CN1372541A - 磺酰基甲酰胺衍生物、其制备方法及其作为药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及磺酰基甲酰胺衍生物、其生理学上可接受的盐和生理学上的官能衍生物,并涉及其用于制备预防和治疗高脂血症和动脉硬化病症的药物的应用。并描述了式I的化合物,其中各基团有给出的含义,这些化合物的生理学上可接受的盐和生理学上的官能衍生物。例如,这些化合物适合作为降脂物质。

Description

磺酰基甲酰胺衍生物、其制备方法及其作为药物的应用
本发明涉及磺酰基甲酰胺衍生物、其生理学上可接受的盐和生理学上的官能衍生物，并涉及其用于制备预防和治疗高脂血症和动脉硬化病症的药物的应用。
磺酰基甲酰胺已在Chemical Abstracts 96，142393m(1982)中公开。
2-氯-5-氨磺酰苯甲酸衍生物已在DE 2145686中被公开作为降脂物质。
本发明的目的在于进一步提供具有治疗学上可用的降血脂作用的化合物。在这方面，本发明的目的尤其在于发现具有比DE 2145686的2-氯-5-氨磺酰苯甲酸衍生物更大的降血脂作用的化合物。
因此，本发明涉及式I的化合物：
其中，
X、R1、R2、R3为相互独立的NR6R7、(CH2)-吡啶基、(CH2)n-苯基、其中n可以为0-6，而苯基可以被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、CF3、NH2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)-环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2；
(C1-C8)-烷基、吡咯烷、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、四氢吡啶、四氢喹啉、四氢异喹啉，其中每环可能被以下基团取代：苯基、(C1-C6)-烷基苯基、-OH、(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、S-苯基、(CO)-(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基、其中苯基取代基未被取代或被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；
R6和R7为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基-NH2、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基二苯基、(C1-C6)-烷基-O-苯基、CHO、CO-苯基，
(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、联苯基、1-或2-萘基、1-或2-四氢呋喃基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、1-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、(C3-C6)-环烷基、哌啶基、吡咯烷基、氧代吡啶基、2-或3-吡咯基、2-或3-哒嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-(1，3，5-三嗪基)、2-、3-或4-吗啉基、2-或5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、四唑-5-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基或N-甲基咪唑-2-、4-或-5-基，而Ar可以是被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-CH2-O、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-3；
及其生理学上可接受的盐。
优选式I的化合物中的一种或多种基团有如下定义：
R1、R2为相互独立的NR6R7、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶，其中每一环可被以下基团取代：苯基、(C1-C6)-烷基苯基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、S-苯基、(CO)-(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基，其中苯基取代基未被取代或被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；
R6、R7为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6而Ar可以等于苯基、联苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基-、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-或5-异噁唑基、(C3-C6)-环烷基、哌啶基、吡咯烷基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或4-吗啉基、2-或5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基或吲哚-3-基、吲哚-5-基，而Ar可以被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、NH2、NH-CO-苯基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基，其中n＝0-3；
X、R3为相互独立的NR8R9、吡咯啶、哌啶、吗啉、(C1-C8)-烷基、(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，而苯基可以被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2；
R8、R9为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、SO2-苄基、SO2-苄基-OCH3、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基或噻吩基且Ar可以被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OCF3、O-CH2-O、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、NH-CO-苯基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基、SO2(CH2)n-苯基，其中n＝0-2；
及其生理学上可接受的盐。
特别优选的化合物中的一种或多种基团有如下定义：
R1、R2为相互独立的NR6R7、哌啶、哌嗪、四氢吡啶，其中每一环可以被以下基团取代：苯基、(C1-C6)-烷基苯基、(C1-C6)-烷基、(CO)-(C1-C6)-烷基；
R6、R7为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、2-、3-或4-吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或4-吗啉基，且Ar可以被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、COOH、NH2、(CH2)n-苯基，其中n可以为0-3；
X为NR8R9、哌嗪、(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6；
R3为NH10R11或哌嗪；
R8、R9为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、SO2-苄基、SO2-苄基-OCH3、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6而Ar可以等于苯基或噻吩基；
R10、R11为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、SO2-苄基、SO2-苄基-OCH3、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6而Ar可以为苯基或噻吩基；
及其生理学上可接受的盐。
特别具体优选的式I化合物中的一种或多种基团有如下定义：
R1、R2为相互独立的NR6R7、哌啶、哌嗪、四氢吡啶，其中每一环可以被以下基团取代：苯基、(C1-C6)-烷基苯基、(C1-C6)-烷基、(CO)-(C1-C6)-烷基；
