CZ20011175A3 - Aryl-substituované propanolaminové deriváty, způsob jejich přípravy, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich použití - Google Patents

Aryl-substituované propanolaminové deriváty, způsob jejich přípravy, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20011175A3
CZ20011175A3 CZ20011175A CZ20011175A CZ20011175A3 CZ 20011175 A3 CZ20011175 A3 CZ 20011175A3 CZ 20011175 A CZ20011175 A CZ 20011175A CZ 20011175 A CZ20011175 A CZ 20011175A CZ 20011175 A3 CZ20011175 A3 CZ 20011175A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
residue
compounds according
acid
cho
Prior art date
Application number
CZ20011175A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299828B6 (cs
Inventor
Wendelin Frick
Reinhard Kirsch
Heiner Glombik
Werner Kramer
Hans-Ludwig Schäfer
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20011175A3 publication Critical patent/CZ20011175A3/cs
Publication of CZ299828B6 publication Critical patent/CZ299828B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky;
* 4: Γ- ~
Vynález se týká substituovaných propanolamínových derivátů a jejich adičních solí s kyselinami.
Dosavadní stav techniky
Jsou již popsané četné skupiny účinných - látek pro léčení adiposity a poruch metabolismu lipidů, mezi které patří:.
polymerní adsorbční činidla, jako například cholesterylamin,
- benzothiazepiny (WO 93/16055),
- dimery a konjugáty kyseliny žlučové (EPO 489 423) a 4-amino-2-ureidopyrimidin-5-karboxamid (EP?0 557 879).
.V - ' . ' ' ,
Cílem vynálezu je poskytnout další sloučeniny, které by vykazovaly terapeuticky, využitelný hypolipidemický účinek.
' .'4 .. - ' jff· , Podstata vynálezu
Vynález se proto týká sloučenin obecného vzorce I *· rf,
-φ · $ ··· · ·· • . ·' ·
Α >/
kterém / fenyl, heteroaryl, nesubstituovaný,nebo případně substituovaný jedním až třemi vzájemně nezávislými zbytky, přičemž uvedená aromatická skupina nebo uvedená heteroaromatická skupina může být jednou až třikrát 'substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, . OH, CF3, -N02, CN, (C1-C8) -alkoxy, C1-Cg)-alkyl, NH2, -NH-R9, .-N (R9) R10, CHO,' -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C^-Cg).-alkyl-OH, (C^^-Cg)-alkyl (-OH)-fenyl, (Cx-C6) -alkyl-CF3, . (Cx-Cg) alkyl-NO2, (Cx-C6)-alkyl-CN, (Cx-C6)-alkyl-NH2, (Cx-C6)alkyl-NH-R9, (C.-C6)-alkyl-N (R9) R10, (Cx-C6)-alkyl-CHO, (Cx-C6)-alkyl-COOH, (Cx-C.6) -alkyl-COOR11,. (C -C6) -alkyl(C=0) -R12, -O-^ÁC^C-g.alky 1-0H-, - ’O’<%-0ΈΤ--3Τ^1--εΈ3-, -O- (Cx-C6) -alkyl-NO2,. -O- (Cx-Cg) -alkyl-CN, -O- (Cx-Cg) -alkylNH2, -O-(CL-Cg)-alkyl-NH-R9, -O-(C1-Cg)'-alkyl-N (R9) R10, ’ -O-(Cx-C6) -alkyl-CHO,, -O-(Cx-Cg)-alkyl-COOH, -O-(CX-C6) alkyl-COOR11, .-O-(Cx-C5)-alkyl-(C=0)-Ř12, -N-SO3H, -SO2-CH3, -O- (Cx-Cg) -alkyl-O.- (Cx~Cg) -alkylfenyl, (Cx-Cg)alky-lthio a pyridyí, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více, atomů vodíku nahrazeno fluorem, a fenyl a pyridyl může, být zase jednou substituován -methylovou skupinou,, methoxý-skupinou nebo halogenem, . ' .
ve
R1
R2 znamená Η, OH, CH2OH, OMe, CHO, ΝΗ2, • · · π3 £\· óuaiuciia uλ-ο J-11_y z*ijy u.eΛ.r dicukerný zbytek, tricukerný zbytek nebo tetracukerný zbytek, přičemž uvedený cukerný zbytek,, dicukerný zbytek, tricukerný zbytek nebo tetracukerný zbytek, je.případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných skupinu cukrů, HO-SO2-, (HO)2-PO-,
R' znamená H,.methyl, F, OMe, '12
R až R znamenají nezávisle na sobě H, Cý-Cg-alkyl, *» / ' . . .
··· Z .znamená '-NH-C0.-C1g-alkyl-C=O-, .-0-C0-C16-alkyl-C=OŘ . - (C=O).m-C1-C16-alkyl-(C=0) n, zbytek’ aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny.
. nebo zbytek diaminokyseliny je případně..jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, ' kovalentní vazbu, ' ., '·.
: ’ n znamená 0 nebo 1, .. .
m . znamená 0 nebo 1, .
jakož, i jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich . » fyziologicky funkčních derivátů.
·~ Výhodné jsou sloučeniny obecného 'vzoroě'Z7~veT~ktérých jeden nebo více zbytků má, popřípadě mají, následující významy: . .;
R1 . znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl,.- thiazolyl,. imidazolyl, kumarinyl, ftaliminyl, chinoyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isthiazolyl nebo jejich benzoanělované de.riváty, přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heťeroaromatické skupiny mohou -být jednou nebo třikrát substituované substituenty zvolenými z. množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -NO2,.CN, (ci~c g)-alkoxy, C^-Cg)-alkyl, NH2, -NH-R9, -N (R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C^-Cg) -alkyl-OH, (Cx-C6) ^alkyl (-0H)-fenyl, (C1-Cg) -alkyl-CF3, (C^-Cg) • ·
t
-t 1 Ί -κτζ-χ / /-< z“’ \ —. Ί »Ί Γ’Μ / ζ~ι <*« \ a±Ky±“L’MU2/ -αικγ, (C^Cg) q ' 9 ' 1 Π alkyl-NH-R , (Cx-C6)-alkyl-N (R ) R , . (C1-C6) -alkyl-COOH, (C=O) -R12,
-O-(C1-Cg) -alkyl-NO2, NH2'
-O- (Cx-Cg) -alkyl-CHO, -O- (Cx-C6) -alkyl-COOH, alkyl-COOR11,' -O- (C^CJ -alkyl- (C=O) -R12, -so2-čh3, alkylthio být jeden a fenyl.a _ -V 1 Vrrl (θ' — Γ* V —
Cl-LJ\_y«L 1.^112 Λ (Cx-Cg)-alkyl-CHO, (Cx-Cg)-alkyl-COOR11, (Cx-C6)-alkyl-0-(Cx-C6)-álkyl-OH, -O- (Cx-C6) -alkyl-CF3, -O-(Cx-C6) -alkyl—CN, -O-(CX-Cg) q 9 10
-O-(Cx-Cg)-alkyl-NH-R , -O-(Cx-C6)-alkyl-N (R ) R. , -O-(CX-Cg)U,! -O- (Cx-Cg)-alkyl-(C=O)-R12, -Ň-SO3H, -Ó-.(CX-Cg) -alkyl-O- (Cx-C5) -alkyífenyl, (Cx-Cg) a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem,, pyridyl může být zase jednou substituo- . .
ván methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo halogenem,
R2 . znamená H, OH., CH2OH, OMe, CHO, NHý,
R3 - znamená cukerný zbytek, dicUkerný zbytek, tricukerný zbytek -nebo te.tracukerný zbytek, přičemž uvedený cuker. ný zbytek, dicukerný zbytek, tricukerný'zbytek' nebo tetracukerný zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován jednou z ochranných.skupinu cukrů, HO-SO2-, . . (HO),-?©-, .. . : -
R4 znamená H, methyl', F, OMe, . .
R až R znamenají nezávislé na sobě H, Cx-Cg-alkyl,
Z znamená -NH-C0-ČX6-alkyl-C=Ó-', ^0-C0-GXg-alkyl-C-O- (C=0) m-Cx-ČXg-alkyl-(C=0) n, ‘zbytek aminokyseliny, zbytek diaminókyseliny,.přičemž zbytek aminokyseliny ' nebo zbytek diaminókyseliny je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1, ' m znamená 0 nebo 1, • · jakož’ i jejich f dJ-iitaceUt leky • ·· ·
fyziologicky funkční deriváty.
Obzvláště výhodné jsou sloučeninyobecného vzorce I, ve kterých jeden nebo více zbytků má následující významy: R1 znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl,indolyl, thiazolyl,. imidazolyl,.kumarinyl, ftaliminyl, chinoyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl,, oxazolyl,· isoxazolyl, isthíazolyl, · přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být \ jednou nebo dvakrát substituované substituenty z. množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -NQ2, ' CN, . (C1-C8) -alkoxy, (0χ-0θ) -alkyl, C3-Cg-cykloalky.l, NH2, cho, -cooh, ocf3, . ’ i ' ..
R2 . znamená Η, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
R3 znamená cukerný zbytek, dicukerný zbytek, přičemž tento cukerný zbytek nebo dicukerný zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituovaný jednou z ochranných‘skupin cukrů HO-SO2-, (HO)2-PO-,
R4 znamená H, methyl',. F, OMe,.
Z znamená -NH-C0-C16-alky 1-0=0-, -O-C0-C16'-alkyl-C=O-', .
- (C=0.) m-C1-C16-alkyl-(C=0) n,· kovalentni vazbu, . . · n znamená 0 nebo 1, m znamená 0 nebo 1,
jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. · _ - 7
R1 znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, přičemž uvedená aromatická skupina nebo uvedené hetéroaromaticMimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ' nebo více zbytků, má, popřípadě’ mají následující významy . . ’ • · · · • · ké skupiny mohou být jednou a.ž dvakrát substituovány fluorem, chlorem, bromem, ν· (Cý-Cg) -alkylovou
R2 znamená
H,
OH, CH2OH, OMe,
CHO,
NH2,.
R3 znamena .OH.
HCOH . OH' OH • · · ♦ 999 • ·’·
9 9
9999 skupinou,
KOHO přičemž cukerný zbytek je případně jednou substituován jednou z ochranných skupin cukrů, nebo vícekrát ho-so2-,
R4 znamená H, methyl, F_, OMe, znamená -NH-C6-C12-alkyl-C=O-, -O-C6-C12-alkyl-C=O-,
- (C=0) m-Có-C12-alkyl·-(C=O)-.ň, znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. .
Vé výše uvedených heteroarylových skupinách přichází v úvahu jako heteroatomy zejména například O, S, N.Pokud není, uvedeno jinak, obsahují heteroaromatické kruhy 1 až 15 uhlíkových atomů a 1 až .6 heteroatomů, výhodně 1 až 5?uhlíkových atomů a 1. až 2 heteroatomy. Pro heteroarylové. skupiny uvedené ve výše uvedených.definicích přichází v. úvahu například thiofen, furan, pyridin, .pyrimidin, indol, chinolin,. oxazol, isoxazol·, thiazol nebo isthiazol.
·4«· • · .· · · ♦ ♦ 4 · 4 4 • · · · · > ·······
4 44·····
4444 44 44 ·· ·· ··· . Ί
Pod pojmem alkyl se zde rozumí přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec.
Pod ' pojmem cukerné zbytky se zde rozumí sloučeniny, které jsou odvozeny od aldóz a ketóz obsahujících 3 až 7 uhlíkových atomů, které mohou příslušet k řadě D nebo L;. k tomu patří také aminocukry, cukrové alkoholy nebo cukrové kyseliny. Příkladmo lze uvést glukózu, mannózu, fruktózu, galaktózu, ribózu, 'erythrózu, glycerinaldehyd, sedoheptulózu, glukoamin, , galaktosamin, . kyselinu glukuronovou, kyselinu galakturonovou, kyselinu glukonovou, kyselinu, galaktonovou, . kyselinu mannonovou, glukamin, 3-amino-l,2-propandiol, kyselinu glukarovou a kyselinu galaktaovou. \ • Pod pojmem dicukry se rozumí sacharidy, které sestávají ze dvou cukerných 'jednotek. Di-,f. tri- nebo tetrasacharidy vznikají acetalovou .vazbou dvou' nebo více cukrů. Vazby.se přitom mohou nacházet v a- . nebo' β-poloze. Jako příklady uvedených cukrů lze uvést, laktózu,’ maltózu a cellobiózu.
