CN102421784B - 作为gsk-3抑制剂的7-环烷基氨基喹诺酮 - Google Patents

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Abstract

本文提供了式I的氨基喹诺酮化合物及含有该化合物的组合物。本文提供的化合物和组合物在预防、改善或治疗GSK-3抑制剂介导的疾病中是有用的。

Description

作为GSK-3抑制剂的7-环烷基氨基喹诺酮
技术领域
提供了治疗GSK-3介导的疾病的化合物、组合物及方法。本文提供的化合物是为GSK-3抑制剂的氨基喹诺酮。
背景技术
糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是具有α和β同工型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，α和β同工型各自通过不同的基因编码[Coghlan等人，Chemistry &Biology，7，793-803(2000)；和Kim和Kimmel，Curr.Opinion Genetics Dev.，10，508-514(2000)]。GSK-3牵涉多种疾病，包括糖尿病、阿耳茨海默病、CNS病症诸如躁郁症和神经变性疾病，和心肌细胞肥大[参见，例如，WO99/65897；WO 00/38675；和Haq等人，J.Cell Biol.(2000)151，117]。这些疾病可由其中GSK-3起作用的一些细胞信号传到途径的异常运行引起或可导致其中GSK-3起作用的一些细胞信号信号传到途径的异常运行。
已发现GSK-3磷酸化并调节许多调节蛋白的活性。这些包括糖原合成酶(该糖原合成酶是糖原合成需要的限速酶)、微管相关蛋白Tau、基因转录因子β-连环蛋白、翻译起始因子e1F-2B，以及ATP柠檬酸裂解酶、轴蛋白、热休克因子-1、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB和CEPBα。这些不同的靶标在细胞代谢、增殖、分化和发育的许多方面涉及GSK-3。
近日已报道GSK-3的小分子抑制剂[WO 99/65897(Chiron)和WO00/38675(SmithKline Beecham)]，然而，存在对发现更有效的治疗GSK-3介导的疾病的治疗剂的持续需要。
概述
1.本文提供了式(I)表示的化合物：
或其药学可接受的盐，其中
R1是低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
m是1、2或3；
n是1或2；
Ar是任选地用一到三个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基各自独立地选自Q基团；
其中Q是卤代、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、羟基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、未取代或取代氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、未取代或取代氨基羰氧基、未取代或取代氨基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、杂芳烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、芳氧基磺酰基、未取代或取代氨基磺酰基或羟基磺酰基。
本文还提供了含有式(I)的化合物及药学可接受的载体的药物组合物。
本文还提供了通过施用本文提供的化合物和组合物来治疗、预防或减轻GSK-3介导的疾病的一种或多种症状的方法。
实施方式的详细描述
A.定义
除了另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。所有专利、申请、公开的申请及其它出版物其全部通过引用并入。对于本文的一个术语存在多个定义的情况下，除非另外声明以在此部分为准。
如本文所用的，术语烷基、烷氧基、羰基等是如本领域技术人员通常所理解的那样使用的。
如本文所用的，烷基碳链(如果未指定)含有从1至20个碳，1至16个碳或1至6个碳且是直链的或支链的。在一些实施方案中，烷基碳链含有从1至6个碳。本文示例的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基。如本文所用的，低级烷基指具有从约1个碳直至约6个碳的碳链。
如本文所用的，烯基碳链(如果未指定)含有从2至20个碳，2至16个碳或2至6个碳且是直链的或支链的。在一些实施方案中，烯基碳链含有从2至6个碳。在一些实施方案中，从2至20个碳的烯基碳链含有1至8个双键，且在一些实施方案中，从2至16个碳的烯基碳链含有1至5个双键。在一些实施方案中，2至6个碳的烯基碳链含有1至2个双键。本文示例的烯基包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基。如本文所用的，低级烯基指具有从约2个碳直至约6个碳的碳链。
如本文所用的，炔基碳链(如果未指定)含有从2至20个碳，2至16个碳或2至6个碳且是直链的或支链的。在一些实施方案中，炔基碳链含有从2至6个碳。在一些实施方案中，从2至20个碳的炔基碳链含有1至8个三键，且在一些实施方案中，从2至16个碳的炔基碳链含有1至5个三键。在一些实施方案中，从2至6个碳的炔基碳链含有1至2个三键。本文示例的炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。如本文所用的，低级炔基指具有从约2个碳直至约6个碳的碳链。
如本文所用的，“烷氧基”含有从1至20个碳，1至16个碳或1至6个碳且是直链的或支链的。在一些实施方案中，烷氧基碳链含有从1至6个碳。本文示例的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基和异己氧基。
如本文所用的，“芳烷基”指烷基的氢原子中的一个被芳基取代的烷基。
如本文所用的，“卤代”、“卤素”或“卤化物”指F、Cl、Br或I。
如本文所用的，“芳基”指含有从6至19个碳原子的芳族单环或多环基团。芳基包括但不限于基团诸如芴基、取代芴基、苯基、取代苯基、萘基和取代萘基。
如本文所用的，“环烷基”指饱和的单环或多环环系统，在一些实施方案中，指3至10个碳原子的饱和的单环或多环环系统，在其它实施方案中，指3至6个碳原子的饱和的单环或多环环系统；环烯基和环炔基指分别包括至少一个双键和至少一个三键的单环或多环环系统。在一些实施方案中，环烯基和环炔基可包括3至10个碳原子，在另外的实施方案中环烯基含有4至7个碳原子，且在另外的实施方案中环炔基含有8至10个碳原子。环烷基、环烯基和环炔基的环系统可包括一个环或两个环或更多个环，该环可以稠合、桥接或螺连接的方式连接到一起。
如本文所用的，“杂环基”指单环的或多环的非芳族环系统，在一个实施方案中指3至10个成员的单环的或多环的非芳族环系统，在另一个实施方案中指4至7个成员的单环的或多环的非芳族环系统，在另外的实施方案中指5至6个成员的单环的或多环的非芳族环系统，其中环系统的原子中的一个或多个，在一些实施方案中1至3个，是杂原子，即，除了碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。在杂原子为氮的实施方案中，氮任选地用烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环烷基、酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、胍基取代，或氮可被季铵化以形成铵基，其中取代基选择如上。
如本文所用的，“杂芳基”指单环的或多环的芳族环系统，在一些实施方案中指5至约15个成员的单环的或多环的芳族环系统，其中在环系统的原子中的一个或多个，在一个实施方案中1至3个，是杂原子，即，除了碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。杂芳基可以任选地与苯环稠合。杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基和异喹啉基。
如本文所用的，“稠合杂环芳基”指与杂环基稠合的芳基。在一个实施方案中，稠合杂环芳基是其中杂环基含有约5至约6个环原子且其芳基是苯基的稠合杂环芳基。稠合杂环芳基可通过环系统的任何原子键合。代表的稠合杂环芳基包括1，3-苯并二氧戊环-4-基、1，3-苯并二氧戊环-5-基、1，3-苯并二氧戊环-6-基、1，3-苯并二氧戊环-7-基、4-二氢吲哚基、5-二氢吲哚基、6-二氢吲哚基、7-二氢吲哚基。
如本文所用的，“稠合芳基杂环基”指与芳基稠合的稠合杂环基。在一个实施方案中，稠合芳基杂环基是其中其芳基是苯基且杂环基含有约5至约6个环原子的稠合芳基杂环基。稠芳杂环基可通过环系统的任何原子键合。代表的稠合芳杂环基包括1-二氢吲哚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-3-基和1，2，3，4-四氢喹啉-4-基。
如本文所用的，“卤代烷基”指其中氢原子的一个或多个被卤素取代的烷基。“低级卤代烷基”指其中氢原子的一个或多个被卤素取代的低级烷基。这样的基团包括但不限于氯甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟乙基。
如本文所用的，“杂芳烷基”指其中氢原子中的一个被杂芳基取代的烷基。
如本文所用的，“卤代烷氧基”指RO-，其中R是卤代烷基。
如本文所用的，“环烷氧基”指RO-，其中R是环烷基。
如本文所用的，“芳氧基”指RO-，其中R是芳基。
如本文所用的，“杂芳氧基”指RO-，其中R是杂芳基。
如本文所用的，“杂环氧基”指RO-，其中R是杂环基。
如本文所用的，“芳烷氧基”指RO-，其中R是芳烷基。
如本文所用的，“杂芳烷氧基”指RO-，其中R是杂芳烷基。
如本文所用的，“烷基羰基”指RCO-，其中R是烷基。
如本文所用的，“芳基羰基”指RCO-，其中R是芳基。
如本文所用的，“杂芳基羰基”指RCO-，其中R是杂芳基。
如本文所用的，“烷氧基羰基”指RCO-，其中R是烷氧基。
如本文所用的，“芳氧基羰基”指RCO-，其中R是芳氧基。
如本文所用的，“芳烷氧基羰基”指RCO-，其中R是芳烷氧基。
如本文所用的，“未取代的或取代的氨基羰基”指-C(O)NR’R，其中R’和R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
如本文所用的，“烷基羰氧基”指-OC(O)R，其中R是烷基。
如本文所用的，“芳基羰氧基”指-OC(O)R，其中R是芳基。
如本文所用的，“芳烷基羰氧基”指-OC(O)R，其中R是芳烷基。
如本文所用的，“烷氧基羰氧基”指-OC(O)OR，其中R是烷基。
如本文所用的，“芳氧基羰氧基”指-OC(O)OR，其中R是芳基。
如本文所用的，“芳烷氧基羰氧基”指-OC(O)OR，其中R是芳烷基。
如本文所用的，“未取代的或取代的氨基羰氧基”指-OC(O)NR’R，其中R’和R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
如本文所用的，“未取代的或取代的氨基”指-NR’R，其中R’和R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、未取代的或取代的氨基羰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或杂芳烷基磺酰基。
如本文所用的，“烷硫基”指-SR，其中R是烷基。
如本文所用的，“环烷硫基”指-SR，其中R是环烷基。
如本文所用的，“芳硫基”指-SR，其中R是芳基。
如本文所用的，“杂芳硫基”指-SR，其中R是杂芳基。
如本文所用的，“芳烷硫基”指-SR，其中R是芳烷基。
如本文所用的，“杂芳烷硫基”指-SR，其中R是杂芳烷基。
如本文所用的，“烷基亚磺酰基”指-S(O)R，其中R是烷基。
如本文所用的，“环烷基亚磺酰基”指-S(O)R，其中R是环烷基。
如本文所用的，“芳基亚磺酰基”指-S(O)R，其中R是芳基。
如本文所用的，“杂芳基亚磺酰基”指-S(O)R，其中R是杂芳基。
如本文所用的，“芳烷基亚磺酰基”指-S(O)R，其中R是芳烷基。
如本文所用的，“杂芳烷基亚磺酰基”指-S(O)R，其中R是杂芳烷基。
如本文所用的，“烷基磺酰基”指-S(O)2R，其中R是烷基。
如本文所用的，“环烷基磺酰基”指-S(O)2R，其中R是环烷基。
如本文所用的，“芳基磺酰基”指-S(O)2R，其中R是芳基。
如本文所用的，“杂芳基磺酰基”指-S(O)2R，其中R是杂芳基。
如本文所用的，“烷氧基磺酰基”指-S(O)2R，其中R是烷氧基。
如本文所用的，“芳氧基磺酰基”指-S(O)2R，其中R是芳氧基。
如本文所用的，“芳烷基磺酰基”指-S(O)2R，其中R是芳烷基。
如本文所用的，“杂芳烷基磺酰基”指-S(O)2R，其中R是杂芳烷基。
如本文所用的，“未取代的或取代的氨基磺酰基”指-S(O)2NR’R，其中R’和R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
如本文所用的，药学可接受的盐包括但不限于胺盐，诸如但不限于N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其它羟烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基苯并咪唑、二乙胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)甲胺；碱金属盐，诸如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，诸如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，诸如但不限于锌；和无机盐，诸如但不限于，磷酸氢二钠和磷酸二钠；且还包括但不限于无机酸的盐，诸如但不限于盐酸盐和硫酸盐；和有机酸的盐，诸如但不限于醋酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐，甲磺酸盐和延胡索酸盐。
应该理解的是本文提供的化合物可含有手性中心。这样的手性中心可具有(R)或(S)构型，或可以是其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的，或是立体异构的或非对映的混合物。
如本文所用的，基本上纯表示充分同质的，而显示出没有通过标准的分析方法所检测的容易检测的杂质，所述分析方法诸如薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱法(HPLC)、核磁共振(NMR)和质谱分析法(MS)，它们被本领域技术人员使用以估价所述纯度，或基本上纯表示充分纯的以致进一步纯化不会可测出地改变物质的物理和化学性质，诸如酶促活性和生物活性。纯化化合物以产生基本上化学纯的化合物的方法是本领域技术人员已知的。然而，基本上化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在这样的实例中，进一步纯化可增加化合物的特定的活性。本公开内容旨在包括所有这样的可能的异构体，以及其外消旋的和光学纯的形式。光学活性(+)和(-)，(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构体可利用手性合成子或手性试剂制备，或利用常规技术，诸如反相HPLC拆分。当本文描述的化合物含有烯属双键或几何不对称的其它中心时，且除非另外指定，意图包括E和Z几何异构体的化合物。同样，还意图包括所有的互变异构形式。
如本文所用的，IC50指在测量所述响应的测定中达到最大响应的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
如本文所用的，EC50指引起通过特定测试化合物诱导、驱使或增强的特定响应的最大表达的50％的剂量依赖响应的该特定测试化合物的剂量、浓度或量。
如本文所用的，治疗表示改善或其它有利地改变疾病或病症的症状中的一种或多种的任何方法。治疗还包括本文的组合物的任何药物用途，诸如用于治疗糖尿病。
如本文所用的，通过特定化合物或药物组合物的施用改善特定病症的症状指归因于组合物的施用或与组合物的施用有关的任何减轻，不论永久的或暂时的，持久的或短暂的。
如本文所用的，术语“预防”表示防止已患有疾病或病症的患者中特定疾病或病症的复发，和/或延长患有疾病或病症的患者保持缓解期的时间。
如本文所用的，术语“GSK-3介导的疾病”或“GSK-3介导的疾患”表示其中已知GSK-3发挥作用的任何疾病或其它有害的疾患或状态。这样的疾病或疾患包括但不限于糖尿病、与糖尿病相关的疾患、慢性神经变性疾患包括痴呆诸如阿耳茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹、亚急性硬化全脑炎性帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、拳击员脑炎(pugilisticencephalitis)、关岛帕金森-痴呆综合征、皮克病、皮层基底节变性、额颞痴呆、亨延顿舞蹈病、AIDS相关的痴呆、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、神经创伤性疾病诸如急中风、癫痫、心境障碍诸如抑郁症、精神分裂症和双相性精神障碍、类风湿性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、脓毒症、胰腺癌、卵巢癌和骨质疏松症。
B.化合物
本文提供了式(I)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中
R1是低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
m是1、2或3；
n是1或2；
Ar是任选地用一到三个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基各自独立地选自Q基团；
其中Q是卤代、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、羟基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、未取代或取代氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、未取代或取代氨基羰氧基、未取代或取代氨基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、杂芳烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、芳氧基磺酰基、未取代或取代氨基磺酰基、烷氧基磺酰基、芳氧基磺酰基或羟基磺酰基。
在一个实施方案中，R2是氢。
在另一个实施方案中，Ar是任选地用一到三个取代基取代的杂芳基，所述取代基各自独立地选自Q基团。
在另一个实施方案中，m+n是3或4。
在一些实施方案中，化合物为式(Ia)；
或其药学可接受的盐，其中
n是1或2；
Ar是任选地用一到三个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基各自独立地选自Q基团；
其中Q是卤代、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、羟基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、未取代或取代氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、未取代或取代氨基羰氧基、未取代或取代氨基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、杂芳烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、芳氧基磺酰基、未取代或取代氨基磺酰基或羟基磺酰基。
