CZ20011175A3 - Aryl-substituované propanolaminové deriváty, způsob jejich přípravy, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich použití - Google Patents
Aryl-substituované propanolaminové deriváty, způsob jejich přípravy, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011175A3 CZ20011175A3 CZ20011175A CZ20011175A CZ20011175A3 CZ 20011175 A3 CZ20011175 A3 CZ 20011175A3 CZ 20011175 A CZ20011175 A CZ 20011175A CZ 20011175 A CZ20011175 A CZ 20011175A CZ 20011175 A3 CZ20011175 A3 CZ 20011175A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- residue
- compounds according
- acid
- cho
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 150000003152 propanolamines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 4
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 39
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 20
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 1
- 238000004382 potting Methods 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 150000000000 tetracarboxylic acids Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000927 lithogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 3
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMHWYVWXXJTZIK-IXCHPVQKSA-N C(C)(=O)C([C@]([C@]([C@@]([C@](C(=O)O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)O Chemical compound C(C)(=O)C([C@]([C@]([C@@]([C@](C(=O)O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)O DMHWYVWXXJTZIK-IXCHPVQKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N (2s)-2-amino-5-[1-[(5s)-5-amino-5-carboxypentyl]-3,5-bis[(3s)-3-amino-3-carboxypropyl]pyridin-1-ium-4-yl]pentanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N 0.000 description 1
- AZTKONSEYGYKKM-QIKNFSLBSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 AZTKONSEYGYKKM-QIKNFSLBSA-N 0.000 description 1
- NMNYMRMXUPRAKF-TYHJCQIPSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NMNYMRMXUPRAKF-TYHJCQIPSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N (3S,5R)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N 0.000 description 1
- YGPZWPHDULZYFR-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](N)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 YGPZWPHDULZYFR-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEIWMMMVZOQQHT-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethylcyclopentane-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CC1(C)C(C(Cl)=O)CCC1(C)C(Cl)=O JEIWMMMVZOQQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azaniumylacetyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUDGNRWYNOEIKF-UHFFFAOYSA-N 11-bromo-undecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCBr IUDGNRWYNOEIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZAMXASJEWMFGO-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminoheptanedioic acid;2,3-diaminopropanoic acid Chemical compound NCC(N)C(O)=O.OC(=O)C(N)(N)CCCCC(O)=O GZAMXASJEWMFGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBVULDQKXUWUNV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentaacetyloxyhexanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(O)=O KBVULDQKXUWUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDDZMHYTLXPYHA-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexanedioic acid;3-aminohexanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(O)=O.OC(=O)C(N)CCCC(O)=O NDDZMHYTLXPYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMSKXASROPJNG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CS1 XLMSKXASROPJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGZREYDEWHPDB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(carbamoylamino)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)NC1=NC=C(C(N)=O)C(N)=N1 SHGZREYDEWHPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FAQYTSFLSLGZCT-GEMLJDPKSA-N CN[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O.CNCC(=O)O Chemical compound CN[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O.CNCC(=O)O FAQYTSFLSLGZCT-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252254 Catostomidae Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- SBUKLPSBNFWJCU-UHFFFAOYSA-N ClIBr Chemical compound ClIBr SBUKLPSBNFWJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N D-galactonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N D-manno-Heptulose Natural products OCC1OC(O)(CO)C(O)C(O)C1O HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N D-mannonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- HDWLUGYOLUHEMN-UHFFFAOYSA-N Dinobuton Chemical compound CCC(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC(=O)OC(C)C HDWLUGYOLUHEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XETQTCAMTVHYPO-UHFFFAOYSA-N Isocamphan von ungewisser Konfiguration Natural products C1CC2C(C)(C)C(C)C1C2 XETQTCAMTVHYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N L-Gulomethylit Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)CO SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N L-galacto-2-Heptulose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102220470475 L-seryl-tRNA(Sec) kinase_C57L_mutation Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N Mandelic Acid, Methyl Ester Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OLNLSTNFRUFTLM-BYPYZUCNSA-N N-ethyl-L-asparagine Chemical compound CCN[C@H](C(O)=O)CC(N)=O OLNLSTNFRUFTLM-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065338 N-ethylglycine Proteins 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AWMNVAXPRNBKRQ-UHFFFAOYSA-N N1CCCCC1.NCCCC(=O)O.NC(C(=O)O)CC.NCCC(=O)O Chemical compound N1CCCCC1.NCCCC(=O)O.NC(C(=O)O)CC.NCCC(=O)O AWMNVAXPRNBKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOLDOYLSAIXKLP-UHFFFAOYSA-N NC(C(=O)O)CCCCC.NCCCCCC(=O)O Chemical compound NC(C(=O)O)CCCCC.NCCCCCC(=O)O YOLDOYLSAIXKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQTYIHUDQBYVCF-VWMHFEHESA-N NCCCCCCCCCCC(=O)O.N[C@@H](CCCN)C(=O)O Chemical compound NCCCCCCCCCCC(=O)O.N[C@@H](CCCN)C(=O)O IQTYIHUDQBYVCF-VWMHFEHESA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N Sedoheptulose Natural products OC[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(CO)O1 HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229930006742 bornane Natural products 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005253 cladding Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC1 PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- LMBMDLOSPKIWAP-UHFFFAOYSA-N embutramide Chemical compound OCCCC(=O)NCC(CC)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 LMBMDLOSPKIWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009082 embutramide Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C#N LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229950003595 mebezonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N sedoheptulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N threo-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LLZRNZOLAXHGLL-UHFFFAOYSA-J titanic acid Chemical compound O[Ti](O)(O)O LLZRNZOLAXHGLL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- CWPAAKNARYMZLM-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[4-[[4-(trimethylazaniumyl)cyclohexyl]methyl]cyclohexyl]azanium;diiodide Chemical compound [I-].[I-].C1CC([N+](C)(C)C)CCC1CC1CCC([N+](C)(C)C)CC1 CWPAAKNARYMZLM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oblast techniky;
* 4: Γ- ~
Vynález se týká substituovaných propanolamínových derivátů a jejich adičních solí s kyselinami.
Dosavadní stav techniky
Jsou již popsané četné skupiny účinných - látek pro léčení adiposity a poruch metabolismu lipidů, mezi které patří:.
polymerní adsorbční činidla, jako například cholesterylamin,
- benzothiazepiny (WO 93/16055),
- dimery a konjugáty kyseliny žlučové (EPO 489 423) a 4-amino-2-ureidopyrimidin-5-karboxamid (EP?0 557 879).
.V - ' . ' ' ,
Cílem vynálezu je poskytnout další sloučeniny, které by vykazovaly terapeuticky, využitelný hypolipidemický účinek.
' .'4 .. - ' jff· , Podstata vynálezu
Vynález se proto týká sloučenin obecného vzorce I *· rf,
-φ · $ ··· · ·· • . ·' ·
Α >/
kterém / fenyl, heteroaryl, nesubstituovaný,nebo případně substituovaný jedním až třemi vzájemně nezávislými zbytky, přičemž uvedená aromatická skupina nebo uvedená heteroaromatická skupina může být jednou až třikrát 'substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, . OH, CF3, -N02, CN, (C1-C8) -alkoxy, C1-Cg)-alkyl, NH2, -NH-R9, .-N (R9) R10, CHO,' -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C^-Cg).-alkyl-OH, (C^^-Cg)-alkyl (-OH)-fenyl, (Cx-C6) -alkyl-CF3, . (Cx-Cg) alkyl-NO2, (Cx-C6)-alkyl-CN, (Cx-C6)-alkyl-NH2, (Cx-C6)alkyl-NH-R9, (C.-C6)-alkyl-N (R9) R10, (Cx-C6)-alkyl-CHO, (Cx-C6)-alkyl-COOH, (Cx-C.6) -alkyl-COOR11,. (C -C6) -alkyl(C=0) -R12, -O-^ÁC^C-g.alky 1-0H-, - ’O’<%-0ΈΤ--3Τ^1--εΈ3-, -O- (Cx-C6) -alkyl-NO2,. -O- (Cx-Cg) -alkyl-CN, -O- (Cx-Cg) -alkylNH2, -O-(CL-Cg)-alkyl-NH-R9, -O-(C1-Cg)'-alkyl-N (R9) R10, ’ -O-(Cx-C6) -alkyl-CHO,, -O-(Cx-Cg)-alkyl-COOH, -O-(CX-C6) alkyl-COOR11, .-O-(Cx-C5)-alkyl-(C=0)-Ř12, -N-SO3H, -SO2-CH3, -O- (Cx-Cg) -alkyl-O.- (Cx~Cg) -alkylfenyl, (Cx-Cg)alky-lthio a pyridyí, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více, atomů vodíku nahrazeno fluorem, a fenyl a pyridyl může, být zase jednou substituován -methylovou skupinou,, methoxý-skupinou nebo halogenem, . ' .
ve
R1
R2 znamená Η, OH, CH2OH, OMe, CHO, ΝΗ2, • · · π3 £\· óuaiuciia uλ-ο J-11_y z*ijy u.eΛ.r dicukerný zbytek, tricukerný zbytek nebo tetracukerný zbytek, přičemž uvedený cukerný zbytek,, dicukerný zbytek, tricukerný zbytek nebo tetracukerný zbytek, je.případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných skupinu cukrů, HO-SO2-, (HO)2-PO-,
R' znamená H,.methyl, F, OMe, '12
R až R znamenají nezávisle na sobě H, Cý-Cg-alkyl, *» / ' . . .
··· Z .znamená '-NH-C0.-C1g-alkyl-C=O-, .-0-C0-C16-alkyl-C=OŘ . - (C=O).m-C1-C16-alkyl-(C=0) n, zbytek’ aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny.
. nebo zbytek diaminokyseliny je případně..jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, ' kovalentní vazbu, ' ., '·.
: ’ n znamená 0 nebo 1, .. .
m . znamená 0 nebo 1, .
jakož, i jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich . » fyziologicky funkčních derivátů.
·~ Výhodné jsou sloučeniny obecného 'vzoroě'Z7~veT~ktérých jeden nebo více zbytků má, popřípadě mají, následující významy: . .;
R1 . znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl,.- thiazolyl,. imidazolyl, kumarinyl, ftaliminyl, chinoyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isthiazolyl nebo jejich benzoanělované de.riváty, přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heťeroaromatické skupiny mohou -být jednou nebo třikrát substituované substituenty zvolenými z. množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -NO2,.CN, (ci~c g)-alkoxy, C^-Cg)-alkyl, NH2, -NH-R9, -N (R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C^-Cg) -alkyl-OH, (Cx-C6) ^alkyl (-0H)-fenyl, (C1-Cg) -alkyl-CF3, (C^-Cg) • ·
t
-t 1 Ί -κτζ-χ / /-< z“’ \ —. Ί »Ί Γ’Μ / ζ~ι <*« \ a±Ky±“L’MU2/ -αικγ, (C^Cg) q ' 9 ' 1 Π alkyl-NH-R , (Cx-C6)-alkyl-N (R ) R , . (C1-C6) -alkyl-COOH, (C=O) -R12,
-O-(C1-Cg) -alkyl-NO2, NH2'
-O- (Cx-Cg) -alkyl-CHO, -O- (Cx-C6) -alkyl-COOH, alkyl-COOR11,' -O- (C^CJ -alkyl- (C=O) -R12, -so2-čh3, alkylthio být jeden a fenyl.a _ -V 1 Vrrl (θ' — Γ* V —
Cl-LJ\_y«L 1.^112 Λ (Cx-Cg)-alkyl-CHO, (Cx-Cg)-alkyl-COOR11, (Cx-C6)-alkyl-0-(Cx-C6)-álkyl-OH, -O- (Cx-C6) -alkyl-CF3, -O-(Cx-C6) -alkyl—CN, -O-(CX-Cg) q 9 10
-O-(Cx-Cg)-alkyl-NH-R , -O-(Cx-C6)-alkyl-N (R ) R. , -O-(CX-Cg)U,! -O- (Cx-Cg)-alkyl-(C=O)-R12, -Ň-SO3H, -Ó-.(CX-Cg) -alkyl-O- (Cx-C5) -alkyífenyl, (Cx-Cg) a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem,, pyridyl může být zase jednou substituo- . .
ván methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo halogenem,
R2 . znamená H, OH., CH2OH, OMe, CHO, NHý,
R3 - znamená cukerný zbytek, dicUkerný zbytek, tricukerný zbytek -nebo te.tracukerný zbytek, přičemž uvedený cuker. ný zbytek, dicukerný zbytek, tricukerný'zbytek' nebo tetracukerný zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných.skupinu cukrů, HO-SO2-, . . (HO),-?©-, .. . : -
R4 znamená H, methyl', F, OMe, . .
R až R znamenají nezávislé na sobě H, Cx-Cg-alkyl,
Z znamená -NH-C0-ČX6-alkyl-C=Ó-', ^0-C0-GXg-alkyl-C-O- (C=0) m-Cx-ČXg-alkyl-(C=0) n, ‘zbytek aminokyseliny, zbytek diaminókyseliny,.přičemž zbytek aminokyseliny ' nebo zbytek diaminókyseliny je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1, ' m znamená 0 nebo 1, • · jakož’ i jejich f dJ-iitaceUt leky • ·· ·
fyziologicky funkční deriváty.
Obzvláště výhodné jsou sloučeninyobecného vzorce I, ve kterých jeden nebo více zbytků má následující významy: R1 znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl,indolyl, thiazolyl,. imidazolyl,.kumarinyl, ftaliminyl, chinoyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl,, oxazolyl,· isoxazolyl, isthíazolyl, · přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být \ jednou nebo dvakrát substituované substituenty z. množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -NQ2, ' CN, . (C1-C8) -alkoxy, (0χ-0θ) -alkyl, C3-Cg-cykloalky.l, NH2, cho, -cooh, ocf3, . ’ i ' ..
R2 . znamená Η, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
R3 znamená cukerný zbytek, dicukerný zbytek, přičemž tento cukerný zbytek nebo dicukerný zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituovaný jednou z ochranných‘skupin cukrů HO-SO2-, (HO)2-PO-,
R4 znamená H, methyl',. F, OMe,.