V případě, že je cukr substituován,^.,jedná.se výhodně o, substituci na atomech vodíku skupiny OH cukru. ·
Pro· hydroxy-skupiny cukrů přichází v úvahu v podstatě následující ochranné skupiny: benzylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina., pivaloylová skupina, tritylová skupina, terč.butyldimethylsilová skupina, benzylidenová skupina, cyklohexylidenová skupina nebo isopropylidenová skupina.
Pod pojmem aminokyseliny, . popřípadě aminokyselinové zbytky jsou zde. míněny stereoizomerní formy, t.zn. formy D nebo L másledujicich sloučenin alanin . glycin prolin cystein ' histidin glutamin • · • · · · • · kyselina asparagová kyselina glutamová fenylalanin tryptofan . . .
tyrosin kyselina' 2-amínoadipová kyselina 3-aminoadipová beta-alanin kyselina 2-aminomáselná kyselina 4-aminomáselná kyselina piperidinová kysélina 6-aminokapronová kyselina 2-aminoheptanová
2- (.2-thienyl) glycin penicilamin N-eťhylasparagin . hydroxylysin allo-hydro.xylysin
3- nydroxyprolin
4- hydroxyprolin · isodesmosin allo-isoleucin isoleučin lysin . leucin methionin asparagin, kyselina kyselina kyselina kyselina desmosin kyselina arginin . serin.
threonin valin
2- ami no i sómá s e lná
3- aminomáselná . 2-amihopimelová.
2,4-diaminomáselná
2, 2-diaminopimelová kyselina.2,3-diaminopropióno vá
N-ethylglycin
3-(2-thienyl)alanin ' N-methylglycin N-methylisoleucin.
6-N-meťhyllysin
N-methylvalin norvalin ' norleucin .
ornithin_ kyselina 11-aminoundekanová.
Pod pojmem ochranné -.skupiny aminokyselin se zde rozumí vhodné skupiny, pomocí kterých jsou chráněny funkčnískupiny bočních . řetězců aminokyselinových zbytků' (viz λ například T.W.Greene, . P.G.M.Wuts, , Protective Groups in
Organic Synthesis, 2.vyd., John Wiley and Sons, New· York, 1991).
Hlavně se používají tyto ochranné skupiny aminokyselin:
terč.butyloxykarbonylová skupina (BOC), '9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina (Fmoc), benzyloxykarbonylová skupina (Z),
2-(3,5-dimethoxyfenyl)prop-2-yloxykarbonylová skupina(Ddz), ·· ·· ······ ·· · • · · · ·' · · · · ·· . . · 9 methylová skupina,·.· terč.butylová skupina, tritylová skupina a.
’ S-terc.butylová skupina. ..
Pro lékařské použití jsou obzvláště · vhodné
,. farmaceuticky přijatelné solí vzhledem k. tomu, že mají ve srovnání s výchozími sloučeninami ,..· popřípadě bázemi vyšší
- -rozpustnost ve vodě'. Tyto soli, musí mít . farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky r , ’ přijatelnými adíčnimi solemi- sloučenin podle vynálezu s r· * kyselinami jsou soli .anorganických kyselin, jakými jsou· ’ . ' například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina . fosforečná, kyselina metáfošforečná, kyselina , . '-dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, jakož i soli organických kyselin,' jakými jsou;například kyselina octová, kyselina ' benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová,· kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina', glukonová, , kyselina glykolová, ‘ .kyselina . isothionová, . kyselina . mléčná, kyselina . laktobionová1, kyselina. maleinová, kyselina '·' jablečná, kyselina ... methansulf’onová, kyselina ' . jantarová, . kyselina p-toluensplf onová, .. kyselina vinná a,· kyselina
·. trif luoroctová. Pro lékařské.’ účely, se obzvláště· výhodně .používá sůl kyseliny chlorovodíkové. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bázickými solemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (například sodné -soli a draselné soli) a n i- . soli kovů, alkalických zemin (horečnaté soli a vápenaté, soli) ., ' -.'·....
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem patří rovněž do rozsahu vynálezu, jako potřebné meziprodukty pro přípravu nebo čistění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a pro použití při neterapeutických aplikacích , například -při aplikacích in-vitro.
• · ·· »·♦··· ·· · ····««····· ··· · · « ··'· *······ · ♦ · · · ·········· ··.··· > ÍO .
•Zde použitý výraz fyšiologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, například ester, který.jě schopen při podáni savci, například člověkovi, 'vytvořit (přímo nebo nepřímo) sloučeninu obecného vzorce I nebo její aktivní metabolit. ’ . ,K fyziologicky, funkčním . derivátům se počítají také prekurzory sloučenin podle vynálezu. Takové prekurzory mohou být metabolizovány in-viyo na sloučeniny podle vynálezu.. Tyto prekurzory mohou být samotné/ farmakologicky účinné nebo jsou fařmakologicky neúčinné. !
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v rozličných polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny .takové polymorfní formy sloučenin podlé vynálezu spadají do rámce vynálezu, a jako, takové představuj.! další předmět vynálezu. <
Dále použité odkazy na sloučeninu nebo sloučeniny obecného . vzorce ' I se., vztahují; jak na výše' popsané sloučeniny, obecného vzorce I, ta'k i ha jejich soli, solváty. a fyziologicky funkční deriváty'.
·· Požadované množství sloučeniny- obecného, vzorce I,. které jé nezbytné k dosažení žádoucího .biologického účinku, 'je závislé na celé řadě faktorů, například na použité.· specické «;> ' sloučenině obecného vzorce I, na zamýšleném použití, na způsobu'podání a na klinickém/ stavu- pacienta . Obecně leží-’ denní . dávka, v rozmezí od 0,1 mg do 10.0 mg (typicky v ' rozmezí od 0,1 mg do 50 mg) na den a kilogram tělesné 'hmotnosti pacienta, například v rozmezí od 0,1 . do ,10 mg/kg/den. Tablety nebo kapsle mohou například obsahovat od 0,01 do 100 mg, typicky od 0,02 do 50 mg účinné látky. V případě farmaceuticky přijatelných solí vztahují se výše uvedené hmotnostní údaje na hmotnost aminopropanolového ···· φφφ φ φ φ φφφ φ φ · ·
iontu odvozeného od dané soli.
' Za /účelem profylaxe nebo léčeni výše uvedených stavů mohou' být sloučeniny obecného vzorce I použity samotné, avšak výhodně jsou formulovány společně s farmaceuticky přijatelným 'nosičem . do formy farmaceutické kombinace. Použitý nosič musí/být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami kompozice a není •škodlivý pro zdraví pacienta. Tento nosič, může být, pevná látka nebo kapalina anebo obojů avjer výhodně formulován s účinnou sloučeninou do jednotkové dávkové formy, jakou je například tableta, která může obsahovat 0,05 áž 95 % hmotn. účinné. sloučeniny. Ve farmaceutické kompozici .mohou být přítomné také další farmaceuticky aktivní' látky, včetně dalších sloučenin obecného vzorce I.
· Farmaceutické- kompozice ' podle vynálezu mohou být připravený metodami ..známými ve farmaceutickém průmyslu, které v podstatě spočívají v tom, . že .se .účinné sloučeny smísí s farmaceuticky přijatelnými nosičovými . látkami nebo/a pomocnými látkami.
Farmaceutickými' kompozicemi podle vynálezu jsou takové kompozice, které jsou vhodné prď orální nebo perorální (například .sublingvální) podání, i když- ten nejvhodnější způsob podání budě v každém jednotlivém případě záviset na druhu a závažnosti stavu, který má být· léčen, a ’ na .typu použité sloučeniny obecného vzorce I., Do rozsahu vynálezu patří také dražeované formulace a dražeované formulace s prolongovaným- uvolňováním účinné látky. Výhodné jsou formulace, které jsou odolné . vůči účinku kyselin.' a žaludečních šťáv. Vhodné materiály pro povlaky odolné pro.ti účinku žaludečních šťáv . zahrnují acetát-ftalát celulózy, pólyvínylacetát-ftalát, hydroxypropylmethylcelulosoftalát a aniontové polymery kyseliny' methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.
·
být v separátnic-h jednotkách, jakými jsou, například, kapsle, oplatkové kapsle, cucavé tablety nebo tablety, které obsahují vždy určité množství sloučeniny ’ obecného vzorce . I, nebo mohou být ve formě prášku, granulátu, roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině anebove formě emulze typu olej-ve-vodě nebo typu voda-v-oleji?
Tyto kompozice mohou být, jak již bylo uvedeno, připraveny každou -vhodnou farmaceutickou metodou, která- obsahuje stupeň, ve.kterém se účinná látka a.nosič rfkterý může být tvořen jednou nébo více dodatečnými složkami) uvedou do vzájemného styku. Obecně se uvedené kompozice připraví rovnoměrným a homogenním, smí šením účinné látky s kapalným nebo/a jemně zrněným pevným nosičem,' načež se získaný .produkt případně formuje. Takto může být například·tableta připravena tak, že se. prášek nebo granulát sloučeniny obecného vzorce I slisuje nebo formuje případně společně' s jednou nebo více dodatečnými složkami. Lisované tablety, mohou být připraveny tabletováním ve vhodném tabletovacím stroji sloučeniny obecného vzorce I v tekoucí formě, jakou . je například prášek nebo granulát, . po případném smíšení . s. pojivém, maziven, inertním .ředidlem neb©/a jedním nebo několika povrchově aktivními činidly neb.o dispergačními činidly. Formované tablety mohou být připravený/formováním ve vhodném stroji práškové sloučeniny obecného vzorce I zvlhčené inertním kapalnými ředidlem.
Farmaceutické kompozice, které jsou vhodné pro perorální (sublingvální) podání, zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeninu obecného- vzorce I· společně s chuťovou látkou, kterou je obvykle sac.haróza a arabská guma nebo tragant, a pastilky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I v inertním základu, jakým je například želatina a glycerin nebo’sacharóza a arabská guma.
Předmětem vynálezu jsou dále jak směsi izomerů obecného • ·
vzorce I, tak ř čisté diastereomery obecného vzorce i.
Vynález se dále týká způsobu přípravy propanolaminových derivátů, obecného vzorce I. Příprava těchto sloučenin .se provádí podle následujicího.reakčního schématu:
i ·· ·· 44 4444 444 ••••••• 4 444 • ••4 4 4 444 • · · 4 4 4 4 4 · 4 44 • · ·♦· · «4· • ••4 44. ·· 4· 44···
...,. ·. · 14, ;' ' : ' ' ' ' ' '
Jak je zřejmé z uvedeného reakčního schématu, spočívá podstata způsobu' přípravy sloučenin obecného vzorce I v '4 tom, že R -substituované iminy, ve kterých R má význam uvedený pro obecný vzorec I,. se připraví s aminů typu II a aldehydů typu III. .Za tím účelem se .například amin II a aldehyd III uvedou v reakci, (a) jako takové nebo případně· ve vhodném^ rozpouštědle, jakým je éthanol, toluen nebo kyselina octová, .v nepřítomnosti .nebo ..přítomnosti kyseliny, jakou je například kyselina p-toluen.sulf onová, á při teplotě 20. až 150 °C. . \ £ - · 1 Keto-sloučeniny vzorce Vil substituované zbytky R a z z
R , ktere mají významy uvedene pro obecný vzorec/Ί, se ·. připraví způsoby popsanými v literatuře nebo způsoby, které představují modifikace uvedených způsobů. Za tím účelem Se například pikolinový derivát V metaluje vhodnou, bází, jakou je například n-butyllithium, načež., se uvede v reakci (b) v. tetrahydrofuranu nebo v jiném . vhodném . rozpouštědle - s Odpovídajícím derivátem karboxylové' kyseliny ' VI, jakým je. například alkylamid karboxylové' kyseliny nebo, ester karboxylové kyseliny (zbytek X), při teplotě.mezi -80 a 20 , ' °c.· ., . ' ; . . ,' \
Sloučeniny typu VIII se získají, tak, že se uvedou v; reakci iminy typu IV a ketony typu VII., substituované
4 ··._.
