+Li+) |
| 133 | HO-(CH2)6-O- | H | C3,H54O6 (522); 529 (M+Li+) |
| 134 | Η O—(C H 2) i q—O— | H | C„H62O6 (578); 585 (M+Li+) 601 (M+Na+) |
| 135 | HO-(Cíl2)2-O-(CH2)2-O- | H | C29H50O7(510);517(M+Li*) |
| 136 | h3c-ch-ch2o- 1 OH | H | C28H48O6 (480); 487 (M+Li+) |
137. példa
37,1 g (0,08 mól) „129. példa jelű vegyület 150 ml piridinnel készített elegyéhez 0 ’C-on 6,6 ml (0,084 mól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk, és az elegyet 0 ’C-on 15 percen keresztül, majd szohahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 500 ml vízre öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etilacetát és ciklohexán 3:1 tf-arányú elegyével. 37,7 g (0,07 mól, 87%) „137. példa” képletű mezilátot kapunk.
CjgH^OgS (544) MS (FAB, 3-NBA/LiJ): 551 (M+Li+) (lásd a reakcióvázlatot).
138. példa (lásd a reakcióvázlatot)
37,7 g (0,07 mól) „137. példa” jelű mezilát és 4,95 g (0,076 mól) nátrium-azid 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 70 ’C-on 2 órán át keverjük, utána a reakcióelegyet vízre öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Amaradékot toluolban felvesszük és rotációs bepárlón újból bepároljuk. Ezt kétszer megismé14
HU 211 900 A9 teljük. 34,5 g (kvantitatív hozamban) kapjuk a „138. példa” jelű azidot, amelyet tisztítás nélkül tovább alakítunk.
139. példa 5 (lásd a reakcióvázlatot)
31,1 g (0,063 mól) „138. példa” jelű vegyület 500 ml etilacetáttal készíteti oldatát 20 g palládium csontszén jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát, metanol és trietilamin 5:1:1 arányú elegyével. 21 g (0,45 mól, 71%) „139. példa” jelű amint kapunk. C27H47NO5 (465) MS (FAB, 3NBA/LiJ); 472 (M+Li+).
A 137-139. példa szerint az alábbi 14. táblázatban összeállított (139/14) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
14. táblázat: (139/14) általános képletű vegyületek
| Példa | β-χ2 | a-X2 | MS (FAB, 3-NBA/LiJ) |
| 140 | H2N-(CH2)3-O- | H | CmH49NO5 (479), 486 (M+Li+) |
| 141 | H2N-(CH2)4-O- | H | C29H5)NO5 (493); 500 (M+Li+) |
| 142 | H2N-(CH2)5-O- | H | C30H53NO5 (507); 514 (M+Li+) |
| 143 | H2N-(CH2)6-O- | H | C3IH55NO5 (521); 528 (M+Li+) |
| 144 | H2N-(CH2)i0-O- | H | C3JH63NO5 (577); 584 (M+Li+) |
| 145 | H2N-(CH2)2-O-(CH2)2-O- | H | C29H51NO6 (509); 516 (M+Li+) |
| 146 | h,c-ch2-ch2o- 1 nh2 | H | C28H49NO5 (479); 486 (M+Li+) |
A kólsavhoz hasonlóan más epesavakat is reagáltatunk a 128-146. példához analóg módon, és az alábbi 15-17. táblázatok szerinti vegyületeket kapjuk.
a) dezoxikólsavból kiindulva a 15. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.
15. táblázat: (139/15) általános képletű vegyületek
| Példa | β-Χ2 | a-x2 | MS (FAB, 3-NBA/LiJ) |
| 147 | HO-(CH2)2-O- | H | C^H^Oj (450); 457 (M+Li+) |
| 148 | HO-(CH2)3-0- | H | (464); 471 (M+Li*) |
| 149 | HO-(CH2)5-0- | H | C30h48O5 (492); 499 (M+Li+) |
| 150 | HO-(CH2)i0-O- | H | C35H62O5 (562); 569 (M+Li+) |
| 151 | H2N-(CH 2)2-0- | H | C2,H47NO4 (449); 456 (M+Li*) |
| 152 | H2N-(CH2)5-O- | H | C30H53NO4 (491); 498 (M+Li+) |
b) kenodezoxikólsavból kiindulva a 16. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.
16. táblázat: (139/16) általános képletű vegyületek
| Példa | β-Χ2 | a-X2 | MS (FAB, 3-NBA/LiJ) |
| 153 | HO-(CH2)2-O- | H | C^H^Oj (450); 457 (M+Li+) |
| 154 | HO-(CH2)3-O- | H | C28H48°5 (404)1 471 (M+Li*) |
| 155 | HO-(CH2)j-O- | H | C3oH5205 (492); 499 (M+Li+) |
| 156 | HO-(CH2)10-O- | H | C35H62O5 (562); 569 (M+Li+) |
| 157 | H2N-(CH2)2-O- | H | C27H47NO4’ (449); 456 (M+Li*) |
| 158 | H2N-(CH2)5-O- | H | C30HS3NO4 (491); 498 (M+Li*) |
c) litokólsavból kiindulva a 17. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.
17. táblázat: (139/17) általános képletű vegyületek
| Példa | β-Χ2 | a-X2 | MS (FAB, 3-NBA/LiJ) |
| 159 | HO-(CH2)2-O- | H | C27H4ÍO4 (434); 441 (M+Li+) |
| 160 | HO-(CH2)3-O- | H | C2(,H48O4 (448); 455 (M+Li*) |
HU 211 900 A9
| Példa | β-Χ2 | a-X2 | MS (FAB, 3-NBA/LiJ) |
| 161 | HO~(CH2)5-0- | H | C30H52O4 (476); 483 (M+LC) |
| 162 | HO-^CHj) i q—O- | H | C35H62O4 (546); 653 ÍM+Li*) |
| 163 | H2N-(CH2)2-O- | H | C27H47NO3 (433); 440 (M+Li+) |
| 164 | H2N-(CH2)5-O- | H | C30H53NO3 (475); 482 (M+Li+) |
165. példa (lásd a reakcióvázlatot) 1 (124. példa: X: g = 2 és n = 2)
2,0 g (4,3 mmol) „139. példa” jelű vegyület 25 ml tetrahidrofurán és 5 ml trietilamin elegyével készített oldatához 430 mg (4,3 mmol) borostyánkősavanhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen 1 át keverjük. Utána a reakcióelegyet 2n sósav-oldatba öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 2,4 g (4,2 mmol, 98%) „165 példa képletű vegyületet kapunk. C3|H5iNO8 2 (565) MS (FAB, 3-NBA/LiJ): 578 (M+Li*-H).
Azt a vegyületet is állítjuk elő, amelyben az X csoportban q = 0.1, 3 és 5 n = 3-18 SiH.
166. példa 2 (lásd a reakcióvázlatot)
42,2 g (0,1 mól) kólsav-metilészter, 300 ml (1,8 mól) N-etil-diizopropil-amin és 10 ml (0,12 mól) allilbromid elegyét visszafolyató hűtő alatt 8 órán át forraljuk. Minden eltelt óra után újabb 5 ml allil-bromi- 3 dót adagolunk az elegyhez. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük, a vizsgálatot ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük. A reakcióelegyet 400 ml tömény kénsav és 2000 ml víz elegyébe öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egye- 3 sített szerves fázisokat In sósavval, utána vízzel, majd telített NaHCO3-oldattal mossuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen n-heptán és etil-acetát 4:1. 3:1, majd 2:1 gradiensével kromatogra- 4 faljuk. 21,91 g (0,047 mól, 47%) „166. példa” képletű vegyületet kapunk, C28H46O5 (462) MS (FAB, 3NBA/LiCl): 469 (M+Li+-H). «MARK»
167. példa 4 (lásd a reakcióvázlatot) (1) Texilborán előállítása: Argonlégkör 0 °C-on 85 ml 1 M BH3 tetrahidrofurános oldatához 85 ml 1 M 2,3 dimetil-butén tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük.
Az elegyet 0 ’C-on keverjük. 5 (2) Hidroboránozás
Az (1) szerint készített oldalhoz 0 ’C-on 8,6 g (18,59 mmol) 166. példa szerinti olefin 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 3 órán át 0 ’C- 5 on állni hagyjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni (DG-ellenőrzés). A szobahőmérsékleten tartott elegyhez 16 óra elteltével frissen készített textilborán-oldatot csepegtetünk, és a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk. Amikor kiindulási anyag már nem mutatható 6 ki, a reakcióelegyet argonlégkör alatt óvatosan vizes nát0 rium-hidroxid-oldatba csurgatjuk (1 egyenérték boránra 1 egyenérték NaOH-t számítunk), majd ezt követően jeges hűtés mellett 30%-os hidrogénperoxid-oldatot adagolunk (két egyenértéket 1 egyenérték boránra számítva). Az elegyet 20 percen át 0 ’C-on tartjuk, majd 30 percen át 50 ’C-ra melegítjük. A jobb fázis-szétválás érdekében telített NaCl-oldatot adagolunk. A vizes fázist etilacetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-szulfn-oldattal kétszer, majd NaCl-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etilacetát/metanol 20:1 arányú elegye közötti gradienssel. 5 g (10,4 mmol, 56%) „167. példa” szerinti vegyületet kapunk. Rf (etil-acetát): 0,18 C28H4gO6 (480) MS (FAB, 35 NBA/LiCl): 487 (M+LC-H).
Emellett szekunder alkohol is keletkezik 1,0 g mennyiségben. Rf (etil-acetát): 0,27.
168. példa
A 137-146. példákkal analóg módon a 167. példa szerinti vegyületből a „168. példa” képletű vegyületet állítjuk elő. (X-G, a 3-C atomon a-konfigurációjú).
C28H4gNO5 (479) MS (FAB, 3-NBA/LiCI): 486 (M+Li+).
169. példa
A 168. példa szerinti vegyületet a 165. példa szerint dikarbonsav-monoamiddá alakítjuk. [Lásd a csatolt rajzon „169. példa”, a) első lépés.]
565 mg (1 mmol) „165. példa” képletű vegyület 20 ml tetrahidrofurán és 5 ml trietil-amin elegyével készített oldatához 0 ’C-on 96 μΐ (1 mmol) klórhangyasavetilésztert csepegtetünk. Az elegyet 0 ’C-on 15 percen át keverjük, utána 630 mg (1 mmol) „39. példa” jelű vegyületet adagolunk szilárd halmazállapotban. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 10 ml In sósavval 10 percen át intenzíven összekeverjük. Ezt követően az elegyet etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes
NaHCO3-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen etil-acetát és etanol 3:1 arányú elegyével (flash) kromatografáljuk. 765 mg (0,65 mmol, 65%) „169. példa” jelű vegyületet kapunk.
C„H107N3O11 (1177), MS (FAB, 3-NBA/LiCl):
1184 (M+Li+).
170. példa
707 mg (0,6 mmol) 169. példa szerinti vegyületet
10 ml etanol és 5 ml In nátrium-hidroxid-oldat elegyé16
HU 211 900 A9 dörzsöljük, majd leszívatjuk. 665 mg (0,57 mmol,
95%) „170. példa szerinti vegyületet kapunk.
C70Hl0;H3O|, (1163), MS (FAB, 3-NBA/LtCl):
1170 (M+Li*).
A 169. és 170. példa szerint eljárva az alábbi 18. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
ben szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverünk, utána 10 g nátrium-dihidrogén-foszfáttal 10 percen át intenziven elegyítjük, majd az elegyet etil-acetát és etanol 3:1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot n-heplánnal el18. táblázat: (170/18) általános képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCI vagy LiJ) |
| 171 | H | C^H^NjO,, (997); 1004 (M+Li*) |
| 172 | Cr | CsaHioiNjO,, (1097); 1094 (M+Li*) |
| 173 | T | C^HiosNjO,, (1239); 1246 (M+Li*) |
| 174 | axr | CmH100CIN,O,, (1121); 1128 (M+Li*) |
| 175 | CM, ÖT. | C^HiojNjO,, (1115); 1122 (M+Li*) |
| 176 | ....rr | C6jHi0jN3 oi2 (1117); 1124 (M+Li*) |
| 177 | Cl | C^H^CIjNjOh (1155); 1162 (M+Li*) |
| 178 | cr | C63h100N4°1I (1088); 1095 (M+Li*) |
| 179 | CCr | C68H,o3N30ll (1137); 1144 (M+Li*) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva és a 151. példa szerinti vegyületből kiindulva az alábbi 19. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
19. táblázat: (170/19) általános képletű vegyületek
| Példa | R> | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 180 | H | C57H95N3O10 (981); 988 (M+Li*) |
| 181 | CT | C64HioiN3010(1071); 1078 (M+Li*) |
| 182 | T | C76HI09N,O10 (1223); 1230 (M+Li*) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 183 | zr Cl | C64H100ClN3O,0(1105); 1112 (M+Li+) |
| 184 | t5?„, | CtfHiosNjOwíKW); 1106(M+Li+) |
| 185 | Ο^Η,ο,Ν,Ο,, (1101); 1108 (M+Li+) | |
| 186 | A | 0^9,01^30,0(1139); 1146 (M+Li+) |
| 187 | cr | C63H100N4O,0 (1072); 1079 (M+Li+) |
| 188 | ox | C68Hl03N3O10(1121); 1128 (M+Li+) |
| 189 | ox | Ο70Η,05Ν3Ο10 (1147); 1154 (M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva és al 16. példa szerinti vegyületből kiindulva az alábbi 20. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
20. táblázat: (170/20) általános képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 190 | H | C57H9,N3O10 (981); 988 (M+Li+) |
| 191 | X | C64H|0,N3O)0 (1071); 1078 (M+LO) |
| 192 | ¥ | Ο^Η,ο,Ν,Ο,ο (1223); 1230 (M+Li*) |
| 193 | jX | CmH ,ooCIN3010 (1105); 1112 (M+Li+) |
| 194 | &, | CeeHiosNjOjo (1099); 1106<M+Lj*) |
| 195 | HjCO | C65H103N3O11 (HÓI); 1108 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 196 | Cl ClX^ | CmH^CLNjOk,!! 139); 1146(M+Li+) |
| 197 | C63H100N4O,0 (1072); 1079 (M+Li+) | |
| 198 | CCT | C68H,03N3O10(1121); 1128(M+Li+) |
| 199 | ό | C70H10jN3Oi0(1147); 1154 (M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva és a 123. példa szerinti vegyületből kiindulva az alábbi 21. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
21. táblázat: (170/21) általános képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
| 200 ! H | C,7H9,N,O9 (965); 972 (M+Li+) | |
| 201 ; ex | C64H10,N3O9 (1055); 1062(M+Li+) | |
| 1 202 | C76H]09N3O9 (1207); 1214(M+Li+) | |
| 203 —- | .X | C64H100ClN3Ol0 (1089); 1096(M+Li+) |
| 1 204 | ch3 ός | C66H, 05N3O9 (1083); 1090 (M+Li+) |
| 205 | ,χτ | C65H103N3O,0 (1085); 1092 (M+Li+) |
| 206 | Cl | CmH^C^NjO, (1123); 1130 (M+Li+) |
| 207 | ex | C63HIOoN409 (1056); 1063 (M+Li+) |
| 208 | ar | C68H103N3O9(lI05); 1112 (M+LÍ+) |
| 209 | C70H105N3O9(lI31); 1138 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 22. táblázatban szereplő 170/22 képletű vegyületeket állítjuk elő. 22. táblázat
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 210 | H | C57H95N3O1() (981); 988 (M+Li+) |
| 211 | cr | CMHl01N3O,0(1071); 1078 (M+Li+) |
| 212 | C76H,09N3Oio (1223); 1230 (M+Li+) | |
| 213 | cXr | C^H^ClNjO^dlOS); 1112 (M+Li+) |
| 214 | CHj a? | C66H,o5N30,0(1099); 1106 (M+Li+) |
| 215 | rr | CójHk^NjOio (1101); 1108 (M+Li+) |
| 216 | „ér | C^HppCljNjOjo dl39); 1146 (M+Li+) |
| 217 | er | C63H,ooN4Oio (1072); 1079 (M+Li+) |
| 218 | ar | C6gH,0,N3O10()121); 1128 (M+Li+) |
| 219 | Ο,,,Η,οί^Ο,ο (1147); 1154(M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva 23. táblázatban szereplő 170/23 képletű vegyületeket állítjuk elő.
