JPH0558432B2

JPH0558432B2 -

Info

Publication number: JPH0558432B2
Application number: JP60047495A
Authority: JP
Inventors: Masazumi Tomari; Masanori Saeki; Setsuo Yamashita
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1985-03-12
Filing date: 1985-03-12
Publication date: 1993-08-26
Also published as: JPS61207379A

Description

【発明の詳細な説明】

〔発明の目的〕産業上の利用分野本発明は下記一般式〔〕で示される4′−シク
ロプロピル−プロピオフエノン誘導体及びその生
理的に許容される塩を提供するものであり、それ
らの化合物は中枢性筋弛緩作用を有するので痙性
麻痺、運動器疾患に伴う有痛性筋痙縮等の治療用
医薬として有用である。（式中Ｒは水素原子、分枝状低級アルキル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロペ
ンチルメチル基を、Ａはピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、ヘキサメチレンイミノ基又はヘプタメチレ
ンイミノ基を表わす。）従来の技術従来、中枢性筋弛緩作用を有する4′−置換−プ
ロピオフエノン誘導体がいくつか知られている。例えば特公昭40−20390号には２，4′−ジメチ
ル−３−ピペリジノプロピオフエノン（一般名ト
ルペリゾン）が、特公昭55−27914号にはトルペ
リゾンよりも優れた薬理作用を有する化合物とし
て4′−エチル−２−メチル−３−ピペリジノプロ
ピオフエノン（一般名エペリゾン）が開示されて
おり、塩酸トルペリゾン及び塩酸エペリゾンは中
枢性筋弛緩剤として現在汎用されている。その他4′−置換−３−（１−環状アミノ）プロ
ピオフエノン化合物が種々知られているが、それ
らはベンゼン環の置換基が水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン、フエニル基、
アミノ基、スルホニル基、カルボキシル基、シク
ロヘキシルメチル基、シクロヘキシルオキシ基、
シクロヘキシルチオ基などであり、4′−置換基が
シクロプロピル基である化合物は知られていな
い。発明が解決しようとする問題点中枢性筋弛緩作用を有する4′−置換−プロピオ
フエノン誘導体の中で代表される前述の塩酸トル
ペリゾン、塩酸エペリゾンは中枢性筋弛緩剤とし
て市販されているが、それらは作用の強さ及び持
続性の点で十分に満足のゆくものではない。本発明者らは、それらに比べ薬理作用の強さ、
持続性の点でより優れた一般式〔〕の化合物及
びその生理的に許容される塩を見い出し本発明を
完成した。〔発明の構成〕問題点を解決するための手段本発明化合物〔〕においてＲで表わされる分
枝状低級アルキル基としてはイソプロピル基、イ
ソブチル基、sec−ブチル基等である。本発明化合物〔〕はＲが水素原子以外のとき
２位の炭素原子が不斉炭素であるから（＋）−体、
（−）−体の光学異性体が存在する。本発明化合物〔〕の生理的に許容される塩と
しては塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無
機酸塩及び酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、乳酸塩等
の有機酸塩が挙げられる。本発明化合物〔〕は次の反応式によつて製造
できる。（各式中Ｒ、Ａは前記と同じ意味を有し、Ｘはハ
ロゲンを示す。）シクロプロピルベンゼン〔〕と脂肪酸ハロゲ
ン化物〔〕を等モル以上の無水塩化アルミニウ
ムの存在下−75〜100℃で0.5〜６時間フリーデル
クラフト（Friedel−Crafts）反応を行なつて4′−
シクロプロピルフエノン化合物〔〕を得る。脂
肪酸ハロゲン化物〔〕の代りに脂肪酸無水物を
用いてもよい。反応溶媒としてクロロホルム、四
塩化炭素、塩化メチレン、二硫化炭素、ニトロベ
ンゼンなどを使用する。次いで、生成した化合物〔〕を環状アミン
〔〕の酸塩及びパラホルムアルデヒドの存在下
でマンニツヒ（Mannich）反応を行なつて環状
アミンの酸塩と同じ酸塩として目的物を得る。反
応を促進させるため濃塩酸、濃硫酸などの酸を少
量添加するとよい。反応温度は10〜150℃であり、
反応時間は５分乃至20時間であり、反応溶媒はメ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール、sec−ブタノール、tert
−ブタノール、アミルアルコール、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどを使用する。欺くして得られた反応液を水と層分離し、しか
も目的化合物を溶解し得る有機溶媒、好ましくは
クロロホルム中へ注ぎ飽和食塩水で適宜洗浄す
る。目的化合物を含有する有機溶媒層を分取し、
無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後溶媒を留去し、
得られた残渣を適当な有機溶媒で再結晶すること
により4′−シクロプロピル−プロピオフエノン化
合物〔）の酸塩を得る。また、得られた反応液
を冷却し、反応液中にイソプロピルエーテル、ア
セトン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等
の反応生成物が溶解しにくい有機溶媒を加えて結
晶を析出させ、取後再結晶してもよい。こうして得られた目的化合物〔〕の酸塩は通
常の脱酸剤で処理することにより塩基性化合物に
変換される。さらに、これらを適当な酸で処理す
ることにより所望の酸塩が得られる。本発明化合物の光学分割は、光学活性Ｎ−アセ
チル−α−フエニルグリシンを作用させて生成す
る２種のジアステレオアイソマーを溶媒に対する
溶解度の差を利用する分別結晶法で行なう。本発明化合物〔〕の（±）−体を（−）−Ｎ−
アセチル−Ｄ−α−フエニルグリシンと作用させ
ると（＋）−〔〕・（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−α
−フエニルグリシン塩と（−）−〔〕・（−）−Ｎ
−アセチル−Ｄ−α−フエニルグリシン塩が生成
する。これらをアセトン−イソプロピルエーテ
ル、アセトン−エチルエーテルなどの混合溶媒又
は酢酸エチルなどにより結晶化及び／又は再結晶
して難溶性の（＋）−〔〕・（−）−Ｎ−アセチル
−Ｄ−α−フエニルグリシン塩を分割精製するこ
とができる。得られた塩をアルカリ水溶液中で遊
離体とし、これをベンゼン、エチルエーテル、酢
酸エチル、クロロホルムなどで抽出することによ
り本発明化合物〔〕の（＋）−体が得られ、所
望によりこれを酸塩とすることができる。つづいて、易溶性の（−）−〔〕・（−）−Ｎ−
アセチル−Ｄ−α−フエニルグリシン塩が多量に
含まれている（＋）−〔〕・（−）−Ｎ−アセチル
−Ｄ−α−フエニルグリシン塩の結晶化及び／又
は再結晶母液を減圧濃縮する。得られた残渣をア
ルカリ水溶液で遊離体とし、これをベンゼン、エ
チルエーテル、酢酸エチル、クロロホルムなどの
有機溶媒で抽出することにより〔〕の（−）−
体を多量に含む遊離体を得る。得られた遊離体を
アセトン、エタノールなどの有機溶媒に溶解し、
これに（＋）−Ｎ−アセチル−Ｌ−α−フエニル
グリシンを加えると難溶性の（−）−〔〕・（＋）
−Ｎ−アセチル−Ｌ−α−フエニルグリシン塩を
多く含む塩が得られる。これをアセトン−イソプ
ロピルエーテル、アセトン−エチルエーテルなど
の混合溶媒又は酢酸エチルなどの溶媒から結晶化
及び／又は再結晶して難溶性の（−）−〔〕・
（＋）−Ｎ−アセチル−Ｌ−α−フエニルグリシン
塩を分割精製することができる。得られた塩を前
記の（＋）−体の場合と同様の操作を行なつて本
発明化合物〔〕の（−）−体が得られ、所望に
よりこれを酸塩とすることができる。また、（±）−体を（−）−Ｎ−アセチル−Ｌ−
α−フエニルグリシンと作用させて、前記と同様
の操作を順次行なつて（−）−体を、つづいて
（＋）−体を分割精製してもよい。本発明化合物〔〕又はその生理的に許容され
る塩の治療患者への投与量は年齢、病気の症状及
び連続投与、間歇投与によつて異なるが通常成人
の場合１回１〜50mgであり、１日の許容量は300
mg以下が望ましい。投与形態は錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、シロツプ剤などの経口的、あ
るいは注射剤、坐剤などの非経口的に投与でき、
それらの製剤は一般に用いられる製剤用添加剤を
用いて製造できる。作用本発明化合物〔〕及びその生理的に許容され
る塩が中枢性筋弛緩作用を有することを抗トレモ
リン作用及び筋弛緩作用の動物実験によつて確か
めた。試験に用いた本発明の代表的化合物は次の通り
である。