.zbytky R , R' a R , které.mají významy . uvedené .pro obecný vzorec' I. Tato reakce ,(c) může být’ například provedena <, · smíšením obou sloučenin bez rozpouštědla a následným, zahřátím nebo ve vhodném . rozpouštědle',· jakým je í.· methylenchlorid, ethanol,· toluen, diglym nebo tetradekan, při teplotě 20 až 150 °C.
Racemické sloučeniny typu VIII se rozdělí (d) pomocí ..chirální kyseliny (například pomocí kyseliny kamfanové, kyseliny penta-acetylglukonové, kyseliny kafr-10-sUlfonové, kyseliny O-methylmandlové nebo kyseliny mléčné, na čisté
1'5 diastereoméry typu IX a X.krystalizaci nebo chromatografií.
Kéto-sloučeniny typu IX nebo X se redukuji (e) ve vhodném rozpouštědle, · jakým je například ..methanol, tetráhydrofuran nebo směs' tetrahydřofuranu'a vody, pomoci borohydridu'sodného (NaBH4) nebo jiného vhodného redukčního' činidla při teplotě -30 až 40 °C na hydroxy-sloučeniny typu XI, přičemž tyto sloučeniny mohou, být substituované zbytky '12 4 .R , R a R , které mají významy uvedené pro obecný vzorec * . ' ' ' • . Chirální kyselina se odštěpí (f) ve . vhodném rozpouštědle, jakým je například methanol, ethanol, tetrahydrofuran nebo, směs tetrahydrofuranu a /vody, za bazických nebo kyselých, podmínek, například v přítomnosti KOH-, NaOH nebo HC1Potom se nitro-skupina redukuje na ./ ’ aminovou skupinu za použití způsobů popsaných v literatuře ‘ i 2 4 •azískají se sloučeniny.typu XII se zbytky R , R a R .
; Amino-sloučeniny typu XII se uvedou v reakci (g) ,s .alkyl- nebo acylzbytky R3-Z-Y, ve kterých Y znamená ?. odlučitelnou skupinu/· za použití způsobů popsaných v literatuře, ,.čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I. Když se jako alkyl- nebo acylzbytek použije zbytek- X-Z-Y, . ve ktprém . X znamená ochrannou 'skupinu, ; získají se meziproduktové sloučeniny, které mohou být uvedeny v reakci (h) s dalšími alkyl- a acylzbytky R3-Y za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
f- . Sloučeniny obecného vzorce I. a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky -funkční deriváty představují ideální léčiva pro léčení poruch metabolismu lipidů, zejména pro léčení hyperlipidemie. Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž vhodné pro ovlivnění hladiny .^cholesterolu v krevním séru, jakož i pro prevenci a léčení arteriosklerotíckých stavů. Tyto sloučeniny mohou být také
případně podávány v . kombinaci se . statiny, jakými jsou například simvastatin, fluvas.tatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatin nebo atorvastin.
Následující testy dokládají farmakologickou účinnost' sloučenin podle vynálezu'. '
Studium biologických účinků sloučenin podle vynálezu bylo provedeno na základě stanovení inhibice absorpce [ 3H]--taurocholátu v ' membránových -měchýřcích -řásněné vystýlky kyčelníku králíků.. Tento inhibiční test byl proveden následujícím způsobem.
1. Příprava, /membránových měchýřků řásněné vystýlky kyčelníku králíků ' . ' .Příprava membránových měchýřků řásněné vystýlky ze / střevních buněk tenkého střeva byla provedena tak zvanou
Mg2-srážecí metodou. Králičí samečkové (Neuseeland,- tělesná hmotnost 2 až 2,5 kg) byli usmrcení intravenózní. injekcí 0,5 ml produktu T61, . což/' je vodný roztok 2,5 ' mg tetrakain-HCl, 100 mg embutramidu a 25 mg mebezoniumj odidu,. Zvířatům bylo vyjmuto tenké .střevo, které bylo potom propláchnuto ledově chladným fyziologickým roztokem. K přípravě membránových . měchýřků -řásněné vystýlky bylo použito koncových sedm desetin tenkého střeva (měřeno v orál-rektálním směru, t.j. koncový kyčelník,'který obsahuje p aktivní na NaT závislý transportní systém kyseliny žlučové). Střeva se potom v umělohmotných sáčcích zmrazí v kapalném dusíku při teplotě- -80 °C. Za účelem přípravy membránových měchýřků byla zmražená střeva rozmražena na vodní lázni s teplorou 30 °C. Sliznice střeva byla seškrábána a -suspendována v 60 ml ledově chladného Tris/HCl-pufru (pH 7,1): 300 nM mannitu, 5mM EGTA, 10' mg/1 ·· • ··«··· ·· · • · · ·_···· ······· ··-··.· • ·· ··· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··· '· / . 17 f enylmethyl-sulf onylchloridu, 1 mg/1 trypsinové.ho inhibitoru -z fazolových bobů. (32 . U/mg) , 0,5 mg/1 trypsinového inhibitoru .z hovězích plic (193 U/mg), 5 mg/1 bacitracinu. Po zředění 300 ml ledově čhládné destilované vody se směs homogenizuje za použití mixéru Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, Spolková republika Německo) po‘ dobu 3 minut při 75% výkonu mixéru ' a za chlazení ledem. Po přidáni 3 ml 1M roztoku''- chloridu horečnatého (koncová koncentrace 10 mM) se směs ponechá stát přesně po dobu 1 minuty při teplotě 0 °C. Po přidání· iontů Mg+ agregují a srážejí se buněčné membrány s výjimkou mebrán řásněné ΪΦ.
vystylky. Po. 15 minutovém opdstředění při.'3000 x g (5000 otáček' za minutu, .SS-34-rotor) byl sediment- odstraněn a supernatant, který obsahuje membrány řásněné vystýlky, byl ods.třeďován po dobu 30 minut při 48000 x g (20000 otáček za . minutu, SS-3.4-rotor). Supernatant byl odveden a sediment ' byl opětovně suspendován v 60. ml 12 nM Tris/HCl-pufru (pH 7,1):. 60 mM mannitu, 5mM EGTA za.použití Potter-Elvejhemova ) homogenizátoru (Braun, Melsungen, . 900. otáček za minutu) .. Po přidání 0,1 1M roztoku chloridu horečnatého a 15 minutové inkubační době při teplotě0 . °C.byla získaná směs opětovně. ” . odstřeďována .po dobu 15 minut při 3000 x g. Supernatant byl potom znovu odstřeďován po. dobu 30. minut při 48000 x- g (20000 otáček za minutu, SS-34-rotor).. Sediment , byl potom vyjmut 30 ml 10 mM Tris/Hepes-pufru (pH 7,4):300 mM mannitu a získaná směs byla potom opětovně suspendována až k dosažení homogeniho. ' stavu v . Potter-Elvejhemově v homogenizátoru·při 1000 otáčkách za minutu. Po 30 minutách odstreďováni· při 48000 x g (20000 otáček za minutu, p SS-34-rotor) byl sediment vyjmut v ' 0,5 až . 2 ml
Tris-Hepes-pufru (pH 7,4):280 nM mannitu ' . (koncová koncentrace 2.0 mg/ml) · a resuspendován pomocí tuberkulinové injekční stříkačky s kalibrem jehly 27.. Měchýřky byl'y buď bezprostředně po ukončení přípravy použity pro transportní studii nebo byly přechovávány ve 4 mg podílech při teplotě -196 °C v kapalném dusíku.
·· ·· ·· ···· ·· · • · · · · · · · · · · ······· · · · · · • · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ···
2... Inhibice Na+-závislé absorpce [3H] -taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku
Absorpce substrátu do výše popsaných membránových měchýřků řásněné vystýlky, byla stanovena pomocí tak. zvané membránové filtrační techniky. 10 mikrolitrů suspenze’ měchýřků (100 mikrogramů proteinu) bylo ve formě kapky odpipetováno na stěnu polystyrénové 'inkubačni trubičky. (11 x 70. mm), která obsahuje inkubačni médium s odpovídajícími ligandy (90 mikrolitrů). Toto inkubačni médium obsahuje 0,75 mikrolitru = 0,75 pCi[ 3H (G) ]-taurocholátu (specifická, aktivita: 2,1 Ci/mMol), 0,;5 mikrolitrů lOmM taurocholátu,
8,75 mikrolitru sodík-transportního pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4),.100 mM mannitu,. 100 mM NaCl) (Na-T-P), popřípadě 8,75 ’ mikrolitru drasiík-transportního pufru . (10 . mM
Tris/Hepes- (pH 7,4.),. 100 mM mannitu,.100 mM KC1) (K-T-P) a 80 mikrolitrů příslušného inhibitořového roztoku, který je podle typu experimentu rozpuštěn' v Na-T-pufru, popřípadě v' K-T-pufru. Inkubačni médium bylo ...zfiltrováno . skrze polyvínylidenfluoridový membránový filtr . (SYHVLO 4NS, 0,45. mikrometru, 4 mm 0, Millipore,: Eschborn, * Spolková republika . Německo).., . Smíšením měchýřků s inkubačním médiem. bylo nastartováno-. měření transportu. Koncentrace taurocholátu v inkubačni vsázce činila 50 μΜ. Po uplynutí požadované inkubačni doby., (obvykle 1 minuta) byl transport přerušen přidáním 1 ml ledově chladného, ukončovacího roztoku (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 150 mM KC.l) '.· Vzniklá směs byla potom ihned odsáta při tlaku. 2,5 až 3,5 kPa přes membránový filtr z. nitrátu celulózy. (ME 25.,. 0,45 mikrometru, průměr. 25 mm, Schleicher'und Schuell, Spolková republika Německo). Filtr byl potom promyt 5 ml ledově chladného ukončovacího roztoku. <
Ža účelem měření radioaktivně .značeného taurocholátu byl membránový filtr rozpuštěn za použití 4 ml scintilátoru Quickszint 361 (Zinsser'. Analytik GmbH, Frankfurt, Deutschland) a radioaktivita roztoku byla změřena • · ·* - ······ ·· · ····<·«···· ···········« • · ······» ···· ·· ·· ·· r· ··· . . . ‘ 19 kapalinovým scintilačním měřením v zařízeni TriČarb 2500 (Canberra Packard GMBH, Frankfurt, .Spolková republika Německo. Naměřené hodnoty byly získané po . kalibraci přístroje pomocí standardních vzorků a po korekci případně se vyskytující chemiluminiscence jako rpm . (rozklady za minutu). Kontrolní hodnoty byly byly stanoveny v.Na-T-P a v' K-T-P. Rozdíl mezi absorpcí v Na-T-P a K-T-P · představuje Na+-závislý transportní podíl. Jako IC::. byla označena ta koncentrace inhibitoru, při které byl.inhibován NaT-závislý transportní podíl o 50 % , vztaženo na kontrolní'stanovení.
Farmakologická data .zahrnuj i testovou sérii, v rámci které byla zkoumána interakce sloučenin podle vynálezu s in-testinálním transportním systémem kyseliny žlučové v koncové části tenkého střeva. Výsledky jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 1.
Tabulka 1 ukazuje naměřené hodnoty (biolog.test) inhibice . absorpce [3H] -taurocholátu v /membránových měchýř.cích řásněné vystýlky kyčelníku u králíků. Uvedeny jsou kvo'cienty . z hodnot IC50Na referenční látky, ..kterou je taurochenodesqxychplát ( -CDC) , a z přis lušné, ~e.stcvané látky.
Tabulka
Ó) _ σ> CO o co co- CO o σι ' 00
Ο <Λ co m «— . c UD QO CM CM
‘ΤΤ Φ α η . • o‘ ’O r— o o
. V X L- • ’-r- X L-. p L-.