23. táblázat
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 220 | H | C57H95N3O9 (965); 972 (M+Li+) |
| 221 | or | CmHioiNLO, (1055); 1062 (M+Li+) |
| 222 | C76H109N3O9 (1207); 1214(M+Li+) ,, |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 223 | cXr | C^HjooCINjOk, (1089); 1096 (M+Li+) |
| 224 | ch3 ÓC, | ^Η,ο,Ν,Ο,υΟβί); 1090(M+Li+) |
| 225 | C65Hio3N30,o(1085); 1092 (M+Li+) | |
| 226 | Cl | CmH^CIjNJOsU^S); 1130 (M+Li+) |
| 227 | X | C63H100N4O9 (1056); 1063 (M+Li+) |
| 228 | OT | C68H1()3N3O9(1105); 1112 (M+Li+) |
| 229 | cAo | C70H10jN3O9 (1131); 1138 (M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 24. táblázatban szereplő 170/24 képletű vegyületeket állítjuk elő. 24. táblázat
| Példa | R> | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 230 | H | C57H95N3O9 (965); 972 (M+Li+) |
| 231 | C | C64H|0,N3O9(1055); 1062(M+Li+) |
| 232 | C76HI09N3O9 (1207); 1214 (M+Li+) | |
| 233 | cXr | CmHiooC1N30]0 (1089); 1096 (M+Li+) |
| 234 | ch3 07«, | (1083); 1090 (M+Li+) |
| 235 | ,,ο,-ζΓ | C65H103N3O|0 (1085); 1092 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCI vagy LiJ) |
| 236 | Cl | C64H99C12N3O9 (1123); 1130 (M+Li+) |
| 237 | cr | C63HIOON409 (1056); 1063 (M+Li+) |
| 238 | ocr | C6gH,ű3N3O9 (1105); 1112 (M+LiU |
| 239 | C70H105N3O9 (1131); 1138 (M+Li*) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 25. táblázatban szereplő 170/25 képletű vegyületeket állítjuk elő. 25. táblázat
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 240 | H | Cs7H9,N3Og (949), 956 (M+Li+) |
| 241 i | cr | C64H101NjOg (1039); 1046 (M+Li+) |
| 242 | T | C76Hi09N3O8(1191); 1198 (M+Li+) |
| 243 | c:Xr | c64HiooCIN3Og (1073); 1080(M+Li+) |
| 244 | ch3 óC | C66H|ö5N3O8 (1067); 1074 (M+Li+) |
| 245 | h3co-*<> | C65H103N3O9 (1069); 1076 (M+Li+) |
| 246 | Cl «Zr | C64H99C12N3O8 (1107); 1114 (M+Li*) |
| 247 | C63H,ooN408 (1040); 1047 (M+Li+) | |
| 248 | ccr | C68H103N3O8 (1089); 1096 (M+Li+) |
| 249 | 0^3 | C70H,o5N308(1115); 1122 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 26. táblázatban szereplő 170/26 képletű vegyületeket állítjuk elő. 26. táblázat
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 250 | H | C57H95N3O1Q (981); 988 (M+LÍ+) |
| 251 | cr | C64H,o,N30|0(107l); 1O78(M+Li+) |
| 252 | OjO | C76H109N3O,0 (1223); 1230(M+Li+) |
| 253 | «XT , | C^HiooCIN jOio (1105); 1112 (M+Li+) |
| 254 | CHj | Ο«,Η105Ν3θ10 0099); 1106 (M+Li+) |
| 255 | ,.„ΧΓ | C65H,03N,O„ (1101); 1108 (M+Li+) |
| 256 | Cl | CMH99Cl2N3O10(1139); 1146 (M+Li+) |
| 257 | 63H100N4O,0 (1072); 1079 (M+Li+) | |
| 258 | or | C^H 10?N,0,0 (1121); 1128 (M+Li+) |
| 259 | C70H,05N3O|0 (1147); 1154(M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 27. táblázatban szereplő 170/27 képletű vegyületeket állítjuk elő.
27. táblázat
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 260 | H | C57H95N3O9 (965); 972 (M+Li+) |
| 261 | C64H10lN3O9 (1055); 1062 (M+Li+) | |
| 262 | T | C76H,09N,O9(1207); 1214 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 263 | CejHiooCl^Os (1089); 1096 (M+Li+) | |
| 264 | “a ÓC | C6éH|05N3O9 (1083); 1090 (M+Li+) |
| 265 | ,3cXr | C65H,03N3Oio (1085); 1092 (M+Li+) |
| 266 | Ci | C64H99C12N3O9 (1123); 1130(M+Li+) |
| 267 | cr | C63H100N4O9 (1056); 1063 (M+Li+) |
| 268 | C68H103N3O9 (1105); 1112 (M+Li+) | |
| 269 | P® | C70Hj0JN3O9(1105); 1112 (M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 28. táblázatban szereplő 170/28 képletű vegyületeket állítjuk elő. 28. táblázat
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 270 | H | C57H95N3O9 (965); 972 (M+Li+) |
| 271 | cr | cwhioin3°9 (ί055); 1062(M+Li+) |
| 272 | C76H,09N3O9(1207); 1214(M+Li+) | |
| 273 | „XT | C64Hi00C1N3O9 (1089); 1096 (M+Li+) |
| 274 | f3 ός, | C68H10jN3O9(1083); 1090 (M+Li+) |
| 275 | ,ΧΓ | C65Hl03N3O10 (1085); 1092 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCI vagy LiJ) |
| 276 | ci c/r | CmH^CIjNjO, (1123); 1130 (M+Li+) |
| 277 | cr | C63H100N4O9 (1056); 1063 (M+Li+) |
| 278 | ocr | C68H]0?N3O9 (1105); 1112(M+Li+) |
| 279 | C70H |05N3O9 (1131); 1138 (M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 29. táblázatban szereplő (170/29) képletű vegyületeket állítjuk elő. 29. táblázat
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 280 | H | C57H95N3°8 <949>: 956 (M+Li+) |
| 281 | Cr | CMH10;N,Og (1039); 1046 (M+Li+) |
| 282 | C76H109N3O8(1191); U98(M+Li+) | |
| 283 | «XT | C^HiooClNjOg (1073); 1080 (M+Li+) |
| 284 | Ο,,Η,^Ν,Οβ (1067); 1074 (M+Li+) | |
| 285 | C6,H|03N3O, (1069); 1076 (M+Li+) | |
| 286 | Cl „Cr | C^H^CljNjOg (1107); 1114 (M+Li+) |
| 287 | Cr | C63H100N4O8 (1040); 1047 (M+LU) |
| 288 | ccr | C68H103N3O8 (1089); 1096 (M+Li+) |
| 289 | C70Hl05N3O8(1115); 1122 (M+Li*) |
HU 211 900 A9
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 30. táblázatban szereplő (170/30) képletű vegyületeket állítjuk elő. 30. táblázat
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 290 | H | C57H95N3O9 (965); 972 (M+Li+) |
| 291 | Cr | C64H10,N3O9 (1055); 1062 (M+Li+) |
| 292 | 0^0 | C76H109N3O9 (1207); 1214 (M+Li+) |
| 293 | Or | CmHj^CINjO, (1089); 1096 (M+Li+) |
| 294 | iy a? ^ch3 | C66hiösN3O9 (1083); 1090 (M+Li+) |
| 295 | jCT | C65Hl03N3O10 (1085); 1092 (M+LH) |
| 296 | Jr | C64H.mC1,N,O9(1123); 1130(M+Li+) |
| 297 | cr | C63Hi00N4O9 (1056); 1063(M+Li+) |
| 298 | ar | C68H103N3O9 (1105); 1112 (M+Li+) |
| 299 | Or | C68H 10sN3O9 (1131); 1138 (M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 31. táblázatban szereplő (170/31) képletű vegyületeket állítjuk elő.
31. táblázat
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 300 | H | C57H95N3O8 (949); 956 (M+Li+) |
| 301 | cr | C^Hjo^Og (1039); 1046 (M+Li+) |
| 302 1 | T | C76HI09N3Og (1191); 1198 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 303 | cXr | C64H10flClN3O8 (1073); 1080(M+Li+) |
| 304 | ch3 ός,. | C^HiosNjOj, (1067); 1074(M+Li+) |
| 305 | C65H103N3O9(1069); 1076(M+Li+) | |
| 306 | Cl | C^H^CljNjOg (1107); 1114 (M+Li+) |
| 307 | cr | C63Hi00N4O8 (1040); 1047 (M+Li+) |
| 308 | ocr | C68h103n3°8 (1089); 1096 (M+Li+) |
| 309 | ε70Η)05Ν3Ο8(1115); 1022(M+Li+) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 32. táblázatban szereplő (170/32) képletű vegyületeket állítjuk elő.
32. táblázat
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 310 | H | C57H95N3O8 (949); 956 (M+Li+) |
| 311 | cr | CMH|0|N3O8 (1039); 1046 (M+Li+) |
| 312 | T | C76H109N3O8 (1191); 1198 (M+Li+) |
| 313 | cx-cr | C64H100C1N3°8(I073)l 1080(M+LÍ+) |
| 314 | Jk*3 óu | C66Hio,sN308(1067); 1074(M+Li+) |
| 315 | xr | C65H10jNjO9 (1069); 1076 (M+LC) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LíJ) |
| 316 | Cl | CmH99C12N3O8(1107); 1114 (M+Li+) |
| 317 | X | CwHjpoNaOs (1040); 1047 (M+Li+) |
| 318 | ar | C68HiO3N3°8 (1089); 1096(M+Li+) |
| 319 | xo | C70Hl05NjOg(1115); 1122 (M+Li*) |
A 169. és 170. példa szerint eljárva a 33. táblázatban szereplő (170/33) képletű vegyületeket állítjuk elő.
33. táblázat
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 320 | H | C57H95N,O7 (933); 940 (M+Li+) |
| 322 | X | CMH10|N3O7 (1023); 1030 (M+Li+) |
| 323 | C76H109N?O7 (1171); 1082 (M+Li+) | |
| 324 | cXr | ε^Η,οοΟΙΝ,Ο,ίΙΟδ?); 1064 (M+Li+) |
| 325 | CHj | Ο^Η,θ,Ν,Ο,ίΙΟδΙ); 1O58(M+Li+) |
| 325 | ,,rr | C65H10jNjO8 (1053); 1060 (M+Li+) |
| 326 | Cl cX | C^H^CliNjOi (1091); 1098 (M+Li+) |
| 327 | X | ¢¢.^,^0,(1024): 1031 (M+Li+) |
| 328 | ox | CmH,0jN3O7(1073); I080(M+Li+) |
| 329 | XO | C70H105N3O7 (1099); 1106 (M+LU) |
HU 211 900 A9
330. példa g (17 mmol) „ 1. példa” képletű vegyületet 10 ml etanollal készített oldatához 50 ml IN nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Utána 100 g nátrium-dihidrogén- 5 foszfitot adagolunk, és az elegyet intenzíven keverjük 15 percen át, majd etil-acetát és etanol 5:1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük és leszivatjuk. 9,08 g (15,8 mmol, 93%) „330. példa” képletű vegyületet kapunk.
C3,HJ0O5 (574), MS (FAB, 2-NBA/LiCl): 581 (M+Li+).
A 330. példával analóg módon a 34—37. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.
34. táblázat (330/34) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCI vagy LiJ) |
| 331 | cr | C31H46O5 (498); 505 (M+Li+) |
| 332 | T | C43H54O5 (650); 657 (M+Li+) |
| 333 | C3,H45C1O5 (532); 539 (M+Li+) | |
| 334 | C33H50Os (526); 533 (M+Li+) | |
| 335 | Cl | C^H^CLO, (566); 573 (M+Li+) |
| 336 | ,,cXT | C32H48O6 (528); 535 (M+Li+) |
| 337 | cr | C^lUjNO; (499); 506 (M+Li+) |
| 338 | ΘΧ | C35H48O5 (538); 545 (M+Li+) |
35. táblázat: (330/35) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 339 | CT | CjiH^ (482); 489 (M+Li+) |
| 340 | cw | C43H54O4 (634); 641 (M+Li+) |
| □ |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCI vagy LiJ) |
| 341 | C3,H45C1O4 (516); 523 (M+Li+) | |
| 342 | ch3 6?,., | C33H50O4 (510); 517 (M+Li+) |
| 343 | Cl | CQH^CLCL (550); 557 (M+Li+) |
| 344 | »3coXr | C32H48O5 (512); 519 (M+Li*) |
| 345 | ΟψΟ | C30H45NO4 (483); 490 (M+Li+) |
| 346 | •XO | C35H4gO4 (522); 529 (M+Li+) |
| 347 _ | C37H50O4 (558); 565 (M+Li+) |
36. táblázat: (330/36) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 348 | CT | C3iH46O4 (482); 489 (M+Li+) |
| 349 | C43H54O4 (634); 641 (M+Li+) | |
| 350 | „<r | C3|H45CIO4 (516); 523 (M+Li+) |
| 351 | ch3 6?„, | C33H50O4 (510); 517 (M+Li*) |
| 352 | Cl «JÓT | C3|H44CI2O4 (550); 557 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 353 | »3cXr | C32H48O5 (512); 519 (M+Li+) |
| 354 | CTG | C30H45NO4 (483); 490 (M+Li+) |
| 355 | xo | C35H48O4 (522); 529 (M+Li+) |
| 356 | C37H5(1O4 (558); 565 (M+Li+) |
37. táblázat: (330/37) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 357 | cr | C3iH46O3 (466); 473 (M+Li+) |
| 358 | C43H54O3 (618); 625 (M+Li*) | |
| 359 | »xr | C31H45C1O3 (500); 507 (M+Li*) |
| 360 | ÓC., | C33H50O3 (494); 501 (M+Li*) |
| 361 | Cl cXr | C3|H44C12O3 (534); 541 (M+Li*) |
| 362 | C32H48O4 (496); 503 (M+Li*) | |
| 363 | T | C30H45NO3 (467); 474 (M+Li*) |
| 364 | CCr | C35H48O3 (506); 513 (M+Li*) |
| 365 | cco | C37H50O3 (542); 549 (M+Li*) |
HU 211 900 A9
366. példa
a) lépés
574 mg (1 mmol) „330. példa” szerinti vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C-on 108 μΐ (1,1 mmol) kJórhangyasav-etilésztert adunk. Az elegyet 0 5 ’C-on 15 percen át keveijük, utána 465 mg (1 mmol) „139. példa” képletű vegyületet adagolunk szilárd halmazállapotban, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Utána a reakcióoldatot 10 ml 1 n sósav-oldatba öntjük és erélyesen összekeverjük vele, ezt követően 10 etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat NaHCO3-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószen elpárologtatjuk. A maradékot kovasavgélen flash-kromatografáljuk etil-acetát és etanol 9.1 arányú elegyével. 755 g (0,74 mmol 74%) „366. példa” képletű vegyületet kapunk.