Z znamená -NH-C0-C16-alky 1-0=0-, -O-C0-C16'-alkyl-C=O-', .
- (C=0.) m-C1-C16-alkyl-(C=0) n,· kovalentni vazbu, . . · n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1,
jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. · _ - 7
R1 znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, přičemž uvedená aromatická skupina nebo uvedené hetéroaromaticMimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ' nebo více zbytků, má, popřípadě’ mají následující významy . . ’ • · · · • · ké skupiny mohou být jednou a.ž dvakrát substituovány fluorem, chlorem, bromem, ν· (Cý-Cg) -alkylovou
R2 znamená
H,
OH, CH2OH, OMe,
CHO,
NH2,.
R3 znamena .OH.
HCOH . OH' OH • · · ♦ 999 • ·’·
9 9
9999 skupinou,
KOHO přičemž cukerný zbytek je případně jednou substituován jednou z ochranných skupin cukrů, nebo vícekrát ho-so2-,
R4 znamená H, methyl, F_, OMe, znamená -NH-C6-C12-alkyl-C=O-, -O-C6-C12-alkyl-C=O-,
- (C=0) m-Có-C12-alkyl·-(C=O)-.ň, znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. .
Vé výše uvedených heteroarylových skupinách přichází v úvahu jako heteroatomy zejména například O, S, N.Pokud není, uvedeno jinak, obsahují heteroaromatické kruhy 1 až 15 uhlíkových atomů a 1 až .6 heteroatomů, výhodně 1 až 5?uhlíkových atomů a 1. až 2 heteroatomy. Pro heteroarylové. skupiny uvedené ve výše uvedených.definicích přichází v. úvahu například thiofen, furan, pyridin, .pyrimidin, indol, chinolin,. oxazol, isoxazol·, thiazol nebo isthiazol.
·4«· • · .· · · ♦ ♦ 4 · 4 4 • · · · · > ·······
4 44·····
4444 44 44 ·· ·· ··· . Ί
Pod pojmem alkyl se zde rozumí přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec.
Pod ' pojmem cukerné zbytky se zde rozumí sloučeniny, které jsou odvozeny od aldóz a ketóz obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů, které mohou příslušet k řadě D nebo L;. k tomu patří také aminocukry, cukrové alkoholy nebo cukrové kyseliny. Příkladmo lze uvést glukózu, mannózu, fruktózu, galaktózu, ribózu, 'erythrózu, glycerinaldehyd, sedoheptulózu, glukoamin, , galaktosamin, . kyselinu glukuronovou, kyselinu galakturonovou, kyselinu glukonovou, kyselinu, galaktonovou, . kyselinu mannonovou, glukamin, 3-amino-l,2-propandiol, kyselinu glukarovou a kyselinu galaktaovou. \ • Pod pojmem dicukry se rozumí sacharidy, které sestávají ze dvou cukerných 'jednotek. Di-,f. tri- nebo tetrasacharidy vznikají acetalovou .vazbou dvou' nebo více cukrů. Vazby.se přitom mohou nacházet v a- . nebo' β-poloze. Jako příklady uvedených cukrů lze uvést, laktózu,’ maltózu a cellobiózu.
V případě, že je cukr substituován,^.,jedná.se výhodně o, substituci na atomech vodíku skupiny OH cukru. ·
Pro· hydroxy-skupiny cukrů přichází v úvahu v podstatě následující ochranné skupiny: benzylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina., pivaloylová skupina, tritylová skupina, terč.butyldimethylsilová skupina, benzylidenová skupina, cyklohexylidenová skupina nebo isopropylidenová skupina.
Pod pojmem aminokyseliny, . popřípadě aminokyselinové zbytky jsou zde. míněny stereoizomerní formy, t.zn. formy D nebo L másledujicich sloučenin alanin . glycin prolin cystein ' histidin glutamin • · • · · · • · kyselina asparagová kyselina glutamová fenylalanin tryptofan . . .
tyrosin kyselina' 2-amínoadipová kyselina 3-aminoadipová beta-alanin kyselina 2-aminomáselná kyselina 4-aminomáselná kyselina piperidinová kysélina 6-aminokapronová kyselina 2-aminoheptanová
2- (.2-thienyl) glycin penicilamin N-eťhylasparagin . hydroxylysin allo-hydro.xylysin
3- nydroxyprolin
4- hydroxyprolin · isodesmosin allo-isoleucin isoleučin lysin . leucin methionin asparagin, kyselina kyselina kyselina kyselina desmosin kyselina arginin . serin.
threonin valin
2- ami no i sómá s e lná
3- aminomáselná . 2-amihopimelová.
2,4-diaminomáselná
2, 2-diaminopimelová kyselina.2,3-diaminopropióno vá
N-ethylglycin
3-(2-thienyl)alanin ' N-methylglycin N-methylisoleucin.
6-N-meťhyllysin
N-methylvalin norvalin ' norleucin .
ornithin_ kyselina 11-aminoundekanová.
Pod pojmem ochranné -.skupiny aminokyselin se zde rozumí vhodné skupiny, pomocí kterých jsou chráněny funkčnískupiny bočních . řetězců aminokyselinových zbytků' (viz λ například T.W.Greene, . P.G.M.Wuts, , Protective Groups in
Organic Synthesis, 2.vyd., John Wiley and Sons, New· York, 1991).
Hlavně se používají tyto ochranné skupiny aminokyselin:
terč.butyloxykarbonylová skupina (BOC), '9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina (Fmoc), benzyloxykarbonylová skupina (Z),
2-(3,5-dimethoxyfenyl)prop-2-yloxykarbonylová skupina(Ddz), ·· ·· ······ ·· · • · · · ·' · · · · ·· . . · 9 methylová skupina,·.· terč.butylová skupina, tritylová skupina a.
’ S-terc.butylová skupina. ..
Pro lékařské použití jsou obzvláště · vhodné
,. farmaceuticky přijatelné solí vzhledem k. tomu, že mají ve srovnání s výchozími sloučeninami ,..· popřípadě bázemi vyšší
- -rozpustnost ve vodě'. Tyto soli, musí mít . farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky r , ’ přijatelnými adíčnimi solemi- sloučenin podle vynálezu s r· * kyselinami jsou soli .anorganických kyselin, jakými jsou· ’ . ' například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina . fosforečná, kyselina metáfošforečná, kyselina , . '-dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, jakož i soli organických kyselin,' jakými jsou;například kyselina octová, kyselina ' benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová,· kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina', glukonová, , kyselina glykolová, ‘ .kyselina . isothionová, . kyselina . mléčná, kyselina . laktobionová1, kyselina. maleinová, kyselina '·' jablečná, kyselina ... methansulf’onová, kyselina ' . jantarová, . kyselina p-toluensplf onová, .. kyselina vinná a,· kyselina
·. trif luoroctová. Pro lékařské.’ účely, se obzvláště· výhodně .používá sůl kyseliny chlorovodíkové. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bázickými solemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (například sodné -soli a draselné soli) a n i- . soli kovů, alkalických zemin (horečnaté soli a vápenaté, soli) ., ' -.'·....
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem patří rovněž do rozsahu vynálezu, jako potřebné meziprodukty pro přípravu nebo čistění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a pro použití při neterapeutických aplikacích , například -při aplikacích in-vitro.
• · ·· »·♦··· ·· · ····««····· ··· · · « ··'· *······ · ♦ · · · ·········· ··.··· > ÍO .
•Zde použitý výraz fyšiologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, například ester, který.jě schopen při podáni savci, například člověkovi, 'vytvořit (přímo nebo nepřímo) sloučeninu obecného vzorce I nebo její aktivní metabolit. ’ . ,K fyziologicky, funkčním . derivátům se počítají také prekurzory sloučenin podle vynálezu. Takové prekurzory mohou být metabolizovány in-viyo na sloučeniny podle vynálezu.. Tyto prekurzory mohou být samotné/ farmakologicky účinné nebo jsou fařmakologicky neúčinné. !
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v rozličných polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny .takové polymorfní formy sloučenin podlé vynálezu spadají do rámce vynálezu, a jako, takové představuj.! další předmět vynálezu. <
Dále použité odkazy na sloučeninu nebo sloučeniny obecného . vzorce ' I se., vztahují; jak na výše' popsané sloučeniny, obecného vzorce I, ta'k i ha jejich soli, solváty. a fyziologicky funkční deriváty'.
·· Požadované množství sloučeniny- obecného, vzorce I,. které jé nezbytné k dosažení žádoucího .biologického účinku, 'je závislé na celé řadě faktorů, například na použité.· specické «;> ' sloučenině obecného vzorce I, na zamýšleném použití, na způsobu'podání a na klinickém/ stavu- pacienta . Obecně leží-’ denní . dávka, v rozmezí od 0,1 mg do 10.0 mg (typicky v ' rozmezí od 0,1 mg do 50 mg) na den a kilogram tělesné 'hmotnosti pacienta, například v rozmezí od 0,1 . do ,10 mg/kg/den. Tablety nebo kapsle mohou například obsahovat od 0,01 do 100 mg, typicky od 0,02 do 50 mg účinné látky. V případě farmaceuticky přijatelných solí vztahují se výše uvedené hmotnostní údaje na hmotnost aminopropanolového ···· φφφ φ φ φ φφφ φ φ · ·
iontu odvozeného od dané soli.
' Za /účelem profylaxe nebo léčeni výše uvedených stavů mohou' být sloučeniny obecného vzorce I použity samotné, avšak výhodně jsou formulovány společně s farmaceuticky přijatelným 'nosičem . do formy farmaceutické kombinace. Použitý nosič musí/být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami kompozice a není •škodlivý pro zdraví pacienta. Tento nosič, může být, pevná látka nebo kapalina anebo obojů avjer výhodně formulován s účinnou sloučeninou do jednotkové dávkové formy, jakou je například tableta, která může obsahovat 0,05 áž 95 % hmotn. účinné. sloučeniny. Ve farmaceutické kompozici .mohou být přítomné také další farmaceuticky aktivní' látky, včetně dalších sloučenin obecného vzorce I.
· Farmaceutické- kompozice ' podle vynálezu mohou být připravený metodami ..známými ve farmaceutickém průmyslu, které v podstatě spočívají v tom, . že .se .účinné sloučeny smísí s farmaceuticky přijatelnými nosičovými . látkami nebo/a pomocnými látkami.
Farmaceutickými' kompozicemi podle vynálezu jsou takové kompozice, které jsou vhodné prď orální nebo perorální (například .sublingvální) podání, i když- ten nejvhodnější způsob podání budě v každém jednotlivém případě záviset na druhu a závažnosti stavu, který má být· léčen, a ’ na .typu použité sloučeniny obecného vzorce I., Do rozsahu vynálezu patří také dražeované formulace a dražeované formulace s prolongovaným- uvolňováním účinné látky. Výhodné jsou formulace, které jsou odolné . vůči účinku kyselin.' a žaludečních šťáv. Vhodné materiály pro povlaky odolné pro.ti účinku žaludečních šťáv . zahrnují acetát-ftalát celulózy, pólyvínylacetát-ftalát, hydroxypropylmethylcelulosoftalát a aniontové polymery kyseliny' methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.
·
být v separátnic-h jednotkách, jakými jsou, například, kapsle, oplatkové kapsle, cucavé tablety nebo tablety, které obsahují vždy určité množství sloučeniny ’ obecného vzorce . I, nebo mohou být ve formě prášku, granulátu, roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině anebove formě emulze typu olej-ve-vodě nebo typu voda-v-oleji?
Tyto kompozice mohou být, jak již bylo uvedeno, připraveny každou -vhodnou farmaceutickou metodou, která- obsahuje stupeň, ve.kterém se účinná látka a.nosič rfkterý může být tvořen jednou nébo více dodatečnými složkami) uvedou do vzájemného styku. Obecně se uvedené kompozice připraví rovnoměrným a homogenním, smí šením účinné látky s kapalným nebo/a jemně zrněným pevným nosičem,' načež se získaný .produkt případně formuje. Takto může být například·tableta připravena tak, že se. prášek nebo granulát sloučeniny obecného vzorce I slisuje nebo formuje případně společně' s jednou nebo více dodatečnými složkami. Lisované tablety, mohou být připraveny tabletováním ve vhodném tabletovacím stroji sloučeniny obecného vzorce I v tekoucí formě, jakou . je například prášek nebo granulát, . po případném smíšení . s. pojivém, maziven, inertním .ředidlem neb©/a jedním nebo několika povrchově aktivními činidly neb.o dispergačními činidly. Formované tablety mohou být připravený/formováním ve vhodném stroji práškové sloučeniny obecného vzorce I zvlhčené inertním kapalnými ředidlem.
Farmaceutické kompozice, které jsou vhodné pro perorální (sublingvální) podání, zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeninu obecného- vzorce I· společně s chuťovou látkou, kterou je obvykle sac.haróza a arabská guma nebo tragant, a pastilky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I v inertním základu, jakým je například želatina a glycerin nebo’sacharóza a arabská guma.
Předmětem vynálezu jsou dále jak směsi izomerů obecného • ·
vzorce I, tak ř čisté diastereomery obecného vzorce i.
Vynález se dále týká způsobu přípravy propanolaminových derivátů, obecného vzorce I. Příprava těchto sloučenin .se provádí podle následujicího.reakčního schématu:
i ·· ·· 44 4444 444 ••••••• 4 444 • ••4 4 4 444 • · · 4 4 4 4 4 · 4 44 • · ·♦· · «4· • ••4 44. ·· 4· 44···
...,. ·. · 14, ;' ' : ' ' ' ' ' '
Jak je zřejmé z uvedeného reakčního schématu, spočívá podstata způsobu' přípravy sloučenin obecného vzorce I v '4 tom, že R -substituované iminy, ve kterých R má význam uvedený pro obecný vzorec I,. se připraví s aminů typu II a aldehydů typu III. .Za tím účelem se .například amin II a aldehyd III uvedou v reakci, (a) jako takové nebo případně· ve vhodném^ rozpouštědle, jakým je éthanol, toluen nebo kyselina octová, .v nepřítomnosti .nebo ..přítomnosti kyseliny, jakou je například kyselina p-toluen.sulf onová, á při teplotě 20. až 150 °C. . \ £ - · 1 Keto-sloučeniny vzorce Vil substituované zbytky R a z z
R , ktere mají významy uvedene pro obecný vzorec/Ί, se ·. připraví způsoby popsanými v literatuře nebo způsoby, které představují modifikace uvedených způsobů. Za tím účelem Se například pikolinový derivát V metaluje vhodnou, bází, jakou je například n-butyllithium, načež., se uvede v reakci (b) v. tetrahydrofuranu nebo v jiném . vhodném . rozpouštědle - s Odpovídajícím derivátem karboxylové' kyseliny ' VI, jakým je. například alkylamid karboxylové' kyseliny nebo, ester karboxylové kyseliny (zbytek X), při teplotě.mezi -80 a 20 , ' °c.· ., . ' ; . . ,' \
Sloučeniny typu VIII se získají, tak, že se uvedou v; reakci iminy typu IV a ketony typu VII., substituované
4 ··._.