-i- -r — + . — -r -r -ř + - -4-
ω Z Σ s s s s ZE 5
ID ΤΓ ΌΓ co CO UO ΤΓ 'T
Cl ťr o <-O co CO CM co cm co
T— , T~ a · co co uo s •y— o co
•co. • r- •S- O · c* >- 02
• >*> _
CM co o CM Uf) tc 04 O
CT co. co. co •r- cn . o CO CD C- ' I
CO : co o ΤΓ co . -v- . CD ·
ο — t— 5— σι CO - co . CD C- . T— o 00
φ η CO r^- CO Λ- o r*- C- CD
ΟΓ OS
ν α ťN .Ή
> -U O ó O ' ó. ó a •ó o ó O
ν 1 Γ* U3 Zi cn •r Ml uÝ un ui uf! un
C £ : Z z z Z Z Z z z Z z
ο . c ' <z» ,»r cn o r- *Λ
r-4 L T~ ,T · . χ ! - χ χ
F T m ΓΊ yr cn •«r m n n
ω >- O ω ω . •O o ω ω . p . o . o,
7 + o O ó o o o o <0 o ' o
<— r~ \ s“* r- r~ r- r~ r“ x:
Z χ . V C c
ct -Z- o O o O O o o,. o O o
-▼ cr 22 z '22 . 22 . Z ' v; X 22
. 'T A A
M o ... CL ' <Λ c cu c_ 8 r~4 >-4- i—H o :... p c . ó...... o a ...o.... P - Q ··. p 6..... ω 1 . t0._ o
—J .-. o1 (Λ ¢71 — - — r·» · <0 cn
. <0 t CN Φ 40 · £ d) <N <N ΓΜ ÍN CN X 04 X
JZ. p o ~ Q ω ω O O o o
CL . c-I
T“ 44 — -X ' -r -r- -r ~r -r
v- ž 1 o —x >N. Z o z z z z z ,z
1 1
r-i >,·
>1 4-J
-U o
nová nová '<ú r- ' 8 CO A o Π3 1 o • í> 0 '£ 0 0 ová '(0 > 0
,-n z luko o λ: o ·—-J Lukoi I 03’ z ÍO 4-> . C c 0 44 □ c Ό 44 □ úkon c 0 >4 0 c 0 X o
Cn Cn cn íL Sl r·-4 Cr> r—j Cr> í—( σ> r~4 Cn σ'
- - · -gg Kyselina Kyselina Kyselina Kyselin < glukůnovi Kyselina glukonov; 1 Kyselina Kyselina Kyselina Kyselina Kyselina
<ů
»“1
34 ' UO co co o o 04 CO
>L(
CU '·
ό θ' '£ (Λ 05 J-r 0,23 - 0.19 čo oo o’ CN *00 tyCM* CM CO· O“ - 0.26
i .
-L. -U -L·· ' J- — .- _L_ ,-i— 2r V
-r •ř· + -¼ T +· 4-
co 2 s- 2 2 2 5 2 2 2
2 m- ΛΓ) cn d co . ty- M m co
ΤΓ 0 tt a. . CM 0' CO' co co TF TF
>- r co. ΤΓ 0 • r- 0 CM cn - CO xr tn
.co CO . ty- ty- . r- a a co ty- 1^. ω.
_ ' _ _ _ __ ,
CO • ťt . 0 CN •d CD co CM ty- ' xr co
ty- ty- . ω . C5 ' 05 a 0 ty- 05 05 L ao
co 05 co - ty* T- cd : ' a ty- ty-. CO CO
0 Φ ty* CJD N co (* 0 CN .co m Μ- ID .
co CO ty- r- ty* C3 co co ty- ty- co
10 —' . • —
0 0
N c 33 0O <3D 33 33 . . e 33 » r— -
> JD 0 0 0 O 0 0 q 0 0 0 0
Ή E z z z z z z z , z 2Γ z z
C j— .-n n -Λ — “ . Ul <05 CT
r-É . T *r~ T“ -r -7- -r- 'i· · z
Q cň CN cn n ΓΝ 05
ω co co co. CO . co . co CO co c5~' Q. CO
Ň . 0 O 0 0 - Q ' v 0 0 ,0 0 , 0 0
-7- x: JO í” .JO JO
«η Z í— C C ~F* T~* U- - c
Cl 0 0 0 .0 0 0 O 0 0 . 0 0
’Τ . (
/*y* T “ř -r “7* 7“ ~~ *»·
- ’ .·
INI Q. O . 1 0 co J ON 1 0 0 ...0 co ... JO. Q. .. C co ~Q-·. l - 0 co
'T <s <Λ ΓΜ 2 .. K ό ó ó
CM ΓΜ T~ CM T ΓΜ CN CM <^4 . c·. O. , i co q
q q q E co. CO q ó 0* 0. . 0
ó ó 0 ó / ó. 0’ Q “T- >
z co - co i co Ί co . .0 1 q q q . co q
'05 '
>
0
c í
0
cn X
X . p . c
θ’ c ’É
. 05 C •H c. (ϋ amin c MÚ c . · <Ú c tú c Π5 ω 0 c c Glycerina
0) cn. p 5 3 0 st O' <—( 0 Gluk p 0 p 0 x □ ř—i 0 0 0 oc · p .0
’ J
05
Λί ' M id co ty- 0 05 0 CN co M“
Ή T— T- CM. CN CN CN CN '
iU
CU
CD' OJ CO • OJ CD
o <n r- U0- rr ’ O
ώ <D ·'. o a'
_ w
_L_ J— _L· T*- -ζ— -r· — ^L., Γ L
4- -ř , ·* -U -r •ř
ω S s Σ 5 s s s s
CD T T“ LO ' co n LO . LO cn cn O-
r^· v ' . a 1— T— CD t— cn O- co <0
r-- o* co - OJ co LO r- 03 V” O* 03
XT CO CO o- co co o- . co r*. · o
-LO o* LO LO LO · O . OJ ' •V- O '
LO C3 CO 00 co O- σι CD CO CD . • T“
0 ω U( 0 N co n ai o o co c. T“ - CO cn co
4-1 o* O- KO OJ co . LO ' O- co. CO
ω . ΤΓ CO co o- co co o- C0 r*. CD
bno . co · ‘<Z> co co 'S ΓΊ
> Λ *r n • <0 o cn CY φ <X3' o ó
o o o o o o o - o O cíl un
f-5 τ crt <n co -r -r T T X X
c z z z z z Z z z z Ll_ u_
r—í TT a -r o τ • 10 <0 ▼ *T
g Q τ' η- ' -r- T -7“ “Γ -r
E cn cO •71 un -r <n
ω cn <n n n -T ’Τ . cn -r cn
O o cj . o CD CJ O O O •O CJ
Ň o o O o O c . o o o o o
-r JZ r~ -C - t— r* zz r· r“
íH z c c T -t* Z1 M— σ -c
o O o O o o o o O ' O O
-r ct X X ' -.. X — — X U- có u. 1 LO
Q
; NÍ - c - O ,.-Q - CJ - - > · - “o- ó
cj cj o □_ n o. CJ co <J o 1
‘ -J o ' !_ o
T (C« , CJ CJ ω -Z o CM CM
o ω ť— ΓΜ ru ? -r τ CM O o
‘T t c_ CJ ČJ cj c_r
1 z . z ř ' Ó o • ó Ó ' ó . z z 1
1
>1 +J OJ
>aj > xfÚ > c Ή • χίϋ' *·>, o OJ
0 o o o 15 A)
c c c cn Y
z gluko gluko 0 . AC □ ’ r—1 CD AC ' J '<D OJ > glukor penta-
rt O < cm O 1 TM o l CM O Lna nj c rú c est ono <0 CO C MÚ 05 > C O
HO-S HO-S HO-S HO-S Kyselí Kyselj •Kyselí Methyl glukur Glukóz Kyselí Kyselil glukon<
*ϋ
r-H S/ ’ CD co O- 00 CD o 04 cn xr cn
Ή CM OJ 04 CM CM cn Cl CO cn cn cn
>J-4 |
£k 1 1
····
Qiolg. Test >
1 Τ ' X
4- +' ' + Ť -r Ψ 4-
ω ζ> Σ ζ> Σ Σ Σ
S m ιή ω ω ΓΊ cn
co ο co C0 ' οο ιη
ιη ιη ω ω ' - ο 00 η
Γ*- σ> C3 ω Γ'*· m
α' . '__
CM 04 ▼Τ r— ω ιΓ) Τ—
σ> ο , CD ό • ’-Ο
o <D Γ“- r- 00 00 Γ*» ΧΓ
+J tri ιη (Ο C0 . ο 00 ο
. ω Γ*** Ο-. σ> σ> <0 >- un
0 N ο C +J η η X
> 03 ·— α <0
y- Ο ο ο. Ο Ο ο Ο
Ή m U1 W1 ui ·
C ζ ζ ζ . ζ ζ Ζ · ζ
U1 «1 «Λ U1 · <0 r- Α»
*Τ~, X Τ τ Τ” X . ! |
ω . rr ΤΓ U*) £ί <η Τ
CJ ω Ο ω ο ' ω ω .
» ΓΜ 1 cu 03 03 03 θ' ο ’ Ο
τ · — 1 u_ — Ui. ,sz £Ζ
η ' 02 ζ -φ ζ> <ϋ □_ φ ζ> 03 CL δ δ — ;ο
*r £Χ X X X χ •·Χ X ,
ό ο. Ο _ - Ο - - -ο
Ν4 ο α ω , Ο ο
ο ο ο ο ,ο .
ΓΜ ΓΜ ř*M Τ ΓΜ X Α4 δ
Ο Ο ω CJ ω ο t
“γ . ’-γ-’
Τ η- -τ' Τ -τ
ζ ζ ζ > · ζ . 3 ζ ω.
J. r—1 I 03 03
>1 >1 •Ν Ν
-Ρ 4-> Ό ' 0
Φ ο - +J 4J .
η 02 úkonová úkonová C0 ό I Π3 Ρ C Ο 03 ό 1 03 -Ρ ' C CU οχ: 0 ϊ 1 -gulohep 1 I
r—ί ,—ΐ- • φ d) Α
Cr> tň & & | I Á
03 OJ '<ϋ «5 > '03 03 > 0 0 • Μ 1
C c C ο C ο Φ ' Φ rt 1
•Η • Ή -Η C -Η C υ 0
·—! ο ω >, • /—ι ο U) >Ί ♦—ι ο Φ Λ< ω 3 >ι^Η ysel luko >1 σ» 1 >1 ·—-( · CP I CM ! Ο i
»Χι η’μ « σ> « σ ώ Q
Ό
05 1
f—i <ό - ο- αο σ> ο ,— , 1 CN |
CQ <Ώ m Π ττ !
>Ui ι·
- CU i
Tabulka
i- ml.V) 2-.ί ·ί ir CN. o’
j -Sí oj 1 CD F- 5
1
X X X T X X X
4- + + + +
Σ s s s
^r ''T v '’Τ
<Z) b* b- b. b. b b cn
b- b. - b.. b. b b cn
|2 b* b- b fb b b b-
.
ώ cn σ> cr> cn cn O
Γ) — cd co CD cd . CD <d‘ cn cn
fl) U b. b* b fb b b
• u tn b· b- b b- b · b
0 o. N C > -P σι Ο <0 0» ο <0 . σι Ο <0 σ» O <0 ® o 0» o ω o o
'r-l p ζ ζ ζ Z z z <0 z a X
C X «Λ »Λ S a a a
X X X . X X x_
ω,— CD <5 CD cd . CD <D CD .
1 I <- '·
Iso me < Γ“ τ = > —
ο ο ο o O O o
CD ο cd cd CD ω o CD O
Ο ο ο <3 a'
N ——Ν
ΓΜ <N
X X X X ' X ' X X
ο : ω ο CD CD o CD
1 X I X >-·- -*-* .
X v X X . X
ζ ζ ζ z z z. z
'5 '5 •'<ύ '(TJ ' 'CO 'fÚ sfÚ
> > £ -· > _>...
i ο ο 0 o o o 0
C α C c c c c
t · ο 0 0 0 o 0 o
<-» ^4 λ: Λ! Λί λ: . ,***
:CZ D □ Ο □ D 25 □
i I r—fl tr »—1 Cn r—f Cn r—| tr Ή' Cn r~H Cn
rtj (TJ nJ . d •f0 fú <TJ
c c c c c c c
•Η •Η •Η •H
φ- cn >, Φ cn r—j Φ cn >, ysel Φ cn Φ ω.. Φ cn >1
! >χ< * >í
1 L Ss 3s ~>y
! i γ. >x ΤΓ ”>> ΤΓ i Ss v· 1 >x Ý >s Σ 2χ · l
1 ο ο o O o *o 1
b Ν bj N N N
i co 0J (U CTJ Φ G3 N ra
I X X X X X X
ο ο o o o O-·
|<r ω cn cn cn cn cn X
! >> > 3κ >. jx 3> >w
•C- £1 XJ X X x: X
• ω Φ Φ Φ <D Φ Φ
1 Ε Ó Ε Q f“ · c Q E Q E Q E b E a 1 TF .