CmH95NO5 (1021), MS (FAB, 2-NBA/LiCl): 1028 (M+Li+).
b) lépés: elszappanosítás
367. példa
715 mg (0,7 mmol) „366. példa” szerinti vegyület 10 ml etanollal és 5 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, utána 10 g nátriunl-dihidrogén-foszfáttal 10 percen át erélyesen elegyítjük, majd etil-acetátés etanol 3:1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük, majd leszivatjuk. 670 mg (0,67 mmol, 95%) „367. példa” szerinti vegyületet kapunk. C^H^NO, (1007), MS (FAB, 2XBA/LÍC1): 1014 (M+Li+). 368. példa
1024 mg (1,1 mmol) ,369. példa” szerinti vegyület 5 ml etanollal készített oldatát 200 mg 10%-os palládiumcsontszén jelenlétében szobahőmérsékleten 1 órán áthidro15 génlégkör alan rázzuk. A katalizátort kiszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etanol 1:1 arányú elegyével. 780 mg (0,92 mmol, 84%) ,368. példa” szerinti vegyületet kapunk.
C50H83NO9 (841), MS (FAB, 2-NBA/LiCl): 848 20 (M+Li+).
A 366/367. példához analóg módon az alábbi 38. táblázatban szereplő (367/38) képletű vegyületeket állítjuk elő.
38. táblázol: (367/38) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 369 | cr | C57H89NO9 (931); 938 (M+Li+) |
| 370 | C69H97NO, (1083); 1090(M+Li+) | |
| 371 | cjor | C57H88C1NO9 (965); 972 (M+Li+) |
| 372 | CHj | C59H93NO9 (959); 966 (M+Li”) |
| 373 | ,3cXr | C58H91NO|q (961); 968 (M+Lí*) |
| 374 | Cl «jón | C57H87C12NO9 (999); 1006 (M+Li+) |
| 375 | CT | C5éH8sN2O9 (932); 939 (M+Li+) |
| 376 | ar | C6IH91NO9 (981); 988 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 39. táblázatban szereplő (368/39) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
39. táblázat: (368/39) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 377 | H | CsoHgjNOg (825); 832 (M+Li+) |
| 378 | OO | CJ7H89NO8 (915); 922 (M+Li+) |
| 379 | OX | C63H93NO8 (991); 998 (M+Li+) |
| 380 | C69H97NO8 (1067); 1074 (M+Li+) | |
| 381 | ,xr | C57H88C1NO8 (949); 956 (M+Li+) |
| 382 | ch3 00,3 | C58H94NO8 (943); 950 (M+Li+) |
| 1 383 | Cl „X | C57H87C12NO8 (983); 990 (M+Li+) |
| 384 | C58H9]NO9 (945); 952 (M+Li+) | |
| 385 | x | C56H88N2O8 (916); 923 (M+Li+) |
| 386 | ox | C61H9|NO8 (965); 972 (M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 40. táblázatban szereplő (368/40) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
40. táblázat: (368/40) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 387 | H | C50Hg3NO8 (825); 832 (M+Li+) |
| 388 | On | C57H89NO8 (915); 922 (M+Li+) |
| 389 | 0^0 | C63H93NO8 (991); 998 (M-t-Li*) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 390 | T | C69H97NO8 (1067); 1074 (M+Li+) |
| 391 | C57H88C1NO8 (949); 956 (M+Li*) | |
| 392 | ch3 ÓC, | C59H9.,NO8 (943); 950 (M+Li*) |
| 393 | Cl | C57H87CI2NO8 (983); 990 (M+Li+) |
| 394 | C58H91NO9 (945); 952 (M+Li*) | |
| 395 | C56H88N2O8 (916); 923 (M+Li*) | |
| 396 | C61H9|NO9 (965); 972 (M+Li*) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 41. táblázatban szereplő (368/41) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
41. táblázat: (368/41) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCI vagy LiJ) |
| 397 | H | C5oHg3N07 (809); 816 (M+Li*) |
| 398 | cr | C57H89NO7 (899); 906 (M+Li+) |
| 399 | C6íH9JNO7 (975); 982 (M+Li+) | |
| 400 | T | C69H97NO7 (1051); 1058 (M+Li*) |
| 401 | .XT | C57H88C1NO7 (933); 940 (M+Li*) |
| 402 | CjjH^NO, (927); 934 (M+Li*) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCI vagy LiJ) |
| 403 | C57H87C12NO7 (967); 974 (M+Li+) | |
| 404 | C58H9INO8 (929); 936 (M+Li+) | |
| 405 | CG | C56Hg8N2O7 (900); 907 (M+Li+) |
| 406 | ocr | C6IH91NO7 (949); 956 (M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 42. táblázatban szereplő (368/42) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
42. táblázat: (368/42) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCI vagy LiJ) |
| 407 | H | C50H83NO8 (825); 832 (M+Li+) |
| 408 | G | C57H89NO8 (915); 922 (M+Li+) |
| 409 | cCc | C63H93NO8 (991); 998 (M+Li+) |
| 410 | C69H97NO8 (1067); 1074 (M+Li+) | |
| 411 | xr | C57H88C1NO8 (949); 956 (M+Li+) |
| 412 | CHj ö? CHj | C59H94NO8 (934); 950 (M+Li+) |
| 413 | Cl cXr | C57H87C12NO8 (983); 990 (M+Li+) |
| 414 | „.XT | C58H9]NO9 (945); 952 (M+Li+) |
| 415 | 0 | C56H88N2O8 (916); 923 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | R' | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 416 | CX | C61H9)NO8 (965); 972 (M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 43. táblázatban szereplő (368/43) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
43. táblázat: (368/43) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 417 | H | C5oH8,N07 (809); 816 (M+Li*) |
| 418 | X | CjjHggNCh (899); 906 (M+Li+) |
| 419 | ox | C63H93NO7 (975); 982 (M+Li*) |
| 420 | C69H97NO7 (1051); 1058 (M+Li*) | |
| 421 | cxX | C57H88C1NO7 (933); 942 (M+Li*) |
| 422 | CHj CC | C59H94NO7 (927); 934 (M+Li*) |
| 423 | Cl X | C57H87CI2NO7 (967); 974 (M+Li*) |
| 424 | KjC0^ | C58H9|NO8 (929); 936 (M+Li*) |
| 425 | X | C56H88N2O7 (900); 907 (M+Li*) |
| 426 | ox | C6|H9,NO7 (949); 956 (M+Li*) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 44. táblázatban szereplő (368/44) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
44. táblázat: (368/44) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 427 | H | C5oH83N07 (809); 816 (M+Li*) |
| 428 | X | C57H89NO7 (899); 906 (M+Li*) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 429 | OX) | C63H93NO7 (975); 982 (M+Li+) |
| 430 | T | C69H97NO7 (1051); 1058 (M+Li+) |
| 431 | „cn | C57H88C1NO7 (933); 943 (M+Li+) |
| 432 | T3 όζ, | C59H94NO7 (927); 934 (M+Li+) |
| 433 | ex „ér | C57H87CI2NO7 (967); 974 (M+Li+) |
| 434 | „3=xr | C58H91NO8 (929); 936 (M+Li+) |
| 435 | ζΤ | CS6H88N2O7 (900); 907 (M+Li+) |
| 436 | C61H9|NO7 (949); 956 (M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 45. táblázatban szereplő (368/45) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
45. táblázat: (368/45) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 437 | H | C50Hg3NO6 (793); 800 (M+Li+) |
| 438 | cr | C57H89NO6 (883); 890 (M+Li+) |
| 439 | C63H93NO6 (959); 966 (M+Li+) | |
| 440 | T | C69H97NO6 (1035); 1042(M+Li+) |
| 441 | ci-0 | C57H88C1NO6 (917); 924 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 442 | ÓC, | C59H94NO6 (911); 918 (M+Li+) |
| 443 | ^8 | C57H87C12NO6 (951); 958 (M+Li+) |
| 444 | C58H9]NO7 (913); 920 (M+Li+) | |
| 445 | R | C56H88N2O6 (884); 891 (M+Li+) |
| 446 | C6iH91NO6 (933); 940 (M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 46. táblázatban szereplő (368/46) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
46. táblázat: (368/46) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 447 | H | CwHg,NO, (825); 832 (M+Li+) |
| 448 | cr | C57H89NO8 (915); 922 (M+Li+) |
| 449 | (PO | C63H93NO8 (991); 998 <M+Li+) |
| 450 | C69H97NO8 (1067); 1074 (M+Li+) | |
| 451 | „xr | C57H88C1NO8 (949); 956 (M+Li+) |
| 452 | <fc, | C58H94NO8 (943); 950 (M+Li+) |
| 453 | Cl .Xr | C57H87C12NO8 (983); 990 (M+Li+) |
| 454 | XT | C58H9,NO9 (945); 952 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 455 | CT | C56H88N2O8 (916); 923 (M+Li+) |
| 456 | C6,H9|NO8 (965); 972 (M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 47. táblázatban szereplő (368/47) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
47. táblázat: (368/47) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 457 | H | C5oH83N07 (809); 816 (M+Li+) |
| 458 | Cr | CsvHgjNO, (899); 906 (M+Li+) |
| 459 | oTo | C63H93NO7 (975); 982 (M+Li+) |
| 460 | C69H97NO7 (1051); 1058 (M+Li+) | |
| 461 í | «xr | C57H88C1NO7 (933); 940 (M+Li+) |
| i 462 I | C59H94NO7 (927); 934 (M+Li+) | |
| 463 | C57H87C12NO7 (967); 974 (M+Li+) | |
| 464 | C58H9INO8 (929); 936 (M+Li+) | |
| 465 | ír | C5ÉH88N2O7 (900); 907 (M+Li+) |
| 466 | or | C6]H9|NO7 (949); 956 (M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 48. táblázatban szereplő (368/48) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
HU 211 900 A9
48. táblázat: (368/48) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 467 | H | CsoHgjNO, (809); 816 (M+Li+) |
| 468 | cr | C57H89NO7 (899); 906 (M+Li+) |
| 469 | C63H93NO7 (975); 982 (M+Li+) | |
| 470 | T | C69H97NO7 (1051); 1058 (M+Li+) |
| 471 | cXr | CS7H88C1NO7 (933); 940 (M+Li+) |
| 472 | C59HMNO7 (927); 934 (M+Li+) | |
| 473 | „Júr | C57H87C12NO7 (967); 974 (M+Li+) |
| 474 | „coXr | C58H„NO8 (929); 936 (M+Li+) |
| 475 | cr | C56H88N2O7 (900); 907 (M+Li+) |
| 476 | CCr | C6|H91NO7 (949); 956 (M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 49. táblázatban szereplő (368/49) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
49. táblázat: (368/49) képlelű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 477 | H | CjoHgjNOf, (793); 800 (M+Li+) |
| 478 | cr | C57H89NO6 (883); 890 (M+Li+) |
| 479 | C63H93NO6 (959); 966 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 480 | C69H97NO6 (1035); 1042 (M+Li+) | |
| 481 | C57H88C1NO6 (917); 924 (M+Li*) | |
| 482 | CHj ός | C59H94NO6 (911); 918 (M+Li*) |
| 483 | jir | C57H87C12NO6 (951); 958 (M+Li*) |
| 484 | C58H91NO7 (913); 920 (M+Li*) | |
| 485 | cr | C56H88N2O6 (884); 891 (M+Li*) |
| 486 | C61H91NO6 (933); 940 (M+Li*) |
A 366.. 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 50. táblázatban szereplő (368/50) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
50. táblázat: (368/50) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 487 | H | C50H83NO7 (809); 816 (M+Li*) |
| 488 | Cr | C57Hg9NO7 (899); 906 (M+Li*) |
| 489 | ΟΛΟ | C63H93NO7 (975); 982 (M+Li*) |
| 490 | T | C69H97NO7 (1051); 1058 (M+Li*) |
| 491 | C57H88C1NO7 (933); 940 (M+Li*) | |
| 492 | ÓC | C59HwNO- (927); 934 (M+Li*) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 493 | Cl „X | C57H87C12NO7 (967); 974 (M+LU) |
| 494 | C58H91NO8 (929); 936 (M+Li+) | |
| 495 | X | C56HggN2O7 (900); 907 (M+Li+) |
| 496 | OT | Cé]H9|NO7 (949), 956 (M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 51. táblázatban szereplő (368/51) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
51. táblázat: (368/51) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB. 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 497 | H | C50H83NO6(793); 800 (M+Li+) |
| 498 | X | C57H89NO6 (883); 890 (M+Li+) |
| 499 | Xo | C63H93NO6 (959); 966 (M+Li+) |
| 500 | C69H97NO6 (1035); 1042 (M+Li+) | |
| 501 | „X | C57H88C1NO6 (917); 924 (M+Li+) |
| 502 | CHj CHj | C59H94NO6 (911); 918 (M+Li+) |
| 503 | Cl X | C57H87C12NO6 (951); 958 (M+Li+) |
| 504 | „jx | C58H91NO7 (913); 920 (M+Li+) |
| 505 | X | C56H88N2O6 (884); 891 (M+LF) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 506 | ΘΓ | C6,H91NO6 (933); 940 (M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 52. táblázatban szereplő (368/52) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
52. táblázat: (368/52) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 507 | H | Cv)HS3NO6 (793); 800 (M+Li+) |
| 508 | Cn | C57H89NO6 (883); 890 (M+Li+) |
| 509 | 0^0 | C63H93NO6 (959); 966 (M+Li+) |
| 510 | C69H97NO6 (1035); 1042 (M+Li+) | |
| 511 | =xr | C57H88C1NO6 (917); 924 (M+Li+) |
| 512 | C59H94NO6 (911); 918 (M+Li+) | |
| 513 | Cl | C57H87C12NO6 (951); 958 (M+Li*) |
| 514 | CJ8H91NO7 (913); 920 (M+Li+) | |
| 515 | on | C56H88N2O6 (884); 891 (M+Li+) |
| 516 | ar | C6IH9,NO6 (933); 940 (M+Li+) |
A 366., 367. és 368. példa szerint eljárva az alábbi 53. táblázatban szereplő (368/53) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
53. táblázat: (368/53) képletű vegyületek
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 517 | H | CjoH83N03 (777); 784 (M+Li+) |
| 518 | Cr | C57H89NO5 (867); 874 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | R1 | MS (FAB. 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 519 | C63H93NO5 (943); 950 (M+Li+) | |
| 520 | T | C69H97NO5 (1019); 1026 (M+Li*) |
| 521 | „xr | C57H88C1NO5 (901); 908 (M+Li+ |
| 522 | *4. | (895); 902 (M+Li*) |
| 523 | Cl C,JP | C;7H87C12NO5 (935); 942 (M+Li*) |
| 524 | C58H9iNO6 (897); 904 (M+Li*) | |
| 525 | cr | C^H^NSOj (868); 875 (M+Li*) |
| 526 | GCT | C6IH91NO5 (917); 924 (M+Li*) |
527. példa
116 mg (0,1 mmol) „170. példa” jelű vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 28,2 pl (0,2 mmol) trietil-amint adunk, az elegyet 0 C-ra hűtjük, és 14,5 μΐ klórhangyasav-etilészter adagolása után az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Utána 44 mg (0,35 mmol) taurin 3 ml O,1N nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét csepegtetjük hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 10 g nátrium-dihidrogén-foszfáttal elegyítjük és etil-acetát és etanol 4; 1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etilacetát és etanol 3:2 arányú elegyével. 76 mg (0,06 mmol, 60%) „527. példa” képletű vegyületet kapunk.