【表】比較対照化合物として塩酸トルペリゾン及び塩
酸エペリゾンを用いた。塩酸トリペリゾン塩酸エペリゾン (イ) 抗トレモリン作用体重28〜32ｇのddY系雄性マウスを一群10匹
使用した。試験化合物を蒸留水に溶解し、50
mg／Kgを経口投与し、30分後に塩酸トレモリン
20mg／Kgを皮下投与した。以後30分及び60分経
過時点における振戦発生の有無を観察した。振戦抑制率＝振戦発生のなかつた動物数／使用した動
物数×100

【表】 (ロ) 筋弛緩作用体重33〜37ｇのddY系雄性マウスを一群10匹
使用した。試験化合物を生理食塩水に溶解し、
75mg／Kgを腹腔内投与した。筋弛緩作用の評価
は高さ20cmの水平な針金（直径２mm）に前肢を
懸垂させ後肢を引き上げる反応（traction
test）についてCourvoisierらの方法（“Psy−
chotropic Drugs”、ed.by Garattini、S.and
Ghetti、V.、Elsevier Pub.Co.、Amsterdam、
1957、P.373）に準じて行なつた。薬物投与15分後にマウスの前肢を針金に掛
け、５秒以内に後肢が針金に掛からないとき筋
弛緩作用ありと判定した。なお、マウスは予備
試験でその前肢を針金に掛けさせ、５秒以内に
後肢を針金に掛けることのできるものを選び本
試験に供した。筋弛緩率＝弛緩を示した動物数／使用した動物数×
100