«1 ιή uS cn ιό ιό
'CO η m cn cn cn CN
σι ττ un CD b * CD O
Qj t ΤΓ V
• ·
cn. ο' ΤΓ CN CD'· !; i'. J
* . .·
22 X ,4- -í- X _L _L_ 22 ~r T“ ' 22
-r •ř +· -r H H • * H 4- + 4-
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
NT ΝΤ ΝΓ CO' <o_ N-_ NT NT NT .04 r— v- CN CN .
cn CO .N-J cn cn NT NT NT NT cn o · o' o' Q Q
cd ο 'T— O o- cn cn co cn CO CN CN
Ν- Ν*· a co co co Ul un '. N*. IfJ un -CO co CO
Cl· δ* 57 O O áo 57 S” G* σΓ čó* <ΞΓ σΓ, 57
(793 η ο co* νΝ- ; cn CO cn co cn O co cn -O’ 00 cn OT ir>. cn cn lO , - CNco n- CN cn in - cn'· m CD CD ao cn o co, . cn o co.
CO CJ CJ .CJ <n cn « cn co ω co CO
Ο Ο ο co o 10· ' o co ó O o . «Λ o Ul o to - o O <Λ o o r» O O
ζ 3 τ- Ζ ιθ un z <o m X Z cn to 22__ z fN CO Z m n· -r z Ul T -r Z ul cn •X ' z m m 22 z •Π*· m X z cO n z.. cn Ul z Ul . Ul Z Ul Ul z Ul cn UJ z Ul .n
— Tr č o T “7” L -L.
ω ·»τ ' <j' cj . cj O cj •v CJ CJ cn CJ v ω <n CJ • r* CJ a -«r CJ •*r CJ O “ <n o 3 CJ .
= = — · r* .= — —· — — cn <n «. — .. =
Ο Ο o O o O
CJ ' Ο- O o » o CJ
_ Ο <3 o o c <s
ΓΜ ΓΜ CN . CN CN
X .i. ť *r 1
ω Ο O y o . CJ .
**-* **-· J-*
T“ T“ T ~r . X * A
ζ Ζ . z z z l -1 ‘ Z « ‘1 1 1 . í t .
1 rH 1 rH t 1—i
ř · > > l >, .
-P -P «-Η 43
<D ra >1 ra -
O o ' . -P o
'05 .'<0 '05 '03 '05 05 ÍQ '03 '03 '01 · '05 '05' 05 NO '05
·> . > > > > < ó- t 1 > > > > > o -0 1 . >
Ο— -θ- 0 O — O — o- 0 - c -O~: —o- -- O 03 o . O .
C. C c c. c 1 3 c C C ' c 1 I c c .
ο 0 0 o 0 íQ 03 0 0 O 0 ,0 o 03 0 0
34 ' 34 ' 34 34 43 43 34 34 34 34 34 1 4-> 34 34
3 3 3 3 3 c C 3 ’ 3 3 3 : 3' 03 C . 3 3
rH »-Η rH rH r~i ra & rH rH i-H 4-4 <v rH r-^
ÍT tn tn tn tn c£ - tn tn tn tn tn c a. tn tn
3 (0 Φ <0 05 05 £ 01 fÚ > 05 05 05 OJ 05 ' &' í> '05 05 > 05 ' 05
C C c C c C o c o C c a c c o c o a c
•Η' ' •Η Ή •H •H - •H c •H c •H •H •H •H •H 03 c M C •H •H .
r— r— 1—i r—· rH rH o rH o rH i-H f—i Ή ^H o rH
<33 Φ ra Φ ra Cl) 34 ra 34 ra CD ra ai .ra ra 0)34 ra O)
ω σι tn ' cn tn Ul 3 U) 3 • ω tn cn . cn ** tn cn 3 ωο ω cn
> >1 >, >» ^ί »—1 ^>N rH > > ·> • Ξ>ί i-H >rH ·>
sc S4 >4 tn 34 tn ¢6 * * . tr CD • ř4
*>> 3^
_ NT NT NT
>Ν >» 1 ( >1 NT >s >> 2X >>
ιό ιό Ύ 3n >N O O O o. , >-> O 3> Ss u? uó 1 lÓ- . up
thiazo ο Ν <5 r- o NI CC ' X o cn 1 3 NI Φ cn 3 N ra isoxaz isoxaz ZBXÓSI isoxaz cn *6 NI cu , O NJ cu X O čn 75 NI 03- o N ra o NI CU O NI CO·; r~ o Ní .5 ‘r-.
>> Ίχ X O ' X o . >. >s >> >> X O X O 3> i 3> 1 *>*
χζ ω ω c. £ ω cn £ r*
ο Φ 0) * 2_ ω Φ Φ <D — <D «1. ai φ Φ Φ
Ε Q Ε α E Q >. c ra >. c • <D E Q E Q £ a E Q Φ E Q >s Φ rc: a E Q E Q c . Q
ΝΓ ' Ν' ιό CL CL ιό. ID ιό ιό 2 ιό 2 <•0 NT NT NT NT
CN CN CN ιό ιό cn cn cn cn m Icn i CN CN CN CN
ο. CN cn nT m co ,co cn O 1 CN cn NT iD
ιη m U) lO m m un iT) CO co co co CO CO
• ·
i CM θ' O CO 1. u s co_ co’ r^. co i — 1 |š j i ! cn i ω jo |
____________________ 1
CN CT. i
π co 2 1
cn >·. CO 1
co a Q
0 0 0 <ZJ '
ca
z z O
ω co ω Z
m cn -r 1
. m Z !
m ω 0 4 1 O !
VI C-! ' • ; c <n 1 i i
0
Q
0
PM .
0
-U
*
1 r-H
+J
Φ
'<0 o
(0
ΛΟ 6 1
c c
0 0 CD
v: .X U
0 □ •C
1—1 (-f 0)
tr Cn Qí 'fC
re <n >
c c c 0
Ή •H c
r—! 1—1
<1) <1J Φ -X
ϋ) U) cn 0
>1
« Cr>
1 3^ 3%
—
<D φ t
e cz 3> :
uó ej ΤΓ
3> 3> 0
c Φ c <D n 1
cí >M >1
XT CM >J
/—· 0 hlo y 0 3.«?!
ω ru φ ru
CO ω OJ <d 2|
X o co X 0 s .21
CO ω có Wi 4-!
CO I r- - co 1
CO 1 i co CO i
• · · · · ·
Test na tvorbu žlučového 1) . ' kčurri. n ku
Testovaná sloučenina Dávka (mg/kg/den) Aplikace ·
Sloučenina z příkla- 100 0,1 % v krmení
du 9 z tabulky 1(-A1) - •
2) Cil teštU:
V rámci tohoto . testu je studována tvorba čholesterol-žlučového kamínku u myši se sklonem k tvorbě žlučových kamínků. ·
3) Metodika '3.1.Pokusná zvířata a. způsob, krmení
Jakožto pokusná zvířata byli pro- tento test použiti myší.. samečkové typu C57L : (Jackšon Laboratoires) s počáteční průměrnou tělesnou hmotností. 2 5 až. -3.0. g. Pokusná - zvířata byla nahodile rozdělena do 4.skupin (n = 10/ skupina. 2 a 3 n ~ 15)'. Myší samečkové byli- od začátku testu krmení, za použití standardního Nager-krmiva (Alt.romin) (skupina 1). nebo lithogenní· diety (Altromin; skupiny 2 až 4), přičemž tato dieta má následující složení: 15 % másla, 1 % cholesterolu, 50 % cukru, 20 % kaseinu, 0,5 % kyseliny cho.lové, 5- % minerálního . mixu, 2,5 % vitaminového mixu, 2 % kukuřičného oleje a doplněno do 100 % kukuřičným. škrobem. Pokusná zvířata byla každý týden zvážena, přičemž spotřeba krmivá byla kontinuálně měřena z rozdílu hmotností krmivá dodaného a krmivá odebraného a ze zjištěné hodnoty -rozdílu byla vypočtena dávka účinné sloučeniny.
9 .
3.2.Finální zkoumání .Po 11, popřípadě 13 týdnech byla odpovídájící'pdkusná zvířata každé skupiny usmrcena, načež jim byly vypreparovány žlučníky. Žlučové kamínky ; nacházející se ve vypreparovaných’ žlučnících byly zdokumentovány. Žlučníkové’ kamínky byly zváženy za účelem stanovení, jejich hmotnosti a současně byly analyzovány žlučníkové ^kamínky ..a žluč za účelem stanovení jejich složení.
•4) Výsledky .
Skupina/ krmivo Dávka (mg/kg/d) Doba testu (týdny) Četnost kamínků. žlučových, (n/n) .
1/Normální krmivo - . 13 0/10
2/Lithogenní dieta 11 5/15
•3/Lithogenní dieta - ' 13 ' . . . 5/15
4/Lithogenní dietaf
sloučenina z pří-
kladu 9 100 13 0/10 .
Z výše .uvedených výsledků je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu výrazně- inhibuji tvorbu žlučových kamínků. Tyto sloučeniny se takto hodí jak pro profylaxi, tak i pro terapii pacientů trpících tvorbou žlučových kamínků·...
Dále budou uvedeny' vzorce některých sloučenin z tabulky 1:
í.
• 4
4 • 4 · 30 '··44 • · ·· • .·· • ··· • ' · • · · · · · • 4 ···4
·· ···· 'V následující části popisu bude vynález blíže1 objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení přičemž, tyto příklady, mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části . ,
Příklady provedení r 1 vynálezu
Příklad Al1 ' (=příklad 9 z tabulky 1)
l.a)
£·
K roztoku 25 g (266 mmolů) 2-aminopyridinu a 40 g (265 . “ ' .·’' * ' ’ ' V’ ·- - - - ' “ '. ....... - · ...... - ....... ... . ...... ·. ·· ~ -mmolů) 2-nitrobenzaldehydu ve 300 ml toluenu se přidá 0,7 g kyseliny p-toluensulfonové a takto získaná směs se zahřívá . x ha teplotu'· varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin: Po ochlazení se odtáhne za. vakua polovina rozpouštědla a reakční. směs se ponechá stát přes noc. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje chladným toluenem a vysuší za vakua. Po · následné rekrystalizaci ze směsi n-heptanu a ethylacetátu v objemovém· poměru. 2 :1 se získá 48,8 g (81- %) iminu. , C12H9N3O2 (227,2) , · · ’ hmotové spektrum (FAB) 228,2 M+H+.
1b)
. ·♦
K roztoku .50 g (0,54 molu) · 2-pikolinu. v 7.70 ml tetrahydrofuranu se při teplotě' -55 °. po kapkách přidá 250 ml n-butyl1 ithia (15 % v hexanu) a získaná směs se-míchá po dobu 10 minut. Potom se reakční směs- zahřeje na teplotu O °C a po dalších 30 minutách .se ochladí na teplotu -55 OC; Potom se k reakční směsi po kapkách pozvolna přidá 77 g (0,52 molu) N,N-dimethylbenamidu v 570 ml tetrahydrofuranu. Po tomto přidání se .reakční směs·, zahřeje. na teplotu místnosti a při této, teplotě se míchá po dobu jedné hodiny. Po . přidání.' 5.00 ml- vody a 35 ml. koncentrované kyseliny chlorovodíkové se organická fáze oddělí a. vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Po vysušení nad 'síranem horečnatým se směs .odpaří za vakua a zbytek po Odpaření se destiuluje za .hlubokého vakua.
Teplota' varu': 136 °C(0,03' kPá, . _ .... _____1.. ..výtěžek: 47,5 g (47 %) ketonu, -‘ C13H11NO <197'2) '' hmotové' spektrum (FAB) 198,1 M+.H+. .'
