JP2003508380A - スルホニルカルボキサミド誘導体、その調製方法および医薬としてのその使用 - Google Patents

スルホニルカルボキサミド誘導体、その調製方法および医薬としてのその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明はスルホニルカルボキサミド誘導体および生理学的に許容されるその塩、および、生理学的に機能性のある誘導体、および、高脂血症およびアテローム性動脈硬化症の疾患の予防および治療のための薬剤の調製のためのその使用に関する。式Ｉの化合物： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はスルホニルカルボキサミド誘導体および生理学的に許容されるその塩
、および、生理学的に機能性のある誘導体、および、高脂血症およびアテローム
性動脈硬化症の疾患の予防および治療のための薬剤の調製のためのその使用に関
する。
【０００２】 スルホニルカルボキサミドは Chemical Abstracts 96, 142393m (1982)に既に
記載されている。 ２−クロロ−５−スルファミル安息香酸誘導体は脂質低下物質としてＤＥ２１
４５６８６に既に記載されている。
【０００３】 本発明は治療上利用できる血中脂質低下作用を有する化合物を更に提供すると
いう目的に基づいている。この点において、本発明はまたＤＥ２１４５６８６の
２−クロロ−５−スルファミル安息香酸誘導体と比較して増強された血中脂質低
下作用を有する化合物を発見するという目的に基づいている。
【０００４】 従って、本発明は下記式Ｉ：
【化３】 ［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は相互に独立して、ＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ2)−ピリ
ジル、(ＣＨ2)ｎ−フェニルただしｎが０〜６であることができフェニル基がＦ
、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ
−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル
、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＮＨ 2 、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2により２回ま
で置換されていることができるもの；
【０００５】 (Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−
２−オン、モルホリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロキノリン、テトラ
ヒドロイソキノリン、ただし環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニ
ル、−ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、Ｏ−フェニ
ル、Ｓ−フェニル、(ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＯ)−フェニルで置換さ
れていることが可能であり、ここでフェニル置換基は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜
Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1
〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2、ＣＯＮＨ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロア
ルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルに
より２回まで置換されていることができるものであり；
【０００６】 Ｒ６およびＲ７は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
ルキル−ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ 1 〜Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル
、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜
Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜
Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルジフェ
ニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−フェニル、ＣＨＯ、ＣＯ−フェニル、 (ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、ビフ
ェニル、１−または２−ナフチル、１−または２−テトラヒドロフラニル、２−
、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、
２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、１−ピ
ラゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル
、ピペリジニル、ピロリジニル、オキソピリジニル、２−または３−ピロリル、
２−または３−ピリダジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジ
ニル、２−(１,３,５−トリアジニル)、２−、３−または４−モルホリニル、２
−または５−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、１,２,４−トリアゾ
ール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル
、インドール−３−イル、インドール−５−イルまたはＮ−メチルイミダゾール
−２−、４−または５−イルであることができ、そしてＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
ル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1〜
Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2
、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ［(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2、ＣＯＮＨ(Ｃ3 〜Ｃ6)シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−Ｃ
Ｏ−フェニル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１
−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、(ＣＨ2)n−
フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(ＣＨ2) n −フェニル、ただしｎ＝０〜３であることができるものにより２回まで置換さ
れていることができるものである］ の化合物および生理学的に許容しうるその塩に関する。
【０００７】 好ましくは、基の１つ以上が以下の定義： Ｒ１およびＲ２は相互に独立して、ＮＲ６Ｒ７、ピロリジン、ピペリジン、ピ
ペラジン、テトラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
ルキルフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、Ｏ−フ
ェニル、Ｓ−フェニル、(ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＯ)−フェニルで置
換されていることが可能であり、ここでフェニル置換基は未置換であるか、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ 6 )−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＯＨ
、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、
ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ［(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2、ＮＨ2、ＮＨ−
ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルにより２回まで置換されて
いることができるものであり；
【０００８】 Ｒ６およびＲ７は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
ルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1 〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
ル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
ル−Ｎ−［(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、 (ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、ビフ
ェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または
３−チエニル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサ
ゾリル、３−または５−イソキサゾリル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ピペリ
ジニル、ピロリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または
４−モルホリニル、２−または５−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル
、インドール−３−イル、インドール−５−イルであることができ、そしてＡｒ
はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
ルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ 1 〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、Ｃ
ＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮ
Ｈ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、(ＣＨ2)n−
フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜
３であることができるものにより２回まで置換されていることができるものであ
り；
【０００９】 ＸおよびＲ３は相互に独立して、ＮＲ８Ｒ９、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリン、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜６である
ことができ、フェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜
Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ 6 )−シクロアルキル、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアル
キル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2 により２回まで置換されていることができるものであり；
【００１０】 Ｒ８およびＲ９は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シ
クロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−(
Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ベンジル、ＳＯ2−ベンジル−ＯＣＨ3、(ＣＨ2)n −Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニルまたはチエニルで
あることができ、そしてＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3
、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
キル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、(ＣＨ2)n−フェニ
ル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フ
ェニル、ただしｎ＝０〜２であるものにより２回まで置換されていることができ
るものである、 を有する式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩である。
【００１１】 特に好ましくは、基の１つ以上が以下の定義： Ｒ１およびＲ２は相互に独立して、ＮＲ６Ｒ７、ピペリジン、ピペラジン、テ
トラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニ
ル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルで置換されているこ
とが可能であり；
【００１２】 Ｒ６およびＲ７は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
ルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−［(Ｃ1〜Ｃ 6 )−アルキル]2、 (ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、２−
、３−または４−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−、４−または５
−ピリミジニル、２−、３−または４−モルホリニルであることができ、そして
ＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)
−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、(ＣＨ2)n−フェニル、
ただしｎ＝０〜３であることができるものにより２回まで置換されていることが
できるものであり；
【００１３】 ＸはＮＲ８Ｒ９、ピペラジン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＨ2)n−フェニル、
ただしｎ＝０〜６であることができるものであり； Ｒ３はＮＲ10Ｒ11またはピペラジンであり； Ｒ８およびＲ９は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シ
クロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−(
Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ベンジル、ＳＯ2−ベンジル−ＯＣＨ3、(ＣＨ2)n −Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニルまたはチエニルで
あることができ、 Ｒ10およびＲ11は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シ
クロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−(
Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ベンジル、ＳＯ2−ベンジル−ＯＣＨ3、(ＣＨ2)n −Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニルまたはチエニルで
あることができる、 を有する式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩である。
【００１４】 極めて好ましくは、基の１つ以上が以下の定義： Ｒ１およびＲ２は相互に独立して、ＮＲ６Ｒ７、ピペリジン、ピペラジン、テ
トラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニ
ル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルで置換されているこ
とが可能であり； Ｒ６およびＲ７は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
ルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−［(Ｃ1〜Ｃ 6 )−アルキル]2、
【００１５】 (ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、２−
、３−または４−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−、４−または５
−ピリミジニル、２−、３−または４−モルホリニルであることができ、そして
ＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)
−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、(ＣＨ2)n−フェニル、
ただしｎ＝０〜３であることができるものにより２回まで置換されていることが
できるものであり；
【００１６】 Ｘは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜６であるこ
とができるものであり； Ｒ３はＮＲ10Ｒ11またはピペラジンであり； Ｒ10およびＲ11は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シ
クロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−(
Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ベンジル、ＳＯ2−ベンジル−ＯＣＨ3、(ＣＨ2)n −Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニルまたはチエニルで
あることができる、 を有する式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩である。
【００１７】 本発明はラセミ体、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの
化合物、および、そのジアステレオマーおよびその混合物に関する。 置換基Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ10およびＲ11におけるア
ルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖または分枝鎖のいずれかであって
よい。
【００１８】 製薬上許容しうる塩は元の、または塩基性の化合物よりも高い水溶性を有する
ことから、医療用途に特に適している。これらの塩は製薬上許容しうるアニオン
またはカチオンを有しなければならない。式の化合物の適当な製薬上許容しうる
酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫
酸のような無機酸、および、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエ
ン酸、エタンスルホンン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン
酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の
塩である。適当な製薬上許容しうる塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマ
グネシウム塩およびカルシウム塩）である。
【００１９】 製薬上許容できないアニオンとの塩もまた、製薬上許容しうる塩の調製または
精製のための有用な中間体として、および／または、非治療用途、例えばin vit
ro用途のため、本発明の範囲に包含される。 メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸およびリン酸の塩が好ま
しい。 特に好ましくは式Ｉの化合物のメタンスルホン酸塩である。
【００２０】 本発明は更に、式Ｉの化合物の生理学的に機能性の有る誘導体に関する。「生
理学的に機能性の有る誘導体」という用語は本明細書においては、本発明の化合
物のいずれかの生理学的に許容性される誘導体、例えば、ヒトのような哺乳類に
投与した場合に（直接または間接的に）上記化合物またはその活性代謝産物を形
成することのできるエステルを指す。
【００２１】 本発明の別の特徴は式Ｉの化合物のプロドラッグの使用である。このようなプ
ロドラッグはin vivo で代謝されて式Ｉの化合物となる。このようなプロドラッ
グはそれ自体活性であってもなくてもよい。 式Ｉの化合物はまた種々の多形体、例えば無定形および結晶多形体として存在
してよい。式Ｉの化合物の全ての多形体もまた本発明の範囲に包含され、本発明
の別の特徴となる。 本明細書において、「式（Ｉ）の化合物」とは、上記した式（Ｉ）の化合物、
および、本明細書に記載するとおり、その塩、溶媒和物および生理学的に機能性
のある誘導体を指す。
【００２２】 所望の生物学的作用を達成するために必要とされる式（Ｉ）の化合物の量は多
くの要因、例えば選択された特定の化合物、用途、投与様式および患者の臨床状
態により異なる。一般的に一日当たり用量は０.３mg〜１００mg（典型的には３m
g〜５０mg）／日／kg体重の範囲、例えば３〜１０mg／kg／日である。静脈内用
量は例えば０.３mg〜１.０mg／kgの範囲であり、これは、１０ng〜１００ng／kg
／分の輸液として投与するのが最も適している。このような目的のための適当な
静注用溶液は例えば０.１ng〜１０mg、典型的には１ng〜１０mgをミリリットル
当たり含有する。単回用量は例えば活性成分１mg〜１０ｇを含有してよい。すな
わち、注射用アンプル剤は例えば１mg〜１００mgを含有することができ、そして
錠剤またはカプセル剤のような経口投与できる単回投与剤型は例えば１.０〜１
０００mg、典型的には１０〜６００mgを含有することができる。製薬上許容しう
る塩の場合は、上記した重量の数値は式（Ｉ）の化合物の塩の重量に基づいてい
る。上記した症状の予防または治療のためには、式（Ｉ）の化合物そのものを化
合物として用いることができるが、それらは好ましくは許容できる担体との医薬
組成物の形態である。担体は当然ながらそれが組成物の他の成分と適合し、患者
の健康に有害ではないという意味において許容できるものでなければならない。
担体は固体または液体または双方であってよく、そして好ましくは単回用量とし
ての化合物を用いて、例えば活性成分０.０５重量％〜９５重量％を含有する錠
剤として製剤する。式（Ｉ）の他の化合物を含む別の薬学的活性物質も同様に存
在してよい。本発明の医薬組成物は成分を製薬上許容される担体および／または
賦形剤と混合することより本質的に構成される既知の製薬方法の１つにより製造
することができる。
【００２３】 個々の症例における最適な投与様式は治療すべき症状の性質および重症度およ
び各症例において使用される式（Ｉ）の化合物の性質により異なるが、本発明の
医薬組成物は経口、肛門、局所、口内（例えば舌下）および非経口（例えば皮下
、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適するものである。コーティングされた製
剤およびコーティングされた徐放性製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸お
よび胃液に対して耐性の製剤が好ましい。胃液に耐性である適当なコーティング
は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメ
タクリレートのアニオン系重合体を包含する。
【００２４】 経口投与のための適当な医薬組成物は、各々が所定の量の式（Ｉ）の化合物を
含むカプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ剤または錠剤のような個別の単位の形態；
粉末または顆粒；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；または水中油
型または油中水型の乳液であってよい。これらの組成物は上記した通り、活性成
分および担体（別の成分１種以上よりなってよい）を接触させる工程を含む何れ
かの適当な製薬方法により調製してよい。一般的に、組成物は液体および／また
は微細分割固体の担体と共に活性成分を均一で均質に混合することにより生成、
その後所望により生成物を成形する。このように、例えば錠剤は、適宜１種以上
の別の成分と共に、化合物の粉末または顆粒を圧縮または成形することにより製
造することができる。圧縮錠剤は、適当な装置中、結合剤、潤滑剤、不活性希釈
剤および／または（複数の）界面活性剤／分散剤と適宜混合した自由流動形態の
化合物、例えば粉末または顆粒を、錠剤化することにより製造することができる
。成形された錠剤は、適当な装置中、粉末形態であり不活性液体希釈剤で湿潤さ
せた化合物を成形することにより製造することができる。
【００２５】 口内（舌下）投与に適する医薬組成物はフレーバー剤、通常はショ糖およびア
ラビアゴムまたはトラガカントと共に式（Ｉ）の化合物を含有するロゼンジ剤、
および、ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのよ
うな不活性基剤中に化合物を含有するトローチ剤を包含する。 非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは投与対象の血液と等張の式（Ｉ
）の化合物の滅菌水性調製物を好ましくは含有する。このような調製物は、皮下
、筋肉内または皮内注射により投与してもよいが、好ましくは静脈内投与する。
これらの調製物は好ましくは化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し、血液
と等張とすることにより製造することができる。本発明の注射用組成物は一般的
にはその活性化合物を０.１〜５重量％を含有する。
【００２６】 直腸投与に適する医薬組成物は好ましくは単回用量の座剤の形態である。これ
らは式（Ｉ）の化合物を１種以上の従来の固体担体、例えばカカオバターと混合
し、得られた混合物を成形することにより製造することができる。 皮膚への局所投与に適する医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローショ
ン、ペースト、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形態である。使用できる担
体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれら
の物質２種以上の組み合わせである。活性成分は一般的には組成物の０.１〜１
５重量％の濃度、例えば０．５〜２％で存在する。
【００２７】 経皮投与も可能である。経皮用途に適する適当な医薬組成物は患者の表皮に長
時間密着するのに適する単回用膏薬の形態であることができる。このような膏薬
は、接着剤中に溶解および／または分散した、または、重合体中に分散した、場
合により緩衝された水溶液中の活性成分を含有するのが適している。適当な活性
成分濃度は約１〜３５％、好ましくは約３〜１５％である。特定の可能性として
活性成分は、例えばPharmaceutical Research, 2(6)：318 (1986）に記載される
とおり、エレクトロトランスポートまたはイオントフォレシスにより放出するこ
とができる。 以下の調製例は本発明を説明するものであり、これを限定するものではない。
【００２８】 実施例Ａ １カプセル当たり活性成分１００mgを含有するソフトゼラチンカプセル： １カプセル当たり 活性成分 １００mg ココナツ脂より分画したトリグリセリド混合物 ４００mg カプセル内容量 ５００mg
【００２９】 実施例Ｂ ５mL当たり活性成分６０mgを含有する乳液: 乳液１００mL当たり 活性成分 １.２ｇ 中性油 適量 カルボキシメチルセルロースナトリウム ０.６ｇ ポリオキシエチレンステアレート 適量 グリセロール（純品） ０.２〜２.０ｇ フレーバー剤 適量 水(脱イオン水または蒸留水)を加えて １００mLとする。
【００３０】 実施例Ｃ １坐剤当たり活性成分４０mgを含有する直腸用製剤： １坐剤当たり 活性成分 ４０mg 座剤基剤 ２ｇとする量
【００３１】 実施例Ｄ 錠剤当たり活性成分４０mgを含有する錠剤： １錠剤当たり 乳糖 ６００mg コーンスターチ ３００mg 可溶性澱粉 ２０mg ステアリン酸マグネシウム ４０mg １０００mg
【００３２】 実施例Ｅ コーティング錠剤当たり活性成分５０mgを含有するコーティング錠剤： コーティング錠剤当たり 活性成分 ５０mg コーンスターチ １００mg 乳糖 ６０mg リン酸第２カルシウム ３０mg 可溶性澱粉 ５mg ステアリン酸マグネシウム １０mg コロイド状シリカ ５mg ２６０mg
【００３３】 実施例Ｆ 以下の処方はハードゼラチンカプセルの内容物の製造に適している。 ａ) 活性成分 １００mg コーンスターチ ３００mg ４００mg
【００３４】 ｂ) 活性成分 １４０mg 乳糖 １８０mg コーンスターチ １８０mg ５００mg
【００３５】 実施例Ｇ 以下の処方に従ってドロップ剤を製造することができる（１mL＝２０ドロップ
当たり活性成分１００mg）。 活性成分 １０ｇ 安息香酸メチル ０.０７ｇ 安息香酸エチル ０.０３ｇ エタノール（９６％純度） ５mL 脱イオン水を加えて １００mLとする。
【００３６】 本発明はまた以下に示す反応模式図に示すとおり式Ｉの化合物を調製すること
を包含する式Ｉの化合物の調製方法に関する。
【化４】
【００３７】 以下に示す実施例は本発明を説明するものであり、これを限定するものではな
い。記載した分解温度は未補正であり、一般的に加熱速度による。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
【００４１】
【表４】
【００４２】
【表５】
【００４３】
【表６】
【００４４】
【表７】
【００４５】
【表８】
【００４６】
【表９】
【００４７】
【表１０】
【００４８】
【表１１】
【００４９】 実施例１４１：実施例５４のメタンスルホネート ２−［ＮＨ−エチル−Ｎ−ピロリジニル］−ＮＨ−ペンチル−５−メチルスルホ
ニル−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンズアミド
【化５】 実施例５４の遊離塩基２０.０ｇを熱イソプロパノールに溶解し、メタンスル
ホン酸５.１mLを添加する。溶液を室温に放冷し、形成した懸濁液を更に１時間
０℃〜５℃の温度で攪拌し、次に生成物を濾取する。粗生成物をイソプロパノー
ル２００mlから再結晶し、減圧下５０℃で乾燥する。これにより融点２０５℃〜
２０８℃の塩２１.０ｇが得られる。
【００５０】 実施例１４２：実施例５４のトルエンスルホネート ２−［ＮＨ−エチル−Ｎ−ピロリジニル］−ＮＨ−ペンチル−５−メチルスルホ
ニル−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンズアミド
【化６】
【００５１】 実施例１４３：実施例５４のマレエート ２−［ＮＨ−エチル−Ｎ−ピロリジニル］−ＮＨ−ペンチル−５−メチルスルホ
ニル−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンズアミド
【化７】 式Ｉの化合物は脂質代謝に対して有益な作用を有するという特徴があり、特に
血中脂質低下剤として適している。化合物は単独で、または、他の血中脂質低下
剤と組み合わせて使用できる。このような他の脂質低下剤は例えばRote Listeの
第５８章に記載されている。化合物は高脂血症の予防、とりわけ治療のために適
している。
【００５２】 アテローム性動脈硬化症は代謝および循環系の複雑な疾患である。上昇した血
漿ＬＤＬコレステロールはこの疾患の主要な危険因子の１つである。ヒトにおい
ては、ＬＤＬコレステロール値は肝臓中のＬＤＬ受容体を介して血液循環系から
大部分は除去される。血漿中ＬＤＬコレステロールの低下はアテローム性動脈硬
化症の危険性を低下させ、これにより全体的な死亡率も低下させる。即ち本発明
の化合物はアテローム性動脈硬化症の疾患の予防および治療のためにも適してい
