ES2219110T3 - Derivados de propanolamina sustituidos con arilo, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion. - Google Patents

Derivados de propanolamina sustituidos con arilo, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion.

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ES2219110T3 ES99970083T ES99970083T ES2219110T3 ES 2219110 T3 ES2219110 T3 ES 2219110T3 ES 99970083 T ES99970083 T ES 99970083T ES 99970083 T ES99970083 T ES 99970083T ES 2219110 T3 ES2219110 T3 ES 2219110T3
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Werner Kramer
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Abstract

Compuestos de la fórmula I **(fórmula)** en la cual significan R1 fenilo, heteroarilo, no sustituido o eventualmente sustituido con uno a tres radicales independientes entre sí, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a tres veces con flúor, bromo, cloro yodo, OH, CF3, -NO2, CN, alcoxi(C1-C8), alquilo(C1-C8), NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, alquil(C1-C6)-OH, alquil(C1-C6)(OH)-fenilo, alquil(C1-C6)-CF3, alquil (C1-C6)-NO2, alquil(C1-C6)-CN, alquil(C1-C6)-NH2, alquil(C1-C6)-NH-R9, alquil-(C1-C6)-N(R9)R10, alquil(C1-C6)-CHO, alquil(C1-C6)-COOH, alquil(C1-C6)-COOR11, alquil(C1-C6)-(C=O)-R12, -O-alquil-(C1-C6)-OH, -O-alquil(C1C6)-CF3, Oalquil(C1C6)C17 2, Oalquil(C1C6)N0 2, -O-alquil(C1-C6)-NH2, -Oalquil(C1-C6)-NH-R9, -O-alquil(C1-C6)-N(R9)R10, -O-alquil(C1-C6)-CHO, -Oalquil(C1-C6)-COOH, -O-alquil(C1-C6)-COOR11, -O-alquil(C1-C6)-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3, -O-alquil-(C1-C6)-O-alquil (C1-C6)-fenilo, alquil(C1-C6)tio, piridilo, pudiendo estarreemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor, y pudiendo estar sustituidos de forma sencilla el fenilo y piridilo, por su parte, con metilo, metoxi o halógeno; R2H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2; R3 un radical azúcar, un radical diazúcar, un radical triazúcar, un radical tetraazúcar, estando eventualmente sustituido el radical azúcar, diazúcar, triazúcar, tetraazúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO2-, (HO)2-PO-; R4H, metilo, F, OMe; Z R9 a R12 independientemente entre sí H, alquilo(C1-C8); n 0 ó 1; -NH-alquilo(C0-C16)-C=O, -O-alquilo(C0-C16)-C=O, -(C=O)m-alquil(C0-C16)-(C=O)n, un radical aminoácido, un radical diaminoácido, estando sustituido el radical aminoácido o diaminoácido eventualmente, una o varias veces, con un grupo protector de aminoácidos, un enlace covalente: 50 m 0 ó 1; así como sus sales y ésteres farmacéuticamente tolerables que, en el caso de su administración, están en condiciones de formar un compuesto de lafórmula I.

Description

Derivados de propanolamina sustituidos con arilo, procedimiento para su preparación, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilización.
El invento se refiere a derivados sustituidos de propanolamina y a sus sales por adición de ácidos.
Se han descrito ya múltiples clases de principios activos para el tratamiento de la adiposis y de las perturbaciones del metabolismo de los lípidos:
- adsorbentes polímeros tales como, por ejemplo, colestiramina
- benzotiacepinas (documento WO 93/16055)
- dímeros y conjugados de los ácidos biliares (documento EP 0 489 423)
- amidas del ácido 4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico (documento EP 0 557 879)
El invento tenía por misión poner a disposición otros compuestos que desplegaran un valioso terapéutico hipolipidémico aprovechable. Por consiguiente, el invento se refiere a derivados de propanolamina de la fórmula I,
1
en la cual significan
R^{1}
fenilo, heteroarilo, no sustituido o eventualmente sustituido con uno a tres radicales independientes entre sí, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a tres veces con flúor, bromo, cloro yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, alquil(C_{1}-C_{6})-OH, alquil(C_{1}-C_{6})(OH)-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-CN, alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, alquil-(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CN, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})tio, piridilo, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor, y pudiendo estar sustituidos de forma sencilla el fenilo y piridilo, por su parte, con metilo, metoxi o halógeno;
R^{2}
H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
R^{3}
un radical azúcar, diazúcar, triazúcar, tetraazúcar, estando eventualmente sustituido el radical azúcar, diazúcar, triazúcar, tetraazúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO_{2}-, (HO)_{2}-PO-;
R^{4}
H, metilo, F, OMe;
R^{9} a R^{12}
independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});
Z
-NH-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -O-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -(C=O)_{m}- -alquil(C_{0}-C_{16})-(C=O)_{n}, un radical aminoácido, un radical de diaminoácido, estando sustituido el radical aminoácido o diaminoácido eventualmente, una o varias veces, con un grupo protector de aminoácidos, un enlace covalente:
n
0 ó 1;
m
0 ó 1;
así como sus sales y ésteres farmacéuticamente tolerables.
Preferidos son los compuestos de la fórmula I en los cuales uno o varios radicales tiene o tienen el siguiente significado:
R^{1}
fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o sus derivados benzoanillados, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a tres veces con flúor, bromo, cloro yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, alquil(C_{1}-C_{6})-OH,alquil(C_{1}-C_{6})(OH)-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-CN, alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, alquil-(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CN, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})tio, piridilo, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor, y pudiendo estar sustituidos, por su parte, el fenilo y piridilo de forma sencilla con metilo, metoxi o halógeno;
R^{2}
H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
R^{3}
un radical azúcar, diazúcar, triazúcar, tetraazúcar, estando eventualmente sustituido el radical azúcar, diazúcar, triazúcar, tetraazúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO_{2}-, (HO)_{2}-PO-;
R^{4}
H, metilo, F, OMe;
R^{9} a R^{12}
independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});
Z
-NH-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -O-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -(C=O)_{m}-alquil(C_{0}-C_{16})-(C=O)_{n}, un radical aminoácido, un radical de diaminoácido, estando sustituido el radical aminoácido o diaminoácido eventualmente, una o varias veces, con un grupo protector de aminoácidos, un enlace covalente:
n
0 ó 1;
m
0 ó 1;
así como sus sales y ésteres fisiológicamente tolerables.
