KR100221690B1 - 담즙산 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

담즙산 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100221690B1
KR100221690B1 KR1019910022269A KR910022269A KR100221690B1 KR 100221690 B1 KR100221690 B1 KR 100221690B1 KR 1019910022269 A KR1019910022269 A KR 1019910022269A KR 910022269 A KR910022269 A KR 910022269A KR 100221690 B1 KR100221690 B1 KR 100221690B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
mmol
alkyl
radical
nba
Prior art date
Application number
KR1019910022269A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920012108A (ko
Inventor
크라머 베르너
베스 귄터
뮐너 스테판
노이바우어 호르스트
Original Assignee
이센브룩 라피체
훽스트 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이센브룩 라피체, 훽스트 악티엔게젤샤프트 filed Critical 이센브룩 라피체
Publication of KR920012108A publication Critical patent/KR920012108A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100221690B1 publication Critical patent/KR100221690B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Motorcycle And Bicycle Frame (AREA)
  • Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 담즙산 유도체에 대한 것이다.
상기식에서, G1 및 G2는 유리산, 에스테르 또는 아미드, 염 형태 및 알콜 그룹상에서 유도된 형태로 존재하는 담즙산 라디칼 또는 개질된 담즙산 라디칼이고,
X는 가교그룹 또는 단일 공유 결합이며,
G1 및 G2는 X를 통해 임의로 결합될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 소장의 담즙산 이송계에 대한 친화도가 높고, 농도-의존적이고 경쟁적인 방법으로 담즙산의 흡수를 억제한다.

Description

담즙산 유도체 및 이의 제조방법
담즙산은, 예를 들면, 췌장 라파제의 보조인자 및 지방과 지용성 비타민 가용화용 천연 분해제(detergent)로서 지방 분해시 중요한 생리학적 작용을 한다. 이들은, 콜레스테롤 대사의 최종 생성물로서 간에서 합성되어, 담낭에 저장되며, 수축에 의해 담낭으로부터 이들의 생리학적 효과가 발휘되는 소장으로 분비된다. 분비된 담즙산의 대부분은 장간 순환에 의해 다시 회수된다. 이들은 소장의 장간막 정맥과 문정맥계를 경유하여 다시 간으로 되돌아 간다. 장내 재흡수 동안에는, 능동적 및 수동적 이동방법이 중요한 역할을 담당한다. 담즙산의 대부분의 양은 소장, 말단 회장의 끝에서 특수 Na+의존성 수송 체계에 의해 재흡수되어, 간세포에 의해 다시 세포로 분비되어 문맥을 경유하는 장간막 동맥의 혈액에 섞여 간으로 다시 이동된다. 장간 순환에 있어서, 담즙산은 유리산 또는 글리세롤과 타우린이 혼합된 상태로 존재한다.
비흡수성, 불용성, 염기성, 가교결합된 중합체는 때때로 담즙산 결합에 사용되어 왔으며 이들 특성을 기본으로 하여 치료학적으로 이용되어 왔다. 치료요법의 목적은 장내, 특히 소장에서 담즙산의 재흡수 억제가 요구되는 모든 질병 치료에 있다. 예를 들면, 회장 절제 후 담즙성 설사, 또한 혈액내 콜레스테롤 양 증가 등이 이러한 방식으로 치료된다.
혈액중 콜레스테롤의 양의 증가에 있어, 이 양의 감소는 장간 순환의 조정에 의해 달성될 수 있다. 간에서 콜레스테롤로부터 상응하는 담즙산의 새로운 합성은 장간 순환중 담즙산 풀(pool)의 감소에 의해 유발된다. 간에서 콜레스테롤의 요구를 충족시키기 위해, 혈액 순환중 LDL 콜레스테롤(저밀도 지단백질)이 수집되며, 간의 LDL 수용체의 수의 증가에 영향을 미친다. LDL 이화작용의 가속화로 혈액내 죽종형성성 콜레스테롤이 감소된다. 이제까지, 중합체성, 불용성 이온 교환 수지(이하 "수지"라고 한다)는 담즙산의 분비를 증가시킴으로써 콜레스테롤의 양을 감소시키는데 관여하는 장간 순환에 영향을 미치는 유일한 인자로서 제시되어 왔다.
이 경우에, 예를 들면, 콜레스티라민(4급 암모늄 그룹 함유) 또는 콜레스티폴(2급 또는 3급 아미노 그룹)과 같이 약제로서 사용된 "수지"에 대한 효과적인 1일 투여량은 매우 높다. 예를 들면, 콜레스티라민의 경우 12 내지 24g이고, 1일 최대 투여량은 32g이며, 권장할만한 콜레스티폴 용량은 15 내지 30g이다. 고 투여량 뿐만 아니라, 맛 및 냄새는 환자로 하여금 순응하기 어렵게 만든다.
"수지"의 공지된 부작용은 결핍된 선택성(예; 비타민 결핍증)에 기인하므로, 동시에 투여되는 약제의 투여량을 참작하면 되지만, 또한 다양한 위장 질환(예, 변비, 지방 변종)을 상이한 정도로 유발시키는 담즙산 결핍으로부터도 기인된다. 당해 두 제제의 치료학적 중요성은 섬유화, HMG-CoA 환원효소 억제제, 프로부콜(probucol)과 같이 저지혈 효과를 가진 다른 약제와의 배합물에 의한 것으로 기술되어 왔으며[참조: M. N. Cayen, Pharmac. Ther. 29, 187 (1985) 및 8th International Symposium on Atherosclerosis, Rome, Oct. 9-13, 1988, Abstracts pp. 544, 608, 710], 이러한 효과로 중증의 과지혈증을 치료할 수 있다. 따라서, 기존의 원칙적인 작용성을 유지하면서 현재 사용되는 제제의 단점을 배제한 적절한 물질을 개발하는 것이 중요하다.
상기 제제, 특히 콜레스티폴의 하기 특성을 개선시킴이 중요한 것으로 여겨진다:
- 등장 매질의 pH가 중성이고 특정한 경우 흡수된 담즙산이 재방출되는 경우 상대적으로 낮은 결합률에 따라 역으로 추적되어지는 높은 1일 투여량.
- 케노데속시콜산의 감소 경향과 이와 관련된 담석증 위험의 증가가 나타나는 담즙의 담즙산 조성물의 질적 변위.
- 장내 박테리아의 콜레스테롤 대사에 있어 감소 효과의 부재.
- 비타민 및 약제의 치환이 요구되며 가능한한 혈액량의 조절이 필요한 이들의 초과 결합률.
- 십이지장 및 상부 소장에서 이미 "수지"에 담즙산이 결합함으로써, 담즙산이 지방 분해에 불충분한 양으로 이용됨에 따른 지방 분해 장애 발생.
- 현재까지 불만족스러운 것으로 간주되는 투여형.
따라서, 본 발명의 목적은 혈액중 죽종형성성 콜레스테롤 함량을 감소시키거나 담즙산 분비의 증가 및 콜레스테롤 수준의 연속적인 감소에 있어서 장간 순환에 영향을 미치지만, 현재까지 사용된 "수지"의 담점을 가지지 않는 약제를 개발하는 것이다.
놀랍게도, 현재 일반식(I)의 담즙산 유도체가 발견되었다.
상기식에서,
G1 및 G2는 유리산 형태, 에스테르 또는 아미드 형태 염, 염 형태 및 알콜 그룹에서 유도된 형태로 존재하는 담즙산 라디칼 또는 변형된 담즙산 라디칼이고,
X는 가교 그룹 또는 단일 공유 결합이며,
G1 및 G2는 X를 통해 임의로 결합될 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 소장의 특수 담즙산 수송 체계에 대해 친화도가 높으며 농도 의존적 및 경쟁적 방식으로 담즙산 흡수를 억제한다.
더욱이, 본 발명에 따르는 화합물 자체가 흡수되지 않으므로 혈액 순환내로 이동되지 않는다. 담즙산의 장간 순환은 이 새로운 활성 화합물 원리의 사용에 의해 더욱 특이적이고 효율적으로 매우 많이 차단된다. 장간 순환내로의 차단은 현재까지 허용된 "수지"보다 완전히 새로운 활성 화합물의 사용에 의해 고 효율로 이루어질 수 있다.
장간 순환시 차단되는 시판용 "수지"의 상기한 결점들은 새로운 작용 원리에 따라서 작용하는 본 발명에 따르는 화합물을 사용함으로써 완전히 제거할 수 있다.
장간 순환중 담즙산 농도는 또한 소장내 담즙산 재흡수 가역 억제에 의한 실질적으로 더욱 효과적인 방식으로서 감소시킬 수 있으므로, 혈청중 콜레스테롤의 양이 감소된다. 아비타미노제는 본 발명에 따르는 화합물의 사용시 다른 약제의 흡수에 영향을 거의 미치지 않거나 장내 세균에 부정적인 효과를 나타내야 하는 것으로 기대된다. 공지된 부작용(변비, 지방변증)은 추가로 관찰되지 않으므로, 즉 지방의 분해에 부정적인 영향을 주지 않는다. 소장내 높은 특이성 담즙산 수송 체계에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 높은 친화도 때문에, "수지"와는 대조적으로 매일 매우 소량을 투여하는 것이 가능하며, 따라서 의사 및 환자에 의한 당해 약제의 수용성 및 환자의 만족도가 높다.
담즙산 또는 특히 알코올 그룹에서 변형된 형태의 변형된 담즙산 라디칼 G2의 환 A가 또한 담즙산 또는 변형된 담즙산 라디칼 G1의 환 A와 결합되지 않은 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.
라디칼 G1 및 G2의 비대칭 결합, 즉 상이한 환을 경유하는 결합이 더욱 바람직하다.
담즙산 또는 특히 알코올 그룹에서 변형된 형태인, 변형된 담즙산 라디칼 G1이 탄소원자 C24(환 D)를 경유하여 연결원 X에 결합된, 일반식(I)의 화합물이 특히 바람직하다.
X는 가교 그룹이며 담즙산 또는 특히 알코올 그룹에서 변형된 형태인, 변형된 담즙산 라디칼 G2는 C3(환 A), C7(환 B) 또는 C12(환 C) 위치 중의 1개를 경유하여 X에 결합된다.
G1이 일반식(II)의 화합물이고, X가 단일 결합 또는 일반식(III)의 그룹이며, G2가 일반식(IV)의 화합물인, 일반식(I)의 화합물이 특히 바람직하다.
상기식에서,
Y는 그룹 X와 결합하는 자유 원자가이거나, -OL, -NHL, -NL2[여기서, L 및 L2는 동일하거나 상이하며, H, 탄소수 1 내지 10의 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, br, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 일치환 내지 삼치환된 페닐 라디칼, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 일치환 내지 삼치환된 벤질 라디칼이다], 아미노 그룹을 통해 결합된 아미노산 또는 아미노설폰산[예: -NHCH2-CO2H, (여기서, R6은 메틸, 이소프로필, 2-부틸, 벤질, 4-하이드록시 벤질, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2-또는 HO2CCH2CH2-이다)] 및 이들의 (C1-C4)알킬 에스테르 및 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염인 -OKa(여기서, Ka는, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온, 또는 4급 암모늄 이온과 같은 양이온이다)이고,
R1은 그룹 X와 결합하는 자유 원자가이거나, H, 탄소수 1 내지 10의 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시,에 의해 일치환 내지 삼치환된 페닐 라디칼, 환에서 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시,,또는 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시,에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐에 의해 또한 일치환 내지 삼치환된 벤질 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시,에 의해 일치환 내지 삼치환된 비페닐메틸 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시,에 의해 일치환 내지 삼치환된 트리페닐메틸 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시,에 의해 의해 일치환 내지 삼치환된 1- 또는 2-나프틸메틸 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 일치환 내지 삼치환된 9-플루오레닐 라디칼, 2-, 3- 또는 4-피리딜 라디칼, 또는 라디칼(여기서, L은 위에서 정의한 바와 같다)이며,
R2내지 R5는, R2와 R3또는 R4와 R5가 함께 각각 카보닐 그룹의 산소를 나타내거나 개별적으로, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, OT, -ST, -NHT,또는 -T(여기서, L은 위에서 정의한 바와 같으며, T는 L의 정의와 같거나 그룹 X와 결합하는 자유 원자가이고, 단, 전체적으로, 그룹 X와 결합하는 하나의 자유 원자가만이 G1로부터 출발한다)이고,
A는 -O-, -S- 또는 아릴렌, 특히또는결합을 형성하는 페닐렌으로 임의로 차단될 수 있으며, 쇄 구성원의 총 수 p가 2 내지 12, 바람직하게는 2 내지 6인 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며, B는 -O-, -S- 또는 아릴렌, 특히또는결합을 형성하는 페닐렌으로 임의로 차단될 수 있으며, 쇄 구성원의 총 수 n이 2 내지 18, 바람직하게는 2 내지 12인 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고,
L1내지 L3은 동일하거나 상이하며, L의 정의와 같고,
q는 0 내지 5이며,
r, s 및 t는 각각 0 또는 1이고,
R7내지 R10은, R7과 R8또는 R9와 R10가 함께 각각 카보닐 그룹의 산소를 나타내거나, 개별적으로, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, OT, -ST, -NHT, 또는 -T(여기서, L 및 T는 위에서 정의한 바와 같으며 단, 전체적으로, 그룹 X와 결합하는 하나의 자유 원자가만이 G2로부터 출발한다)이다.