R6、R7为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、2-、3-或4-吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或4-吗啉基且Ar可以被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、COOH、NH2、(CH2)n-苯基，其中n可以为0-3；
X为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6；
R3为NR10R11或哌嗪；
R10、R11为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、SO2-苄基、SO2-苄基-OCH3、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6而Ar可以为苯基或噻吩基；
及其生理学上可接受的盐。
本发明涉及消旋体、外消旋混合物和纯对映体形式的式I的化合物，并涉及其非对映体及其混合物。
取代基X、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10和R11中的烷基、链烯基和炔基可以是直链或支链的。
药学上可接受的盐因为其在水中溶解度比初始的或基本的化合物更大而特别适于药用。这些盐必须具有药学上可接受的阳离子或阴离子。适宜的药学上可接受的式I化合物的酸加成盐为无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硝酸盐、磺酸或硫酸盐，有机酸盐如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、乙醇酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐和三氟乙酸盐。适宜的药学上可接受的碱式盐为铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)和碱土金属盐(如镁和钙盐)。
具有药学上不可接受的阴离子的盐同样在本发明的范围之内，并用于制备或纯化药学上可接受盐的中间产物和/或用于非治疗性如体外应用。
优选甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、马来酸盐和磷酸盐。
特别优选式I化合物的甲磺酸盐。
本发明还涉及式I化合物的生理学上的功能衍生物。本文所用的术语″生理学上的功能衍生物″指任何生理学上耐受的本发明化合物的衍生物如酯，它在对哺乳动物如人给药时能够(直接或间接)形成这种化合物或其活性代谢物。
本发明另一方面是式I化合物的前体药物的用途。该前体药物可以在体内代谢成式I的化合物。这些前体药物本身可以是活性或非活性的。
式I的化合物还可以不同的多晶形型物存在，例如无定形或结晶状多晶型物。式I化合物的所有多晶型物在本发明的范围之内，并且是本发明的另一方面。
下文引用的“式(I)的化合物”指上述式(I)的化合物、盐、溶剂化物和本文所述的生理学上的功能衍生物。
实现期望的生理学作用所必需的式(I)的化合物的数量取决于多种因素，如所选择的特定化合物、期望的用途、给药方式和患者的临床症状。一般来说，日剂量的范围约为0.3-100mg(典型为3-50mg)每天和每千克体重，如3-10mg/kg/天。例如，静脉内剂量范围为0.3-1.0mg/kg，它最适于以10-100ng每千克和每分钟的浸剂给药。例如，为此目的适宜的浸剂溶液可以包含0.1ng-10mg，一般为1ng-10mg每毫升。例如，单一剂量可以含有1mg-10g活性成分。因此注射安瓿可以含有1mg-100mg，而可以口服给药的单一剂量制剂如片剂或胶囊可以含有1.0-1000mg，一般10-600mg。在药学上可接受的盐的情况下，下述重量数据是以式(I)化合物的重量为基数的。为预防或治疗上述病症，式(I)的化合物本身可以作为化合物应用，但它优选为含可接受载体的药物组合物的形式。当然载体必须是可接受的含义是它与组合物的其它成分相容，并且对患者的健康没有危险。载体可以是固体或液体或两者都有，并优选与化合物制成单一剂量，例如制成可以含有0.05％-95％重量活性成分的片剂。药学上的其它活性物质同样还可以存在，包括式(I)的其它化合物。本发明的药物组合物可以由已知的一种药剂学方法制成，它基本上是将这些成分与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物为适于口服、直肠、局部、经口(如舌下)和肠道外(如皮下、肌内、真皮内或静脉内)内给药的药物组合物，虽然每个个体情况下的最适宜的给药模式取决于所治疗病症的性质与严重性，和在每种情况下所用的式(I)化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也在本发明范围内。优选抗酸和胃液的制剂。适宜的抗胃液包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸聚乙烯基酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适于口服给药的药物化合物可以是单独单元形式如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，其每一种包含既定量的式(I)的化合物；作为散剂或颗粒剂；作为在含水或非水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或者油包水乳剂。如前述，这些组合物可由适宜的制药方法制备，该方法包括使活性成分和载体(它可能由一种或多种其它成分组成)接触的步骤。一般来说，该组合物通过以下方法生产：均匀混合活性成分与液体和/或细分的固体载体，然后使产物成形，如果需要的话。因此，片剂可以通过压缩或模压其中适当地含有一种或多种其它成分的化合物的粉末或颗粒而生产。压缩片可以通过对在适宜机器上任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或多数表面活性/分散剂适宜混合的自由流动形式的化合物如粉末或颗粒压片而生产。可以通过在适宜的机器上模压粉末形式的用惰性液体稀释剂润湿的化合物而生产模压片剂。
适于经口(舌下)给药的药物组合物包括含有式(I)的化合物与调味剂，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶的锭剂，和包含处在惰性基体如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的化合物的锭剂。
适于肠道外给的药物组合物优选包含式(I)化合物的无菌含水制剂，它优选与接受者的血液等渗。这些制剂优选静脉内给药，虽然还可以通过皮下、肌内或真皮内注射给药。优选通过混合该化合物与水并使所得的溶液无菌和与血液等渗而生产这些制剂。本发明的注射组合物一般含有约0.1-5％重量的活性化合物。
适于直肠给药的药物组合物优选单一剂量的栓剂形式。可以通过混合式(I)的化合物和一种或多种常规固体载体如可可油，并使所得混合物成形而生产这些制剂。
适于皮肤局部应用的药物组合物优选为软膏、乳膏、洗液、糊剂、喷剂、汽雾剂或油的形式。可以使用的载体为凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或两种以上的这些物质的组合。这些活性成分一般以占组合物重量的0.1-15％，如0.5-2％的浓度而存在。
经皮给药也是可能的。适宜的经皮应用的药物组合物可以是适于长期与患者表皮紧密接触的单一膏药。这种膏药宜于含有在可选择缓冲的水溶液中，溶解和/或分散在粘合剂或分散在聚合物中的活性成分。适宜的活性成分浓度约为1％-35％，优选约为3％-15％。作为一个具体的可能性，该活性成分可以如在Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)所述的通过电转运法或离子电渗疗法而被释放。
以下的制剂用于例举本发明而不是对其进行限定。
实施例A
每个胶囊含100mg活性成分的软明胶胶囊
                                          每个胶囊
         活性成分                          100mg从椰子油脂中分馏的甘油三酸酯混合物             400mg
        胶囊内容物                         500mg
实施例B
每5ml含有60mg活性成分的乳剂
                           每100ml乳剂
  活性成分                     1.2g
  中性油                       q.s.
  羧甲基纤维素钠               0.6g
硬脂酸聚氧化乙烯酯             q.s.