200 mg (0,89 molu) iminu z příkladu la) a 171 g (0,88 molu) ketonu z příkladu zahřívání na teplotu· lb) se rozpustí v dichlormethanu za varu pod zpětným chladičem. Po rozpuštění eduktu se směs ponéchá vychladnout na teplotu místnosti. Reakční '' roztok se ethylacetátu a. 300 ml . n-heptanu..
potom zředí
Tento, roztok
600 ml se potom zfiltruje přes 500 ml silikagelu pro mžikovou chromatografii uloženého v koloně se skleněnou fritou (1 1) a filtrát se promyje 500 ml směsi n-heptanu. a ethylacetátu v objemovém poměru 1:2. Filtrát se zahustí, přičemž se získá 370 g surového produktu. Surový produkt je tvořen směsí, všech .4 možných stereoisomerů. Dva požadované cis-produkty lc/d se získají krystalízací z ethanolu. Za tím účelem se surový produkt rozpustí v 600 ml ethanolu a získaný roztok se ponechá po dobu dvou dnů stát při teplotě místnosti,, čímž se získá: 190 g . produktu lc/d .. Z . matečného louhu může být po pěti dnech -izolováno dalších 106' 'g produktu lc/ď.Uvedené stereoizoméry se vyskytují v roztoku v rovnováze. Enantíomerrií pár Ic/ld je špatně-rozpustný v ethanolu a krystalizuje z něho, zatímco trans-enantiomerní pár je v ethanolu rozpustný.
Výtěžek: 296;g (79 %) produktu lc/ld ve formě nažloutlých krystalů. ...... ............
C25H20N4°3 (424,2) , hmotové spektrum .(FAB) 425, 1- M+H+. .
o2n g (153 mmolu) chloridu kyseliny (-)-kamfanové (CAMCI, Fluka) se rozpustí v 500 ml methýlenchloridu a získaný roztok se ochladí na .teplotu 10 °C. K tomuto roztoku se. potom přidá 50- ml triethylaminu. . Potom se pozvolna přidá 5.2,3 g (123 mmolů) krystalického ketonu z příkladu Ic/d, přičemž se . dbá toho. , aby reakční téplotanepřestoupila' '20 . °C.' Ukončení reakce. se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (asi 30 'minut). Reakční roztok se potom zředí 500 ml ethylacetátu apromyje.vodou, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a·, zahustí. Organická fáze se zahustí až do okamžiku, kdy započne krystalizace produktu ' lf.' Tento ' produkt se potom odfiltruje, přičemž se získá 32,5 g (44 %) produktu lf ve formě bílého. pevného produktu. Matečný louh se ..zředí 500 ml směsi n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 a. znovu zahustí až ·. do okamžiku, kdy . znovu' započne krystalizace produktu le. Získá se 32 g (44 %) produktu le ve formě bezbarvých-krystalů.
C35H32N4°6 (604,7) , . · ·· , hmotové spektrum (FAB) 605,3 M-H*.
ig.)· ' i.h)
8,5 g (14,1 mmolu) keto-sloučeniny z příkladu le še rozpustí ve 150 ml směsi tetrahydrofuranu 1 a vody ..v objemovém poměru 10:1, načež se k získanému roztoku přidají 2,0 .g (53 mmolů) borohydridu sodného a získaná směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. pH reakční směsi se nastaví na hodnotu 1 2N kyselinou chlorovodíkovou' a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 50 °C. Po ochlazení se pH směsi nastaví 2N NaOH do alkalické oblasti, načež, se směs 2 x extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí až do okamžiku, ' kdy započne krystalizace produktu lg,·, Výtěžek: 3-, 6 g bílých krystalů. Matečný louh se znovu zahustí a může být. izolována druhá frakce produktu lg) . Celkový výtěžekčiní . 6,05 g (71 %) produktu lg. Analogickým způsobem může být zreagován produkt lf, přičemž se získá produkt lh. ve formě' bezbarvých krystalů. Sterochemie. produktu lh byla potvrzena rentgenovou strukturní analýzou poskytující pro produkt lh následující strukturu: ....
Oj • · ··········«· • ······· · ······ ·· ·· ·♦ ··· .3.6
C35H34N4Og (606,7) , ζ· ..hmotové spektrum (FAB) 607,3. M+H+.
lj) ' ' ; ' ' ' , ''
g KOH se rozpustí' v , 500 ml ,ethanolu. K tomuto roztoku se přidá při teplotě místnosti 57 g (94 mmolů) derivátu kyseliny . kamfanové lg, rozpuštěného v -.500 ml . methýlenchloridu. Po. dvou hodinách se roztok, zpracuje ·- vodou, 'přičemž, se získá 4 4,3 g surového produktu. : Tento ' produkt se rozpustí v- 7 50 ml methylenchloriďu a k získanému roztoku se přidá 7,5 g palladia na aktivním uhlí (10%). Po 10 hodonách hydrogenace ustane spotřeba vodíku ---------·— --(spotřebováno - asi 6,5 1). Reakční r o z t okse z filtruje přes . . silikagel a promyje 400' ml ' me.thanolu. · Po 1 odpaření rozpouštědla v rotační odparce se získá 401 g surového, produktu. Tento · surový produkt může být rekrystaližován že směsi ethylacetátu a heptanu, přičemž se získá 25,2 ,g * produktu -li ve formě bezbarvých krystalů. (68 % ve dvou • stupních) . Kromě., toho še z matečného louhu získá. 10 g v. amorfní frakce produktu.li, který má 80 až-90% čistotu.
.C25H24N4O- (396,49), hmotnostní spektrum (FAB) 397,2 M+H+,' ' optickánotáčivost [ ct] 2°D = +59° '(C=l, v methýlenchloridu),.
lj) • · · ·
OAc OAc O O
O Ač OAc
8,0 g. (18,8 mmolu) chloridu kyseliny penta-O-acetyl-D-glukon.ové (Org.Synth. , sv.-5,887) se přidá k suspenzi. 8,0 g (40 mmolů)· kyseliny 11-aminóundekanové (Fluka) ve 150 ml bezvodého .dimethylformamidu. Tato suspenze se intenzivně míchá po dobu 20; hodin při teplotě místnosti·. Potom se ke směsi přidá 500 ml ethylacetatu a. 200· ml vody. .Vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem. Sloučené Organické fáze Se třikrát promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, -zfiltruji a zahusti. Výtěžek: 9,5· g (.86 %) produktu lj ve. formě. bezbarvého oleje.
Chromatografie na ’tenké vrstvě, chromatografická soustava: směs methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného amoniaku 1 v. objemovém poměru 30 :10 : 3,”Rf - 0,8-. ·' . ; ·
C27H43NO13 (589, 6) ·, . · hmotové, spektrum (FAB)· M+H+.
lk)
g (45,8 mmolu) produktu lj a 16 g (40,3 mmolu) produktu lj se rozpustí ve 300 ml dimethylformamidu. K získanému roztoku sé přidá 20 g (61 mmolů) produktu. TOTU • · >.
• · ···· · · • · · (Fluka) , 7 g (50 mmolu) oximu hydr.oxyiminokyanooctové, Fluka) produktu NEM (4-ethylmorfolin) . teplotě se. směs zředí 1000 ml promyje 'vodou.· Organická fáze horečnatým, zfiltruje a zahustí, přečistí mžikovou chromatografické soustavy n-heptanu v objemovém poměru .1:1, (éthybester kyseliny ml (150 mmolu) a
Pojedné hodině při okolní ethylacetátu se vysuší
Zbytek . .chromatograf i i tvořené směsí přičemž . použití a
a třikrát nad ..síranem po zahuštění se za ethylacetátu se získá 37,1 (95 %) produktu lk ve formě amorfního pevného produktu. C52H65N5°13 068,1) , . ' hmotové spektrum (FAB) 968,7 M-H*.
Al ( = přiklad 9 z tabulky 1)
methoxidu sodného se směs ponechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se-, reakční směs neutralizuje methanolem nasyceným chlorovodíkem a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou chromatografií za použití chromatograf ické soustavy tvořené směsí methylenchloridu., methanolu a koncentrovaného amoniaku v objemovém poměru 30:5.:1, přičemž se získá' 24,5’ g (84. %) produktu Al (=příklad 9 z tabulky 1) ve formě amorfního pevného produktu. .. ' · ‘
r' u άτ rx 17 εη ο \
2115 5L'15V q Η ' ν ι , hmotové spektrum (FAB) 758,4 Μ+Η+.
Příklad Α2 (=příklad 23 z tabulky .1)
2a)
10,0 g (25,0 mmolu) produktu li a 13,5 g (50,0 mmolu) kyseliny 11-b.romundekanové - (Fluka).. ... se., rozpustí , -ve 1..10.0 .·, ml dimethylformamidu. Potom se postupně při teplotě 0 °C přidá. 15 g (45,7 mmolu produktu .TOTU (Fluka) a 17 ml (150 mmolu) produktu NEM (,4-ethylmórfolin)'. Po jedné hodině při teplotě , .0 °C se reakční směs . zředí 500 ml ethylacetátu a - třikrát·· promyje 1 vodou., Organická fáze se vysuší nad· síranem hořečnatým,' zfiltruje' a zahustí. Zbytek po hahuštění se přečistí mžikovou chromatografií za. použití chromatografické soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v. objemovém poměru 2:1, přičemž se získá 9,9 g. (62 %) produktu 2a ve formě amorfního pevného produktu.. C3 6H43BrN4°2 ( S4 3,7 ) , hmotové'spektrum FAB) 643, 3 M+H+.·
A2, (=příklad 23 z tabulky 1) . ·
(Fluka) se. směs zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 80 °C . Směs se. potom zředí · 500 ml ethylacetátu' a. třikrát promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek po zahuštění se přečistí mžikovou· chromatografíí ' za . použití chromatografické soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu á koncentrovaného amoniaku v. objemovém .poměru30:5:1, přičemž -se získá· 7,3 g..(65· %) produktu -A24 ve--formě amorfního pevného produktu. ,
C42H57N5O7. (7.43,9), hmotové, spektrum (FAB) 744,4 M+H+.
Příklad A3
3a)
• · · · ·
0 ·
ridin-2-yl-ethanonu
-1 — ( 3 . mothvl i qnyg 7nl — Z1 — vl — 9 — TŮ V — (připraven jako v příkladu. 1b, avšak za použití ethylesteru kyseliny
35-dimethylisóxazolylkarboxylové namísti
N,N-dimethylbenzamidu) se rozpustí ve 1200 .ml horkého ethanolu. K získanému roztoku se při. teplotě, místnosti přidá 96,7- g imiriu z příkladu la. a reakční,. směs se míchá po dobu tří dnů při teplotě místnosti. Po několika hodinách se začne vylučovat nažloutlá sraženina.. Za účelem izolace reakčního produktu se vyloučený pevný podíl odfiltruje. Získá se 118,9. g (63 %) nažloutlých krystalů majících teplotu tání 139 až.140 °C.
C24H21N5°4 (443'5> / ./ hmotové spektrum (FAB) 444,4. (M+H+) .
3b) (.silně nepolární diastéreomer)
117 g- (0,264 molu) ketonu z přikladu 3a se redukuje postupem popsaným v příkladu lg/h za použití borohydridu sodného. Získaný surový produkt.se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v objemovém ; poměru 2:1 jako .mobilní chromatografické fáze. Získá se 76 g (65 %) silně nepolárního diasteromeru majícího teplotu tání 95 ,°C. Kromě toho mohou být izolovány ještě malá množství dalších tří možných diastereomerů.
C24H23N5O4 (445,5) , hmotové spektrum (FAB) (M+H+) .
• · · · nepolárnídrastereomer)
44,5. g. (0,1 molu) .amínoprppanplu z. přikladu 3 b se rozpustí.ve 1500 ml ethanolu, načež sé k.získanému roztoku přidá.při teplotě 20 °C 570' ml 15% vodného roztoku chloridu titanitého. Po ukončeném přídavku se reakční 'směs míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Za účelem zpracování.
se.' reakční: směs, zahustí za sníženého ‘tlaku a. zbytek po zabuštění...' se. uextrahu je ‘směsí .'.dichlormethanu· ?a ...v.ody·· a . potom neutralizuje přidáním hyďrogenuhličitanu sodného, načež se nerozpustný., hydroxid titanitý '.odfiltruje. Po vysušení' organické fáze a zahuštění , za sníženého tlaku s.e zbytek pó. -zahuštění · z f i 1 tr-u j e přes --krátký - -sloupec - sílí kagelu ' za použití mobilní fáze tvořené éthylacetátem. Zbytek po . odehnání elučního činidla vykrystalizuje.při rozmíchání s diethyletherem ve formě bezbarvých krystalu. Získá se 33,2 . g (80 %) bezbarvých krystalů majících teplotu tání 115 °C.. C24H25N5°2 ' ' hmotové spektrum . (FAB) 416,4 (M+H+) . .
