JPH0224819B2 - - Google Patents

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JPH0224819B2
JPH0224819B2 JP56027695A JP2769581A JPH0224819B2 JP H0224819 B2 JPH0224819 B2 JP H0224819B2 JP 56027695 A JP56027695 A JP 56027695A JP 2769581 A JP2769581 A JP 2769581A JP H0224819 B2 JPH0224819 B2 JP H0224819B2
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carbon atoms
piperazine
fluorophenyl
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Peetaa Bageza Kurausu
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Kefalas AS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、顕著な精神薬理作用例えば神経弛緩
作用、鎮痛作用、抗憂うつ作用（antidepressant
activity）及び、同時に、弱い望ましくない副作
用を示す新規な１−ピペラジノ−３−フエニル−
インダン誘導体、該インダン誘導体の製造方法、
該インダン誘導体を含有する神経弛緩薬に関す
る。 本発明の新規な１−ピペラジノ−３−フエニル
インダン誘導体は次の式： 〔式中R1は水素、ハロゲン、炭素原子数１〜
４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルキルオ
キシ基、炭素原子数１〜４のアルキルメルカプト
基、アミノもしくはアセトアミノ基、シアノ基、
トリフルオロメチル基又は炭素原子数１〜４のア
ルキルスルホニル基を表し；R2及びR3はそれぞ
れ水素、ハロゲン、アルキル基又はトリフルオロ
メチル基から選択され；そしてR4はアルキル基
もしくはアルケニル基（これらは枝分かれしてい
るかまたは枝分かれしていなく、１個から６個ま
での炭素原子を含み、場合により１個または２個
のヒドロキシル基、シアノ基、カルバモイル基、
環内に３個から６個までの炭素原子を含むシクロ
アルキル基、場合によりハロゲン原子により置換
されているフエニル基、ヒドロキシ基により置換
されたシクロヘキシル基により置換されている）、
基 （ただしＵは０またはNHである） または基−（CH2）ｎ・CO・フエニル（ただし
「ｎ」は１から４までの整数であり、そしてフエ
ニル基は場合によりハロゲン原子により置換され
ていることができる）を表し、式のインダン中
に存在する任意のビドロキシ基は場合により炭素
原子数２〜24の脂肪族カルボン酸でエステル化さ
れている〕 により、その薬学的に容認できる酸付加塩ととも
に表される。 幾つかの１−アミノ−３−フエニルインダンは
鎮痛、鎮痙及び冠状動脈拡張剤といわれてきた
（Adv.Drug Res.4175−180（1967）を参照）。 最近他の１−アミノ−３−フエニルインダンが
ドイツ特許出願公開第2339715号明細書に静穏化
特性（tranquilizing properties）を示すと記載
された。 本発明では、式で示される多くのインダンは
その薬学的に容認できる酸付加塩と同様に、弱い
望ましくない錐体外路の副作用
（extrapyrimidal sideeffects）を示すに過ぎない
低度のカタレプシー作用と合わさつた神経弛緩作
用（newroleptic activity）を示すということが
見いだされた。更にそれらは鎮痛作用も示す。他
のものは、抗憂うつ作用を示す効能あるドーパミ
ン摂取阻止剤（dopamine uptake inhibitors）
である。 式で示される化合物はシスートランス形の幾
何異性体として存在する、そしてすべての場合に
異性体の中の一方が非常に強い神経弛緩作用及び
非常に強い鎮痛作用を示すということが見いださ
れた。他方の異性体は、事実上神経弛緩作用を示
さずに鎮痛作用をいくらか示し、更に、幾つかの
場合には、抗憂うつ作用を示す薬理学的プロフイ
ルをもつ。式で示される化合物の中の一つ、即
ち１−メチル−４−（３−（4′−フルオロフエニ
ル）−６−フルオロ−１−インダニル）−ピペラジ
ンについて、核磁気共鳴（PMR）による研究で、
神経弛緩作用を示す異性体はトランス異性体であ
ることが示された。式で示されるインダンの、
両方の単独の異性体が、異性体の混合物と同様
に、本発明の範囲にはいる。溶解度の関係のよう
な化学的な考慮事項に基づいて、神経弛緩作用を
示す異性体がトランス形であると思われてい。 式で示されるシス異性体もトランス異性体も
光学活性な異性体として存在する、そしてそのよ
うな異性体の分離は本発明の範囲にはいる。分離
はしばしば、一方の異性体は事実上すべての望ま
しい効果を示すが他方の異性体は時々いくらかの
望ましくない副作用を示すときに有利である。 本発明は又、無毒の有機酸によりつくられた式
の化合物の薬学的に容認できる塩を包含する。
このような塩は、技術上既知の方法によつてたや
すく製造される。塩基と計算量の有機酸又は無機
酸とを水に混ざる溶剤例えばアセトン又はエタノ
ール中で反応させて濃縮及び冷却により塩を単離
するか又は塩基と過剰の酸とを水に混ざらない溶
剤例えばエチルエーテル又はクロロホルム中で反
応させて希望した塩をじかに分離する。そのよう
な有機塩の典型的なものは、８−ハロテオフイリ
ン例えば８−ブロモ−テオフイリンはもちろんマ
レイン酸、フマル酸、安息香酸、アルコルビン
酸、エンボン酸（embonicacid）、コハク酸、シ
ユウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン
酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シ
トラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パ
ルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−ア
ミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン
酸及びテオフイリン酢酸との塩である。そのよう
な無機塩の典型的なものは、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩で
ある。もちろんこれらの塩は、技術上よく知られ
ている、適当な塩の古典的複分解法によつて製造
することもできる。 式で示される化合物は、その薬学的に容認で
きる酸付加塩と同様に、経口的にも腸管外にも、
例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤又は
注射液の形で投薬することができる。 式で示されるインダンの中、R1が６位のフ
ツ素、CF3、塩素、メチル又はメチルメルカプト
であり、R2が4′位のフツ素であり、R3が水素で
ありそしてR4がメチル、２−ヒドロキシエチル、
２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシ
ブチル、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル、
イソプロピル又はβ−ヒドロキシプロピルである
ものは、弱いカタレプシー作用（cataleptic
activity）と強い鎮痛作用とを示す神経弛緩剤
（neuroleptics）として最も卓越したものである。 本発明は更に、 ａ 次の式： 〔式中R1、R2およびR3は前述した通りであ
り；Ｘはハロゲン、特に塩素、または−OSO2R
（ただしＲはCH3または【式】であ る）である〕 で示される化合物を式 （式中R4は前述した通りである） で示されるピペラジン化合物と反応させるか又は ｂ 次の式： （式中R1，R2およびR3は前述した通りである） で示される化合物を 式 R4・Ｘ （式中R4およびＸは前述した通りである） で示される化合物、または式 （式中R5は低級アルキル基またはヒドロキシ
アルキル基である） で示されるエポキシド、または 環元剤としてNaCNBH3を用いて式 R6−CO−R7 （式中R6は水素または低級アルキル基であり
そしてR7は場合によりフエニル基または置換さ
れたフエニル基で置換された低級アルキル基また
はアルケニル基である） で表されるアルデヒドまたはケトン と反応させ、 次に、式で示される結果として得られる化合
物を、所望であれば存在する任意のヒドロキシル
基を炭素原子数８〜24の脂肪族カルボン酸の反応
性誘導体でエステル化して、遊離アミンまたは製
薬的に容認できる酸との酸付加塩として単離しそ
して所望であれば慣用の方法により各異性体に分
離することを特徴とする、式で表される新規イ
ンダンの製造方法に関する。 該インダンは、同様に、 ｃ 次の式： 〔式中R1，R2およびR3は前述した通りであり、
そしてR4′はアルキル基（これは、枝分かれして
いるかまたは枝分かれしていなく、１個から５個
までの炭素原子を含み、場合により１個または２
個のヒドロキシル基（これは保護されていること
ができる）、環内に３個から６個までの炭素原子
を含むシクロアルキル基、場合によりハロゲン原
子により置換されているフエニル基、ヒドロキシ
基により置換されたシクロヘキシル基（ただしヒ
ドロキシル基は保護されていることができる）で
ある〕 で表される化合物を還元するかまたは ｄ 次の式： 〔式中R1，R2およびR3は前述した通りであり、