る。
【００５３】 化合物の活性を以下の通り調べた。 １) ルシフェラーゼ試験を用いたＬＤＬ受容体誘導のin vitro測定 ＬＤＬ受容体誘導は以下の通りルシフェラーゼ試験により測定する。即ち、こ
の目的のために、完全プロモーター領域を含んでいるヒトＬＤＬ受容体遺伝子の
調節ＤＮＡフラグメント（４kb）をホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子に結
合させ、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞系に安定にトランスフィックスする。この系統の細胞
をＭＥＭ（最小必須培地）中コラーゲンコーティングされた９６穴プレートに播
種した。培養２４時間後、ＤＭＳＯに溶解した被験物質を終濃度１０nM〜１０μ
Mで添加した（ＤＭＳＯの終濃度＝２％）。物質を一夜（１２〜１８時間）イン
キュベート（各々４ウェル／濃度）し、次にＤ−ルシフェリンをルシフェラーゼ
の基質として添加し、発光を測定した。ＤＭＳＯのみと共にインキュベートした
対照（対照＝１００％）の％として測定された発光は相対的なＬＤＬ受容体誘導
の程度を示す（表２）。 方法の詳細に付いては、Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Aus
ubel, R. Brent, R.E.Kingston, D.D. Moore, J.G.Seidman, J.A.Smith and Kev
in Struhl編，J.Wiley and Sons Inc., USAに記載されている。
【００５４】
【表１２】
【００５５】 ２) ハムスターにおけるＬＤＬコレステロール低下のin vivo測定 高脂血症ハムスターにおけるＬＤＬ受容体誘導物質のコレステロール低下作用 本動物実験においては、富脂質餌で飼育されているハムスターにボーラス投与
下後のＬＤＬ受容体誘導物質の作用を調べた。 供試動物は馴化開始時に１００〜１２０ｇの平均体重を有する雄性シリアン（
Syrian）ハムスター（Charles River）とした。動物を体重により群分け（ｎ＝
６）した。１５％バターおよび３％コレステロールを補給した飼料を与えること
により重度の高脂血症を誘発した。投与は２週間の予備給餌後に開始した。被験
物質は１０日間に渡り一日一回胃管による強制栄養法により経口投与した。血漿
中の脂質濃度を１０日後に分析した。 表３はプラセボ投与対照動物と比較した場合の％として脂質濃度の相対的変化
を表している。
【００５６】
【表１３】
【００５７】 本発明の化合物の良好な脂質低下作用は総コレステロール、ＬＤＬコレステロ
ールおよびトリグリセリドの顕著な低下から明らかである。 ２,４−ジクロロ−５−（３,５−ジメチルピペリジノスルファモイル）安息香
酸および実施例４２の化合物を用いた比較実験を上記ルシフェラーゼ試験により
行った。
【００５８】
【化８】
【００５９】 ルシフェラーゼ試験： 対照と比較した場合の％によるＬＤＬ受容体誘導
【表１４】
【００６０】 即ち、本発明の式Ｉの化合物は２,４−ジクロロ−５−（３,５−ジメチルピペ
リジノスルファモイル）安息香酸と比較して、かなり改善された活性を示してい
る。 調製の詳細に付いては、１つの実施例（No.４２）を以下に詳述する。
【００６１】 実施例： ２−［（２−ジメチルアミノエチル）エチルアミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−
フェニルメタンスルホニル−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンズ
アミド（表１、実施例４２） １．３−クロロスルホニル−４−クロロ−６−フルオロ安息香酸の調製 ２０℃において、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸２０ｇ（０.１１５モル
）を少しづつ攪拌しながらクロロスルホン酸１００mLに添加する。反応混合物を
５時間１２０℃に攪拌しながら加熱する。後処理のため、冷反応混合物を氷／水
混合物５Ｌ中に激しく攪拌しながら滴下して導入する。得られた沈殿を吸引濾去
し、水で洗浄し、次に１時間５０℃で真空乾燥キャビネット中で乾燥する。 これにより融点１３５℃の無色結晶として３−クロロスルホニル−４−クロロ
−６−フルオロ安息香酸６１.５ｇが得られる。
【００６２】 ２．５−カルボキシ−２−クロロ−４−フルオロベンゾスルフィン酸２ナトリウ
ム塩の調製 亜硫酸ナトリウム７１ｇ（０.５６３モル；２.５当量）を水２００mlに溶解し
、氷冷しながら操作法１で得られた化合物（３−クロロスルホニル−４−クロロ
−６−フルオロ安息香酸）６１.５ｇと混合する。水酸化ナトリウムの濃水溶液
を添加することにより、溶液をｐＨ９に調整し、溶液を６時間２０℃で攪拌する
。次に濃塩酸水溶液を用いて溶液をｐＨ１の酸性とし、形成したスルフィン酸の
沈澱を得る。スルフィン酸を濾過し、反応生成物を水６００mLに溶解し、溶液の
ｐＨを濃ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨ１０とする。混合物を活性炭
で濾過し、溶媒を減圧下に除去し、次に油性の残存物をアセトン１００mLを添加
して結晶化させる。 これにより得られた無色の結晶５９.２ｇ（理論値の９３％）を直接次の反応
に付す。
【００６３】 ３．ベンジル４−クロロ−２−フルオロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゾ
エートの調製 ２で調製した化合物２８.３ｇ（０.１モル）をＮ−メチル−２−ピロリドン２
５０mLに懸濁し、ベンジルブロミド４１ｇ（０.２４モル）および炭酸カリウム
４.６ｇ（０.３モル）を順次添加する。反応混合物を８時間６０℃で攪拌する。
後処理のため、反応混合物を、室温に冷却後、氷水１．５Ｌに添加し、これによ
り、２０分後に無色の固体の形態の反応生成物が析出し、これを濾過する。 これによりベンジル４−クロロ−２−フルオロ−５−フェニルメタンスルホニ
ルベンゾエート３８.９ｇ（理論値の９３％）が得られ、この化合物は更に精製
することなく直接４に記載のとおり反応させる。
【００６４】 ４．４-クロロ-２-フルオロ-５-フェニルメタンスルホニル安息香酸の調製 ＮａＯＨペレット１.２６ｇ（１.２当量）を水４０mlに溶解し、テトラヒドロ
フラン４０mLに溶解したベンジル４−クロロ−２−フルオロ−５−フェニルメタ
ンスルホニルベンゾエート１１ｇ（２６.３ミリモル）と混合する。反応溶液を
３時間２０℃で攪拌する。 後処理のため、溶液を氷／水混合物１Ｌに注ぎ込み、濃塩酸水溶液でｐＨを１
.２とする。しばらくして反応生成物は無色の結晶として析出する。融点１８０
〜１８４℃の物質８.４ｇ（理論値の９７.７％）が得られる。
【００６５】 ５．４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−フルオロ−５−フェニルメタンスルホ
ニルベンズアミドの調製 実施例４のカルボン酸６.６ｇ（２０ミリモル）をチオニルクロリド５０mLに
懸濁し、混合物を攪拌しながら１時間還流下に加熱する。次に混合物をロータリ
ーエバポレーターを持ち手減圧下に濃縮し、油性の残存物を無水ジクロロメタン
１００mLに溶解し、そして、−１０℃において、ジエチルアミン３.１ｇ（２.１
当量）を滴加する。添加終了後、２０℃で１時間攪拌する。次に反応混合物を順
次重炭酸塩飽和水溶液および水で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ
ータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下に除去する。得られた粗生成物を
移動相としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル１：１を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィー（粒径４０〜６０μ、Merck Darmstadt）により精製する（Ｒf＝０.５２
）。 ロータリーエバポレーターを用いて減圧下に移動相を除去し、４−クロロ−Ｎ
,Ｎ−ジエチル−２−フルオロ−５−フェニル−メタンスルホニルベンズアミド
７.７ｇを得る（定量的収率）。
【００６６】 ６．４−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノエチル）エチルアミノ］−Ｎ,Ｎ