3d) (vpříklad 55 z tabulky 2) ' ····
6,2' g (0,015. 'molu) amino-sloučeniny z přikladu 3c (silně nepolární diastereomer, který je zase ve formě enantiomerního páru) se rozpustí ve 100 ml absolutního dimethylformamidu. a k získanému roztoku.se za.míchání.přidá 6,1. g (0,015. molu) ' kyseliny pentaacetyl-D-glukonové (Org. Synth., sv. 5, 887)., 5, 9 g produktu .TOTU . (Flúka) , 2,1 g
Ethylhydroxyiminokyanoacetátu a 5/9 ml N-ethylmorf.olinu,. Reakční směs se potom, míchá po , dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Za účelem zpracování se rozpouštědlo odežene za sníženého· tlaku·· a získaný, surový 'produkt se extrahuje prostřednictvím směsi vody · a dichlormethanu za - použití nasyceného vodného roztoku.uhličitanu sodného. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným a odehnání extrakčního činidla v rotační odparce se' zbytek po odpaření ch.romatogr-afuje; na silikagelu. za použití chromatograf ícké mobilní fáze -tvořené směsí ethylacetátu a· n-heptanu v objemovém poměru 3:1. Získají se oba možné diaster.omery ve formě bezbarvých krystalů:.
nepolární, diastereomer: 3,9 g(31 %),- teplota tání 140 °C, C40H45N5°13 (803,8), hmotové spektrum (FAB) 804,.1. (M+H+) ; ' polární diastereomer: '4,4 g(35 %),teplota tání 204 °C, C40H45N5°i3 (803,8), hmotové spektrum (FAB) 804,1 (M+H+) . >
• · . · ·. ♦ • · · ·
itimolu) . . nepolárního příkladu 3d) diastereomeru syntetizovaného v příkladu 3d) , se zreaguje .podle příkladu Al (reakční doba 1 hodina, reakční produkt ;je- uveden v tabulce 2 jako příklad 58) . Po zahuštění získaný surový „produkt se rozpustí v 80 ml 0,5M' methanoličkoho rozteku chlorovodíku a získaný roztok se' míchá po dobu šesti hodin.
. · při . teplotě místnosti . Roztok se.· potom.;zahustí-'“za sní ženého.....·.·í
Organická , ; sníženého .
získaná v ·enantiomerně čisté- formě (Sloupec-----250x4,6, mobilní fáte tvořená směsí .
objemovém poměru 10:1, čistota- 99,7 být. prokázáno, ze srovnání s z analogické reakce polárního ' tlaku a extrahuje směsí methylenchloridu. a. vody . fáze. se vysuší nad síranem sodným a zahustí, za /tlaku. Získá se 1,8 g (98 %) bezbarvých krystalů, sloučenina -se nachází
CSP-Chira'lpak AD, n-hexanu a ethanolu %, ' (.+ ) -enantiomer)., enantíomerem,který v
což může, rezultuje diastereomeru (příklad 3d). C24H25N5°2 / hmotovyé spektrum (FAB) 416,2 i
φ φ φφφφ
φφ
1', 8 g (4,3 mmolu) enantiomerně čisté sloučeniny z příkladu 3e) se zreaguje analogicky 'jako v příkladu lk) .·
Získá se 3,7. g (86 %) světležlutého oleje., ε5ΛΛ°14 087,1), ' hmotové spektrum ' (FAB) 987,5 (M+H+) . .
3g ,(=příklad 44 z tabulky 2)
3,7 g (3,8 mmolu) acetyl-sloučeniny z příkladu 3f) se deacetyluje podle příkladu Al (reakční doba· 2 hodiny) a zpracuje stejným,způsobem. Po chromatografií na silikagelu za použití. chromatografické . soustavy, 'tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a 33% amoniaku v objemovém poměru 30:10:3 se získá .1,78 g (60 %) bezbarvých krystalů majících teplotu tání 60 °C.
C41H56N6°9 ' hmotové spektrum (FAB) 777,4 (M+H+) .
ΡΙ/ Μγ Ό'

Claims (15)

  1. P. A T E N T O V É
    N Á R O K Y
    1. Sloučeniny, obecného vzorce I ve kterém | R1 ,fenyl, heteroaryl, nesubstituovaný nebo případně substituovaný jedním až· třemi vzájemně nezávislými zbytky,přičemž uvedená aromatická skupina'.nebo, uvedená heteroaromatická skupina může být jednou až třikrát substituována, substituenty. zvolenými z množiny za hrnuj-ící ; fluor, chlor, brom, jod, OH, CF3, -N0.2, CN, (Οχ-Cg) -alkoxy, 0χ-08)-alkyl, NH2, -NH-R9,.. -N (R9) R10 , CHO, -COOH, -COOR11, -(0=0)-R12, (0χ-06)-alkyl-OH, (Οχ-Οθ)-alkyl (-0H)-fenyl, (C1-C6) -alkyl-CF3, (0χ-06) - . alkyl-NO2, (Cx-C6) -alkyl-CN, '(0χ-06) -alkyl-NH2, (C1-Ce) 9 9’10 alkyl-NH-R , .(0χ-06)-alkyl-N (R ) R , (Ο^Οθ)-alkyl-CHO,.
    (C1-C6)-alkyl-COOH,' (0χ-06)-alkyl-COOR11, (,C1-C6)-alkyl(C=O)-R12, -O- íq-Cg)-alkyl-OH, -O-(Οχ-Ο6)-alkyl-CF3,
    -O- (Οχ-Ο6) -alkyl-N02, -O- (Οχ-Ο6) -alkyl-CN, .-O- (Οχ-Ο§) -alkylNH2, -O- (C^-Cg) -alkyl-NH-R9, -O-(q-Cg) -alkyl-N (R9) R10, -O-(Οχ-Ο6)-alkyl-ČHO, -O-(Οχ-Ο6)-alkyl-COOH, -O-(Οχ-Ο6) 47 = i ι,νΐ-rnnn11
    -c\-ic -c i-a i twi - (r=n i -r12 . -N-.sn μ.
    - X-X -g< X- .-/ Z -· -“3'
    -SO2-CH3, -o-(Cx-C6)-alkyl-o-(C1-C6)-alkylfenyl, (Οχ-Ο6)alkylt.hio’ a pyridyl,' přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku, nahrazeno fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methóxy-skupinou nebo, halogenem,
    R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2,
    R3 znamená cukerný zbytek, dicukerný zbytek, tricukerný 'zbytek nebo tetracukerný zbytek, přičemž uvedený cukerný zbytek, dicukerný zbytek,.tricukerný zbytek nebo tetracukerný zbytek je případně jednou nebo vícekrát substituován ochrannou skupiou cukrů, HÓ-SO2~,.
    (HO),-PC-, '
    R - znamena H, -methyl·, F, OMe, .
    9 12
    R až R ' znamenaj í nezávisle' na sobě. H, C^-Cg-alkyl, .
    Z znamená -NH-Co-C1g-alkyl-C=O-,-0-C0-Clg-alkyl-C-O-L -(C=Oj -C1-Clg-alkyl-(C=O)n, zbytek aminokyseliny, v zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny . . nebo zbytek diaminokyseliny. je případně jednou nebo, vícekrát substituován.ochrannou skupinou aminokyseliny, kovalentní vazbu, n znamená. 0 nebo 1, . - .
    m znamená 0 nebo 1, ' jakož i . jejich farmaceuticky přijatelné soli a., jejich | fyziologicky, funkční deriváty.
    i’ ' ' .
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R1 znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftaliminyl, chinoyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, ·· • · ·· · • ·· • · ·' isoxazolyl, isthiazolyl nebo.jejich benzoanelované deriváty, přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny- zahrnující fluor, chlor, brom,.jod, OH, CF3, -N02, CN,
    9 9 10 (C^-Cgi-alkoxý, C1-C8·) -alkyl, NH2, -NH-R, -N(R)R , CHO, -COO.H-, -COOR11, -(C=O)-R12, (C^-Οθ) -alkyl-OH, (q-Cg) -alkyl(-OH) -fenyl·, (C^Cg) -alkyl-CF3, (q-Cg) alkyl-NO2, (C1-Cg) -alkyl-CN, ,(C1-C6) -alkyl-NH2, (q-Cg) Q Q 1 Π alkyl-NH-R ,· (q-Cg)-alkyl-N (R ) R , (q-C6)-alkyl-CHO, (q-C6)-alkyl-COOH, (C -C6)-alkyl-COOR11, (q-Cg)-alkyl(C=O) -R12, -O-(Cx-Cg)-alkyl-OH, -O-(C1-C6) -alkyl-CF3, -O- (C -C ) -alkyl-NO2, -O- (C1-Cg.) -alkyl-CN, -O- (q-Cg) -alkylq 9 10
    NH2, -o-(Cx-Cg) -alkyl-NH-R , -O- (Οχ-Ο6) -alkyl-N (R ) R , · , -O- (Cx-C6) -alkyl-CHO, -O-(.q-C6)-alkyl-COOH, -O-(q-C6) alkyl-COOR11, -O-(q-C6)-alkyl-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2~CH3, -O-(Cr-Cg)-alkyl-O-(Cx-Cg)-alkylfenyl, (q-q). alkylthio a pyridyl, přičemž v alkylových zbytcích může být. jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, a fenyl a pyridyl může být zase jednou substituován methylovou skupinou, methoxy-skupinou nebo, halogenem,
    R2 znamená H, OH, CqOH, OMe, CHO, NH2,
    R3 znamená' cukerný zbytek, dicukerný zbytek, tricukerný zbytek, nebo tetracukerný zbytek, přičemž uvedený.cukerný zbytek, dicukerný zbytek, tricukerný zbytek .nebo té. tracukerný zbytek je případně jednou nebo vícekrát subi stituován jednou·, z ochranných skupinu, cukrů, HO-SO2~, (HO)2-PO-, .
    R4 znamená H, methyl, F, OMe,
    R až R znamenají nezávisle na sobě H, C^-Cg-.alkyl, .Z znamená -NH-C0-C16-alkyl-C=O-, -0-C0-C16-alkyl-C=O- (C=O) m-C1-C1g-alkyl^ (C=O) n, zbytek aminokyseliny, zbytek diaminokyseliny, přičemž zbytek aminokyseliny • · ·♦ · · · · · · ·· * ··· ········ • · · β· · · · · · · · · ········ ' ···· ·· ·· ·· ·· ··· 49 ',, ' nebo zbytek diaminókyseliny,je případně jednou nebo, vícekrát, substituován ochrannou skupinou aminokyseliny, . kovalentní vazbu, ' n znamená 0 nebo 1, m znamená Ό nebo 1, jakož . i . , jejich farmaceuticky' přijatelné, soli a jejich fyziologicky.funkční deriváty. ,
  3. 3.Sloučeniny podle, nároku 1. nebo 2 obecného , vzorce I, ve kterém ,
    R1 znamená fenyl, pyridyl, tjienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl,' kumarinyl, ftaliminyl, · chinoyl,. piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl,.
    isoxaz.olyl, isthiazolyl,· přičemž uvedená aromatická ' . skupina a- uvedené heteroaromatieké skupiny mohou být ;
    . jednou, nebo dvakrát 'substituované substituenty z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH,' CF3, —NO2, ' ' CN, (Cx-C8)-alkoxy, (C^Cg)-alkyl, C3-C6~cykloalkyl, NH2,
    CHO, -COOH, OCF3, .
    R2' znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2, . . ........'.
    RJ znamená cukerný.zbytek, dicukerný. zbytek, přičemž.tento. cukerný zbytek nebo dicukerný zbytek-je případně jédnou nebo vícekrát substituovaný jednou z ochranných skupin cukrů HO-SO2-, (HO)2~PO-,
    R znamená H, methyl, F, OMe, .
    Z znamená -ΝΗ-Οθ-ΟΊg-alkyl-C=O-, -Ó-Cq-C.,5-alkyl-C=O-, .’
    - (C=O) m-C1-C16-alkyl-(C=O) n, kovalentní vazbu, n ' znamená 0 nebo 1, ..'··'··' m znamená 0 nebo 1, . , ·♦ ··»·
    ..jakož i jejich fyziologicky 'přijatelné adiční soli, s .kyselinami.