그룹 X에 의한 2개의 화합물 G1 및 G2의 결합이 화합물 G1 및 G2 모두의 환 A에 의해서 형성되지 않는 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.
그룹 X를 경유하는 결합이 화합물 G1 및 G2의 동일한 환을 경유하여 형성되지 않는 일반식(I)의 화합물이 특히 바람직하다.
그룹 X에 의한 결합이 화합물 G1 및 G2의 환 A 또는 D를 경유하여 비대칭적으로 형성되는 일반식(I)의 화합물이 특히 바람직하다.
추가로 본 발명은
a) X가 단일 결합일 경우에는, G1과 G2의 적합한 반응 형태를 공지된 방법에 의해 서로 반응시키거나,
b) X가 가교 결합일 경우에는, 공지된 방법에 의해 G1-X의 반응 형태를 G2와 반응시키거나 G2-X의 반응 형태를 G1과 반응시키거나,
c) 공지되거나, 하기에 더 상세히 기술될 비공지된 방법에 의해 G1-X1으로부터 일반식 G1-X-G2(I)(여기서, X는 X1 및 X2로부터, 공유 결합 형성에 의해, 특히 축합 반응 또는 치환 반응에 의해 형성된다)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
a) X가 단일 결합인 경우에는, 담즙산 G1은 유리 형태 또는 보호된 형태로 사용된다. 또한, 유리 형태 또는 보호된 형태로 존재하는 G2와 결합한 후, 보호성 그룹의 제거 및 C24 카복실 작용기의 상기 언급된 유도체로의 전환이 임의로 수행된다. 알코올 그룹에 대한 적합한 보호성 그룹은 일시적으로 포밀, 아세틸, 테트라하이드로피라닐 또는 3급-부틸-디메틸실릴이다. C24 카복실 그룹에 대한 적합한 보호성 그룹은 다양한 알킬 또는 벤질 에스테르이지만, 또한, 예를 들면 오르토에스테르이다.
예를 들면, 담즙산은 3위치, 또한 7위치에서 실온의 적합한 용매[예: 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메톡시에탄(DME)]중, 염기(예: 트리알킬아민, 피리딘 또는 NaOH) 첨가하에 활성형의 카복실산(예: 산 클로라이드) 또는 혼합 무수물과 바람직하게 반응한다.
다양한 이성체들은, 예를 들면, 가스 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 당해 방법은 적합한 보호실 그룹을 사용하여 선택적으로 수행한다. 유사하게 적절한 아미노 담즙산은 상응하는 아미드로 전환시킬 수 있다. 여기서 또한, 당해 반응은 보호되거나 유리된 담즙산으로 수행할 수 있다.
본 발명에 따르는 다른 화합물은 또한 공지된 표준 방법에 따라 유사하게 결합시킬 수 있다.
b) X가 가교 그룹인 경우에는, a)에서 제시한 방법을 또한 이용하여 G1-X와 G2 또는 G1과 X-G2의 결합을 수행한다. 일시적으로, 담즙산 잔기는 또한 본원에서 보호된 형태 또는 비보호된 형태로 사용된다.
바람직한 제조방법에는 G1의 반응형을 X-G2 반응형과 반응시킴이 포함된다. 경우에 따라, 이 결합에 이어 보호성 그룹을 제거하고 C24 카복실 유도체로 전환시킨다.
반응성 담즙산 구성체 X-G의 제조는 콜산(예를 들면, r=o)에 의해 예시된 것과 같이 반응도식 1 내지 4에 제시한다.
콜산에 의해 예시된 것과 같은 반응성 담즙산 구성체 X-G2의 제조, 반응도식 1 내지 4
디올 HO(CH2)nOH에 의한 3-OH 그룹의 치환은 피리딘 또는 루티딘외에 또한, 트리에틸아민과 같은 염기를 가하면서 바람직하게는 과량으로 적절한 메실레이트와 적절한 디올을 반응시켜 수행한다.
화합물(VI) 및 (XIII)의 1급 OH 그룹은 표준 방법에 의해 추가로 반응시킬 수 있다 즉, 예를 들면, 화합물(XIII)을 산화제, 바람직하게는 크로뮴(VI) 반응제 또는 다양한 과망간산칼륨계를 사용하여 상응하는 카복실산(XXII)[여기서, R(11)은 THP와 동일하다]으로 전환시킬 수 있다. 상응하는, 다른 보호성 그룹 역시 적합하다.
상기식에서,
R(11)은 THP, 벤질 t-BuMe2Si, 벤질옥시카보닐(Z) 또는 아세틸이다.
화합물 XG2(IX, XV, XVII 또는 XXI)는 G1 또는 이의 유도체와 단지 직접 반응시키거나, X2-G2로 전환시킨 후, 적절하게 변형된 G1-X1을 사용하여 일반식(I)(G1-X-G2)에 따르는 화합물로 전환시킬 수 있다.
후자의 경우를 c) 부분에서 기술한다.
c) X2-G2 형의 화합물을 제조하기 위해, 화합물(IX), (XV), (XVII) 또는 (XXI) 중의 1개를 -20℃ 내지 실온에서 적합한 용매(예: 디클로로메탄, 톨루엔 또는 피리딘) 및 트리에틸아민의 존재하에 반응성 형태의 카복실산(예: 혼합 무수물, 염산) 또는 q가 2일 경우, 석신산 무수물과 반응시켜, 본원 실시예에서와 같이 카복실산(XXIII)을 수득한다.
상기식에서,
R(12)는 H, THP, t-BuMe2Si, 아세틸, 벤질 또는 벤질옥시카보닐(Z)이다.
화합물(XXIII)을 최종적으로 화합물(IX), (XV), (XVII) 또는 (XXI)(이 경우, G1-X1형)와 반응시켜 s가 0인 일반식(I)의 화합물[이 경우, 화합물(XXIV)]을 수득한다.
s가 1인 일반식(I)의 화합물을 제조할 경우, 예를 들면, 일반식(II)의 화합물을, 화합물(여기서, A, L1및 L2는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시킨다. 에스테르(즉,가 에스테르 작용기이다)의 경우, 이것을과 직접 반응시키고, 유리산() 일 경우, 이것은 혼합 무수물 또는 염산과 같은 반응성 산 유도체형으로서 부가적으로 사용되어야 한다. 이어서, 이 방식으로 형성된 G1-X1형의 화합물을 G2-X2형의 화합물을 사용하여 G1-X-G2형의 화합물로 전환시킨다.
2개의 담즙산 G1 및 G2의 결합이 이들의 각각의 A환을 경유하여 이루어지는 G1-X-G2 형의 화합물을 제조하기 위한 위의 양태를 결합 A-D, A-B 또는 A-C, 및 또한 D-D, B-B, C-C, B-D, B-C 또는 C-D에 대해 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 상응하는 변형된 방법으로 또한 적용한다.
담즙산 G1 또는 G2의 치환체, R1내지 R10은 X를 통한 G1과 G2와의 결합 전 또는 결합 후에 도입할 수 있다. G1과 G2의 결합 후의 치환체 도입은 상응하는 치환체가 G1 또는 G2와 X 사이의 브릿지 형성에 직접 포함되지 않을 때에만 가능하다. 따라서, 당해 치환은 X를 통한 G1과 G2와의 실제적 결합 반응 전에 바람직하게 수행한다.
본 발명은 추가로 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따르는 화합물의 용도에 관한 것이다.
이러한 목적을 위해, 일반식(I)의 화합물을 1가 또는 다가 알코올(예;에탄올 또는 글리세롤)과 같이 약리학적으로 허용되는 유기 용매, 트리아세틴, 오일(예; 해바라기유, 간유), 에테르(예; 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르) 또는 폴리에테르(예; 폴리에틸렌 글리콜)내에서 또는 다른 약리학적으로 허용되는 중합체 부형제(예; 폴리비닐피롤리돈) 또는 다른 약제학적으로 허용되는 부가제(예; 전분, 사이클로덱스트린 또는 폴리사카라이드)의 존재하에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 부가적으로 다른 약제학적 물질과 배합하여 투여할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 다양한 투여형, 바람직하게는 정제, 캡슐제 또는 액제 형태로 경구투여한다. 1일 투여량은 환자의 체중 및 체질에 따라 3 내지 5,000mg의 범위에서 변화되지만, 바람직한 투여량 범위는 10 내지 1,000mg이다.
약리학적 자료에는 본 발명에 따르는 화합물과 장내 담즙산 수송체계와의 상호작용을 말단 소장에서 시험한 일련의 시험이 포함된다:
1. 토끼 회장으로부터의 쇄자연막포(brush-border membrane-vesicle)의 제조
소장의 장세포로부터 쇄자연막포의 제조는 소위 Mg+2침전법을 사용하여 수행한다. 뉴질랜드산 수컷 토끼(체중 2 내지 2.5kg)에 테트라카인 HCl, 100 T 61R2.5mg 및 요오드화메베조늄 25mg을 함유하는 수용액 0.5ml를 정맥 주사하여 참수시킨다. 소장을 제거하여 빙냉된 생리학적 식염수로 세척한다. 소장의 말단 7/10부위(구강-직장 방향으로 계측, 즉 말단 회장부위이며, 이는 활성 Na+의존성 담즙산 수송 체계를 함유한다)를 쇄자연막포 제조에 사용한다. 당해 장을 플라스틱 백 내에서 질소하에 -80℃에서 냉동시킨다. 막포를 제조하기 위해 30℃의 수욕내에서 냉동된 장을 해동시킨다. 점막을 소파제거하고 빙냉된 12mM 트리스/HCl 완충용액(pH 7.1)/300mM 만니톨, 5mM EGTA/페닐메틸설포닐 플루오라이드 10mg/ℓ/대두 트립신 억제제(32U/mg) 1mg/ℓ/억제제중 소 페 트립신(193U/mg) 0.5mg/ℓ/바시트라신 5mg/ℓ 60ml에 현탁한다. 빙냉 증류수를 사용하여 300ml가 되게 희석시킨 후, 현탁액을 울트라투락스(Ultraturrax, 18 로드, IKA Werk Staufen, 독일연방공화국)를 사용하여 최대력의 75%에서 3분 동안 빙냉시키며 균질화시킨다. 1M MgCl2용액 3ml를 가한 후(최종 농도 10mM), 균질물을 정확히 1분 동안 0℃에서 정치시킨다. Mg2+를 첨가한 결과, 쇄자연막포를 제외한 세포막이 응집되어 침전된다. 3,000xg[5,000rpm, SS-34 로터(rotor)]에서 15분 동안 원심분리한 후, 침전물을 제거하고 쇄자연막을 함유하는 상층액을 26,700xg(15,000rpm, SS-34 로터)에서 30분 동안 원심분리한다. 상층액을 버리고, 침전물을 포터 엘베헴 균질기(Potter Elvejhem hemogenizer, Braun Melsungen, 900rpm, 10 스트로크)를 사용하여 12mM 트리스/HCl 완충액(pH 7.1)/60mM 만니톨, 5mM EGTA 60ml에 재균질화한다. 1M MgCl 용액 0.1ml를 가하고 0℃에서 15분 동안 배양시킨 후, 혼합물을 다시 3,000xg에서 15분 동안 원심분리한다. 이어서, 상층액을 다시 46,000xg(15,000rpm, SS-34 로터)에서 30분 동안 원심분리한다. 당해 침전물을 10mM 트리스/헤페스(hepes) 완충 용액(pH 7.4)/300mM 만니톨 30ml에 용해시켜 포터 엘베헴 균질기내에서 1,000rpm으로 20스트로크로 재현탁시킨다. 48,000xg(20,000rpm, SS-34 로터)에서 30분 동안 원심분리한 후, 침전물을 트리스/헤페스 완충용액(pH 7.4)/280mM 만니톨 0.5 내지 2ml(최종 농도 20mg/ml)에 용해시키고 27게이지 니들(gauge needle)을 사용하는 투베르쿨린 주사기로 재현탁시킨다. 당해 포는 수송 시험을 위한 준비 후 즉시 사용하거나 4mg으로 나누어 액체 질소하에 -196℃에서 저장한다.