.zbytky R , R' a R , které.mají významy . uvedené .pro obecný vzorec' I. Tato reakce ,(c) může být’ například provedena <, · smíšením obou sloučenin bez rozpouštědla a následným, zahřátím nebo ve vhodném . rozpouštědle',· jakým je í.· methylenchlorid, ethanol,· toluen, diglym nebo tetradekan, při teplotě 20 až 150 °C.
Racemické sloučeniny typu VIII se rozdělí (d) pomocí ..chirální kyseliny (například pomocí kyseliny kamfanové, kyseliny penta-acetylglukonové, kyseliny kafr-10-sUlfonové, kyseliny O-methylmandlové nebo kyseliny mléčné, na čisté
1'5 diastereoméry typu IX a X.krystalizaci nebo chromatografií.
Kéto-sloučeniny typu IX nebo X se redukuji (e) ve vhodném rozpouštědle, · jakým je například ..methanol, tetráhydrofuran nebo směs' tetrahydřofuranu'a vody, pomoci borohydridu'sodného (NaBH4) nebo jiného vhodného redukčního' činidla při teplotě -30 až 40 °C na hydroxy-sloučeniny typu XI, přičemž tyto sloučeniny mohou, být substituované zbytky '12 4 .R , R a R , které mají významy uvedené pro obecný vzorec * . ' ' ' • . Chirální kyselina se odštěpí (f) ve . vhodném rozpouštědle, jakým je například methanol, ethanol, tetrahydrofuran nebo, směs tetrahydrofuranu a /vody, za bazických nebo kyselých, podmínek, například v přítomnosti KOH-, NaOH nebo HC1Potom se nitro-skupina redukuje na ./ ’ aminovou skupinu za použití způsobů popsaných v literatuře ‘ i 2 4 •azískají se sloučeniny.typu XII se zbytky R , R a R .
; Amino-sloučeniny typu XII se uvedou v reakci (g) ,s .alkyl- nebo acylzbytky R3-Z-Y, ve kterých Y znamená ?. odlučitelnou skupinu/· za použití způsobů popsaných v literatuře, ,.čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I. Když se jako alkyl- nebo acylzbytek použije zbytek- X-Z-Y, . ve ktprém . X znamená ochrannou 'skupinu, ; získají se meziproduktové sloučeniny, které mohou být uvedeny v reakci (h) s dalšími alkyl- a acylzbytky R3-Y za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
f- . Sloučeniny obecného vzorce I. a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky -funkční deriváty představují ideální léčiva pro léčení poruch metabolismu lipidů, zejména pro léčení hyperlipidemie. Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž vhodné pro ovlivnění hladiny .^cholesterolu v krevním séru, jakož i pro prevenci a léčení arteriosklerotíckých stavů. Tyto sloučeniny mohou být také
případně podávány v . kombinaci se . statiny, jakými jsou například simvastatin, fluvas.tatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatin nebo atorvastin.
Následující testy dokládají farmakologickou účinnost' sloučenin podle vynálezu'. '
Studium biologických účinků sloučenin podle vynálezu bylo provedeno na základě stanovení inhibice absorpce [ 3H]--taurocholátu v ' membránových -měchýřcích -řásněné vystýlky kyčelníku králíků.. Tento inhibiční test byl proveden následujícím způsobem.
1. Příprava, /membránových měchýřků řásněné vystýlky kyčelníku králíků ' . ' .Příprava membránových měchýřků řásněné vystýlky ze / střevních buněk tenkého střeva byla provedena tak zvanou
Mg2-srážecí metodou. Králičí samečkové (Neuseeland,- tělesná hmotnost 2 až 2,5 kg) byli usmrcení intravenózní. injekcí 0,5 ml produktu T61, . což/' je vodný roztok 2,5 ' mg tetrakain-HCl, 100 mg embutramidu a 25 mg mebezoniumj odidu,. Zvířatům bylo vyjmuto tenké .střevo, které bylo potom propláchnuto ledově chladným fyziologickým roztokem. K přípravě membránových . měchýřků -řásněné vystýlky bylo použito koncových sedm desetin tenkého střeva (měřeno v orál-rektálním směru, t.j. koncový kyčelník,'který obsahuje p aktivní na NaT závislý transportní systém kyseliny žlučové). Střeva se potom v umělohmotných sáčcích zmrazí v kapalném dusíku při teplotě- -80 °C. Za účelem přípravy membránových měchýřků byla zmražená střeva rozmražena na vodní lázni s teplorou 30 °C. Sliznice střeva byla seškrábána a -suspendována v 60 ml ledově chladného Tris/HCl-pufru (pH 7,1): 300 nM mannitu, 5mM EGTA, 10' mg/1 ·· • ··«··· ·· · • · · ·_···· ······· ··-··.· • ·· ··· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··· '· / . 17 f enylmethyl-sulf onylchloridu, 1 mg/1 trypsinové.ho inhibitoru -z fazolových bobů. (32 . U/mg) , 0,5 mg/1 trypsinového inhibitoru .z hovězích plic (193 U/mg), 5 mg/1 bacitracinu. Po zředění 300 ml ledově čhládné destilované vody se směs homogenizuje za použití mixéru Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, Spolková republika Německo) po‘ dobu 3 minut při 75% výkonu mixéru ' a za chlazení ledem. Po přidáni 3 ml 1M roztoku''- chloridu horečnatého (koncová koncentrace 10 mM) se směs ponechá stát přesně po dobu 1 minuty při teplotě 0 °C. Po přidání· iontů Mg+ agregují a srážejí se buněčné membrány s výjimkou mebrán řásněné ΪΦ.
vystylky. Po. 15 minutovém opdstředění při.'3000 x g (5000 otáček' za minutu, .SS-34-rotor) byl sediment- odstraněn a supernatant, který obsahuje membrány řásněné vystýlky, byl ods.třeďován po dobu 30 minut při 48000 x g (20000 otáček za . minutu, SS-3.4-rotor). Supernatant byl odveden a sediment ' byl opětovně suspendován v 60. ml 12 nM Tris/HCl-pufru (pH 7,1):. 60 mM mannitu, 5mM EGTA za.použití Potter-Elvejhemova ) homogenizátoru (Braun, Melsungen, . 900. otáček za minutu) .. Po přidání 0,1 1M roztoku chloridu horečnatého a 15 minutové inkubační době při teplotě0 . °C.byla získaná směs opětovně. ” . odstřeďována .po dobu 15 minut při 3000 x g. Supernatant byl potom znovu odstřeďován po. dobu 30. minut při 48000 x- g (20000 otáček za minutu, SS-34-rotor).. Sediment , byl potom vyjmut 30 ml 10 mM Tris/Hepes-pufru (pH 7,4):300 mM mannitu a získaná směs byla potom opětovně suspendována až k dosažení homogeniho. ' stavu v . Potter-Elvejhemově v homogenizátoru·při 1000 otáčkách za minutu. Po 30 minutách odstreďováni· při 48000 x g (20000 otáček za minutu, p SS-34-rotor) byl sediment vyjmut v ' 0,5 až . 2 ml
Tris-Hepes-pufru (pH 7,4):280 nM mannitu ' . (koncová koncentrace 2.0 mg/ml) · a resuspendován pomocí tuberkulinové injekční stříkačky s kalibrem jehly 27.. Měchýřky byl'y buď bezprostředně po ukončení přípravy použity pro transportní studii nebo byly přechovávány ve 4 mg podílech při teplotě -196 °C v kapalném dusíku.
·· ·· ·· ···· ·· · • · · · · · · · · · · ······· · · · · · • · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ···
2... Inhibice Na+-závislé absorpce [3H] -taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku
Absorpce substrátu do výše popsaných membránových měchýřků řásněné vystýlky, byla stanovena pomocí tak. zvané membránové filtrační techniky. 10 mikrolitrů suspenze’ měchýřků (100 mikrogramů proteinu) bylo ve formě kapky odpipetováno na stěnu polystyrénové 'inkubačni trubičky. (11 x 70. mm), která obsahuje inkubačni médium s odpovídajícími ligandy (90 mikrolitrů). Toto inkubačni médium obsahuje 0,75 mikrolitru = 0,75 pCi[ 3H (G) ]-taurocholátu (specifická, aktivita: 2,1 Ci/mMol), 0,;5 mikrolitrů lOmM taurocholátu,
8,75 mikrolitru sodík-transportního pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4),.100 mM mannitu,. 100 mM NaCl) (Na-T-P), popřípadě 8,75 ’ mikrolitru drasiík-transportního pufru . (10 . mM
Tris/Hepes- (pH 7,4.),. 100 mM mannitu,.100 mM KC1) (K-T-P) a 80 mikrolitrů příslušného inhibitořového roztoku, který je podle typu experimentu rozpuštěn' v Na-T-pufru, popřípadě v' K-T-pufru. Inkubačni médium bylo ...zfiltrováno . skrze polyvínylidenfluoridový membránový filtr . (SYHVLO 4NS, 0,45. mikrometru, 4 mm 0, Millipore,: Eschborn, * Spolková republika . Německo).., . Smíšením měchýřků s inkubačním médiem. bylo nastartováno-. měření transportu. Koncentrace taurocholátu v inkubačni vsázce činila 50 μΜ. Po uplynutí požadované inkubačni doby., (obvykle 1 minuta) byl transport přerušen přidáním 1 ml ledově chladného, ukončovacího roztoku (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 150 mM KC.l) '.· Vzniklá směs byla potom ihned odsáta při tlaku. 2,5 až 3,5 kPa přes membránový filtr z. nitrátu celulózy. (ME 25.,. 0,45 mikrometru, průměr. 25 mm, Schleicher'und Schuell, Spolková republika Německo). Filtr byl potom promyt 5 ml ledově chladného ukončovacího roztoku. <
Ža účelem měření radioaktivně .značeného taurocholátu byl membránový filtr rozpuštěn za použití 4 ml scintilátoru Quickszint 361 (Zinsser'. Analytik GmbH, Frankfurt, Deutschland) a radioaktivita roztoku byla změřena • · ·* - ······ ·· · ····<·«···· ···········« • · ······» ···· ·· ·· ·· r· ··· . . . ‘ 19 kapalinovým scintilačním měřením v zařízeni TriČarb 2500 (Canberra Packard GMBH, Frankfurt, .Spolková republika Německo. Naměřené hodnoty byly získané po . kalibraci přístroje pomocí standardních vzorků a po korekci případně se vyskytující chemiluminiscence jako rpm . (rozklady za minutu). Kontrolní hodnoty byly byly stanoveny v.Na-T-P a v' K-T-P. Rozdíl mezi absorpcí v Na-T-P a K-T-P · představuje Na+-závislý transportní podíl. Jako IC::. byla označena ta koncentrace inhibitoru, při které byl.inhibován NaT-závislý transportní podíl o 50 % , vztaženo na kontrolní'stanovení.
Farmakologická data .zahrnuj i testovou sérii, v rámci které byla zkoumána interakce sloučenin podle vynálezu s in-testinálním transportním systémem kyseliny žlučové v koncové části tenkého střeva. Výsledky jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 1.
Tabulka 1 ukazuje naměřené hodnoty (biolog.test) inhibice . absorpce [3H] -taurocholátu v /membránových měchýř.cích řásněné vystýlky kyčelníku u králíků. Uvedeny jsou kvo'cienty . z hodnot IC50Na referenční látky, ..kterou je taurochenodesqxychplát ( -CDC) , a z přis lušné, ~e.stcvané látky.