【表】次に、本発明化合物の製造法を具体的な実施例
をもつて説明する。製造中間体である4′−シクロプロピルフエノン
化合物〔〕は以下の参考例によつて製造した。参考例１ 4′−シクロプロピル−３−メチル−ブチロフエ
ノン無水塩化にアルミニウム31.1ｇを塩化メチレン
200mlに懸濁し、これに氷冷下でイソバレリルク
ロライド27.7ｇを加え15分間撹拌した。この溶液
中へ−65〜−70℃に保ちながらシクロプロピルベ
ンゼン27.2ｇを25分を要して滴下した。滴下終了
後さらに35分間撹拌を続けたのち、反応液を濃塩
酸45ml−氷塊300ｇの中へ注ぎよく撹拌した。塩
化メチレン層を分取し、水洗後無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた油状
残渣を減圧蒸留して4′−シクロプロピル−３−メ
チルブチロフエノン27.9ｇ（60％）を得た。沸点
144.0〜146.0℃／４mmHg NMR（CDCl₃）δppm：0.53〜1.26（4H、ｍ）、
0.98（6H、ｄ）、1.67〜2.58（2H、ｍ）、2.78
（2H、ｄ）、7.03（2H、ｄ）、7.77（2H、ｄ）参考例２〜６シクロプロピルベンゼン〔〕と目的の4′−シ
クロプロピルフエノン化合物〔〕に対応する脂
肪酸ハロゲン化物〔〕を適宜選択して、参考例
１の方法に準拠して表１に示す4′−シクロプロピ
ルフエノン化合物〔〕を得た。

【表】実施例１ 4′−シクロプロピル−２−イソプロピル−３−
ピペリジノプロピオフエノン塩酸塩参考例１で生成した4′−シクロプロピル−３−
メチルブチロフエノン6.0ｇ、パラホルムアルデ
ヒド1.2ｇ、ピペリジン塩酸塩4.4ｇ及び濃塩酸0.2
mlをイソプロパノール４ml中へ加え７時間加熱還
流した。放冷後、反応液を水50mlに溶解しエチル
エーテルで２回洗浄した。次いで、水層に飽和食
塩水を加えクロロホルムで抽出し、この操作をさ
らに２回繰り返した。クロロホルム層を飽和食塩
水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶
媒を減圧留去し、得られた残渣をイソプロパノー
ル−テトラヒドロフランの混合溶媒から再結晶し
て4′−シクロプロピル−２−イソプロピル−３−
ピペリジノプロピオフエノン塩酸塩の白色結晶
5.3ｇ（53％）を得た。融点180.0〜180.5℃ IR（KBr）cm^-1：2970、2950、2910、2890、2800
〜2000、1680、1600 NMR（CDCl₃）δppm：0.53〜4.13（18H、ｍ）、
0.80（3H、ｄ）、1.16（3H、ｄ）、4.27〜4.77
（1H、ｍ）、7.13（2H、ｄ）、7.97（2H、ｄ）、
12.03（1H、br）元素分析値（C₂₀H₂₉NO・HClとして）ＣＨＮ理論値％ 71.51 9.00 4.17 実験値％ 71.68 8.90 4.22 実施例２〜14 参考例１〜６で合成した4′−シクロプロピルフ
エノン化合物〔〕とピロリジン塩酸塩、ピペリ
ジン塩酸塩、ヘキサメチレンイミン塩酸塩又はヘ
プタメチレンイミン塩酸塩を、目的とする化合物
に適応するよう随意選択した以外は実施例１と同
様の操作によつて製造した。得られた化合物及び
それらの物性を表２に示した。

【表】

〔発明の効果〕

本発明化合物は塩酸トルペリゾン、塩酸エペリ
ゾンに比べより優れた抗トレモリン作用及び筋弛
緩作用を有し、特に抗トレモリン作用の60分後に
おいては効果の差がより顕著に表われ持続時間を
延長することが判つた。従つて、本発明化合物は従来化合物よりも効力
の強さ及び作用の持続性の点で改善された中枢性
筋弛緩剤として脳卒中後遺症、脳性麻痺、痙性脊
髄麻痺、頭部外傷等による痙性麻痺及び腰背痛
症、頚肩腕痛症等の有痛性痙縮の治療に有用であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒは水素原子、分枝状低級アルキル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロペ
ンチルメチル基を、Ａはピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、ヘキサメチレンイミノ基又はヘプタメチレ
ンイミノ基を表わす。）で示される4′−シクロプ
ロピル−プロピオフエノン誘導体及びその生理的
に許容される塩。