C72H1)0N4SO13 (1270) MS (FAB, 2-NBA/LiCl): 1277 (M+Li+).
Az 527. példához analóg módon a 18-33. táblázatokban szereplő vegyületeket taurin-konjugátummá alakítjuk.
528. példa
116 mg (0,1 mmol) „170. példa” jelű vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 28,2 μΐ (0,2 mmol) trietil-amint adunk, az elegyel 0 C-ra hűtjük, és
14.5 μ] klórhangyasav-etilészter adagolása után az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Utána
26.5 mg (0,35 mmol) glicin 3 ml O,1N nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét csepegtetjük hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 10 g nátrium-dihidrogén-foszfáttal elegyítjük és etilacetát és etanol 4:1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etanol 3:2 arányú elegyével. 74 mg (0,0606 mmol, 60,6%) „528. példa” képletű vegyületet kapunk.
C72H,o8N4012 (1220) MS (FAB, 2-NBA/LiCI):
1227 (M+Li+).
Az 528. példához analóg módon a 18-33. táblázatokban szereplő vegyületeket glicin-konjugátummá alakítjuk.
529. példa
202 mg (0,2 mmol) „367. példa” jelű vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 56,5 μΐ (0,4 mmol) trietil-amint adunk, az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és μΐ (0,3 mmol) klórhangyasav-etilészter adagolása után az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át ke44
HU 211 900 A9 verjük. Utána 88 mg (0,7 mmol) taurin 6 ml O,1N nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét csepegtetjük hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 20 g nátrium-dihidrogén-foszfáttal elegyítjük és etil-acetát és etanol 4:1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etanol 3:2 arányú elegyével. 194 mg (0,17 mmol, 87%) „529. példa” képletű vegyületet kapunk.
C^H^NjSO,, (1114) MS (FAB, 2-NBA/LiCl): 1121 (M+Li+).
Az 529. példához analóg módon a 18-33. táblázatokban szereplő vegyületeket taurin-konjugátummá alakítjuk.
530. példa
202 mg (0,2 mmol) „367. példa” jelű vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 56,5 μΐ (0,4 mmol) trietil-amint adunk, az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és 29 μΐ (0,3 mmol) klórhangyasav-etilészter adagolása után az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Utána 53 mg (0,7 mmol) taurin 6 ml O,1N nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét csepegtetjük hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 20 g nátrium-dihidrogén-foszfáttal elegyítjük és etil-acetát és etanol 4:1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és etanol 3:2 arányú elegyével. 181 mg (0,17 mmol, 85%) „530. példa képletű vegyületei kapunk.
C65H95N2Ol0 (1064) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 1071 (M+Li+).
Az 530. példához analóg módon a 38-53. táblázatokban szereplő vegyületeket glicin-konjugátummá alakítjuk.
531. példa
565 mg (1 mmol) ,’,165. példa” képletű vegyület 20 ml tetrahidrofurán és 5 ml trietil-amin elegyével készített oldatához 0 *C-on 96 μΐ (1 mmol) klórhangyasavetilésztert adunk, és az elegyet 0 C-on 15 percen át keveijük. Ezt követően 465 mg (1 mmol) „139. példa” képletű vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk cseppenként. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd In sósav-oldatba öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített NaHCCL-oldattal mossuk majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát és metanol 5:1 arányú elegyével. 608 mg (0,601 mmol, 60,1%) „531. példa” képletű vegyületet kapunk.
CjrH^NjOu (1012) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 1019 (M+Li+).
532. példa
300 mg (0,296 mmol) „531. példa” képletű vegyület 10 ml etanollal készített oldatához 1 ml IN nátriumhídroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 6 g nátrium-dihidrogénfoszfáttal 15 percen át erélyesen elegyítjük. Az elegyet etil-acetát és etanol 4:1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük, majd leszívatjuk. 268 mg (0,272 mmol, 92%) „532. példa” képletű vegyületet kapunk.
C56H92N2O12 (984) MS (FAB, 3-NBA/LiCl):991 (M+Li+).
Az 531. és 532. példához analóg módon az alábbi 54. táblázatban szereplő (532/54) képletű vegyületeket állítjuk elő.
54. táblázat: (532/54) képletű vegyületek
| Példa | G2 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 533 | HO CH, ..X- | ε56Η92Ν2Ο|| (968): 975 (M+LL) |
| 534 | C56H92N20i, (968); 975 (M+Li+) | |
| 535 | ..X: | Cj6H92N2O](j(952); 959 (M+LU) |
Az 531. és 532. példához analóg módon az alábbi 55. táblázatban szereplő (532/55) képletű vegyületeket állítjuk elő.
HU 211 900 A9
55. táblázat: (532/55) képletű vegyületek
| Példa | G2 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | ||
| HO | & | |||
| 536 | .né _o „ | t> | OK | C56H92N2°10 (952); 959 (M+Li+) |
| 537 | a | p | CH | C56H92N2O10 (952); 959 (M+Li+) |
| 0 | ||||
| 538 | at, fal Γ 1BJ * | at | C56H92N2O9 (936); 943 (M+Li+) | |
Az 531. és 532. példához analóg módon az alábbi 56. táblázatban szereplő (532/56) képletű vegyületeket állítjuk elő.
56. táblázat: (532/56) képletű vegyületek
| Példa | G2 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LU) |
| 539 | C56H92N2O|0 (952); 959 (M+Li+) | |
| 540 | C56H92N2O9 (936); 943 (M+Lí+) |
Az 531. és 532. példához analóg módon az alábbi 57. táblázatban szereplő (532/57) képletű vegyületet állítjuk elő.
57. táblázat: (532/57) képletű vegyület
| Példa | G2 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
| 541 | z'F· • 0 H | at | C5éH92N2O8 (920); 927 (M+Li+) |
Az X csoport további variálása érdekében az alábbi 58. táblázatban összefoglak (X/58) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
58. táblázat: (X/58) általános képletű vegyületek
| Példa | X |
| 542 | Jch2), Ρ h Η H 'o (CH2>4 |
HU 211 900 A9
| Példa | X |
| 543 | JCK2)5 5 H -NZ H H B >CK2)f |
| 544 | <αί216. 5 Λ Η Η Η O <CH2>5 |
| 545 | -X ----------ΧΝ\ / Η Η 0 (CH2)3 |
| 546 | ^ÍCHjHo 5L . « ’íl Η 0 |
| 547 | Η Η ό |
| 548 | .(rai>10. 9 -Γ Ji Β Η ο |
| 549 | 0 Η XCH2)g— °\/\ χΑχ ή ο |
| 550 | |
| 551 | k |
| 552 | ípsxXt^0^ |
| 553 | - jf- (CH2) |
| 554 | vegyi kötés |
| 555 | |
| 556 | ft o yo’a’r' y®2’ * Α/χκ-χΖ 1 S |
| 557 | 0 /WF‘ dCH2)4 i 5 |
HU 211 900 A9
Az 59. táblázat olyan 58. táblázat szerinti vegyületeket mutat, amelyekben az Lb L2 és L3 szubsztituenst is variáltuk.
59. táblázat
| Példa | X | L, | L2 | L3 |
| 558 | ί,4 i2 ö x<c2ű | H- | ch3- | CHj- |
| 559 | Lj L2 0 XCH2)4 | ch3- | H- | c3h^ |
| 560 | Li Lj δ ce»2>* | H- | H- | C5Hl 1 |
| 561 | ΛΑζνϊΙ Li l2 δ | C3H7- | H- | G |
| 562 | Li Lj δ >CK2>; | H- | G | |
| 563 | Lí L2 δ 1¾¼ | ch3- | c2h5- | C2H5~ |
| 564 | Lj L2 δ \CH2)4 | c2h5- | Cl fr | CHj- |
Az alábbi 60. táblázat néhány dimer epesav-származék IC50- és IC50Na-értékeit mutatja.
60. táblázat
| Példa sorszáma | ic50 | ICjqNs |
| 527 | 20 | 10 |
| 191 (taurinkonjugátum) | 18 | 14 |
| 170 | 25 | 14 |
| 528 | 26 | 16 |
| 191 (glicinkonjugátum) | 27 | 18 |
| 172 (taurinkonjugátum) | 32 | 20 |
| 368 (glicinkonjugátum) | 48 | 16 |
| 368 | 45 | 18 |
| 369 (taurinkonjugátum) | 50 | 18 |
| 369 | 55 | 20 |
| 191 | 58 | 29 |
| 531 | >50 | 18 |
| 532 | 30 | 10 |
565. példa g (123 mmol) dezoxikólsav-metilészter 300 ml piridinnel készíteti oldatát 5 ’C-ra hűtjük, keverés köz40 ben cseppenként 15 ml (193 mmol) metánszulfonilkloridot adagolunk és az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Utána a reakcióelegyet vízre öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografál45 juk etil-acetáttal. 29,5 g (49%) „565. példa” képletű vegyületet kapunk.
C^H^AS (484) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 491 (M+Li+).
566. példa
28,0 g (57,8 mmol) „565. példa” képletű vegyület 350 ml dimetilformamiddal készített elegyét 7,5 g (115 mmol) nátrium-azid jelenlétében 130 ’C-on 1,5 órán át keveijük. Az elegyet vízre öntjük és etilacetáttel extra55 háljuk. A szerves fázist szárítjuk és betöményítjük, majd kovasavgélen át szűrjük (ciklohexán;etil-acetát = 1:1). 18,5 g (74%) „566. példa” képletű vegyületet kapunk.
C25H4,N3O3 (431) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 438 (M+Li+).
HU 211 900 A9
567. példa
5,0 g (11,6 mmol) „566. példa” szerinti vegyület 150 ml etil-acetáttal készített oldatát szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 0,5 g 10%-os palládium/csontszén jelenlétében hidrogénezzük. A nyers terméket kovasavgélen metanollal, majd metanol és trietilamin 98:2 arányú elegyével kromatografálva 3,1 g (66%) „567. példa” képletű vegyületet kapunk.
C25H43NO3 (405) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 412 (M+Li+).
Az 565-567. példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
kromatografálva 4,3 g (83%) „572. példa” képletű vegyületet kapunk.
C25H41N3O3 (431) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 438 (M+Li+).
573. példa
Az 567. példához analóg módon az 572. példa szerinti vegyületből az „573. példa” képletű vegyületet állítjuk elő.
C25H43NO3 (405) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 412 (M+Li+).
| MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
| 568. példa | C25H43NO3; 412 (M+Li+) 405 |
| 569. példa | C15H43NO2; 396 (M+Li+) 389 |
570. példa
5,75 g (0,25 mól) nátrium 400 ml metanollal készített oldatát 14.4 g (28,4 mmol) 3a,7p-diacetoxi-kolánsavmetilészter 100 ml metanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Utána az elegyet telített nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal hígítjuk és etilacetáttal többszörösen extraháljuk. Az egyesített szerves fázisok szárítása és bepárlása után 1,18 g (90%) „570. példa” szerinti vegyületet kapunk, amelyet tisztítás nélkül tovább alakítunk.
C27H44NO5 MS (FAB, 3-NBA/LiCl); 455 (M+Li+).
571. példa
Az 565. és 566. példa szerint állítjuk elő az „571. példa” képletű vegyületet.
C27H43N,O4 (473) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 480 (M+Li+).
572. példa
5,7 g (12,0 mmol) 571. példa szerinti vegyületet 300 ml 2 M metanolos nátrium-metilát-oldatban viszszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Az elegyet a 570. példa szerint dolgozzuk fel. A terméket kovasavgélen ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével
574. példa
1,0 g (2,45 mmol) kólsav, 1,03 g (2,45 mmol) 3P-amino-7a, 12a-dihidroxi-kolánsav-metilészter és 550 mg (4,07 mmol) hidroxibenzotriazol 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük. A 0 ‘C-ra lehűtött elegyhez 610 mg (2,96 mmol) diciklohexil-karbodiimid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és a keverést szobahőmérsékleten 12 órán át folytatjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatog25 rafáljuk kloroformm és metanol 9:1 arányú elegyével. Hozam: 1,2 g (60%) „574. példa” képletű vegyület.
C49H81NO8 (811) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 418 (M+Li+).
575. példa
530 mg (0,65 mmol) 574. példa szerinti vegyület 10 ml etanollal és 2 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük.
Víz adagolása után az alkoholt ledesztilláljuk, és a vizes oldatot 1,3 ml 2n sósav-oldattal savanyítjuk. A csapadékot leszivatjuk és szárítjuk. 510 mg (98%) „575. példa” képletű vegyületet kapunk.
C48H7SNOg (797) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 804 (M+Li+).
Az 574/575. példa szerint az alábbi 61. táblázatban szereplő (576/61) képletű vegyületeket állítjuk elő.
61. táblázat
| Példa | G1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
| 576 | .X | HO X | C48H79NO7 (781); 788 (M+Li+) |
| 577 | M 0' | XX 'OH | C48H79NO7 (781); 788 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | G1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
| 578 | X | rx | C48H79NO7 (781); 788 (M+Li*) |
| HoA | |||
| 579 | 7 mO | r· | C48H79NO6 (765); 772 (M+Li*) |
Az 574/575. példa szerint az alábbi 62. táblázatban szereplő (575/62) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. 62. táblázat
| Példa | G' | MS (FAB, 3-NBA/LiCI vagy LiJ) | ||
| 580 | H 0'' | HO *ΌΗ | C48H79NO7 (781); 788 (M+Li*) | |
| 581 | x H 0 | HO γ íX | C48H79NO6 (765); 772 (M+Li*) | |
| 582 | X HO'* | C48H79NO6 (765); 772 (M+Li*) | ||
| 583 | H O' | rc | X | C48H79NO6 (765); 772 (M+Li*) |
| 584 | c HO | X | C48H79NO5 (749); 756 (M+Li*) |
Az 574/575. példa szerint az alábbi 63. táblázatban szereplő (575/63) képletű vegyületeket állítjuk elő.