2. 회장의 쇄자연막포로의 Na+의존성[3H]타우로콜레이트 흡수의 억제
쇄자연막포로의 물질의 흡수는 소위 막여과 기술법으로 측정한다. 포 현탁액 10㎕(단백질 100㎍)를 상응하는 리간드(90㎕)와 함께 배양 배지가 함유된 소적으로서 폴리스티렌 배양 튜브(11x70mm)벽에 피펫팅(pipetting)한다. 배양 배지에는 실험에 따라, Na-T 완충액 또는 K-T 완충액중에 0.75㎕=0.75μCi[3H(G)]-타우로 콜레이트(특이 활성; 2.1 Ci/mmol)/10mM 타우로콜레이트 0.5㎕/나트륨 수송 완충용액(10mM 트리스/헤페스(pH 7.4)/100mM 만니톨/100mM NaCl)(K-T-B) 8.75㎕ 또는 칼륨 수송 완충 용액(10mM 트리스/헤페스(pH 7.4)/100mM 만니톨/100mM KCI)(K-T-B)8.75㎕ 및 관련된 억제제 용액 8㎕가 함유된다. 당해 배양 배지를 폴리비닐리덴 플루오라이드 막 필터(참조; SYHV LO 4NS, 0.45㎛, 4mmø, Millipore, Eschborn, 독일연방공화국)를 통과시켜 여과한다. 수송 측정은 포를 배양 배지와 혼합함으로써 개시된다. 배양 배치중 타우로콜레이트 농도는 50ηM이다. 목적한 배양 시간(통상적으로 1분) 후, 빙냉 정지액(10mM 트리스/헤페스(pH 7.4)/150mM KCl) 1ml를 가하여 수송을 정지시킨다. 수득한 혼합물을 셀룰로오즈 니이트레이트로 이루어진 막 필터(참조; ME 25, 0.45㎛, 직경 25mm, Schleicher & Schuell, Dassell, 독일연방공화국)에 25 내지 35mbar의 진공에서 흡인 통과시켜 즉시 여과한다. 필터를 빙냉 정지 용액 5ml로 연속하여 세척한다.
방사선 표지된 타우로콜레이트의 흡수를 측정하기 위해, 신틸레이터(Scintillator Quickszint 361, Zinsser Analytik GmbH, 독일연방공화국, 프랑크푸르트 소재) 4ml를 사용하여 막 필터를 용해시키고 트리카브 2500 카운터(TriCarb 2500 Counter, Canberra Packard GmbH, 독일연방공화국 프랑크푸르트 소재)로 액체 신틸레이션 카운팅으로 측정한다. 측정값을 표준 샘플을 사용한 장치의 보정 후 및 가능한 화학발광에 대한 교정 후 dpm(분해/분)으로 수득한다.
각 경우 대조치를 Na-T-B 및 K-T-B내에서 측정한다. Na-T-B와 K-T-B 사이의 흡수도 차이점은 Na+의존성 수송 성분에 의한 것이다. IC50Na+의존성 수송 성분이 대조군과 비교하여 50%가 억제될 때의 억제제 농도를 의미하며, 이것은 IC25및 IC75에 대한 자료에 동일하게 적용된다. 결과를 표 60에 나타낸다.
하기 실시예로 본 발명을 기술하지만, 이것으로 제한되지는 않는다.
[실시예 1]
먼저 메틸 콜레이트 16.9g(40mmo1)을 H-에틸디이소프로필아민 120m1에 도입하고, 디페닐메틸 브로마이드 11.9g(48mmo1)을 가하여 이 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 후처리를 위해, 냉각 후 얼음 250g/황산 20ml를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트=3:1)하여 "실시예 1"의 목적 화합물 11.8g(20mmol, 50%)을 수득한다.
C38H52O5(588) MS(FAB, 3-NBA/LiCl : 595(M+Li+)
표 1 내지 4의 실시예를 실시예 1과 유사하게 수득한다.
[실시예 37]
메틸 콜레이트 300g(0.71mol)을 환류하에 5시간 동안 1.3-디아미노프로판 2.5ℓ와 함께 교반한다.
후처리를 위해, 혼합물을 증발시키고, 빙수 2ℓ를 가하며 혼합물을 격렬하게 1시간 동안 교반한다. 잔사를 흡인 여과하여 제거하고 75℃의 진공 드라이 오븐내에서 1일 동안 건조시킨다.
수율: 306g(0.65mol, 92%)
C27H48N2O4(464), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 471(M+Li+)
표 5 내지 8의 실시예를 실시에 37과 유사하게 수득한다.
표 9 내지 12의 실시예를 표 5 내지 8의 실시예와 유사하게 수득한다.
[실시예 128]
메탄설포닐 클로라이드 23.1ml(0.294mol)를 0℃에서 피리딘 500ml중의 콜산 100g(0.245mol)에 적가한다. 당해 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 물 3000ml/농축된 H2SO4400ml에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산/HOAc=5:5:1)하여 정량적으로 "실시예 128"의 목적 화합물을 수득한다. 제조 목적을 위한 추가의 정제는 필요하지 않다.
[실시예 129]
a) 실시예 128의 목적 화합물 119g(0.245mol)을 에틸렌 글리콜 500ml/피리딘 100ml 중에서 2시간 동안 100℃로 가열한다. 당해 혼합물을 물 1500ml/농축된 H2SO4100ml에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 증발시킨다.
b) 에스테르화시키기 위해, 당해 잔사를 메탄올성 HCl(메탄올 1000ml에 아세틸 클로라이드 100ml를 적가하여 제조) 1100ml에 용해시키고 실온에서 밤새 교반한다. 당해 용액을 몰 2000ml에 붓고 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 NaHCO3포화 수용액으로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발시키고 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트→에틸 아세테이트/MeOH=10:1)하여 "실시예 129"의 목적 화합물 37.1g(0.08mol, 33%)을 수득한다.
C27H46O6(446), MS(FAB, 3-NBA/LiI):473(M+Li+)
당해 생성물은 적합한 유도체화에 의해 임의로 제거할 수 있는 3α-이성체 10% 이하를 함유한다.
표 13의 화합물을 실시예 129와 유사하게 제조한다. (소량의 α-이성체와 함께 β-이성체를 우세하게 수득한다).
[실시예 137]
메탄설포닐 클로라이드 6.6ml(0.084mol)를 0℃에서 피리딘 150ml중의 "실시예 129"의 목적 화합물 37.1g(0.08mol)에 적가한다. 당해 혼합물을 0℃에서 15분동안 및 실온에서 1시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물 500ml에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 제거한 다음, 실리카 겔상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산=3:1)하여 메실레이트인 "실시예 137"의 목적 화합물 37.7g(0.07mol, 87%)을 수득한다.
C28H48O8S(544). MS(FAB. 3-NBA/LiI):551(M+Li+)
[실시예 138]
실시예 137의 메실레이트 37.7g(0.07mol)을 70℃에서 2시간 동안 무수 DMF 150ml중의 나트륨 아지드 4.95g(0.076mol)과 함께 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 증발시킨다. 당해 잔사를 톨루엔에 용해시키고 톨루엔을 회전 증발기내에서 2회 제거한다. "실시예 138"의 목적 화합물 수득량: 34.5g(정량적). 당해 아지트를 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용한다.
[실시예 139]
실시예 138의 목적 화합물 31.1g(0.063mol)을 실온 및 상압하에 에틸 아세테이트 500ml중의 Pd/C(10%) 20g으로 수소화시킨다. 당해 촉매를 여과 제거하고 여액을 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올/MEt 5:1:1)하여 "실시예 139"의 목적 화합물인 아민을 21.0g(0.045mol, 71%) 수득한다.
C27H47NO5(465). MS(FAB. 3-NBA/LiI):472(M+Li+)
표 14의 화합물을 실시예 137 내지 139와 유사하게 제조한다.
콜산과 유사하게, 다른 담즙산을 실시예 128 내지 146에 상응하도록 반응시켜 표 15 내지 17에 상응하는 화합물을 수득한다.
a) 데옥시콜산으로부터 출발
b) 케노데옥시콜산으로부터 출발
c) 리토콜산으로부터 출발
[실시예 165]
"실시예 139"의 목적 화합물 2.0g(4.3mmol)을 실온에서 30분 동안 THF 25ml/트리에틸아민 5ml중의 석신산 무수물 430mg(4.3mmol)과 함께 교반한다. 당해 반응 혼합물을 2N CHl에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 용매를 제거하여 "실시예 165"의 목적 화합물 2.4g(4.2mmol, 98%)을 수득한다.
C31H51NO8(565). MS(FAB. 3-NBA/LiI): 578(M+2Li H)
라디칼 X중 q가 0, 1, 3 및 5이고 n이 3 내지 18개의 SiH인 화합물을 또한 제조한다.
[실시예 166]
메틸 콜레이트 42.2g(0.1mol), N-에틸디이소프로필아민 300ml(1.8mol) 및 알릴 브로마이드 10ml(0.12mol)를 8시간 동안 환류하에 가열한다. 각각 1시간의 반응 시간 경과 후 추가로 알릴브로마이드 5ml를 가한다(TLC 점검, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:1). 반응 혼합물을 농축된 H2SO4400ml/물 200ml에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기상을 1N HCl, 물 및 NaHCO3포화 용액으로 각각 1회 세척한다. 건조(MgSO4)시키고, 용매를 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트 = 4:1→3:1→2:1)하여 "실시예 166"의 목적 화합물 21.91g(0.047mol, 47%)을 수득한다.
C28H46O5(462), MS(FAB, 3-NBA/LiCl):469(M+Li+)
[실시예 167]
(1) 텍실보란의 제조: 1mol의 2,3-디메틸부텐 용액(THF) 85ml를 0℃에서 아르곤 대기하에 1mol의 BH3·THF 용액(THF) 85ml에 적가한다. 당해 혼합물을 0℃에서 교반한다.
(2) 수소화붕소 첨가반응: THF 25ml중의 실시예 166의 올레핀 8.6g(18.59mmol)을 0℃에서 (1)에 따라 제조된 용액에 적가한다. 0℃에서 3시간 후, 당해 혼합물을 실온에 정치시킨다(TLC 점검). 실온에서 16시간 후, 새로이 제조한 텍실보란 용액(THF)을 적가한다. 당해 혼합물을 다시 실온에서 교반한다. 출발 물질이 더이상 관찰되지 않을 때, 반응 혼합물을 격렬히 교반하면서 아르곤 대기하에 수산화나트름 수용액(보란 1당량당 NaOH 1당량)에 조심스럽게 옮긴다. 이어서, 30% 과산화수소 용액을 빙냉시키면서 적가한다(보란 1당량당 2당량). 0℃에서 20분 후, 당해 혼합물을 30분 동안 50℃로 가온한다. 염화나트륨 포화 용액을 더 나은 상 분리를 위해 가한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 합한 유기 상을 중 황산나트륨 포화 용액으로 2회 세척한 다음, 염화나트륨 용액으로 1회 세척한다. MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트→에틸 아세테이트/MeOH=20:1)하여 "실시예 167"의 목적 화합물 5.0g(10.4mmol, 56%)을 수득한다.