  甘油，纯                     0.2-2.0g
  调味剂                       q.s.水(去离子的或蒸馏的)               加到100ml
实施例C每个栓剂含40mg活性成分的直肠药剂
活性成分                        40mg
栓剂基质                        加到2g
实施例D每个片剂含40mg活性成分的片剂确      每片
乳糖                            600mg
玉米淀粉                        300mg
可溶淀粉                        20mg
硬脂酸镁                        40mg
                                1000mg
实施例E每个包衣片剂含50mg活性成分的包衣片剂：
                               每个包衣片剂
活性成分                           50mg
玉米淀粉                           100mg
乳糖                               60mg
次级磷酸钙                         30mg
可溶淀粉                           5mg
硬脂酸镁                           10mg
胶体二氧化硅                       5mg
                                   260mg
实施例F
以下的配方适于生产硬明胶胶囊的内含物：
a)      活性成分                         100mg
        玉米淀粉                         300mg
                                         400mg
b)      活性成分                         140mg
        乳糖                             180mg
        玉米淀粉                         180mg
                                         500mg
实施例G
可以根据以下配方(1ml中的100mg活性成分＝20滴)生产滴剂
      活性成分                         10g
    苯甲酸甲酯                         0.07g
    苯甲酸乙酯                         0.03g
    乙醇96％纯                         5ml
    软化水                             加到100ml
本发明还涉及制备式I化合物的方法，它包括如以下反应简图所示制备式I的化合物：
Figure A0081126900181
以下详述的实施例用于例举本发明而不是对其进行限定。所述的分解点未校正并且一般取决于加热速率。
表1：实施例
                                  式1
 Ex R1 R2  R3  X     经验式    分子量  MS(M+H+)
 1 NH-乙基吡咯烷基 哌嗪-1-基-4-CH3  N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C32H42N6O3S     590.8  591.3
 2 NH-丙基苯基 哌嗪-1-基-4-CH3  N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C35H41N5O3S     611.8  612.4
 3 NH-乙基苯基 哌嗪-1-基-4-CH3  N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C34H39N5O3S     597.8  598.4
 4 NH-哌啶-4-基-1-苄基 哌嗪-1-基-4-CH3  N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C38H46N6O3S     666.9  667.4
 5 NH-CH2-吡啶-2-基 哌嗪-1-基-4-CH3  N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C32H36N6O3S     584.7  585.3
 6 NH-乙基吗啉-4-基 哌嗪-1-基-4-CH3  N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C32H42N6O4S     606.8  607.4
 7 哌嗪-1-基-4-苯基 哌嗪-1-基-4-CH3  N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C36H42N6O3S     638.8  639.3
 8 NH-4-t-丁基苄基 哌嗪-1-基-4-CH3  N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C37H45N5O3S     639.9  640.3
 9 哌啶-1-基-4-苄基 哌嗪-1-基-4-CH3  N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C38H45N5O3S     651.9  652.3
 10 哌啶-1-基-4-苄基 哌嗪-1-基-4-CH3 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C37H43N5O3S     637.8  638.3
 11 哌啶-1-基-4-乙酰基 哌嗪-1-基-4-CH3 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C32H40N6O4S     604.8  605.4
 12 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 哌嗪-1-基-4-CH3 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C32H44N6O3S     592.8  593.4
 13 NH-乙基苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 N(CH3)-苯基 CH3 C28H34N4O3S     506.7  507.2
 14 NH-哌啶-1-基-4-苄基 哌嗪-1-基-4-CH3 N(CH3)-苯基 CH3 C32H41N5O3S     575.8  576.3
 15 NH-乙基苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 N(乙基)2 CH2-苯基 C31H40N4O3S     548.7  549.3
 16 NH-哌啶-4-基-1-苄基 哌嗪-1-基-4-CH3 N(乙基)2 CH2-苯基 C35H47N5O3S     617.9  618.4
 17 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-哌啶-4-基-4-苄基 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C39H47N5O3S     665.9  666.3
 18 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-CH2-吡啶-2-基 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C33H38N6O3S     598.8  599.3
 19 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-乙基苯基 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C35H41N5O3S     611.8  612.3
 20 NH-乙基-N-吡咯烷基 哌啶-1-基-4-苯基 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C38H45N5O3S     651.9  652.3
 21 NH-乙基-N-吡咯烷基 哌啶-1-基-4-苯基 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C37H44N6O3S     652.9  653.3
 22 哌啶-1-基-4-苄基 NH-乙基-N-吡咯烷基 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C39H47N5O3S     665.9  666.3
 23 NH-CH2-吡啶-2-基 NH-乙基-N-吡咯烷基 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C33H38N6O3S     598.8  599.3
 24 NH-乙基苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C35H41N5O3S     611.8  612.3
 25 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C38H45N5O3S     651.9  652.3
 26 哌嗪-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C37H44N6O3S     652.9  653.4
 27 NH-哌啶-1-基-4-苄基 哌嗪-1-基-4-CH3 哌啶-1-基 CH3 C30H43N5O3S     553.8  554.3
 28 哌嗪-1-基-4-苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 哌啶-1-基 CH3 C28H39N5O3S     525.7  526.3
 29 NH-丁基-苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 哌啶-1-基 CH3 C28H40N4O3S     512.7  513.3
 30 哌啶-1-基-4-苄基 哌嗪-1-基-4-CH3 哌啶-1-基 CH3 C30H42N4O3S     538.8  539.3
 31 NH-CH2-吡啶-2-基 哌嗪-1-基-4-CH3 N(乙基)2 CH2-苯基 C29H37N5O3S     535.7  536.3
 32 哌嗪-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 N(乙基)2 CH2-苯基 C34H47N5O3S     605.8  606.3
 33 哌嗪-1-基-4-苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 NH-丙基-OCH3 CH3 C27H39N5O4S     529.7  530.3
 34 哌啶-1-基-4-苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 NH-丙基-OCH3 CH3 C28H40N4O4S     528.7  529.3
 35 哌啶-1-基-4-苄基 哌嗪-1-基-4-CH3 NH-丙基-OCH3 CH3 C29H42N4O4S     542.7  543.3
 36 NH-哌啶-4-基 哌嗪-4-基-2-on N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C30H36N6O4S     576.7  577.4
 37 哌啶-1-基-4-苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 哌啶-1-基 哌啶-1-基 C33H47N5O3S     593.8  594.3
 38 NH-乙基-苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 哌啶-1-基 哌啶-1-基 C30H43N5O3S     553.8  554.3