63. táblázat
| Példa | G1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 585 | HO γ\ OH | C48H79NO7 (781); 788 (M+Li*) |
HU 211 900 A9
| Példa | G1 | MS (FAB. 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
| ho | |||
| 586 | H 0’ | C48H79NO6 (765); 772 (M+Li+) | |
| 587 | ..iXA | C48H79NO6 (765); 772 (M+Li+) | |
| H 0 | rAA '-0 H | ||
| 588 | /SA· | C4gH79NO6 (765); 772 (M+Li+) | |
| HO | |||
| 589 | HO | rr J / | C48H79NOj (749); 756 (M+Li*) |
Az 574/575. példa szerint az alábbi 64. táblázatban szereplő (575/64) képletű vegyületeket állítjuk elő. 64. táblázat
| Példa | G1 | MS (FAB. 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | ||
| HO | ||||
| 590 | H Q‘ | C48H79NO7 (781); 788 (M+Li+) | ||
| 591 | HO | HO \ 1 | | Ja | C48H79NO6 (765); 772 (M+Li+) |
| 592 | H 0 | .,xi -0 H | C4BH79NO6 (765); 772 (M+Li+) | |
| 593 | H 0 ' | r | λ | C48H79NO6 (765); 772 (M+Li+) |
| 594 | ,,c | r | λ | C48H79NO5 (749); 756 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
Az 574/575. példa szerint az alábbi 65. táblázatban szereplő (575/65) képletű vegyületeket állítjuk elő.
65. táblázat
| Példa | G1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) | |
| 595 | HO 7 ι 1 | C48H79NO6 (765); 772 (M+Li+) | |
| H 0‘ | OH | ||
| HO Ϊ | |||
| 596 | HO4 | ΑγΧο^'χ | C48H79NO5 (749); 756 (M+Li+) |
| 597 | C48H79NO5 (749); 756 (M+Li+) | ||
| H 0· X- | Ax·», H | ||
| 598 | G | G5' | C48H79NO5 (749); 756 (M+Li+) |
| H 0 | A/>0 H | ||
| 599 | Η Ο-' | rAA 1 ' | C48H79NO4 (733); 740 (M+Li*) |
600. példa
15,0 g (31,5 mmol) 3β-(2-3ζί0ο-εΙοχί)-7α-ΰίάΓθχίkolánsav-metilészter 150 ml piridinnel készített oldatához 0 'C-on 25 ml (0,32 mól) metánszulfonsavkloridot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jeges vízre öntjük és etilacetáttal extra- 40 háljuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk ciklohexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével. 13,8 g (79%) „600. példa” képletű vegyületet kapunk.
CjgH^NAS (553) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 560 45 (M+Li+).
601. példa
16,8 g (237 mmol) KO2 és 7,2 g (27,2 mmol) 18-korona-6-nak 300 ml dimetil-szufoxiddal készített oldatát 50 szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 0 ’C-on 13,0 g (23,5 mmol) „600. példa képletű vegyület 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd újból 0 ’C-ra hűtjük. Az elegyet lassan telített NaCÍ-oldattal hígítjuk és 2N HCl-oldattal savanyítjuk. Többszörös etilacetátos extrahálás után a szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 130 ml metanol és 13 ml acetil-klorid oldatában észterezzük. Feldolgozás után a nyers terméket kovasavgélen kromatografáljuk (ciklohexán és etil-acetát 6:4 arányú elegye). Hozam: 5,65 g (51%) „601. példa” képletű vegyület.
C27H45N,O4 (475) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 482 (M+Li+).
602. példa
Az 567. példa szerint eljárva a 601. példa szerinti vegyületből a „602. példa” képletű vegyületet állítjuk elő.
C27H47NO4 (449) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 456 (M+Li+).
A 600-602. példa szerint az alábbi 66. táblázatban szereplő (602/66) képletű vegyületeket állítjuk elő.
66. táblázat
| Példa | β-Χ2 | a-X2 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 603 | H2N-(CH2)3-O- | H | C28H49NO4 (463); 470 (M+Li*) |
| 604 | H2N-(CH2)4-O- | H | C29H5)NO4 (477); 484 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
| Példa | β-Χ2 | α-χ2 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 605 | H2N-ÍCH2)5-O- | H | C30H53NO4 (491); 498 (M+Li*) |
| 606 | H2N-(CH2)6-O- | H | Cj,H55NO4 (505); 512 (M+Li*) |
| 607 | H 2N-(CH 2) i Q-Ο- | H | C2SH63NO4 (561); 568 (M+Li*) |
| 608 | H2N-(CH2)2-CHCH2)2-O- | H | C29H51NO5 (493); 500 (M+Li*) |
| 609 | h3c-ch-ch2-o- 1 nh2 | H | C28H49NO4 (463); 470 (M+Li*) |
610. példa
1,21 g (2,69 mmol) 602. példa szerinti vegyületből és 1,0 g (2,45 mmol) kólsavból 0,55 g (4,07 mmol) hidroxi-benzotriazollal és 0,61 g (2,96 mmol) diciklohexilkarbodimiiddel az 574. példa szerint eljárva 1,7 g (82%) „610. példa” képletű vegyületet kapunk.
C5,H85NO8 (839) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 836 (M+Li*).
611. példa
1,5 g (1,79 mmol) 610. példa szerinti vegyületet az 575. példában leírtak szerint elszappanosítunk. 1,14 g (77%) „611. példa” képletű vegyületet kapunk.
C50H93NO3 (825) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 832 (M+Li*).
A 610. és 611. példa szerint az alábbi 67. táblázatban szereplő (611/67) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
67. táblázat
| Példa | R> | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 612 | cr | C57H89NO8 (915); 922 (M+Li*) |
| 613 | C63H93NO8 (991); 998 (M+Li*) | |
| 614 | T | C69H97NO8 (1067); 1074 (M+Li*) |
| 615 | C 1 | C57H88C1NO8 (949); 956 (M+Li*) |
| 616 | H3C ός | C59H94NO8 (944); 951 (M+Li*) |
| 617 | Jh J | C58H91NO9 (945); 952 (M+Lí*) |
| 618 | c ι c | CJ7H87NO8 (983); 990 (M+Li*) |
| 619 | Cs«H88N2O8(916); 923 (M+Li*) | |
| 620 | CO | C6|H9]NO8 (965); 972 (M+Li*) |
HU 211 900 A9
A 610. és 611. példa szerint az alábbi 68. táblázatban szereplő (611/68) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
68. táblázat
| Példa | R1 | MS (FAB. 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 621 | H | C50H83NO7 (809); 816 (M+Li+) |
| 622 | cr | C57H89NO7 (899); 906 (M+Li+) |
| 623 | P | C63H93NO7 (975); 982 (M+Li+) |
| 624 | C69H97NO7 (1051); 1058 (M+Li*) | |
| 625 | „XT | C57H88C1NO7 (933); 940 (M+Li+) |
| 626 | X | C59H94NO7 (928); 935 (M+Li+) |
| 627 | C58H9,NO8 (969); 936 (M+Li+) | |
| 628 | C 1 „Jir | C57H87CI2NO7 <967>·· 974 (M+Li+) |
| 629 | C56H88N2O7 (900); 907 (M+Li+) | |
| 630 | ÖT |
HU 211 900 A9
A 610. és 611. példa szerint az alábbi 69. táblázatban szereplő (611/69) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
69. táblázat
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 631 | H | C50Hs3NO7 (809); 816 (M+Li+) |
| 632 | cr | C57H89NO7 (899); 906 (M+Li*) |
| 633 | c? | C63H93NO7 (975); 982 (M+Li*) |
| 634 | C69H97NO7 (1051); 1058 (M+Li*) | |
| 635 | C57H88CINO7 (933); 940 (M+Li*) | |
| 636 | H,C óc, | C59H84NO7 (928); 935 (M+Li*) |
| 637 | C58H9INO8 (929); 936 (M+Li*) | |
| 638 | cr | C56H88N2O7 (900); 907 (M+Li*) |
| 639 | C 1 | C57H87C12O7 (967); 974 (M+Li*) |
| 640 | CO | C6,H9,NO7 (949); 956 (M+Li*) |
HU 211 900 A9
A 610. és 611. példa szerint az alábbi 70. táblázatban szereplő (611/70) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
70. táblázat
| Példa | R1 | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 641 | H | C50H83NO7 (809); 816 (M+Li+) |
| 642 | C;7H89NO7 (899); 906 (M+Li+) | |
| 643 | c? | C63H93NO7 (975); 982 (M+Li+) |
| 644 | C69H97NO7 (1051); 1058 (M+Li”) | |
| 645 | θ’ C 1 | C57H88C1NO7 (933); 940 (M+Li”) |
| 646 | H.C ÓQ | C39H94NO7 (928); 935 (M+Li+) |
| 647 | .,„xr | C58H91NO8 (929); 936 (M+Li+) |
| 648 | C 1 | C57H87C12NO7 (967); 974 (M+Li+) |
| 649 | cr | C»H88N2O7 (900); 907 (M+Li+) |
| 650 | crr | C61H9,NO7 (949); 956 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
A 610. és 611. példa szerint az alábbi 71. táblázatban szereplő (611/71) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
71. táblázat
| Példa | R‘ | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 651 | H | C50H83NO6 (793); 800 (M+Li+) |
| 652 | cr | C57H89NO6 (883); 890 (M+Li+) |
| 653 | c | C63H93NO6 (959); 966 (M+Li+) |
| 654 | C69H97NO6 (1035); 1042 (M+Li+) | |
| 655 | C 1 | C57H88C1NO6 (917); 924 (M+Li+) |
| 656 | HjC ός | C59H94NO6 (912); 919 (M+Li+) |
| 657 | ....ír | C58H9,NO7 (913); 920 (M+Li+) |
| 658 | C 1 | C57H87C12NO6 (951); 958 (M+Li+) |
| 659 | cr | CjéHggNjOs (884); 891 (M+Li+) |
| 660 | ÖT | C6,H91NO6 (933); 940 (M+Li+) |
HU 211 900 A9
661. példa
200 mg (0,25 mmol) 575. példa szerinti vegyület és 0,052 ml (0,38 mmol) trietil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 C-on 0,036 ml (0,38 mmol) klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk. Az elegyet 15 percen át 0 ’C-on tartjuk, majd 66 mg (0,88 mmol) glicin 7,55 ml 0,1 N nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát adagoljuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Telített nátrium-dihidrogén-foszfát-oldat adagolása után az elegyet tetrahidrofuránnal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk kloroform, metanol és ecetsav 16:4:1 arányú elegyével. Hozam: 180 mg (84%) „661. példa” képletű vegyület.
CjoH^NjOj (854) MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 861 (M+Li+).
A 661. példával analóg módon a 61 -71. táblázatban szereplő vegyületeket glicin-származékká alakítjuk.
662. példa
300 mg (0,38 mmol) 611. példa szerinti vegyület és 0,19 ml (1,38 mmol) trietil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C-on 0,13 ml (1,36 mmol) klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk. Az elegyet 15 percen át 0 C-on tartjuk, majd 300 mg (2,4 mmol) taurin 12 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát adagoljuk. A 24 órán át szobahőmérsékleten tartott elegyet a 661. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 200 mg (59%) „662. példa” képletű vegyületet kapunk.
C,2H88N2O10S (932) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 939 (M+Li+).
A 662. példával analóg módon a 61 -71. táblázatban szereplő vegyületeket taurin-származékká alakítjuk.
663. példa
1,0 g (1,84 mmol) 137. példa szerinti vegyület, 170 mg (0.91 mmol) 4,4’-dihidroxi-bifenil és 400 mg (2,9 mmol) kálium-karbonát 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyét 60 ’C-on keveijük, majd vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk ciklohexán és etil-acetát 1:4 arányú elegyével. 340 mg (34%) „663. példa képletű vegyületet kapunk.
C^Hc^O,, (1082) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 1089 (M+Li+).
664. példa
A 663. példa szerinti vegyületet hidrolizálva a 664. példa szerinti vegyületet kapjuk.
C^HímOiz (1054) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 1061 (M+Li+).
665. példa
530 mg (1,16 mmol) 3-amino-7a,12a-dihidroxi-kolánsav-metilészter-hidroklorid, 600 ml (1,19 mmol) 7a,12cx-diacetoxi-3-ketokolánsav-metilészter és 180 mg (2,86 mmol) nátrium-cianobórhidrid 30 ml vízmentes metanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az elegyet vízhez öntjük, 0,1 N nátrium-hidroxid-oldattal pH 9-re állítjuk és etilacetáttal extraháljuk.
A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk ciklohexán, etil-acetát és trietil-amin 50:50:2 arányú elegyével. 360 mg (34%) „665. példa” képletű vegyületet kapunk.
CMH87NO,0 (909) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 916 (M+Li+).
666. példa
200 mg (0,22 mmol) 665. példa szerinti vegyületet 5 ml etanol és 10 ml 5N nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forralunk. Az alkoholt elpárologtatjuk, a maradékot IN sósavval savanyítjuk, és a kivált csapadékot leszivatjuk, majd szárítjuk. 170 mg (97%) „666. példa” képletű vegyületet kapunk.
C49H79NO8 (797) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 804 (M+Li+).
667. példa
1,0 g (1,98 mmol) 7a,12a-diacetoxi-3-ketokolánsav-metilészter, 130 mg (0,98 mmol) 1,2-diaminoetándihidroklorid és 300 mg (4,8 mmol) nátriumcianobórhidrid metanolos elegyét a 665. példa szerint reagáltatjuk. 740 mg (71%) „667. példa” képletű vegyületet kapunk.
C58H91NO12 (993) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 1000 (M+Li+).
668. példa
200 mg (1,93 mmol) 667. példa szerinti vegyületet a 666. példában leírtak szerint elszappanosítjuk. 140 mg „668. példa” képletű vegyületet kapunk (86%).
C5oHg4N208 (840) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 847 (M+Li+).
A 667. és 668. példa szerint eljárva a 72. táblázatban szereplő (668/72) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
72. láblázaí: (668/72) általános képletű vegyületek
| Példa | X | MS (FAB, 3-NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 669 | -(CHj)j- | C51HMN2Og (854); 861 (M+Li+) |
| 670 | -<ch2)6- | C54H92N2O8 (896); 903 (M+Li+) |
| 671 | -(CH2)12- | C50HiwN2O8 (980); 987 (M+Li+) |
| 672 | _(CH2)2-O- (CH2)2- | CJ2H88N2O9 (884); 891 (M+Li+) |
673. példa
4,0 g (9,8 mmol) kólsav, 1,0 g (5 mmol) 1,12-diaminododekán és 2,46 g (10 mmol) 2-etoxi-l-etoxikarbonil1,2-dihidrokinolin 80 ml toluollal készített elegyét viszszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk kloroform és metanol 6:1 arányú elegyével. 3,0 g (63%) „673. példa” képletű vegyületet kapunk.
HU 211 900 A9
CeoHiMHjOg (980), MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 987 (M+Li*).