在一个实施方案中，化合物为式(Ia)，其中Ar是任选地用一到三个取代基取代的杂芳基，所述取代基各自独立地选自Q基团。
在一个实施方案中，化合物为式(Ia)，其中Ar是任选地用一到三个取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吡唑基或咪唑基，所述取代基各自独立地选自Q基团。
在另外的实施方案中，化合物选自：
C.化合物的制备
本文提供的化合物可通过如下显示的本领域技术人员已知的方法并根据以下与描述于本文实施例部分中的那些相似的过程和其常规的修改制备。
Kyorin Pharmaceutical Co.，Ltd.，日本未审查专利公开S62-252772，
Ube Industries，Ltd.，日本未审查专利公开S63-264439，
Bayer AG，日本未审查专利公开H1-268679，
Ihara Chemical Industry Co.，Ltd.，日本未审查专利公开H10-70584，
Daiichi Seiyaku Co.，Ltd.，日本未审查专利公开S59-1489，
Tokyo Tanabe Co.，Ltd.，日本未审查专利公开S62-53987，
F.Hoffmann-La Roche Ltd.，日本未审查专利公开S63-132891，
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J.S.Kiely等人.，J.Med.Chem.，1988，31，2004，
P.Remuzon等人，J.Med.Chem.，1991，34，29，
Warner-Lambert Co.，日本未审查专利公开S62-167769，
Shionogi Seiyaku Kk，日本未审查专利公开H5-25162，
Inke，S.A.，ES 206819
M.Kawatsura等人，Tetrahedron，2007，63，4172，
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Y.Kobayashi等人，Org.Lett.，2005，7，1319。
根据本发明由通式(1)代表的化合物可通过合成1或常规方法的组合来制备。
其中Ar、R1、R2、m和n如以上所描述。
通过在合适的溶剂中(诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇或其混合物)或无溶剂，使用碱(诸如三乙胺、吡啶、异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环十一炔)在室温至180℃下进行从通式(2)和通式(3)到通式(1)的转化(即，过程1-A)，持续1-48小时。
根据本发明的由通式(1)代表的化合物也可通过合成2来制备。
其中Ar、R1、R2、m和n如以上所描述。
从通式(4)到通式(5)的转化(即，过程2-A)可以通过相似于过程1-A的方法进行。
从通式(5)到通式(6)的转化(即，过程2-B)可按照如下进行：在合适的溶剂中(诸如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或其混合物)在-15℃至室温下通式(5)首先与亚硫酰氯、亚硫酰溴、乙酸酐、氯碳酸乙酯、氯碳酸甲酯或类似物反应5min至3小时。这将羧基转化为反应性衍生基团。反应可在碱(诸如吡啶和三乙胺)的不存在下或存在下进行。随后，在合适的溶剂中(诸如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或其混合物)在从0℃至100℃下的温度下反应产物与氨水溶液反应5min至24小时。
从通式(6)到通式(1)的转化(即，过程2-C)可按照如下进行：在合适的溶剂中(诸如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或其混合物)在-78℃至50℃下在碱(诸如吡啶和三乙胺)的存在下通式(6)与脱羟基试剂(诸如三氟醋酐和三氯氧磷)反应1-24小时。
根据本发明由的通式(3)代表的化合物也可通过合成3来制备。
其中Ar、m和n如以上所描述，且Xa是离去基团(诸如卤素原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基)。
从通式(7)到通式(8)的转化(即，过程3-A)可按照如下进行：在合适的溶剂中(诸如四氢呋喃、甲醇、乙醇或其混合物)使用还原剂(诸如硼氢化钠、硼氢化锂、二异丁基氢化铝、氢化铝锂)在0℃至50℃下进行30min至24小时。
从通式(8)和化合物(9a)到通式(10)的转化(即，过程3-B)可按照如下进行：在合适的溶剂(诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲苯、苯或其混合物)中使用Mitsunobu试剂(诸如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、氰基亚甲基三丁基膦、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺)与膦剂(如果需要的话，诸如三苯基膦、三丁基膦)在0℃至50℃下进行1-24小时。
可选择地，转化可按照如下进行：从通式(8)到通式(11)的转化(即，过程3-C)可如下进行：在合适的溶剂中(诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物)中，在碱(诸如三乙胺、吡啶、异丙基乙胺和1，8-二氮杂双环十一炔)的存在下，使用卤化剂(诸如亚硫酰氯、三氯氧磷或亚硫酰溴)或磺化剂(诸如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐)在0℃至室温下进行1-24小时。
从通式(11)和化合物(9b)到通式(10)的转化(即，过程3-D)可按照如下进行：在合适的溶剂中(诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇或其混合物)在0℃至100℃下进行1-12小时。
从通式(10)到通式(3)的转化(即，过程3-E)可按照如下进行：在合适的溶剂中(诸如，甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、水或其混合物)中，使用肼试剂(诸如NH2NH2-H2O、MeNHNH2、PhNHNH2)、酸(诸如盐酸、甲酸)或碱(诸如KOH、NaOH、K2CO3)在0℃至100℃下进行30min至12小时。
可选择地，转化可按照如下进行：从通式(11)到通式(12)的转化(即，过程3-F)可按照如下进行：：在合适的溶剂中(诸如二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷或其混合物)中，用叠氮化剂(诸如叠氮化钠、叠氮基三甲基硅烷、叠氮化二苯基膦(diphenylphosphinyl azide))在室温至80℃下进行1-24小时。从通式(12)到通式(3)的转化(即，过程3-G)可按照如下进行：在合适的溶剂(诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸或其混合物)中，使用金属催化剂(诸如活性碳载钯、活性碳载铂、氧化铂和阮内镍)在室温至80℃下氢化1至24小时。反应可在从常压至0.5MPa的压力下在氢气氛进行。
在合成3中，由通式(7)表示的化合物中，由通式(7a)表示的化合物可通过合成4制备。
其中Ar和n如以上所描述，且PGa是保护基(诸如甲基、乙基、苄基、三甲基甲硅烷基、乙酰基)且Xb是卤素原子。
从通式(13)和通式(14)到通式(15)的转化(即，过程4-A)可按照如下进行：在合适的溶剂中(诸如，乙醚、四氢呋喃或其混合物)在-78℃至-40℃下通式(14)与烷基锂(诸如正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、二异丙氨基锂)反应10min-1小时，然后在合适的溶剂中(诸如，乙醚、四氢呋喃或其混合物)在-78℃至室温下反应产物与通式(13)反应1-12小时。
从通式(15)到通式(16)的转化(即，过程4-B)可按照如下进行：在合适的溶剂(诸如，水、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、水或其混合物)中，在酸(诸如盐酸、三氟甲基乙酸(trifluoromethneacetic acid)、甲酸)的存在下在-10℃至50℃下进行30min-12小时。
从通式(16)到通式(7a)的转化(即，过程4-C)可按照如下进行：在合适的溶剂(诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸或其混合物)中，在室温至80℃下使用金属催化剂(诸如活性碳载钯、活性碳载铂、氧化铂和阮内镍)氢化1-24小时。反应可在从常压至0.5MPa的压力下在氢气氛中进行。
在合成3中，由通式(7)表示的化合物中，由通式(7b)表示的化合物可通过合成5制备。
其中Ar、Xb、m和n如以上所描述，且PGb表示烷基或芳烷基，或形成环状缩酮(诸如1，3-二噁烷或1，3-二氧戊环)。
从通式(17)和通式(14)到通式(18)的转化(即，过程5-A)可以通过相似于过程4-A的方法进行。
从通式(18)到通式(19)的转化(即，过程5-B)可按照如下进行：在合适的溶剂(诸如甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物)中，在碱(诸如三乙胺、吡啶、异丙基乙胺和1，8-二氮杂双环十一炔)的存在下在-10℃至室温下通式(18)首先与卤化剂(亚硫酰氯、氯化磷)或磺化剂(甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯)反应30min至5小时。
可选择地，转化可按照如下进行：在合适的溶剂(诸如水、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物)中，在酸(诸如盐酸、三氟甲基乙酸、甲酸)的存在下在室温至100℃下进行30min至12小时。
从通式(19)到通式(20)的转化(即，过程5-C)可以通过相似于过程4-C的方法进行。
从通式(20)到通式(7b)的转化(即，过程5-D)可按照如下进行：在合适的溶剂中(诸如水、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、水或其混合物)在酸(诸如盐酸、三氟甲基乙酸、甲酸)的存在下在-10℃至50℃下进行30min至12小时。
在合成3中，由通式(8)表示的化合物中，由通式(8a)表示的化合物可通过合成6制备。
其中n如以上所描述，且表示任选地用一至三个取代基取代的吡咯甲酰(pyrroyl)、咪唑甲酰(imidazoyl)、三唑甲酰(triazoyl)或四唑甲酰(tetrazoyl)。
从通式(21)和通式(22)到通式(23)的转化(即，过程6-A)可按照如下进行：在合适的溶剂(诸如四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙醚、乙醇、乙腈)中，使用催化剂(诸如NaOEt、AcOH、铜试剂、路易斯酸)在0℃至50℃下进行30min至24小时。
从通式(23)到通式(8a)的转化(即，过程6-B)可以通过相似于过程3-A的方法进行。
根据本发明由通式(3)表示的化合物中，由通式(3b)和(3c)表示的化合物也可通过合成7制备。
其中Ar和n如以上所描述，且Xc是卤素原子或卤化镁(MgCl、MgBr、MgI)，且Ra是酰基(诸如甲酰基、乙酰基或苯甲酰基)
从通式(24)和通式(25)到通式(26)的转化(即，过程7-A)可按照如下进行：当Xc表示卤素原子时，在合适的溶剂(诸如乙醚、四氢呋喃或其混合物)中，在铜试剂(诸如CuCN，CuI)的存在下，在-78℃至室温下通式(25)与烷基锂(诸如正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂)和镁盐(诸如MgCl2)或格氏试剂(诸如i-PrMgCl，i-PrMgBr)反应1-12小时，然后在合适的溶剂(诸如乙醚、四氢呋喃或其混合物)中在-78℃至室温下反应产物与通式(24)反应1-12小时。
可选择地，当Xc表示卤化镁(MgCl、MgBr、MgI)时，在合适的溶剂(诸如乙醚、四氢呋喃或其混合物)中，在-78℃至室温下通式(25)与铜试剂(诸如CuCN，CuI)反应1-12小时，然后在合适的溶剂(诸如乙醚、四氢呋喃或其混合物)中，在-78℃至室温下反应产物与通式(24)反应1-12小时。
从通式(26)到通式(27)的转化(即，过程7-B)可以通过相似于过程4-C的方法进行。
从通式(27)到通式(28)的转化(即，过程7-C)可以用酸试剂(诸如乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸)通过相似于过程3-B的方法进行。
从通式(28)到通式(29)的转化(即，过程7-D)可按照如下进行：在合适的溶剂(诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或其混合物)中，在碱(诸如K2CO3、NaOH、KOH、吡啶)的存在下，在0℃至50℃下进行1-24小时。
从通式(29)到通式(30a)或通式(27)到通式(30b)的转化(即，过程7-E)可以通过相似于过程3-B的方法进行。
从通式(30a)到通式(3a)或通式(30b)到通式(3b)的转化(即，过程7-F)可以通过相似于过程3-E的方法进行。
在合成1和合成2中，由通式(2)和(4)表示的化合物可通过合成8制备。
其中R1和R2如以上描述，且Rb是烷基(诸如甲基、乙基)。
从通式(31)和通式(32)到通式(33)的转化(即，过程8-A)可按照如下进行：在100℃至150℃下通式(31)与乙酸酐和原酸酯(诸如原甲酸乙酯和原乙酸乙酯)的混合物反应1-8小时，然后在合适的溶剂(诸如甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、叔丁醇或其混合物)中，在室温下反应产物与通式(32)反应1-24小时。反应可在碱(碳酸钾、碳酸钠、t-BuOK、t-BuONa、三乙胺和吡啶)的不存在下或存在下进行。
从通式(33)到通式(34)的转化(即，过程8-B)可按照如下进行：在合适的溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或其混合物)中，使用碱(诸如氢化钾、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、t-BuOK和t-BuONa)或氟盐(诸如氟化钾和氟化钠)在0℃至150℃下进行1-24小时。
从通式(34)到通式(35)的转化(即，过程8-C)可通过一般硝化来进行，例如，在浓硫酸中利用亚硝基化试剂(诸如硝酸钾、硝酸钠和硝酸)的反应。反应可在0℃至50℃下进行1-8小时。
从通式(35)到通式(36)的转化(即，过程8-D)可按照如下进行：在合适的溶剂(诸如四氢呋喃、甲醇、乙醇、水或其混合物)中或无溶剂，在酸(诸如盐酸和乙酸)的存在下，使用金属(诸如还原铁、锡和锌)在室温至120℃下进行1-48小时。
可选择地，转化可按照如下进行：在合适的溶剂(诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸或其混合物)中，在室温至80℃下，使用金属催化剂(诸如活性碳载钯、活性碳载铂、氧化铂和阮内镍)氢化1至24小时。反应可在从常压至0.5MPa的压力下在氢气氛中进行。
此外，转化可按照如下进行：在合适的溶剂(诸如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合物)中，在室温至100℃下，使用连二亚硫酸钠还原1-24小时。
从通式(36)到通式(4)的转化(即，过程8-E)可通过一般水解来进行，例如，在合适的溶剂(诸如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合物)中与碱(诸如KOH、NaOH、LiOH)或酸(诸如盐酸、硫酸、三氟甲基乙酸)的反应。反应可在0℃至50℃下进行1-8小时。
从通式(4)到通式(37)的转化(即，过程8-F)可以通过相似于过程2-B的方法进行。
从通式(37)到通式(2)的转化(即，过程8-G)可以通过相似于过程2-C的方法进行。
由通式(1)表示的化合物的旋光异构体可根据上述合成1至3和7使用旋光材料化合物来合成。
由通式(1)表示的外消旋化合物可使用旋光性的酸或碱通过分离和重结晶来合成。
可通过利用手性载体(choral support)的色谱技术制备上述化合物。
D.药物组合物
本文提供的药物组合物含有治疗有效量的本文提供的化合物中的一种或多种，该化合物在预防、治疗或改善GSK-3介导的疾病的症状中的一种或多种中是有用的。
本文提供的化合物的药物组合物可全身地或局部地，或口服地或胃肠外地(诸如直肠地、皮下地、肌内地、静脉内地或经皮地)施用。
组合物含有本文提供的一种或多种化合物。化合物可被配制成用于口服施用或在无菌溶液或悬浮液中用于胃肠外施用的合适的药物制剂诸如溶液、悬浮液、片剂、分散片、丸剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、细粉剂、注射剂、缓释制剂或酏剂，以及透皮贴片制品和干粉吸入剂。在一些实施方案中，本文提供的组合物可根据常规的药物制备技术通过加入合适的赋形剂、填充物、粘合剂、崩解剂、包衣剂、糖衣剂、pH调节剂、增溶剂或水溶剂或非水溶剂而制备。通常地，利用现有技术中熟知的技术和过程，将上述化合物配制成药物组合物(参见，例如，Ansel Introduction toPharmaceutical Dosage Forms(药物剂型介绍)，第七版1999)。
在组合物中，有效浓度的一种或多种化合物或药学可接受的盐与合适的药物载体或媒介物混合。如以上描述的，在配制之前化合物可衍生为相应的盐、酯、烯醇、醚或酯、酸、碱、溶剂合物、水合物或前药。当施用时，组合物中化合物的浓度有效递送治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病的症状中的一种或多种的量。
通常，配制组合物用于单一剂量施用。为了配制组合物，以有效浓度将重量分数的化合物溶解、悬浮、分散或以其他方式混合在选择的媒介物中，以致治疗的疾患被减轻或改善。本文提供的适合于化合物的施用的药物载体或媒介物包括本领域技术人员已知的适合于施用的特定方式的任何此类载体。
此外，化合物可配制成组合物中的单独的药物活性成分或可与其它活性成分结合。脂质体悬浮液(包括组织靶向脂质体，诸如肿瘤靶向脂质体)也可适合作为药学可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备。例如，脂质体制剂可如本领域已知地制备。简言之，可通过在烧瓶的内部干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7∶3摩尔比)而形成脂质体诸如多室脂质体(MLV)。加入本文提供的化合物在缺少二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液并摇动烧瓶，直到脂质薄膜被分散。洗涤得到的小囊泡以除去未包封的化合物，通过离心法成丸，然后在PBS中再次悬浮。
以足以对治疗的患者在没有不期望的副作用下发挥治疗上有用的效果的量将活性化合物包括在药学可接受的载体中。通过本文描述的体外和体内系统中检测化合物可以经验上测定治疗有效浓度，然后由此推断用于人类的剂量。
药物组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率、化合物的物理化学性质、剂量方案和施用的量以及本领域技术人员已知的其它因素。例如，递送的量足以改善GSK-3介导的疾病的症状中的一种或多种。