そしてＹはアルキル基（これは、枝分かれしてい
るかまたは枝分かれしていなく、１個から６個ま
での炭素原子を含み、場合により環内に３個から
６個までの炭素原子を含むシクロアルキル基また
は場合によりハロゲン原子により置換されている
フエニル基で置換されている）である〕 で示される化合物を還元するかまたは ｅ 次の式： （式中R1，R2，R3およびR4は前述した通りで
ある）で示される化合物を金属触媒下で水素で環
元するかまたは ｆ 式 〔式中R1，R2およびR3は前述した通りであり、
そしてR4′は枝分かれしているかまたは枝分かれ
していないアルキル基またはアルケニル基（これ
らは１つまたはそれ以上のエステル、ケトンまた
はアルデニド基を含む）である〕 で示される化合物を適当な還元剤で１つまたはそ
れ以上のヒドロキシ基になるまで還元し、 次に、式で示される結果として得られる化合
物を、所望であれば存在する任意のヒドロキシル
基を炭素原子数８〜24の脂肪族カルボン酸の反応
性誘導体でエステル化して、遊離アミンまたは製
薬的に容認できる酸との酸付加塩として単離しそ
して所望であれば慣用の方法により各異性体に分
離することにより、製造され得る。 方法ｂは、R4・Ｘを使用する場合には不活性
溶剤例えばアセトン、エーテル又はアルコール中
で、アルカリ金属の炭酸塩例えば炭酸カリウム又
は他のアルカリ性物質の存在下で、主として還元
温度で、そしてエポキシドを使用する場合には不
活性溶剤例えばエーテル又はアルコール中で室温
又はそれよりも高い温度で、そしてR6−CO−R7
を使用する場合にはアルコール、殊にメタノル中
でpH6〜８で室温で３Åのモレキユラーシーブの
存在下で、行うのが好ましい。 方法ｃの還元は殊に、不活性溶剤例えばエーテ
ル例えばジエチルエーテル中で還元剤例えば水素
化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム等を使用して行うことができる。 カルボニル基の還元とは別に、存在するどのヒ
ドロキシ保護基も還元中に分離される。 方法ｄによる還元は殊に、ヨウ化水素酸により
便利に赤リン及び媒質としての酢酸の存在下で行
うことができる。しかし金属触媒の存在下での接
触還元も本発明では首尾よく幾つかの場合に使用
することができる。 方法ｅの還元は本発明では触媒としてパラジウ
ム、PtO2、ラネー・ニツケル等を使用する接触
還元で行われる。 方法ｆの反応条件は殊に室温で不活性溶剤例え
ばエーテルの存在下でという条件であり、適当な
還元剤は水素化アルミニウムリチウムでありう
る。 式で示される中間体は次の反応式によつて便
利に製造することができる： 式で示される中間体は次の式によつて便利に
製造することができる： 式で示される中間体は次の式によつて便利に
製造することができる： 式で示される中間体は次の式によつて便利に
製造することができる： 式で示される中間体は次の式によつて便利に
製造することができる： 式で示されるインダノンは次のようにして製
造することができる： 方法Ａ： 又は方法Ｃ： 方法Ａは、３，３−ジフエニルプロピオン酸の
閉環が、最も活性化する置換基を含む環の一つに
優勢に起ることを示すことができる場合に使用さ
れた。 方法Ｂは、R1がR2及びR3よりも失格している
場合に使用された。 方法Ｃは、置換基の中の一つ又はそれよりも多
くのものが敏感すぎてＡ又はＢの閉環条件に耐え
ない場合に使用された。 方法Ａにより製造されたインダノンの構造は、
相当する置換２−ベンゾイル安息香酸に酸化する
ことにより証明された。この酸と明確な文献の方
法によつて製造された原試料とが同一であるとい
うことが次にIR，TLC及び融点のデーターの一
致から示された。 式のインダノンを製造するための最初に記載
した方法の出発物質として使用される３，３−ジ
フエニンプロピオン酸は、アルツナイミツテル・
ホルシユング（Arzneimittelforschung）第14巻、
1151頁（1964年）に記載されている方法により便
利に製造することができる： 式の１ピペラジノ−３−フエニルインダン誘
導体中に存在するどのヒドロキシ基（１個又は複
数）も、本発明より、８個から24個までの炭素原
子を含む脂肪族カルボン酸の反応性誘導体例えば
酸塩化物もしくは無水物を使用して、場合により
エステル化することができる。特に適する酸とし
てカプリン酸（デカン酸）、パルミチン酸及びベ
ヘン酸を挙げることができる。 以下、幾つかの例（限定的に解釈してはいけな
い）を挙げて本発明の方法を更に説明する： 例 １ ３−（Ｐ−フルオロフエニル）−３−（Ｐ−トリ
ル）−プロパンニトル。 式で示される置換プロパンニトリルは次のよ
うにして製造することができる： 860gのα−シアノ−４−メチルケイ皮酸エチ
ルの1500mlの熱トルエンによる溶液を、860gの
４−ブロモフルオロベンゼンと130gのマグネシ
ウムの旋盤くず（turnings）とから2500mlのエー
テル中で製造した臭化４−フルオロフエニルマグ
ネシウムの溶液へ、同時にエーテルを蒸留しなが
ら、反応混合物が80℃の最終温度になるまで加え
た。次に反応混合物を１時間還流させ、その後そ
れを氷と450mlの濃塩酸とで加水分解した。この
混合物を次にエーテルで抽出し、水で洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭で処理して
減圧で蒸発させて1275gの粗製のα−シアノ−３
−（Ｐ−フルオロフエニル）−３−（Ｐ−トリル）−
プロピオン酸エチルを得た。 160gの水酸化ナトリウムの４の水による溶
液をこのエステルに加え、そして反応混合物を蒸
気浴で、透明な溶液が得られるまであたためた。
活性炭で処理した後、350mlの濃塩酸を加え、粗
製のα−シアノ−３−（Ｐ−フルオロフエニル）−
３−（Ｐ−トリル）−プロピオン酸から成る結晶質
の沈澱を吸引濾取し、乾燥させた。 この酸を次に350mlのキノリンと、温度が180℃
に上がるまで加熱した。二酸化炭素の発生がやん
だときこの混合物を冷却させ、１のトルエンを
加え、15％の塩酸で、抽出物が酸性の反応を示す
まで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮しそして蒸留して
沸点が190〜200℃／1.5mmHgの796gの３−（Ｐ−
フルオロフエニル）−３−（Ｐ−トリル）−プロパ
ンニトリルを得た。 同様に、構造の他のプロパンニトリルを製造
した。 【表】 【表】 アルツナイミツテル・ホルシユング
（Arzneimittelforshung）第14巻、1151頁（1964
年）に記載されているR′4−Cl，R2が4′−Clそし
てR3が水素である場合の化合物を除いて表１の
すべての化合物は新規化合物である。 例 ２ ３−（Ｐ−フルオロフエニル）−３−（Ｐ−トリ
ル）−プロピオン酸。 2500mlのエタノールと水1000ml中の800gの水
酸化カリウムとの混合物による３−（Ｐ−フルオ
ロフエニル）−３−（Ｐ−トリル）−プロパンニト
リル796gの溶液を一夜還流させた。反応混合物
を減圧で濃縮し、残渣を水に溶解させ、濃塩酸で
酸性にした。結晶質の酸を濾取し、３のエーテ
ルに溶解させ、そしてエーテル溶液を水で洗つて
無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、エ
ーテル溶液を濃縮してヘキサンを加えた。白い結
晶質の酸を濾取し、乾燥させて融点が137〜139℃
の827gの３−（Ｐ−フルオロフエニル）−３−（Ｐ
−トリル）−プロピオン酸を得た。 同様に、構造の次のプロピオン酸を製造し
た： 【表】 「新規」と表示した化合物は文献に記載されて
いない。 例 ３ ３−（41−フルオロフエニル）−６−メチル−１
−インダノン。 方法 Ａ 300gの３−（４−フルオロフエニル）−３−（Ｐ
−トリル）−プロピオン酸を、撹拌しながら
2400gのポリリン酸に加え、生じた混合物を100
℃に３1/2時間加熱した。次に反応混合物を砕氷
にそそいだ。沈澱した結晶を吸引濾取して水で洗
い、エーテルに溶解させ、エーテル溶液を10％の
炭酸ナトリウム水溶液と水で洗つた。次にエーテ
ル溶液を減圧で濃縮し、残渣を100mlのジイソプ
ロピルエーテル中に入れ、ｎ−ヘキサンを加え
た。分離した白い結晶を濾取し、乾燥させて融点
が68〜70℃の225gの３−（41−フルオロフエニル）
−６−メチル−１−インダノンを得た。 例 ４ ３−（41−フルオロフエニル）−６−フルオロ−
１−インダノン。 方法 Ａ 850gの３，３−ビス（４−フルオロフエニル）
−プロピオン酸の600mlの塩化チオニルによる溶
液を２時間還流させ、次に減圧で濃縮した。粗製
の酸塩化物を２の二硫化炭素中に入れた。撹拌
し且つ10〜15℃の温度に冷却しながら850gの塩
化アルミニウムを加えた。反応混合物を一夜室温
で撹拌した。次に反応混合物を砕氷にそそぎ、１
の濃塩酸を加えた。混合物を塩化メチレンで抽
出し、有機相を水と1Nの水酸化ナトリウム溶液
で抽出した。次に有機相を無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、活性炭で処理し、減圧で濃縮した。
残渣を熱ジイソプロピルエーテル中に入れ、溶解
しない油を傾斜によつて分離し、イソプロピルエ
ーテル抽出物を冷却させた。分離した結晶を吸引
濾取し、乾燥させて融点が70〜73℃の670gの３
−（41−フルオロフエニル）−６−フルオロ−１−
インダノンを得た。 同様に、構造の次のインダノンを製造した。 【表】 【表】 造した。
例 ５ ３−フエニル−６−クロロ−１−インダノ。 方法 Ｂ 275gの６−クロロ−１−インダノン
（MOIivier及びE.Marechal：Bull.Soc.Chim.