A 673. példa szerint eljárva a 73. táblázatban összefoglalt (673/73) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
73. táblázat
| Példa | X | MS (FAB, 3NBA/LiCl vagy LiJ) |
| 674 | -NH-(CH2)3-NH- | C51H88N2O8 (856); 863 (M+Li*) |
| 675 | -NH-(CH2)6-NH- | Cj4H94N2O8 (898); 905 (M+Li*) |
| 676 | -NH-(CH2)3-NH- co-ch2ch2co-nh- (CH2)3-NH- | C58H!0N4O10(1012); 1019 (M+Li*) |
| 677 | -NH-(CH2)2-O- (CH2)2-O-(CH2)2-O- (CH^-NH- | C56H98N2O„ (974); (M+Li*) |
678. példa
150 ml vízmentes metanolhoz argon légkör alatt 2,2 g (0,055 mól) 60%-os nátriumhidrid-szuszpenziót, majd cseppenkét hűtés közben 9 ml (0,055 mól) cianometánfoszfonsav-dietilészter 50 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, utána 20,7 g (0,05 mól) 678A. képletű vegyület 300 ml metanollal készített oldatát adagoljuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1-2 órán át keverjük, a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizve. Az elegyet hidegben betöményítjük, majd víz és diklórmetán között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk.
Hozam: 17,5 g (82%) 678 MS (FAB, 3NBA/LiCI): 434 (M+Li*).
679. példa
A 678. példa szerint eljárva a 679A. képletű vegyületből a „679. példa” képletű vegyületet állítjuk elő.
Hozam: 49%, MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 434 (M+Li*).
Kromatográfiás tisztítás után 43%-os hozammal 679B. jelű (ki nem rajzolt) izomert kapunk, amely csak a kettőskötés elhelyezésében különbözik a 679. vegyülettől, és az alábbiakban leírt hidrogénezés során ugyanazt a végterméket adja, mint a 679. vegyület.
680. példa g (0,035 mól) 678, példa szerinti vegyület 500 ml metanollal készített oldatát 5 g 10%-os palládium-csontszén jelenlétében szobahőmérsékleten rázókacsában hidrogénezzük. A katalizátor elkülönítése után az elegyet betöményítjük és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Hozam; 13,7 g (91%) 680. képletű vegyület, amely a 684. példa szerinti elemzés alapján 3a-izomer.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 436 (M+Li*).
681. példa
A 680. példa szerint állítjuk elő a „681. példa” képletű vegyületet a 679. példa szerinti vegyületből. Hozam: 85%, MS (FAB, 3-NBA/LiCl); 436 (M+Li*) (a 685. példa alapján 3cc-izomer).
682. példa g (0,028 mól) 680. példa szerinti vegyület 300 ml metanollal készített oldatához 30 ml tömény ammóniaoldatot és 3,5 g 5%-os ródium-katalizátort adunk (hordozó; A12O3). Az elegyet 20 bar (20x105 Pa) nyomáson szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort elválasztjuk, az elegyet betöményítjük és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 9,8 g (81%) hozamban kapjuk a „682. példa” képletű vegyületet. MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 440 (M+Li*), 434 (M+H*) (a 684. példa szerinti elemzés alapján 3a-izomer).
683. példa
A 682. példa szerint állítjuk elő a „683. példa” képletű vegyületet 681-ből kiindulva. Hozam: 6,1 g (67%) MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 440 (M+Li*). 434 (M+H*) (a 684. példa szerinti elemzés alapján 3a-izomer).
684. példa g (0,035 mól) 678. példa szerinti vegyület 50 ml metanollal készített oldatához 50 ml tömény ammóniaoldatot és 4 g 5%-os ródium-katalizátort adunk (hordozó: A12O3). Az elegyet 25 bar (25x105 Pa) nyomáson szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezzük. A 682. példa szerint végzett feldolgozás után kapott nyers terméket diklór-metán, metanol és tömény ammónia-oldat 100:15:5 tf-arányú elegyével kovasavgélen kromatografáljuk. 6,4 g (42%) kevésbé poláros 3β- és 4,2 g (27,6%) polárosabb 3a-izomert kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 440 (M+Li*), 424 (M+M*)
A 682. példa szerinti vegyülettel összehasonlítva megállapíthatjuk, hogy a tennék 3a-684-el azonos, 3β684-től pedig különbözik.
685. példa
A 684, példa szerint eljárva 679-ből kiindulva 35%os hozammal kevésbé poláros 3β-685. képletű vegyületet és 29%-os hozammal erősebben poláros 3a-685. képletű vegyületet kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás összehasonlítás a 3a-685. vegyülettel való azonosságát mutatja. MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 440 (M+Li*), 434 (M+H*).
686. példa
899,4 mg (2 mmol) 678. képletű amin 10 ml dioxán és 5 ml víz elegyével készített oldatához jeges hűtés közben 1 ml IN nátrium-hidroxid-oldatot, majd 0 ‘C-on 480 mg (2,2 mmol) piroszénsav-diterc-butilészterl adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakció lezajlása után a dioxánt vákuumban eltávolítjuk, a vizes fázisra
HU 211 900 A9 etil-acetátot rétegezőnk, majd jeges hűtés mellett az elegyet híg KHSO4-oldattal 2 pH-értékre savanyítjuk. A semleges anyagot extraháljuk, szárítás, betöményítés és kovasavgélen végzett kromatográfiai tisztítás után 792 mg (72%) „686. példa” képletű vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 556 (M+Li+).
687. példa
2,75 g (5 mmol) 686. példa szerinti vegyület 20 ml metanollal készített oldatához 2 ml 2N nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldatot vízzel hígítjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és KHS04-oldat cseppcnkénti hozzáadásával az oldatot csapadékképzésig savanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk és a maradékot kovasavgélen szűrjük. 1,79 g (67%) „687. példa” képletű vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 543 (M+Li+).
688. példa
1,35 g (3 mmol) 686A. képletű vegyület 50 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,5 ml trietil-amint, utána 0,85 g l,2-dihidro-2-etoxikinolin-l-karbonsav etilésztert (EEDQ) és 1,6 g (3 mmol) 687. példa szerinti vegyületet adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4-5 órán át forraljuk. Utána az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített KHSO4-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, betöményítjük és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 2,46 g (85%) „688. példa” képletű vegyületet kapunk. MS (FAB, 3-NBA/LiCl) 974 (M+Li+).
689. példa g (2,07 mmol) 688. képletű vegyületet 20 ml metanolban 2 ml 2N nátrium-hidroxid-oldattal a 687. példában leírtak szerint elszappanosítunk. 1,66 g (84%) „689. példa képletű vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 960 (M+Li+).
A 686A—>686—>687—>688—»689 reakciósor értelmében az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
690. példa
682-ből állítjuk elő a „690. példa” képletű vegyületet.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 944 (M+Li+).
697. példa
Kiindulási anyagként a 683. példa szerint előállított vegyületet alkalmazzuk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 944 (M+Li+).
692. példa g (0,067 mól) 692A. képletű vegyületet 1 liter metanolban feloldunk és a 684. példa szerint hidrogénezünk. A nyers termék kromatográfiai szétválasztása a főtermékek mellett 1,28 g (4,3%) „692. példa” képletű vegyületet eredményez.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 889 (M+Li+).
693. példa
1,2 g (1,36 mmol) 692. példa szerinti vegyületet 10 ml metanolban oldunk és 1 ml 2N nátrium-hidroxid-oldattal egy éjszakán át elszappanosítunk. Az elegyet vízzel hígítjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a terméket 2N sósav adagolásával kicsapjuk. A nyers terméket oszlopon át szűrjük. 0,96 g (83%) hozamban kapjuk a „693. példa” képletű vegyületet.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 861 (M+Li+).
694. példa
449 mg (1 mmol) 686A. képletű vegyületet 15 ml vízmentes metanolban oldunk, az oldathoz 420 mg (1 mmol) 694A. képletű vegyületet, majd 80 mg (1,3 mmol) nátriumcianobórhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük. Betöményítés után a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk, és a szerves fázis maradékát kovasavgélen kromatografáljuk.
Hozam: 450 mg (53%) „694. példa” képletű vegyület MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 861 (M+Li+).
695. példa
200 mg (0,23 mmol) 694. példa szerinti vegyületet 5 ml metanolban oldunk és 0,5 ml 2N nátrium-hidroxid-oldattal a 693. példában leírtak szerint elszappanosítunk. 180 mg (95%).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 823 (M+Li+), 827 (M+M+).
696. példa
449 mg (1 mmol) 686A. képletű vegyület, 30 ml vízmentes jégecel, 273 mg (1,1 mmol) EEDQ és 408 mg (1 mmol) kólsav elegyét visszafolyató hűtő alatt 4 órán át melegítjük. A reakció lezajlása után az elegyet kb. 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, KHSO4-oldattal mossuk, és a szerves fázis maradékát kromatografáljuk. Hozam: 597 mg (71%) „696. példa képletű vegyület.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 847 (M+Li*).
697. példa
500 mg (0,6 mmol) 696. példa szerinti vegyületet 15 ml etanolban 1,5 ml 2N nátrium-hidroxid-oldattal a 693. példában leírtak szerint elszappanosítunk. Hozam: 452 mg (91%) „697. példa” képletű vegyület.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 833 (M+Li+).
698. példa
413 mg (0,5 mmol) 697. példa szerinti vegyület 3-5 ml vízmentes metanollal készített oldatához egy ekvivalens metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk (1 M). Száraz éter adagolásával kicsapjuk a
698. sz. vegyület nátriumsóját. Hozam: 390 mg (92%) 698-nátriumsó.
MS (FAB, 3-NBA): 849 (M+H+).
A 686A—>696—»697 reakciósorhoz hasonlóan állítjuk elő a 74. táblázatban szereplő (699/74) általános képletű vegyületeket.
HU 211 900 A9
74. táblázat
| Példa | R | Kiindulási anyagok | MS (FAB, 3NBA/LiJ) | |
| 699 | OH*'7''-'- | Í^T?0^ >0 H | 686A + kenodezoxikólsav | 817(M+Li+) |
| 700 | OH*' | 686A + urzodezoxikólsav | 817(M+Li+) | |
| 701 | ,c OH X' | 686A + litokólsav | 801 (M+Li+) |
75. táblázat (702/25) általános képletű vegyületek
| Példa | R | Kiindulási anyagok | MS (FAB, 3-NBA/LiCl) | |
| “OH | ||||
| 702 | p N H | K? | kólsav + 682 | 817(M+Li+) |
| 703 | c | xP·· | kólsav + 683 | 817 (M+Li+) |
| X HH | ^'Ρ··0Η |
704. példa
A ,,704. példa képletű vegyületet kenodezoxikólsavból és a 682. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 801 (M+Li+).
705. példa
A ,,705. példa” képletű vegyületet urzodezoxikólsavból és a 683. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 801 (M+Li+).
706. példa
A „706. példa” képletű vegyületet urzodezoxikólsavból és a 682. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 801 (M+Li+).
76. táblázat (707/76) általános képletű vegyületek
| Példa | R | Kiindulási anyagok γρ··' | MS (FAB, 3-NBA/LiCl) |
| OH XT | |||
| 707 | Yx' | + kólsav | 833 (M+Li+) |
| Példa | R | Kiindulási anyagok | MS (FAB, 3-NBA/LiCl) | |
| 708 | tF | + urzodezoxikólsav | 817 (M+Li+) | |
| 709 | „c | ti? | ugyanaz + kenodezoxikólsav | 817 (M+Li+) |
| 710 | ..d | 6^ | ugyanaz + litokólsav | 801 (M+Li+) |
711. példa
A „711. példa” képletű vegyületet kólsavból és 3β684. képletű vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB, 3-NBA/LiCI): 817 (M+Li+).
772. példa
A „712. példa” képletű vegyületet kólsavból és 3β-685. képletű vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 817 (M+Li+).
773. példa
A „713. példa” képletű vegyületet urzodezoxikólsavból és 3β-685. képletű vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 801 (M+Li+).
714. példa
446 mg (1 mmol) 714A. képletű vegyület 40 ml etanollal készített oldatához 2 ml féltömény nátriumhidroxid-oldatot adunk és az elegyel egy éjszakán át elszappanosítjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a „714. példa” képletű vegyületet híg sósavval kicsapjuk, majd leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. Hozam: 420 mg (97%).
MS (FAB, 3-NBATLiCl): 438 (M+Li+).
715. példa
449 mg (1 mmol) 686A. képletű vegyület 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,14 ml trietil-amint és 1,1 mól EEDQ-t, majd 432 mg (1 mmol) 714. példa szerinti vegyületet adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át melegítjük. A betöményített elegyet etil-acetátban felvesszük, KHSO4-oldattal, majd vízzel mossuk, és a szerves fázis maradékát kromatografáljuk. 587 mg (68%) „715. példa” képletű vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 870 (M+Li+).
716a. példa g (2,3 mmol) 715. példa szerinti vegyület, 50 ml metanol, 5 ml tömény ammónia-oldat és 0,3 g
5%-os ródium-katalizátor (hordozó: AI2O3) elegyét szobahőmérsékleten és 20 bar (20X105 Pa) nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot betöményítjük és a maradékot kromatografáljuk. Hozam: 1,5 g „716a. példa” képletű ve30 gyület.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 874 (M+Li+).
716b. példa
688-+716
484 mg (0,5 mmol) 688. példa szerinti vegyületet ml metanol és 1,5 ml acetil-klorid hűtés közben készített elegyéhez adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük (a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük). A reakció befejeztével az elegyet tömény ammónia-oldattal semlegesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 247 mg (58%) terméket kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiásan, valamint a tömegspektrum alapján a 716a. példa sze45 rinti anyaggal azonos.
777. példa
1,2 g (1,38 mmol) 716. példa szerinti vegyületet 50 20 ml metanolban feloldunk és 2 ml féltömény nátrium-hidroxid-oldattal egy éjszakán át keverve elszappanosítunk. Az elegyet vízzel hígítjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a „717. példa” képletű aminosavat óvatos savanyítással kicsapjuk. A csapa55 dékot Ieszfvatjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Hozam: 1,1 g (93%).
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 860 (M+Li+).
A 714A—>714—»715—»716—»717 reakciósorhoz hasonlóan az alábbi 77. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő (Gj-NH-Gj).
HU 211 900 A9
77. táblázat
| Példa | Gl | G2 | Kiind. | MS (FAB, 3-NBA/LiJ) | |||
| 718 | 0»\ » . | OH ''γ*'*''· 1 1 I | (OCH | 714 +686 B | 860 (M+Li+) | ||
| OH X | OH | ||||||
| l COOH | |||||||
| 719 | /CkA,, | 681 +686B | 844 (M+Li+) | ||||
| OH \ | |||||||
| P | < COOH | ||||||
| 720 | H ,H | 680 + 686 B | 844 (M+Li+) | ||||
| xX | COOH | ||||||
| 721 | CC | χχ | 714 + 683 | 844 (M+Li+) | |||
| OH X. | |||||||
| COOH | |||||||
| 722 | ΛΛΛ», | 714 + 682 | 844 (M+Li*) | ||||
| OH \ | |||||||
| 723 | X COOH | 681 +683 | 828 (M+Li*) |
724. példa
432 mg (0,5 mmol) 715. példa szerinti vegyületet 15 ml metanolban 1,5 ml 12 N nátrium-hidroxid-oldattal a 717. példában leírtak szerint elszappanosítunk.