 39 NH-哌啶-4-基-1-苄基 哌嗪-1-基-4-CH3 哌啶-1-基 哌啶-1-基 C34H49N5O3S     607.9  608.4
 40 哌嗪-1-基-4-苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 NH-CH2-噻吩-2-基 NH-CH2-噻吩-2-基 C33H39N5O3S3     649.9  650.2
 41 NH-丁基-苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 NH-CH2-噻吩-2-基 NH-CH2-噻吩-2-基 C32H39N5O3S3     637.9  638.2
 42 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 N(乙基)2 苄基 C35H48N4O3S     604.9  605.3
 43 NH-丙基苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基 C35H41N5O3S     611.8  612.3
 44 NH-苄基 哌嗪-1-基-4-CH3 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基  C33H37N5O3S     583.8  584.2
 45 NH-(p-CF3O-苄基) 哌嗪-1-基-4-CH3 N(CH3)-苯基 N(CH3)-苯基  C34H36F3N5O4S     667.7  668.2
 46 1，2，5，6-四氢吡啶-1-基-4-苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 NH-丙基-OCH3 CH3  C28H38N4O4S     526.7  527.3
47 1，2，5，6-四氢吡啶-1-基-4-苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 哌啶-1-基 CH3 C29H38N4O3S 522.7 523.3
 48 1，2，5，6-四氢吡啶-1-基-4-苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 NH-CH2-噻吩-2-基 NH-CH2-噻吩-2-基  C33H37N5O3S3     647.9  648.1
 49 哌啶-1-基-4-苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 NH-C2H4-噻吩-2-基 NH-C2H4-噻吩-2-基  C35H43N5O3S3     678.0  678.3
 50 NH-苯乙基 哌嗪-1-基-4-CH3 NH-C2H4-噻吩-2-基 NH-C2H4-噻吩-2-基  C32H39N5O3S3     637.9  638.2
 51 NH-哌啶-4-基-1-苄基 哌嗪-1-基-4-CH3 NH-C2H4-噻吩-2-基 NH-C2H4-噻吩-2-基  C36H46N6O3S3     707.0  707.2
 52 哌嗪-1-基-4-苯基 哌嗪-1-基-4-CH3 NH-C2H4-噻吩-2-基 NH-C2H4-噻吩-2-基  C34H42N6O3S3     678.9  679.2
 53 哌啶-1-基-4-苄基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 CH3  C31H46N4O3S     554.8  555.4
 54 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 CH3  C30H44N4O3S     540.8  541.4
 55 1，2，5，6-四氢吡啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 CH3  C30H42N4O3S     538.8  539.3
 56 哌啶-1-基-4-苄基 哌嗪-1-基-4-CH3 哌啶-1-基 CH3  C30H42N4O3S     538.8  539.3
 57 哌啶-1-基-4-苄基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-丙基-OCH3 CH3  C30H44N4O4S     556.8  557.4
 58 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-丙基-OCH3 CH3  C29H42N4O4S     542.7  543.4
 59 1，2，5，6-四氢吡啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-丙基-OCH3 CH3  C29H40N4O4S     540.7  541.4
 60 NH-哌啶-4-基-1-苄基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-丙基-OCH3 CH3  C30H45N5O4S     571.8  572.4
 61 哌啶-1-基-4-苯基 -N(乙酰基)-乙基-N-吡咯烷基 NH-丙基-OCH3 CH3  C31H44N4O5S     584.8  585.3
 62 哌啶-1-基-4-苄基 N(甲基)-乙基-N(CH3)2 NH-丙基-OCH3 CH3  C29H44N4O4S     544.8  545.3
 63 哌啶-1-基-4-苯基 N(甲基)-乙基-N(CH3)2 NH-丙基-OCH3 CH3  C28H42N4O4S     530.7  531.4
 64 1，2，5，6-四氢吡啶-1-基-4-苯基 N(甲基)-乙基-N(CH3)2 NH-丙基-OCH3 CH3  C28H40N4O4S     528.7  529.3
 65 NH-哌啶-4-基-1-苄基 N(甲基)-乙基-N(CH3)2 NH-丙基-OCH3 CH3  C29H45N5O4S     559.8  560.4
 66 哌啶-1-基-4-苯基 N(甲基)-乙基-N(CH3)2 哌啶-1-基 CH3  C29H42N4O3S     526.7  527.4
 67 哌啶-1-基-1-苄基 N(甲基)-乙基-N(CH3)2 哌啶-1-基 CH3  C30H44N4O3S     540.8  541.4
 68 哌啶-1-基-1-苄基 NH-乙基-N-吡咯烷基 哌啶-1-基 CH3  C31H44N4O3S     552.8  553.4
 69 NH-哌啶-4-基-1-苄基 NH-乙基-N-吡咯烷基 哌啶-1-基 CH3  C31H45N5O3S     567.8  568.4
 70 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 N(乙基)2 苄基  C35H46N4O3S     602.8  603.4
 71 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 N(乙基)2 苄基-3-OCH3  C36H50N4O4S     634.9  635.4
 72 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 N(乙基)2 苄基 C36H50N4O3S     618.9   619.4
 73 哌啶-1-基-4-(p-F-苯基) NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 苄基 C36H47FN4O3S     634.9   635.2
 74 哌啶-1-基-4-(p-OCH3-苯基) NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 苄基 C37H50N4O4S     646.9   647.2
 75 哌啶-1-基-4-(p-CH3-苯基) NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 苄基 C37H50N4O3S     630.9   631.2
 76 哌啶-1-基-4-(p-F-苯基) N(乙基)-乙基-N(CH3)2 NH-戊基 苄基 C36H49FN4O3S     636.9   637.2
 77 哌啶-1-基-4-(p-OCH3-苯基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 NH-戊基 苄基 C37H52N4O4S     648.9   649.3
 78 哌啶-1-基-4-(p-CH3-苯基) N(乙基)-乙基-N(CH3)2 NH-戊基 苄基 C37H52N4O3S     632.9   633.3
 79 哌啶-1-基-4-羟基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 苄基 C30H44N4O4S     556.8   557.4
 80 哌啶-1-基-4-苯氧基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 NH-戊基 苄基 C35H48N4O4S     620.8   621.4
 81 哌啶-1-基-4-苯氧基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 苄基 C36H48N4O4S     632.9   633.4
 82 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 N(乙基)2 2，4-F2-苄基 C35H46F2N4O3S     640.8   641.4
 83 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 N(乙基)2 4-CH3-苄基 C36H48N4O3S     616.9   617.4
 84 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 N(乙基)2 3-OCH3-苄基 C36H48N4O4S     632.9   633.4
 85 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N-吡咯烷基 N(乙基)2 3-OCH3-苄基 C38H52N4O4S     660.9   661.5
 86 哌啶-1-基-4-苄基 N(乙基)-乙基-N-吡咯烷基 N(乙基)2 3-OCH3-苄基 C39H54N4O4S     675.0   675.5
 87 哌啶-1-基-4-苯基 NH-丙基-N-(2-氧化-吡咯烷基) N(乙基)2 苄基 C36H46N4O4S     630.9   631.4
 88 哌啶-1-基-4-苯基 NH-(1-甲基-丁基-)-N(乙基)2 N(乙基)2 苄基 C38H54N4O3S     646.9   647.5
 89 哌啶-1-基-4-苯基 NH-丙基-吡咯烷基 N(乙基)2 苄基 C36H48N4O3S     616.8   617.4
 90 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH(乙基) 苄基 C33H42N4O3S     574.8  575.3
 91 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 N(乙基)2 3-(OCF3)-苄基 C36H45F3N4O4S     686.8  687.2
 92 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 N(乙基)2 2，4-二-F-苄基 C35H44F2N4O3S     638.8  639.4
 93 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH2 苄基 C31H38N4O3S     546.7  547.3
 94 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-丁基 苄基 C35H46N4O3S     602.8  603.3
 95 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-已基 苄基 C37H50N4O3S     630.9  631.3
 96 派啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 N(乙基)2 3，5-(OMe2)-苄基 C37H54N4O5S     666.2  667.