Fr.1973（11、第２部）3092−99を参照）の1800ml
の四塩化炭素による懸濁液へ、300gのＮ−ブロ
モスクシンイミドと1gの過酸化ジベンゾイルと
を加えた。反応混合物を、撹拌し且つ還流させな
がら２時間加熱し、冷却させ、濾過して分離した
スクシンイミドを除いた。濾液を1Nの水酸化ナ
トリウムと水で抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させた。得られた
油を熱ジイソプロピルエーテル中に入れ、ｎ−ヘ
キサンを加え、この溶液を冷却させ、分離した結
晶を吸引濾取して乾燥させた。420mlのｎ−ヘキ
サン／ジイソプロピルエーテル（６／１）で再結
晶して融点が62〜64℃の238gの３−ブロモ−６
−クロロ−１−インダノンを得た。 同様に、融点が62〜64℃の３−ブロモ−６−フ
ルオロ−１−トンダノンと融点が44〜47℃の３−
ブロモ−５−フルオロ−１−インダノンを製造し
た。 113gの３−ブロモ−６−クロロ−インダノン
の1400mlの乾燥ベンゼンによる溶液へ10分間で
230gの塩化アルミニウムを少しづつ加えた。次
に反応混合物を３時間還流させ、冷却させ、砕氷
と濃塩酸で処理した。有機相を分離し、1Nの水
酸化ナトリウムと水とで抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、活性炭で処理し、減圧で濃縮
した。残渣を450mlの熱ｎ−ヘキサン中に入れ、
冷却させ、濾過して融点が84〜92℃の96gの３−
フエニル−６−クロロ−１−インダノンを得た。 同様に、融点が58〜60℃の３−フエニル−６−
フルオロ−１−インダノンと融点が78〜80℃の３
−（41−クロロフエニル）−６−フルオロインダノ
ンとを製造した。 例 ６ ３−（41−フルオロフエニル）−６−トリフルオ
ロメチル−１−インダノン。 方法 Ｃ 40gの３−（２−ブロモ−４−トリフルオロメ
チルフエニル）−３−（41−フルオロフエニル）−
プロピオン酸の750mlの乾燥ジエチルエーテルに
よる溶液へ、（ヘキサン中の20％の）ブチルリチ
ウム90mlを滴加した。温度は−２℃と−５℃の間
に保つた。添加時間は約10分であつた。反応混合
物を０℃で１1/2時間撹拌し、次に400mlの2N塩
酸を加えた。有機相を分離し、炭酸ナトリウムの
10％水溶液で二回抽出し、次に水で洗つて無水炭
酸カリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させて
23gの粗製の３−（41−フルオロフエニル）−６−
トリフルオロメチル−１−インダノンを得た。こ
の油を減圧で蒸留して沸点が140℃／0.2mmHgの
17g（57％）の純粋な３−（41−ルオロフエニル）−
６−トリフルオロメチル−１−インダノンを得
た。 例 ７ ３−（41−フルオロフエニル）−６−メチル−１
−インダノール。 225gの３−（41−フルオロフエニル）−６−メチ
ル−１−インダノンの2.3のメタノールによる
溶液を、冷却し且つ撹拌して20℃以下の温度に保
ちながら90gの水素化ホウ素ナトリウムで処理し
た。 次に、反応混合物を室温で３時間撹拌した。減
圧で濃縮した後、残渣を水で処理し、トルエンで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、減圧で蒸発させた。ｎ−ヘキサンを残渣に加
え、結晶質の沈澱を吸引濾取し、乾燥させて融点
が122〜127℃の輝く無色の針状晶として208gの
シス−トランス３−（41−フルオロフエニル）−６
−メチル−１−インダノールを得た。 同様に、次の３−フエニル−インダーノルを製
造した： 最初の一つを除いて表４のすべてのインダノー
ルは新規化合物であり、本発明の範囲にはいる。
それらは幾何異性体の混合物の形になつている。 【表】 例 ８ １−メチル−４−（３−（41−フルオロフエニ
ル）−６−フルオロ−１−インダニル）ピペラジ
ン、その異性体及び二塩酸塩。 方法 ａ 出発物質、１−クロロ−３−（41−フルオロフ
エニル）−６−フルオロインダンを次のようにし
て製造した。 52gの３−（41−フルオロフエニル）−６−フル
オロ−１−インダノールの250mlの乾燥トルエン
による溶液を氷入りに水で冷やし、21mlの塩化チ
オニルの21mlのトルエンによる溶液を、反応混合
物を10℃以下に保ちながら滴加した。反応混合物
を室温で30分間撹拌し、次に徐々に水浴で60℃に
加熱し、この温度に一時間保つた。次に反応混合
物を氷入り水で処理し、炭酸ナトリウム水溶液で
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾
過し、減圧で蒸発させて55gの粗製の１−クロロ
−３−（41−フルオロフエニル）−６−フルオロイ
ンダンを得た；これを次の工程で、更に精製せず
に使用した。 55gの１−クロ−３−（41−フルオロフエニル）
−６−フルオロインダンと110mlのＮ−メチルピ
ペラジンとの混合物を95℃の温度に一夜加熱し
た。砕氷を加え、沈澱をエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出液を水で洗い、次に希酢酸で抽出し
た。酸抽出液を10N水酸化ナトリウムで塩基性に
し、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を水で
洗い、無水炭酸カリウムで乾燥させ、活性炭で処
理し、減圧で蒸発させた。 収量・油の粗製生成物60g この油を水（200ml）及び濃塩酸で処理して
PH3にし、一夜冷蔵庫に入れておいた。分離し
た二塩酸塩を吸引濾取し、乾燥させて7.7gのシス
−１−メチル−４−（３−（41−フルオロフエニ
ル）−６−フルオロ−１−インダニル）ピペラジ
ン、二塩酸塩を一水化物の形で得た：それは261
〜267℃で融解した、又、まだ約４％のトランス
異性体を含んでいた。 一水化物の形の塩基の融点：79〜81℃（Lu13
−163）。 母液を10N水酸化ナトリウムでアルカリ性に
し、エーテルで抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥
させ、減圧で蒸発させた。得られた油をアセトン
中に入れ、塩化水素のエーテルによる飽和溶液で
酸性にした。沈澱した二塩酸塩をメタノール−メ
チルイソブチルケトン（１：１）で二回再結晶し
て16gのトランス−１−メチル−４−（３−（41−
フルオロフエニル）−６−フルオロ−１−インダ
ニル）ピペラジン二塩酸塩を240〜243℃で融解す
る無色の結晶として得た。（Lu13−092） シス異性体の含量は、薄層クロマトグラフイー
で調べると５％以下であつた。 方法ａに相当する方法で、表５からわかる式
で示される次のインダン誘導体を製造した。 両方の異性体を単離すると、異性体は、溶離
剤としてトルエン−アセトン−イソプロピルアル
コール−NH340：60：２：２を使用してシリカ
ゲルのプレートで溶離させると最も低いRfを示
した異性体であつたそして又、最も高い神経弛緩
活性を示した異性体であつた。 異性体の純度は％で示した。 【表】 【表】 【表】 例 9a １−イソプロピル−４−（３−（4′フルオロフエ
ニル）−６−フルオロ−１−インダニル）ピペラ
ジン、混合物及び異性体及び二塩酸塩。 方法 b1 出発物質、１−（３−（4′フルオロフエニル）−
６−フルオロ−１−インダニル）ピペラジンを次
のようにして製造した： メチルエチルケトン１中の200gの粗製の１
−クロロ−３−（4′−フルオロフエニル）−６−フ
ルオロインダンと200gの１−エトキシカルボニ
ルピペラジンと140gの炭酸カリウムとの混合物
を一夜還流させた。過し、水で抽出し、減圧で
濃縮した後、残渣をエーテル中に入れ、1.5Nメ
タンスルホン酸で抽出することにより精製した。
塩基を10N水酸化ナトリウムで遊離させ、エーテ
ルで抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥させた。
過し、減圧で濃縮して200gの１−エトキシカル
ボニル−４−（３−（4′−フルオロフエニル）−６
−フルオロ−１−インダニル）ピペラジンを得
た。 この粗製生成物を１のｎ−ブタノール中に入
れ、200gの水酸化カリウムの200mlの水による溶
液を加え、次にこの混合物を一夜還流させた。反
応混合物を減圧で濃縮し、残渣を、エーテルで処
理し、水で抽出した。次に塩基を、希塩酸で抽出
することにより精製し、該塩基を10N水酸化ナト
リウムで遊離させ、エーテルで抽出した。活性炭
で処理し、減圧で濃縮した後、１−（３−（4′−フ
ルオロフエニル）−６−フルオロ−１−インダニ
ル）ピペラジンが、濃い、赤色の油（これは放置
すると半結晶質になつた）として得られた。収
量：140g。 200mlのアセトン中の35gの１−（３−（4′−フル
オロフエニル）−６−フルオロ−１−インダニル）