318 mg (75%) „724. példa képletű vegyületet kapunk. 60
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 856 (M+Li+).
A 714—>715—>724 reakciósorhoz hasonlóan az alábbi 78. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő (G,-NH-G2).
HU 211 900 A9
78. táblázat
| Példa | gi | | G2 | Kiind. anyagok | MS (FAB, 3-NBA/LiJ) | |
| ifÍP | |||||
| , íiY | |||||
| 725 | Λ CM | X/ | X | 714 +686 B | 856 (M+Li*) |
| OH | X Ί | ||||
| COOH | |||||
| 726 | Λ CM | lj C | X | 714 + 682 | 840 (M+Li*) |
| oh | ΧΓΧ | ||||
| fl>°^ | , fl> | ||||
| 727 | Λ CM | PAi j-X | X | 714 + 683 | 840 (M+Li*) |
| COOM | |||||
| 728 | X | 680 + 686 A | 840 (M+Li*) | ||
| ΎΊ | |||||
| , fir | χψΛ C00K | ||||
| 729 | P CM | X/ | AyX X^Ori 1 | 681 +686 A | 840 (M+Li*) |
730. példa
2,1 g (4 mmol) 730A. képletű vegyület, 50 ml száraz tetrahidrofurán, 1,1 g (4,4 mmol) EEDQ és 1,64 g (4 mmol) kólsav elegyét visszafolyató hűtő alatt 8 órán át melegítjük. A reakció lezajlása után az elegyet betöményítjük, a maradékot etil-acetátban felvesszük, az oldatot KHSO4-oldattal, majd vízzel mossuk, és a szerves fázis maradékát kromatográfiásan tisztítjuk. 2,48 g (68%) „730. példa” szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 919 (M+H+).
731. példa g (2,2 mmol) 730. példa szerinti vegyületet 30 ml metanolban 3 ml 2N nátrium-hidroxid-oldattal a 724. példában leírtak szerint elszappanosítunk. 1,68 g (85%) „731. példa” képletű vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl); 905 (M+Li+).
A 730A —>730—>731 reakciósorhoz hasonlóan az alábbi 79. táblázatban szereplő (732/79) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
79. táblázat
| Példa | Kiind. anyagok | MS (FAB, 3-NBA/LiJ) | |
| 732 | cX H —t)H | 730 A + kenodezoxikól- sav | 889 (M+Li+) |
| 733 | X | 730 A + urzodezoxikól- sav | 889 (M+Li*) |
HU 211 900 A9
| Példa | G1 | Kiind. anyagok | MS (FAB, 3-NBA/LiJ) |
| 734 | OH 'Y'''] | 730 A + 3P-OH-kólsav | 905 (M+Li*) |
735. példa
3,1 g (7,4 mmol) 735A. képletű vegyület 20 ml 10 izopropanollal készített oldatához 2,33 g hidroxilaminhidroklorid és 4,57 g nátrium-acetát 10 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át melegítjük. A reakció befejezte után vizet adunk az elegyhez, az izopropanolt vákuumban rész- 15 ben eltávolítjuk, és a maradékot sok diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázis maradékát kromatografáljuk. Hozam: 2,7 g (84%) „735. példa” képletű vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 442 (M+Li+), 436 20 (M+H*).
736. példa g (4,6 mmol) 735. képletű vegyület 50 ml metanollal készített oldatát 200 mg 10-os palládium csontszén jelenlétében 20 bar (20x105 Pa) nyomáson és szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezzük, A katalizátort kiszűrjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kromatografáljuk. 1,56 g (80%) „736. példa” képletű vegyületet kapunk. MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 428 (M+Li+), 422 (M+H+). A 736. példa szerinti vegyület kovasavgélen diklór-metán, metanol és tömény ammónia-oldat 100:15:5 tf.-arányú elegyével végzett vé25 konyrétegkromatográfia szerint nem azonos a 3β-ίζοmer aminnal.
737. példa
842 mg (2 mmol) 736. példa szerinti vegyület, 50 ml vízmentes tetrahidrofurán, 0,15 ml trietil-amin, 2,2 mmol EEDQ és 820 mg (2 mmol) kólsav elegyét viszszafolyató hűtő alatt 6 órán át melegítjük. Az elegyet betöményítjük, a maradékot etil-acetátban felvesszük, az oldatot KHSO4-oldattal, majd vízzel mossuk és a szerves fázis maradékát kromatográfiásan tisztítjuk. Hozam: 926 mg (57%) „737. példa” képletű vegyület.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 819 (M+Li+)
738. példa
200 mg (0,25 mmol) 737. példa szerinti vegyületet 15 ml metanolban 1,5 ml féltömény nátrium-hidroxidoldattal a 724. példában leírtak szerint elszappanosítunk. Hozam: 162 mg (82%) „738. példa” képletű vegyület.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 798,6 (M+Li+).
A 735A->735—>735-»737->738 reakciósorhoz hasonlóan az alábbi 80. táblázatban szereplő (739/80) általános képletű vegyületeket állítjuk elő (Gj A NH ...G2).
80. táblázat (739/80) általános képletű vegyületek
| Példa | G1 G2 | Kiind. anyag | MS (FAB, 3-NBA) |
| 739 | 736 + kenodezoxikólsav | 783 (M+H*) | |
| 740 | 736 + ursodezoxikólsav | 783 (M+H*) | |
| 741 | 678A +kólsav | 783 (M+H*) | |
| 742 | A+o fíC·· ..ctx .ctx | 679A + kólsav | 783 (M+H*) |
743. példa g (2,45 mmol) kólsav 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 C-on 4 egyenértéknyi trifluorecetsavanhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Jeges hűtés 5 közben 1,04 g (2,01 mmol) kólsav-benzilésztert adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Jeges hűtés közben kb. 2,5 ml tömény ammónia-oldatot adagolunk, utána az elegyet (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés mellett) több 10 órán át keveijük. A reakció befejeztével az elegyet melegítés nélkül minél jobban betöményítjük, és a maradékot sok éter és telített NaHCO3-oldat között megosztjuk. A szerves fázist NaHCO3-oldattal, majd vízzel mossuk, betöményítjük és a maradékot kromatografáljuk. Hozam: 1,14 g (64%) „743. példa” képletű vegyület.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 896 (M+Li+).
744. példa g (1,12 mmol) 743. példa szerinti vegyületet 10 ml tetrahidrofijránban 200 mg 10%-os palládium-csontszén jelenlétében rázókacsában szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűijük. az oldatot betöményítjük és a maradékot krcmatografáljuk. A 743. képletű benzüészter helyett a szabad savat kapjuk 828 mg (92%) hozamban.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 806 (M+Li+).
A kólsav-benzilészter—>743—»744 reakciósorhoz hasonlóan az alábbi 81. táblázatban szereplő vegyüle15 teket állítjuk elő.
81. táblázat (745/81) általános képletű vegyületek
| Példa | Gl | Kiindulási anyag | MS (FAB, 3NBA/LiJ) |
| 745 | X0H | kólsavbenzilészter + kenodezoxikólsav | |
| 746 | kólsavbenzilészter + litokólsav |
747. példa
A 3p-OH-kólsav-benzilészterből és kólsavból állítjuk elő a „747. példa” képletű vegyületet.
MS (FAB, 3-NBA/LiCl): 806 (M+Li+).
748. példa
826 mg (1 mmol) 707. példa szerinti vegyület és 1,4 mmol EEDQ 8 ml száraz, tiszta dimetil-formamiddal készített oldatához 0,18 ml trietil-amint, valamint 140 mg (1 mmol) taurint adunk, és az oldatot 15 percen át 90 Con tartjuk. Lehűlés után 40 ml száraz étert adunk az oldathoz. Az oldatot éjszakára hűtőbe tesszük, másnap a csapadékról az oldatot dekantáljuk, a csapadékot éterrel mossuk, leszivatjuk és levegőn szárítjuk. A terméket 5 ml 0,2N metanolos nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, az oldathoz 40 ml vízmentes étert adunk, és jeges hűtés mellett 1 órán át keverjük az elegyet. A csapadékot leszívatjuk és exszikkátorban szárítjuk. A további tisztítás fordított fázisú kromatográfiás módszerrel történik. Hozam: 806 mg (84%) „748. példa” képletű vegyületet kapunk.
MS (FAB, 3-NBA): 956 (M+H+).
A 748. példa szerint eljárva a 749-755. példákban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
750. példa
A 697. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. MS (FAB, 3-NBA: 956 (M+H+).
751. példa
A 702. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. MS (FAB, 3-NBA: 940 (M+H+)
752. példa
A 701. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. MS (FAB, 3-NBA: 924 (M+H+).
753. példa
A 700. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. MS (FAB, 3-NBA: 940 (M+H+).
754. példa
A 703. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. MS (FAB, 3-NBA: 940 (M+H+).
749. példa
A 731. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. MS (FAB, 3-NBA): 1028 (M+H+).
75J. példa
A 708. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. MS (FAB, 3-NBA: 940 (M+H+).
HU 211 900 A9
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű dimer epesavak G1-X-G2 (I) aholG1 jelentése (II) képletű csoport, amelybenV jelentése oxigénatom, NH vagy CH2,Y az X csoporthoz kapcsolódó szabad vegyérték vagy jelentése -OL, -NHL, -NL2 képletű csoport, az aminocsoporton keresztül kapcsolódó aminosav vagy aminoszulfonsav, és ezek (Q-CJ-alkilészterei, alkálifém- és alkáliföldfémsói vagy -O-M általános képletű csoport, ahol M jelentése egy kation, így alkálifémion, alkáliföldfémion vagy kvaterner ammóniumion, ésL jelentése hidrogénatom, telített vagy telítetlen, ΙΙΟ szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan fluor-klór-, brómatommal, (C^-C,,)alkil- vagy (C1-C4)-alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan fluor-klór-, brómatommal, (C,-C4)-alkil- vagy (C,-C4)-alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, mígR6 jelentése metil-, izopropil-, izobutil-, 2-butil-benzil, 4-hidroxi-benzil-, hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, H,CSCH2CH2- HOOCCH2 vagy HOOCCH2CH2képletű csoport,R1 az X csoporthoz való kapcsolódást szolgáló vegyértéket jelenti, vagy jelentése hidrogénatom, telített vagy telítetlen, 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, (C]—C4)-alkil-, vagy (Cj-C4)-alkoxicsoporttal, +NH?, -OPO3-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, adott esetben a gyűrűben fluor-, klór-, brómatommal, (C,—C4)-alkil- vagy (Cj-C^-alkoxicsoporttal, +NH3, -OPO3-csoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált benzilcsoport, ahol a fenilcsoport maga is adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, (C,-C4)-alkil- vagy (C|-C4)-alkoxicsoporttal, +NH3, -OPO3-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált; vagy adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, (C,—C4)-alkiIvagy (C]-C4)-alkoxicsoporttal, +NH3, -OPO3-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált bifenilmetilcsoport; vagy adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, (C1-C4)-alkilvagy (C]-C4)-alkoxicsoporttal, +NH3, -OPO3-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált trifenilmetilcsoport: adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, (C|-C4)-alkil- vagy (C]—C4)-álkoxicsoporttal, +NH3, -OPO3-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált 1- vagy 2-naftil-metil-csoport; adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, (C]-C4)-alkil- vagy (C]-C4)-alkoxicsoporttal, +NH3, -OP03-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált 9-fluorenilcsoport; egy 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, o o oII II II-P-OL, -S-OL vagy -C-LI II o o általános képletű csoport, ahol L jelentése a fenti,R2-R5, ahol R2 és R3, illetve R4 és R5 együttesen egy kaibonilcsoportban lévő oxigénatomot képeznek vagy külön-külön egymástól függetlenül jelentésük H,OT, -ST, -NHT, -O-C-T, -S-C-T, -NH-C-T,II II II o o o o oII II-O-P-OT, -O-S-OT, vagy -T,I IIOL O ahol L jelentése a fenti, ésT jelentése L jelentésével azonos, vagy egy vegyértékkötést X-csoport megkötésére, azzal a megszorítással, hogy a G1 csoport csak egy vegyértékkötéssel kapcsolódik az X-csoporthoz,X jelentése vegyértékkötés vagy (III) általános képletű csoport, aholA jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkiléncsoport, amely adott esetben oxigén- vagy kénatommal, vagy ariléncsoporttal van megszakítva, ahol a kapcsolódás 1,4-, 1,3- vagy 1,2-feniléncsoporton keresztül történik, és a lánc összesen 2-12, előnyösen 2-6 „p” lánctagú,B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkiléncsoport, amely adott esetben oxigén- vagy kénatommal, ariléncsoporttal van megszakítva, ahol a kapcsolódás 1,4-, 1,3- vagy 1,2-feniléncsoporton keresztül történik, és a lánc összesen 2-18, „n lánctagú,Ll, L2 és L3 jelentése azonos vagy eltérő és L jelentésével azonos, q értéke 0-5, r értéke 0 vagy 1, s értéke 0 vagy 1 és t értéke 0, vagy 1,G2 jelentése (IV) általános képletű vegyület, amelyben V, Y és R1 jelentése a G1 jelentésénél megadottal azonos ésR7-R10 jelentése, ahol R7 és R8, illetve R9 és R10 együttesen egy karbonilcsoportban lévő oxigénatomot jelent, vagy jelentésük egymástól függetlenül H, OT, -ST,O O O OII II II II-NHT, -O-C-T-, -S-C-T, -NH-C-T, -O-P-OT, O 11II OL -O-S-OT,II oHU 211 900 A9Ο ΟII II-S-OT, -Ρ-ΟΤ, vagv -Τ, ahol Lés Tjelentése a Gl-nél II I o o megadottal azonos, azzal a kikötéssel, hogy G2 csak egy vegyértékkötéssel kapcsolódik az X-csoporthoz és ahol G, és G2 kötése aszimmetrikus.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Y jelentése -NHCH2-CO2H, -NH-CH2CH2-SO3H,-N-CH2CH--SO,H, -N-CH2CO2H vagy I ICH3 CH,-nh-chco2hIR6
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Ajelentése feniléncsoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése feniléncsoport.'
- 5. Eljárás a koleszterinszint csökkentésére, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet adagolunk.
- 6. Gyógyászati készítmények a koleszterinszint csökkentésére, azzal jellemezve, hogy ezek valamely 1. igénypont szerint definiált vegyületet és valamely gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot tartalmaznak.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a Glcsoport X-en keresztül a D-gyűrűjében lévő C-24 szénatomon keresztül a G2-csoport A-gyűrűbeli C-3atomjához, B-gyűrűbeli C-7-atomjához vagy C-gyűrűbeli C-12-atomjához kapcsolódik.
- 8. Az 1. igénypont szerinti dimer epesavszármazék, ahol az A alkilénlánc összesen 2-6 „p” lánctagból áll.