Rf(에틸 아세테이트): 0.18
C28H48O6(480) ; MS(FAB, 3-NBA/LiCl):487(M+Li+)
또한, 2급 알코올 1.0g이 수득된다.
Rf(에틸 아세테이트): 0.27
[실시예 168]
실시예 167로부터 실시예 137 내지 146과 유사하게 실시예 168에 따른 화합물을 수득한다.
C28H49NO5(479) ; MS(FAB, 3-NBA/LiCl):486(M+Li+)
다음 실시예 165에 따라서 실시예 168을 이의 디카복실산 모노아미드로 전환시킨다.
[최종 화합물]
[실시예 169]
[단계 a)]
테트라하이드로푸란 20ml 및 트리에틸아민 5ml에 용해된 실시예 165의 목적 화합물 565mg(1mmol)을 초기에 도입하고 에틸 클로로포메이트 96㎕(1mmol)를 0℃에서 주입한다. 당해 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, "실시예 39"의 목적 화합물 630mg(1mmol)을 고체로서 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 당해 반응 용액을 1mol의 염산 10ml와 함에 10분 동안 격렬하게 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기상을 NaHCO3포화 수용액으로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발시키고 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/에탄올=3:1)하여 "실시예 169"의 목적 화합물 765mg(0.65mmol, 65%)을 수득한다.
C71H107N3O11(1177) ; MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 1184(M+Li+).
[실시예 170]
[단계 b) 알칼리성 가수분해]
실시예 169의 목적 화합물 707mg(0.6mmol)을 실온에서 1.5시간 동안 에탄올 10ml와 1mol의 수산화나트륨 용액 5ml와 함께 교반한 다음, 10분 동안 인산이수소나트륨 10g과 함께 격렬히 교반하고 에틸 아세테이트/에탄올=3:1로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발시키고, n-헵탄으로 연마한 다음, 흡인여과하여 "실시예 170"의 목적 화합물 665mg(0.57mmol, 95%)을 수득한다.
C70H105N3O11(1163), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 1170(M+Li+).
표 18의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
실시예 151로부터 출발하여, 표 19의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
실시예 116으로부터 출발하여, 표 20의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
실시예 163으로부터 출발하여, 표 21의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
표 22의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
표 23의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
표 24의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
표 25의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
표 26의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
표 27의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
표 28의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
표 29의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
표 30의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
표 31의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
표 32의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
표 33의 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 수득한다.
[실시예 330]
실시예 1의 목적 화합물 10g(17mmol)을 에탄올 10ml에 용해시키고, 1mol의 수산화나트륨 용액 50ml를 가한 다음, 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 인산이수소나트륨 100g과 함께 15분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트/에탄올=5:1로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 건조(MgSO4)시킨다.
용매를 증발시키고, 디이소프로필 에테르로 분쇄한 다음, 흡인여과하여 목적 화합물 9.08g(15.8mmol, 93%)을 수득한다.
C37H50O5(574), MS(FAB, 2-NBA/LiCl): 581(M+Li+)
표 34 내지 37의 실시예를 실시예 330과 유사하게 수득한다.
[실시예 366]
[단계 a)]
먼저 테트라하이드로푸란 20ml와 트리에틸아민 5ml에 용해된 "실시에 330"의 목적 화합물 574mg(1mmol)을 도입하고 에틸 클로로포메이트 108㎕(1.1mmol)를 0℃에서 주입한다. 당해 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, "실시예 139"의 목적 화합물 465mg(1mmol)을 고체로서 가한다.
당해 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다.
당해 반응 용액을 1mol의 염산 10ml로 10분 동안 격렬하게 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 NaHCO3포화 수용액으로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다.
용매를 증발시키고 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/에탄올=9:1)하여 "실시예 366"의 목적 화합물 755mg(0.74mmo1, 74%)을 수득한다.
C64H95NO9(1021), MS(FAB, 3-NBA/LiCl) : 1028(M+Li+)
단계 b) 알칼리성 가수분해
[실시예 367]
"실시예 366"의 목적 화합물 715mg(0.7mmol)을 실온에서 1.5시간 동안 에탄올 10ml와 1mol의 수산화나트륨 용액과 함께 교반한 다음, 10분 동안 인산수소나트륨 10g과 함께 격렬하게 교반하고 에틸 아세테이트/에탄올=3:1로 3회 추출한다.
합한 유기 상을 건조(MgSO4)시킨다.
용매를 증발시키고, 디이소프로필 에테르로 분쇄한 다음, 흡인여과시켜 "실시예 367"의 목적 화합물 670mg(0.67mmol, 95%)을 수득한다.
C63H93NO9(1007), MS(FAB, 3-NBA/LiCl) : 1014(M+Li+)
표 35의 화합물을 실시예 325 및 326과 유사하게 수득한다.
[실시예 368]
"실시예 369"의 목적 화합물 1024mg(1.1mmol)을 에탄올 5ml에 용해시키고 탄소상 팔라듐(10%) 200mg을 가하여 당해 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 1시간 동안 진탕한다.
후처리를 위해, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/에탄올=1:1)하여 "실시예 368"의 목적 화합물 780mg(0.92mmo1. 84%)을 수득한다.
C50H83NO9(841), MS(FAB, 3-NBA/LiCl) : 848(M+Li+)
표 38의 화합물을 실시예 366 및 367과 유사하게 수득한다.
표 39의 화합물을 실시예 366, 367 및 368과 유사하게 수득한다.
표 40의 화합물을 실시예 366, 367 및 368과 유사하게 수득한다.
표 41의 화합물을 실시예 366, 367 및 368과 유사하게 수득한다.
표 42의 화합물을 실시예 366, 367 및 368과 유사하게 수득한다.
표 43의 화합물을 실시예 366, 367 및 368과 유사하게 수득한다.
표 44의 화합물을 실시예 366, 367 및 368과 유사하게 수득한다.
표 45의 화합물을 실시예 366, 367 및 368과 유사하게 수득한다.
표 46의 화합물을 실시예 366, 367 및 368과 유사하게 수득한다.
표 47의 화합물을 실시예 366, 367 및 368과 유사하게 수득한다.
표 48의 화합물을 실시예 366, 367 및 368과 유사하게 수득한다.
표 49의 화합물을 실시예 366, 367 및 368과 유사하게 수득한다.
표 50의 화합물을 실시예 366, 367 및 368과 유사하게 수득한다.
표 51의 화합물을 실시예 366, 367 및 368과 유사하게 수득한다.
표 52의 화합물을 실시예 366, 367 및 368과 유사하게 수득한다.
표 53의 화합물을 실시예 366, 367 및 368과 유사하게 수득한다.
[실시예 527]
"실시예 170"의 목적 화합물 116mg(0.1mmol)을 초기에 테트라하이드로푸란 5ml에 도입하고, 트리에틸아민 28.2㎕(0.2mmol)를 주입한 다음, 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포메이트 14.5㎕(0.15mmol)를 도입한 다음, 당해 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 0.1mmol의 수산화나트륨 용액 3ml에 용해된 타우린 44mg(0.35mmol)을 적가한 다음, 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 인산이수소나트륨 10g과 함께 10분 동안 와동시킨 다음, 에틸 아세테이트/에탄올(4:1)로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/에탄올=3:2)하여 "실시예 527"의 목적 화합물 76mg(0.06mmol, 60%)을 수득한다.
C72H110N4SO13(1270), MS(FAB, 3-NBA/LiCl); 1277(M+Li+)
표 18 내지 33의 실시예를 실시예 527과 유사하게 타우린 결합체로 전환시킨다.
[실시예 528]
실시예 170의 목적 화합물 116mg(0.1mmol)을 먼저 테트라하이드로푸란 5ml에 도입하고, 트리에틸아민 28.2㎕(0.2mmol)를 주입한 다음, 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포메이트 14.5㎕(0.15mmol)를 주입한 다음, 당해 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 0.1mmol의 수산화나트륨 용액 3ml에 용해된 글리신 26.5mg(0.35mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 인산이수소나트륨 10g으로 10분 동안 와동시킨 다음, 에틸 아세테이트/에탄올(4:1)로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸-아세테이트/에탄올=3:2)하여 "실시예 528"의 목적 화합물 74mg(0.0606mmol, 60.6%)을 수득한다.
C72H108N4O12(1220), MS(FAB, 3-NBA/LiCl); 1227(M+Li+)
표 18 내지 33의 실시예를 실시예 528과 유사하게 글리신 결합체로 전환시킨다.
[실시예 529]
실시예 367의 화합물 202mg(0.2mmol)을 먼저 테트라하이드로푸란 10ml에 도입하고, 트리에틸아민 56.5㎕(0.4mmol)를 주입한 다음, 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포메이트 29㎕(0.3mmol)를 주입한 다음, 당해 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 0.1mmol의 수산화나트륨 용액 6ml에 용해된 타우린 88mg(0.37mmol)을 적가한다. 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 인산이수소나트륨 20g과 함께 10분 동안 와동시키고 에틸 아세테이트/에탄올(4:1)로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4)증발시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/에탄올=3:2)하여 "실시예 529"의 목적 생성물 194mg(0.17mmol, 87%)을 수득한다.
C65H95N2O11S(1114), MS(FAB, 3-NBA/LiCl); 1221(M+Li+)
표 38 내지 53의 실시예를 실시예 529과 유사하게 타우린 결합체로 전환시킨다.
[실시예 530]
"실시예 367"의 화합물 202mg(0.2mmol)을 먼저 테트라하이드로푸란 10ml에 도입하고, 트리에틸아민 56.5㎕(0.4mmol)를 주입한 다음, 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포메이트 29㎕(0.3mmol)를 주입한 다음, 당해 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 0.1mmol의 수산화나트륨 용액 6ml에 용해된 글리신 53mg(0.7mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 인산이수소나트륨 20g과 함께 10분 동안 와동시킨 다음, 에틸 아세테이트/에탄올(4:1)로 3회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/에탄올=3:2)하여 "실시예 530"의 목적 화합물 181mg(0.17mmol, 85%)을 수득한다.
C65H96N2O10(1064), MS(FAB, 3-NBA/LiCl); 1071(M+Li+)
표 38 내지 53의 실시예를 실시예 530과 유사하게 글리신 결합체로 전환시킨다.
[실시예 531]
테트라하이드로푸란 20ml와 트리에틸아민 5ml에 용해된 "실시예 165"의 화합물 565mg(1mmol)을 먼저 도입하고 에틸 클로로포메이트 96㎕(1mmol)를 0℃에서 주입한다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한다. 이어서, 테트라하이드로푸란 10ml에 용해된 실시예 139의 목적 화합물 465mg(1mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 1mol의 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 NaHCO3포화 용액으로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올=5:1)하여 "실시예 531"의 목적 화합물 608mg(0.601mmol, 60.1%)을 수득한다.
C58H96N2O12(1012), MS(FAV, 30NBA/LiCl); 1019(M+Li+)
[실시예 532]
[단계 b)]
"실시예 531"의 화합물 300mg(0.296mmol)을 에탄올 10ml에 용해시키고, 1mol의 수산화나트륨 용액 3ml를 가한 다음, 당해 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 인산이수소나트륨 6g과 함께 15분 동안 격렬히 와동시킨 다음, 에틸 아세테이트/에탄올(4:1)로 3회 추출한다. 합한 유기상을 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 디이소프로필 에테르로 분쇄한 다음, 흡인여과하여 "실시예 532"의 목적 화합물 268mg(0.272mmol, 92%)을 수득한다.
C56H92N2O12(984), MS(FAB, 3-NBA/LiCl); 991(M+Li+)
표 54의 실시예를 실시예 531 및 532와 유사하게 수득한다.
표 55의 실시예를 실시예 531 및 532와 유사하게 수득한다.
표 56의 실시예를 실시예 531 및 532와 유사하게 수득한다.
표 57의 실시예를 실시예 531 및 532와 유사하게 수득한다.
그룹 X의 추가의 변형을 위해 하기 화합물을 제조한다. (L=H)
표 59는 L1, L2 및 L3을 추가적으로 변형시킨 표58의 화합물을 나타낸다.