ピペラジンと13gの臭化イソプロピルと15gの炭
酸カリウムとの混合物を65時間還流させた。過
し、減圧で濃縮した後、残渣をエーテル中に入
れ、希塩酸で抽出し、酸性溶液から10N水酸化ナ
トリウムで遊離させ、エーテルで抽出し、エーテ
ル溶液を無水炭酸カリウムで乾燥させた。 過し、減圧で濃縮した後、塩基をアセトン中
に入れ、塩化水素のエーテルによる飽和溶液で処
理した。生じた二塩酸塩をメタノールで再結晶し
て、異性体と呼ぶ273〜276℃で融解する5gの
１−イソプロピル−４−（３−（4′−フルオロフエ
ニル）−６−フルオロ−１−インダニル）ピペラ
ジン、二塩酸塩を得た（Lu 17−043）。 他の異性体は、母液から塩基として単離し、次
にアセトン中のシユウ酸で二シユウ酸に変え、次
にメタノールから再結晶して、213〜215℃で融解
する6gの異性体（神経弛緩活性な異性体）の
二シユウ酸塩を得た（Lu 17−062）。 それは５〜10％の異性体を含んでいた。 例 9b １−（２−ヒドロキシ−１−プロピル）−４−
（３−（4′−フルオロフエニル）−６−フルオロ−
１−インダニル）ピペラジン、混合物、及び異性
体、及び二塩酸塩。 出発物質、１−（３−（4′−フルオロフエニル）
−６−フルオロ−１−インダニル）ピペラジン、
を例9aに記載したようにして製造した。 メタノール100ml中の32gの１−（４−（4′−フル
オロフエニル）−６−フルオロ−１−インダニル）
ピペラジンと7gの1.2−エポキシプロパンとの混
合物を一夜室温で放置した。この溶液を木炭で
過し、減圧で蒸発させた。生じた油を300mlのア
セトン中に入れ、塩化水素のエーテルによる飽和
溶液で酸性にした。沈殿した二塩酸塩を過し、
エタノールで二回再結晶した。13gの１−（２−
ヒドロキシ−１−プロピル）−４−（３−（4′−フ
ルオロフエニル）−６−フルオロ−１−インダニ
ル）ピペラジン、異性体が255〜258℃から融解
する二塩酸塩として得られた。異性体の純度95
％。（Lu 17−143） 塩酸塩の沈殿からの最初の母液を半分の量に濃
縮した後、異性体を結晶させた。二塩酸塩を
取し、エタノール−エーテルから一回再結晶して
262〜265℃から融解する1.1gの異性体を得た。
異性体の純度95％。（Lu 17〜144）。 例 9c １−（３−フエニル−２−プロペニル）−４−
（３−（4′−フルオロフエニル）−６−フルオロ−
１−インダニル）ピペラジン、異性体の混合物及
び二塩酸塩の異性体。 メタノール400ml中の31gの１−（３−（4′−フル
オロフエニル）−６−フルオロ−１−インダニル）
ピペラジンと13.3gのシンナムアルデヒドと10gの
３Åのモレキユラーシープ（粉末）との混合物
へ、塩化水素のエーテルによる飽和溶液を、６の
PHが得られるまで加えた。次に7.8gの水酸化ホ
ウ素ナトリウムを、氷冷しながら少しずつ加え、
反応混合物を室温で一夜撹拌した。 混合物を過し、減圧で濃縮し、2N水酸化ナ
トリウムを、強い塩基性の反応を示すまで加え、
塩基をエーテルで抽出し、2Nメタンスルホン酸
で抽出することにより精製し、10N水酸化ナトリ
ウムで沈殿させ、エーテルで再び抽出した。
（K2CO3で）乾燥させ、蒸発させた後、38gの異
性体混合物が油として得られた。 異性体を、例10に記載したようにシユウ酸塩経
由で分離し、263〜265℃で融解する8gの１−（３
−フエニル−２−プロペニル）−４−（３−（4′−
フルオロフエニル）−６−フルオロ−１−インダ
ニル）ピペラジン、異性体を二塩酸塩として得
た、異性体の純度＞98％（Lu 18−162）、又、1g
の異性体を268〜270℃で融解する二塩酸塩とし
て得た、異性体の純度＞98％（Lu 18−163）。 同様に、式で示される次の化合物（次の表に
示）を製造した： 【表】 例 10 １−シクロプロピルメチル−４−（３−（4′−フ
ルオロフエニル）−６−フルオロ−１−インダニ
ル）ピペラジン異性体混合物、異性体及びその塩
酸塩。 方法 ｃ 出発物質、１−シクロプロピルカルボニル−４
−（３−（4′フルオロフエニル）−６−フルオロ−
１−インダニル）ピペラジン、を次のようにして
製造した： １−（３−（4′−フルオロフエニル）−６−フル
オロ−１−インダニル）ピペラジンの乾燥トルエ
ン200mlによる溶液へ15gのシクロプロパンカル
ボニルクロリドを加えた。反応混合物を30分間70
〜80℃で撹拌し、冷却させ、分離した結晶質の塩
酸塩を取した。 塩酸塩を希水酸化ナトリウム溶液で塩基に変
え、トルエンで抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥
させ、過し、減圧で蒸発させて40gの１−シク
ロプロピルカルボニル−４−（３−（4′−フルオロ
フエニル）−６−フルオロ−１−インダニル）ピ
ペラジンを油として得た。 40gの１−シクロプロピルカルボニル−４−
（３−（4′−フルオロフエニル）−６−フルオロ−
１−インダニル）ピペラジンの250mlの乾燥エー
テルによる溶液を、10gの水素化アルミニウムリ
チウムの75mlのエーテルによる懸濁液へ滴加し
た。次に一夜還流させ、水で加水分解させた。エ
ーテル相を無機塩（エーテルで二回抽出した）か
ら傾斜した。合わせたエーテル相を2Nメタンス
ルホン酸で抽出し、塩基を10N水酸化ナトリウム
で遊離させ、エーテルで抽出した。エーテル相を
炭酸カリウムで乾燥させ、過し、蒸発させて
38gの粗製塩基を得た。 この塩基を80％メタノール400ml中に入れ、シ
ユウ酸のアセトンによる飽和溶液で酸性にした。
シユウ酸塩を取し、80％メタノール１と一緒
に沸騰させ、次に室温に冷却させた。シユウ酸塩
を取し、希水酸化ナトリウムで塩基に変え、エ
ーテルで抽出し、抽出したものを無水炭酸カリウ
ムで乾燥させ、過し、減圧で蒸発させた。塩基
を200mlのエタノール中に入れ、塩化水素のエー
テルによる飽和溶液で酸性にした。二塩酸塩を
取し、乾燥して17gの１−シクロプロピルメチル
−４−（３−（4′−フルオロフエニル）−６−フル
オロ−１−インダニル）ピペラジンを254〜256℃
で融解する無色の結晶として得た。異性体＞99
％の異性体純度。（Lu 18〜157）。 シユウ酸塩からの合わせた液を蒸発させ、残
渣を希水酸化ナトリウムで塩基に変え、エーテル
で抽出し、異性体のために記載したようにして
二塩酸塩に変えた。260〜262℃で融解する3gの
異性体（異性体の純度＞98％）が得られた。
（Lu 18〜158）。 同様に、次のものを製造した。 【表】 例 11 １−メチル−４−（３−（4′−フルオロフエニ
ル）−６−フルオロ−１−インダニル）ピペラジ
ン及びその二塩酸塩。 方法 ｄ 出発物質、１−メチル−４−（３−（4′−フルオ
ロフエニル）−３−ヒドロキシ−６−フルオロ−
１−インダニル）ピペラジン、を次のようにして
製造した： 13.5gの１−メチルピペラジンの30mlの乾燥ト
ルエンによる溶液を、冷却及び撹拌しながら、10
℃以下の温度に保つた14gの３−プロモ−５−フ
ルオロインダノンの180mlの乾燥トルエンによる
溶液へ滴加した。次に反応混合物を１時間５℃で
そして半時間室温で撹拌した。メチルピペラジン
の臭化水素酸塩から別した後、液を水で洗
い、無水炭酸カリウムで乾燥させ、活性炭で処理
し、減圧で蒸発させて12.3gのかつ色の油を得、
これをイソプロピルエーテル−石油エーテル
（１：１）から結晶させて、102〜103℃で融解す
る10gの純粋な１−メチル−４−（５−フルオロ
−１−オキソ−インダン−３−イル）ピペラジン
を得た。 エタノール100ml中の21gの４−プロモフルオ
ロベンゼンと3.2gのマグネシウムの施盤くず
（turings）とから製造した４−フルオロエルマグ
シウムブロミドのエーテルによる溶液へ、テトラ
ヒドロフラン130ml中の23gの１−メチル−４−
（５−フルオロ−１−オキソ−インダン−３−イ
ル）ピペラジンを少しずつ加えた。反応混合物を
２時間還流させ、次に氷と飽和塩化アンモニウム
溶液で加水分解した。塩基をエーテルで抽出し、
水で洗い、無水炭酸カリウムで乾燥させた。活性
炭で処理し、減圧で蒸発させた後、28.7gの結晶
質の生成物（これをイソプロピルエーテルで再結
晶すると136〜139℃で融解する22gの純粋な１−
メチル−４−（３−（4′−フルオロフエニル）−３
−ヒドロキシ−６−フルオロ−１−インダニル）
ピペラジンが生じた）が得られた。 10gの１−メチル−４−（３−（4′−フルオロフ
エニル）−３−ヒドロキシ−６−フルオロ−１−
インダニル）ピペラジンと、80mlの氷酢酸と、50
mlの57％ヨウ化水素酸と、6.3gの赤リンと、３ml
の水との混合物を４時間還流させた。過後、溶
液を濃アンモニア水で塩基性にし、エーテルで抽
出した。有機相を水で洗い、希酢酸で抽出した。
酸性の抽出液を10N水酸化ナトリウムで塩基性に
し、エーテルで抽出した。有機相を無水炭酸カリ
ウムで乾燥させ、過し、減圧で蒸発させて、
4.5gの塩基を油として得た。 塩基をアセトン中に入れ、塩化水素のエーテル
による飽和溶液で酸性にした。沈殿した塩酸塩を
吸引取し、メタノールで再結晶して265〜269℃
で融解する4gの１−メチル−４−（３−（4′−フル
オロフエニル）−６−フルオロ−１−インダニル）
ピペラジンの二塩酸塩（異性体）を得た。 例 12 １−メチル−４−（３−（4′−フルオロフエニ
ル）−６−フルオロ−１−インダニル）ピペラジ
ン及びそのシス異性体。 出発物質、１−メチル−４−（３−（4′−フルオ
ロフエニル）−６−（フルオロ−１−インダニル）
ピペラジン、を次のようにして製造した： 7gの１−メチル−４−（３−（4′−フルオロフエ
ニル）−３−ヒドロキシ−６−フルオロ−１−イ
ンダニル）ピペラジンと、40mlの濃塩酸と、20ml
の氷酢酸との混合物を１時間還流させた。反応混
合物を砕氷上へそそぎ、アンモニア水で塩基性に
し、エーテルで抽出した。有機相を炭酸カリウム
で乾燥させ、過し、蒸発させて6.5gの黄色の油
を得た。この油を石油エーテル中に入れ、冷却す
ると2.5gの純粋な１−メチル−４−（３−（4′−フ
ルオロフエニル）−６−フルオロ−１−インデニ
ル）ピペラジンが得られた、これは74〜76℃で融
解した。 4gの１−メチル−４−（３−（4′−フルオロフエ
ニル）−６−フルオロ−１−インデニル）ピペラ
ジンの100mlのエタノールによる溶液へ0.4gの
pto2を加え、生じた混合物を１時間パー（parr）
の装置で室温且つ３気圧で水素化した。反応混合
物を過し、減圧で蒸発させた。生じた油をアセ
トン中に入れ、塩化水素のエーテルによる飽和溶
液で酸性にした。生じた塩酸塩を吸引取し、乾
燥させて265〜269℃で融解する4.3gの純粋なシス
−１−メチル−４−（３−（4′−フルオロフエニ
ル）−６−フルオロ−１−インダニル）ピペラジ
ンを得た。 例 13 方法 ｆ 出発物質を方法b1により31gの１−（３−（4′−
フルオロフエニル）−６−フルオロ−１−インダ
ニル）ピペラジンと30gのプロモジエチルマロネ
ートとから製造し、53gの１−ビス（エトキシカ
ルボニル）メチル−４−（３−（4′−フルオロフエ
ニル）−６−フルオロ−１−インダニル）ピペラ
ジンを油として得た。 53gの粗製の１−ビス（エトキシカルボニル）
メチル−４−（３−（4′−フルオロフエニル）−６
−フルオロ−１−インダニル）ピペラジンの200
mlのエーテルによる溶液を、エーテル100ml中の
8gの水素化アルミニウムリチウムへ、還流温度
で滴加した。反応混合物を２時間還流させ、次に
水で加水分解した。過後塩基を、エーテル相か
ら希塩酸で抽出することにより精製し、次に塩基
を10N水酸化ナトリウムで遊離させ、エーテルで
抽出した。エーテル相を炭酸カリウムで乾燥さ
せ、過し、蒸発させて異性体の混合物を油とし
て得た。 異性体を、例10に記載したようにシユウ酸塩経
由で分離し、次に二塩酸塩に変えた。 収量：245〜247℃で融解する１−（1.3−ジヒド
ロキシ−２−プロピル）−４−（３−（4′−フルオ
ロフエニル）−６−フルオロ−１−インダニル）
ピペラジンの二塩酸塩6g、異性体99％（Lu 18
〜134）及び250〜252℃で融解する（純度95％の）
異性体1.6g（Lu 18−135）。 例 14 １−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（4′−
フルオロフエニル）−６−フルオロ−１−インダ
ニル）ピペラジンのカプリン酸エステル。 8.5gの１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３
−（4′−フルオロフエニル）−６−フルオロ−１−
インダニル）ピペラジンの250mlのアセトンによ
る溶液へ、10gの塩化カプリノイルを加え、次に
反応混合物を30分間還流させた。室温に冷却後、
塩化水素のエーテルによる飽和溶液をpH3になる
まで加えた。生じた二塩酸塩を取し、エーテル
で洗い、乾燥させた221〜225℃で融解する12gの
Lu 13〜117のカプリン酸エステルを得た。 （Lu 17−146）。 同様に次のものを製造した： 227〜229℃で融解するLu 13〜117のパルミテ
ート即ち１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３
−（4′−フルオロフエニル）−６−フルオロ−１−
インダニル）ピペラジンのパルミチン酸エステル
の二塩酸塩。（Lu 18〜018） 60〜61℃で融解するLu 13〜117のベヘネート
即ち１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−
（4′−フルオロフエニル）−６−フルオロ−１−イ
ンダニル）ピペラジンのベヘン酸エステルの塩
素。（Lu 18−017）。 220〜223℃で融解するLu 18−012のバレレー
ト即ち１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−
（4′−フルオロフエニル）−６−トリフルオロメチ
ル−１−インダニル）ピペラジンの吉草酸エステ
ルの二塩酸塩。（Lu 18−131）。 198〜200℃で融解するLu 18−012のデカノエ
ート即ち１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３
−（4′−フルオロフエニル）−６−トリフルオロメ
チル−１−インダニル）ピペラジンの二塩酸塩。
（Lu 18−184）。 例 15 （＋）及び（−）１−メチル−４−（３−（4′−
フルオロフエニル）−６−フルオロ−１−インダ
ニル）ピペラジン、及びその二塩酸塩。 39gの１−メチル−４−（３−（4′−フルオロフ
エニル）−６−フルオロ−１−インダニル）ピペ
ラジン（Lu 13−092の塩基、純粋な異性体、
ラセミ混合物）の300mlの酢酸エチルによる溶液
へ、44.5gの（＋）−O.O′−ジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸を加え、この混合物を透明な溶液が得られる
まであたためた。この混合物を一夜冷蔵庫に入れ
ておいた；沈殿を取し、200mlの酢酸エチルと
200mlのアセトンで再結晶して145〜146℃で融解
するLu 13−092の（＋）−異性体の（＋）−Ｏ，
O′−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩24gを得た。こ
の塩を稀水酸化ナトリウムで遊離塩基に変え、エ
ーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧で蒸発させた。生じた塩基をアセトン中に入
れ、塩化水素のエーテルによる飽和溶液で酸性に
した。249〜251℃で融解する二塩酸塩として12g
の（＋）１−メチル−４−（３−（4′−フルオロフ
エニル）−６−フルオロ−１−インダニル）ピペ
ラジンが得られた、 〔α〕22 D＝＋19.8゜（Ｃ＝５
％、MeOH）。（Lu 17−151）。 Ｏ，O′−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の沈殿
からの最初の母液を減圧で蒸発させ、残渣を希水
酸化ナトリウムで遊離塩基に変え、エーテルで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。過し、
蒸発させた後、塩基を150mlの熱酢酸エチルの中
に入れ、次に10.5gのＤ−（−）−酒石酸を加えた。 冷却後、沈殿を取し、乾燥させて200〜202℃
で融解するものを28g得た。 500mlのメタノールで再結晶した後、207〜209
℃で融解するLu 13−092のＤ−（−）−酒石酸基
の（−）−異性体が得られた。 この酒石酸塩を、（＋）異性体のために記載し
たのと同様にして塩基に変え、アセトン中で二塩
酸塩として沈殿させて252〜254℃で融解する二塩
酸塩として10gの（−）１−メチル−４−（３−
（4′−フルオロフエニル）−６−フルオロ−１−イ
ンダニル）ピペラジンを得た、 〔α〕22 D＝＋
19.8゜（Ｃ＝５％、MeOH）、（Lu 17−152）。 式で示される新規なインダンを標準の信頼で
きる試験で薬物学的にテストした。 塩での結果と遊離塩基で得た結果とを比較する
と、効果は当量の遊離塩基で得た効果と同じであ
ることがわかつた。 試験は、次の通り記述することができる： メチルフエニデート拮抗作用（ED50mg／Kgi.p.） それぞれ12×25×30cmである五つの区域からな
る、底とふたのないパースペツクス（Perspex）
観察おり。 白い段ボール紙。 ハツカネズミ（mice）、雄、18〜25g。 用量及び手順 検体を、測定した「腹膜内投与でのLD50」（“i.
p. LD56”）の０、1/8、1/32及び1/128の用量で
腹膜内に投与する。各用量の水準のために３×２
匹のハツカネズミを使用する。検体を注射してか
ら２時間又は24時間後に、60mg／Kgのメチルフエ
ニデート（methy1−phenidate）を皮下注射す
る。メチルフエニデートを投薬した後、ハツカネ
ズミを観察おりに（各おりに２匹ずつ）入れる；
そこにハツカネズミはちようど１時間とどまる。
おりは段ボール紙の上に、波形のしわが上向きに
なるように置かれる。ハツカネズミが段ボール紙
をかんだかどうかが調べられる。かまなかつた場
合には、拮抗作用を示したのである。一つ又はそ
れよりも多くの対照の対（pairs）がかまなかつ
た場合には、試験は新しい一セツト（set）のハ
ツカネズミで繰返されなければならない。 結果は分数：1/3、1/3、2/3及び3/3（この分数
において０，１，２及び３は、問題の用量を受け
取つてかまなかつた対の数である）で記述され
る。 結果は、試験動物の50％に拮抗作用を起す用量
（ED50）として計算される。 アンフエタミン拮抗作用（ED50mg／Kg i.p.） それぞれ12×25×30cmである五つの区域からな
る、底とふたのないパースペツクス観察おり。 白い段ボール紙。 ラツテ（rats）雄、230〜270g。 用量及び手順 検体は、測定したLD50に基いた適当な用量で
径口投与される。２時間又は24時間後に13.6mg／
Kgの硫酸アンフエタミン（10mg／Kgのアンフエタ
ミン塩基）を静脈内注射し、その後ラツテを一匹
一匹おりに入れる。おりは白いダンボール紙の上
に置かれる。五匹のラツテが各用量水準のために
使用される。55分後と65分後に観察が行われる−
観察時間：１分。動物達は常同症（stereotypy）
（頭の動き、義務的にかむこと）が観察される。
常同症が証明されない場合は、検体は拮抗作用を
有している。化合物が十分な拮抗作用を示す場合
には他のラツテの群がもつと低い用量で使用され
る。化合物が効果を示さない場合にはもつと高い
用量が使用される。結果は分数：0/5、1/5、2/5、
4/5及び5/5（この分数において０，１，２，３，
４及び５は、問題の用量で常同症を示さなかつた
ラツテの数を表わす）として記述される。結果は
mg／KgでED50として計算される。 カタレプシー、針金の網の目、ラツテ、最大
（ED50mg／Kg経口） 垂直な針金の網（50cm×49cm）。網の目（穴）
は正方形（１cm×１cm）である。針金の直径は２
mmである。 ストツプウオツチ。 ラツテ、雄、180〜200g。 用量及び手順 動物はラベルを付けられ、五つの群で使用され
る。検体は、一定の用量の階級から選ばれる四つ
の用量の水準で経口的に（P.O）投薬される。 動物達は、試験化合物を投薬してから60，120，
180，240，300及び360分後に垂直の針金を網のま
ん中に置かれる。動物達が15秒間不動のままでい
る場合には、動物達はカタプシーと考えられる。 このカタレプシーの反応は＋で示される。 ラツテが「無緊張」（“atonic”であつて且つ消
極的に針金の網の目をすべり下る場合には、ラツ
テはカタレプシーでないと考えられる。この動物
が針金の網の目をよじ登つたりよじ降りたりする
場合には、この動物達はカタレプシーでない。 この両方の事態に一と表示される。 結果は分数：0/5、1/5、2/5、3/5、4/5及び5/5
（この分数において０，１，２，３，４及び５は、
問題の用量が最初の６時間以内に最も強い効果を
示した時に＋と表示するラツテの数である）で記
録される。 ハツカネズミのグリツド衝撃 ハツカネズミ、雄、20〜23g。 ハツカネズミのグリツドは針金のグリツドの底
とパースペツクスふたとをもつパースペツクスお
り（perspex cage）からできていて、ふたの上
にハツカネズミのちゆうちゆういう声の振動数に
敏感なマイクロホンが置かれている。モーターで
運転するポテンシオメーターをもつスチミユレー
ター（stimulator）は、連続的にアンペア数の増
加する一続きの矩形波の刺激をグリツドに加え
る。刺激の周波数20サイクル／秒、持続時間
5msec、ミリアンペア数は、スチミユレーターに
接続された数字式電流計により記録される。ハツ
カネズミのちゆうちゆういう声によるマイクロホ
ンの活動は電流を止め、最終的なアンペア数がメ
ーターに出る。 用量及び手順 検体は、測定した「静脈内投与によるLD50」
（“i.v.LD5 0”）の1/2、1/4及び1/8の用量で腹膜内
に（i.p.）投与される。不溶性物質の場合には
「腹膜内投与によるLD50」の1/4、1/8及び1/16の
用量が使用される。五匹のハツカネズミが各用量
の水準のために使用される。おのおののハツカネ
ズミは、それ自身の対照として役立つ。 検体の投薬前に動物達は一度に一匹グリツドの
上に置かれ、そして苦痛の閾値（threshold）が、
ハツカネズミがちゆうちゆういうまで電流の強さ
を増すことにより測定される。苦痛の閾値はミリ
アンペアメーターで読むことができる。検体を投
薬してから15分後と30分後にはハツカネズミ再び
試験され、若痛の閾値が記録される。更に検体
は、「静脈内投与によるLD50」の1/1、1/2及び1/
４の用量で経口投与後に試験することができ、若
痛の閾値は投薬の前及び投薬してから30分後に測
定される。不溶性の検体は、「腹膜内投与による
LD50」の1/2、1/4及び1/8の用量で経口で試験さ
れる。 苦痛の閾値が、あらかじめ投薬した値（対照
値）以上に増す場合には、鎮痛効果が存在する。
結果は、対照値に基いて計算した苦痛の閾値の％
増加として記述される。 記録はオンラインの方法で行うこともできる この場合にはせん孔器とせん孔用カードが自動
的に用意されそして結果はフアン・デル・ウエル
デンのＸ試験（van der waerdens Ｘ−test）に
従つて測定した最小有効量（MED）として記録
されるであろう。 ガラス容器内での（in vitro）線条体のシナプ
トゾーム（striatal synaptosomes）による3H−
DAの摂取 ラツテ（rats）、180〜220g 0.32Mの蔗糖を含有する1mMのニアラミド
（Nialamide） クレープス−リンゲルーリン酸塩緩衝液、PH
7.4 （使用する10分前に純粋な酸素で酸素化され
た、NaCl122mM、KCl4.8mM、CaCl2972μM、
MgSO41.2mM、NaHPO412.7mM、
NaH2PO43.0mM、EDTA−Na2162μM、アスコ
ルビン酸1.14mM、グルコース10.1mM） ミリポア・フイルター（millipore filters）
（HAWPO2500、0.455μ） 3.4−ジヒドロキシフエニルエチルアミン
〔エチル−１−3H（Ｎ）〕＝3H−DA （spc.act.約15ci／mmol、New England
Nuclear Thomas Tissue Grinder.クリアランス
0.004〜0.006インチ） 手 順 ラツテは、頭を強打することにより殺され、血
液を抜かれ、脳を除かれた。脳は前もつて冷やし
たガラス板の上に置かれ、二つの線状体
（corpura striata）が解剖により取出され、そし
て、テフロンの乳棒付のハンド・ホモジナイザー
を使用して1mMのニアラミドを含有する40体積
の氷のように冷たい0.32Mの蔗糖中でゆるやかに
均質にされる。P2−フラクシヨン（シナプトゾ
ームのフラクシヨン）は遠心分離により得られ
（600g、10分、25000g、55分４℃）、40体積の変
更したクレープス−リンゲル−リン酸塩緩衝液
（PH7.4）中に懸濁させる。氷の上の200μlのシナ
プトゾームのフラクシヨンへ、試験化合物を含有
する33700μlの変更したクレーブス−リンゲル−
リン酸塩緩衝液が加えられる。37℃で５分間あら
かじめ保温した後、100μlの3H−DA（最終濃度
12.5nM）が加えられ、試料は５分間37℃で保温
される。10μMのラベルしてないDAを含有する
５mlの緩衝液で洗いながらミクロホア・フイルタ
ーにより減圧で試料を過して保温を終結させ
る。１mlのセロソルブでフイルターを可溶化させ
た後、10mlのインスタ−ゲル（Insta−Gel）を加
えて液体シンチレーシヨンカウンターにより放射
能を測定する。3H−DAの非特異的結合は、対照
の試料を37℃で保温せずに氷で保温することによ
り測定される。 全部の実験は三回行われる。 全部の対照の試料と氷の試料の平均値が計算さ
れる。測定した試料のシー・ピー・エム（cpm）
は半対数紙上に薬の濃度に対してプロツトされ、
最も適したＳ形の曲線が描かれる。IC50値は、
摂取（uptake）が対照の試料の摂取（氷の試料
の摂取）の50％であるところの濃度として測定さ
れる。 得られた効果を、神経弛緩効果に関係する場合
にはクロルプロマジン、フルフエナジン及びハロ
ペリドールと（そして比較のためのグリツド衝撃
試験を使用する鎮痛効果に関係する場合にはモル
フイン、コデイン及びデキストロプロポキシフエ
ンと）比較した表８から、得られた結果がはつき
りわかる。 【表】 【表】 【表】 式で示される幾つかの新規なインダンは、既
知の抗憂うつ剤（antideprepressant）のノミフ
エンシン（Nomifensine）と同じ濃度でドーパミ
ン摂取抑制剤として効果がある。そしてそのよう
な効果は抗憂うつ効果と結びつけられた。 得られた結果は次の表からはつきりわかるであ
ろう： 【表】 【表】 式で示される化合物及びその無毒の酸付加塩
は、人間を含めて動物例えば犬、ねこ、馬、羊等
に、経口的にも腸管外にも投薬することができ、
且つ例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤
の形で又は普通の注射用無菌液の形で使用するこ
とができる。人間に投薬した結果は非常に満足で
あつた。 最も便利なのは式で示される化合物が経口的
に単位用量（unit dosage）の形例えば錠剤又は
カプセル剤の形で投薬されることであり、その場
合各用量単位（dosage unit）は、遊離アミンと
して計算して約0.10mgから約100mgまで、しか
しながら最も好ましくは約5mgから50mgまでの
量の、上記化合物の中の一つの無毒の酸付加塩を
含有し、トータルの日用量（total daily
dosage）は通常約1.0mgから約500mgまでにわた
る。正確な個々の用量は、特別な場合の日用量と
同様に、もちろん医者のさしずのもとで確立して
いる医学原理に従つて決定される。 錠剤を製造する場合には、有効成分はたいが
い、普通の錠剤補薬例えばトウモロコシデンブ
ン、ジヤガイモデンプン、滑石、ステアリン酸マ
グネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガム等を混
合される。 式で示される化合物がエステル、殊にカブリ
ン酸エステル、パルミチン酸エステル又はベヘン
酸エステルである場合には、組成物は注射用の油
状の液であるのが有利でありうる、そしてそのよ
うな液はしばしば、相当するエステル化されてい
ない化合物と比較して、非常に長びいた効力を生
じる。 （略してLu 13−117と呼ばれる）１−（２−ヒド
ロキシエチル）−４−（３−（4′−フルオロフエニ
ル）−６−フルオロ−１−インダニル）−ピペラジ
ンを有効成分として含有する組成物のための処方
の代表的な例は次の通りである： １ 遊離塩基として計算して5mgのLu 13−117
を含有する錠剤： Lu 13−117 5mg ラクトース 18mg ジヤガイモデンプン 27mg 蔗糖 58mg ソルビツト 3mg 滑石 5mg ゼラチン 2mg ポビドン（Povidone） 1mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg ２ 遊離塩基として計算して50mgのLu 13−117
を含有する錠剤： Lu 13−117 50mg ラクトース 16mg ジヤガイモデンプン 45mg 蔗糖 106mg ソルビツト 6mg 滑石 9mg ゼラチン 4mg ポビドン 3mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg ３ １ml当り次のものを含むシロツプ剤： Lu 13−117 10mg ソルビツト 500mg トラガカントゴム ７mg グリセリン 50mg メチル−パラベン（metyl−paraben） 1mg プロピル−パラベン（propyl−paraben）
0.1mg エタノール 0.005ml 水も加えて全量 １ml ４ １ml当り次のものを含有する注射用の液： Lu 13−117 50mg 酢酸 17.9mg 滅菌水を加えて全量 １ml ５ １ml当り次のものを含有する注射用の液： Lu 13−117 10mg ソルビツト 42.9mg 酢酸 0.63mg 水酸化ナトリウム 22mg 滅菌水を加えて全量 １ml 他のどんな製薬上の錠剤化用補薬も、それが有
効成分と和合するならば、使用することができ且
つ追加の組成物及び処方形式（desage forms）
も、神経弛緩剤例えばチオチキセン、クロペンチ
キソール又はフルペンチキソールのために現在使
用されているのと同様でありうる。 式の化合物及びその無毒の酸付加塩と他の有
効成分、特に他の神経弛緩剤、チモレプチクス
（thymoleptics）、トランキライザー、鎮痛剤等と
の組合わせも、本発明の範囲にはいる。 先に述べたように、酸付加塩の形で式の化合
物を分離する場合には酸は、少なくとも普通の治
療の用量で無毒でしかも製薬上受入れられる陰イ
オンを含むように選ばれるのが好ましい。この好
ましいグループに含まれる代表的な塩は、式の
アミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸
塩、リン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩もしくは重酒石酸塩、エンボン酸塩及びマレイ
ン酸塩である。他の酸も適し、望ましい場合には
使用することができる。例えば、フマル酸、安息
香酸、アスコルビン酸、コハク酸、サリチル酸、
ビスメチレンサリチル酸、プロピオン酸、グルコ
ン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ケイ皮
酸、シトラコン酸、ステアリン酸、パルミチン
酸、イタコン酸、グリコール酸、ベンゼンスルホ
ン酸、及びスルフアミン酸も酸付加塩形成用の酸
として使用することができる。 遊離塩基の形で本発明の化合物を分離するのが
望ましい場合には従来の手順で、例えば分離した
塩もしくは未分離の塩を水に溶解させ、適当なア
ルカリ性物質で処理し、遊離した遊離塩基を適当
な有機溶剤で抽出し、抽出液を乾燥させ、蒸発乾
固又は分別蒸留して遊離塩基のアミンを分離させ
ることにより、これを行うことができる。 本発明は又、適当な量の式の化合物又はその
無毒の酸付加塩を、人間を含めて生きている動物
体に投薬することによつて、精神病、憂うつ症、
苦痛等を含めて動物の一定の生理的−心理的異常
の症状を軽減、緩和、鎮静又は抑制する方法を包
含する。適当な量は、各単位用量において体重１
Kg当り約0.001mgから約10mgに、そして１日に
ついて体重１Kg当り約0.003mgから約7mgになる
であろう。 明白な変更態様及び等価物は当該技術分野に属
す者にははつきりわかるであろうから、本発明は
示し且つ記述したそのままの操作の詳細又はその
ままの化合物もしくは組成物だけに限られないと
解釈すべきである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中R1は水素、ハロゲン、炭素原子数１〜
    ４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルキルオ
    キシ基、炭素原子数１〜４のアルキルメルカプト
    基、アミノもしくはアセトアミノ基、シアノ基、
    トリフルオロメチル基又は炭素原子数１〜４のア
    ルキルスルホニル基を表し；R2及びR3はそれぞ
    れ水素、ハロゲン、アルキル基又はトリフルオロ
    メチル基から選択され；そしてR4はアルキル基
    もしくはアルケニル基（これらは枝分かれしてい
    るかまたは枝分かれしていなく、１個から６個ま
    での炭素原子を含み、場合により１個または１個
    のヒドロキシル基、シアノ基、カルバモイル基、
    環内に３個から６個までの炭素原子を含むシクロ
    アルキル基、場合によりハロゲン原子により置換
    されているフエニル基、ヒドロキシ基により置換
    されたシクロヘキシル基により置換されている）、
    基 （ただしＵは０またはNHである） または基−（CH2）ｎ・CO・フエニル（ただし
    「ｎ」は１から４までの整数であり、そしてフエ
    ニル基は場合によりハロゲン原子により置換され
    ていることができる）を表し、式のインダン中
    に存在する任意のビドロキシ基は場合により炭素
    原子数２〜24の脂肪族カルボン酸でエステル化さ
    れている〕 で示される１−ピペラジノ−３−フエニルインダ
    ン誘導体またはその薬学的に容認できる酸付加
    塩。 ２ R1が６位にあるフツ素、CF3、塩素、メチル
    基またはメチルメルカプト基であり；R2が4′位に
    あるフツ素であり；R3が水素であり；そしてR4
    がメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２，３−
    ジヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル
    基、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル基また
    はβ−ヒドロキシプロピル基である。特許請求の