在一些实施方案中，治疗有效剂量应该产生从约0.1ng/ml至约50-100μg/ml的活性成分的血清浓度。在一个实施方案中，药物组合物提供了每天每千克体重从约0.001mg至约2000mg化合物的剂量。制备药物剂量单位形式以提供每剂量单位形式从约1mg至约1000mg且在一些实施方案中从约10mg至约500mg的主要活性成分或主要成分的组合。
活性成分可一次施用，或可分成许多较小剂量，以一定时间间隔施用。应该理解的是，精确的剂量和治疗的持续时间随待治疗的疾病而变化，且可利用已知的检验规程或从体内或体外检验数据通过外推法经验上测量。值得注意的是，浓度和剂量值也可随待减轻的疾患的严重度而变化。还应该理解的是，对于任何特定的受治疗者，应该根据个体需要和个人施用的专业判断或指导组合物的施用随时调整特定的剂量方案，且本文所陈述的浓度范围仅是示例性的并不意图限制要求保护的组合物的范围或实践。
因此，有效浓度或量的本文描述的化合物中的一种或多种或其药学可接受的盐与合适用于全身的、局部的(topical)或局部的(local)施用的药物载体或媒介物混合以形成药物组合物。包括了有效改善激酶介导的疾病(包括，但不限于GSK-3介导的疾病)的症状的一种或多种，或有效治疗或预防激酶介导的疾病(包括，但不限于GSK-3介导的疾病)的量的化合物。组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活、排泄速率，剂量方案、施用的量、特定的剂型以及本领域技术人员已知的其它因素。
意图通过合适的途径施用组合物，包括口服、胃肠外、直肠、局部(topically)和局部(locally)。对于口服施用，可配制胶囊和片剂。组合物为液体、半液体或固体形式并以适合于每个施用途径的方式配制。
用于胃肠外、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可包括任何以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其它合成溶剂；抗微生物剂，诸如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，诸如醋酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；和用于张力的调节的剂诸如氯化钠或右旋糖。胃肠外制剂可包装在由玻璃、塑料或其它合适的材料制成的安瓿、一次性注射器或单剂量或多剂量管瓶中。
在化合物显示不足的溶解性的情况下，可使用用于增溶化合物的方法。这样的方法是本领域技术人员已知的，且包括但不限于使用共溶剂，诸如二甲基亚砜(DMSO)，利用表面活性剂，诸如TWEEN或溶解在碳酸氢钠水溶液中。
当混合化合物或加入化合物时，得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等等。得到的混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用方式和化合物在选择的载体或媒介物中的溶解性。有效浓度足以改善治疗的疾病、病症或疾患的症状，且可经验上测定。
以单位剂量形式提供了用于对人类和动物施用的药物组合物，所述剂量形式诸如含有合适的量的化合物或其药学可接受的盐的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、无菌注射液或悬浮液，和口服溶液或悬浮液，及油水乳液。以单位剂量形式或多剂量形式配制并施用药学上有治疗活性的化合物及其盐。本文所用的单位剂量形式指适合于人类和动物受治疗者并如本领域已知的单独地包装的物质上分开的单元。每个单位剂量含有预定的量的与需要的药物载体、媒介物或稀释剂结合的足以产生预期的治疗效果的有治疗活性的化合物。单位剂量形式的实例包括安瓿和注射器以及单独包装的片剂或胶囊。单位剂量形式可以部分施用或其倍数施用。多剂量形式是包装在单独的容器中以分离的单位剂量形式施用的很多相同的单位剂量形式。多剂量形式的实例包括管瓶、片剂或胶囊的瓶，或品脱或加仑瓶。因此，多剂量形式是不分离包装的许多单位剂量。
也可制备缓释制剂。缓释制剂的合适的实例包括含有本文提供的化合物的固态疏水性聚合物的半渗透性基质，该基质是成形的物品，例如，薄膜或微胶囊的形式。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)，或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(包括乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林的可注射微球)，和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。虽然聚合物诸如乙烯-醋酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸能够释放分子持续超过100天，一些水凝胶释放蛋白持续较短的时间。当被包封的化合物长时间残留在体内时，由于在37℃暴露于水分，化合物可能变性或聚集，导致生物活性的损失及其结构中可能的变化。为了稳定，根据涉及的作用机理可设计合理的策略。例如，如果发现聚集机理是通过硫代二硫化物互换的分子间S--S键形成，可通过修饰巯基残基、从酸性溶液中冻干、控制水分含量、使用合适的添加物和开发特异性的聚合物基质组合物来实现稳定。
可以制备含有0.005％至100％的范围内的活性成分，且其余由无毒性载体组成的剂型或组合物。对于口服施用，药学可接受的无毒性组合物通过任何通常使用的赋形剂而形成，诸如，例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石或滑石粉、纤维素衍生物、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇、交联羧甲纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠。这样的组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉剂和缓释制剂，诸如但不限于植入物和微胶囊递送系统，和生物可降解的、生物相容的聚合物，诸如胶原、乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及其它。用于制备组合物的方法是本领域技术人员已知的。期望的组合物可含有约0.001-10％的活性成分，在一些实施方案中，约0.1-85％或约75-95％。
活性化合物或药学可接受的盐可与使化合物免于从身体快速的排出的载体一起制备，诸如延时释放制剂或包衣。
组合物可包括其它活性化合物以获得期望的性质的组合。也可将本文提供的化合物或如本文所描述的其药学可接受的盐与另一个药理学剂有利地一起施用用于治疗或预防目的，所述另一个药剂是本领域已知的，具有治疗上文指的疾病或医学疾患的一种或多种(诸如GSK-3介导的疾病)价值的药剂。应该理解的是，这样的联合治疗构成了本文提供的组合物和治疗方法的另外方面。
本文提供的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，并且该赋形剂列于例如美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中。通常，无乳糖组合物含有药物相容的量和药学可接受的量的活性成分、粘合剂/填充物和润滑剂。示例性的无乳糖剂型含有活性成分、维晶纤维素、预糊化淀粉和硬脂酸镁。
另外包括了无水药物组合物和含有本文提供的化合物的剂型。例如，在制药领域中作为一种模拟长期存储的手段，水的加入(例如，5％)被广泛接受，以测定诸如存放时间或制剂稳定性随时间变化的性质。参见，例如，Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice(药物稳定性：原理和实践)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热加速了一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可以是非常重要的，因为在制剂的制造、处理、包装、存储、运输和使用的过程中水分和/或潮湿是经常遇到的。
本文所述的无水药物组合物和剂型可使用含有无水的或低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。在一些实施方案中，如果在制造、包装和/或存储过程中，预期活性成分与水分和/或潮湿实质接触，包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型可以是无水的。
应该制备并存储无水药物组合物，以保持其无水的性质。相应地，在一些实施方案中，使用已知的材料包装无水组合物，以防止暴露于水，以便其可被包含在合适的制剂盒中。合适的包装的实例包括，但不限于，密封箔、塑料、单位剂量容器(例如，管瓶)、罩泡包装和带包装(strip pack)。
口服剂型
口服药物剂型为固体、凝胶或液体。固体剂型是片剂、胶囊、颗粒剂和整装粉剂。口服片剂的类型包括可以是肠溶衣、糖衣或薄膜衣包衣的压制咀嚼锭剂和片剂。胶囊可以是硬明胶胶囊或软明胶胶囊，而颗粒剂和粉剂可以非泡腾或泡腾的形式与本领域技术人员已知的其它成分组合提供。
在一些实施方案中，制剂是固体剂型，诸如胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、糖锭等等可含有任何以下成分或相似性质的化合物：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增甜剂和增香剂。
粘合剂的实例包括微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松科和硬脂酸。稀释剂包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括，但不限于，胶态二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括，例如，任何批准核证的水溶性FD和C染料、其混合物；和悬浮在氢氧化铝中的水不溶性FD和C染料。增甜剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人工增甜剂诸如糖精，和许多喷雾干燥调味剂。增香剂包括从植物诸如果实中提取的天然调味剂和产生愉悦感觉的化合物的合成混合物，诸如，但不限于薄荷和水杨酸甲酯。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单十二烷酸酯和聚氧化乙烯月桂基醚。肠溶衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、紫胶、加氨紫胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素。薄膜衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸醋酸纤维素。
如果期望口服施用，可以保护化合物免受胃的酸性环境影响的组合物提供化合物。例如，组合物可配制在肠溶衣中，肠溶衣在胃中维持组合物的完整性并在肠中释放活性化合物。还可与抗酸剂或其它这样的成分组合配制组合物。
当剂量单位形式是胶囊时，除以上类型的材料外，其可含有液态载体诸如脂肪油。此外，剂量单位形式可含有修改剂量单位的物理形式的多种其它材料，例如，糖衣和其它肠内吸收药。化合物还可作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸馕剂、喷雾剂、口香糖或其它的组分来施用。除了活性化合物外，糖浆可含有作为增甜剂的蔗糖和及一些防腐剂、染料和颜料及调味剂。
活性材料还可与不损害期望的作用的其它活性材料混合，或与补充期望的作用的材料混合，所述材料诸如抗酸剂、H2阻滞剂和利尿剂。活性成分是本文所描述的化合物或其药学可接受的盐。可包括更高浓度的按重量计多达约98％的活性成分。
片剂中包括的药学可接受的载体是粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、增香剂和湿润剂。肠溶衣片剂(由于肠溶衣)抵抗了胃酸的作用并在中性的或碱性的肠中溶解或崩解。糖衣片剂是应用了不同层的药学可接受的物质的压制片剂。薄膜衣片剂是已用聚合物或其它合适的包衣包覆的压制片剂。多重压制片剂是利用先前提到的药学可接受的物质通过多于一个压制周期制备的压制片剂。着色剂也可用于以上剂型。增香剂和增甜剂用于压制片剂、糖衣片剂、多重压制片剂和咀嚼片剂。在咀嚼片剂和锭剂的配制中增香剂和增甜剂是特别有用的。
液态口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒剂重新构成的溶液和/或悬浮液及由泡腾颗粒剂重新构成的泡腾制剂。水溶液包括，例如，酏剂和糖浆。乳液为水包油型或油包水型。
酏剂是澄清的、甜味的、含水醇的制剂。酏剂中使用的药学可接受的载体包括溶剂。糖浆是糖的浓缩的水溶液(例如，蔗糖)并可含有防腐剂。乳液是两相系统，其中一种液体以小液滴的形式分散遍布另一种液体中。乳液中使用的药学可接受的载体是非水成液、乳化剂和防腐剂。悬浮液使用药学可接受的悬浮剂和防腐剂。重新构成液态口服剂型的非泡腾颗粒剂中使用的药学可接受的物质包括稀释剂、增甜剂和湿润剂。重新构成液态口服剂型的泡腾颗粒剂中使用的药学可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和增香剂用于所有以上剂型。
溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。乳液中使用的非水液体的实例包括矿物油和棉子油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂诸如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。悬浮剂包括羧基甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。增甜剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工增甜剂诸如糖精。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单硬脂酸酯和聚氧化乙烯月桂基醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何批准核证的水溶性的FD和C染料及其混合物。增香剂包括从植物诸如果实中提取的天然调味剂和产生愉悦味觉的化合物的合成混合物。
对于固体剂型，例如在碳酸异丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液或悬浮液被封装在胶囊中。在美国专利第4,328,245号、第4,409,239号和第4,410,545号中公开了这样的溶液和其制剂及封装。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可用充足量的药学可接受的液态载体例如水稀释以便于对施用测量。
可选择地，液体或半固体口服制剂可通过如下制备：将活性化合物或盐溶解于或分散于植物油、乙二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如，碳酸异丙烯酯)及其它此类的载体中，并将这些溶液或悬浮液封装在硬明胶胶囊或软明胶胶囊壳中。其它有用的制剂包括但不限于，含有本文提供的化合物的那些，二烷基化的单烷撑二醇或聚烷撑二醇，包括但不限于，1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四乙醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量，和一种或多种抗氧化剂，诸如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、桔酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯，和二硫代氨基甲酸盐。
其它的制剂包括但不限于，水醇溶液包括药学可接受的缩醛。在这些制剂中使用的醇是具有一个或多个羟基的任何药学可接受的水混溶性溶剂，包括但不限于，丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于，低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛诸如乙醛二乙缩醛。
在所有的实施方案中，可以如本领域技术人员所已知来包衣片剂和胶囊制剂以便修改或维持活性成分的溶解。因此，例如，可用常规的肠可消化包衣包覆制剂，诸如水杨酸苯酯、蜡和邻苯二甲酸醋酸纤维素。
注射剂、溶液和乳液
本文还考虑了胃肠外施用，一般表征为注射，为皮下注射、肌内注射或静脉内注射。注射剂可被制备成常规的形式，如液态溶液或悬浮液、注射前适合于在液态中的溶液或悬浮液的固体形式，或如乳液。合适的赋形剂是，例如，水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，如果期望的话，待施用的药物组合物还可含有少量无毒性物质诸如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解增强剂及其它此类的剂，诸如例如，乙酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。本文还考虑了植入缓释或持续释放系统以便维持恒定水平的剂量。简言之，将本文提供的化合物分散在固体内部基质中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或非增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物诸如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，固体内部基质被外部的聚合物膜包围，所述聚合物膜例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、亚乙烯基氯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，该聚合物膜在体液中不溶解。化合物在释放速率控制步骤中扩散通过外部的聚合物膜。在此类胃肠外组合物中含有的活性化合物的百分数高度依赖其特定性质，以及化合物的活性和受治疗者的需求。
组合物的胃肠外施用包括静脉内施用、皮下施用和肌内施用。用于胃肠外施用的制剂包括待注射的无菌溶液、无菌干燥可溶性制品，诸如仅在使用前与溶剂组合的冻干粉剂，包括皮下注射用片剂、待注射无菌悬浮剂、仅在使用前与媒介物组合的无菌干燥不溶性制品及无菌乳液。溶液可以是水性的或非水的。
如果静脉内地施用，合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，且溶液含有增稠剂和增溶剂，诸如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物。
用于胃肠外制剂中的药学可接受的载体包括水媒介物、非水媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂及其它药学可接受的物质。
水媒介物的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸盐的林格氏注射液。非水的胃肠外媒介物包括植物来源的固定油、棉子油、玉米油、芝麻油和花生油。在抑菌浓度或抑真菌浓度的抗微生物剂必须加入到包装在多剂量容器中的胃肠外制剂中，抗微生物剂包括酚或甲酚、汞制剂、苄醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苯索氯铵。等渗剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(TWEEN80)。金属离子的掩蔽剂或螯合剂包括EDTA。药物载体还包括用于水可混溶媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇和用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节药物活性化合物的浓度以便注射液提供产生期望的药理作用的有效量。如本领域所已知的，精确的剂量取决于患者或动物的年龄、体重和状况。
单位剂量胃肠外制剂包装在安瓿、管瓶或具有针头的注射器中。如本领域所知和实践的，用于胃肠外施用的所有制剂必须是无菌的。
示例性地，含有活性化合物的无菌水溶液的静脉内输注或动脉内输注是有效的施用方式。另一个实施方案是含有活性材料的无菌水溶液或无菌油性溶液或无菌悬浮液，根据需要注射以产生期望的药理作用。
注射剂被设计用于局部和全身施用。通常配制治疗有效剂量以含有至少约0.1％w/w直至约90％w/w或更高的浓度，诸如对治疗组织大于1％w/w的活性化合物。活性成分可一次施用，或可以分成许多较小剂量以一定时间间隔施用。应该理解的是，精确的剂量和治疗的持续时间随待治疗的疾病变化，且可利用已知的检验规程或通过外推法从体内或体外检验数据经验上测量。值得注意的是，浓度和剂量值也可随着受治疗的个体的年龄而变化。还应该理解的是，对于任何特定的受治疗者，应该根据个体需要和个人施用的专业判断或指导制剂的施用的专业判断随时调整特定的剂量方案，且本文所陈述的浓度范围仅是示例性的并不意图限制要求保护的制剂的范围或实践。
化合物可以微粒化的形式或其它合适的形式悬浮或可被衍生以产生更加可溶的活性产物或以产生前药。得到的混合物的形式取决于很多因素，包括期望的施用方式和化合物在选择的载体或媒介物中的溶解性。有效浓度足以改善疾患的症状，且可经验上测定。
冻干粉剂
本文还关注冻干粉剂，其可被重新构成，以作为溶液、乳液及其它混合物施用。冻干粉剂还可被重新构成，并配制成固体或凝胶。
在合适的溶剂中，通过溶解本文提供的化合物或其药学可接受的盐来制备无菌的冻干粉剂。溶剂可含有改善稳定性的赋形剂，或粉剂或由粉剂制备的重新构成的溶液的其它药理学组分。可使用的赋形剂包括，但不限于右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合适的剂。溶剂还可含有缓冲剂，诸如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知的其它此类的缓冲剂，在一个实施方案中，缓冲剂处于大约中性pH。随后的溶液的过滤灭菌，之后在本领域技术人员已知的标准条件下进行冷冻干燥，提供了期望的剂型。通常地，得到的溶液将被分配到管瓶中用于冷冻干燥。每个管瓶中将含有化合物的单一剂量(即，10-1000mg或100-500mg)或多剂量。冻干粉剂可在适宜的条件下存储，诸如在约4℃至室温下。
用注射用水对所述冻干粉剂重新构成提供了用于胃肠外施用的制剂。为了重新构成，每mL无菌水或其它合适的载体加入约1-50mg、约5-35mg或约9-30mg的冻干粉剂中。精确的量取决于选择的化合物。所述量可经验上测定。
局部施用
如对局部施用和全身施用所描述地制备局部混合物。得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液或类似物，并被配制成乳膏、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气溶胶、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片或适合于局部施用的任何其它制剂。
化合物或其药学可接受的盐可配制成用于局部应用的气溶胶，诸如通过吸入(参见例如，美国专利第4,044,126号、第4,414,209号、和第4,364,923号，其描述了递送用于治疗炎性疾病，特别是哮喘的甾族化合物的气溶胶)。对呼吸道施用的这些制剂可以气溶胶或雾化器用溶液的形式，或作为用于吹入法的超细粉剂，单独或与惰性载体诸如乳糖结合。在这样的情况下，制剂的颗粒将具有小于50微米或小于10微米的直径。
可配制化合物用于局部或局部应用，诸如对皮肤和粘膜的局部应用，诸如在眼中以凝胶、乳膏和洗剂的形式，和用于眼的应用或用于脑池内或脊柱内的应用。考虑用于透皮递送，和还用于眼或粘膜的施用，或用于吸入疗法的局部施用。还可施用单独的活性化合物或其与其它药学可接受的赋形剂的组合物的鼻溶液。
这些溶液(特别是意图对眼使用的那些)可以配制成0.001％-10％等渗溶液，pH约5-7，和合适的盐。
用于其它施用途径的组合物
本文还考虑了其它的施用途径，诸如局部应用、透皮贴剂和直肠施用。
例如，用于直肠施用的药物剂型是用于全身作用的直肠栓剂、直肠用胶囊和片剂。本文所用的直肠栓剂表示用于插入直肠的固体，其在体温下熔化或软化释放一种或多种药理学活性成分或治疗活性成分。在直肠栓剂中使用的药学可接受的物质是提高熔点的基质或媒介物和剂。基质的实例包括可可脂(可可油)、甘油胶、碳蜡(聚乙二醇)和脂肪酸的单酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯的合适的混合物。可使用多种基质的组合。提高栓剂的熔点的剂包括鲸蜡和蜡。可通过压制方法或通过塑模来制备直肠栓剂。直肠栓剂的示例性重量为约2至3gm。
利用与口服施用的制剂相同的药学可接受的物质并通过与口服施用的制剂相同的方法制造用于直肠给药的片剂和胶囊。
缓释组合物
本文提供的活性成分可通过本领域普通技术人员熟知的控制释放方法或递送装置来施用。实例包括，但不限于，在美国专利第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、和第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461号、第6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号、第6,699,500号和第6,740,634号中描述的那些，其每一个在此通过引用并入。可使用这样的剂型以提供使用例如，羟丙基甲基纤维素(hydropropylmethylcellulose)、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合的一种或多种活性成分的缓释或控释，来以不同的比例提供期望的释放特征。本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂，包括本文描述的那些，可被容易地被选择与本文提供的活性成分一起使用。
所有控释药物产品具有提高药物治疗超过由其非控制对应物实现的药物治疗的共同目标。在一个实施方案中，在药物治疗中最优设计的控释制剂的使用的特征是在最短的时间内使用最小量的药品来治愈或控制疾患。在一些实施方案中，控释制剂的优点包括延长药物的活性，降低给药频率及提高了患者的顺应性。此外，控释制剂可用于影响作用的起始时间或其它性质，诸如药物的血中浓度，并因此可影响副(例如，不利)作用的发生。
大多数控释制剂被设计为初始释放迅速产生期望的治疗作用的量的药物(活性成分)，并逐渐地且不断地释放其他量的药物以在延长的时间段内维持这一水平的治疗或预防作用。为了在体内维持药物的这一恒定水平，药物必须以取代从体内被代谢和排泄的药物的量的速率从剂型中释放。活性成分的控释可通过多种条件刺激，包括但不限于，pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
在一些实施方案中，可利用静脉内输注、植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它施用形式施用剂。在一个实施方案中，可使用泵(参见Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合材料。在又一个实施方案中，控释系统可放置在治疗靶标附近，即，因此仅需要全身剂量的一部分(参见，例如，Goodson，MedicalApplications of Controlled Release(控释在医学上的应用)，第2卷，第115-138页(1984))。
在一些实施方案中，在不适当的免疫活化位点或肿瘤附近将控释装置引入受治疗者。在Langer的综述(Science 249：1527-1533(1990))中讨论了其它控释系统。活性成分可被分散在固体惰性基质中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或非增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物诸如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，该固体惰性基质被外部的聚合物膜包围，所述聚合物膜例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、亚乙烯基氯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，该外部的聚合物膜在体液中是不溶解的。然后活性成分在释放速率控制步骤中扩散通过外部的聚合物膜。在此类胃肠外组合物中含有的活性成分的百分数高度依赖其特定性质，以及受治疗者的需求。
靶向制剂
本文提供的化合物或其药学可接受的盐还可配制成靶向于被治疗的受治疗者的特定组织、受体或身体的其它区域。许多这样的靶向方法是本领域技术人员所熟知的。本文考虑了用于本组合物的所有这样的靶向方法。靶向方法的非限制实例，参见，例如，美国专利第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号和第5,709,874号。
在一个实施方案中，脂质体悬浮液(包括靶向组织的脂质体，诸如靶向肿瘤的脂质体)也可适合于作为药学可接受的载体。可根据本领域技术人员已知的方法制备这些。例如，脂质体制剂可根据美国专利第4,522,811号中所描述来制备。简言之，可通过在烧瓶的内部干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7∶3摩尔比例)形成脂质体诸如多室脂质体(MLV)。加入本文提供的化合物在无二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液并摇动烧瓶直到脂质薄膜被分散。洗涤得到的小囊泡以除去未包封的化合物，通过离心法制丸，然后在PBS中再次悬浮。
制品
化合物或药学可接受的盐可包装为含有包装材料、本文提供的化合物或其药学可接受的盐和标签的制品，所述化合物或其药学可接受的盐用于治疗、预防或改善与激酶活性有关的一种或多种症状，所述激酶活性包括但不限于GSK-3活性，所述标签表明化合物或其药学可接受的盐用于治疗、预防或改善激酶介导的一种或多种症状，包括但不限于GSK-3介导的疾病。
本文提供的制品包括包装材料。用于包装药品的包装材料是本领域技术人员熟知的。参见，例如，美国专利第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号。药物包装材料的实例包括，但不限于罩泡包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、管瓶、容器、注射器、瓶及适合于选择的制剂和期望的施用和治疗方式的任何包装材料。考虑了本文提供的化合物和组合物的多种制剂。
E.治疗方法
还提供了化合物和组合物的使用方法。该方法涉及体外和体内化合物和组合物的使用。
在一些实施方案中，本文提供了通过施用本文提供的化合物和组合物用于抑制GSK-3的作用的方法。在一个实施方案中，方法包括用本文提供的化合物接触GSK-3。
F.化合物活性的评价
A)GSK抑制
本文提供的化合物的GSK3抑制活性可利用本文描述的测定以及本领域普通技术人员通常知道的测定来容易地检测。
用于鉴定GSK3的特异性抑制剂的示例性方法包括无细胞GSK3激酶测定和基于细胞的GSK3激酶测定。无细胞GSK3激酶测定检测通过与多肽GSK3直接相互作用而起作用的抑制剂，而基于细胞的GSK3激酶测定可鉴定通过与GSK3本身直接相互作用或通过干扰产生成熟的活性GSK3所需的GSK3表达或翻译后加工而起作用的抑制剂。美国申请第20050054663号描述了示例性无细胞GSK3激酶测定和基于细胞的GSK3激酶测定。以下简要地讨论了本文使用的示例性测定：
在30摄氏度下在20mM MOPS，pH 7.0，10mM醋酸镁，0.2mMEDTA，2mM EGTA，30mM氯化镁，62.5μM磷酸糖原合成酶肽-2，5μM ATP，10mM β-甘油磷酸酯，1mM原钒酸钠和1mM二硫苏糖醇中，在不同浓度的化合物的存在下或不存在下，将10-25ng的重组体全长人类GSK3β(Upstate)孵育1小时。进行KinaseGlo荧光素酶反应。
激酶反应完成后加入相等体积的KinaseGlo荧光素酶试剂(Promega)并利用发光读板器在5-10分钟内读取发光。化合物活性表达为相对于与在最大剂量时观察到的最大抑制的％抑制，然后利用曲线拟合软件(GraphPadPrizm)计算IC50值。
实施例
实施例1：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[(1S，3S)-3-(2-吡啶基)环戊基 氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
步骤1：3-(2-吡啶基)-2-环戊烯-1-酮
在-78℃下，向2-溴吡啶(5.00g，31.6mmol)的THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(2.55M在己烷中，12.5mL.31.9mmol)，并搅拌10min。在-78℃下，向反应混合物中滴加在THF(10mL)中的3-乙氧基-2-环戊烯酮(2.00g，15.9mmol)，并在0℃下搅拌2h。反应混合物用2M HCl(10mL)酸化，且水层用EtOAc洗涤。水层用1M NaOH水溶液碱化，然后用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，并通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/3)纯化，得到3-(2-吡啶基)-2-环戊烯-1-酮(1.57g，58％)棕色固体。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ2.60-2.65(2H，m)，3.16(2H，dt，J＝7.9，1.8Hz)，6.82(1H，t，J＝1.8Hz)，7.32-7.37(1H，m)，7.70(1H，d，J＝7.9Hz)，7.79(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，8.73(1H，d，J＝4.9Hz)。
EIMS(+)159[M]+。
步骤2：3-(2-吡啶基)环戊-1-酮
在氢气气氛下(0.3MPa)搅拌EtOH(30mL)中的3-(2-吡啶基)-2-环戊烯-1-酮(1.43g，8.98mmol)和10％Pd/C(142mg)的混合物6.5小时。通过硅藻土过滤除去催化剂并将滤液在真空下浓缩。粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/3)纯化，得到无色油液3-(2-吡啶基)环戊-1-酮(3.26g，94％)。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ2.13-2.24(1H，m)，2.26-2.35(1H，m)，2.36-2.55(2H，m)，2.56-2.75(2H，m)，3.56(1H，qui，J＝6.7Hz)，7.10-7.23(2H，m)，7.64(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，8.57(1H，d，J＝4.2Hz)。
EIMS(+)161[M]+。
步骤3：顺式-3-(2-吡啶基)环戊醇
在0℃下，向3-(2-吡啶基)环戊-1-酮(3.17g，19.7mmol)的MeOH(80ml)溶液中分批加入NaBH4(745mg，19.7mmol)，并在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入冰水中，然后用EtOAc萃取。有机层通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/1→1/3)纯化，得到无色油液顺式-3-(2-吡啶基)环戊醇(1.90g，59％)。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.70-2.00(4H，m)，2.12-2.30(2H，m)，3.42(1H，dd，J＝15.2，9.7Hz)，4.35(1H，t，J＝4.3Hz)，6.47(1H，brs)，7.10(1H，dd，J＝7.3，5.5Hz)，7.17(1H，d，J＝7.3Hz)，7.59(1H，t，J＝7.3Hz)，8.51(1H，d，J＝4.3Hz)。
EIMS(+)163[M]+。
步骤4：反式-N-[3-(2-吡啶基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺
将顺式-3-(2-吡啶基)环戊醇(1.86g，11.4mmol)的THF(100mL)溶液冷却至0℃并用邻苯二甲酰亚胺(1.85g，12.5mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(2.2M在甲苯中，5.7mL，11.4mmol)和三苯基膦(3.29g，12.5mmol)处理。反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，且粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝3/1→2/1→1/1)纯化，得到反式-N-[3-(2-吡啶基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(1.52g，41％)无色粉末。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.87-2.02(1H，m)，2.15-2.41(4H，m)，2.47(1H，ddd，J＝13.4，8.6，6.1Hz)，3.81(1H，qui，J＝8.6Hz)，4.92-5.03(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝7.3，5.2Hz)，7.22(1H，d，J＝7.3Hz)，7.60(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.69-7.73(2H，m)，7.81-7.85(2H，m)，8.57(1H，d，J＝4.3Hz)。
EIMS(+)292[M]+。
步骤5：
(1S，3S)-N-[3-(2-吡啶基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺和(1R，3R)-N-[3-(2-吡啶基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺
通过制备型HPLC利用Chiralpak IA柱(φ20x 250mm)和MeCN-CH2Cl2(9/1)作为洗脱液以流速5mL/min分离反式-N-[3-(2-吡啶基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(10.0g)，持续1h。UV检测器设定在300nm，进样定量环容积为5mL，且进样量为68-70mg在MeCN-CH2Cl2(9/1)溶液中。
(1S，3S)-N-[3-(2-吡啶基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺；4.78g，＞99％纯度＞99％对映体过量(Chiralpak IA柱(φ4.6x 250mm)，MeCN-CH2Cl2(9/1)，0.5mL/min，Rt＝10.3min)
(1R，3R)-N-[3-(2-吡啶基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺；4.85g，＞99％纯度＞99％对映体过量(Chiralpak IA柱(φ4.6x 250mm)，MeCN-CH2Cl2(9/1)，0.5mL/min，Rt＝13.4min)
步骤6：(1S，3S)-3-(2-吡啶基)环戊胺
回流搅拌EtOH(100mL)中的(1S，3S)-N-[3-(2-吡啶基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(4.12g，14.1mmol)和水合肼(2.0mL，41.2mmol)的混合物3h。冷却后，过滤反应混合物，随后除去溶剂。将残余物悬浮在EtOAc中并回流搅拌1h。冷却后，过滤沉淀物，随后除去溶剂得到黄色油液(1S，3S)-3-(2-吡啶基)环戊胺(2.10g，92％)。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.40-1.63(3H，m)，1.77-1.92(2H，m)，2.10-2.28(3H，m)，3.49(1H，qui，J＝8.6Hz)，3.66(1H，qui，J＝6.1Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.9，5.5Hz)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.57(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，8.54(1H，d，J＝4.3Hz)。
CIMS(+)163[M+H]+。
步骤7：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[(1S，3S)-3-(2-吡啶基)环戊基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
在100℃下搅拌无水DMSO(8mL)中的(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(1.30g，4.69mmol)、(1S，3S)-3-(2-吡啶基)环戊胺(913mg，5.63mmol)和三乙胺(1.30mL，9.33mmol)的混合物7h。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，然后用CH2Cl2-MeOH萃取。用水和盐水洗涤有机层，并通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(EtOAc)纯化，得到(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[(1S，3S)-3-(2-吡啶基)环戊基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(364mg，19％)黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.35(3H，d，J＝6.7Hz)，1.66-1.82(2H，m)，1.96-2.06(1H，m)，2.06-2.20(3H，m)，3.43(1H，t，J＝8.3Hz)，4.05(1H，dd，J＝11.0，1.8Hz)，4.32(1H，dd，J＝11.0，1.8Hz)，4.39-4.52(2H，m)，5.17(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，6.94(2H，brs)，7.17(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.26(1H，d，J＝7.9Hz)，7.67(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，8.46(1H，s)，8.48(1H，d，J＝4.3Hz)。
ESIMS(+)420[M+H]+。
HRESIMS(+)420.18345(C23H23FN5O2的计算值，420.18358)。
分析C 65.57％ H 5.24％ N 16.31％，C23H22FN5O2，0.2H2O的计算值，C65.30％ H 5.34％ N 16.55％。
实施例2
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[(1R，3R)-3-(2-吡啶基)环戊基 氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
步骤1：(1R，3R)-3-(2-吡啶基)环戊胺
回流搅拌EtOH(100mL)中的(1R，3R)-N-[3-(2-吡啶基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(4.17g，14.3mmol)和水合肼(2.0mL，41.2mmol)的混合物4h。冷却后，过滤反应混合物，随后除去溶剂。将残余物悬浮在EtOAc中并回流搅拌1h。冷却后，过滤沉淀物，随后除去溶剂得到(1R，3R)-3-(2-吡啶基)环戊胺(1.62g，70％)黄色油液。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.40-1.63(3H，m)，1.77-1.92(2H，m)，2.10-2.28(3H，m)，3.49(1H，qui，J＝8.6Hz)，3.66(1H，qui，J＝6.1Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.9，5.5Hz)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.57(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，8.54(1H，d，J＝4.3Hz)。
CIMS(+)163[M+H]+。
步骤2：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[(1R，3R)-3-(2-吡啶基)环戊基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
在100℃下，搅拌无水DMSO(8mL)中的(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(1.40g，5.05mmol)、(1R，3R)-3-(2-吡啶基)环戊胺(985mg，6.07mmol)和三乙胺(1.40mL，10.0mmol)的混合物7h。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，然后用CH2Cl2-MeOH萃取。用水和盐水洗涤有机层，并通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(EtOAc)纯化，得到(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[(1R，3R)-3-(2-吡啶基)环戊基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(325mg，15％)黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.35(3H，d，J＝6.7Hz)，1.66-1.82(2H，m)，1.95-2.04(1H，m)，2.05-2.23(3H，m)，3.42(1H，qui，J＝7.9Hz)，4.06(1H，dd，J＝11.0，1.8Hz)，4.33(1H，dd，J＝11.0，1.8Hz)，4.40-4.52(2H，m)，5.17(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，6.94(2H，brs)，7.17(1H，dd，J＝7.3，4.9Hz)，7.26(1H，d，J＝7.9Hz)，7.67(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，8.46(1H，s)，8.48(1H，d，J＝4.3Hz)。
ESIMS(+)420[M+H]+。
HRESIMS(+)420.18368(C23H23FN5O2的计算值，420.18358)。
分析C 65.61％ H 5.28％ N 16.19％，C23H22FN5O2的计算值，C 65.86％ H5.29％ N 16.70％。
实施例3：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[顺式-3-(2-吡啶基)环戊基氨 基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
步骤1：反式-3-(2-吡啶基)环戊醇
在0℃下，向3-(2-吡啶基)环戊-1-酮(3.17g，19.7mmol)的MeOH(80ml)溶液中分批加入NaBH4(745mg，19.7mmol)，并在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入冰水中，然后用EtOAc萃取。有机层通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/1→1/3)纯化，得到无色油液反式-3-(2-吡啶基)环戊醇(965mg，30％)。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.50-1.78(2H，m)，1.80-1.93(1H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.16-2.33(2H，m)，3.55(1H，qui，J＝7.9Hz)，4.52-4.62(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝7.3，5.5Hz)，7.17(1H，d，J＝7.3Hz)，7.58(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，8.54(1H，d，J＝4.3Hz)。
EIMS(+)163[M]+。
步骤2：顺式-N-[3-(2-吡啶基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺
将反式-3-(2-吡啶基)环戊醇(957mg，5.86mmol)的THF(25mL)溶液冷却至0℃并用邻苯二甲酰亚胺(1.29g，8.77mmol)、氰基亚甲基三正丁基膦(2.12g，8.78mmol)处理。反应混合物在70℃下搅拌8h。除去溶剂，且粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝3/1→1/1)纯化并用己烷-EtOAc研磨，得到顺式-N-[3-(2-吡啶基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(901mg，53％)淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ2.10-2.40(5H，m)，2.56(1H，dd，J＝22.6，12.2Hz)，3.28-3.40(1H，m)，4.80-4.90(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝7.9，5.9Hz)，7.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63(1H，t，J＝7.9Hz)，7.71(2H，dd，J＝5.5，3.0Hz)，7.83(2H，dd，J＝5.5，3.0Hz)，8.55(1H，d，J＝4.3Hz)。
EIMS(+)292[M]+。
步骤3：顺式-3-(2-吡啶基)环戊胺
标题化合物(498mg，99％)由顺式-N-[3-(2-吡啶基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(905mg，3.10mmol)以相似于对反式-3-(2-吡啶基)环戊胺的制备所描述的方法来制备。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.52-1.74(3H，m)，1.95-2.13(3H，m)，2.31-2.40(1H，m)，3.26(1H，qui，J＝7.9Hz)，3.48(1H，qui，J＝6.1Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.18(1H，d，J＝7.9Hz)，7.58(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，8.54(1H，d，J＝4.3Hz)。
CIMS(+)163[M+H]+。
步骤4：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[顺式-3-(2-吡啶基)环戊基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
在80℃下，搅拌无水DMSO(3mL)中的(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(180mg，0.649mmol)、顺式-3-(2-吡啶基)环戊胺(158mg，0.973mmol)和三乙胺(0.200mL，0.976mmol)的混合物8h。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，然后用CH2Cl2-MeOH萃取。用水和盐水洗涤有机层，并通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/3)纯化，得到(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[顺式-3-(2-吡啶基)环戊基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(非对映体混合物，55.6mg，20％)黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.34(3H×1/2，d，J＝6.7Hz)，1.37(3H×1/2，d，J＝6.7Hz)，1.65-1.93(5H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.27-2.37(2H，m)，3.34-3.40(1H，m)，3.99-4.10(1H，m)，4.36(1H，dd J＝11.6.3.7Hz)，4.40-4.49(2H，m)，6.56(1H×1/2，d，J＝7.3Hz)，6.70(1H×1/2，d，J＝7.3Hz)，6.93(2H，brs)，7.22(1H，t，J＝6.1Hz)，7.30(1H，d，J＝7.3Hz)，7.70(1H，t，J＝7.3Hz)，8.45(1H，s)，8.55(1H，t，J＝5.5Hz)。
ESIMS(+)420[M+H]+。
HRESIMS(+)420.18374(C23H23FN5O2的计算值，420.18358)。
实施例4：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[反式-3-(1H-吡唑-1-基)环戊基 氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(F)
步骤1：
3-(1H-吡唑-1-基)环戊-1-酮
在室温下，搅拌吡唑(6.85g，100mmol)、2-环戊-1-酮(19.3g，235mmol)和ScCl3(1.42g，9.38mmol)在无水CH2Cl2(3mL)中的混合物30min。将反应混合物倒入水中，然后用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，并通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝4/1)纯化，得到3-(1H-吡唑-1-基)环戊-1-酮(14.1g，94％)黄色油液。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ2.27-2.38(1H，m)，2.39-2.67(3H，m)，2.75(1H，dd，J＝18.3，7.3Hz)，2.84(1H，dd，J＝18.3，7.3Hz)，4.97(1H，qui，J＝6.1Hz)，6.28(1H，t，J＝7.9，1.8Hz)，7.45(1H，d，J＝1.8Hz)，7.54(1H，s)。
步骤2：
顺式-3-(1H-吡唑-1-基)环戊醇
在0℃下，向3-(1H-吡唑-1-基)环戊-1-酮(14.09g，93.8mmol)的MeOH(150ml)溶液中分批加入NaBH4(1.77g，46.8mmol)，并在室温下搅拌30min。将反应混合物倒入0.5M HCl中并用饱和NaHCO3水溶液碱化，然后用CH2Cl2萃取。有机层通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝2/1→1/1)纯化，得到无色油液顺式-3-(1H-吡唑-1-基)环戊醇(10.41g，73％)。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.80-1.91(1H，m)，1.96-2.19(3H，m)，2.19-2.33(2H，m)，4.35-4.42(1H，m)，4.80(1H，td，J＝7.9，4.3Hz)，5.75(1H，d，J＝9.8Hz)，6.20(1H，t，J＝1.8Hz)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.51(1H，s)。
EIMS(+)219[M]+。
步骤3：
反式-N-[3-(1H-吡唑-1-基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺
将顺式-3-(1H-吡唑-1-基)环戊醇(5.01g，32.9mmol)的THF(150mL)溶液冷却至0℃并用邻苯二甲酰亚胺(5.33g，36.2mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(7.1mL，36.1mmol)和三苯基膦(9.48g，36.1mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌4h。将反应混合物倒入水中，然后用EtOAc萃取。有机层通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(Chromatrex，己烷/EtOAc＝5/1)纯化，得到反式-N-[3-(1H-吡唑-1-基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(4.85g，52％)无色粉末。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ2.16-2.33(3H，m)，2.45-2.56(2H，m)，2.56-2.65(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，5.16(1H，qui，J＝7.3Hz)，6.25(1H，t，J＝1.8Hz)，7.47(1H，d，J＝1.8Hz)，7.55(1H，d，J＝1.8Hz)，7.72(2H，dd，J＝5.5，3.1Hz)，7.84(2H，dd，J＝5.5，3.1Hz)。
步骤4：
反式-N-[3-(1H-吡唑-1-基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(F)和反式-N-[3-(1H-吡唑-1-基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(R)
通过制备型HPLC利用Chiralpak IA柱(φ20x 250mm)并且MeCN作为洗脱液以流速5mL/min分离反式-N-[3-(1H-吡唑-1-基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(3.12g)，持续1h。UV检测器设定在300nm，进样环体积为5mL，且进样量为80mg在MeCN溶液中。
反式-N-[3-(1H-吡唑-1-基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(F)；1.56g，＞99％纯度，且＞99％对映体过量(Chiralpak IA柱(φ4.6x 250mm)，MeCN，0.5mL/min，Rt＝10.3min)
反式-N-[3-(1H-吡唑-1-基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(R)；1.5g，＞99％纯度，且＞99％对映体过量(Chiralpak IA柱(φ4.6x 250mm)，MeCN，0.5mL/min，Rt＝15.2min)
步骤5：反式-3-(1H-吡唑-1-基)环戊胺(F)
回流搅拌EtOH(30mL)中的反式-N-[3-(1H-吡唑-1-基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(F)(1.53g，5.44mmol)和水合肼(0.53mL，10.9mmol)的混合物4h。冷却后，过滤反应混合物，随后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(Chromatrex，CH2Cl2/EtOH＝30/1)纯化，得到黄色油液反式-3-(1H-吡唑-1-基)环戊胺(427mg，52％)。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.30-1.50(3H，m)，1.88-1.98(1H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.27-2.42(2H，m)，3.74(1H，qui，J＝6.1Hz)，4.88(1H，qui，J＝7.3Hz)，6.22(1H，d，J＝1.8Hz)，7.40(1H，d，J＝1.8Hz)，7.51(1H，s)。
步骤6：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[反式-3-(1H-吡唑-1-基)环戊基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(F)
在100℃下，搅拌无水DMSO(12mL)中的(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(580mg，2.09mmol)、反式-3-(1H-吡唑-1-基)环戊胺(380mg，2.51mmol)和二异丙基乙胺(0.80mL，4.59mmol)的混合物7h。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，然后用CH2Cl2-MeOH萃取。用水和盐水洗涤有机层，并通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(EtOAc)纯化，得到(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[反式-3-(1H-吡唑-1-基)环戊基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(125mg，15％)黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.35(3H，d，J＝6.7Hz)，1.60-1.73(1H，m)，1.86-1.98(1H，m)，2.11-2.29(4H，m)，4.04(1H，d，J＝10.3Hz)，4.31(1H，d，J＝10.3Hz)，4.44(1H，q，J＝6.7Hz)，4.55(1H，q，J＝6.7Hz)，4.89(1H，qui，J＝6.7Hz)，5.31(1H，d，J＝8.5Hz)，6.20(1H，t，J＝1.8Hz)，6.95(2H，brs)，7.43(1H，s)，7.74(1H，d，J＝1.8Hz)，8.46(1H，s)。
ESIMS(+)409[M+H]+。
HRESIMS(+)409.17920(C21H22FN6O2的计算值，409.17883)。
分析C 61.70％，H 5.17％，N 20.25％，C21H21FN6O2，0.1H2O的计算值，C61.48％，H 5.21％，N 20.49％。
实施例5：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[反式-3-(1H-吡唑-1-基)环戊基 氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(R)
步骤1：反式-3-(1H-吡唑-1-基)环戊胺(R)
回流搅拌EtOH(30mL)中的反式-N-[3-(1H-吡唑-1-基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(R)(1.49g，5.30mmol)和水合肼(0.51mL，10.5mmol)的混合物3h。冷却后，过滤反应混合物，随后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(Chromatrex，CH2Cl2/EtOH＝30/1)纯化，得到黄色油液反式-3-(1H-吡唑-1-基)环戊胺(517mg，65％)。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.30-1.50(3H，m)，1.88-1.98(1H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.27-2.42(2H，m)，3.74(1H，qui，J＝6.1Hz)，4.88(1H，qui，J＝7.3Hz)，6.22(1H，d，J＝1.8Hz)，7.40(1H，d，J＝1.8Hz)，7.51(1H，s)。
CIMS(+)152[M+H]+。
步骤2：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[反式-3-(1H-吡唑-1-基)环戊基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(R)
在100℃下搅拌无水DMSO(14mL)中的(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(702mg，2.53mmol)、反式-3-(1H-吡唑-1-基)环戊胺(460mg，3.04mmol)和二异丙基乙胺(0.970mL，5.57mmol)的混合物7h。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，然后用CH2Cl2-MeOH萃取。用水和盐水洗涤有机层，并通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/10→EtOAc)纯化，得到(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[反式-3-(1H-吡唑-1-基)环戊基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(108mg，10％)黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.35(3H，d，J＝6.7Hz)，1.63-1.75(1H，m)，1.86-1.98(1H，m)，2.07-2.30(4H，m)，4.05(1H，d，J＝11.5Hz)，4.31(1H，d，J＝10.9Hz)，4.44(1H，q，J＝6.7Hz)，4.54(1H，q，J＝6.7Hz)，4.89(1H，qui，J＝6.7Hz)，5.30(1H，d，J＝8.5Hz)，6.20(1H，t，J＝1.8Hz)，6.94(2H，brs)，7.42(1H，s)，7.74(1H，d，J＝1.8Hz)，8.46(1H，s)。
ESIMS(+)409[M+H]+。
HRESIMS(+)409.17826(C21H22FN6O2的计算值，409.17883)。
分析C 61.16％ H 5.08％ N 20.06％，C21H21FN6O2，0.3H2O的计数值，C60.95％ H 5.26％ N 20.31％。
实施例6：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[顺式-4-(3-吡啶基)环己基氨 基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
步骤1：4-羟基-4-(3-吡啶基)环己酮乙烯缩醛
在78℃下，向n-BuLi(1.59M在己烷中，45mL.71.6mmol)的干燥乙醚(150mL)溶液中滴加3-溴吡啶(11.24g，71.1mmol)的干燥乙醚(70mL)溶液。搅拌10min后，在78℃下在20min时间内加入环己烷-1，4-二酮单乙烯乙缩醛(9.25g，59.2mmol)的THF(70mL)溶液，并搅拌3h。向反应混合物中加入水。水层用CH2Cl2萃取，并用盐水洗涤有机层。将萃取液与有机层合并。干燥和浓缩后，粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝2/1)纯化，得到4-羟基-4-(3-吡啶基)环己酮乙烯缩醛(6.55g，47％)浅黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.65-1.78(3H，m)，1.84(2H，d，J＝11.6Hz)，2.05-2.23(4H，m)，3.96-4.05(4H，m)，7.27(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，7.84(1H，dt，J＝7.9，1.2Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.9.1.2Hz)，8.78(1H，d，J＝1.2Hz)。
EIMS(+)235[M]+。
步骤2：4-(3-吡啶基)环己-3-烯-1-酮乙烯缩醛
在-10℃下，将亚硫酰氯(10mL)加入4-羟基-4-(3-吡啶基)环己酮乙烯缩醛(6.53g.27.8mmol)的吡啶(60mL)溶液中。0℃搅拌30min后，将反应混合物倒入冰中。水层用2M NaOH水溶液调节pH至8，并用CH2Cl2萃取。干燥和浓缩后，粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝2/1)纯化，得到4-(3-吡啶基)环己-3-烯-1-酮乙烯缩醛(4.85g，62％)无色油液。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.94(2H，d，J＝6.7Hz)，2.47-2.51(2H，m)，2.64-2.70(2H，m)，4.03(4H，s)，6.03-6.07(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝7.9，5.5Hz)，7.67(1H，dt，J＝7.9，1.8Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.9.1.8Hz)，8.66(1H，d，J＝1.8Hz)。
步骤3：4-(3-吡啶基)环己酮乙烯缩醛
在大气压下，氢化含有10％Pd/C(458mg)的EtOAc(50mL)中的4-(3-吡啶基)环己-3-烯-1-酮乙烯缩醛(4.80g，22.1mmol)的混合物3h。过滤催化剂后，将溶液在真空中浓缩，得到4-(3-吡啶基)环己酮乙烯缩醛(4.81g，99％)黄色固体。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.66-1.76(6H，m)，1.80(2H，d，J＝11.6Hz)，1.88(4H，d，J＝11.0Hz)，2.60(1H，t，J＝11.0Hz)，3.99(4H，s)，7.22(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.56(1H，d，J＝7.9Hz)，8.44(1H，d，J＝4.9Hz)，8.50(1H，d，J＝1.2Hz)。
EIMS(+)219[M]+。
步骤4：4-(3-吡啶基)环己酮
向4-(3-吡啶基)环己酮乙烯缩醛(4.79g，21.9mmol)的CF3CO2H(20mL)冷溶液中加入水(1mL)。室温搅拌6h后，将反应混合物滴加入饱和NaHCO3水溶液。得到的混合物用2M NaOH水溶液调节pH至8，并用CH2Cl2萃取。干燥和浓缩后，粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/1→0/1)，得到4-(3-吡啶基)纯化环己酮(3.23g，84％)无色粉末。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.90-2.04(2H，m)，2.22-2.30(2H，m)，2.47-2.61(4H，m)，3.07(1H，tt，J＝12.2，3.1Hz)，7.23-7.30(1H，m)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，8.50(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.55(1H，d，J＝1.2Hz)。
EIMS(+)175[M]+。
步骤5：反式-4-(3-吡啶基)环己醇
在0℃下，向4-(3-吡啶基)环己酮(3.22g，18.4mmol)的MeOH(25ml)溶液中分批加入NaBH4(348mg，9.30mmol)，并在室温下搅拌30min。将反应混合物倒入0.5M HCl中并用饱和NaHCO3水溶液碱化，然后用CH2Cl2萃取。有机层通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝5/1)纯化，得到反式-4-(3-吡啶基)环己醇(2.48g，76％)无色粉末。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.38-1.61(4H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.09-2.16(2H，m)，2.53(1H，tt，J＝11.6，3.7Hz)，3.65-3.76(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.51(1H，dt，J＝7.9，1.8Hz)，8.44(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.48(1H，d，J＝1.8Hz)。
CIMS(+)178[M+H]+。
步骤6：顺式-N-[4-(3-吡啶基)环己基]邻苯二甲酰亚胺
将反式-4-(3-吡啶基)环己醇(1.38g，7.79mmol)的THF(70mL)溶液冷却至0℃并用邻苯二甲酰亚胺(1.26g，8.58mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(1.7mL，8.63mmol)和三苯基膦(1.26g，8.56mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物倒入水中，然后用EtOAc萃取。有机层通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝3/1→2/1)纯化，得到顺式-N-[4-(3-吡啶基)环己基]邻苯二甲酰亚胺(1.54g，64％)无色粉末。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.65-1.75(2H，m)，1.90-2.03(2H，m)，2.26-2.48(4H，m)，3.10-3.18(1H，m)，4.25-4.35(1H，m)，7.30(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.69(2H，dd，J＝5.5，3.0Hz)，7.80(2H，dd，J＝5.5，3.0Hz)，7.84(1H，d，J＝7.9Hz)，8.47(1H，d，J＝4.9Hz)，8.66(1H，s)。
EIMS(+)306[M]+。
步骤7：顺式-4-(3-吡啶基)环己胺
回流搅拌EtOH(30mL)中的顺式-N-[4-(3-吡啶基)环己基]邻苯二甲酰亚胺(1.37g，4.47mmol)和水合肼(0.45mL，9.00mmol)的混合物3h。冷却后，过滤反应混合物，随后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(Chromatrex，CH2Cl2/EtOH＝20/1)纯化，得到顺式-4-(3-吡啶基)环己胺(705mg，89％)黄色油液。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.48(2H，brs)，1.64-1.80(6H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.55-2.65(1H，m)，3.23-3.30(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.57(1H，d，J＝7.9Hz)，8.43(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝1.8Hz)。
EIMS(+)176[M]+。
步骤8：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[顺式-4-(3-吡啶基)环己基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
在100℃下，搅拌无水DMSO(14mL)中的(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(792mg，2.86mmol)、顺式-4-(3-吡啶基)环己胺(605mg，3.43mmol)和二异丙基乙胺(1.0mL，5.74mmol)的混合物8h。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，然后用CH2Cl2-MeOH萃取。用水和盐水洗涤有机层，并通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(EtOAc)纯化，得到(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[顺式-4-(3-吡啶基)环己基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(152mg，12％)黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.36(3H，d，J＝6.7Hz)，1.59-1.89(8H，m)，2.62-2.71(1H，m)，4.01-4.13(2H，m)，4.40(1H，d，J＝11.5Hz)，4.44-4.51(1H，m)，4.92(1H，d，J＝8.5Hz)，6.97(2H，brs)，7.33(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，7.66(1H，d，J＝7.9Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)，8.47-8.50(2H，m)。
ESIMS(+)434[M+H]+。
HRESIMS(+)434.20011(C24H25FN5O2的计算值，434.19923)。
分析C 66.38％ H 5.58％ N 15.88％，C24H24FN5O2的计算值，C 66.50％ H5.58％ N 16.16％。
实施例7：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[反式-4-(3-吡啶基)环己基氨 基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
步骤1：顺式-4-(3-吡啶基)环己醇
在0℃下，向4-(3-吡啶基)环己酮(3.22g，18.4mmol)的MeOH(25ml)溶液中分批加入NaBH4(348mg，9.30mmol)，并在室温下搅拌30min。将反应混合物倒入0.5M HCl中并用饱和NaHCO3水溶液碱化，然后用CH2Cl2萃取。有机层通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝5/1)纯化，得到顺式-4-(3-吡啶基)环己醇(510mg，16％)无色粉末。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.63-1.76(5H，m)，1.86-1.98(4H，m)，2.52-2.62(1H，m)，4.13-4.18(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝7.9，4.3Hz)，7.56(1H，dt，J＝7.9，1.8Hz)，8.44(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.50(1H，d，J＝2.4Hz)。
CIMS(+)178[M+H]+。
步骤2：顺式-4-(3-吡啶基)环己烷甲磺酸酯
在室温下，搅拌无水CH2Cl2(15mL)中的顺式-4-(3-吡啶基)环己醇(302mg，1.70mmol)、甲磺酰氯(0.290mL，3.76mmol)和三乙胺(1.0mL，3.66mmol)的混合物2.5h。将反应混合物倒入冰水中并用饱和NaHCO3水溶液碱化，然后用CH2Cl2萃取。有机层通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/2)纯化，得到顺式-4-(3-吡啶基)环己烷甲磺酸酯(423mg，97％)无色粉末。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.73-1.95(6H，m)，2.25(2H，d，J＝14.5Hz)，2.58-2.68(1H，m)，3.06(3H，s)，5.05-5.12(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.8，1.2Hz)，8.49(1H，d，J＝1.2Hz)。
EIMS(+)255[M]+。
步骤3：反式-4-(3-吡啶基)环己基叠氮
在60℃下，搅拌无水DMF(8mL)中的顺式-4-(3-吡啶基)环己烷甲磺酸酯(407mg，1.59mmol)、叠氮化钠(507mg，7.80mmol)的混合物4.5h。将反应混合物倒入冰水中，然后用CH2Cl2萃取。有机层通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝2/1)纯化，得到反式-4-(3-吡啶基)环己基叠氮(245mg，76％)无色油液。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.45-1.63(4H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.10-2.21(2H，m)，2.50-2.61(1H，m)，3.32-3.42(1H，m)，7.22(1H，dd J＝7.9，4.8Hz)，7.49(1H，d，J＝7.9Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz)，8.47(1H，d，J＝1.8Hz)。
CIMS(+)203[M+H]
步骤4：反式-4-(3-吡啶基)环己胺
在大气压下用氢气经10％Pd/C(21.2mg)处理反式-4-(3-吡啶基)环己基叠氮(238mg，1.18mmol)的EtOH(20mL)溶液2h。通过硅藻土过滤除去催化剂并将滤液在真空下浓缩并干燥，得到反式-4-(3-吡啶基)环己胺(202mg，97％)黄色油液。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.20-1.33(2H，m)，1.87-2.04(4H，m)，2.51(1H，tt，J＝12.1，3.0Hz)，2.75(1H，tt，J＝11.5，3.0Hz)，7.21(1H，dd J＝7.9，4.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.44(1H，dd，J＝4.8，1.2Hz)，8.48(1H，d，J＝1.2Hz)。
EIMS(+)176[M]+。
步骤5：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[反式-4-(3-吡啶基)环己基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
在100℃下，搅拌无水DMSO(4mL)中的(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(290mg，1.05mmol)、反式-4-(3-吡啶基)环己胺(220mg，1.25mmol)和二异丙基乙胺(0.4mL，2.30mmol)的混合物8h。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，然后用CH2Cl2-MeOH萃取。用水和盐水洗涤有机层，并通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(EtOAc)纯化，得到(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[反式-4-(3-吡啶基)环己基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(33.2mg，7％)黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.35(3H，d，J＝6.7Hz)，1.42-1.48(2H，m)，1.50-1.63(2H，m)，1.80-1.88(2H，m)，2.01-2.08(2H，m)，3.70-3.82(1H，m)，4.06(1H，d，J＝11.9Hz)，4.33(1H，d，J＝11.9Hz)，4.42-4.50(1H，m)，4.96(1H，J＝7.9Hz)，6.95(2H，brs)，7.29(1H，dd，J＝7.3，4.8Hz)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，8.39(1H，d，J＝4.8Hz)，8.45-8.50(2H，m)。
ESIMS(+)434[M+H]+。
HRESIMS(+)434.20016(C24H25FN5O2的计算值，434.19923)。
分析C 65.33％ H 5.65％ N 15.23％，C24H24FN5O2的计算值，C 66.50％ H5.58％ N 16.16％。
实施例8：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[(1S，3S)-3-(3-吡啶基)环戊基 氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
步骤1：(1S，4S)-4-(3-吡啶基)-2-环戊烯-1-醇
在3-9℃下，向3-碘吡啶(13.0g，63.3mmol)的THF(30mL)溶液中加入i-PrMgCl(38.0mL，76.0mmol)。在室温下继续搅拌30min后，在2℃下，向溶液中加入CuCN(567mg，6.33mmol)。在3℃下继续搅拌30min后，向得到的溶液中加入在THF(30mL)中的乙酸(1R，4S)-4-羟基环戊-2-烯基酯(3.00g，21.1mmol)。在室温下搅拌全部混合物2小时，并在剧烈搅拌下用饱和NH4Cl稀释。产物用EtOAc萃取三次，并将合并层通过无水Na2SO4干燥。减压下浓缩后，残余物通过柱色谱法(NH，己烷/EtOAc＝4/1)纯化，得到(1S，4S)-4-(3-吡啶基)-2-环戊烯-1-醇黄色油液。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.81(1H，brs)，2.04-2.14(1H，m)，2.34(1H，ddd，J＝14.2，8.1，2.6Hz)，4.14-4.20(1H，m)，5.08(1H，brs)，6.03(1H，dd，J＝5.5，1.2Hz)，6.07-6.12(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.3，5.2Hz)，7.42(1H，dt，J＝7.9，1.8Hz)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.3，1.2Hz)。
EIMS(+)：161.1[M]+。
步骤2：(1R，3R)-3-(3-吡啶基)环戊醇
在氢气气氛下搅拌EtOH(35mL)中的(1S，4S)-4-(3-吡啶基)-2-环戊烯-1-醇(1.86g，11.5mmol)和10％Pd/C(186mg)的混合物3小时。通过硅藻土过滤除去催化剂并将滤液在真空下浓缩。得到(1R，3R)-3-(3-吡啶基)环戊醇(1.82g，97％)黄色油液。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.56-1.88(4H，m)，2.08-2.36(4H，m)，3.37-3.49(1H，m)，4.53-4.59(1H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.58(1H，dt，J＝7.9，1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝4.3Hz)，8.53(1H，s)。
CIMS(+)：164.1[M+H]+。
步骤3：乙酸(1R，3R)-3-(3-吡啶基)环戊酯
将(1R，3R)-3-(3-吡啶基)环戊醇(3.47g，21.3mmol)的THF(100mL)溶液冷却至4℃并用醋酸(1.34mL，23.4mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(4.61mL，23.4mmol)和三苯基膦(6.14g，23.4mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物12h。将反应混合物用EtOAc稀释，并用H2O和盐水洗涤。有机层通过Na2SO4干燥。减压下浓缩后，残余物通过柱色谱法(NH，己烷/EtOAc＝6/1)纯化，得到乙酸(1R，3R)-3-(3-吡啶基)环戊酯(4.39g，100％)无色油液。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.70-2.18(8H，m)，2.55-2.65(1H，m)，3.03-3.15(1H，m)，5.23-5.31(1H，m)，7.24(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.58(1H，dt，J＝7.9，1.8Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)。
CIMS(+)：206.1[M+H]+。
步骤4：(1S，3R)-3-(3-吡啶基)环戊醇
在4℃下向乙酸(1R，3R)-3-(3-吡啶基)环戊酯(5.43g，26.5mmol)的MeOH(80ml)溶液中加入1N NaOH水溶液(26mL)，并在相同的温度下搅拌2h。向反应混合物中加入H2O，然后用CH2Cl2萃取四次，并将合并层通过Na2SO4干燥。减压下浓缩后，残余物通过柱色谱法(EtOAc)纯化，得到(1S，3R)-3-(3-吡啶基)环戊醇(3.99g，92％)无色油液。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.60-2.18(6H，m)，2.44-2.54(1H，m)，3.02-3.13(1H，m)，4.45-4.54(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝7.3，4.9Hz)，7.65(1H，d，J＝7.9Hz)，8.43(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.52(1H，d，J＝1.8Hz)。
CIMS(+)：164.1[M+H]+。
步骤5：(1R，3R)-N-[3-(3-吡啶基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺
将(1S，3R)-3-(3-吡啶基)环戊醇(3.95g，24.2mmol)的THF(80mL)溶液冷却至4℃并用邻苯二甲酰亚胺(3.91g，26.6mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(5.24mL，26.6mmol)和三苯基膦(6.98g，26.6mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，并用H2O和盐水洗涤。有机层通过Na2SO4干燥。减压下浓缩后，残余物通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝4/1)纯化，得到(1R，3R)-N-[3-(3-吡啶基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(6.27g，89％)无色粉末。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.66-1.82(1H，m)，2.09(1H，dt，J＝17.9，6.7Hz)，2.16-2.43(3H，m)，2.45-2.56(1H，m)，3.67-3.79(1H，m)，4.87-4.99(1H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.59(1H，d，J＝7.3Hz)，7.69-7.76(2H，m)，7.81-7.89(2H，m)，8.46(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.56(1H，d，J＝1.8Hz)。
CIMS(+)：293.1[M+H]+。
步骤6：(1R，3R)-3-(3-吡啶基)环戊胺
室温下搅拌EtOH(40mL)中的(1R，3R)-N-[3-(3-吡啶基)环戊基]邻苯二甲酰亚胺(3.00g，10.3mmol)和水合肼(1.00mL，20.5mmol)的混合物1h。过滤反应混合物，随后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(NH，CHCl3/MeOH＝50/1)纯化，得到(1R，3R)-3-(3-吡啶基)环戊胺(1.63g，97％)黄色油液。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.33-1.75(4H，m)，1.81-1.95(2H，m)，2.05-2.30(2H，m)，3.29-3.41(1H，m)，3.62-3.71(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝7.3，4.9Hz)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，8.43(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.49(1H，d，J＝1.8Hz)。
CIMS(+)：163.1[M+H]+。
步骤7：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[(1S，3S)-3-(3-吡啶基)环戊基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
在91℃下，搅拌无水DMSO(18mL)中的(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(1g，3.61mmol)、(1R，3R)-3-(3-吡啶基)环戊胺(702mg，4.33mmol)和二异丙基乙胺(1.38mL，7.94mmol)的混合物7h。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，然后用CH2Cl2-MeOH萃取。用水和盐水洗涤有机层，并通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(EtOAc)纯化，得到(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[(1S，3S)-3-(3-吡啶基)环戊基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(247mg，16％)黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.35(3H，d，J＝6.7Hz)，1.54-1.80(2H，m)，1.86-1.98(1H，m)，2.02-2.29(3H，m)，4.06(1H，d，J＝9.7Hz)，4.33(1H，d，J＝10.3Hz)，4.40-4.54(2H，m)，5.23(1H，d，J＝6.1Hz)，6.94(2H，brs)，7.30(1H，dd，J＝7.9，4.2Hz)，7.67(1H，d，J＝7.9Hz)，8.38(1H，d，J＝3.0Hz)，8.43-8.50(2H，m)。
ESIMS(+)：420.2[M+H]+。
HRESIMS(+)：420.18332(C23H23FN5O2的计算值，420.18358)。
实施例9：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[反式-3-(3-吡啶基)环己基氨 基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
步骤1：3-(3-吡啶基)-2-环己烯-1-酮