Tabulka
Ó) _ | σ> | CO | o | co | co- | CO | o | σι | ' 00 | ||
Ο <Λ | co | m | «— | . c | UD | QO | CM | CM | |||
‘ΤΤ Φ α η . | • | o‘ | ’O | r— | o | o | |||||
. V | X | L- | • | ’-r- | X | L-. | p | L-. | |||
-i- | -r | — | + . | — | -r | -r | -ř | + | - -4- | ||
ω | Z | Σ | s | s | s | s | ZE | 5 | |||
ID | ΤΓ | ΌΓ | co | CO | UO | ΤΓ | 'T | ||||
Cl | ťr | o | <-O | co | CO | CM | co | cm | co | ||
T— , | T~ | a · | co | co | uo | s | •y— | o | co | ||
•co. | • r- | •S- | O | · | c* | >- | 02 | ||||
• | >*> | _ | |||||||||
CM | co | o | CM | Uf) | tc | 04 | O | ||||
CT | co. | co. | co | •r- | cn . | o | CO | CD | C- ' I | ||
CO : | co | o | ΤΓ | co . | -v- | . CD | · | ||||
ο — | t— | 5— | σι | CO - | co . | CD | C- | . T— | o | 00 | |
φ η | CO | r^- | CO | Λ- | o | r*- | C- | CD | |||
ΟΓ OS | |||||||||||
ν α | ťN | .Ή | |||||||||
> -U | O | ó | O ' | ó. | ó | a | •ó | o | ó | O | |
ν 1 Γ* | U3 | Zi | cn | •r | Ml | uÝ | un | ui | uf! | un | |
C £ : | Z | z | z | Z | Z | Z | z | z | Z | z | |
ο . | c | ' <z» | ,»r | cn | o | r- | *Λ | ||||
r-4 | L | T~ | ,T · . | χ | ! | - χ | χ | ||||
F | T | m | ΓΊ | yr | cn | •«r | m | n | n | ||
ω >- | O | ω | ω . | •O | o | ω | ω . | p . | o | . o, | |
7 + | o | O | ó | o | o | o | o | <0 | o | ' o | |
<— | r~ \ | s“* | r- | r~ | r- | r~ | r“ | x: | |||
Z | χ . | V | C | c | |||||||
ct -Z- | o | O | o | O | O | o | o,. | o | O | o | |
-▼ cr | 22 | z | '22 . | 22 | . Z | ' v; | X | 22 | |||
. 'T | A | A | |||||||||
M | o ... CL | ' <Λ c cu c_ | 8 r~4 | >-4- i—H | o :... p c | . ó...... o a | ...o.... P | - Q ··. p | 6..... ω | 1 . t0._ o | |
—J | .-. | o1 | (Λ ¢71 | — | - — | r·» · | <0 | cn | |||
. <0 | t CN | Φ 40 · | £ d) | <N | <N | ΓΜ | ÍN | CN X | 04 X | ||
JZ. | p | o | ~ Q | ω | ω | O | O | o | o | ||
CL . | c-I | ||||||||||
T“ | 44 | — -X | ' -r | -r- | -r | ~r | -r | ||||
v- | ž 1 | o | —x >N. Z o | z | z | z | z | z | ,z | ||
1 | 1 | ||||||||||
r-i | >,· | ||||||||||
>1 | 4-J | ||||||||||
-U | o | ||||||||||
nová | nová | '<ú r- | ' 8 CO A | o Π3 1 o | • í> 0 | '£ 0 | 0 | ová | '(0 > 0 | ||
,-n z | luko | o λ: o ·—-J | Lukoi | I 03’ z | ÍO 4-> . C | c 0 44 □ | c Ό 44 □ | úkon | c 0 >4 0 | c 0 X o | |
Cn | Cn | cn | íL | Sl | r·-4 Cr> | r—j Cr> | í—( σ> | r~4 Cn | σ' | ||
- - · -gg | Kyselina | Kyselina | Kyselina | Kyselin < glukůnovi | Kyselina glukonov; | 1 Kyselina | Kyselina | Kyselina | Kyselina | Kyselina | |
<ů | |||||||||||
»“1 | |||||||||||
34 | ' | UO | co | co | o | o | 04 | CO | |||
>L( | |||||||||||
CU | '· |
ό θ' '£ | (Λ 05 J-r | 0,23 | - 0.19 | čo oo o’ | CN | *00 tyCM* | CM CO· O“ - | 0.26 | ||||
i | . | |||||||||||
-L. | -U | -L·· ' | J- | — .- | _L_ | ,-i— | 2r | V | ||||
-r | •ř· | + | -¼ | T | +· | 4- | ||||||
co | 2 | s- | 2 | 2 | 2 | 5 | 2 | 2 | 2 | |||
2 | m- | ΛΓ) | cn | d | co | . ty- | M | m | co | |||
ΤΓ | 0 | tt | a. . | CM | 0' | CO' | co | co | TF | TF | ||
>- r | co. | ΤΓ | 0 | • r- | 0 | CM | cn - | CO | xr | tn | ||
.co | CO . | ty- | ty- | . r- | a | a | co | ty- | 1^. | ω. | ||
_ | ' _ | _ _ | __ | , | ||||||||
CO | • ťt . | 0 | CN | •d | CD | co | CM | ty- | ' xr | co | ||
ty- | ty- | . ω | . C5 ' | 05 | a | 0 | ty- | 05 | 05 | L ao | ||
co | 05 | co | - ty* | T- | cd : ' | a | ty- | ty-. | CO | CO | ||
0 Φ | ty* | CJD | N | co | (* | 0 | CN | .co | m | Μ- | ID . | |
co | CO | ty- | r- | ty* | C3 | co | co | ty- | ty- | co | ||
10 | —' | . | • — | |||||||||
0 | 0 | |||||||||||
N | c | 33 | 0O | <3D | 33 | 33 | . . e | 33 | » | r— - | ||
> | JD | 0 | 0 | 0 | O | 0 | 0 | q | 0 | 0 | 0 | 0 |
Ή | E | z | z | z | z | z | z | z | , z | 2Γ | z | z |
C | j— | .-n | n | -Λ | — | “ . | Ul | <05 | CT | |||
r-É | . T | *r~ | T“ | -r | -7- | -r- | 'i· | · | z | |||
Q | cň | CN | cn | n | ΓΝ | 05 | ||||||
ω | co | co | co. | CO | . co | . co | CO | co | c5~' | Q. | CO | |
Ň | . 0 | O | 0 | 0 | - Q ' | v 0 | 0 | ,0 | 0 | , 0 | 0 | |
-7- | x: | JO | í” | .JO | JO | |||||||
«η | Z | í— | C | C | ~F* | T~* | U- - | c | ||||
Cl | 0 | 0 | 0 | .0 | 0 | 0 | O | 0 | 0 . | 0 | 0 | |
’Τ | . ( | |||||||||||
/*y* | T | “ř | -r | “7* | 7“ | ~~ | *»· | |||||
- | ’ | .· | ||||||||||
INI | Q. O . | 1 0 co J ON | 1 0 0 | ...0 co | ... JO. Q. | .. C co | ~Q-·. | l - 0 co | ||||
'T | <s | <Λ | ΓΜ | 2 | .. K | ό | ó | ó | ||||
CM | ΓΜ T~ | CM T | ΓΜ | CN | CM | <^4 . | c·. | O. , i | co | q | ||
q | q | q | E | co. | CO | q | ó | 0* | 0. . | 0 | ||
ó | ó | 0 | ó / | ó. | 0’ | Q | “T- > | |||||
z | co - | co i | co Ί | co | . .0 1 | q | q | q | . co | q | ||
'05 | ' | |||||||||||
> | ||||||||||||
0 | ||||||||||||
c | í | |||||||||||
0 | ||||||||||||
cn | X | |||||||||||
X | . p | . c | ||||||||||
θ’ | c | ’É | ||||||||||
. 05 C •H | c. (ϋ | amin | c MÚ | c . · <Ú | c tú | c Π5 | ω 0 | c | c | Glycerina | ||
0) cn. | p 5 | 3 0 | st O' <—( 0 | Gluk | p 0 | p 0 | x □ ř—i 0 | 0 0 | oc · p .0 | |||
’ J | ||||||||||||
05 | ||||||||||||
Λί ' | M | id | co | ty- | 0 | 05 | 0 | CN | co | M“ | ||
Ή | T— | T- | CM. | CN | CN | CN | CN ' | |||||
iU | ||||||||||||
CU |
CD' | OJ | CO | • | OJ | CD | |||||||
o | <n | r- | U0- | rr | ’ O | |||||||
ώ | <D | ·'. | o | a' | ||||||||
_ | w | |||||||||||
_L_ | J— | _L· | T*- | -ζ— | -r· | — | ^L., | Γ | L | |||
4- | -ř | , ·* | -U | -r | •ř | |||||||
ω S | s | Σ | 5 | s | s | s | s | |||||
CD | T | T“ | LO ' | co | n | LO . | LO | cn | cn | O- | ||
r^· | v ' | . a | 1— | T— | CD | t— | cn | O- | co | <0 | ||
r-- | o* | co - | OJ | co | LO | r- | 03 | V” | O* | 03 | ||
XT | CO | CO | o- | co | co | o- | . | co | r*. · | o | ||
-LO | o* | LO | LO | LO · | O . | OJ ' | •V- | O ' | ||||
LO | C3 | CO | 00 | co | O- | σι | CD | CO | CD . | • T“ | ||
0 ω U( 0 N | co | n | ai | o | o | co | c. | T“ - | CO | cn | co | |
4-1 | o* | O- | KO | OJ | co | . LO ' | O- | co. | CO | |||
ω | . ΤΓ | CO | co | o- | co | co | o- | C0 | r*. | CD | ||
bno | . co · | ‘<Z> | co | co | 'S | ΓΊ | ||||||
> | Λ | *r | n | • <0 | o | cn | CY | φ | <X3' | o | ó | |
o | o | o | o | o | o | o - | o | O | cíl | un | ||
f-5 | τ | crt | <n | co | -r | -r | T | T | X | X | ||
c | z | z | z | z | z | Z | z | z | z | Ll_ | u_ | |
r—í | TT | a | -r | o | τ | • 10 | <0 | ▼ | *T | |||
g | Q | τ' | η- | ' -r- | T | -7“ | “Γ | -r | ||||
E | cn | cO | •71 | un | -r | <n | ||||||
ω | cn | <n | n | n | -T | ’Τ . | cn | -r | cn | |||
O | o | cj | . o | CD | CJ | O | O | O | •O | CJ | ||
Ň | o | o | O | o | O | c | . o | o | o | o | o | |
-r | JZ | r~ | -C | - t— | r* | zz | r· | r“ | ||||
íH | z | c | c | T | -t* | Z1 | M— | σ | -c | |||
o | O | o | O | o | o | o | o | O | ' O | O | ||
-r ct | X | X ' | -.. | X | — | — | X | U- có | u. 1 LO | |||
Q | ||||||||||||
; NÍ | - c - | O | ,.-Q | - CJ | - - > · - | “o- | ó | |||||
cj | cj o | □_ | n | o. CJ | co | <J | o 1 | |||||
‘ -J | o | ' !_ | o | |||||||||
T | (C« | , CJ | CJ | ω | -Z | o | CM | CM | ||||
o | ω | ť— | ΓΜ | ru ? | -r | τ | CM | O | o | |||
‘T | t | c_ | CJ | ČJ | cj | c_r | ||||||
1 | z . | z ř | ' | Ó | o | • ó | Ó ' | ó . | z | z 1 | ||
1 | ||||||||||||
>1 | +J OJ | |||||||||||
>aj > | xfÚ > | c Ή | • | χίϋ' *·>, | o OJ | |||||||
0 | o | o | o | 15 | A) | |||||||
c | c | c | cn | Y | ||||||||
z | gluko | gluko | 0 . AC □ ’ r—1 CD | AC ' J '<D OJ > | glukor | penta- | ||||||
rt O | < cm O | 1 TM o | l CM O | Lna | nj c | rú c | est ono | <0 | CO C | MÚ 05 > C O | ||
HO-S | HO-S | HO-S | HO-S | Kyselí | Kyselj | •Kyselí | Methyl glukur | Glukóz | Kyselí | Kyselil glukon< | ||
*ϋ | ||||||||||||
r-H S/ ’ | CD | co | O- | 00 | CD | o | 04 | cn | xr | cn | ||
Ή | CM | OJ | 04 | CM | CM | cn | Cl | CO | cn | cn | cn | |
>J-4 | | | |||||||||||
£k | 1 | 1 |
····
Qiolg. | Test | > | ||||||
1 | Τ ' | X | ||||||
4- | +' ' | + | Ť | -r | Ψ | 4- | ||
ω | ζ> | Σ | ζ> | Σ | Σ | Σ | ||
S | m | ιή | ω | ω | ΓΊ | cn | ||
co | ο | co | C0 | ' οο | ιη | |||
ιη | ιη | ω | ω ' | - ο | 00 | η | ||
Γ*- | σ> | C3 | ω | Γ'*· | m | |||
α' . | '__ | |||||||
CM | 04 | ▼Τ | r— | ω | ιΓ) | Τ— | ||
σ> | ο | , | CD | ό | • ’-Ο | |||
o <D | Γ“- | r- | 00 | 00 | Γ*» | ΧΓ | ||
+J | tri | ιη | (Ο | C0 | . ο | 00 | ο | |
. ω | Γ*** | Ο-. | σ> | σ> | <0 | >- | un | |
0 N | ο C +J | η | η | X | ||||
> | 03 | ·— | α | <0 | ||||
y- | Ο | ο | ο. | Ο | Ο | ο | Ο | |
Ή | m | U1 | W1 | ui · | ||||
C | ζ | ζ | ζ | . ζ | ζ | Ζ · | ζ | |
U1 | «1 | «Λ | U1 · | <0 | r- | Α» | ||
*Τ~, | X | Τ | τ | Τ” | X | . ! | | ||
ω | . | rr | ΤΓ | U*) | £ί | <η | Τ | |
CJ | ω | Ο | ω | ο ' | ω | ω . | ||
» ΓΜ | 1 | cu | 03 | 03 | 03 | θ' | ο | ’ Ο |
τ · | — 1 | u_ | — | Ui. | ,sz | £Ζ | ||
η ' 02 | ζ | -φ ζ> | <ϋ □_ | φ ζ> | 03 CL | δ | δ | — ;ο |
*r £Χ | X | X | X | χ | •·Χ | X | , | |
ό | ο. | Ο _ | - Ο - | - -ο | ||||
Ν4 | ο | α | ω | , Ο | ο | |||
ο | ο | ο | ο | ,ο . | ||||
ΓΜ | ΓΜ | ř*M Τ | ΓΜ X | Α4 | δ | |||
Ο | Ο | ω | CJ | ω | ο t | |||
“γ | . ’-γ-’ | |||||||
Τ | η- | -τ' | Τ | -τ | ||||
ζ | ζ | ζ > · | ζ | . 3 | ζ | ω. | ||
J. r—1 | I | 03 | 03 | |||||
>1 | >1 | •Ν | Ν | |||||
-Ρ | 4-> | Ό | ' 0 | |||||
Φ | ο - | +J | 4J . | |||||
η 02 | úkonová | úkonová | C0 ό I Π3 Ρ C | Ο 03 ό 1 03 -Ρ ' C | CU οχ: 0 ϊ 1 | -gulohep | 1 I | |
r—ί | ,—ΐ- | • φ | d) | Α | ||||
Cr> | tň | & | & | | | I | Á | ||
03 | OJ | '<ϋ «5 > | '03 03 > | 0 | 0 • Μ | 1 | ||
C | c | C ο | C ο | Φ | ' Φ | rt 1 | ||