 97 派啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 N(乙基)2 丁基 C32H50N4O3S     570.8  571.3
 98 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N-吡咯烷基 NH-丁基 苄基 C37H50N4O3S     630.9  631.3
 99 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N-吡咯烷基 NH-已基 苄基 C39H54N4O3S     658.9  659.4
 100 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N-吡咯烷基 NH-乙基 苄基 C35H46N4O3S     602.8  603.2
 101 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N-吡咯烷基 哌啶-1-基-4-苯基 苄基 C44H56N4O3S     718  719.3
 102 NH-丙基苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 甲基 C28H42N4O3S     514.7  515.3
 103 NH-丁基苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 甲基 C29H44N4O3S     528.8  529.3
 104 NH-1-乙基-2，2(苯基)2 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 甲基 C33H44N4O3S     576.8  577.3
 105 NH-(p-t-丁基苄基) NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 甲基 C30H46N4O3S     542,8  543.4
 106 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-乙基 甲基 C27H38N4O3S     498.7  499.3
107 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 NH-戊基-5-羟基 苄基 C36H50N4O4S     634.9  635.3
108 哌啶-1-基-4-苯基 N(CH3)-乙基-NHCH3 NH-戊基 苄基 C34H46N4O3S     590.8  591.3
109 哌啶-1-基-4-苯基 N(CH3)-乙基-N(CH3)2 NH-戊基 苄基 C35H48N4O3S     604.9  605.3
110 哌啶-1-基-4-苯基 N(CH3)-乙基-NHCH3 NH-戊基-5-OH 苄基 C34H46N4O4S     606.8  607.3
111 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 N(乙基)2 苄基-3-OCF3 C36H47F3N4O4S     688.9  689.2
112 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 NN(乙基)2 -CH2-吡啶-3-基 C34H47N5O3S     605.8  606.3
113 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 N(乙基)2 苄基-4-CF3 C36H47F3N4O3S     672.9  673.3
114 NH-丁基苄基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-乙基 甲基 C26H38N4O3S     486.7  487.3
115 哌啶-1-基-4-苄基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-乙基 甲基 C28H40N4O3S     512.7  513.3
116 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 N(乙基)2 苄基-4-氰基 C36H47N5O3S     629.9  630.3
117 NH-1-乙基-2，2(苯基)2 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 N(乙基)2 苄基-4-CF3 C39H47F3N4O3S     708.9  709.0
118 NH-丁基苯基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 N(乙基)2 苄基-4-氰基 C35H47N5O3S     617.9  618.3
119 NH-丁基苯基 N(甲基)-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 甲基 C30H46N4O3S     542.8  543.3
120 哌啶-1-基-4-苯基 N(甲基)-乙基-NH-乙基 NH-戊基 苄基 C35H48N4O3S     604.9  605.3
121 1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基 N(甲基)-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 甲基 C29H42N4O3S     526.7  527.3
122 1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基 NH-乙基-N-吡咯烷基 N(乙基)2 苄基-3-OCH3 C34H44N4O4S     604.8  605.3
123 哌啶-1-基-4-苄基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 N(乙基)2 苄基-4-CH3 C37H52N4O3S     632.9  633.4
124 1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 N(乙基)2 苄基-4-CH3 C34H46N4O3S     590.8  591.5
125 1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-丙基-OCH3 甲基 C27H38N4O4S     514.7  515.3
126 1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基 N(乙基)-乙基-N-吡咯烷基 N(乙基)2 苄基-3-OCH3 C36H48N4O4S     632.9  633.6
127 NH-1-乙基-2，2(苯基)2 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-丙基-OCH3 甲基 C32H42N4O4S     578.8  579.3
128 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-丁基 苄基-4-CH3 C36H48N4O3S     616.9  617.6
 129 哌啶-1-基-4-苯基 N(丁基)-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 甲基 C34H52N4O3S     596.9  597.3