표 60은 일부 이량체성 담즙산의 IC50및 IC50Na값을 나타낸다.
[실시예 565]
메틸 데옥시콜레이트 50g(123mmol)을 피리딘 300ml에 용해시키고 5℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드 15ml(193mmol)를 교반하며 적가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이를 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시키고 유기 상을 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트)한다. "실시예 565"의 목적 화합물의 수율 : 29.5g(49%)
C26H44O6S(484), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 491(M+Li+)
[실시예 566]
실시예 565의 목적 화합물 28.0g(57.8mmol)을 나트륨 아지드 7.5g(115mmol)의 존재하에 DMF 350ml 중에서 130℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고 농축시킨 후, 실리카 겔을 통해 잔사를 여과한다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1). "실시예 566"의 목적 화합물의 수율: 18.5g(74%).
C25H41N3O3(431), MS(FAB, 3-NBA/LiCl) : 438(M+Li+)
[실시예 567]
실시예 566의 목적 화합물 5.0g(11.6mmol)을 Pd/C(10%) 0.5g의 존재하에 에틸 아세테이트 150ml 중에서 실온 및 상압하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고 여백을 농축시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(메탄올→메탄올/트리에틸아민 98:2)하여 "실시예 567"의 목적 화합물 3.1g(66%)을 수득한다.
C25H43NO3(405), MS(FAB, 3-NBA/LiCl) : 412(M+Li+)
실시예 568 및 569는 실시예 565 내지 567에서와 유사하게 제조한다.
[실시예 570]
메탄올 100ml 중의 메틸 3α,7β-디아세톡시콜레이트 14.4g(28.4mmol)을, 나트륨 5.75g(0.25mol)과 메탄올 400ml로부터 제조된 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 교반한다. 15분 후, 인산이수소나트륨 포화 용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 유기산을 건조시키고 농축시켜 "실시예 570"의 목적 화합물 1.18g(90%)을 수득하고 이를 추가 정제없이 추가로 반응시킨다.
C27H44NO5, MS(FAB, 3-NBA/LiCl) : 455(M+Li+)
[실시예 571]
"실시예 571"의 화합물은 실시예 565 및 566과 유사하게 실시예 570으로부터 수득한다.
C27H43N3O4(473), MS(FAB, 3-NBA/LiCl) : 480(M+Li+)
[실시예 572]
실시예 571의 목적 화합물 5.7g(12.0mmol)을 환류하에 메탄올 중의 2M 나트륨 메틸레이트 용액 300ml 중에서 1시간 동안 가열한다. 실시예 570에 기재한 방법으로 후처리를 수행한다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)하여 "실시예 572"의 목적 화합물 4.3g(83%)을 수득한다.
C25H41N3O3(431), MS(FAB, 3-NBA/LiCl) : 438(M+Li+).
[실시예 573]
"실시예 573"의 화합물을 실시예 567에서와 유사하게 실시예 572로부터 제조한다.
C25H43NO3(405), MS(FAB, 3-NBA/LiCl), 412(M+Li+).
[실시예 574]
콜산 1.0g(2.45mmol), 메틸 3β-아미노-7α, 12α-디하이드록시콜레이트 1.03g(2.45mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 550mg(4.07mmol)을 실온에서 20분 동안 THF 40ml 중에서 교반한다. 0℃로 냉각시킨 후, THF 10ml 중의 디사이클로헥실 카보디이미드 610mg(2.96mmol)을 적가하고 혼합물을 추가로 실온에서 12시간 동안 교반한다. 고체를 여과 제거하고, 용매를 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(CHCl3/메탄올 9:1)한다.
"실시예 574"의 목적 화합물의 수율 : 1.2g(60%)
C49H81NO8(811), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 818(M+Li+).
[실시예 575]
실시예 574의 목적 화합물 530mg(0.65mmol)을 에탄올 10ml와 1M 수산화나트륨 용액 2ml 중에서 실온에서 18시간 동안 교반한다. 물을 가한 후, 알콜을 증류시킨다. 수용액을 2M HCl 1.3ml로 산성화시킨다. 침전물을 흡인여과하고 건조시켜 "실시예 575"의 목적 화합물 510mg(98%)을 수득한다.
C48H79NO8(797), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 804(M+Li+).
표 61의 실시예를 실시예 574 및 575와 유사하게 제조한다.
표 62의 실시예를 실시예 574 및 575와 유사하게 제조한다.
표 63의 실시예를 실시예 574 및 575와 유사하게 제조한다.
표 64의 실시예를 실시예 574 및 575와 유사하게 제조한다.
표 65의 실시예를 실시예 574 및 575와 유사하게 제조한다.
[실시예 600]
메탄설포닐 클로라이드 25ml(0.32mol)를 피리딘 150ml중의 메틸 3β-(2-아지도에톡시)-7α-하이드록시콜레이트 15.0g(31.5mmol)의 용액에 0℃에서 적가한다. 실온에서 3시간 후, 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시키고 유기 상을 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)한다. "실시예 600"의 목적 화합물 13.8g(79%)을 수득한다.
C28H47N3O6S(553), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 560(M+Li+)
[실시예 601]
KO216.8g(237mmol)과 18-크라운-6 7.2g(27.2mmol)을 실온에서 15분 동안 DMSO 300ml 중에서 교반한다. DMSO 50ml 중의 실시예 600의 목적 화합물 13.0g(23.5mmol)을 0℃에서 적가한다. 실온에서 1.5시간 후, 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, NaCl 포화 용액을 서서히 가한 다음, 혼합물을 2N HCl로 산성화시킨다. 에틸 아세테이트로 수회 추출한 후, 유기 상을 건조시키고 농축시킨다. 조 생성물을 메탄올 130ml와 아세틸 클로라이드 13ml로부터 제조한 용액중에서 에스테르화시킨다. 후처리 후, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토크래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 6:4)한다. "실시예 601"의 목적 화합물의 수율: 5.65g(51%).
C27H45N3O4(475), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 482(M+Li+)
[실시예 602]
"실시예 602"의 화합물을 실시예 567과 유사하게 실시예 601로부터 제조한다.
C27H47NO4(449), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 456(M+Li+)
표 66의 실시예를 실시예 600 내지 602와 유사하게 제조한다.
[실시예 610]
실시예 574에 기재한 방법으로 하이드록시벤조트리아졸 0.55g(4.07mmol)과 디사이클로헥실카보디이미드 0.61g(2.96mmol)을 사용하여 실시예 602의 목적 화합물 1.21g(2.69mmol)과 콜산 1.0g(2.45mmol)으로부터 "실시예 610"의 목적 화합물 1.7g(82%)을 제조한다.
C51H85NO8(839), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 486(M+Li+)
[실시예 611]
실시예 575에 기재한 방법으로 실시예 610의 목적 화합물 1.5g(1.79mmol)을 가수분해하여 목적 화합물 1.14g(77%)을 수득한다.
C50H83NO3(825), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 832(M+Li+)
표 67의 실시예를 실시예 610 및 611과 유사하게 수득한다.
표 68의 실시예를 실시예 610 및 611과 유사하게 수득한다.
표 69의 실시예를 실시예 610 및 611과 유사하게 수득한다.
표 70의 실시예를 실시예 610 및 611과 유사하게 수득한다.
표 71의 실시예를 실시예 610 및 611과 유사하게 수득한다.
[실시예 661]
에틸 클로로포메이트 0.036ml(0.38mmol)를 THF 30ml중의 실시예 575의 목적 화합물 200mg(0.25mmol)과 트리에틸아민 0.052ml(0.38mmol)에 0℃에서 적가한다. 0℃에서 15분 후, 0.1M NaOH 7.55ml 중의 글리신 66mg(0.88mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 실온에서 추가로 5시간 동안 교반한다. 인산이수소나트륨 포화 용액을 가하고 혼합물을 THF로 3회 추출한다. 건조시키고 유기 상을 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(CHCl3/메탄올/아세트산 16:4:1)한다. "실시예 661"의 목적 화합물의 수율 : 180mg (84%).
C50H82N2O9(854), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 861(M+Li+).
표 61 내지 71의 실시예를 실시예 661과 유사하게 상응하는 글리신 유도체로 전환시킨다.
[실시예 662]
에틸 클로로포메이트 0.13ml(1.36mmol)를 THF 50ml중의 실시예 611의 목적 화합물 300mg(0.38mmol)과 트리에틸아민 0.19ml(1.38mmol)에 0℃에서 적가한다. 0℃에서 15분 후, 1M NaOH 12ml 중의 타우린 300mg(2.4mmol)의 용액을 가한다. 실온에서 24시간 후, 실시예 661에서 기재한 바와 같이 혼합물을 후처리한다. "실시예 662"의 목적 화합물 200mg(59%)을 수득한다.
C52H88N2O10S(932), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 939(M+Li+).
표 61 내지 71의 실시예를 실시예 662와 유사하게 상응하는 타우린 유도체로 전환시킨다.
[실시예 663]
실시예 137의 목적 화합물 1.0g(1.84mmol), 4.4'-디하이드록시비페닐 170mg(0.91mmol) 및 탄산칼륨 400mg(2.9mmol)을 DMSO 20ml중에서 60℃에서 5시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시키고 유기 상을 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:4)한다. "실시예 663"의 목적 화합물의 수율 : 340mg(34%).
C66H98O12(1082), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 1089(M+Li+).
[실시예 664]
실시예 575에 기재한 방법으로 실시예 663을 가수분해하여 "실시예 664"의 목적 화합물을 수득한다.
C64H94O12(1054), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 1061(M+Li+).
[실시예 665]
메틸 3-아미노-7α,12α -디하이드록시콜리에트 하이드로클로라이드 530mg(1.16mmol), 메틸 7α.12α-디아세톡시-3-케토콜레이트 600mg(1.19mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 180mg(2.86mmol)을 무수 메탄올 30ml중, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 0.1M NaOH를 사용하여 pH 9가 되게 하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민 50:50:2)하여 "실시예 665"의 목적 화합물 360mg(34%)을 수득한다.
C54H87NO10(909), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 486(M+Li+)
[실시예 666]
실시예 665의 목적 화합물 200mg(0.22mmol)을 환류하에 에탄올 5ml/5M NaOH 10ml 중에서 3시간 동안 가열한다. 이어서, 알콜을 증발시키고, 잔사를 1M HCl로 산상화시킨 다음, 수득된 침전을 흡인여과하고 건조시킨다. "실시에 666"의 목적 화합물 170mg(97%)을 수득한다.
C49H79NO8(797), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 804(M+Li+).
[실시예 667]
실시예 665에 기재한 방법에 따라, 메틸 7α,12α-디아세톡시-3-케토콜레이트 1.0g(1.98mmol), 1.2-디아미노에탄 디하이드로클로라이드 130mg(0.98mmo1) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 300mg(4.8mmol)을 반응시킨다. "실시예 667"의 목적 화합물 740mg(71%)을 수득한다.
C58H91NO12(993), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 1000(M+Li+).
[실시예 668]
실시예 667의 목적 화합물 200mg(1.93mmol)을 실시예 666에 기재한 바와 같이 가수분해한다. "실시예 668"의 목적 화합물 140mg(86%)을 수득한다.
C50H84N2O8(840), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 847(M+Li+).
표 72의 실시예를 실시예 667 및 668과 유사하게 수득한다.
[실시예 673]
콜산 4.0g(9.8mmol), 1.12-디아미노도데칸 1.0g(5mmol) 및 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴논 2.46g(10mmol)을 환류하에 톨루엔 80ml 중에서 3시간 동안 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 6:1)한다. "실시예 673"의 목적 화합물의 수율: 3.0g(63%).
C60H104N2O2(980), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 987(M+Li+).
표 73의 실시예를 실시예 673과 유사하게 수득한다.
[실시예 678]
60% 수소화나트륨 현탁액 2.2g(0.055mol)을 아르곤하에서 무수 메탄올 150ml에 가한다. 당해 혼합물에 메탄올 50ml 중의 디에틸시아노메탄포스포네이트 9ml(0.055mol)를 냉각시키면서 적가한다. 실온에서 1시간 후, 메탄올 300ml중의 화합물(678A) 20.7g(0.05mol)을 당해 혼합물에 가하고, TLC 검정을 수행하면서 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각 농축시키고 물과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 분리시킨 후. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 세척한 다음, 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 SiO2상에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율 : 17.5g(82%), MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 343(M+Li+).