  4. 4·. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 obecného, vzorce. I, ve kterém . - .
    R1 .znamená fenyl,. thiazolyl, oxazolyl, isoxazo.lyl, přičemž
    - uvedená aromatická skupina nebo uvedené.' heteroaromatické skupiny mohou být:jednou až dvakrát.substituovány‘ .< fluorem, chlorem, bromem, (C,_-C8)-alkylovou skupinou,
    4 R2 .znamená H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2, . '>.
    R3 znamená ' '·
    ·.'· přičemž cukerný zbytek je.případně jednou nebo vícekrát. ...... substituován, jednou z ochranných skupin cukrů,. H0-S02-,
    R znaména H, methyl, F, OMe, . ·.
    Z 'Znamená -NH-C6-C12-al.kyl-C=O-, -O-Cg-C12-alky 1-0=0-·, ' -(C=O)m-C6-C12-alkyl-(C=O)n, ..
    n 'znamená 0 nebo 1,.
    m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky·, přijatelné adiční soli s kyselinami. - ' ..·
  5. 5. Léčivo . obsahující jednu nebo více, sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4.
    • · ·
  6. 6. Léčivo obsahující jednu nebo· více sloučenin podle; jednoho nebo více nároků 1 až 4 a jednu nebo více účinných látek snižujících hladinu lipidů.
  7. 7. Sloučeniny podle.·..jednoho . nebo více nároků 1 až 4 pro’ použití jako léčivo pro profylaxi, nebo léčení poruch metabolismu lipidů. r ,·
  8. 8.. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků . 1 až 4 pro použití jako léčivo pro léčeni hyperlipidemie.
  9. 9. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 ...až 4 pro použití jako ' léčivo . pro profylaxi ./ nebo léčení árteriosklerotických stavů.
  10. 10. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 v . kombinaci s. alespoň - jednou další účinnou látkou snižuj ící . .hladinu lipidů pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo. . -léčení poruch, metabolismu lipidů . ...
  11. 11. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 v . . kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující 1 'hladinu lipidů j.ako léčivo pro léčení hyperlipidemie.
    i . . i ... · o •
  12. 12.· Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 v kombinaci s alespoň·jednou další účinnou látkou snižující hladinu-lipidů pro· použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení árteriosklerotických stavů.
    • Φ . φφφφ více
  13. 13. Způsob výroby léčiva obsahujícího jednu nebo sloučenin podle jednoho nebo více „nároků 1 až 4,'v y z n. a č e n ý ,t i m, že se účinná látka smísí s m, farmaceuticky, vhodným nosičem1 a získaná směs se převede do formy vhodné pro podání. /.
  14. 14. Použití sloučenin podle jednoho, .nebo více nároků 1 až 4 pro výrobu· léčiva, pro· profylaxi . nebo. . léčení .poruch < metabolismu .lipidů. '/
    I · ' '. ’ ' ''
  15. 15. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení hyperlipidemie.'
CZ20011175A 1998-10-02 1999-09-18 Aryl-substituované propanolaminové deriváty a léciva obsahující tyto deriváty CZ299828B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19845405A DE19845405C2 (de) 1998-10-02 1998-10-02 Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011175A3 true CZ20011175A3 (cs) 2001-07-11
CZ299828B6 CZ299828B6 (cs) 2008-12-10

Family

ID=7883186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011175A CZ299828B6 (cs) 1998-10-02 1999-09-18 Aryl-substituované propanolaminové deriváty a léciva obsahující tyto deriváty

Country Status (23)

Country Link
US (4) US6245744B1 (cs)
EP (1) EP1117645B1 (cs)
JP (1) JP3794618B2 (cs)
KR (1) KR100600425B1 (cs)
CN (1) CN1135223C (cs)
AR (1) AR021844A1 (cs)
AT (1) ATE266005T1 (cs)
AU (1) AU757871B2 (cs)
BR (1) BR9915967A (cs)
CA (1) CA2345369C (cs)
CZ (1) CZ299828B6 (cs)
DE (2) DE19845405C2 (cs)
DK (1) DK1117645T3 (cs)
ES (1) ES2219110T3 (cs)
HK (1) HK1040708B (cs)
HU (1) HU228987B1 (cs)
ID (1) ID27762A (cs)
PL (1) PL347107A1 (cs)
PT (1) PT1117645E (cs)
RU (1) RU2226532C2 (cs)
TR (1) TR200100894T2 (cs)
WO (1) WO2000020392A1 (cs)
ZA (1) ZA200102588B (cs)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19845406C2 (de) * 1998-10-02 2001-10-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DK1345895T3 (da) * 2000-12-21 2007-05-07 Sanofi Aventis Deutschland Hidtil ukendt diphenylazetidioner, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemidler indeholdende disse forbindelser og deres anvendelse til behandling af lipidstofskifteforstyrrelser
PL366855A1 (en) * 2001-08-22 2005-02-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Combination preparations of aryl substituted propanolamine derivatives with other active ingredients and the use thereof
RU2297222C2 (ru) * 2001-08-22 2007-04-20 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Комбинированные препараты из производных 1,4-бензотиепин-1,1-диоксида с другими биологически активными веществами и их применение
BR0212158A (pt) 2001-08-31 2004-07-13 Aventis Pharma Gmbh Derivados de diarilcicloalquila, processos para a sua preparação e sua aplicação como ativadores de ppar
US7399777B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7078404B2 (en) * 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7223796B2 (en) * 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
DE10219987A1 (de) * 2002-05-03 2004-04-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Optisch aktive β-Aminoketone, optisch aktive 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu deren Herstellung
US7161008B2 (en) * 2002-05-03 2007-01-09 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Optically active β-aminoketones, optically active 1,3-amino alcohols and processes for preparing them
US7049341B2 (en) * 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7262220B2 (en) * 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
CN1304371C (zh) * 2002-07-12 2007-03-14 塞诺菲-安万特德国有限公司 杂环取代的苯甲酰脲、其药物和制备药物的用途
US20040157922A1 (en) * 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) * 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
DE10258008B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
FR2848452B1 (fr) * 2002-12-12 2007-04-06 Aventis Pharma Sa Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer
US20040138145A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-15 Aventis Pharma S.A. Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease
US20040242583A1 (en) * 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) * 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7196114B2 (en) * 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
DE10308353A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7173151B2 (en) * 2003-02-27 2007-02-06 Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308355A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) * 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) * 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308351A1 (de) * 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) * 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10314610A1 (de) * 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
US7094800B2 (en) * 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7008957B2 (en) * 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) * 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) * 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
RU2422450C2 (ru) 2003-11-19 2011-06-27 Метабазис Терапеутикс, Инк. Новые фосфорсодержащие тиромиметики
US7241787B2 (en) * 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) * 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) * 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) * 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) * 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
WO2007039177A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
BRPI0708887A2 (pt) * 2006-03-13 2011-06-14 Activx Biosciences Inc composto ou um derivado farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, composiÇço farmacÊutica, mÉtodos para inibir uma aÇço de gsk-3, e para tratar, prevenir ou melhorar uma doenÇa, artigo de fabricaÇço, e, uso de um composto
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2203458B1 (en) * 2007-09-11 2011-11-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
CN102344457B (zh) 2007-09-12 2015-07-22 杏林制药株式会社 作为 gsk-3 抑制剂的螺环状氨基喹诺酮
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
US20100311026A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Tomes Jennifer E Catheter Tray, Packaging System, and Associated Methods
EP2242745A1 (de) * 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
FR2940282B1 (fr) * 2008-12-19 2010-12-03 Arkema France Procede d'ammonolyse de l'acide 11-bromoundecanoique
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
CN102421784B (zh) * 2009-03-11 2015-09-30 杏林制药株式会社 作为gsk-3抑制剂的7-环烷基氨基喹诺酮
US8785608B2 (en) 2009-08-26 2014-07-22 Sanofi Crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
KR20120091174A (ko) 2009-10-02 2012-08-17 사노피 골질환 치료제의 제조를 위한 ｓｇｌｔ-1/ｓｇｌｔ-2 억제제 활성을 갖는 화합물의 용도
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP3278796A1 (en) 2011-10-28 2018-02-07 Lumena Pharmaceuticals LLC Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
CN107375932B (zh) 2011-10-28 2021-12-21 夏尔人类遗传性治疗公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
WO2014144650A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
CN108863836B (zh) * 2018-06-27 2019-10-08 江南大学 一种松香基葡萄糖表面活性剂及其应用
US20220133738A1 (en) 2019-02-12 2022-05-05 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Genotype and dose-dependent response to an asbti in patients with bile salt export pump deficiency
US11087448B2 (en) * 2019-05-30 2021-08-10 Kyocera Document Solutions Inc. Apparatus, method, and non-transitory recording medium for a document fold determination based on the change point block detection

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1194273A3 (ru) * 1981-02-09 1985-11-23 Пфайзер Инк (Фирма) Способ получени пирбутерола или его аналогов
FI892341A7 (fi) * 1988-06-10 1989-12-11 Hoffmann La Roche Propanoliamiinijohdannaisia
GB9203347D0 (en) * 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
EP0557879B1 (de) * 1992-02-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
AUPO565997A0 (en) * 1997-03-17 1997-04-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
DK0869121T3 (da) 1997-04-04 2004-09-20 Aventis Pharma Gmbh Hypolipidæmiske propanolaminderivater

Also Published As

Publication number Publication date
CN1135223C (zh) 2004-01-21
WO2000020392A1 (de) 2000-04-13
CN1321148A (zh) 2001-11-07
US6566340B2 (en) 2003-05-20
CA2345369C (en) 2009-12-29
DE19845405A1 (de) 2000-04-20
US20020177610A1 (en) 2002-11-28
US6897198B2 (en) 2005-05-24
HU228987B1 (hu) 2013-07-29
ES2219110T3 (es) 2004-11-16
AU757871B2 (en) 2003-03-06
JP3794618B2 (ja) 2006-07-05
TR200100894T2 (tr) 2001-10-22
HK1040708B (zh) 2004-06-18
US20020042381A1 (en) 2002-04-11
DE59909418D1 (de) 2004-06-09
KR20010103592A (ko) 2001-11-23
HK1040708A1 (en) 2002-06-21
US6569835B2 (en) 2003-05-27
PL347107A1 (en) 2002-03-25
US20030195145A1 (en) 2003-10-16
JP2002526529A (ja) 2002-08-20
EP1117645B1 (de) 2004-05-06
EP1117645A1 (de) 2001-07-25
CA2345369A1 (en) 2000-04-13
HUP0103877A3 (en) 2002-10-28
US6245744B1 (en) 2001-06-12
ATE266005T1 (de) 2004-05-15
AR021844A1 (es) 2002-08-07
RU2226532C2 (ru) 2004-04-10
KR100600425B1 (ko) 2006-07-13
DK1117645T3 (da) 2004-08-02
PT1117645E (pt) 2004-09-30
AU5979599A (en) 2000-04-26
ZA200102588B (en) 2002-01-30
ID27762A (id) 2001-04-26
HUP0103877A2 (hu) 2002-02-28
DE19845405C2 (de) 2000-07-13
BR9915967A (pt) 2001-08-28
CZ299828B6 (cs) 2008-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011175A3 (cs) Aryl-substituované propanolaminové deriváty, způsob jejich přípravy, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich použití
RU2232155C2 (ru) Производные 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида, замещенные остатками сахаров, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения
JP3374129B2 (ja) ベンゾチエピン−１，１−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用
JP4490109B2 (ja) グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体の結晶
JP3798375B2 (ja) グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
US20100063124A1 (en) New pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them
WO2001083471A1 (fr) Nouveaux derives indoliques presentant des activites inhibitrices de chymase et leur procede de preparation
JP2814950B2 (ja) 血糖降下剤
JP3006513B2 (ja) 医薬組成物
RU2234512C2 (ru) Соединенные с желчными кислотами производные пропаноламина, лекарственное средство
CN1128999A (zh) 杂环化合物
JP2795162B2 (ja) ジヒドロカルコン誘導体及びその製法
JPH08193093A (ja) プロピオフェノン誘導体及びその製法
MXPA01003206A (es) Derivados de propanolamina aril-sustituidos, su preparacion, productos farmaceuticos que los comprenden y su uso
FR2883561A1 (fr) Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique
CZ20011151A3 (cs) Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150918