130 哌啶-1-基-4-苯基 N(丁基)-乙基-N-吡咯烷基 N(乙基)2 甲基 C33H50N4O3S     582.9  583.2
131 哌啶-1-基-4-苯基 NH-丙基-N-吡咯烷基 N(丁基)2 甲基 C34H52N4O3S     596.9  597.2
132 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N-吡咯烷基 N(丁基)2 甲基 C35H54N4O3S     610.9  611.2
133 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-哌啶基 NH(戊基) 甲基 C31H46N4O3S     554.8  555.3
134 哌啶-1-yl-4-苯基-4-NH2 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 甲基 C30H45N5O3S     555.8  556.3
135 哌嗪-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-丁基 苄基-3，5(OCH3)2 C37H50N4O5S     662.9  663.6
136 哌啶-1-基-4-(4-NH2-苯基) N(丁基)-乙基-N-吡咯烷基 N(乙基)2 甲基 C33H51N5O3S     597.9  598.5
137 哌啶-1-基-4-(4-NH2-苯基) N(乙基)-乙基-N-吡咯烷基 NH-丁基 甲基 C31H47N5O3S     569.8  570.4
138 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-已基 甲基 C31H46N4O3S     554.8  555.4
139 哌啶-1-基-4-苯基 NH-乙基-N-吡咯烷基 NH-戊基 苄基-3-NH2 C36H49N5O3S     631.9  632.4
140 哌啶-1-基-4-苯基 N(乙基)-乙基-N(CH3)2 NH-戊基-NH2 苄基 C36H51N5O3S     633.9  634.4
实施例141：实施例54的甲磺酸酯
2-[NH-乙基-N-吡咯烷基]-NH-戊基-5-甲磺酰基-4-(4-苯基-哌啶-1-基)苯甲酰胺
Figure A0081126900281
将20.0g来自实施例54的自由基质溶于热异丙醇，加入5.1ml甲磺酸。冷却溶液至室温，所得悬浮液在0℃和5℃之间的温度下搅拌另一小时，然后过滤得到产物。从200ml的异丙醇中重结晶粗产物并在50℃下减压干燥。得到21.0g熔点为205℃-208℃的盐。
实施例142：实施例54的甲苯磺酰酯
2-[NH-乙基-N-吡咯烷基]-NH-戊基-5-甲磺酰基-4-(4-苯基-哌啶-1-基)苯甲酰胺
Figure A0081126900282
实施例143：实施例154的马来酸酯
2-[NH-乙基-N-吡咯烷基]-NH-戊基-5-甲磺酰基-4-(4-苯基-哌啶-1-基)苯甲酰胺
Figure A0081126900291
式I化合物的特异之处在于对脂质代谢的有益作用，并且它们特别适于作为降血脂药。该化合物可以单独或与其它降脂剂联合使用。例如在the Rote Liste，Chapter 58中提到其它降脂药。该化合物适于预防，尤其是治疗高脂血症。
动脉硬化是一种复杂的代谢和循环系统病症。高血浆LDL胆固醇是该病症的主要危险参数之一。人体中通过肝内的LDL受体除去血液循环中的大部分LDL胆固醇。血浆LDL胆固醇的降低减少了动脉硬化的危险以及因此的总死亡率。因此本发明的化合物还适于预防和治疗动脉硬化病症。
如下测试该化合物的活性：
1)采用荧光素酶试验体外测定LDL受体诱导
如下采用荧光素酶试验测定LDL-受体诱导：为此目的，将含有完全启动子区域的人LDL受体基因的调节DNA片断(4kb)结合到萤火虫荧光素酶受体基因上，并稳定地贯穿进入Hep-G2细胞系。将来自该细胞系的细胞播种于在MEM(极限必需培养基)中的胶原包被的96-孔板上。培养24小时后，加入最终浓度为10nM-10μM(最终DMSO浓度＝2％)的溶于DMSO的受试物质。将这些物质温育12-18小时过夜(4孔/每种情况的浓度)，然后加入D5荧光素作为荧光素酶的底物，并测定发光。测定发光为只用DMSO温育的对照组(对照＝100％)的百分比，它表示相对的LDL-受体诱导程度(表2)。
该方法的细节还被描述在：Current Ptotocols in MolecularBiology，F.M.Ausubel，R.Brent，R.E.Kingston，D.D.Moore，J.G.Seidman，J.A.Smith和Kevin Struhl editors，J.Wiley和Sons Inc.，U.S.A。
表2：选择实施例相对于对照组的的LDL-受体诱导％
实施例 LDL-受体诱导(％对照)；受试化合物的浓度(μM)
2 225％(1.5μM)
3 276％(1.5μM)
4 190％(0.15μM)
9 170％(0.15μM)
14 176％(1.5μM)
22 224％(0.15μM)
25 346％(1.5μM)；152％(0.05μM)
30 255％(1.5μM)；199％(0.15μM)
34 291％(4μM)；210％(0.15μM)
37 227％(1.5μM)；204％(0.15μM)
39 185％(0.15μM)
42 149％(0.05μM)
53 221％(0.15μM)；197％(0.05μM)
54 223％(0.15μM)
57 222％(0.15μM)
62 205％(0.05μM)
67 203％(0.15μM)
76 244％(0.15μM)
78 200％(0.15μM)
80 239％(0.15μM)
82 227％(0.15μM)
83 212％(0.15μM)
84 240％(0.05μM)
91 231％(0.05μM)
96 196％(0.05μM)
105 236％(0.05μM)
107 288％(0.05μM)
113 217％(0.05μM)
116 235％(0.05μM)
141 280％(0.15μM)
142 281％(0.15μM)
143 308％(0.15μM)
2)体内测定仓鼠LDL胆固醇的降低
LDL-受体诱导剂在高脂血仓鼠上的降胆固醇作用
在该动物实验中，研究了LDL-受体诱导剂在以大丸剂给予富脂饮食的仓鼠后的作用。
所用的受试动物为在适应开始时平均体重为100-120g的雄性叙利亚仓鼠(Charles River)。根据体重将动物分组(n＝6)。通过进食15％奶油和3％胆固醇的补充食物诱发高脂血症。在最初喂养2周后开始治疗。10天内每天次通过管饲法口服给予受试物质。10天后分析血浆脂质水平。
表3显示了与安慰剂治疗的对照组动物相比的脂质水平的相对变化％
表3
口服治疗10天后高脂血仓鼠血浆脂质水平的相对变化[％]
  组     治疗(实施例号/剂量)     总胆固醇   LDL胆固醇 甘油三酸酯
    1     对照I
    2     3720mg/kg p.o     -21     -31     -46
    3     5310mg/kg p.o.     -7     -52     +21
    4     5320mg/kg p.o.     -16     -57     -11
    5     5340mg/kg p.o.     -17     -58     -23
本发明化合物的良好降脂作用的证据是总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酸酯的显著降低。
采用上述的荧光素酶试验进行2，4-二氯-5-(3，5-二甲基哌啶子基氨磺酰基)苯甲酸和来自实施例42的化合物的对比实验。
Figure A0081126900321
实施例42
Figure A0081126900322