- 9. Az 1. igénypont szerinti dimer epesavszármazék, ahol a B alkilénlánc összesen 2-12 „n” lánctagból áll.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4038833 | 1990-12-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211900A9 true HU211900A9 (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=6419672
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913817A HU213402B (en) | 1990-12-06 | 1991-12-05 | Process for producing bile-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU95P/P00553P HU211900A9 (en) | 1990-12-06 | 1995-06-29 | Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913817A HU213402B (en) | 1990-12-06 | 1991-12-05 | Process for producing bile-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5250524A (hu) |
| EP (1) | EP0489423B1 (hu) |
| JP (1) | JP3237882B2 (hu) |
| KR (1) | KR100221690B1 (hu) |
| AT (1) | ATE144988T1 (hu) |
| AU (1) | AU649089B2 (hu) |
| CA (1) | CA2057099C (hu) |
| CZ (1) | CZ281075B6 (hu) |
| DE (1) | DE59108326D1 (hu) |
| DK (1) | DK0489423T3 (hu) |
| ES (1) | ES2096614T3 (hu) |
| FI (1) | FI106800B (hu) |
| GR (1) | GR3021572T3 (hu) |
| HR (1) | HRP940751B1 (hu) |
| HU (2) | HU213402B (hu) |
| IE (1) | IE914235A1 (hu) |
| IL (1) | IL100240A (hu) |
| NO (1) | NO304187B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ240846A (hu) |
| PT (1) | PT99713B (hu) |
| SI (1) | SI9111899B (hu) |
| YU (1) | YU48636B (hu) |
| ZA (1) | ZA919605B (hu) |
Families Citing this family (103)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5795870A (en) * | 1991-12-13 | 1998-08-18 | Trustees Of Princeton University | Compositions and methods for cell transformation |
| US5430116A (en) * | 1991-12-20 | 1995-07-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Polymers and oligomers of bile acid derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| NZ245504A (en) * | 1991-12-20 | 1995-08-28 | Hoechst Ag | Bile acid derivatives containing an ethylenically unsaturated grouping |
| IT1258788B (it) * | 1992-01-17 | 1996-02-29 | Giuliani Spa | Derivati solforati di acidi biliari |
| ES2111092T3 (es) * | 1992-06-12 | 1998-03-01 | Hoechst Ag | Derivados de acidos biliares, procedimiento para su preparacion y utilizacion de estos compuestos como medicamentos. |
| EP0614908B1 (de) * | 1993-03-09 | 1997-05-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 3beta-Aminocholansäurederivaten |
| DK0688333T3 (da) * | 1993-03-10 | 1999-02-08 | Magainin Pharma | Steroidderivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse som antibiotika eller desinfektionsmidler |
| TW289020B (hu) * | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
| TW289021B (hu) * | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag | |
| TW289757B (hu) * | 1993-05-08 | 1996-11-01 | Hoechst Ag | |
| EP0624593A3 (de) * | 1993-05-08 | 1995-06-07 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel. |
| US5624963A (en) * | 1993-06-02 | 1997-04-29 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US5585470A (en) * | 1994-06-23 | 1996-12-17 | Transcell Technologies, Inc. | Process for the manufacture of 3-amino-substituted glycosylated bile acids |
| US5840740A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds |
| US5856535A (en) * | 1994-08-18 | 1999-01-05 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Aminosterol ester compounds |
| DE4432708A1 (de) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US5583239A (en) * | 1995-05-30 | 1996-12-10 | Lehigh University | Antimicrobial sterol conjugates |
| US5847172A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
| US6143738A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses for an aminosterol compound |
| US5792635A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
| US5874597A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
| US5795885A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-18 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound |
| US5763430A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a viral infection by administering a steroid compound |
| US5994336A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound |
| US5840936A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE) |
| US5789244A (en) * | 1996-01-08 | 1998-08-04 | Canji, Inc. | Compositions and methods for the treatment of cancer using recombinant viral vector delivery systems |
| US6392069B2 (en) * | 1996-01-08 | 2002-05-21 | Canji, Inc. | Compositions for enhancing delivery of nucleic acids to cells |
| US7002027B1 (en) * | 1996-01-08 | 2006-02-21 | Canji, Inc. | Compositions and methods for therapeutic use |
| US20040014709A1 (en) * | 1996-01-08 | 2004-01-22 | Canji, Inc. | Methods and compositions for interferon therapy |
| FR2743561B1 (fr) * | 1996-01-15 | 1998-02-20 | Fournier Sca Lab | Derives de steroides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| DK0910382T3 (da) * | 1996-04-26 | 2003-10-06 | Genaera Corp | Squalamin i kombination med andre anticancermidler til behandling af tumorer |
| US6596712B2 (en) | 1996-04-26 | 2003-07-22 | Genaera Corporation | Treatment of carcinomas using squalamine in combination with other anti-cancer agents or modalities |
| DE19633268A1 (de) * | 1996-08-19 | 1998-02-26 | Hoechst Ag | Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung |
| US6262283B1 (en) | 1996-12-06 | 2001-07-17 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds |
| ATE268758T1 (de) * | 1997-04-04 | 2004-06-15 | Aventis Pharma Gmbh | Hypolipidämische propanolaminderivate |
| DE19845403B4 (de) * | 1998-10-02 | 2005-02-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE19950686B4 (de) * | 1999-10-21 | 2006-06-29 | Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg | Multifunktionelle Spacer |
| WO2001042273A2 (en) * | 1999-12-09 | 2001-06-14 | Genaera Corporation | Asthma associated factors as targets for treating atopic allergies including asthma and related disorders |
| ATE342912T1 (de) * | 2000-04-12 | 2006-11-15 | Genaera Corp | Ein verfahren zur herstellung von 7.alpha.- hydroxy 3-aminosubstituierten sterol-verbindungen,ohne schutz der 7.alpha.-hydroxy-gruppe |
| US8975246B2 (en) | 2001-04-17 | 2015-03-10 | Galmed Research And Development Ltd. | Bile acid or bile salt fatty acid conjugates |
| DK1456377T3 (da) * | 2001-12-20 | 2019-09-23 | Merck Sharp & Dohme | Syn3-sammensætninger og fremgangsmåder |
| KR101100826B1 (ko) * | 2002-06-19 | 2012-01-02 | 카로 바이오 아베 | 대사성 질병 치료용 글루코코티코이드 수용체 리간드 |
| US7141559B2 (en) | 2002-06-19 | 2006-11-28 | Karo Bio Ab | Glucocorticoid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| CN1845932A (zh) | 2003-06-04 | 2006-10-11 | 坎基股份有限公司 | 转染剂 |
| US7235678B2 (en) * | 2004-03-30 | 2007-06-26 | Council Of Scientific And Industrial Research | Bile acid derived steroidal dimers with novel amphiphilic topology having antifungal activity |
| US20050225942A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-13 | First International Computer Inc. | Plug-in cooling device |
| ES2318922B1 (es) * | 2005-05-30 | 2010-02-12 | Universidade De Santiago De Compostela | Nuevos dimeros derivados de acidos biliares funcionalizados en la posicion 3 del anillo a. metodo para la sintesis y aplicaciones. |
| ES2318927B1 (es) * | 2005-08-25 | 2010-02-12 | Universidade De Santiago De Compostela | Nuevos dimeros de acidos biliares funcionalizados en la posicion 24 de la cadena alquilica de la sal biliar. procedimientos para su obtencion y aplicaciones. |
| US7960439B1 (en) | 2006-06-12 | 2011-06-14 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Environmentally sensitive foldable oligomers |
| US7962543B2 (en) * | 2007-06-01 | 2011-06-14 | Advanced Micro Devices, Inc. | Division with rectangular multiplier supporting multiple precisions and operand types |
| KR101289199B1 (ko) | 2008-08-28 | 2013-07-29 | 한양대학교 산학협력단 | 수용성기를 포함한 바일산 유도체 및 그의 응용 |
| US20120301457A1 (en) * | 2010-01-22 | 2012-11-29 | Surachai Supattapone | LIPID COFACTORS FOR FACILITATING PROPOGATION OF PRPsc |
| EP2575821B1 (en) | 2010-05-26 | 2015-08-12 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| CN103260625B (zh) | 2010-11-08 | 2016-01-06 | 阿尔比里奥公司 | 用于治疗肝脏疾病的ibat抑制剂 |
| RU2619215C2 (ru) | 2010-11-08 | 2017-05-12 | Альбирео Аб | Фармацевтическая комбинация, включающая ibat-ингибитор и связующее желчной кислоты |
| KR102051031B1 (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-02 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| CA2853285C (en) | 2011-10-28 | 2020-05-05 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
| EP2968230A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
| KR20160003664A (ko) | 2013-03-15 | 2016-01-11 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 바렛 식도 및 위식도 역류 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| KR102560954B1 (ko) | 2014-06-25 | 2023-07-31 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| ES2874546T3 (es) | 2016-02-09 | 2021-11-05 | Albireo Ab | Formulación oral de colestiramina y uso de la misma |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| CA3011565C (en) | 2016-02-09 | 2024-01-02 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| EP3664781A1 (en) | 2017-08-09 | 2020-06-17 | Albireo AB | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| CN110996915B (zh) | 2017-08-09 | 2023-10-03 | 阿尔比里奥公司 | 考来烯胺丸粒、口服考来烯胺制剂及其用途 |
| WO2019148294A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Interface Biologics, Inc. | Dimeric dexamethasone prodrug compositions and uses thereof |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202015699A (zh) | 2018-06-05 | 2020-05-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途 |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| MX2020013839A (es) | 2018-06-20 | 2021-03-25 | Albireo Ab | Formulacion farmaceutica de odevixibat. |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AU2020218908A1 (en) | 2019-02-06 | 2021-08-26 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3127408A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AU2020221834A1 (en) | 2019-02-12 | 2021-09-02 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Genotype and dose-dependent response to an ASBTI in patients with bile salt export pump deficiency |
| WO2021110887A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2021110885A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP4069247A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Albireo AB | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202134220A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| EP4069361B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3158276A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| PT4069360T (pt) | 2019-12-04 | 2024-03-06 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e a sua utilização como moduladores de ácido biliar |
| AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP4069360B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| MX2022013665A (es) | 2020-05-01 | 2022-11-30 | Ripple Therapeutics Corp | Composiciones y metodos heterodimeros para el tratamiento de trastornos oculares. |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CN116157389A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| AU2021379076A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-06-08 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| CN116583504A (zh) | 2020-12-04 | 2023-08-11 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| WO2023216423A1 (zh) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | 苏州慧疗生物医药科技有限公司 | 脂质化合物及其组合物，制备和用途 |
| US20230398125A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
| US20240067617A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-02-29 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2024121434A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-13 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4418059A (en) * | 1981-07-20 | 1983-11-29 | Montefiore Medical Center | Nucleoside ester compositions |
| IT1210874B (it) * | 1982-04-15 | 1989-09-29 | Istituto Chemioterapico | Sale di magnesio dell'acido chenodesossicolico e dell'acido ursodesossicolico, processo per lasua preparazione e composizioni terapeutiche che lo contengono come principio attivo. |
| DE3664869D1 (en) * | 1985-05-15 | 1989-09-14 | Ba Inpharm Bv | Pharmaceutical compositions of the prodrug type, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of them as prodrug functioning compounds and compounds obtained therein |
| DE3742798C2 (de) * | 1987-12-17 | 1997-02-13 | Freedom Chemical Co | Verfahren zur Herstellung des Magnesium-Doppelsalzes der Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure |
-
1991
- 1991-12-04 ES ES91120841T patent/ES2096614T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-04 DK DK91120841.1T patent/DK0489423T3/da active
- 1991-12-04 EP EP91120841A patent/EP0489423B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-04 US US07/802,413 patent/US5250524A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-04 NZ NZ240846A patent/NZ240846A/en unknown
- 1991-12-04 AT AT91120841T patent/ATE144988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 DE DE59108326T patent/DE59108326D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-04 FI FI915719A patent/FI106800B/fi active
- 1991-12-04 IL IL10024091A patent/IL100240A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-05 IE IE423591A patent/IE914235A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-05 NO NO914792A patent/NO304187B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-12-05 AU AU88849/91A patent/AU649089B2/en not_active Ceased
- 1991-12-05 CZ CS913697A patent/CZ281075B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-05 ZA ZA919605A patent/ZA919605B/xx unknown
- 1991-12-05 JP JP34837791A patent/JP3237882B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 CA CA002057099A patent/CA2057099C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 HU HU913817A patent/HU213402B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-06 SI SI9111899A patent/SI9111899B/sl unknown
- 1991-12-06 PT PT99713A patent/PT99713B/pt active IP Right Grant
- 1991-12-06 KR KR1019910022269A patent/KR100221690B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-06 YU YU189991A patent/YU48636B/sh unknown
-
1994
- 1994-10-25 HR HR940751A patent/HRP940751B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00553P patent/HU211900A9/hu unknown
-
1996
- 1996-11-07 GR GR960402941T patent/GR3021572T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211900A9 (en) | Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals | |
| ES2219110T3 (es) | Derivados de propanolamina sustituidos con arilo, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion. | |
| HU216636B (hu) | Eljárás epesavszármazékok előállítására | |
| AU752633B2 (en) | Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use | |
| AU667009B2 (en) | Bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments | |
| CZ289515B6 (cs) | Tetrazolové deriváty ľlučových kyselin a léčivo tyto deriváty obsahující | |
| JPH02500275A (ja) | 潰瘍の予防のための方法及び組成物 | |
| CZ113494A3 (en) | Derivatives of nor-bile acids, process of their preparation and use of said compounds as medicaments | |
| JPH0825977B2 (ja) | Ｎ−（２▲’▼−アミノフエニル）−ベンズアミド誘導体，その製法及びそれを含有する薬剤組成物 | |
| ES2219065T3 (es) | Derivados de propanolamina sustituidos, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion. | |
| JP2011530535A (ja) | グリコシド化合物およびその医薬組成物 | |
| EP1399411B1 (en) | Aloe-emodin derivatives and their use in the treatment of neoplastic pathologies | |
| PT95629A (pt) | Processo para a preparacao de compostos de adenosina n-(6)substituida | |
| ES2226440T3 (es) | Derivados de propanolamina enlazados biliares para el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lipidos. | |
| JP4277015B2 (ja) | ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物 | |
| JPS61233665A (ja) | トリペプチド及び医薬組成物 | |
| Li et al. | Synthesis, anticancer activities, antimicrobial activities and bioavailability of berberine-bile acid analogues | |
| US6927209B2 (en) | 5-thio-β-D-xylopryanoside derivatives, preparation, method, pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic use | |
| JPH0325437B2 (hu) | ||
| WO2008065891A1 (fr) | Médicament de protection contre le rayonnement contenant un dérivé d'ester de composé tocophérol ou tocotriénol comme ingrédient actif | |
| JPH09508351A (ja) | Ｎ‐アルキルペプチドキレート化剤、その放射性核種との金属錯体、その製造方法、およびこの化合物を含む放射性医薬 | |
| KR20200086541A (ko) | 방사선 치료 증폭을 위한 사이토스테롤-독소루비신 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JPH068315B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造方法及びその用途 | |
| EP0422055A1 (en) | Novel ursodeoxycholic acid derivative | |
| JPH0635471B2 (ja) | ジエチレントリアミン三酢酸カルボニルメチルエステル化合物及びそれらの製造法 |