•Η | • Ή | -Η C | -Η C | υ | 0 | |||
·—! ο ω >, | • /—ι ο U) >Ί | ♦—ι ο Φ Λ< ω 3 >ι^Η | ysel luko | >1 σ» 1 | >1 ·—-( · CP I | CM ! Ο i | ||
»Χι | η’μ | « σ> | « σ | ώ | Q | |||
Ό | ||||||||
05 | 1 | |||||||
f—i | <ό - | ο- | αο | σ> | ο | ,— | , 1 CN | | |
CQ | <Ώ | m | Π | ττ ! | ||||
>Ui | ι· | |||||||
- CU | i |
Tabulka
i- ml.V) | 2-.ί ·ί | ir CN. o’ | |||||
j -Sí oj 1 CD F- | 5 | ||||||
1 | |||||||
X | X | X | T | X | X | X | |
4- | + | + | + | + | |||
Σ | s | s | s | ||||
^r | ''T | v | '’Τ | ||||
<Z) | b* | b- | b. | b. | b | b | cn |
b- | b. - | b.. | b. | b | b | cn | |
|2 | b* | b- | b | fb | b | b | b- |
. | |||||||
ώ | cn | σ> | cr> | cn | cn | O | |
Γ) — | cd | co | CD | cd . | CD | <d‘ | cn cn |
fl) U | b. | b* | b | fb | b | b | |
• u tn | b· | b- | b | b- | b · | b | |
0 o. N C > -P | σι Ο <0 | 0» ο <0 . | σι Ο <0 | σ» O <0 | ® o | 0» o | ω o o |
'r-l p | ζ | ζ | ζ | Z | z | z | <0 z a X |
C X | «Λ | »Λ | S | a | a | a | |
X | X | X . | X | X | x_ | ||
ω,— | CD | <5 | CD | cd . | CD | <D | CD . |
1 I <- | '· | ||||||
Iso me | < | Γ“ τ | = | > | — | ||
ο | ο | ο | o | O | O | o | |
CD | ο | cd | cd | CD | ω o | CD O | |
Ο | ο | ο | <3 | a' | |||
N | ——Ν | ||||||
ΓΜ | <N | ||||||
X | X | X | X ' | X ' | X | X | |
ο : | ω | ο | CD | CD | o | CD | |
1 X | I X | >-·- | -*-* . | ||||
X | v | X | X . | X | |||
ζ | ζ | ζ | z | z | z. | z | |
'5 | '5 | •'<ύ | '(TJ ' | 'CO | 'fÚ | sfÚ | |
> | > | £ -· | > | _>... | |||
i | ο | ο | 0 | o | o | o | 0 |
C | α | C | c | c | c | c | |
t · | ο | 0 | 0 | 0 | o | 0 | o |
<-» | ^4 | λ: | Λ! | Λί | λ: | . | ,*** |
:CZ | D | □ | Ο | □ | D | 25 | □ |
i I | r—fl tr | »—1 Cn | r—f Cn | r—| tr | Ή' | Cn | r~H Cn |
rtj | (TJ | nJ | . d | •f0 | fú | <TJ | |
c | c | c | c | c | c | c | |
•Η | •Η | •Η | •H | ||||
φ- cn >, | Φ cn | r—j Φ cn >, | ysel | Φ cn | Φ ω.. | Φ cn >1 | |
! | >χ< | * | >í | ||||
1 L | Ss | 3s | ~>y | ||||
! i | γ. >x | ΤΓ ”>> | ΤΓ i Ss | v· 1 >x | Ý >s | Σ 2χ · | l |
1 | ο | ο | o | O | o | *o | 1 |
b | Ν | bj | N | N | N | ||
i | co | 0J | (U | CTJ | Φ | G3 | N ra |
I | X | X | X | X | X | X | |
ο | ο | o | o | o | O-· | ||
|<r | ω | cn | cn | cn | cn | cn | X |
! | >> | > | 3κ | >. | jx | 3> | >w |
•C- | £1 | XJ | X | X | x: | X | |
• | ω | Φ | Φ | Φ | <D | Φ | Φ |
1 | Ε Ó | Ε Q | f“ · c Q | E Q | E Q | E b | E a 1 TF . |
«1 | ιή | uS | cn | ιό | ιό | ||
'CO | η | m | cn | cn | cn | CN | |
σι | ττ | un | CD | b * | CD | O | |
Qj t | ΤΓ | V |
• ·
cn. ο' | ΤΓ CN CD'· | !; i'. J | ||||||||||||||||
* | . | .· | ||||||||||||||||
22 | X | ,4- | -í- | X | _L | _L_ | 22 | ~r | T“ ' | 22 | ||||||||
-r | •ř | +· | -r | H | H | • | * | H | 4- | + | 4- | |||||||
2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |||
NT | ΝΤ | ΝΓ | CO' | <o_ | N-_ | NT | NT | NT | .04 | r— | v- | CN | CN . | |||||
cn | CO | .N-J | cn | cn | NT | NT | NT | NT | cn | o · | o' | o' | Q | Q | ||||
cd | ο | 'T— | O | o- | cn | cn | co | cn | CO | CN | CN | |||||||
Ν- | Ν*· | a | co | co | co | Ul | un '. | N*. | IfJ | un | -CO | co | CO | |||||
Cl· | δ* | 57 | O | O | áo | 57 | S” | G* | σΓ | čó* | <ΞΓ | σΓ, | 57 | |||||
(793 | η ο | co* νΝ- ; | cn CO | cn co | cn O co | cn -O’ 00 | cn OT ir>. | cn cn lO , - | CNco n- | CN cn in - | cn'· m | CD | CD ao | cn o co, . | cn o co. | |||
CO | CJ | CJ | .CJ | <n | cn | « | cn | co | ω | co | CO | |||||||
Ο | Ο | ο co | o 10· ' | o co | ó | O | o . «Λ | o Ul | o to - | o | O <Λ | o | o | r» O | O | |||
ζ 3 τ- | Ζ ιθ un | z <o m X | Z cn to 22__ | z fN CO | Z m n· -r | z Ul T -r | Z ul cn •X ' | z m m 22 | z •Π*· m X | z cO n | z.. cn | Ul z Ul | . Ul Z Ul | Ul z Ul cn | UJ z Ul .n | |||
— | Tr | č | o | T | “7” | L | -L. | |||||||||||
ω | ·»τ ' <j' | cj . | cj | O | cj | •v CJ | CJ | cn CJ | v ω | <n CJ • | r* CJ | a -«r CJ | •*r CJ | O “ <n o | 3 CJ . | |||
= | = | — · | r* | .= | — | —· | — | — | cn | <n «. | — | .. | = | |||||
Ο | Ο | o | O | o | O | |||||||||||||
CJ ' | Ο- | O | o » | o | CJ | |||||||||||||
_ Ο | <3 | o | o | c | <s | |||||||||||||
ΓΜ | ΓΜ | CN | . CN | CN | ||||||||||||||
X | .i. | ť | *r | 1 | ||||||||||||||
ω | Ο | O | y | o . | CJ . | |||||||||||||
**-* | **-· | J-* | ||||||||||||||||
T“ | T“ | T | ~r . | X | * | A | ||||||||||||
ζ | Ζ . | z | z | z | l | -1 | ‘ | Z | « | ‘1 | 1 | 1 . | í | t . | ||||
1 rH | 1 rH | t 1—i | ||||||||||||||||
ř · | > | > | l | >, . | ||||||||||||||
-P | -P | «-Η | 43 | |||||||||||||||
<D | ra | >1 | ra - | |||||||||||||||
O | o | ' . | -P | o | ||||||||||||||
'05 | .'<0 | '05 | '03 | '05 | 05 | ÍQ | '03 | '03 | '01 · | '05 | '05' | 05 | NO | '05 | ||||
·> | . > | > | > | > | < ó- t | 1 | > | > | > | > | > | o | -0 | 1 . | > | |||
Ο— | -θ- | 0 | O — | O — | o- | 0 - | c | -O~: | —o- -- | O | 03 | o . | O . | |||||
C. | C | c | c. | c | 1 | 3 | c | C | C ' | c | 1 | I | c | c . | ||||
ο | 0 | 0 | o | 0 | íQ | 03 | 0 | 0 | O | 0 | ,0 | o | 03 | 0 | 0 | |||
34 ' | 34 | ' | 34 | 34 | 43 | 43 | 34 | 34 | 34 | 34 | 34 | 1 | 4-> | 34 | 34 | |||
3 | 3 | 3 | 3 | 3 | c | C | 3 ’ | 3 | 3 | 3 | : 3' | 03 | C | . 3 | 3 | |||
rH | »-Η | rH | rH | r~i | ra | & | rH | rH | i-H | 4-4 | <v | rH | r-^ | |||||
ÍT | tn | tn | tn | tn | c£ | - tn | tn | tn | tn | tn | c | a. | tn | tn | ||||
3 | (0 | Φ | <0 | 05 | 05 | £ | 01 | fÚ > | 05 | 05 | 05 | OJ | 05 ' | &' | í> | '05 05 > | 05 ' | 05 |
C | C | c | C | c | C | o | c | o | C | c | a | c | c | o | c o | a | c | |
•Η' ' | •Η | Ή | •H | •H - | •H | c | •H | c | •H | •H | •H | •H | •H | 03 | c | M C | •H | •H . |
r— | r— | 1—i | r—· | rH | rH | o | rH | o | rH | i-H | f—i | Ή | ^H | o | rH | |||
<33 | Φ | ra | Φ | ra | Cl) | 34 | ra | 34 | ra | CD | ra | ai | .ra | ra | 0)34 | ra | O) | |
ω | σι | tn ' | cn | tn | Ul | 3 | U) | 3 | • ω | tn | cn | . cn ** | tn | cn | 3 | ωο | ω | cn |
> | >1 | >, | >» | ^ί »—1 | ^>N rH | > | > | ·> | • Ξ>ί | i-H | >rH | ·> | ||||||
sc | S4 | >4 | tn | 34 | tn | ¢6 | * | * . | tr | CD • | ř4 | |||||||
*>> | 3^ | |||||||||||||||||
_ | NT | NT | NT | |||||||||||||||
>Ν | >» | 1 | ( | >1 NT | >s | >> | 2X | >> | ||||||||||
ιό | ιό | Ύ | 3n | >N O | O O | o. , | >-> O | 3> | Ss | u? | uó 1 | lÓ- . | up | |||||
thiazo | ο Ν <5 r- | o NI CC ' X o | cn 1 3 NI Φ | cn 3 N ra | isoxaz | isoxaz | ZBXÓSI | isoxaz | cn *6 NI cu , | O NJ cu X O | čn 75 NI 03- | o N ra | o NI CU | O NI CO·; r~ | o Ní .5 ‘r-. | |||
>> | Ίχ | X O ' | X o . | >. | >s | >> | >> | X O | X O | 3> | i 3> | 1 *>* | ||||||
χζ | ω | ω | c. | £ | ω | cn | £ | r* | ||||||||||
ο | Φ | 0) | * | 2_ | ω | Φ | Φ | <D | — | <D | «1. | ai | φ | Φ | Φ | |||
Ε Q | Ε α | E Q | >. c ra | >. c • <D | E Q | E Q | £ a | E Q | Φ | E Q | >s Φ | rc: a | E Q | E Q | c . Q | |||
ΝΓ ' | Ν' | ιό | CL | CL | ιό. | ID | ιό | ιό | 2 | ιό | 2 <•0 | NT | NT | NT | NT | |||
CN | CN | CN | ιό | ιό | cn | cn | cn | cn | m Icn i | CN | CN | CN | CN | |||||
ο. | CN | cn | nT | m | co | ,co | cn | O | 1 | CN | cn | NT | iD | |||||
ιη | m | U) | lO | m | m | un | iT) | CO | co | co | co | CO | CO |
• ·
i CM θ' O CO | 1. u s co_ co’ r^. co | i — 1 |š j i ! cn i ω jo | | ||
____________________ | 1 | |||
CN | CT. i | |||
π | co | 2 1 | ||
cn | >·. | CO 1 | ||
co | a | Q | ||
0 | 0 0 | <ZJ ' | ||
ca | ||||
z | z | O | ||
ω co | ω | Z | ||
m | cn | -r 1 | ||
. m | Z ! | |||
m ω | 0 | 4 1 O ! | ||
VI | C-! ' • | ; c <n 1 i i | ||
0 | ||||
Q | ||||
0 | ||||
PM | . | |||
0 | ||||
-U | ||||
* | ||||
1 r-H | ||||
+J | ||||
Φ | ||||
'<0 | o | |||
(0 | ||||
ΛΟ | 6 1 | |||
c | c | |||
0 | 0 | CD | ||
v: | .X | U | ||
0 | □ | •C | ||
1—1 | (-f | 0) | ||
tr | Cn | Qí 'fC | ||
re | <n > | |||
c | c | c 0 | ||
Ή | •H | c | ||
r—! | 1—1 | |||
<1) | <1J | Φ -X | ||
ϋ) | U) | cn 0 | ||
>1 | ||||
« Cr> | ||||
1 3^ | 3% | |||
— | ||||
<D | φ | t | ||
e | cz | 3> : | ||
uó | ej | ΤΓ | ||
3> | 3> | 0 | ||
c Φ | c <D | n 1 | ||
cí | >M | >1 | ||
XT | CM >J | |||
/—· | 0 | hlo | y 0 | 3.«?! |
ω | ru | φ | ru | |
CO | ω | OJ | <d 2| | |
X o | co | X 0 | s .21 | |
CO | ω | có | Wi | 4-! |
CO | I | r- - | co 1 | |
CO | 1 i | co | CO i |
• · · · · ·
Test na tvorbu žlučového 1) . ' | kčurri. n ku | |
Testovaná sloučenina | Dávka (mg/kg/den) | Aplikace · |
Sloučenina z příkla- | 100 | 0,1 % v krmení |
du 9 z tabulky 1(-A1) | - | • |
2) Cil teštU:
V rámci tohoto . testu je studována tvorba čholesterol-žlučového kamínku u myši se sklonem k tvorbě žlučových kamínků. ·
3) Metodika '3.1.Pokusná zvířata a. způsob, krmení
Jakožto pokusná zvířata byli pro- tento test použiti myší.. samečkové typu C57L : (Jackšon Laboratoires) s počáteční průměrnou tělesnou hmotností. 2 5 až. -3.0. g. Pokusná - zvířata byla nahodile rozdělena do 4.skupin (n = 10/ skupina. 2 a 3 n ~ 15)'. Myší samečkové byli- od začátku testu krmení, za použití standardního Nager-krmiva (Alt.romin) (skupina 1). nebo lithogenní· diety (Altromin; skupiny 2 až 4), přičemž tato dieta má následující složení: 15 % másla, 1 % cholesterolu, 50 % cukru, 20 % kaseinu, 0,5 % kyseliny cho.lové, 5- % minerálního . mixu, 2,5 % vitaminového mixu, 2 % kukuřičného oleje a doplněno do 100 % kukuřičným. škrobem. Pokusná zvířata byla každý týden zvážena, přičemž spotřeba krmivá byla kontinuálně měřena z rozdílu hmotností krmivá dodaného a krmivá odebraného a ze zjištěné hodnoty -rozdílu byla vypočtena dávka účinné sloučeniny.
9 .
3.2.Finální zkoumání .Po 11, popřípadě 13 týdnech byla odpovídájící'pdkusná zvířata každé skupiny usmrcena, načež jim byly vypreparovány žlučníky. Žlučové kamínky ; nacházející se ve vypreparovaných’ žlučnících byly zdokumentovány. Žlučníkové’ kamínky byly zváženy za účelem stanovení, jejich hmotnosti a současně byly analyzovány žlučníkové ^kamínky ..a žluč za účelem stanovení jejich složení.
•4) Výsledky .
Skupina/ krmivo | Dávka (mg/kg/d) | Doba testu (týdny) | Četnost kamínků. | žlučových, (n/n) . |
1/Normální krmivo | - . | 13 | 0/10 | |
2/Lithogenní dieta | 11 | 5/15 | ||
•3/Lithogenní dieta | - | ' 13 ' . . . | 5/15 | |
4/Lithogenní dietaf | ||||
sloučenina z pří- | ||||
kladu 9 | 100 | 13 | 0/10 . |
Z výše .uvedených výsledků je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu výrazně- inhibuji tvorbu žlučových kamínků. Tyto sloučeniny se takto hodí jak pro profylaxi, tak i pro terapii pacientů trpících tvorbou žlučových kamínků·...
Dále budou uvedeny' vzorce některých sloučenin z tabulky 1:
í.
• 4
4 • 4 · 30 '··44 • · ·· • .·· • ··· • ' · • · · · · · • 4 ···4
·· ···· 'V následující části popisu bude vynález blíže1 objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení přičemž, tyto příklady, mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části . ,
Příklady provedení r 1 vynálezu
Příklad Al1 ' (=příklad 9 z tabulky 1)
l.a)
£·
K roztoku 25 g (266 mmolů) 2-aminopyridinu a 40 g (265 . “ ' .·’' * ' ’ ' V’ ·- - - - ' “ '. ....... - · ...... - ....... ... . ...... ·. ·· ~ -mmolů) 2-nitrobenzaldehydu ve 300 ml toluenu se přidá 0,7 g kyseliny p-toluensulfonové a takto získaná směs se zahřívá . x ha teplotu'· varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin: Po ochlazení se odtáhne za. vakua polovina rozpouštědla a reakční. směs se ponechá stát přes noc. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje chladným toluenem a vysuší za vakua. Po · následné rekrystalizaci ze směsi n-heptanu a ethylacetátu v objemovém· poměru. 2 :1 se získá 48,8 g (81- %) iminu. , C12H9N3O2 (227,2) , · · ’ hmotové spektrum (FAB) 228,2 M+H+.
1b)
. ·♦
K roztoku .50 g (0,54 molu) · 2-pikolinu. v 7.70 ml tetrahydrofuranu se při teplotě' -55 °. po kapkách přidá 250 ml n-butyl1 ithia (15 % v hexanu) a získaná směs se-míchá po dobu 10 minut. Potom se reakční směs- zahřeje na teplotu O °C a po dalších 30 minutách .se ochladí na teplotu -55 OC; Potom se k reakční směsi po kapkách pozvolna přidá 77 g (0,52 molu) N,N-dimethylbenamidu v 570 ml tetrahydrofuranu. Po tomto přidání se .reakční směs·, zahřeje. na teplotu místnosti a při této, teplotě se míchá po dobu jedné hodiny. Po . přidání.' 5.00 ml- vody a 35 ml. koncentrované kyseliny chlorovodíkové se organická fáze oddělí a. vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Po vysušení nad 'síranem horečnatým se směs .odpaří za vakua a zbytek po Odpaření se destiuluje za .hlubokého vakua.
Teplota' varu': 136 °C(0,03' kPá, . _ .... _____1.. ..výtěžek: 47,5 g (47 %) ketonu, -‘ C13H11NO <197'2) '' hmotové' spektrum (FAB) 198,1 M+.H+. .'
200 mg (0,89 molu) iminu z příkladu la) a 171 g (0,88 molu) ketonu z příkladu zahřívání na teplotu· lb) se rozpustí v dichlormethanu za varu pod zpětným chladičem. Po rozpuštění eduktu se směs ponéchá vychladnout na teplotu místnosti. Reakční '' roztok se ethylacetátu a. 300 ml . n-heptanu..
potom zředí
Tento, roztok
600 ml se potom zfiltruje přes 500 ml silikagelu pro mžikovou chromatografii uloženého v koloně se skleněnou fritou (1 1) a filtrát se promyje 500 ml směsi n-heptanu. a ethylacetátu v objemovém poměru 1:2. Filtrát se zahustí, přičemž se získá 370 g surového produktu. Surový produkt je tvořen směsí, všech .4 možných stereoisomerů. Dva požadované cis-produkty lc/d se získají krystalízací z ethanolu. Za tím účelem se surový produkt rozpustí v 600 ml ethanolu a získaný roztok se ponechá po dobu dvou dnů stát při teplotě místnosti,, čímž se získá: 190 g . produktu lc/d .. Z . matečného louhu může být po pěti dnech -izolováno dalších 106' 'g produktu lc/ď.Uvedené stereoizoméry se vyskytují v roztoku v rovnováze. Enantíomerrií pár Ic/ld je špatně-rozpustný v ethanolu a krystalizuje z něho, zatímco trans-enantiomerní pár je v ethanolu rozpustný.
Výtěžek: 296;g (79 %) produktu lc/ld ve formě nažloutlých krystalů. ...... ............
C25H20N4°3 (424,2) , hmotové spektrum .(FAB) 425, 1- M+H+. .
o2n g (153 mmolu) chloridu kyseliny (-)-kamfanové (CAMCI, Fluka) se rozpustí v 500 ml methýlenchloridu a získaný roztok se ochladí na .teplotu 10 °C. K tomuto roztoku se. potom přidá 50- ml triethylaminu. . Potom se pozvolna přidá 5.2,3 g (123 mmolů) krystalického ketonu z příkladu Ic/d, přičemž se . dbá toho. , aby reakční téplotanepřestoupila' '20 . °C.' Ukončení reakce. se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (asi 30 'minut). Reakční roztok se potom zředí 500 ml ethylacetátu apromyje.vodou, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a·, zahustí. Organická fáze se zahustí až do okamžiku, kdy započne krystalizace produktu ' lf.' Tento ' produkt se potom odfiltruje, přičemž se získá 32,5 g (44 %) produktu lf ve formě bílého. pevného produktu. Matečný louh se ..zředí 500 ml směsi n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 a. znovu zahustí až ·. do okamžiku, kdy . znovu' započne krystalizace produktu le. Získá se 32 g (44 %) produktu le ve formě bezbarvých-krystalů.
C35H32N4°6 (604,7) , . · ·· , hmotové spektrum (FAB) 605,3 M-H*.
ig.)· ' i.h)
8,5 g (14,1 mmolu) keto-sloučeniny z příkladu le še rozpustí ve 150 ml směsi tetrahydrofuranu 1 a vody ..v objemovém poměru 10:1, načež se k získanému roztoku přidají 2,0 .g (53 mmolů) borohydridu sodného a získaná směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. pH reakční směsi se nastaví na hodnotu 1 2N kyselinou chlorovodíkovou' a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 50 °C. Po ochlazení se pH směsi nastaví 2N NaOH do alkalické oblasti, načež, se směs 2 x extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí až do okamžiku, ' kdy započne krystalizace produktu lg,·, Výtěžek: 3-, 6 g bílých krystalů. Matečný louh se znovu zahustí a může být. izolována druhá frakce produktu lg) . Celkový výtěžekčiní . 6,05 g (71 %) produktu lg. Analogickým způsobem může být zreagován produkt lf, přičemž se získá produkt lh. ve formě' bezbarvých krystalů. Sterochemie. produktu lh byla potvrzena rentgenovou strukturní analýzou poskytující pro produkt lh následující strukturu: ....
Oj • · ··········«· • ······· · ······ ·· ·· ·♦ ··· .3.6
C35H34N4Og (606,7) , ζ· ..hmotové spektrum (FAB) 607,3. M+H+.
lj) ' ' ; ' ' ' , ''
g KOH se rozpustí' v , 500 ml ,ethanolu. K tomuto roztoku se přidá při teplotě místnosti 57 g (94 mmolů) derivátu kyseliny . kamfanové lg, rozpuštěného v -.500 ml . methýlenchloridu. Po. dvou hodinách se roztok, zpracuje ·- vodou, 'přičemž, se získá 4 4,3 g surového produktu. : Tento ' produkt se rozpustí v- 7 50 ml methylenchloriďu a k získanému roztoku se přidá 7,5 g palladia na aktivním uhlí (10%). Po 10 hodonách hydrogenace ustane spotřeba vodíku ---------·— --(spotřebováno - asi 6,5 1). Reakční r o z t okse z filtruje přes . . silikagel a promyje 400' ml ' me.thanolu. · Po 1 odpaření rozpouštědla v rotační odparce se získá 401 g surového, produktu. Tento · surový produkt může být rekrystaližován že směsi ethylacetátu a heptanu, přičemž se získá 25,2 ,g * produktu -li ve formě bezbarvých krystalů. (68 % ve dvou • stupních) . Kromě., toho še z matečného louhu získá. 10 g v. amorfní frakce produktu.li, který má 80 až-90% čistotu.
.C25H24N4O- (396,49), hmotnostní spektrum (FAB) 397,2 M+H+,' ' optickánotáčivost [ ct] 2°D = +59° '(C=l, v methýlenchloridu),.
lj) • · · ·
OAc OAc O O
O Ač OAc
8,0 g. (18,8 mmolu) chloridu kyseliny penta-O-acetyl-D-glukon.ové (Org.Synth. , sv.-5,887) se přidá k suspenzi. 8,0 g (40 mmolů)· kyseliny 11-aminóundekanové (Fluka) ve 150 ml bezvodého .dimethylformamidu. Tato suspenze se intenzivně míchá po dobu 20; hodin při teplotě místnosti·. Potom se ke směsi přidá 500 ml ethylacetatu a. 200· ml vody. .Vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem. Sloučené Organické fáze Se třikrát promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, -zfiltruji a zahusti. Výtěžek: 9,5· g (.86 %) produktu lj ve. formě. bezbarvého oleje.
Chromatografie na ’tenké vrstvě, chromatografická soustava: směs methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného amoniaku 1 v. objemovém poměru 30 :10 : 3,”Rf - 0,8-. ·' . ; ·
C27H43NO13 (589, 6) ·, . · hmotové, spektrum (FAB)· M+H+.
lk)
g (45,8 mmolu) produktu lj a 16 g (40,3 mmolu) produktu lj se rozpustí ve 300 ml dimethylformamidu. K získanému roztoku sé přidá 20 g (61 mmolů) produktu. TOTU • · >.
• · ···· · · • · · (Fluka) , 7 g (50 mmolu) oximu hydr.oxyiminokyanooctové, Fluka) produktu NEM (4-ethylmorfolin) . teplotě se. směs zředí 1000 ml promyje 'vodou.· Organická fáze horečnatým, zfiltruje a zahustí, přečistí mžikovou chromatografické soustavy n-heptanu v objemovém poměru .1:1, (éthybester kyseliny ml (150 mmolu) a
Pojedné hodině při okolní ethylacetátu se vysuší
Zbytek . .chromatograf i i tvořené směsí přičemž . použití a
a třikrát nad ..síranem po zahuštění se za ethylacetátu se získá 37,1 (95 %) produktu lk ve formě amorfního pevného produktu. C52H65N5°13 068,1) , . ' hmotové spektrum (FAB) 968,7 M-H*.
Al ( = přiklad 9 z tabulky 1)
methoxidu sodného se směs ponechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se-, reakční směs neutralizuje methanolem nasyceným chlorovodíkem a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou chromatografií za použití chromatograf ické soustavy tvořené směsí methylenchloridu., methanolu a koncentrovaného amoniaku v objemovém poměru 30:5.:1, přičemž se získá' 24,5’ g (84. %) produktu Al (=příklad 9 z tabulky 1) ve formě amorfního pevného produktu. .. ' · ‘
r' u άτ rx 17 εη ο \
2115 5L'15V q Η ' ν ι , hmotové spektrum (FAB) 758,4 Μ+Η+.
Příklad Α2 (=příklad 23 z tabulky .1)
2a)
10,0 g (25,0 mmolu) produktu li a 13,5 g (50,0 mmolu) kyseliny 11-b.romundekanové - (Fluka).. ... se., rozpustí , -ve 1..10.0 .·, ml dimethylformamidu. Potom se postupně při teplotě 0 °C přidá. 15 g (45,7 mmolu produktu .TOTU (Fluka) a 17 ml (150 mmolu) produktu NEM (,4-ethylmórfolin)'. Po jedné hodině při teplotě , .0 °C se reakční směs . zředí 500 ml ethylacetátu a - třikrát·· promyje 1 vodou., Organická fáze se vysuší nad· síranem hořečnatým,' zfiltruje' a zahustí. Zbytek po hahuštění se přečistí mžikovou chromatografií za. použití chromatografické soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v. objemovém poměru 2:1, přičemž se získá 9,9 g. (62 %) produktu 2a ve formě amorfního pevného produktu.. C3 6H43BrN4°2 ( S4 3,7 ) , hmotové'spektrum FAB) 643, 3 M+H+.·
A2, (=příklad 23 z tabulky 1) . ·
(Fluka) se. směs zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 80 °C . Směs se. potom zředí · 500 ml ethylacetátu' a. třikrát promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou· chromatografíí ' za . použití chromatografické soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu á koncentrovaného amoniaku v. objemovém .poměru30:5:1, přičemž -se získá· 7,3 g..(65· %) produktu -A24 ve--formě amorfního pevného produktu. ,
C42H57N5O7. (7.43,9), hmotové, spektrum (FAB) 744,4 M+H+.