−ジエチル−５−フェニルメタンスルホニルベンズアミドの調製 ４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−フルオロ−５−フェニルメタンスルホニ
ルベンズアミド５.７ｇ（１５ミリモル）をエタノール５０mLに溶解し、Ｎ,Ｎ−
ジメチルエチレンジアミン２.６ｇ（２２.５ミリモル；１.５当量）を添加した
後、１８時間還流下に加熱する。次に溶媒を減圧下に除去し、残存物をジクロロ
メタン１００mLに溶解し、重炭酸塩飽和水溶液で洗浄し、次に各々３０mLの水で
反復して抽出する。次に有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、ロータリーエバポ
レーターを用いて溶媒を減圧下に除去する。 これにより得られた淡黄色のオイル７.３ｇは反応順路の最終生成物に直接変
換される（操作法７参照）。
【００６７】 ７．２−［（２−ジメチルアミノエチル）エチルアミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−
５−フェニルメタンスルホニル−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベ
ンズアミド（実施例４２）の調製 操作法６で得られた４−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノエチル）エチル
アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−フェニルメタンスルホニルベンズアミド３.５
ｇ（７.３ミリモル）を、市販の４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジンの水素化により調製した４−フェニルピペリジン５.９ｇ（５当量）と混合
し、混合物を５時間１５０℃で攪拌する。次に混合物をジクロロメタン１５０mL
に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および水で抽出する。有機層を硫酸ナト
リウム上に乾燥し、次にロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下に除去
する。粗生成物を混合比２：１の酢酸エチル／メタノールを用いたシリカゲル固
相（粒径４０〜６３μ、Merck Darmstadt）上のクロマトグラフィーにより精製
する。
【００６８】 これにより淡黄色の油状物として２−［（２−ジメチルアミノエチル）エチル
アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−フェニルメタンスルホニル−４−（４−フェ
ニルピペリジン−１−イル）ベンズアミド４.５ｇが得られる。 ＭＳ：Ｃ35Ｈ48Ｎ4Ｏ3Ｓ(６０４.９)；質量スペクトル６０５.３(Ｍ＋Ｈ+)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 31/495 31/495 31/496 31/496 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/10 9/10 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 オイゲン・ファルク ドイツ連邦共和国デー−60529フランクフ ルト．フェルクリンガーヴェーク15 (72)発明者 ホルスト・ヘメレル ドイツ連邦共和国デー−65812バートゾー デン．オラーニエンシュトラーセ11アー Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 BB06 BB09 CC07 CC10 CC12 CC34 CC54 CC94 DD03 EE01 4C086 AA01 AA03 BB02 BC07 BC17 BC21 BC30 BC48 BC50 GA07 GA08 MA01 MA03 NA14 ZA45 ZC33

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は相互に独立して、ＮＲ６Ｒ７、(ＣＨ2)−ピリ
    ジル、(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎが０〜６であることができフェニル基がＦ
    、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜
    Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＯ
    (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯ
    ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ［(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2により２回まで置換
    されていることができるもの； (Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−
    ２−オン、モルホリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロキノリン、テトラ
    ヒドロイソキノリン、ただし環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニ
    ル、−ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、Ｏ−フェニ
    ル、Ｓ−フェニル、(ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＯ)−フェニルで置換さ
    れていることが可能であり、ここでフェニル置換基は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ
    、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜
    Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
    、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1
    〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ［(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2、ＣＯＮＨ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロア
    ルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニルに
    より２回まで置換されていることができるものであり； Ｒ６およびＲ７は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
    ルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−
    シクロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−
    Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
    ルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−［(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、(Ｃ1〜Ｃ6)−
    アルキル−Ｏ−フェニル、ＣＨＯ、ＣＯ−フェニル、 (ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、ビフ
    ェニル、１−または２−ナフチル、１−または２−テトラヒドロフラニル、２−
    、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、
    ２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、１−ピ
    ラゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル
    、ピペリジニル、ピロリジニル、オキソピリジニル、２−または３−ピロリル、
    ２−または３−ピリダジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジ
    ニル、２−（１,３,５−トリアジニル）、２−、３−または４−モルホリニル、
    ２−または５−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、１,２,４−トリア
    ゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イ
    ル、インドール−３−イル、インドール−５−イルまたはＮ−メチルイミダゾー
    ル−２−、４−または５−イルであることができ、そしてＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
    キル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1
    〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯ
    ＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮＨ 2 、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ 3 〜Ｃ6）シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−
    ＣＯ−フェニル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−
    １−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、(ＣＨ2)n −フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(ＣＨ 2 )n−フェニル（ただしｎ＝０〜３である）により２回まで置換されていること
    ができる］ の化合物および生理学的に許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の式Ｉ〔式中、Ｒ１およびＲ２は相互に独立
    して、ＮＲ６Ｒ７、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジ
    ン、ただし環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−
    アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル、(ＣＯ)
    −(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＯ)−フェニルで置換されていることが可能であり
    、ここでフェニル置換基は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｏ
    ＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−
    アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル
    、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル
    、ＣＯＮ［(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
    、ＮＨ−ＣＯ−フェニルにより２回まで置換され； Ｒ６およびＲ７は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
    ルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1 〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
    ル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
    ル−Ｎ−［(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル]2、 (ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、ビフ
    ェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または
    ３−チエニル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサ
    ゾリル、３−または５−イソキサゾリル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ピペリ
    ジニル、ピロリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または
    ４−モルホリニル、２−または５−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル
    、インドール−３−イル、インドール−５−イルであることができ、そしてＡｒ
    はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
    ルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ 1 〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、Ｃ
    ＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ＣＯＮ
    Ｈ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、(ＣＨ2)n−
    フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル（ただしｎ＝０〜
    ３である）により２回まで置換されていることができるものであり； ＸおよびＲ３は相互に独立して、ＮＲ８Ｒ９、ピロリジン、ピペリジン、モル
    ホリン、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜６である
    ことができ、フェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜
    Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ 6 )−シクロアルキル、ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＯ(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアル
    キル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル]2 により２回まで置換されていることができ； Ｒ８およびＲ９は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シ
    クロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−(
    Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ベンジル、ＳＯ2−ベンジル−ＯＣＨ3、(ＣＨ2)n −Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニルまたはチエニルで
    あることができ、そしてＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3
    、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｓ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6)−アル
    キル、（Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、(ＣＨ2)n−フェ
    ニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−
    フェニル（ただしｎ＝０〜２である）により２回まで置換されていることができ
    る〕の化合物および生理学的に許容されるその塩。
  3. 【請求項３】 請求項１または２に記載の式Ｉ〔式中、Ｒ１およびＲ２は相
    互に独立して、ＮＲ６Ｒ７、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、
    ただし環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
    キル、(ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルで置換されていることが可能であり； Ｒ６およびＲ７は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
    ルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−［(Ｃ1〜Ｃ 6 )−アルキル]2、 (ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、２−
    、３−または４−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−、４−または５
    −ピリミジニル、２−、３−または４−モルホリニルであることができ、そして
    ＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)
    −アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、(ＣＨ2)n−フェニル（
    ただしｎ＝０〜３である）により２回まで置換されていることができるものであ
    り； ＸはＮＲ８Ｒ９、ピペラジン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＨ2)n−フェニル、
    ただしｎ＝０〜６であることができ； Ｒ３はＮＲ10Ｒ11またはピペラジンであり； Ｒ８およびＲ９は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シ
    クロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−(
    Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ベンジル、ＳＯ2−ベンジル−ＯＣＨ3、(ＣＨ2)n −Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニルまたはチエニルで
    あることができ、 Ｒ10およびＲ11は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シ
    クロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−(
    Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ベンジル、ＳＯ2−ベンジル−ＯＣＨ3、(ＣＨ2)n −Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニルまたはチエニルで
    あることができる〕の化合物および生理学的に許容されるその塩。
  4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉ〔式中、Ｒ１およびＲ
    ２は相互に独立して、ＮＲ６Ｒ７、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリ
    ジン、ただし環の各々はフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)
    −アルキル、(ＣＯ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルで置換されていることが可能であり
    ； Ｒ６およびＲ７は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
    ルキル−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ6 )−アルキル]2、 (ＣＨ2)n−Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニル、２−
    、３−または４−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−、４−または５
    −ピリミジニル、２−、３−または４−モルホリニルであることができ、そして
    ＡｒはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)
    −アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、(ＣＨ2)n−フェニル（
    ただしｎ＝０〜３である）により２回まで置換されていることができ； Ｘは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜６であるこ
    とができ； Ｒ３はＮＲ10Ｒ11またはピペラジンであり； Ｒ10およびＲ11は相互に独立してＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シ
    クロアルキル、ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−(
    Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ベンジル、ＳＯ2−ベンジル−ＯＣＨ3、(ＣＨ2)n −Ａｒ、ただしｎは０〜６であることができ、Ａｒはフェニルまたはチエニルで
    あることができる〕の化合物および生理学的に許容されるその塩。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物１つ以上を含有する
    医薬。
  6. 【請求項６】 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物１つ以上および脂質
    低下剤１つ以上を含有する医薬。
  7. 【請求項７】 高脂血症の治療用薬剤として使用するための請求項１〜４の
    いずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 アテローム性動脈硬化症の治療用薬剤として使用するための
    請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 活性物質を製薬的に適する担体と混合し、該混合物を投与に
    適する形態とする、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物１つ以上を含有する
    医薬の調製方法。
  10. 【請求項１０】 高脂血症の治療用薬剤の調製のための請求項１〜４のいず
    れかに記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 アテローム性動脈硬化症の治療用薬剤の調製のための請求
    項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 次の反応スキーム 【化２】 に従って、式IIの化合物（式中、ＸおよびＲ３は式Ｉで定義したとおりであり、
    Ｈal1およびＨal2は各々ハロゲン原子である）と化合物Ｒ２−Ｈ（式中、Ｒ２は
    式Ｉで定義したとおりである）と反応させて式IIIの化合物を生成させ、この化
    合物と化合物Ｒ１−Ｈ（式中、Ｒ１は式Ｉで定義したとおりである）とを反応さ
    せて式Ｉの化合物を生成させ、そして必要によってこの化合物と酸とを反応させ
    て製薬的に許容される塩を生成させることからなる請求項１〜４のいずれかに記
    載の化合物の製造方法。
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