[실시예 679]
화합물(679A)을 사용하여 실시예 678과 유사한 방법으로 수행한다.
수율 : 49%, MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 434(M+Li+).
크로마토그래피한 후, 분자량이 동일한 이중 결합 이성체 생성물(679B)을 43%의 수율로 수득하고, 후술될 수소화반응에 의해 동일한 생성물을 목적 화합물로서 수득한다.
[실시예 680]
화합물(678) 15g(0.035mmol)을 메탄올 500ml에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 5g을 가하면서, 실온에서 덕크(duck)형 진탕기내에서 수소화시킨다. 촉매를 분리제거하고, 여액을 농축시킨 다음, SiO2상에서 크로마토그래피한다.
목적 화합물의 수율: 13.7g(91%)[3α-이성체 ; 화합물(684) 분석에 따름].
MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 436(M+Li+).
[실시예 681]
화합물(679)을 사용하여 실시예 680과 유사한 방법으로 수행한다.
수율 : 85%.
MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 436(M+Li+)
[3α-이성체; 화합물(685)의 분석에 따름].
[실시예 682]
화합물(680) 12g(0.028mol)을 메탄올 300ml에 용해시키고, 암모니아 농축액 30ml와 5% 로듐-Al 3.5g을 가하면서, 20bar 및 실온에서 24시간 동안 수소화시키고, 촉매를 제거한 다음, 농축시키고, 잔사를 SiO2상에서 크로마토그래피하여 화합물(682)을 수득한다.
수율 : 9.8g(81%)
MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 440(M+Li+). 434(M+H+)
[3α-이성체; 화합물(684)의 분석에 따름].
[실시예 683]
화합물(681)로부터 실시예 682와 유사한 방법으로 수행한다.
수율 : 6.1g(67%).
MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 440(M+Li+), 434(M+H+)
[3α-이성체; 화합물(685)의 분석에 따름].
[실시예 684]
화합물(678) 15g(0.035mol)을 메탄올 50ml에 용해시키고, 암모니아 농축액 50ml와 5% 로듐-Al 4g을 가하면서 25bar 및 실온에서 24시간 동안 수소화시킨다. 실시예 682에서와 같이 후처리한 후, 생성된 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/암모니아 농축액(100:15:5)을 사용하여 SiO2상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 극성이 보다 작은 3β-684 6.4g(42%) 및 극성이 보다 큰 3α-684 4.2g(27.6%)을 수득한다.
MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 440(M+Li+), 424(M+H+).
박층 크로마토그래피 분석한 것을 화합물(682)과 비교해보면, 3α-684와 동일하고 3β-684와는 상이함을 알 수 있다.
[실시예 685]
화합물(679)로부터 실시예 684와 유사한 방법으로 수행한다. 수율: 3α-685(저 극성) 35% 및 3α-685(고 극성) 29%, TLC 분석한 것을 화합물(683)과 비교해보면, 3α-685와 동일함을 알 수 있다.
[실시예 686]
아민(678) 899.4mg(2mmol)을 디옥산/물(2/1) 15ml에 용해시키고 빙냉하에서 1N NaOH 5ml로 처리한다. 0℃에서, 디-3급-부틸 피로카보네이트 480mg(2.2mmol)을 당해 혼합물에 가한 후, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 디옥산을 진공하에서 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 층을 덮고, 빙냉시키면서 KHSO4희석액을 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 중성 물질을 추출해내고, 건조시킨 다음, 농축시키고, 잔사를 SiO2상에서 크로마토그래피로 정제한다. 목적 화합물의 수율: 792mg(72%). MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 556(M+Li+).
[실시예 687]
화합물(686) 2.75g(5mmol)을 메탄올 20ml에 용해시키고, 2N NaOH 2ml와 함께 실온에서 일야 교반한다. 혼합물로 물로 희석시키고, 메탄올을 진공하에서 제거한 다음, 침전물이 형성될 때까지 KHSO4용액을 혼합물에 적가하여 산성화시킨다. 침전물을 흡인여과하고 잔사를 SiO2를 통해 여과한다. 목적 화합물의 수율: 1.79g(67%). MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 543(M+Li+).
[실시예 688]
화합물(686A) 1.35g(3mmol)을 에틸 아세테이트 50ml에 용해시키고 트리에틸아민 0.5ml를 가한다. 에틸 1,2-디하이드로-2-에톡시퀴놀린-1-카복실레이트(EEDQ) 0.85g과 화합물(687) 1.6g(3mmol)을 당해 혼합물에 가하고, 환류하에서 4 내지 5시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 황산수소칼륨 포화 용액과 물로 세척한 다음, 건조시키고 농축시킨 다음, 관사를 SiO2상에서 크로마토그래피한다.
목적 화합물의 수율: 2.46g(85%).
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 974(M+Li+).
[실시예 689]
화합물(688) 2g(2.07mmol)을 실시예 687에 기재한 바와 같이 메탄올 20ml 중의 2N NaOH 2ml로 가수분해시킨다.
목적 화합물의 수율: 1.66g(84%).
MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 960(M+Li+).
화합물(686A)→(686)→(687)→(688)→(689)의 반응 순서로 다음 실시예의 화합물들을 유사하게 제조한다.
[실시예 682로부터의 실시예 690]
MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 944(M+Li+).
[실시예 683으로부터의 실시예 691]
MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 944(M+Li+).
[실시예 692]
화합물(692A) 30g(0.067mol)을 메탄올 1ℓ에 용해시키고 실시예 684와 유사하게 수소화시킨다. 주 생성물 뿐만 아니라, 조 생성물을 크로마토그래피로 분리하여 화합물(692) 1.28g(4.3%)을 수득한다.
MS(FAB, 3-NBA/LiCl): 889(M+Li+).
[실시예 693]
화합물(692) 1.2g(1.36mmol)을 메탄올 10ml에 용해시키고, 일야 교반하면서 2N NaOH 1ml로 가수분해한다. 혼합물을 물로 희석시키고, 진공하에서 메탄올을 제거한 다음, 2N HCl을 가하여 생성물을 침전시킨다. 조 생성물을 칼럼 여과하여 정제한다.
화합물(693)의 수율: 0.96g(83%).
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 861(M+Li+).
[실시예 694]
화합물(686A) 449mg(1mmol)을 무수 메탄올 15ml에 용해시킨다. 화합물(694A) 420mg(1mmol)과 나트륨 시아노보로하이드라이드 80mg(1.3mmol)을 당해 혼합물에 가하고 실온에서 일야 교반한다. 이어서, 이를 농축시키고, 관사를 물과 디플로로메탄 사이에 분배시킨 다음, 유기 상의 잔사를 크로마토그래피 SiO2로 정제한다.
화합물(694)의 수율: 450mg(53%).
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 861(M+Li+).
[실시예 695]
화합물(694) 200mg(0.23mmol)을 메탄올 5ml에 용해시키고, 실시예 693에서와 같이 2N NaOH 0.5ml로 가수분해한다.
화합물(695)의 수율: 180mg(95%).
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 823(M+Li+), 827(M+H+).
[실시예 696]
트리에틸아민 0.15ml, EEDQ 273mg(1.1mol) 및 콜산 408mg(1mmol)을 무수 에틸 아세테이트 30ml 중의 화합물(686A) 449mg(1mmol)에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한다. 반응이 완료되면, 혼합물을 에틸 아세테이트 약 100ml로 희석하고, KHSO4용액으로 세척한 다음, 유기 상의 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
화합물(696)의 수율: 597mg(71%).
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 847(M+Li+).
[실시예 697]
화합물(696) 500mg(0.6mmol)을 실시예 693에서 기재한 바와 같이 에탄올 15m1 중의 2N NaOH 1.5ml로 수소화시킨다.
화합물(697)의 수율: 452mg(91%).
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 883(M+Li+).
[실시예 698]
화합물(697) 413mg(0.5mmol)을 무수 메탄올 3 내지 5ml에 용해시키고 메탄올 중의 NaOH 1M 용액 1당량으로 처리한다. 무수 에테르를 가하면 나트륨염(698)이 침전되는데, 이를 흡인 여과하고 건조시킨다. 화합물(698)의 수율: 390mg(92%).
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 849(M+Li+).
다음 실시예의 화합물(699 내지 713)을 화합물(686A)→(696)→(697)의 반응순서와 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 704]
케노데옥시콜산 + 화합물(682)로부터 제조
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 801(M+Li+).
[실시예 705]
우르소데옥시콜산 + 화합물(683)로부터 제조
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 801(M+Li+).
[실시예 706]
우르소데옥시 콜산 + 화합물(682)로부터 제조
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 801(M+Li+).
[실시예 711]
콜산+3β-684로부터 제조, MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 871(M+Li+).
[실시예 712]
콜산+3β-685로부터 제조, MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 817(M+Li+).
[실시예 713]
우르소데옥시콜산+3β-685로부터 제조, MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 801(M+Li+).
[실시예 714]
화합물(714A) 446mg(1mmol)을 에탄올 40ml 중의 반농축된 수산화나트륨 용액 2ml와 함께 일야 교반하여 수소화시킨다. 당해 혼합물을 물로 희석하고, 에탄올을 진공하에서 제거한 다음, 희석된 염산으로 산성화시켜 화합물(714)을 침전시킨다.
생성물을 흡인여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시킨다.
수율 : 420mg(97%).
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 438(M+Li+).
화합물(686A) 449mg(1mmol)을 무수 THF 30ml에 용해시키고 트리에틸아민 0.14ml와 및 EEDQ 1.1mol을 가한다. 화합물(714) 432mg(1mmol)을 당해 혼합물에 가하고 6시간 동안 가열하여 환류시킨다. 반응이 완료된 후, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 용해시킨 다음, KHSO4용액과 물로 세척한다. 유기 상의 잔사를 크로마토그래피로 정제한다. 화합물(715) 587mg(68%)을 수득한다.
[실시예 716a]
화합물(715) 2g(2.3mmol)을 24시간 동안 20bar 및 실온에서 메탄올 50ml와 NH3농축액 5ml중에서 5% 로듐-Al2O30.3g을 사용하여 수소화시킨다. 당해 촉매를 흡인 여과하고, 여액을 농축시킨 다음, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다. 화합물(716)의 수율 : 1.5g(75%).
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 874(M+Li+).
[실시예 716b]
(688) → (716)
화합물(688) 484mg(0.5mmol)을 냉각시켜 제조한 아세틸클로라이드 1.5ml 중의 메탄올 25ml의 혼합물에 가하고 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안[박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 점검함] 교반한다. 반응이 완료된 후, 당해 혼합물을 NH3농축액으로 중화시키고 진공하에서 농축시킨 다음, 잔사를 크로마토그래피(SiO2)를 정제한다. TLC 및 MS에 의한 분석결과, a)에 따라 제조된 물질과 동일한 화합물(716) 247mg(58%)을 수득한다.
[실시예 717]
화합물(716) 1.2g(1.38mmol)을 메탄올 20ml에 용해시키고 반농축된 수산화나트륨 용액 2ml로 밤새 교반하여 수소화시킨다. 당해 혼합물을 물로 희석시키고, 메탄올을 진공하에서 제거한 다음, 아미노산(717)을 조심스럽게 산성화시켜 침전시킨다. 침전물을 흡인여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시킨다.
수율 : 1.1g(93%).
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 860(M+Li+).
다음 실시예 화합물(718 내지 725)을 (714A)→(714)→(715)→(716)→(717)의 반응 순서와 유사하게 제조한다.
[실시예 724]
화합물(715) 432mg(0.5mmol)을 실시예 717에 기재한 바와 같이 메탄올 15ml 중의 2N NaOH 1.5ml로 수소화시킨다.
화합물(724)의 수율 : 318mg(75%)
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 856(M+Li+).
다음 실시예 화합물(725 내지 729)을 (714)→(715)→(724)의 반응 순서와 유사하게 제조한다.