2，4-二氯-5-(3，5-二甲基哌啶子基氨磺酰基)苯甲酸
荧光素酶试验
与对照组相比的LDL受体诱导作用(％)
    物质   4μM   1.5μM   0.15μM   0.05μM
    实施例42   278   250   219   204
2，4-二氯-5-(3，5-二甲基-哌啶子基氨磺酰基)苯甲酸   100   90   90   94
因此，本发明式I的化合物与2，4-二氯-5-(3，5-二甲基哌啶子基氨磺酰基)苯甲酸相比，表现出相当提高的活性。
为详细例举制备，以下明确地描述一实施例(42号)：
实施例：
2-[(2-二甲基氨基乙基)乙基氨基]-N，N-二乙基-5-苯基甲磺酰基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯甲酰胺(表1，实施例42)
1.制备3-氯磺酰基-4-氯-6-氟苯甲酸
20℃下每次少量将20g(0.115mol)的4-氯-2-氟苯甲酸同时搅拌下加入至100ml氯磺酸中。120℃下搅拌下加热反应混合物5小时。为进行处理，将冷反应混合物剧烈搅拌下滴加到51冰/水混合物中。抽滤出所得的沉淀，用水洗涤，然后在50℃真空干燥箱内干燥1小时。
如此得到61.5g的3-氯磺酰基-4-氯-6-氟苯甲酸，熔点为135℃的无色晶体。
2.制备5-羧基-2-氯-4-氟苯并亚磺酸二钠盐
将71g(0.563mol；2.5当量)亚硫酸钠溶于200ml水，冰冷却下混入61.5g来自步骤1的化合物(3-氯磺酰基-4-氯-6-氟苯甲酸)。加入浓氢氧化钠水溶液将溶液PH调至PH9。20℃下搅拌溶液6小时，然后用浓含水盐酸将溶液酸化至PH1，结果形成亚磺酸沉淀。滤掉亚磺酸，将反应产物溶于600ml水，并加入浓含水NaOH将溶液的PH调节至PH 10。通过活性炭过滤沉淀，减压除去溶剂，然后加入100ml丙酮而重结晶油状残留物。
该方法得到59.2g无色晶体(理论值的93％)，它直接被进一步反应。
3.制备4-氯-2-氟-5-苯基甲磺酰基-苯甲酸苄基酯
将28.3g(0.1mol)根据2.制备的化合物悬浮在250ml N-甲基-2-吡咯烷酮，并连续加入41g(0.24mol苄基溴)和4.6g(0.3mol)碳酸钾。60℃下搅拌反应混合物8小时。为进行处理，将反应混合物冷却至室温，然后将其加到1.5升冰水中，20分钟后得到无色固体形式的反应产物沉淀，将其滤去。
该方法得到38.9g(理论值的93％)4-氯-2-氟-5-苯基甲磺酰基苯甲酸苄基酯；根据4该化合物不经进一步纯化直接反应。
4.制备4-氯-2-氟-5-苯基甲磺磺酰基苯甲酸
将1.26g(1.2当量)NaOH小丸溶于40ml水，并加入溶于40ml四氢呋喃的11g(26.3mmol)的4-氯-2-氟-5-苯基甲磺酰基苯甲酸苄基酯。20℃下搅拌反应溶液3小时。为进行处理，然后将溶液倾至1l冰水混合物中，加入浓含水盐酸将PH调节到1.2。经一段时间后，沉淀出无色晶体形式的反应产物。得到8.4g(理论值的97.7％)熔点为180-184℃的产物。
5.制备4-氯-N，N-二乙基-2-氟-5-苯基甲磺酰基-苯甲酰胺
将6.6g(20mmol)来自实施例4的羧酸悬浮在50ml亚硫酰氯中并搅拌回流加热混合物1小时。然后采用旋转蒸发仪减压浓缩混合物，将油状残留物溶于100ml绝对二氯甲烷中，并在-10℃下滴加混合3.1g(2.1当量)的二乙基胺。加入后，继续在20℃下搅拌1小时。然后反复连续地用饱和碳酸氢盐水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，采用旋转蒸发仪减压除去溶剂。通过二氧化硅凝胶色谱法(颗粒大小40-63μm，来自Merck Darmstadt)，采用正庚烷/乙酸乙酯1∶1作为流动相(RF＝0.52)纯化所得的粗产物。
采用旋转蒸发仪减压除去流动相得到7.7g 4-氯-N，N-二乙基-2-氟-5-苯基甲磺酰基苯甲酰胺(定量产率)。
6.制备4-氯-2-[(2-二甲基氨基乙基)乙基氨基]-N，N-二乙基-5-苯基甲磺酰基苯甲酰胺
将5.7g(15mmol)4-氯-N，N-二乙基-2-氟-5-苯基甲磺酰基-苯甲酰胺溶于50ml乙醇，加入2.6g(22.5mmol；1.5当量)N，N-二甲基乙二胺，然后回流18小时。然后减压除去溶剂，将残留物置于100ml二氯甲烷并用饱和碳酸氢盐水溶液洗涤，然后重复用每次30ml的水提取洗涤。接着在硫酸钠上干燥有机相，并采用旋转蒸发仪减压除去溶剂。
该方法得到7.3g灰黄色油，将其直接转化成反应顺序的最终产物(见步骤7)。
7.制备2-[(2-二甲基氨基乙基)乙基氨基]-N，N-二乙基-5-苯基甲磺酰基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯甲酰胺(实施例42)
将3.5g(7.3mmol)来自步骤6的4-氯-2-[(2-二甲基氨基乙基)乙基氨基]-N，N-二乙基-5-苯基甲磺酰基苯甲酰胺与5.9g通过氢化商购4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶而制备的4-苯基哌啶(5当量)混合，150℃下搅拌混合物5小时。然后将混合物溶于150ml二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠水溶液和水提取。在硫酸钠上干燥有机相，然后采用旋转蒸发仪减压除去溶剂。通过基于作为固定相的硅胶(颗粒大小40-63μ，购自Merck Darmstadt)色谱法，采用混合比2∶1的乙酸乙酯/甲醇纯化粗产物。
该方法得到4.5g的2-[(2-二甲基氨基乙基)乙基氨基]-N，N-二乙基-5-苯基甲磺酰基-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯甲酰胺，灰黄色油。
MS：C35H48N403S(604.9)；质谱605.3(M+H+)

Claims (12)

1.式I的化合物
Figure A0081126900021
其中
X、R1、R2、R3为相互独立的NR6R7、(CH2)-吡啶基、(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，而该苯基可被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)-环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2；
(C1-C8)-烷基、吡咯烷、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、四氢吡啶、四氢喹啉、四氢异喹啉，其中的每一环可能被苯基、(C1-C6)-烷基苯基、-OH、(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、S-苯基、(CO)--(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基，其中该苯基取代基未被取代或被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、N H2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；
R6和R7为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基-O-苯基、CHO、CO-苯基、