在-75～-68℃下，向n-BuLi(在己烷中1.54M，145mL.224mmol)的Et2O(600ml)溶液中滴加3-溴吡啶(22.0mL，224mmol)，并搅拌20min。在-75～-69℃下，向反应混合物中滴加入3-乙氧基-2-环己烯酮(25.0mL，187mmol)，并在室温下搅拌1h。反应混合物用2M HCl(300mL)酸化，且水层用AcOEt洗涤。水层用1M NaOH水溶液碱化，然后用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，并通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/2)纯化，得到3-(3-吡啶基)-2-环己烯-1-酮黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ2.15-2.26(2H，m)，2.52(2H，t，J＝6.7Hz)，2.75-2.84(2H，m)，6.43(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.82(1H，dt，J＝5.0，2.6Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.80(1H，d，J＝1.8Hz)。
EIMS(+)：173.1[M]+。
步骤2：顺式-3-(3-吡啶基)环己醇
在氢气气氛下，搅拌EtOH(300mL)中的3-(3-吡啶基)-2-环己烯-1-酮(19.1g，110mmol)和10％Pd/C(1.91g)的混合物16h。通过硅藻土过滤除去催化剂并将滤液在真空下浓缩。在3℃下向粗制品的MeOH(360ml)溶液中分批加入NaBH4(2.08g，55.0mmol)，并在相同温度下搅拌30min。将反应混合物倒入冰水中，然后用AcOEt萃取。有机层通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(NH，己烷/EtOAc＝2/1)纯化，得到顺式-3-(3-吡啶基)环己醇(14.6g，75％)无色油液。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.22-1.55(4H，m)，1.79-1.99(2H，m)，2.03-2.23(2H，m)，2.62(1H，tt，J＝12.4，3.2Hz)，3.76(1H，t，J＝10.3Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，8.42-8.52(2H，m)。
CIMS(+)：178.1[M+H]+。
步骤3：反式-N-[3-(3-吡啶基)环己基]邻苯二甲酰亚胺
将顺式-3-(3-吡啶基)环己醇(5.00g，28.2mmol)的THF(100mL)溶液冷却至4℃并用邻苯二甲酰亚胺(4.56g，31.0mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(6.10mL，31.0mmol)和三苯基膦(8.13g，31.0mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，并用H2O和盐水洗涤。有机层通过Na2SO4干燥。减压下浓缩后，残余物通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝4/1)纯化，得到反式-N-[3-(3-吡啶基)环己基]邻苯二甲酰亚胺(5.18g，60％)无色粉末。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.45-1.63(1H，m)，1.74-1.86(2H，m)，1.94(1H，tt，J＝13.3，4.2Hz)，2.16-2.28(2H，m)，2.36(1H，ddd，J＝24.5，12.4，3.9Hz)，2.72(1H，td，J＝12.7，5.0Hz)，3.43(1H，brs)，4.39(1H，tt，J＝11.5，3.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，7.67-7.88(5H，m)，8.48(1H，d，J＝4.2Hz)，8.67(1H，d，J＝1.8Hz)。
CIMS(+)：307.1[M+H]+。
步骤4：反式-3-(3-吡啶基)环己胺
室温下，搅拌EtOH(40mL)中的反式-N-[3-(3-吡啶基)环己基]邻苯二甲酰亚胺(3.00g，9.79mmol)和水合肼(0.95mL，19.6mmol)的混合物1.5h。过滤反应混合物，随后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(NH，EtOAc)纯化，得到反式-3-(3-吡啶基)环己胺(1.08g，60％)无色油液。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.35-1.95(10H，m)，2.95-3.07(1H，m)，3.38(1H，t，J＝3.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，7.53(1H，d，J＝7.9Hz)，8.43(1H，dd，J＝4.8，1.2Hz)，8.50(1H，d，J＝1.8Hz)。
CIMS(+)：177.1[M+H]+。
步骤5：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[反式-3-(3-吡啶基)环己基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
在84℃下，搅拌无水DMSO(12mL)中的(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(800mg，2.89mmol)、反式-3-(3-吡啶基)环己胺(612mg，3.47mmol)和二异丙基乙胺(1.11mL，6.36mmol)的混合物9h。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，然后用CH2Cl2-MeOH萃取。用水和盐水洗涤有机层，并通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(EtOAc)纯化，得到(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[反式-3-(3-吡啶基)环己基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(309mg，24％)黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.37(3H，dd，J＝6.7，4.3Hz)，1.47-1.93(8H，m)，2.80-2.95(1H，m)，4.06-4.22(2H，m)，4.35-4.52(2H，m)，4.98(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95(2H，brs)，7.29(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，7.64(1H，d，J＝6.7Hz)，8.38(1H，dd，J＝4.8，1.2Hz)，8.44(1H，s)，8.49(1H，s)。
ESIMS(+)：434.2[M+H]+。
HRESIMS(+)：434.19998(C24H25FN5O2的计算值，434.19923)。
实施例10：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[顺式-3-(3-吡啶基)环己基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
步骤1：反式-3-(3-吡啶基)环己醇
在氢气气氛下搅拌EtOH(300mL)中的3-(3-吡啶基)-2-环己烯-1-酮(19.1g，110mmol)和10％Pd/C(1.91g)的混合物16h。通过硅藻土过滤除去催化剂并将滤液在真空下浓缩。在3℃下向粗制品的MeOH(360ml)溶液中分批加入NaBH4(2.08g，55.0mmol)，并在相同温度下搅拌30min。将反应混合物倒入冰水中，然后用AcOEt萃取。有机层通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(NH，己烷/EtOAc＝2/1)纯化，得到反式-3-(3-吡啶基)环己醇(4.19g，21％)无色粉末。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.38-2.10(8H，m)，3.00-3.15(1H，m)，4.26(1H，brs)，7.22(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，8.40-8.53(2H，m)。
CIMS(+)：178.1[M+H]+。
步骤2：顺式-N-[3-(3-吡啶基)环己基]邻苯二甲酰亚胺
将反式-3-(3-吡啶基)环己醇(3.99g，22.5mmol)的THF(90mL)溶液冷却至4℃并用邻苯二甲酰亚胺(3.65g，24.8mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(4.88mL，24.8mmol)和三苯基膦(6.50g，24.8mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc稀释，并用H2O和盐水洗涤。有机层通过Na2SO4干燥。减压下浓缩后，残余物通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝4/1)纯化，得到顺式-N-[3-(3-吡啶基)环己基]邻苯二甲酰亚胺(1.66g，24％)无色粉末。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.45-1.64(2H，m)，1.79-1.98(3H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.24-2.38(1H，m)，2.46(1H，q，J＝12.2Hz)，2.68-2.79(1H，m)，4.33(1H，tt，J＝12.2，3.7Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.3，4.9Hz)，7.57(1H，d，J＝7.9Hz)，7.67-7.75(2H，m)，7.78-7.86(2H，m)，8.45(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.51(1H，d，J＝1.8Hz)。
EIMS(+)：306.1[M]+。
步骤3：顺式-3-(3-吡啶基)环己胺
室温下搅拌EtOH(25mL)中的顺式-N-[3-(3-吡啶基)环己基]邻苯二甲酰亚胺(1.64g，5.35mmol)和水合肼(0.52mL，10.7mmol)的混合物2h。过滤反应混合物，随后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(NH，EtOAc)纯化，得到顺式-3-(3-吡啶基)环己胺(348g，37％)无色油液。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.11(1H，ddd，J＝24.5，12.4，3.3Hz)，1.20-1.70(4H，m)，1.71-2.19(5H，m)，2.62(1H，tt，J＝12.1，3.3Hz)，2.83(1H，tt，J＝11.2，3.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，8.40-8.91(2H，m)。
EIMS(+)：176.1[M]+。
步骤4：
(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[顺式-3-(3-吡啶基)环己基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈
在93℃下搅拌无水DMSO(8mL)中的(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(457mg，1.65mmol)、顺式-3-(3-吡啶基)环己胺(348mg，1.97mmol)和二异丙基乙胺(0.63mL，3.63mmol)的混合物9h。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，然后用CH2Cl2-MeOH萃取。用水和盐水洗涤有机层，并通过无水Na2SO4干燥，之后除去溶剂。粗制品通过柱色谱法(EtOAc)纯化，得到(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-[顺式-3-(3-吡啶基)环己基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-腈(96.0mg，13％)黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.44-1.68(8H，m)，1.81(2H，dd，J＝37.2，11.2Hz)，1.95-2.08(2H，m)，2.69(1H，t，J＝11.2Hz)，3.75-3.88(1H，m)，4.04(1H，d，J＝10.9Hz)，4.32(1H，d，J＝11.5Hz)，4.38-4.50(1H，m)，4.95(1H，d，J＝9.7Hz)，6.94(2H，brs)，7.30(1H，dd，J＝7.3，4.8Hz)，7.60-7.68(1H，m)，8.39(1H，d，J＝4.2Hz)，8.45(2H，s)。
ESIMS(+)：434.2[M+H]+。
HRESIMS(+)：434.19890(C24H25FN5O2的计算值，434.19923)。
实施例11：GS活化
HepG2细胞获自JCRB细胞库(Japanese Collection of ResearchBioresources)并在标准培养基(补充100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的含有10％胎牛血清的低葡萄糖Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM))中，在37℃在潮湿气氛且5％CO2大气压下生长。用含有1mM EDTA的0.25％胰蛋白酶溶液收集HepG2细胞，并以每孔1x 105细胞接种在12孔板上。随后培养3天，细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤一次，并用补充100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的无血清低葡萄糖DMEM孵育。培养3h后，向无血清低葡萄糖DMEM中加入不同浓度的GSK-3抑制剂和2.5μCi/mL D-[2-3H]葡萄糖(新英格兰核，波士顿，MA，USA)。还使用了DMSO(0.3％，终浓度)的媒介物对照。反应培养基的每孔总体积是1.0mL无血清低葡萄糖DMEM。在37℃下孵育3h后，抽吸培养基并用PBS洗涤细胞两次，加入0.25mL含有0.4mg/mL载体糖原的1N KOH。在37℃下孵育30min后，向孔中加入0.25mL 48.8％(w/v)KOH用于细胞溶解。在95℃下孵育30min后，向细胞溶解产物中加入1.5mL 95％(v/v)乙醇。在-20℃下沉淀总糖原过夜。通过在4℃下以19,000x g离心30min，回收糖原沉淀物。沉淀物用1mL的70％(v/v)乙醇洗涤一次，并在0.5mL水中再悬浮。利用液体闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT，USA)评价糖原对[3H]葡萄糖的结合。
实施例7、9和10的化合物的糖原合成的EC50是0.3μM或更低。
实施例12：动物研究：口服葡萄糖耐量试验
雄性Cr1j:CD1(ICR)小鼠获自日本查尔斯河实验室(横滨，日本)。所有小鼠无限制地给予标准饮食(Clea Japan，东京，日本)和自来水。在此项研究中应用了用于动物护理和使用的所有制度指南。检测化合物悬浮于0.3％羧甲基纤维素钠盐中(CMC-Na；Sigma，St.Louis，MO)。禁食15-17小时后，对7周龄ICR小鼠口服施用检测化合物(3、10、30、100或300mg/kg)或媒介物(0.3％CMC-Na)。在检测化合物处理后30分钟时口服施用葡萄糖溶液(5g/kg)。在检测化合物处理前及葡萄糖摄入后0、0.5、1和2小时时利用含有EDTA·K的毛细管从尾静脉收集血样。以2,500xg离心血样5分钟且在冰中保存分离的血浆并在同一天分析。利用葡萄糖C II-检测测定血浆葡萄糖水平(Wako Pure Chemical Industries，大阪，日本)。葡萄糖摄入后0.5和1h时的血浆葡萄糖水平的总和与媒介物处理的血浆葡萄糖水平的总和比较，且结果表现为下降的百分比。实施例2的标题化合物(10mg/kg)的结果是22％。

Claims (13)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中
R1是C1-6烷基；
R2是氢或C1-6烷基；
m是1、2或3；
n是1或2；
其中m+n是3或4；
Ar是任选地用一到三个取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吡唑基或咪唑基，所述取代基各自独立地选自Q基团；
其中Q是卤代、羟基、氰基、羟基羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-20烷氧基、C1-6烷氧基羰基、或氨基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2是氢。
3.一种如权利要求1所述的化合物，具有式(Ia)：
或其药学可接受的盐，
其中n是1或2；
Ar是任选地用一到三个取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吡唑基或咪唑基，所述取代基各自独立地选自Q基团；
其中Q是卤代、羟基、氰基、羟基羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、或氨基。
4.如权利要求1所述的化合物，其选自：
5.一种药物组合物，其包括权利要求1-4中任一项所述的化合物及药学可接受的载体。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于治疗、预防或改善糖原合成酶激酶-3介导的疾病的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述糖原合成酶激酶-3介导的疾病选自由以下组成的组：糖尿病；与糖尿病相关的疾患；慢性神经变性疾患；神经创伤性疾病；心境障碍；类风湿性关节炎；炎性肠病；克罗恩病；脓毒症；胰腺癌；卵巢癌和骨质疏松症。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述慢性神经变性疾患为痴呆。
9.根据权利要求7所述的用途，其中，所述炎性肠病为溃疡性结肠炎。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述痴呆选自阿耳茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹、拳击员脑炎、皮克病、皮层基底节变性、额颞痴呆、亨延顿舞蹈病、获得性免疫缺损综合征相关的痴呆、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述帕金森病选自亚急性硬化全脑炎性帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征或关岛帕金森－痴呆综合征。
12.根据权利要求7所述的用途，其中所述神经创伤性疾病选自急中风和癫痫。
13.根据权利要求7所述的用途，其中所述心境障碍选自抑郁症、精神分裂症和双相性精神障碍。
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