Particularmente preferido son los compuestos de la fórmula I, en los cuales uno o varios radicales tienen el significado siguiente:
R^{1}
fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, bromo, cloro yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, CHO, -COOH, OCF_{3}
R^{2}
H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
R^{3}
un radical azúcar, un radical diazúcar, estando eventualmente sustituido el radical azúcar o diazúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO_{2}-, (HO)_{2}-PO-;
R^{4}
H, metilo, F, OMe;
Z
-NH-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -O-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -(C=O)_{m}-alquil(C_{0}-C_{16})-(C=O)_{n}, un enlace covalente:
n
0 ó 1;
m
0 ó 1;
así como sus sales por adición de ácidos, farmacéuticamente tolerables.
Muy particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula I, en los cuales uno o varios de los radicales tiene o tienen el siguiente significado:
R^{1}
fenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{8}),
R^{2}
H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
R^{3}
2
estando eventualmente sustituido el radical azúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO_{2}-;
R^{4}
H, metilo, F, OMe;
Z
-NH-alquilo(C_{6}-C_{12})-C=O, -O-alquilo(C_{6}-C_{12})-C=O, -(C=O)_{m}-alquil(C_{6}-C_{12})-(C=O)_{n};
n
0 ó 1;
m
0 ó 1;
así como sus sales por adición de ácidos, fisiológicamente tolerables.
Como heteroátomos en los grupos heteroarilo citados anteriormente entran en consideración, por ejemplo, O, S, N.
Siempre que no se defina de otro modo, los anillos heteroaromáticos tienen 1-15 átomos de carbono y 1-6 heteroátomos, preferentemente 1-6 átomos de C y 1-2 heteroátomos.
Para los grupos heteroarílicos citados en las anteriores definiciones entran en consideración, por ejemplo, tiofeno, furano, piridina, pirimidina, indol, quinolina, oxazol, isoxazol, tiazol o isotiazol.
Por la expresión alquilo se entienden cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas.
Por radicales azúcar se entienden compuestos que se derivan de aldosas y cetosas con 3 a 7 átomos de carbono, que pueden pertenecer a la serie D- o L-; a ellos pertenecen también los aminoazúcares, alcoholes-azúcar y ácidos-azúcar. Se pueden citar por ejemplo glucosa, manosa, fructosa, galactosa, ribosa, eritrosa, glicerinaldehído, sedoheptulosa, glucosamina, galactosamina, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido galactónico, ácido manónico, glucamina, 3-amino-1,2-propanodiol, ácido glucárico y ácido galactárico.
Por diazúcares se entienden sacáridos que se componen de dos unidades de azúcar. Di- tri- o tetra-sacáridos se originan por unión de tipo acetal de 2 o más azúcares. Las uniones se pueden presentar en este caso en forma \alpha o forma \beta. Se pueden citar por ejemplo lactosa, maltosa y celobiosa.
Cuando el azúcar está sustituido, entonces la sustitución tiene lugar preferentemente en el átomo de hidrógeno de un grupo OH del azúcar.
Para los grupos hidroxi del azúcar entran esencialmente en cuestión los siguientes grupos protectores: bencilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, tritilo, terc-butildimetil-sililo, bencilideno, ciclohexilideno o isopropilideno.
Bajo la expresión aminoácidos o, respectivamente, radical aminoácido, se entienden las formas estereoisómeras, es decir las formas D o L de los siguientes compuestos:
alanina glicina prolina
cisteína histidina glutamina
ácido aspártico isoleucina arginina
ácido glutámico lisina serina
fenilalanina leucina treonina
triptófano metionina valina
tirosina asparagina
ácido 2-aminoadípico ácido 2-aminoisobutírico
ácido 3-aminoadípico ácido 3-aminoisobutírico
neta-alanina ácido 2-aminopimélico
ácido 2-aminobutírico ácido 2,4-diaminobutírico
ácido 4-aminobutírico desmosina
ácido piperidínico ácido 2,2-diaminopimélico
ácido 6-aminocaproico ácido 2,3-diaminopropiónico
ácido 2-amino heptanoico N-etilglicina
2-(2-tienil)-glicina 3-(2-tienil)-alanin
penicilamina N-metilglicina
N-etilasparagina N-metilisoleucina
Hidroxilisina 6-N-metillisina
alo-hidroxilisina 6-N-metilvalina
3-hidroxiprolina norvalina
4-hidroxiprolina norleucina
isodesmosina ornitina
alo-isoleucina ácido 11-aminoundecanoico
Por la expresión grupos protectores de aminoácidos se deben entender grupos adecuados con los que se protegen los grupos funcionales de las cadenas laterales de los radicales aminoácido (véase, por ejemplo, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley and Sons, Nueva York 1991).
Se utilizan principalmente: t-butiloxicarbonilo (BOC), 9-fluorenilmetoxi-carbonilo (Fmoc), benciloxi-carbonilo (Z), 2-(3,5-dimetoxifenil)prop-2-iloxicarbonilo (Ddz), metilo, t-butilo, tritilo, S-t-butilo.
En virtud de su mayor solubilidad en agua, las sales farmacéuticamente tolerables son particularmente adecuadas para aplicaciones medicinales frente a los compuestos de base o, respectivamente, de partida. Estas sales tienen que presentar un anión o catión farmacéuticamente tolerable. Sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables de los compuestos conformes al invento son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, así como ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenoaulfónico, tartárico y trifluoroacético. Para fines medicinales se utiliza de modo particularmente preferido la sal cloruro. Sales básicas adecuadas farmacéuticamente tolerables son las sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio).
Las sales con un anión farmacéuticamente no tolerable pertenecen igualmente al marco del invento como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para la utilización en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.
La expresión "éster" aquí utilizada en relación con los compuestos de la fórmula I designa un éster de estos compuestos, el cual en el caso de su administración a un mamífero tal como, por ejemplo, el ser humano, está en situación (directa o indirectamente) de formar un compuesto de la fórmula I.
Los compuestos conformes al invento se pueden presentar también en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimorfas de los compuestos conformes al invento pertenecen al marco del invento y son un aspecto más del invento.
En lo sucesivo, todas las referencias a "compuesto o compuestos conforme(s) a la fórmula (I)" se refieren al compuesto o a los compuestos de la fórmula (I) tal como se han descrito anteriormente, así como a sus sales, solvatos y ésteres tal como los descritos aquí.