    範囲第１項記載の１−ピペラジノ−３−フエニル
    インダン誘導体またはその薬学的に容認できる酸
    付加塩。 ３ 下記化合物： １−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（4′−
    フルオロフエニル）−６−トリフルオロメチル−
    １−インダニル）ピペラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（4′−
    フルオロフエニル）−６−フルオロ−１−インダ
    ニル）ピペラジン １−（４−ヒドロキシブチル）−４−（３−（4′−
    フルオロフニル）−６−フルオロ−１−インダニ
    ル）ピペラジン １−イソプロピル−４−（３−（4′−フルオロフ
    エニル）−６−メチル−１−インダニル）−ピペラ
    ジン １−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（３−
    （4′−フルオロフエニル）−６−クロロ−１−イン
    ダニル）ピペラジン、 及び該化合物の中の一つの複数の異性体から選択
    される、特許請求の範囲第１項または第２項記載
    の１−ピペラジノ−３−フエニルインダン誘導体
    またはその薬学的に容認できる酸付加塩。 ４ R1が水素であり；R2が3′位の塩素であり；
    R3が4′位の塩素であり；そしてR4がメチル基、
    ２−ヒドロキシエチル基、２，３−ジヒドロキシ
    プロピル基、４−ヒドロキシブチル基、１，３−
    ジヒドロキシ−２−プロピル基、イソプロピル基
    またはβ−ヒドロキシプロピル基である、特許請
    求の範囲第１項記載の１−ピペラジノ−３−フエ
    ニルインダン誘導体またはその薬学的に容認でき
    る酸付加塩。 ５ 下記化合物： １−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（3′，
    4′−ジクロロフエニル）−１−インダニル）−ピペ
    ラジン、 １−メチル−４−（３−（3′，4′−ジクロロフエ
    ニル）−１−インダニル）ピペラジン、 該化合物の中の一つの異性体から選択される、
    特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に
    記載の１−ピペラジン−３−フエニルインダン誘
    導体またはその薬学的に容認できる酸付加塩。 ６ 次の式： 〔式中R1は水素、ハロゲン、炭素原子数１〜
    ４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルキルオ
    キシ基、炭素原子数１〜４のアルキルメルカプト
    基、アミノもしくはアセトアミノ基、シアノ基、
    トリフルオロメチル基又は炭素原子数１〜４のア
    ルキルスルホニル基を表し；R2及びR3はそれぞ
    れ水素、ハロゲン、アルキル基又はトリフルオロ
    メチル基から選択され；そしてR4はアルキル基
    もしくはアルケニル基（これらは枝分かれしてい
    るかまたは枝分かれしていなく、１個から６個ま
    での炭素原子を含み、場合により１個または２個
    のヒドロキシル基、シアノ基、カルバモイル基、
    環内に３個から６個までの炭素原子を含むシクロ
    アルキル基、場合によりハロゲン原子により置換
    されているフエニル基、ヒドロキシ基により置換
    されたシクロヘキシル基により置換されている）、
    基 （ただしＵは０またはNHである） または基−（CH2）ｎ・CO・フエニル（ただし
    「ｎ」は１から４までの整数であり、そしてフエ
    ニル基は場合によりハロゲン原子により置換され
    ていることができる）を表し、式のインダン中
    に存在する任意のヒドロキシ基は場合により炭素
    原子数２〜24の脂肪族カルボン酸でエステル化さ
    れている〕 で示される化合物の製造方法において、 次の式； 〔式中R1、R2およびR3は前述した通りであ
    り；Ｘはハロゲンまたは−OSO2R（ただしＲは
    CH3または【式】である）である〕 で示される化合物を式 （式中R4は前述した通りである） で示されるピペラジン化合物と反応させ、次に、
    式で示される結果として得られる化合物を、所
    望であれば存在する任意のヒドロキシル基を炭素
    原子数８〜24の脂肪族カルボン酸の反応性誘導体
    でエステル化して、遊離アミンまたは薬学的に容
    認できる酸との酸付加塩として単離しそして所望
    であれば慣用の方法により各異性体に分離するこ
    とを特徴とする上記製造方法。 ７ 次の式： 〔式中R1は水素、ハロゲン、炭素原子数１〜
    ４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルキルオ
    キシ基、炭素原子数１〜４のアルキルメルカプト
    基、アミノもしくはアセトアミノ基、シアノ基、
    トリフルオロメチル基又は炭素原子数１〜４のア
    ルキルスルホニル基を表し；R2及びR3はそれぞ
    れ水素、ハロゲン、アルキル基又はトリフルオロ
    メチル基から選択され；そしてR4はアルキル基
    もしくはアルケニル基（これらは枝分かれしてい
    るかまたは枝分かれしていなく、１個から６個ま
    での炭素原子を含み、場合により１個または２個
    のヒドロキシル基、シアノ基、カルバモイル基、
    環内に３個から６個までの炭素原子を含むシクロ
    アルキル基、場合によりハロゲン原子により置換
    されているフエニル基、ヒドロキシ基により置換
    されたシクロヘキシル基により置換されている）、
    基 （ただしＵは０またはNHである） または基−（CH2）ｎ・CO・フエニル（ただし
    「ｎ」は１から４までの整数であり、そしてフエ
    ニル基は場合によりハロゲン原子により置換され
    ていることができる）を表し、式のインダン中
    に存在する任意のビドロキシ基は場合により炭素
    原子数２〜24の脂肪族カルボン酸でエステル化さ
    れている〕 で示される化合物の製造方法において、 次の式： （式中R1，R2およびR3は前述した通りである） で示される化合物を 式 R4・Ｘ 式中R4およびＸは前述した通りである） で示される化合物、または式 （式中R5は低級アルキル基またはヒドロキシ
    アルキル基である） で示されるエポキシド、または 還元剤としてNaCNBH3を用いて式 R6−CO−R7 （式中R6は水素または低級アルキル基であり
    そしてR7は場合によりフエニル基または置換さ
    れたフエニル基で置換された低級アルキル基また
    はアルケニル基である） で表されるアルデヒドまたはケトン と反応させ、 次に、式で示される結果として得られる化合
    物を、所望であれば存在する任意のヒドロキシル
    基を炭素原子数８〜24の脂肪族カルボン酸の反応
    性誘導体でエステル化して、遊離アミンまたは薬
    学的に容認できる酸との酸付加塩として単離しそ
    して所望であれば慣用の方法により各異性体に分
    離することを特徴とする上記製造方法。 ８ 有効成分として式 〔R1は６位にあるフツ素、CF3、塩素、メチル
    基またはメチルメルカプト基であり；R2は4′位に
    あるフツ素であり；R3は水素であり；そしてR4
    はメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２，３−
    ジヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル
    基、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル基また
    はβ−ヒドロキシプロピル基である〕 で示される１−ピペラジノ−３−フエニルインダ
    ン誘導体またはその薬学的に容認できる酸付加塩
    ならびに１またはそれ以上の製薬上の希釈剤また
    は賦形剤を含む単位用量の形の神経弛緩薬。 ９ 有効成分が単位用量あたり0.10mgから
    100mgまでの量で存在する、特許請求の範囲第８
    項記載の神経弛緩薬。
JP2769581A 1980-02-29 1981-02-28 1-piperazino-3-phenylindane derivative, its manufacture, pharmaceutical composition and piperazine derivative for manufacture Granted JPS56167670A (en)

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