(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6而Ar可以等于苯基、联苯基、1-或2-萘基、1-或2-四氢呋喃基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、1-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、(C3-C6)-环烷基、哌啶基、吡咯烷基、氧代吡啶基、2-或3-吡咯基、2-或3-哒嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-(1，3，5-三嗪基)、2-、3-或4-吗啉基、2-或5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、四唑-5-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基或N-甲基咪唑-2-、4-或-5-基，Ar可以被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-CH2-O、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-3；
及其生理学上可接受的盐。
2.权利要求1所要求的式I的化合物，其中
R1、R2为相互独立的NR6R7、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶，其中每一个环可能被以下基团取代：苯基、(C1-C6)-烷基苯基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-苯基、S-苯基、(CO)-(C1-C6)-烷基、(CO)-苯基，其中该苯基取代基未被取代或被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；
R6、R7为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6而Ar可以等于苯基、联苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-或5-异噁唑基、(C3-C6)-环烷基、哌啶基、吡咯烷基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或4-吗啉基、2-或5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基或吲哚-3-基、吲哚-5-基，而Ar可以被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、NH2、NH-CO-苯基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基，其中n＝0-3；
X、R3为相互独立的NR8R9、吡咯啶、哌啶、吗啉(C1-C8)-烷基、(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，而该苯基可以为被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2；
R8、R9为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、SO2-苄基、SO2-苄基-OCH3、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基或噻吩基，且Ar可以被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OCF3、O-CH2-O、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、NH-CO-苯基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-2；
及其生理学上可接受的盐。
3.权利要求1或2所要求的式I的化合物，其中
R1、R2为相互独立的NR6R7、哌啶、哌嗪、四氢吡啶，其中每一个环可能被苯基、(C1-C6)-烷基苯基、(C1-C6)-烷基、(CO)-(C1-C6)-烷基取代；
R6、R7为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基、2-、3-或4-吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或4-吗啉基，且Ar可以被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、COOH、NH2、(CH2)n-苯基，其中n可以为0-3；
X为NR8R9、哌嗪、(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6；
R3为NR10R11或哌嗪；
R8、R9为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、SO2-苄基、SO2-苄基-OCH3、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6，而Ar可以等于苯基或噻吩基；
R10、R11为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、SO2-苄基、SO2-苄基-OCH3、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6而Ar可以为苯基或噻吩基；
及其生理学上可接受的盐。
4.权利要求1-3之一或多项所要求的式I的化合物，其中
R1、R2为相互独立的NR6R7、哌啶、哌嗪、四氢吡啶，其中每一个环可能被以下基团取代：苯基、(C1-C6)-烷基苯基、(C1-C6)-烷基、(CO)-(C1-C6)-烷基；
R6、R7为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6而Ar可以等于苯基、2-、3-或4-吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或4-吗啉基，而Ar可以被以下基团至多取代两次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、COOH、NH2、(CH2)n-苯基，其中n可以为0-3；
X为(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、其中n可以为0-6；
R3为NR10R11或哌嗪；
R10、R11为相互独立的H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、SO2-苄基、SO2-苄基-OCH3、(CH2)n-Ar，其中n可以为0-6而Ar可以为苯基或噻吩基；
及其生理学上可接受的盐。
5.一种药物，包含一种或多种权利要求1-4之一或多项所要求的化合物。
6.一种药物，包含一种或多种权利要求1-4之一或多项所要求的化合物和一种或多种降脂剂。
7.权利要求1-4之一或多项所要求的化合物，用作治疗高脂血症的药物。
8.权利要求1-4之一或多项所要求的化合物，用作治疗动脉硬化的药物。
9.一种制备包含权利要求1-4之一或多项所要求的化合物的药物的方法，其中将活性物质与药学上适宜的载体混合，并将该混合物制成适于给药的形式。
10.权利要求1-4之一或多项所要求的化合物用于制备治疗高脂血症的药物的应用。
11.权利要求1-4之一或多项所要求的化合物用于制备治疗动脉硬化的药物的应用。
12.一种制备权利要求1-4之一或多项所要求的化合物的方法，其中按照下列图示
将式II化合物，其中X和R3有式I中给出的含义，Ha11和Ha12各为卤素原子，与化合物R2-H，其中R2有式I中给出的含义，反应形成式III化合物，然后与化合物R1-H，其中R1有式I中给出的含义，反应形成式I的化合物，接着任选与一种酸反应形成药学上可接受的盐。
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