La cantidad de una sustancia conforme a la fórmula (I), necesaria para alcanzar el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, de la utilización que se pretende, del tipo de administración y del estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria se encuentra en el intervalo de 0,1 mg hasta 100 mg (generalmente 0,1 mg y 50 mg) por día y kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0,1 - 10 mg/kg/día. Comprimidos o cápsulas pueden contener por ejemplo desde 0,01 a 100 mg, generalmente desde 0,02 a 50 mg. En el caso de sales farmacéuticamente tolerables los citados datos ponderales se refieren al peso del ion aminopropanol derivado de la sal. Para la profilaxis o terapia de los estados anteriormente citados, los propios compuestos conformes a la fórmula (I) se pueden utilizar como compuesto, sin embargo, preferentemente se presentan con un soporte adecuado en forma de una composición farmacéutica. El soporte tiene que ser naturalmente tolerable, en el sentido de que sea compatible con los demás componentes de la composición y no sea perjudicial para la salud del paciente. El soporte puede ser una sustancia sólida o un líquido o ambas cosas y se formula preferentemente con el compuesto como dosis individual, por ejemplo como comprimido, el cual puede contener desde 0,05% a 95% en peso del principio activo. Otras sustancias farmacéuticamente activas pueden estar igualmente presentes, inclusive otros compuestos conformes a la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas conformes al invento se pueden preparar según uno de los métodos farmacéuticos conocidos, los cuales consisten esencialmente en mezclar los componentes con soportes y/o coadyuvantes farmacológicamente tolerables.
Composiciones farmacéuticas conformes al invento son aquellas que son adecuadas para su administración por vía oral y peroral (por ejemplo sublingual), aun cuando el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la clase y gravedad del estado a tratar y de la clase de compuesto conforme a la fórmula (I), utilizado en cada caso. También las formulaciones en forma de grageas y las formulaciones retardadas en forma de grageas pertenecen al marco del invento. Preferidas son las formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Recubrimientos resistentes a los jugos gástricos adecuados abarcan el acetatoftalato de celulosa, acetatoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y los polímeros aniónicos del ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.
Compuestos farmacéuticos adecuados para su administración por vía oral se pueden presentar en unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas de oblea, comprimidos para chupar o comprimidos, los cuales contienen en cada caso una determinada cantidad del compuesto conforme a la fórmula (I); como polvos o granulados; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite-en-agua o agua-en-aceite. Como ya se ha mencionado, estas composiciones se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que abarquen una etapa en la cual se pongan en contacto el principio activo y el soporte (el cual puede consistir en uno o varios componentes adicionales). En general, las composiciones se preparan por mezcladura equilibrada y homogénea del principio activo con un soporte líquido y/o un soporte sólido finamente dividido, después de lo cual el producto, en caso necesario, se conforma. Así, por ejemplo, se puede preparar un comprimido prensando o conformando un polvo o granulado del compuesto, eventualmente con uno o varios componentes adicionales. Los comprimidos prensados se pueden preparar en una máquina adecuada formando comprimidos del compuesto que fluye de forma libre tal como, por ejemplo, un polvo o granulado, eventualmente mezclado con un aglutinante, agente de deslizamiento, diluyente inerte y/o uno (varios) agentes tensioactivos/dispersantes. Los comprimidos conformados se pueden preparar por moldeo del compuesto pulverulento, humedecido con un diluyente inerte líquido, en una máquina adecuada.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para una administración peroral (sublingual) abarcan comprimidos para chupar que contienen un compuesto conforme a la fórmula (I) con una sustancia saborizante, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que abarcan el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Objeto del invento son, además, tanto las mezclas de isómeros de la fórmula I, como también los diastereoisómeros puros de la fórmula I.
El invento se refiere, además, a procedimientos para la preparación de derivados de propanolamina de la fórmula I.
3
Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I, caracterizado porque se preparan con iminas sustituidas en R^{4}, en donde R^{4} tiene el significado indicado para la fórmula I, a partir de aminas del tipo II y aldehídos del tipo III. Para ello, se hacen reaccionar, por ejemplo, (a) la amina II y el aldehído III en sustancia o en un disolvente adecuado tal como etanol, tolueno o ácido acético, con o sin adición de un ácido, por ejemplo ácido p-toluenosulfónico, a temperaturas de 20ºC - 150ºC.
Se preparan con cetocompuestos de la fórmula VII sustituidos con los radicales R^{1} y R^{2}, teniendo R^{1} y R^{2} el significado indicado para la fórmula I, según procedimientos conocidos en la bibliografía o apoyándose en tales procedimientos. Así, se metalizan, por ejemplo, derivados de picolina V con bases adecuadas, tales como n-butil-litio, y se hacen reaccionar en tetrahidro-furano u otro disolvente adecuado con los correspondientes derivados de ácido carboxílico VI, por ejemplo en forma de dialquilamidas o dialquilésteres de ácido carboxílico (radical X), preferentemente a temperaturas comprendidas entre -80ºC y 20ºC (b).
Los compuestos de tipo VIII se obtienen haciendo reaccionar iminas del tipo IV y cetonas del tipo VII, en cada caso sustituidas con los radicales R^{1}, R^{2} y R^{4}, teniendo R^{1}, R^{2} y R^{4} el significado indicado para la fórmula I. Esta reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, mezclando los dos compuestos en sustancia, sin disolvente, y subsiguiente calentamiento, o en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, etanol, tolueno, diglimas o tetradecano, a temperaturas de 20ºC hasta 150ºC (c).
Los compuestos racémicos de tipo VIII se separan con ayuda de un ácido quiral (por ejemplo con ácido canfénico, ácido penta-acetilglucónico, ácido canfór-10-sulfónico, ácido O-metil-mandélico o ácido láctico) en los diastereoisómeros puros de tipo IX y X por cristalización o por cromatografía (d).
Los cetocompuestos de tipo IX o X se reducen a hidroxi-compuestos en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF o THF/agua, con NaBH_{4} u otro agente reductor adecuado, a temperaturas comprendidas entre -30ºC y +40ºC, pudiendo estar sustituidos estos compuestos con los radicales R^{1}, R^{2} y R^{4}, y teniendo R^{1}, R^{2} y R^{4} el significado indicado para la fórmula I (e).
El ácido quiral se separa en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, etanol, THF o THF/agua en condiciones básicas o ácidas, tal como, por ejemplo con KOH, NaOH o HCl. A continuación, el grupo nitro se reduce a amina según procedimientos conocidos en la bibliografía, y se obtienen compuestos de tipo XII con los radicales R^{1}, R^{2} y R^{4} (f).
Los aminocompuestos de tipo XII se hacen reaccionar, según métodos conocidos en la bibliografía, con radicales alquilo o radicales acilo R^{3}-Z-Y, en donde Y representa un grupo lábil, y se obtienen compuestos de la fórmula (g). Si como radical alquilo o acilo se emplea X-Z-Y, en donde X representa un grupo protector, se obtienen compuestos intermedios que se pueden hacer reaccionar con otros radicales alquilo o acilo R^{3}-Y para dar compuestos de la fórmula I (h).
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente tolerables representan medicamentos ideales para el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los lípidos, especialmente de la hiperlipidemia. Los compuestos de la fórmula I se adecúan igualmente para influir sobre el nivel de colesterol en suero, así como para la prevención y el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas. Los compuestos se pueden administrar eventualmente también en combinación de estatinas tales como, por ejemplo, simvastatatina, fluvastatina, pravastatina, cerivastatina, lovastatina o atorvastina. Los siguientes resultados confirman la eficacia farmacológica de los compuestos conformes al invento.
El ensayo biológico de los compuestos conformes al invento tuvo lugar determinando la inhibición de la absorción de [^{3}H]-taurocolato en vesículas de la membrana con borde en cepillo del íleon del conejo. El ensayo de inhibición se llevó a cabo como sigue:
1. Preparación de vesículas de la membrana con borde en cepillo del íleon del conejo
La preparación de vesículas de la membrana con borde en cepillo a partir de las células intestinales del intestino delgado se efectuó con el denominado método de precipitación con Mg^{2+}. Conejos macho de Nueva Zelanda (peso corporal 2 a 2,5 kg) se sacrificaron por inyección intravenosa de 0,5 ml de T61®, una solución acuosa de 2,5 mg de tetracaína HCl, 100 mg de embutramida y 25 mg de yoduro de mebezonio. El intestino delgado se extrajo y se lavó con solución fisiológica salina enfriada con hielo. Las 7/10 partes terminales del intestino delgado (medido en sentido oral-rectal, es decir el íleon terminal, el cual contiene el sistema de transporte activo de los ácidos biliares dependiente de Na^{+}) se utilizaron para la preparación de las vesículas de la membrana con borde en cepillo. Los intestinos se congelaron en bolsas de plástico a -80ºC bajo nitrógeno. Para la preparación de las vesículas de la membrana, los intestinos congelados se descongelaron en un baño de agua a 30ºC. La mucosa se separó por raspado y se suspendió en 60 ml de tampón Tris/HCl 12 mM (pH 7,1)/manita 300 mM, EGTA 5 mM/10 mg/l de fluoruro de fenilmetilsulfonilo/1mg/l de inhibidor de tripsina v. habas de soja (32 \mu/mg)/0,5 mg/l de inhibidor de tripsina v. pulmón de bovino (193 \mu/mg)/5 mg/l de bacitracina, enfriado con hielo. Después de diluir a un volumen de 300 ml con agua destilada enfriada con hielo, se homogeneizó con un Ultraturrax (18 varillas, IKA Werk Staufen, Alemania) durante 3 minutos al 75% de potencia máxima, bajo refrigeración con hielo. Tras añadir 3 ml de solución de MgCl_{2} 1 M (concentración final 10 mM) se dejó reposar exactamente durante 1 minuto a 0ºC. Por adición de Mg^{2+} las membranas celulares se agregan y precipitan con excepción de las membranas con borde en cepillo. Tras 15 minutos de centrifugación a 3000 x g (5.000 rpm, rotor SS-34) se desechó el precipitado y el sobrenadante, que contiene las membranas con borde en cepillo, se centrifugó durante 30 minutos a 48.000 x g (20.000 rpm, rotor SS-34). El sobrenadante se desechó, el precipitado se volvió a homogeneizar en 60 ml de tampón Tris/HCl 12 mM (pH 7,1)/manita 60 mM, EGTA 5 mM con un homogeneizador Potter Elvejhem (Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 impulsos). Tras la adición de 0,1 ml de solución de MgCl_{2} 1M y 15 minutos de incubación a 0ºC se centrifugó de nuevo durante 15 minutos a 3.000 x g. A continuación, el sobrenadante se centrifugó nuevamente durante 30 minutos a 48.000 x g (20.000 rpm, rotor SS-34). El precipitado se recogió en 30 ml de tampón Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4)/manita 300 mM, y con 20 impulsos se volvió a suspender homogéneamente en un homogeneizador Potter Elvejhem a 1.000 rpm. Después de 30 minutos de centrifugación a 48.000 x g (20.000 rpm, rotor SS-34) el precipitado se recogió en 0,5 a 2 ml de tampón Tris/Hepes (pH 7,4)/manita 280 mM (concentración final 20 mg/ml) y se volvió a suspender con ayuda de una jeringuilla de tuberculina con una aguja Gauge 27. Las vesículas se utilizaron inmediatamente después de su preparación para exámenes de transporte o se almacenaron en porciones de 4 mg, a -196ºC bajo nitrógeno líquido.
2. Inhibición de la absorción de [^{3}H]-taurocolato dependiente de Na^{+} en vesículas de la membrana con borde en cepillo del íleon
La absorción de sustratos en las vesículas de la membrana con borde en cepillo descritas anteriormente se determinó mediante la técnica denominada de filtración con membrana. 10 \mul de la suspensión de vesículas (100 \mug de proteína) se pipetearon en forma de gotas en la pared de un tubito para incubación de poliestireno (11 x 70 mm), el cual contenía el medio de incubación con los correspondientes ligandos (90 \mul). El medio de incubación contenía 0,75 \mul = 0,75 \muCi [^{3}H(G)]-taurocolato (actividad específica: 2,1 Ci/mmol)/0,5 \mul de taurocolato 10 mM/8,75 \mul de tampón de transporte de sodio (Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4)/manita 100 mM/NaCl 100 mM)(Na-T-P) o, respectivamente, 8,75 \mul de tampón de transporte de potasio (Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4)/manita 100 mM/KCl 100 mM)(K-T-P) y 80 \mul de la respectiva solución inhibidora disuelta, según el experimento, en tampón Na-T o, respectivamente, tampón K-T. El medio de incubación se filtró a través de un filtro de membrana de fluoruro de polivinilideno (SYHV LO 4NS, 0,45 \mum, 4 mm \diameter, Millipore, Eschborn, Alemania). Mezclando las vesículas con el medio de incubación se inició la medición del transporte. La concentración de taurocolato en la tanda de incubación era 50 \muM. Transcurrido el tiempo de incubación deseado (habitualmente 1 minuto) se detuvo el transporte por adición de 1 ml de solución de parada enfriada con hielo (Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4)/KCl 150 mM). Inmediatamente, la mezcla formada se filtró con succión bajo un vacío de 25 a 35 mbar a través de un filtro de membrana de nitrato de celulosa (ME 25, 0,45 \mum, 25 mm de diámetro, Schleicher & Schuell, Dassell, Alemania). El filtro se siguió lavando con 5 ml de solución de detención enfriada con hielo.
Para la medición de la absorción del taurocolato marcado radioactivamente se disolvió el filtro de membrana con 4 ml de agente de centelleo Quickzint 361 (Zinsser Analytic GmbH, Frankfurt, Alemania) y se midió la radioactividad por medición del centelleo en líquidos en un aparato de medición TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Alemania). Los valores medidos se obtuvieron como dpm (descomposiciones por minuto) después del calibrado del aparato con ayuda de muestras estándar, y después de la corrección de la quimioluminiscencia eventualmente existente.
Los valores de control se obtuvieron en cada caso en Na-T-P y K-T-P. La diferencie entre la absorción en Na-T-P y K-T-P proporcionó la parte de transporte dependiente del Na^{+}. Como CI_{50} Na^{+} se designó la concentración de inhibidor, con la cual la parte de transporte dependiente del Na^{+} se había inhibido en el 50%, referido al control.
Los datos farmacológicos abarcan una serie de ensayos en la cual se examinó la interacción de los compuestos conformes al invento con el sistema de transporte de los ácidos biliares en el intestino delgado terminal. Los resultados se han recopilado en la Tabla 1.
La Tabla 1 muestra los valores de medida (ensayo biológico) de la inhibición de la absorción de [^{3}H]-taurocolato en vesículas de la membrana con borde en cepillo del íleon del conejo. Se indican los cocientes de los valores CI_{50Na} de la sustancia de referencia como desoxicolato de tauroqueno (TCDC) y de la respectiva sustancia de ensayo.
4
5
6
7
8
9
10
11
Ensayo sobre la formación de piedras biliares 1. Sustancia de ensayo, dosis y aplicación
mg/kg/d
Ejemplo 9 de la Tabla 1 (= A1) 100 0,1% en el pienso
2. Finalidad
En este ensayo se examinó la formación de cálculos biliares de colesterol en ratones sensibles a los cálculos biliares.
3. Método 3.1 Material animal y comportamiento
Como animales de ensayo se utilizan ratones macho C57L (Laboratorios Jackson) con un peso corporal medio de 25-30 g para el comienzo de la adaptación.
Los animales se distribuyeron en 4 grupos randomizados (n = 10, grupo 2 y 3 n = 15). Los ratones se alimentaron desde el inicio del tratamiento con pienso estándar para roedores de Altromin (grupo 1) o con una dieta litogénica de Altromin (grupos 2-4), esta dieta se compone de lo siguiente: 15% de mantequilla, 1% de colesterol, 50% de azúcar, 20% de caseína, 0,5% de ácido cólico, 5% minerales mixtos, 2,5% de vitaminas mixtas, 2% de aceite de maíz ad 100% con almidón de maíz.
Los animales se pesaron semanalmente, el consumo de pienso se determina por pesada continua de entrada y salida y de allí se calcula la dosis.
3.2 Examen final
Al cabo de 11 o, respectivamente, 13 semanas se sacrifican los correspondientes animales de cada grupo y, a continuación, se preparan las vesículas biliares.
Se documentan los cálculos en la vesícula biliar. La vesícula biliar se extrajo por disección, se determinó el peso y la composición del jugo biliar y de los cálculos biliares.
4. Resultados
Grupo/pienso Dosis [mg/kg/d] Período de tratamiento Frecuencia de los
(semanas) cálculos biliares
[n/n]
1 Pienso normal - 13 0/10
2 Dieta litogenética - 11 5/15
3 Dieta litogenética - 13 5/15
4 Dieta litogenética 13 0/10
+ 100
Ejemplo 9
A partir de los valores de medida se puede deducir que los compuestos conformes al invento impiden eficazmente una formación de cálculos biliares. Por consiguiente, son adecuados tanto para la profilaxis como para el tratamiento de los cálculos biliares.
Ejemplos seleccionados de la Tabla 1 en estructura completa:
12
120
Los siguientes ejemplos sirven para explicar con más detalle el invento, sin limitarlo a los productos y las formas de realización descritos en los ejemplos.
Ejemplo A1
(= Ejemplo 9 de la Tabla 1)
13
A una solución de 25 g (266 mmol) de 2-amino-piridina y 40 g (265 mmol) de 2-nitrobenzaldehído en 300 ml de tolueno se añadieron 0,7 g de ácido p-toluenosulfónico, y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar, la mitad del disolvente se separó por evaporación al vacío y se dejó reposar durante una noche. El precipitado formado se filtró con succión, se lavó con tolueno frío y se secó al vacío. Por subsiguiente recristalización en n-heptano-/éster etílico del ácido acético 2:1 se obtuvieron 48,8 g (81%) de imina.
C_{12}H_{9}N_{3}O_{2} (227,2) EM (FAB) 228,2 M+H^{+}
14
A una solución de 50 g (0,54 mol) de 2-picolina en 770 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota, a -55ºC, 250 ml de n-butil-litio (15% en hexano) y se agitó durante 10 min. A continuación, se calentó hasta 0ºC y al cabo de otros 30 min se enfrió a -55ºC. Después, se añadió lentamente, gota a gota, una solución de 77 g (0,52 mol) de N,N-dimetilbenzamida en 570 ml de tetrahidrofurano. Tras la adición se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Tras la adición de 500 ml de agua y 35 ml de HCl concentrado, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo 2 veces con éster etílico del ácido acético. Después de secar sobre MgSO, se concentró al vacío y el residuo se destiló en alto vacío. Punto de ebullición 134-136ºC/0,3 mbar. Rendimiento: 47,5 g (47%) de cetona.
C_{13}H_{11}NO (197,2) EM (FAB) 198,1 M+H^{+}
15
200 g (0,89 mol) de la imina del Ejemplo 1a y 171 g (0,88 mol) de la cetona del Ejemplo 1b se disuelven a reflujo en diclorometano. Después de que se hayan disuelto los eductos, se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con 600 ml de éster etílico del ácido acético y 300 ml de n-heptano. Esta solución se filtra con ayuda de una frita de vidrio (1 l), repleta con 500 ml de gel de sílice rápido, y se filtra posteriormente con 500 ml de n-heptano/ éster etílico del ácido acético (1:2). El filtrado se concentra y se obtienen 370 g de producto bruto. El producto bruto es una mezcla de los cuatro estereoisómeros posibles. Los dos productos cis deseados 1c/d se obtienen por cristalización en etanol. Para ello, el producto bruto se disuelve en 600 ml de etanol y se deja reposar durante dos días a la temperatura ambiente y se obtienen 190 g del producto 1c/d. A partir de las aguas madre, se pueden aislar al cabo de cinco días otros 106 g del producto 1c/d. Los estereoisómeros se presentan en equilibrio en la solución. El par de enantiómeros 1c/1d es poco soluble en etanol y cristaliza mientras que el par de trans-enantiómeros es soluble en etanol. Rendimiento: 296 g (79%) de 1c/d en forma de cristales amarillentos.
C_{25}H_{20}N_{4}O_{3} (424,2) EM (FAB) 425,1 M+H^{+}
16
33 g (153 mmol) de cloruro del ácido (-)-canfénico CAMCl (Fluka) se disuelven en 500 ml de cloruro de metileno y se enfrían hasta 10ºC. A esta solución se añaden 50 ml de trietilamina. Después se añaden lentamente 52,3 g (123 mmol) de la cetona cristalina del Ejemplo 1c/d, de manera que la temperatura de reacción no sobrepase de 20ºC. El final de la reacción se observa por cromatografía de capa delgada (aprox. 30 minutos). La solución de reacción se diluye con 500 ml de acetato de etilo y se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. La fase orgánica se concentra hasta que se inicia la cristalización de 1f. Después se filtra y se obtienen 32,5 g (44%) de 1f en forma de sustancia sólida blanca. Las aguas madre se diluyen con 500 ml de n-heptano/acetato de etilo (4:1) y se vuelven a concentrar hasta que de nuevo se inicia la cristalización del producto 1e. Se obtienen 32 g (44%) de 1e en forma de cristales incoloros.
C_{35}H_{32}N_{4}O_{6} (604,7) EM (FAB) 605,3 M+H^{+}
17
8,5 g (14,1 mmol) del cetocompuesto del Ejemplo 1e se disolvieron en 150 ml de THF/agua 10:1, se mezclaron con 2,0 g (53 mmol) de borohidruro de sodio y se agitaron durante 10 h a la temperatura ambiente. Con HCl 2 N se ajustó a pH 1 y se agitó durante 30 min a 50ºC. Después de enfriar, la mezcla de reacción se basificó con NaOH 2 N y se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta que comienza la cristalización del producto 1g. Rendimiento 3,6 g de cristales blancos. Las aguas madre se siguieron concentrando y se puede aislar una segunda fracción de 1g (2,45 g). El rendimiento total es de 6,05 g (71%) de 1g. Con una prescripción análoga se puede hacer reaccionar 1f y se obtiene 1h en forma de cristales incoloros. La estereoquímica de 1h se pudo determinar por un análisis estructural por rayos X (instalación 1).
C_{35}H_{34}N_{4}O_{6} (606,7) EM (FAB) 607,3 M+H^{+}
1i
18
50 g de KOH se disuelven en 500 ml de etanol. A esta solución se añaden a la temperatura ambiente 57 g (94 mmol) del derivado del ácido canfénico 1g, disueltos en 500 ml de cloruro de metileno. Al cabo de 2 h se elabora de forma acuosa y se obtienen 44,3 g de producto bruto. Este producto bruto se disuelve en 750 ml de cloruro de metileno y se añaden 7,5 g de paladio sobre carbón activo (10%). Al cabo de 10 h de hidrogenación finaliza la absorción de hidrógeno (aproximadamente 6,5 l). La solución de reacción se filtra sobre gel de sílice y se lava ulteriormente con 400 ml de metanol. Después de concentrar por evaporación rotativa el disolvente se obtienen 40 g de producto bruto. Éste se puede recristalizar en acetato de etilo/n-heptano y se obtienen 25,2 g de 1i en forma de cristales incoloros (68% a través de 2 etapas). Además, a partir de las aguas madre se obtienen 10 g de una fracción amorfa de 1i, que presenta una pureza del 80-90%.
C_{25}H_{24}N_{4}O (396,49) EM (FAB) 397,2 M+H^{+}
Poder rotatorio (\alpha)_{D}^{20} = +59º (C = 1, en CH_{2}Cl_{2})
19
8,0 g (18,8 mmol) del cloruro del ácido penta-O-acetil-D-glucónico (Org. Synth. tomo 5, 887) se añaden a una suspensión de 8,0 g (40 mmol) de ácido 11-amino-undecanoico (Fluka) en 150 ml de DMF anhidro. Esta suspensión se agita fuertemente durante 20 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se añaden 500 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua. La fase acuosa se extrae nuevamente con 250 ml de acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lava tres veces con solución de cloruro de sodio, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Rendimiento 9,5 g (86%) de 1j en forma de aceite incoloro. CD (cloruro de metileno/metanol/amoníaco conc. 30/10/3). R_{f}=0,8
C_{27}H_{43}NO_{13} (589,6) EM (FAB) 590,4 M+H^{+}
1k
20
27 g (45,8 mmol) de 1j y 16 g (40,3 mmol) de 1i se disuelven en 300 ml de DMF (dimetilformamida). Sucesivamente se añaden a ello 20 g (61 mmol) de TOTU (Fluka), 7 g (50 mmol) de oxima (éster etílico del ácido hidroxiimino-cianoacético; Fluka) y 17 ml (150 mmol) de NEM (4-etil-morfolina). Al cabo de una hora a la temperatura ambiente se diluye con 1000 ml de acetato de etilo y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía rápida (acetato de etilo/n-heptano 1:1) y se obtienen 37,1 g (95%) de 1k en forma de sustancia sólida amorfa.
C_{52}H_{65}N_{5}O_{13} (968,1) EM (FAB) 968,7 M+H^{+}
A1
(=Ejemplo 9 de la Tabla 1)
21
37,1 g (38,3 mmol) de 1k se disuelven en 300 ml de metanol. Tras la adición de 3 ml de una solución metanólica 1 M de metanolato de sodio se deja reposar durante una hora a la temperatura ambiente. Después se neutraliza con solución metanólica de HCl y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía rápida (cloruro de metileno/metanol/amoníaco conc. 30/5/1) y se obtienen 24,5 g (84%) de A1 (= Ejemplo 9 de la Tabla 1) en forma de sustancia sólida amorfa.
C_{42}H_{55}N_{5}O_{8} (757,9) EM (FAB) 758,4 M+H^{+}
Ejemplo A2
(= Ejemplo 23 de la Tabla 1)
22
10,0 g (25,0 mmol) de 1i y 13,5 g (50,0 mmol) de ácido 11-bromo-undecanoico (Fluka) se disuelven en 100 ml de DMF (dimetilformamida). Sucesivamente se añaden a ello, a 0ºC, 15 g (45,7 mmol) de TOTU (Fluka) y 17 ml (150 mmol) de NEM (4-etilmorfolina). Al cabo de una hora a 0ºC se diluye con 500 ml de acetato de etilo y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía rápida (acetato de etilo/n-heptano 2:1) y se obtienen 9,9 g (62%) de 2a en forma de sustancia sólida amorfa.
C_{36}H_{43}BrN_{4}O_{2} (643,7) EM (FAB) 643,3 M+H^{+}
A2
(= Ejemplo 23 de la Tabla 1)
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23 
\vskip1.000000\baselineskip
9,87 g (15,3 mmol) de 2a se disuelven en 200 ml de DMF. Tras la adición de 14 g (77 mmol) de glucamina (Fluka) se calienta durante dos horas a 80ºC. Después se diluye con 500 ml de acetato de etilo y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía rápida (cloruro de metileno/metanol/amoníaco conc. 30/5/1) y se obtienen 7,3 g (65%) de A2 en forma de sustancia sólida amorfa.
C_{42}H_{57}N_{5}O_{7} (743,9) EM (FAB) 744,4 M+H^{+}
Ejemplo A3 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
92 g (0,43 mol) de 1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-piridin-2-il-etanona (preparada conforme al Ejemplo 1b, pero utilizando el éster etílico del ácido 3,5-dimetil-isoxazolil-carboxílico en lugar de N,N-dimetilbenzamida) se disuelven en caliente en 1200 ml de etanol. A la temperatura ambiente se añaden 96,7 g de la imina del Ejemplo 1a y la mezcla de reacción se agita durante tres días a la temperatura ambiente. Al cabo de algunas horas comienza a precipitar una sustancia sólida amarillenta. Para aislar el producto de la reacción, la sustancia sólida precipitada se separa por filtración. Se obtienen 118,9 g (63%) de cristales amarillentos con punto de fusión 139-140ºC.
C_{24}H_{21}N_{5}O_{4} (443,5) EM (FAB) (444,4 M+H^{+})
\newpage
3b (diastereoisómero fuertemente no polar)
25
117 g (0,264 mol) de la cetona del Ejemplo 3a se reducen mediante borohidruro de sodio conforme al procedimiento descrito en el Ejemplo 1g/h. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando como fase móvil una mezcla de acetato de etilo/n-heptano en la relación 2:1. Se obtienen 76 g (65%) del diastereoisómero fuertemente no polar con punto de fusión 95ºC; junto a ello se aíslan, además, pequeñas cantidades de los otros tres posibles diastereoisómeros.
C_{24}H_{23}N_{5}O_{4} (445,5) EM (FAB) 446,3 (M+H^{+})
3c (diastereoisómero fuertemente no polar)
26
44,5 g (0,1 mol) del aminopropanol del Ejemplo 3b se disuelven en 1500 ml de etanol y, a 20ºC, se mezclan con 570 ml de solución acuosa al 15% de TiCl_{3}. Finalizada la adición, se agita durante 2,5 horas a la temperatura ambiente. Para su elaboración la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, el residuo remanente se extrae con diclorometano/agua y se neutraliza mediante la adición de NaHCO_{3} y se separa por filtración el hidróxido de titanio insoluble. Después de secar la fase orgánica y concentrarla bajo presión reducida, el residuo remanente se filtra por una corta columna de gel de sílice (fase móvil acetato de etilo). El residuo remanente después de separar el medio de elución cristaliza en forma de cristales incoloros al removerlo con dietiléter. Se obtienen 33,2 g (80%) de cristales incoloros con punto de fusión 115ºC.
C_{24}H_{25}N_{5}O_{2} (415,5) EM (FAB) 416,4 (M+H^{+})
3d (= Ejemplo 55 de la Tabla 2)
27
6,2 g (0,015 mol) del aminocompuesto del Ejemplo 3c (diatereoisómero fuertemente no polar, el cual se presenta nuevamente como par de enantiómeros) se disuelven en 100 ml de DMF absoluto y, bajo agitación, se mezclan con 6,1 g (0,015 mol) de ácido pentaacetil-D-glucónico (Org. Synth. tomo 5, 887), 5,9 g de TOTU (Fluka), 2,1 g de etilhidroxiiminocianoacetato y 5,9 ml de N-etilmorfolina. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a la temperatura ambiente. Para su elaboración se separa el disolvente bajo presión reducida, y el producto bruto obtenido se extrae mediante agua/diclorometano utilizando una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de secar la fase orgánica mediante Na_{2}SO_{4} y de la separación del medio de extracción en el evaporador rotatorio se cromatografía en gel de sílice (fase móvil acetato de etilo/n-heptano = 3:1). Se obtienen los dos diastereoisómeros posibles en forma de sales incoloras:
Diastereoisómero no polar: 3,9 g (31%) con punto de fusión 140ºC
C_{40}H_{45}N_{5}O_{13}(803,8) EM (FAB) 804,1 (M+H^{+})
Diastereoisómero polar: 4,3 g (35%) con punto de fusión 204ºC
C_{40}H_{45}N_{5}O_{13}(803,8) EM (FAB) 804,1 (M+H^{+})
3e (+ enantiómero)
28
3,5 g (4,4 mol) del diastereoisómero no polar sintetizado en el Ejemplo 3d se hacen reaccionar conforme al Ejemplo A1 (tiempo de reacción 1 hora; el producto de reacción se expone en la Tabla 2 como Ejemplo 58). El producto bruto obtenido después de concentrar se disuelve en 80 ml de HCl metanólico 0,5 M, y durante seis horas se agita a la temperatura ambiente. A continuación, se concentra bajo presión reducida y se extrae con CH_{2}Cl_{2}/agua. La fase orgánica se seca mediante Na_{2}SO_{4} y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 1,8 g (98%) de cristales incoloros; el compuesto se presenta en forma enantiómera pura (columna CSP-Chiralpak AD, 250 x 4,6; fase móvil n-hexano/etanol=10/1; pureza 99,7%; (+)-enantiómero), lo cual se puede demostrar por comparación con el enantiómero que resulta de la reacción análoga del disatereoisómero polar (Ejemplo 3d).
C_{24}H_{25}N_{5}O_{2}(415,5) EM (FAB) 416,2 (M+H^{+})
3f
29
1,8 g (4,3 mmol) del compuesto enantiómero puro del Ejemplo 3e se hacen reaccionar análogamente al Ejemplo 1k con el compuesto del Ejemplo 1j. Se obtienen 3,7 g (86%) de aceite amarillo claro.
C_{51}H_{66}N_{6}O_{14}(987,1) EM (FAB) 987,5 (M+H^{+})
\newpage
3g (= Ejemplo 44 de la Tabla 2)
30
3,7 g (3,8 mmol) del acetilcompuesto del Ejemplo 3f se desacilan conforme al Ejemplo A1 (tiempo de reacción 2 horas) y se elaboran. Después de la cromatografía en gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{3}[33%] = 30/10/3) se obtienen 1,78 g (60%) de cristales incoloros con punto de fusión 60ºC.
C_{41}H_{56}N_{6}O_{9}(776,9) EM (FAB) 777,4 (M+H^{+})

Claims (15)

1. Compuestos de la fórmula I,
31
en la cual significan
R^{1}
fenilo, heteroarilo, no sustituido o eventualmente sustituido con uno a tres radicales independientes entre sí, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a tres veces con flúor, bromo, cloro yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, alquil(C_{1}-C_{6})-OH, alquil(C_{1}-C_{6})(OH)-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3},alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-CN, alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, alquil-(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CN, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})tio, piridilo, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor, y pudiendo estar sustituidos de forma sencilla el fenilo y piridilo, por su parte, con metilo, metoxi o halógeno;
R^{2}
H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
R^{3}
un radical azúcar, un radical diazúcar, un radical triazúcar, un radical tetraazúcar, estando eventualmente sustituido el radical azúcar, diazúcar, triazúcar, tetraazúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO_{2}-, (HO)_{2}-PO-;
R^{4}
H, metilo, F, OMe;
R^{9} a R^{12}
independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});
Z
-NH-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -O-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -(C=O)_{m}-alquil(C_{0}-C_{16})-(C=O)_{n}, un radical aminoácido, un radical diaminoácido, estando sustituido el radical aminoácido o diaminoácido eventualmente, una o varias veces, con un grupo protector de aminoácidos, un enlace covalente:
n
0 ó 1;
m
0 ó 1;
así como sus sales y ésteres farmacéuticamente tolerables que, en el caso de su administración, están en condiciones de formar un compuesto de la fórmula I.
2. Compuestos de la fórmula I conformes a la reivindicación 1, caracterizados porque en ella significan
R^{1}
fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o sus derivados benzoanillados, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a tres veces con flúor, bromo, cloro yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, alquil(C_{1}-C_{6})-OH, alquil(C_{1}-C_{6})(OH)-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-CN, alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, alquil-(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, alquil-(C_{1}-C_{6})-COOH, alquil(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CN, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-CHO, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-COOH, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, -O-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, -O-alquil-(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquil(C_{1}-C_{6})tio, piridilo, pudiendo estar reemplazados en los radicales alquilo uno o varios hidrógenos por flúor, y pudiendo estar sustituidos, por su parte, el fenilo y piridilo de forma sencilla con metilo, metoxi o halógeno;
R^{2}
H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
R^{3}
un radical azúcar, un radical diazúcar, un radical triazúcar, un radical tetraazúcar, estando eventualmente sustituido el radical azúcar, diazúcar, triazúcar, tetraazúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO_{2}-, (HO)_{2}-PO-;
R^{4}
H, metilo, F, OMe;
R^{9} a R^{12}
independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{8});
Z
-NH-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -O-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -(C=O)_{m}-alquil(C_{0}-C_{16})-(C=O)_{n}, un radical aminoácido, un radical de diaminoácido, estando sustituido el radical aminoácido o diaminoácido eventualmente, una o varias veces, con un grupo protector de aminoácidos, un enlace covalente:
n
0 ó 1;
m
0 ó 1;
así como sus sales fisiológicamente tolerables.
3. Compuestos de la fórmula I conformes a la reivindicación 1 ó 2, caracterizados por que en ella significan
R^{1}
fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, bromo, cloro yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, CHO, -COOH, OCF_{3}
R^{2}
H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
R^{3}
un radical azúcar, un radical diazúcar, estando eventualmente sustituido el radical azúcar o diazúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO_{2}-, (HO)_{2}-PO-;
R^{4}
H, metilo, F, OMe;
Z
-NH-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -O-alquilo(C_{0}-C_{16})-C=O, -(C=O)_{m}-alquil(C_{0}-C_{16})-(C=O)_{n}, un enlace covalente:
n
0 ó 1;
m
0 ó 1;
así como sus sales por adición de ácidos, farmacéuticamente tolerables.
4. Compuestos de la fórmula I conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque en ella significan
R^{1}
fenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pudiendo estar sustituido el radical aromático o heteroaromático una a dos veces con flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{8}),
R^{2}
H, OH, CH_{2}OH, OMe, CHO, NH_{2;}
R^{3}
32
estando eventualmente sustituido el radical azúcar, una o varias veces, con uno de los grupos protectores de azúcares, HO-SO_{2}-;
R^{4}
H, metilo, F, OMe;
Z
-NH-alquilo(C_{6}-C_{12})-C=O, -O-alquilo(C_{6}-C_{12})-C=O, -(C=O)_{m}-alquil(C_{6}-C_{12})-(C=O)_{n};
n
0 ó 1;
m
0 ó 1;
así como sus sales por adición de ácidos, fisiológicamente tolerables.
5. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, y uno o varios principios activos hipolipidémicos.
7. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los lípidos.
8. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para su aplicación como medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia.
9. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas.
10. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con al menos otro principio activo hipolipidémico para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los lípidos.
11. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con al menos otro principio activo hipolipidémico como medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia.
12. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con al menos otro principio activo hipolipidémico para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas.
13. Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el principio activo se mezcla con un soporte farmacéuticamente adecuado, y esta mezcla se lleva a una forma adecuada para su administración.
14. Utilización de los compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los lípidos.
15. Utilización de los compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia.
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