[실시예 730]
화합물(730A) 2.1g(4mmol)을 무수 THF 50ml 중에서 8시간 동안 트리에틸아민 0.6ml, EEDQ 1.1g(4.4mmol) 및 콜산 1.64g(4mmol)중에서 8시간 동안 가열하여 환류시킨다. 반응이 완료된 후, 당해 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 당해 용액을 KHSO4용액과 물로 세척하고 유기 상의 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
화합물(730)의 수율; 2.48g(68%).
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 919(M+H+)
[실시예 731]
화합물(730) 2g(2.2mmol)을 실시예(724)에 기재한 바와 같이 메탄올 30ml 중의 2N NaOH 3ml와 함께 수소화시킨다.
화합물(731)의 수율 : 1.68g(85%)
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 801(M+Li+).
다음 실시예 화합물(732 내지 734)을 (730A)→(730)→(731)의 반응 순서와 유사하게 제조한다.
[실시예 735]
물 10ml 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 2.33g과 나트륨 아세테이트 4.57g의 용액을 환류하에 이소프로판을 30ml 중의 화합물(735A) 3.1g(7.4mmol)에 가하고 당해 혼합물을 4시간 동안 가열하여 환류시킨다. 반응이 완료된 후, 물을 가하고, 이소프로판올을 진공하에서 부분 제거하고 혼합물을 다량의 디클로로메탄과 함께 진탕시켜 추출한다. 유기 상의 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
화합물(735)의 수율 : 2.7g(84%)
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 442(M+Li+), 436(M+H+)
[실시예 736]
화합물(735) 2g(4.6mmol)을 H20bar 및 실온에서 10% 팔라듐/탄소 200mg을 사용하여 메탄올 50ml 중에서 수소화시킨다. 촉매를 제거하고, 혼합물을 농축시킨 다음, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
화합물(736)의 수율 : 1.56g(80%)
MS(FAB, 3-NBA, LiCl) : 428(M+Li+), 422(M+H+).
TLC(SiO2; 디클로로메탄/메탄올/NH3 농축액 = 100:15:5에 따르면, 화합물(736)은 3β-이성체성 아민과 동일하지 않다.
[실시예 737]
화합물(736) 842mg(2mmol)을 무수 THF 50ml 중에서 트리에틸아민 0.15ml, EEDQ 2.2mmol 및 콜산 820mg(2mmol)과 함께 6시간 동안 가열하여 환류시킨다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 당해 용액을 KHSO4용액과 물과 함께 진탕시켜 추출하고 유기 상의 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
수율 : 926mg(57%)
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 819(M+Li+).
[실시예 738]
화합물(737) 200mg(0.25mmol)을 실시예 724에 기재된 바와 같이 메탄올 15ml 중의 반농축된 NaOH 1.5ml와 함께 수소화시킨다.
화합물(738)의 수율 : 162mg(82%)
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 798.6(M+H+)
다음 실시예 화합물을 (735A)→(735)→(736)→(737)→(738)의 반응 순서와 유사하게 제조한다.
[실시예 743]
콜산 1g(2.45mmol)을 0℃에서 무수 THF 15m1 중의 4당량의 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. THF 중의 벤질 콜레이트 1.04g(2.01mmol)을 빙냉시키면서 가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. NH3농축액 약 2.5ml를 빙냉시키면서 가하고 당해 혼합물을 TLC 점검하면서 수시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 이것을 냉각 상태에서 대규모로 농축시키고 잔사를 다량의 에테르와 NaHCO3용액 사이에 분배시킨다. 유기 상을 NaHCO3용액과 물로 세척하고, 농축시킨 다음, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
화합물(743)의 수율 : 1.14g(64%)
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 896(M+H+)
[실시예 744]
화합물(743) 1g(1.12mmol)을 실온에서 덕크형 진탕기내의 THF 10ml 중에서 10%, 탄소상 팔라듐 200mg을 사용하여 수소화시킨다. 반응이 완료된 후, 촉매를 제거하고, 당해 혼합물을 농축시켜 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
화합물(744)의 수율 : 828mg(92%)
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 806(M+Li+).
다음 실시예 화합물(745 내지 747)을 (743A)→(743)→(744)의 반응 순서와 유사하게 제조한다:
[실시예 747]
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 806(M+Li+)
3-β-OH-벤질콜레이트 + 콜산으로부터 제조
[실시예 748]
화합물(707) 826mg(1mmol)과 EEDQ 1.4mmol을 정제된 무수 디메틸포름아미드 8ml에 용해시키고 트리에틸아민 0.18ml와 타우린 140mg(1mmol)을 가한다. 당해 용액을 90℃에서 15분 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 무수 에테르 40ml를 가한다. 생성물을 냉장실내에서 밤새 정치시켜 침전시킨다. 당해 용액을 버리고, 침전물을 에테르로 세척한 다음, 흡인여과하고 공기 건조시킨다. 생성물을 0.2N 메탄올성 NaOH 5ml에 용해시키고, 무수 에테르 40ml를 당해 용액에 가한 다음, 빙냉시키면서 1시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 흡인여과하고 데시캐이터내에서 증발시킨다. 역상 크로마토그래피로 추가로 정제한다.
화합물(748)의 수율 : 806mg(84%)
MS(FAB, 3-NBA, LiCl): 965(M+H+).
다음 실시예 화합물을 (707)→(748)의 반응 순서와 유사하게 제조한다.

Claims (7)

  1. 일반식(I)의 이량체성 담즙산 유도체.
    상기식에서, G1은 일반식(II)의 화합물이고,
    Y는 그룹 X와 결합하는 자유 원자가이거나, -OL, -NHL, -NL2[여기서, L 및 L2는 동일하거나 상이하며, H, 탄소수 1 내지 10의 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 일치환 내지 삼치환된 페닐 라디칼, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 일치환 내지 삼치환된 벤질 라디칼이다], -NHCH2-CO2H, -NH-CH2CH2-SO3H, (여기서, R6은 메틸, 이소프로필, 2-부틸, 벤질, 4-하이드록시 벤질, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2-또는 HO2CCH2CH2-이다)를 포함하는 아미노 그룹을 통해 결합된 아미노산 또는 아미노설폰산 및 이들의 (C1-C4)알킬 에스테르 및 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염인 -OKa(여기서, Ka는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온, 또는 4급 암모늄 이온을 포함하는 양이온이다)이고, R1은 그룹 X와 결합하는 자유 원자가이거나, H, 탄소수 1 내지 10의 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시,에 의해 일치환 내지 삼치환된 페닐 라디칼, 환에서 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시,,또는 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시,에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐에 의해 또한 일치환 내지 삼치환된 벤질 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시,에 의해 일치환 내지 삼치환된 비페닐메틸 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시,에 의해 일치환 내지 삼치환된 트리페닐메틸 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시,에 의해 의해 일치환 내지 삼치환된 1- 또는 2-나프틸메틸 라디칼, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시,에 의해 일치환 내지 삼치환된 9-플루오레닐 라디칼, 2-, 3- 또는 4-피리딜 라디칼, 또는 라디칼(여기서, L은 위에서 정의한 바와 같다)이고, R2내지 R5는, R2와 R3또는 R4와 R5가 함께 각각 카보닐 그룹의 산소를 나타내거나 개별적으로, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, OT, -ST, -NHT,또는 -T(여기서, L은 위에서 정의한 바와 같으며, T는 L의 정의와 같거나 그룹 X와 결합하는 자유 원자가이고, 단, 전체적으로, 그룹 X와 결합하는 하나의 자유 원자가만이 G1로부터 출발한다)이고, X는 단일 결합 또는 일반식(III)의 그룹이며,A는 -O-, -S- 또는 아릴렌으로 차단될 수 있거나 차단될 수 없으며, 쇄 구성원의 총 수 p가 2 내지 12인 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 알킬렌이고, B는 -O-, -S- 또는 아릴렌으로 차단될 수 없으며, 쇄 구성원의 총 수 n이 2 내지 18인 포화되거나 포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고, L1및 L3은 동일하거나 상이하며, L 및 L2의 정의와 같고, q는 0 내지 5이고, r, s 및 t는 각각 0 또는 1이고, G2는 일반식(IV)의 화합물이고,
    R7내지 R10은, R7과 R8또는 R9와 R10이 함께 각각 카보닐 그룹의 산소를 나타내거나, 개별적으로, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, OT, -ST, -NHT, 또는 -T(여기서, L 및 T는 위에서 정의한 바와 같으며, 단, 전체적으로, 그룹 X와 결합하는 하나의 자유 원자가만이 G2로부터 출발한다)이다.
  2. 제1항에 있어서, G1이 이의 환 A를 통하여 X를 거쳐서 G2의 환 A에 결합되지 않는 일반식(I)의 이량체성 담즙산 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 라디칼 G1과 라디칼 G2의 결합이 비대칭적인, 즉 라디칼 G1과 라디칼 G2가 동일한 환을 통해 결합하지 않은 일반식(I)의 이량체성 담즙산 유도체.
  4. 제1항에 있어서, 라디칼 G1이 C24(환 D)를 통하여 X를 거쳐서 라디칼 G2의 위치 C3(환 A), C7(환 B) 및 C12(환 C) 중의 어느 하나의 위치에서 결합되는 일반식(I)의 이량체성 담즙산 유도체.
  5. a) X가 단일 결합인 경우에는, 공지된 방법을 이용하여 G1과 G2의 적합한 반응 형태를 서로 반응시키거나, b) X가 가교 결합인 경우에는, 공지된 방법을 이용하여 G1-X의 반응 형태를 G2와 반응시키거나 G2-X의 반응 형태를 G1과 반응시키거나, c) 공지된 방법을 이용하여 G1-X1로부터 일반식 G-X-G2(I)의 화합물(여기서, X는 X1 및 X2로부터 공유결합에 의해 형성된다)을 제조함을 특징으로 하여, 제1항 및 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, A 및 B에서 아릴렌이또는결합을 형성하는 페닐렌이고, 쇄 구성원의 총 수 p 및 n의 각각 2 내지 6 및 2 내지 12인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X가 축합반응 또는 치환반응의 과정에서 형성되는 방법.
KR1019910022269A 1990-12-06 1991-12-06 담즙산 유도체 및 이의 제조방법 KR100221690B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4038833 1990-12-06
DEP4038833.6 1990-12-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920012108A KR920012108A (ko) 1992-07-25
KR100221690B1 true KR100221690B1 (ko) 1999-10-01

Family

ID=6419672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910022269A KR100221690B1 (ko) 1990-12-06 1991-12-06 담즙산 유도체 및 이의 제조방법

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5250524A (ko)
EP (1) EP0489423B1 (ko)
JP (1) JP3237882B2 (ko)
KR (1) KR100221690B1 (ko)
AT (1) ATE144988T1 (ko)
AU (1) AU649089B2 (ko)
CA (1) CA2057099C (ko)
CZ (1) CZ281075B6 (ko)
DE (1) DE59108326D1 (ko)
DK (1) DK0489423T3 (ko)
ES (1) ES2096614T3 (ko)
FI (1) FI106800B (ko)
GR (1) GR3021572T3 (ko)
HR (1) HRP940751B1 (ko)
HU (2) HU213402B (ko)
IE (1) IE914235A1 (ko)
IL (1) IL100240A (ko)
NO (1) NO304187B1 (ko)
NZ (1) NZ240846A (ko)
PT (1) PT99713B (ko)
SI (1) SI9111899B (ko)
YU (1) YU48636B (ko)
ZA (1) ZA919605B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101289199B1 (ko) 2008-08-28 2013-07-29 한양대학교 산학협력단 수용성기를 포함한 바일산 유도체 및 그의 응용

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5795870A (en) * 1991-12-13 1998-08-18 Trustees Of Princeton University Compositions and methods for cell transformation
DK0549967T3 (da) * 1991-12-20 1996-07-22 Hoechst Ag Polymerer og oligomerer af galdesyrederivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler
AU664059B2 (en) * 1991-12-20 1995-11-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ethylenically unsaturated bile acid derivatives, processes for their preparation and precursors
IT1258788B (it) * 1992-01-17 1996-02-29 Giuliani Spa Derivati solforati di acidi biliari
EP0573848B1 (de) * 1992-06-12 1997-12-03 Hoechst Aktiengesellschaft Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel
DK0614908T3 (da) * 1993-03-09 1997-10-13 Hoechst Ag Fremgangsmåde til fremstilling af 3beta-aminocholansyrederivater.