Příklad A3
3a)
• · · · ·
0 ·
ridin-2-yl-ethanonu
-1 — ( 3 . mothvl i qnyg 7nl — Z1 — vl — 9 — TŮ V — (připraven jako v příkladu. 1b, avšak za použití ethylesteru kyseliny
35-dimethylisóxazolylkarboxylové namísti
N,N-dimethylbenzamidu) se rozpustí ve 1200 .ml horkého ethanolu. K získanému roztoku se při. teplotě, místnosti přidá 96,7- g imiriu z příkladu la. a reakční,. směs se míchá po dobu tří dnů při teplotě místnosti. Po několika hodinách se začne vylučovat nažloutlá sraženina.. Za účelem izolace reakčního produktu se vyloučený pevný podíl odfiltruje. Získá se 118,9. g (63 %) nažloutlých krystalů majících teplotu tání 139 až.140 °C.
C24H21N5°4 (443'5> / ./ hmotové spektrum (FAB) 444,4. (M+H+) .
3b) (.silně nepolární diastéreomer)
117 g- (0,264 molu) ketonu z přikladu 3a se redukuje postupem popsaným v příkladu lg/h za použití borohydridu sodného. Získaný surový produkt.se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v objemovém ; poměru 2:1 jako .mobilní chromatografické fáze. Získá se 76 g (65 %) silně nepolárního diasteromeru majícího teplotu tání 95 ,°C. Kromě toho mohou být izolovány ještě malá množství dalších tří možných diastereomerů.
C24H23N5O4 (445,5) , hmotové spektrum (FAB) (M+H+) .
• · · · nepolárnídrastereomer)
44,5. g. (0,1 molu) .amínoprppanplu z. přikladu 3 b se rozpustí.ve 1500 ml ethanolu, načež sé k.získanému roztoku přidá.při teplotě 20 °C 570' ml 15% vodného roztoku chloridu titanitého. Po ukončeném přídavku se reakční 'směs míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Za účelem zpracování.
se.' reakční: směs, zahustí za sníženého ‘tlaku a. zbytek po zabuštění...' se. uextrahu je ‘směsí .'.dichlormethanu· ?a ...v.ody·· a . potom neutralizuje přidáním hyďrogenuhličitanu sodného, načež se nerozpustný., hydroxid titanitý '.odfiltruje. Po vysušení' organické fáze a zahuštění , za sníženého tlaku s.e zbytek pó. -zahuštění · z f i 1 tr-u j e přes --krátký - -sloupec - sílí kagelu ' za použití mobilní fáze tvořené éthylacetátem. Zbytek po . odehnání elučního činidla vykrystalizuje.při rozmíchání s diethyletherem ve formě bezbarvých krystalu. Získá se 33,2 . g (80 %) bezbarvých krystalů majících teplotu tání 115 °C.. C24H25N5°2 ' ' hmotové spektrum . (FAB) 416,4 (M+H+) . .
3d) (vpříklad 55 z tabulky 2) ' ····
6,2' g (0,015. 'molu) amino-sloučeniny z přikladu 3c (silně nepolární diastereomer, který je zase ve formě enantiomerního páru) se rozpustí ve 100 ml absolutního dimethylformamidu. a k získanému roztoku.se za.míchání.přidá 6,1. g (0,015. molu) ' kyseliny pentaacetyl-D-glukonové (Org. Synth., sv. 5, 887)., 5, 9 g produktu .TOTU . (Flúka) , 2,1 g
Ethylhydroxyiminokyanoacetátu a 5/9 ml N-ethylmorf.olinu,. Reakční směs se potom, míchá po , dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Za účelem zpracování se rozpouštědlo odežene za sníženého· tlaku·· a získaný, surový 'produkt se extrahuje prostřednictvím směsi vody · a dichlormethanu za - použití nasyceného vodného roztoku.uhličitanu sodného. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným a odehnání extrakčního činidla v rotační odparce se' zbytek po odpaření ch.romatogr-afuje; na silikagelu. za použití chromatograf ícké mobilní fáze -tvořené směsí ethylacetátu a· n-heptanu v objemovém poměru 3:1. Získají se oba možné diaster.omery ve formě bezbarvých krystalů:.
nepolární, diastereomer: 3,9 g(31 %),- teplota tání 140 °C, C40H45N5°13 (803,8), hmotové spektrum (FAB) 804,.1. (M+H+) ; ' polární diastereomer: '4,4 g(35 %),teplota tání 204 °C, C40H45N5°i3 (803,8), hmotové spektrum (FAB) 804,1 (M+H+) . >
• · . · ·. ♦ • · · ·
itimolu) . . nepolárního příkladu 3d) diastereomeru syntetizovaného v příkladu 3d) , se zreaguje .podle příkladu Al (reakční doba 1 hodina, reakční produkt ;je- uveden v tabulce 2 jako příklad 58) . Po zahuštění získaný surový „produkt se rozpustí v 80 ml 0,5M' methanoličkoho rozteku chlorovodíku a získaný roztok se' míchá po dobu šesti hodin.
. · při . teplotě místnosti . Roztok se.· potom.;zahustí-'“za sní ženého.....·.·í
Organická , ; sníženého .
získaná v ·enantiomerně čisté- formě (Sloupec-----250x4,6, mobilní fáte tvořená směsí .
objemovém poměru 10:1, čistota- 99,7 být. prokázáno, ze srovnání s z analogické reakce polárního ' tlaku a extrahuje směsí methylenchloridu. a. vody . fáze. se vysuší nad síranem sodným a zahustí, za /tlaku. Získá se 1,8 g (98 %) bezbarvých krystalů, sloučenina -se nachází
CSP-Chira'lpak AD, n-hexanu a ethanolu %, ' (.+ ) -enantiomer)., enantíomerem,který v
což může, rezultuje diastereomeru (příklad 3d). C24H25N5°2 / hmotovyé spektrum (FAB) 416,2 i
φ φ φφφφ
φφ
1', 8 g (4,3 mmolu) enantiomerně čisté sloučeniny z příkladu 3e) se zreaguje analogicky 'jako v příkladu lk) .·
Získá se 3,7. g (86 %) světležlutého oleje., ε5ΛΛ°14 087,1), ' hmotové spektrum ' (FAB) 987,5 (M+H+) . .
3g ,(=příklad 44 z tabulky 2)
3,7 g (3,8 mmolu) acetyl-sloučeniny z příkladu 3f) se deacetyluje podle příkladu Al (reakční doba· 2 hodiny) a zpracuje stejným,způsobem. Po chromatografií na silikagelu za použití. chromatografické . soustavy, 'tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a 33% amoniaku v objemovém poměru 30:10:3 se získá .1,78 g (60 %) bezbarvých krystalů majících teplotu tání 60 °C.
C41H56N6°9 ' hmotové spektrum (FAB) 777,4 (M+H+) .
ΡΙ/ Μγ Ό'
Claims (15)
- P. A T E N T O V ÉN Á R O K Y1. Sloučeniny, obecného vzorce I ve kterém | R1 ,fenyl, heteroaryl, nesubstituovaný nebo případně substituovaný jedním až· třemi vzájemně nezávislými zbytky,přičemž uvedená aromatická skupina'.nebo, uvedená heteroaromatická skupina může být jednou až třikrát substituována, substituenty. zvolenými z množiny za hrnuj-ící ; fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -N0.2, CN, (Οχ-Cg) -alkoxy, 0χ-08)-alkyl, NH2, -NH-R9,.. -N (R9) R10 , CHO, -COOH, -COOR11, -(0=0)-R12, (0χ-06)-alkyl-OH, (Οχ-Οθ)-alkyl (-0H)-fenyl, (C1-C6) -alkyl-CF3, (0χ-06) - . alkyl-NO2, (Cx-C6) -alkyl-CN, '(0χ-06) -alkyl-NH2, (C1-Ce) 9 9’10 alkyl-NH-R , .(0χ-06)-alkyl-N (R ) R , (Ο^Οθ)-alkyl-CHO,.(C1-C6)-alkyl-COOH,' (0χ-06)-alkyl-COOR11, (,C1-C6)-alkyl(C=O)-R12, -O- íq-Cg)-alkyl-OH, -O-(Οχ-Ο6)-alkyl-CF3,-O- (Οχ-Ο6) -alkyl-N02, -O- (Οχ-Ο6) -alkyl-CN, .-O- (Οχ-Ο§) -alkylNH2, -O- (C^-Cg) -alkyl-NH-R9, -O-(q-Cg) -alkyl-N (R9) R10, -O-(Οχ-Ο6)-alkyl-ČHO, -O-(Οχ-Ο6)-alkyl-COOH, -O-(Οχ-Ο6) 47 = i ι,νΐ-rnnn11-c\-ic -c i-a i twi - (r=n i -r12 . -N-.sn μ.- X-X -g< X- .-/ Z -· -“3'-SO2-CH3, -o-(Cx-C6)-alkyl-o-(C1-C6)-alkylfenyl, (Οχ-Ο6)alkylt.hio’ a pyridyl,' přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku, nahrazeno fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methóxy-skupinou nebo, halogenem,R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,R3 znamená cukerný zbytek, dicukerný zbytek, tricukerný 'zbytek nebo tetracukerný zbytek, přičemž uvedený cukerný zbytek, dicukerný zbytek,.tricukerný zbytek nebo tetracukerný zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupiou cukrů, HÓ-SO2~,.(HO),-PC-, 'R - znamena H, -methyl·, F, OMe, .9 12R až R ' znamenaj í nezávisle' na sobě. H, C^-Cg-alkyl, .Z znamená -NH-Co-C1g-alkyl-C=O-,-0-C0-Clg-alkyl-C-O-L -(C=Oj -C1-Clg-alkyl-(C=O)n, zbytek aminokyseliny, v zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny . . nebo zbytek diaminokyseliny. je případně jednou nebo, vícekrát substituován.ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená. 0 nebo 1, . - .m znamená 0 nebo 1, ' jakož i . jejich farmaceuticky přijatelné soli a., jejich | fyziologicky, funkční deriváty.i’ ' ' .
- 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémR1 znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftaliminyl, chinoyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, ·· • · ·· · • ·· • · ·' isoxazolyl, isthiazolyl nebo.jejich benzoanelované deriváty, přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny- zahrnující fluor, chlor, brom,.jod, OH, CF3, -N02, CN,9 9 10 (C^-Cgi-alkoxý, C1-C8·) -alkyl, NH2, -NH-R, -N(R)R , CHO, -COO.H-, -COOR11, -(C=O)-R12, (C^-Οθ) -alkyl-OH, (q-Cg) -alkyl(-OH) -fenyl·, (C^Cg) -alkyl-CF3, (q-Cg) alkyl-NO2, (C1-Cg) -alkyl-CN, ,(C1-C6) -alkyl-NH2, (q-Cg) Q Q 1 Π alkyl-NH-R ,· (q-Cg)-alkyl-N (R ) R , (q-C6)-alkyl-CHO, (q-C6)-alkyl-COOH, (C -C6)-alkyl-COOR11, (q-Cg)-alkyl(C=O) -R12, -O-(Cx-Cg)-alkyl-OH, -O-(C1-C6) -alkyl-CF3, -O- (C -C ) -alkyl-NO2, -O- (C1-Cg.) -alkyl-CN, -O- (q-Cg) -alkylq 9 10NH2, -o-(Cx-Cg) -alkyl-NH-R , -O- (Οχ-Ο6) -alkyl-N (R ) R , · , -O- (Cx-C6) -alkyl-CHO, -O-(.q-C6)-alkyl-COOH, -O-(q-C6) alkyl-COOR11, -O-(q-C6)-alkyl-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2~CH3, -O-(Cr-Cg)-alkyl-O-(Cx-Cg)-alkylfenyl, (q-q). alkylthio a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může být. jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo, halogenem,R2 znamená H, OH, CqOH, OMe, CHO, NH2,R3 znamená' cukerný zbytek, dicukerný zbytek, tricukerný zbytek, nebo tetracukerný zbytek, přičemž uvedený.cukerný zbytek, dicukerný zbytek, tricukerný zbytek .nebo té. tracukerný zbytek je případně jednou nebo vícekrát subi stituován jednou·, z ochranných skupinu, cukrů, HO-SO2~, (HO)2-PO-, .R4 znamená H, methyl, F, OMe,R až R znamenají nezávisle na sobě H, C^-Cg-.alkyl, .Z znamená -NH-C0-C16-alkyl-C=O-, -0-C0-C16-alkyl-C=O- (C=O) m-C1-C1g-alkyl^ (C=O) n, zbytek aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny • · ·♦ · · · · · · ·· * ··· ········ • · · β· · · · · · · · · ········ ' ···· ·· ·· ·· ·· ··· 49 ',, ' nebo zbytek diaminókyseliny,je případně jednou nebo, vícekrát, substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, . kovalentní vazbu, ' n znamená 0 nebo 1, m znamená Ό nebo 1, jakož . i . , jejich farmaceuticky' přijatelné, soli a jejich fyziologicky.funkční deriváty. ,
- 3.Sloučeniny podle, nároku 1. nebo 2 obecného , vzorce I, ve kterém ,R1 znamená fenyl, pyridyl, tjienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl,' kumarinyl, ftaliminyl, · chinoyl,. piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl,.isoxaz.olyl, isthiazolyl,· přičemž uvedená aromatická ' . skupina a- uvedené heteroaromatieké skupiny mohou být ;. jednou, nebo dvakrát 'substituované substituenty z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH,' CF3, —NO2, ' ' CN, (Cx-C8)-alkoxy, (C^Cg)-alkyl, C3-C6~cykloalkyl, NH2,CHO, -COOH, OCF3, .R2' znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2, . . ........'.RJ znamená cukerný.zbytek, dicukerný. zbytek, přičemž.tento. cukerný zbytek nebo dicukerný zbytek-je případně jédnou nebo vícekrát substituovaný jednou z ochranných skupin cukrů HO-SO2-, (HO)2~PO-,R znamená H, methyl, F, OMe, .Z znamená -ΝΗ-Οθ-ΟΊg-alkyl-C=O-, -Ó-Cq-C.,5-alkyl-C=O-, .’- (C=O) m-C1-C16-alkyl-(C=O) n, kovalentní vazbu, n ' znamená 0 nebo 1, ..'··'··' m znamená 0 nebo 1, . , ·♦ ··»·..jakož i jejich fyziologicky 'přijatelné adiční soli, s .kyselinami.
- 4·. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 obecného, vzorce. I, ve kterém . - .R1 .znamená fenyl,. thiazolyl, oxazolyl, isoxazo.lyl, přičemž- uvedená aromatická skupina nebo uvedené.' heteroaromatické skupiny mohou být:jednou až dvakrát.substituovány‘ .< fluorem, chlorem, bromem, (C,_-C8)-alkylovou skupinou,4 R2 .znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2, . '>.R3 znamená ' '··.'· přičemž cukerný zbytek je.případně jednou nebo vícekrát. ...... substituován, jednou z ochranných skupin cukrů,. H0-S02-,R znaména H, methyl, F, OMe, . ·.Z 'Znamená -NH-C6-C12-al.kyl-C=O-, -O-Cg-C12-alky 1-0=0-·, ' -(C=O)m-C6-C12-alkyl-(C=O)n, ..n 'znamená 0 nebo 1,.m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky·, přijatelné adiční soli s kyselinami. - ' ..·
- 5. Léčivo . obsahující jednu nebo více, sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4.• · ·
- 6. Léčivo obsahující jednu nebo· více sloučenin podle; jednoho nebo více nároků 1 až 4 a jednu nebo více účinných látek snižujících hladinu lipidů.
- 7. Sloučeniny podle.·..jednoho . nebo více nároků 1 až 4 pro’ použití jako léčivo pro profylaxi, nebo léčení poruch metabolismu lipidů. r ,·
- 8.. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků . 1 až 4 pro použití jako léčivo pro léčeni hyperlipidemie.
- 9. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 ...až 4 pro použití jako ' léčivo . pro profylaxi ./ nebo léčení árteriosklerotických stavů.
- 10. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 v . kombinaci s. alespoň - jednou další účinnou látkou snižuj ící . .hladinu lipidů pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo. . -léčení poruch, metabolismu lipidů . ...
- 11. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 v . . kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující 1 'hladinu lipidů j.ako léčivo pro léčení hyperlipidemie.i . . i ... · o •
- 12.· Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 v kombinaci s alespoň·jednou další účinnou látkou snižující hladinu-lipidů pro· použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení árteriosklerotických stavů.• Φ . φφφφ více
- 13. Způsob výroby léčiva obsahujícího jednu nebo sloučenin podle jednoho nebo více „nároků 1 až 4,'v y z n. a č e n ý ,t i m, že se účinná látka smísí s m, farmaceuticky, vhodným nosičem1 a získaná směs se převede do formy vhodné pro podání. /.
- 14. Použití sloučenin podle jednoho, .nebo více nároků 1 až 4 pro výrobu· léčiva, pro· profylaxi . nebo. . léčení .poruch < metabolismu .lipidů. '/I · ' '. ’ ' ''
- 15. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení hyperlipidemie.'
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19845405A DE19845405C2 (de) | 1998-10-02 | 1998-10-02 | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20011175A3 true CZ20011175A3 (cs) | 2001-07-11 |
CZ299828B6 CZ299828B6 (cs) | 2008-12-10 |
Family
ID=7883186
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20011175A CZ299828B6 (cs) | 1998-10-02 | 1999-09-18 | Aryl-substituované propanolaminové deriváty a léciva obsahující tyto deriváty |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6245744B1 (cs) |
EP (1) | EP1117645B1 (cs) |
JP (1) | JP3794618B2 (cs) |
KR (1) | KR100600425B1 (cs) |
CN (1) | CN1135223C (cs) |
AR (1) | AR021844A1 (cs) |
AT (1) | ATE266005T1 (cs) |
AU (1) | AU757871B2 (cs) |
BR (1) | BR9915967A (cs) |
CA (1) | CA2345369C (cs) |
CZ (1) | CZ299828B6 (cs) |
DE (2) | DE19845405C2 (cs) |
DK (1) | DK1117645T3 (cs) |
ES (1) | ES2219110T3 (cs) |
HK (1) | HK1040708B (cs) |
HU (1) | HU228987B1 (cs) |
ID (1) | ID27762A (cs) |
PL (1) | PL347107A1 (cs) |
PT (1) | PT1117645E (cs) |
RU (1) | RU2226532C2 (cs) |
TR (1) | TR200100894T2 (cs) |
WO (1) | WO2000020392A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200102588B (cs) |
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19845406C2 (de) * | 1998-10-02 | 2001-10-18 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
DK1345895T3 (da) * | 2000-12-21 | 2007-05-07 | Sanofi Aventis Deutschland | Hidtil ukendt diphenylazetidioner, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemidler indeholdende disse forbindelser og deres anvendelse til behandling af lipidstofskifteforstyrrelser |
PL366855A1 (en) * | 2001-08-22 | 2005-02-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Combination preparations of aryl substituted propanolamine derivatives with other active ingredients and the use thereof |
RU2297222C2 (ru) * | 2001-08-22 | 2007-04-20 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Комбинированные препараты из производных 1,4-бензотиепин-1,1-диоксида с другими биологически активными веществами и их применение |
BR0212158A (pt) | 2001-08-31 | 2004-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de diarilcicloalquila, processos para a sua preparação e sua aplicação como ativadores de ppar |
US7399777B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-07-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals |
US6884812B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
US7078404B2 (en) * | 2002-04-11 | 2006-07-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
US7223796B2 (en) * | 2002-04-11 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
DE10219987A1 (de) * | 2002-05-03 | 2004-04-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Optisch aktive β-Aminoketone, optisch aktive 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu deren Herstellung |
US7161008B2 (en) * | 2002-05-03 | 2007-01-09 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Optically active β-aminoketones, optically active 1,3-amino alcohols and processes for preparing them |
US7049341B2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-05-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
US7262220B2 (en) * | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
CN1304371C (zh) * | 2002-07-12 | 2007-03-14 | 塞诺菲-安万特德国有限公司 | 杂环取代的苯甲酰脲、其药物和制备药物的用途 |
US20040157922A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-08-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments |
US7208504B2 (en) * | 2002-10-12 | 2007-04-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase |
DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
FR2848452B1 (fr) * | 2002-12-12 | 2007-04-06 | Aventis Pharma Sa | Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer |
US20040138145A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease |
US20040242583A1 (en) * | 2003-01-20 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use |
US7179941B2 (en) * | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7196114B2 (en) * | 2003-02-17 | 2007-03-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use |
DE10308353A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7173151B2 (en) * | 2003-02-27 | 2007-02-06 | Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh | Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
DE10308355A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308352A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
US7148246B2 (en) * | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
DE10308351A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7501440B2 (en) * | 2003-03-07 | 2009-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
DE10314610A1 (de) * | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
US7094800B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
US7008957B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
US7094794B2 (en) * | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
DE10335092B3 (de) * | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
RU2422450C2 (ru) | 2003-11-19 | 2011-06-27 | Метабазис Терапеутикс, Инк. | Новые фосфорсодержащие тиромиметики |
US7241787B2 (en) * | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
US7402674B2 (en) * | 2004-01-31 | 2008-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, | 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7470706B2 (en) * | 2004-01-31 | 2008-12-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7498341B2 (en) * | 2004-01-31 | 2009-03-03 | Sanofi Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
DE102004005172A1 (de) * | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase |
DE602004004631D1 (de) | 2004-04-01 | 2007-03-22 | Sanofi Aventis Deutschland | Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika |
DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
WO2007039177A2 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis | Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
BRPI0708887A2 (pt) * | 2006-03-13 | 2011-06-14 | Activx Biosciences Inc | composto ou um derivado farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, composiÇço farmacÊutica, mÉtodos para inibir uma aÇço de gsk-3, e para tratar, prevenir ou melhorar uma doenÇa, artigo de fabricaÇço, e, uso de um composto |
DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
EP2061767B1 (de) | 2006-08-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
DE102007002260A1 (de) | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
EP2203458B1 (en) * | 2007-09-11 | 2011-11-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanoaminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
CN102344457B (zh) | 2007-09-12 | 2015-07-22 | 杏林制药株式会社 | 作为 gsk-3 抑制剂的螺环状氨基喹诺酮 |
DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
US20100311026A1 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Tomes Jennifer E | Catheter Tray, Packaging System, and Associated Methods |
EP2242745A1 (de) * | 2008-02-07 | 2010-10-27 | Sanofi-Aventis | Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
AR072707A1 (es) | 2008-07-09 | 2010-09-15 | Sanofi Aventis | Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
FR2940282B1 (fr) * | 2008-12-19 | 2010-12-03 | Arkema France | Procede d'ammonolyse de l'acide 11-bromoundecanoique |
WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
CN102421784B (zh) * | 2009-03-11 | 2015-09-30 | 杏林制药株式会社 | 作为gsk-3抑制剂的7-环烷基氨基喹诺酮 |
US8785608B2 (en) | 2009-08-26 | 2014-07-22 | Sanofi | Crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
KR20120091174A (ko) | 2009-10-02 | 2012-08-17 | 사노피 | 골질환 치료제의 제조를 위한 sglt-1/sglt-2 억제제 활성을 갖는 화합물의 용도 |
ES2552657T3 (es) | 2010-05-26 | 2015-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias |
WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8809324B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP3278796A1 (en) | 2011-10-28 | 2018-02-07 | Lumena Pharmaceuticals LLC | Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease |
CN107375932B (zh) | 2011-10-28 | 2021-12-21 | 夏尔人类遗传性治疗公司 | 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
WO2014144650A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
CN108863836B (zh) * | 2018-06-27 | 2019-10-08 | 江南大学 | 一种松香基葡萄糖表面活性剂及其应用 |
US20220133738A1 (en) | 2019-02-12 | 2022-05-05 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Genotype and dose-dependent response to an asbti in patients with bile salt export pump deficiency |
US11087448B2 (en) * | 2019-05-30 | 2021-08-10 | Kyocera Document Solutions Inc. | Apparatus, method, and non-transitory recording medium for a document fold determination based on the change point block detection |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1194273A3 (ru) * | 1981-02-09 | 1985-11-23 | Пфайзер Инк (Фирма) | Способ получени пирбутерола или его аналогов |
FI892341A7 (fi) * | 1988-06-10 | 1989-12-11 | Hoffmann La Roche | Propanoliamiinijohdannaisia |
GB9203347D0 (en) * | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
EP0557879B1 (de) * | 1992-02-22 | 1997-01-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
AUPO565997A0 (en) * | 1997-03-17 | 1997-04-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Propanolamine derivatives |
DK0869121T3 (da) | 1997-04-04 | 2004-09-20 | Aventis Pharma Gmbh | Hypolipidæmiske propanolaminderivater |
-
1998
- 1998-10-02 DE DE19845405A patent/DE19845405C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-18 TR TR2001/00894T patent/TR200100894T2/xx unknown
- 1999-09-18 RU RU2001111817/04A patent/RU2226532C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-18 DK DK99970083T patent/DK1117645T3/da active
- 1999-09-18 AT AT99970083T patent/ATE266005T1/de active
- 1999-09-18 AU AU59795/99A patent/AU757871B2/en not_active Ceased
- 1999-09-18 JP JP2000574509A patent/JP3794618B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-18 PL PL99347107A patent/PL347107A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-09-18 CA CA002345369A patent/CA2345369C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-18 CN CNB99811619XA patent/CN1135223C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-18 HU HU0103877A patent/HU228987B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-09-18 PT PT99970083T patent/PT1117645E/pt unknown
- 1999-09-18 ES ES99970083T patent/ES2219110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-18 ID IDW20010738A patent/ID27762A/id unknown
- 1999-09-18 WO PCT/EP1999/006931 patent/WO2000020392A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-09-18 HK HK02102340.1A patent/HK1040708B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-18 EP EP99970083A patent/EP1117645B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-18 KR KR1020017004121A patent/KR100600425B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-18 DE DE59909418T patent/DE59909418D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-18 CZ CZ20011175A patent/CZ299828B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-18 BR BR9915967-8A patent/BR9915967A/pt active Search and Examination
- 1999-09-30 AR ARP990104959A patent/AR021844A1/es unknown
- 1999-10-01 US US09/410,084 patent/US6245744B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-29 ZA ZA200102588A patent/ZA200102588B/xx unknown
- 2001-04-13 US US09/833,676 patent/US6566340B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-01 US US09/985,149 patent/US6569835B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-27 US US10/351,317 patent/US6897198B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20011175A3 (cs) | Aryl-substituované propanolaminové deriváty, způsob jejich přípravy, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich použití | |
RU2232155C2 (ru) | Производные 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида, замещенные остатками сахаров, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения | |
JP3374129B2 (ja) | ベンゾチエピン−1,1−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用 | |
JP4490109B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体の結晶 | |
JP3798375B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
US20100063124A1 (en) | New pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them | |
WO2001083471A1 (fr) | Nouveaux derives indoliques presentant des activites inhibitrices de chymase et leur procede de preparation | |
JP2814950B2 (ja) | 血糖降下剤 | |
JP3006513B2 (ja) | 医薬組成物 | |
RU2234512C2 (ru) | Соединенные с желчными кислотами производные пропаноламина, лекарственное средство | |
CN1128999A (zh) | 杂环化合物 | |
JP2795162B2 (ja) | ジヒドロカルコン誘導体及びその製法 | |
JPH08193093A (ja) | プロピオフェノン誘導体及びその製法 | |
MXPA01003206A (es) | Derivados de propanolamina aril-sustituidos, su preparacion, productos farmaceuticos que los comprenden y su uso | |
FR2883561A1 (fr) | Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique | |
CZ20011151A3 (cs) | Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150918 |