CA2157594A1 (en) * 1993-03-10 1994-09-15 Leah L. Frye Steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use as antibiotics or disinfectants
TW289757B (ko) * 1993-05-08 1996-11-01 Hoechst Ag
TW289020B (ko) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Sktiengesellschaft
EP0624593A3 (de) * 1993-05-08 1995-06-07 Hoechst Ag Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel.
TW289021B (ko) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag
US5624963A (en) * 1993-06-02 1997-04-29 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor
US5585470A (en) * 1994-06-23 1996-12-17 Transcell Technologies, Inc. Process for the manufacture of 3-amino-substituted glycosylated bile acids
US5840740A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Magainin Pharmaceuticals Inc. Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds
US5856535A (en) * 1994-08-18 1999-01-05 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Aminosterol ester compounds
DE4432708A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Hoechst Ag Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5583239A (en) * 1995-05-30 1996-12-10 Lehigh University Antimicrobial sterol conjugates
US5792635A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine
US5795885A (en) * 1995-06-07 1998-08-18 Magainin Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound
US5840936A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Magainin Pharmaceuticals Inc. Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE)
US5994336A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Magainin Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound
US6143738A (en) * 1995-06-07 2000-11-07 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic uses for an aminosterol compound
US5763430A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Magainin Pharmaceuticals Inc. Method of treating a viral infection by administering a steroid compound
US5874597A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds
US5847172A (en) * 1995-06-07 1998-12-08 Magainin Pharmaceuticals Inc. Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds
US7002027B1 (en) * 1996-01-08 2006-02-21 Canji, Inc. Compositions and methods for therapeutic use
US6392069B2 (en) * 1996-01-08 2002-05-21 Canji, Inc. Compositions for enhancing delivery of nucleic acids to cells
US5789244A (en) * 1996-01-08 1998-08-04 Canji, Inc. Compositions and methods for the treatment of cancer using recombinant viral vector delivery systems
US20040014709A1 (en) * 1996-01-08 2004-01-22 Canji, Inc. Methods and compositions for interferon therapy
FR2743561B1 (fr) * 1996-01-15 1998-02-20 Fournier Sca Lab Derives de steroides, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US6147060A (en) * 1996-04-26 2000-11-14 Magainin Pharmaceuticals Treatment of carcinomas using squalamine in combination with other anti-cancer agents
US6596712B2 (en) 1996-04-26 2003-07-22 Genaera Corporation Treatment of carcinomas using squalamine in combination with other anti-cancer agents or modalities
DE19633268A1 (de) * 1996-08-19 1998-02-26 Hoechst Ag Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung
US6262283B1 (en) 1996-12-06 2001-07-17 Magainin Pharmaceuticals Inc. Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds
ATE268758T1 (de) * 1997-04-04 2004-06-15 Aventis Pharma Gmbh Hypolipidämische propanolaminderivate
DE19845403B4 (de) * 1998-10-02 2005-02-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE19950686B4 (de) * 1999-10-21 2006-06-29 Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Multifunktionelle Spacer
EP1235849A2 (en) * 1999-12-09 2002-09-04 Genaera Corporation Asthma associated factors as targets for treating atopic allergies including asthma and related disorders
AU5342701A (en) * 2000-04-12 2001-10-30 Genaera Corp A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group
US8975246B2 (en) 2001-04-17 2015-03-10 Galmed Research And Development Ltd. Bile acid or bile salt fatty acid conjugates
US20030170216A1 (en) * 2001-12-20 2003-09-11 Schering-Plough Corporation SYN3 compositions and methods
KR101100826B1 (ko) * 2002-06-19 2012-01-02 카로 바이오 아베 대사성 질병 치료용 글루코코티코이드 수용체 리간드
US7141559B2 (en) 2002-06-19 2006-11-28 Karo Bio Ab Glucocorticoid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
CN100429220C (zh) 2003-06-04 2008-10-29 坎基股份有限公司 用于干扰素治疗的方法和组合物
US7235678B2 (en) * 2004-03-30 2007-06-26 Council Of Scientific And Industrial Research Bile acid derived steroidal dimers with novel amphiphilic topology having antifungal activity
US20050225942A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-13 First International Computer Inc. Plug-in cooling device
ES2318922B1 (es) * 2005-05-30 2010-02-12 Universidade De Santiago De Compostela Nuevos dimeros derivados de acidos biliares funcionalizados en la posicion 3 del anillo a. metodo para la sintesis y aplicaciones.
ES2318927B1 (es) * 2005-08-25 2010-02-12 Universidade De Santiago De Compostela Nuevos dimeros de acidos biliares funcionalizados en la posicion 24 de la cadena alquilica de la sal biliar. procedimientos para su obtencion y aplicaciones.
US7960439B1 (en) 2006-06-12 2011-06-14 Iowa State University Research Foundation, Inc. Environmentally sensitive foldable oligomers
US7962543B2 (en) * 2007-06-01 2011-06-14 Advanced Micro Devices, Inc. Division with rectangular multiplier supporting multiple precisions and operand types
WO2012054092A1 (en) * 2010-01-22 2012-04-26 Trustees Of Dartmouth College Lipid cofactors for facilitating propogation of prpsc
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
RU2619215C2 (ru) 2010-11-08 2017-05-12 Альбирео Аб Фармацевтическая комбинация, включающая ibat-ингибитор и связующее желчной кислоты
SI2637668T1 (sl) 2010-11-08 2016-11-30 Albiero Ab IBAT inhibitorji za zdravljenje jetrnih bolezni
DK2771003T3 (en) 2011-10-28 2017-07-17 Lumena Pharmaceuticals Llc Bile acid recycling inhibitors for the treatment of pediatric cholestatic liver disease
KR20190135545A (ko) 2011-10-28 2019-12-06 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
MX2015013196A (es) 2013-03-15 2016-04-15 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y esofago de barrett.
MX2015013193A (es) 2013-03-15 2016-04-15 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores del reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de colangitis esclerosante primaria y enfermedad inflamatoria intestinal.
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
US10709755B2 (en) 2014-06-25 2020-07-14 Elobix Ab Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
RU2750937C2 (ru) 2016-02-09 2021-07-06 Альбирео Аб Пероральный состав холестирамина и его применение
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
EP3413877B1 (en) 2016-02-09 2021-04-07 Albireo AB Oral cholestyramine formulation and use thereof
CA3071285A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
CA3071182A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof
WO2019148294A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Interface Biologics, Inc. Dimeric dexamethasone prodrug compositions and uses thereof
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP7391048B2 (ja) 2018-06-05 2023-12-04 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
CR20210027A (es) 2018-06-20 2021-04-29 Albireo Ab Formulación farmacéutica de odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
TWI835997B (zh) 2019-02-06 2024-03-21 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻氮呯化合物及其用作膽酸調節劑之用途
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
KR20210126053A (ko) 2019-02-06 2021-10-19 알비레오 에이비 벤조티아디아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의 그의 용도
MX2021009625A (es) 2019-02-12 2021-11-04 Mirum Pharmaceuticals Inc Métodos para incrementar el crecimiento en sujetos pediátricos que tienen enfermedad de hígado colestásico.
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
FI4069360T3 (fi) 2019-12-04 2024-02-20 Albireo Ab Bentsotia(di)atsepiinin yhdisteet ja niiden käyttö sappihapon modulaattoreina
WO2021110886A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4069247A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Albireo AB Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110884A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110883A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
ES2972045T3 (es) 2019-12-04 2024-06-10 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
CN114761080B (zh) 2019-12-04 2024-07-23 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
AR120674A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar
JP2023524494A (ja) 2020-05-01 2023-06-12 リップル セラピューティクス コーポレーション 眼障害を処置するためのヘテロ二量体組成物と方法
JP2023537285A (ja) 2020-08-03 2023-08-31 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4243831A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Albireo AB Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
AU2021390172A1 (en) 2020-12-04 2023-06-22 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2023216423A1 (zh) * 2022-05-13 2023-11-16 苏州慧疗生物医药科技有限公司 脂质化合物及其组合物，制备和用途
US20230398125A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
US20240067617A1 (en) 2022-07-05 2024-02-29 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US20240207286A1 (en) 2022-12-09 2024-06-27 Albireo Ab Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4418059A (en) * 1981-07-20 1983-11-29 Montefiore Medical Center Nucleoside ester compositions
IT1210874B (it) * 1982-04-15 1989-09-29 Istituto Chemioterapico Sale di magnesio dell'acido chenodesossicolico e dell'acido ursodesossicolico, processo per lasua preparazione e composizioni terapeutiche che lo contengono come principio attivo.
ATE45284T1 (de) * 1985-05-15 1989-08-15 Ba Inpharm Bv Wirkstoff-vorlaeufer enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, verfahren zu ihrer herstellung, verfahren zur herstellung von wirkstoff-vorlaeufer-verbindungen und die erhaltenen verbindungen.
DE3742798C2 (de) * 1987-12-17 1997-02-13 Freedom Chemical Co Verfahren zur Herstellung des Magnesium-Doppelsalzes der Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101289199B1 (ko) 2008-08-28 2013-07-29 한양대학교 산학협력단 수용성기를 포함한 바일산 유도체 및 그의 응용

Also Published As

Publication number Publication date
NO914792L (no) 1992-06-09
SI9111899B (sl) 2000-06-30
PT99713A (pt) 1992-10-30
DE59108326D1 (de) 1996-12-12
HU213402B (en) 1997-06-30
IL100240A (en) 1995-10-31
KR920012108A (ko) 1992-07-25
JPH05294988A (ja) 1993-11-09
US5250524A (en) 1993-10-05
AU8884991A (en) 1992-06-11
HU913817D0 (en) 1992-02-28
FI915719A0 (fi) 1991-12-04
FI915719A (fi) 1992-06-07
CS369791A3 (en) 1992-06-17
IL100240A0 (en) 1992-09-06
ES2096614T3 (es) 1997-03-16
PT99713B (pt) 1999-05-31
IE914235A1 (en) 1992-06-17
NO914792D0 (no) 1991-12-05
SI9111899A (sl) 1998-04-30
CA2057099C (en) 2005-05-17
HRP940751A2 (en) 1997-04-30
GR3021572T3 (en) 1997-02-28
AU649089B2 (en) 1994-05-12
HU211900A9 (en) 1996-01-29
CA2057099A1 (en) 1992-06-07
NO304187B1 (no) 1998-11-09
HUT62599A (en) 1993-05-28
ZA919605B (en) 1992-08-26
HRP940751B1 (en) 2000-12-31
JP3237882B2 (ja) 2001-12-10
FI106800B (fi) 2001-04-12
EP0489423A1 (de) 1992-06-10
YU48636B (sh) 1999-03-04
CZ281075B6 (cs) 1996-06-12
DK0489423T3 (da) 1997-04-14
EP0489423B1 (de) 1996-11-06
YU189991A (sh) 1995-10-03
NZ240846A (en) 1994-04-27
ATE144988T1 (de) 1996-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100221690B1 (ko) 담즙산 유도체 및 이의 제조방법
KR100333149B1 (ko) 담즙산의테트라졸유도체및이를포함하는약제
KR0166962B1 (ko) 담즙산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR100319562B1 (ko) 담즙산유도체,이의제조방법및이를함유하는저지질혈증제
KR100333150B1 (ko) 노르-담즙산유도체및이를포함하는약제
AU667009B2 (en) Bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments
US5627270A (en) Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making and using same
US20230134986A1 (en) Glucose triptolide conjugates and uses thereof
EA028617B1 (ru) КОНЪЮГАТЫ И МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С РЕЦЕПТОРОМ CD16a
Li et al. Synthesis, anticancer activities, antimicrobial activities and bioavailability of berberine-bile acid analogues
Kametani et al. Studies on the synthesis of chemotherapeutics. 12. Synthesis and antitumor activity of N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives
AU2006319381A1 (en) Heteroaromatic sulfonamide prodrugs

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20020510

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee