JP5371790B2 - 睡眠および認知に関するうつ病における残存症状の治療のための組み合わされたセロトニン再取り込み、５−ｈｔ３および５−ｈｔ１ａ活性を有する化合物としての１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン - Google Patents
睡眠および認知に関するうつ病における残存症状の治療のための組み合わされたセロトニン再取り込み、５−ｈｔ３および５−ｈｔ１ａ活性を有する化合物としての１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン Download PDFInfo
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Description
化合物1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンは特許文献１に開示されている。この化合物は、セロトニントランスポーターの阻害剤であるとされ、セロトニン受容体2C（5-HT2C）に対してアフィニティーを持つので、うつ病および不安などの気分障害の処置に有用であるとされている。
しかし実施例で示すように、この化合物はより広い薬理学的プロファイルを持ち、それがこの化合物を、他の疾患の処置においても、同様に有用なものにする。この薬理学的プロファイルは、他の疾患を処置するための前記化合物の使用と共に、特許文献２にも開示されている。
疼痛の知覚は、身体の傷害部分から脳内の特異的受容器にシグナルが直接伝達されて、そこで知覚される疼痛がその傷害に比例するというような単純なものではない。むしろ、末梢組織への損傷および神経への傷害は、それ以降の疼痛感受性に影響を及ぼすような改変を、疼痛知覚に関与する中枢神経構造に引き起こしうる。この神経可塑性は、長時間持続する侵害刺激に応答して中枢性感作を生じさせる場合があり、それは、例えば慢性疼痛（すなわち、侵害刺激が停止した後でさえ疼痛の知覚が残るもの）として、または痛覚過敏（すなわち、通常、痛みを伴う刺激に対する、増大した応答）として顕在化しうる。これのさらに不思議で劇的な例の一つは「幻肢症候群」、すなわち切断前の肢に存在した疼痛の持続である。中枢神経可塑性および疼痛の最近の総説として、非特許文献１を参照されたい。
神経因性疼痛などの慢性疼痛は、他のタイプの疼痛、例えば体性痛または内臓痛とは顕在化のしかたが異なる。疼痛は、しばしば、電撃痛（shooting）、灼熱痛（burning）、しびれ（pins and needles）、麻痺（numb）または刺痛（stabbing）と表現される。神経因性疼痛の一般的な原因には、アルコール依存症、切断、背部、脚部および腰部の問題、化学療法、糖尿病、HIV、多発性硬化症、脊椎手術、および帯状ヘルペスウイルス感染が含まれる。
例えば神経因性疼痛などの慢性疼痛が、なぜ、しばしば非ステロイド抗炎症薬（NSAID）やオピオイド鎮痛薬などの古典的鎮痛薬に不十分にしか応答しないかは、慢性疼痛に対する中枢コンポーネントによって説明しうる。神経因性疼痛の処置には、アミトリリン（amitryline）に代表される三環系抗うつ薬（TCA）が標準になっており、その作用は、セロトニントランスポーターおよびノルエピネフリントランスポーターに対する複合的阻害作用によって媒介されると考えられている（非特許文献２）。さらに最近になって、セロトニン再取り込みとノルエピネフリン再取り込みの両方に対して阻害作用を持つ、いわゆる二重作用抗うつ薬が、神経因性疼痛の処置に臨床的に使用されている（非特許文献３）。二重作用抗うつ薬の例はベンラファキシンおよびデュロキセチンであり、この抗うつ薬クラスはしばしばSNRIと呼ばれる。
神経因性疼痛への選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）の使用に関するデータは不十分ではあるものの、概して、限定的な効果を示唆している（非特許文献４）。実際、SSRIそれ自体は弱い抗侵害受容性しか持たないが、セロトニントランスポーターの阻害がノルエピネフリン再取り込み阻害の抗侵害受容作用を増強するという仮説が立てられている。この概念は、SSRIよりも優れているノルエピネフリン再取り込み阻害剤と比較して、SNRIの方がさらに優れた抗侵害受容作用を持つことを示す、22件の動物研究および5件のヒト研究の再調査によって裏付けられる（非特許文献５）。
Melzackら, Ann. N.Y. Acad. Sci.，933，157-174, 2001
Clin Ther., 26, 951-979, 2004
Human Psychopharm., 19, S21-S25, 2004
Bas. Clin. Pharmacol., 96, 399-409, 2005
Pain Med. 4, 310-316, 2000
しかし、三環系抗うつ薬の使用は、例えば嗜眠状態、不安、不穏状態、ならびに認知および記憶障害などといった抗コリン性副作用に関連する。したがって、当技術分野では、代替的な疼痛処置法を見出すことが必要とされている。
例えばSSRIなどの抗うつ薬を投与された抑うつ患者は、症状（特に睡眠および認知に関する症状）が残るという意味で、その処置に対して、しばしば部分的にしか応答しない（J. Psychopharmacol., 20(3), 29-34, 2006）。これらの残存症状は再発のリスクを増加させ、患者にとって大きな障害になる。
ある実施形態において、本発明は、疼痛またはうつ病における残存症状の処置方法であって、その必要がある患者に対する治療有効量の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩（化合物I）の投与を含む方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、疼痛またはうつ病における残存症状を処置するための医薬品の製造における1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩の使用に関する。
ある実施形態において、本発明は、疼痛またはうつ病における残存症状の処置に使用するための1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩に関する。
本発明は1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩（化合物I）の使用に関する。1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンの構造は
である。
ある実施形態では、前記薬学的に許容できる酸付加塩が、無毒性である酸の酸付加塩である。前記の塩には、例えばマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに8-ハロテオフィリン類、例えば8-ブロモテオフィリンなどの有機酸から製造される塩が含まれる。前記の塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機塩から製造することもできる。特にメタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、メソ酒石酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜リン酸および硝酸から製造される塩が挙げられる。とりわけ臭化水素酸塩が挙げられる。
経口剤形、特に錠剤は、投与が容易であり、結果的にコンプライアンスが良好になるため、しばしば患者および医師に好まれる。錠剤の場合、活性成分は結晶性であることが好ましい。ある実施形態では、化合物Iが結晶性である。
ある実施形態では、本発明で使用される結晶が溶媒和物、すなわち溶媒分子が結晶構造の一部を形成する結晶である。溶媒和物は水から形成させることができ、この場合、その溶媒和物はしばしば水和物と呼ばれる。あるいは、他の溶媒、例えばエタノール、アセトン、または酢酸エチルなどから溶媒和物を形成させることもできる。溶媒和物の厳密な量は、しばしば、条件に依存する。例えば水和物は、温度を上昇させるにつれて、または相対湿度を低下させるにつれて、典型的には水を失うだろう。
ある実施形態では、化合物Iが非溶媒和結晶である。
いくつかの化合物は吸湿性である（すなわち、それらは湿気に曝露されると水を吸収する）。吸湿性は、医薬製剤（特に錠剤などの乾燥製剤）中に存在させようとする化合物にとっては、望ましくない性質であると、一般にみなされる。ある実施形態において、本発明は、低い吸湿性を持つ結晶の使用を提供する。結晶性活性成分を使用する経口剤形にとって、前記結晶が明確に定義されていることも有益である。この文脈において「明確に定義されている（well-defined）」という用語は、特に、化学量論が明確に定義されていること、すなわち塩を形成しているイオン間の比が小さな整数間の比、例えば1：1、1：2、2：1、1：1：1などであることを意味する。ある実施形態では、化合物Iが明確に定義された結晶を形成する。
結晶性化合物Iは二つ以上の形態で存在しうる（すなわち、それらは多形で存在しうる）。化合物が二つ以上の形態で結晶化できる場合は多形が存在する。本発明はそのような多形を、純粋な化合物として、またはその混合物として、全て包含するものとする。
ある実施形態では、本発明の化合物が精製された形態にある。「精製された形態」という用語は、その化合物が本質的に他の化合物を含まないこと、また場合によっては、他の形態の同じ化合物を含まないことを示すものとする。
ある実施形態において、本発明は、図1〜17（特に図2、3、4および5）に示すXRDPを持つ化合物Iの結晶性塩の使用を提供する。
次の表に化合物Iに関する主要なXRDP反射を示す。
例えば図2〜5が証明するように、本発明の化合物（この場合、臭化水素酸塩）は、いくつかの形態で存在しうる（すなわち多形でありうる）。実施例で示すように多形は異なる性質を持つ。ベータ形の臭化水素酸塩は、より高いDSC融点およびより低い溶解度によって証明されるように、より安定な塩である。そのうえベータ形は低い吸湿性と溶解度という魅力的な組合せを持ち、それが、この化合物を、錠剤の製造に特に適したものにする。したがって、ある実施形態において、本発明は、約6.89、9.73、13.78および14.62（°2θ）にXRDP反射を持つ、特に図3に示すXRPDを持つ、1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの臭化水素酸塩を提供する。
活性成分の溶解度も剤形の選択にとって重要である。活性成分の溶解度はバイオアベイラビリティーに直接的な影響を持ちうるからである。経口剤形にとっては、活性成分の溶解度が高いほどバイオアベイラビリティーが増加するので有益であると、一般に考えられる。
化合物Iの薬理学的プロファイルは実施例に記載するが、これは次のように要約することができる。化合物Iは、セロトニントランスポーターの阻害剤であり、セロトニン受容体3（5-HT3）を拮抗し、セロトニン受容体1A（5-HT1A）の部分アゴニストである。
実施例14および17で報告するデータは、化合物Iが疼痛の処置に有用であること、およびそれらが鎮痛効果さえ持ちうることを示す。
ある実施形態では、前記疼痛が、幻肢痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛（PHN）、手根管症候群（CTS）、HIVニューロパシー、複合性局所疼痛症候群（CPRS）、三叉神経神経痛、疼痛性チック、外科的介入（例えば術後鎮痛薬）、糖尿病性血管障害、毛細血管抵抗、膵島炎に関連する糖尿病症状、月経に関連する疼痛、がんに関連する疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、三叉神経痛、顎関節症候群、筋筋膜性疼痛、筋傷害、線維筋痛症候群、骨関節痛（変形性関節症）、慢性関節リウマチ、熱傷に関連する外傷に起因する慢性関節リウマチおよび浮腫、変形性関節炎、骨粗鬆症、骨転移もしくは未知の理由による捻挫もしくは骨折骨痛、痛風、結合組織炎、筋筋膜性疼痛、胸郭出口症候群、上背部痛または下背部痛（背痛が全身性、局所性、または原発性脊椎疾患（神経根障害）に起因するもの）、骨盤痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、脊髄傷害（SCI）関連疼痛、中枢性卒中後痛、がん性ニューロパシー、AIDS疼痛、鎌状赤血球疼痛または老人性疼痛を含む慢性疼痛である。ある実施形態では、疼痛が過敏性腸症候群（IBS）である。
大うつ病性障害を持つ患者の一部は、彼らがHAMDやMADRSなどの臨床的尺度で改善を示すという意味では、例えばSSRIによる処置に応答するが、他の症状、例えば認知症状および/または睡眠症状は残ることになるだろう。本発明では、これらの患者を、残存症状を伴ううつ病に罹患しているという。
認知症状には、認知機能または認知領域、例えば作業記憶、注意力および覚醒状態、言語学習および言語記憶、視覚学習および視覚記憶、推理および問題解決、例えば遂行機能、処理速度および/または社会的認知の低下が含まれる。特に認知症状は、注意力の欠陥、支離滅裂な思考、思考遅滞、理解困難、低い集中力、問題解決の障害、低い記憶力、思考の表現における困難および/または思考、感情および行動の統合における困難、または無関係な思考の消去における困難を示しうる。
実施例15で示すように、化合物Iは、ラットの前前頭皮質および腹側海馬におけるアセチルコリンの細胞外レベルの増加を引き起こす。これらの前臨床知見は、認知障害の処置における臨床効果につながると期待される（認知障害の処置、例えばアルツハイマー病の処置におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用を参照のこと）。この見解に対するさらなる裏付けは、化合物Iがラットの文脈記憶を強化することをデータが示している実施例16に見出すことができる。全体的に見て、ラットにおけるアセチルコリンレベルおよび記憶に対する作用は、化合物Iが認知障害に対して有益な作用を持つことを強く示唆する。したがって化合物Iは、残存症状を伴う（特に認知に関係する残存症状を伴う）うつ病の処置に、とりわけ有用であると考えられる。
化合物Iは、患者を対象とする臨床試験において、臨床的エンドポイントとしてHAM-D（ハミルトンうつ病評価尺度）を使って試験された。HAM-D尺度は、24項目の質問表を利用して、患者のうつ病の重症度を評価するために使用することができる。この尺度の項目4、5および6は、患者がどのように睡眠をとるか、すなわち寝付きはよいか（入眠困難（Insomnia Early））、患者が夜中に目を覚ますか（中途覚醒（Insomnia Middle））、および患者が早朝に目覚めるか（早朝覚醒（Insomnia Late））に関する。化合物は、1群あたり約100人の患者を使って、偽薬に対して5mgおよび10mgの一日量で試験された。図23〜25のデータは、化合物Iが、偽薬によってもたらされるものよりも優れた、大きくかつ用量依存的な睡眠パターンの改善を引き起こすことを明確に示している。したがって化合物Iは、残存症状（特に睡眠に関係する残存症状）を伴ううつ病の処置に、とりわけ有用であると考えられる。
睡眠障害がほとんどの抗うつ薬の一般的有害作用であることは、よく知られている。特に、SSRIや、ノルアドレナリントランスポーターを阻害する化合物は、睡眠の開始と維持に問題を引き起こし、不眠を伴う問題もしばしば報告される（Int.Clin.Psychpharm., 21 (suppl 1), S25-S29, 2006）。他の研究者は、そのような化合物がREM睡眠を抑制し、睡眠潜時を増加させ、睡眠効率を低下させ、夜間覚醒の増加および睡眠の断片化を引き起こすと報告している（Hum.Psychopharm.Clin.Exp., 20, 533-559, 2005）。したがって、化合物Iの投与が有害な睡眠作用を伴わず、実際には、睡眠パターンの改善をもたらすことは、驚くべき結果である。
抗うつ薬全般（特にSSRI）による処置が、しばしば処置の中断につながる性機能障害に関連しうることは、よく知られている。SSRIを服用している患者のうち30〜70％もの患者が性機能の欠陥を報告し（J.Clin.Psych., 66, 844-848, 2005）、その欠陥には性欲減退、オルガスムの遅延、減少または欠損、興奮の減少、および勃起機能障害が含まれる。
臨床試験では合計114人の健常被験者が化合物Iに曝露された。これら114人の被験者のうち、性機能障害を報告したのは1人だけだった。これらのデータは、化合物Iを使った臨床的介入に関連する性機能の欠陥が驚くほど少ないことを示唆している。
この概念は患者を対象にして行われた臨床試験によってさらに裏付けられた。患者を対象とする上述の臨床試験では、患者によって報告された性的有害作用も記録された。次の表は、指定されたタイプの性関連有害作用を報告した患者の数を表す。
上記の結果は、化合物Iの性的有害作用が偽薬と同様であり、したがって、抗うつ薬（特にSSRI）から通常予想されるであろうものよりも、はるかに良好であることを示す。したがって、化合物Iの投与を含む臨床的介入は、性関連有害事象がSSRIの投与を含む臨床的介入と比較して少ない（または存在さえしない）という点で、患者にとってとりわけ有益であると考えられる。
ある実施形態において、本発明は、疼痛またはうつ病における残存症状の処置方法であって、その必要がある患者に対する治療有効量の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩（化合物I）の投与を含む方法に関する。ある実施形態では、前記患者が上述した疾患の診断を下されている。
本明細書にいう化合物の「治療有効量」とは、前記化合物の投与を含む治療的介入において、所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒、軽減または部分的に阻止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量が「治療有効量」と定義される。各目的のための有効量は、その疾患または傷害の重症度ならびに対象の体重および全身状態に依存するだろう。適当な投薬量の決定は、値のマトリクスを作成し、そのマトリクス中の異なる点を試験することにより、日常的な実験を使って達成することができ、それらが全て、熟練した医師の通常の技量に含まれることは、理解されるだろう。
本明細書で使用する「処置」および「処置する」という用語は、疾患または障害などの状態と闘うためになされる患者の管理およびケアを意味する。この用語は、患者が患っている所与の状態に関する処置の全範囲、例えば症状もしくは合併症を軽減するための、その疾患、障害もしくは状態の進行を遅延させるための、症状および合併症を軽減しもしくは緩和するための、および/またはその疾患を治癒させもしくは排除するための、ならびにその状態を防止するための活性化合物の投与を包含するものとし、この場合、防止はその疾患、状態、または障害と闘うためになされる患者の管理およびケアと解釈されるべきであり、症状または合併症の発生を防止するための活性化合物の投与を包含する。それでもなお、予防的（防止的）処置と治療的（治癒的）処置は、本発明の二つの別個の態様である。処置される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
典型的には、本発明の処置は化合物Iの連日投与を伴うだろう。これは、1日1回の投与、または1日2回の投与もしくはさらに頻繁な投与を伴いうる。
ある実施形態において、本発明は、疼痛またはうつ病における残存症状を処置するための医薬品の製造における1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩（化合物I）の使用に関する。
ある実施形態において、本発明は、疼痛またはうつ病における残存症状の処置において使用するための1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩（化合物I）に関する。
本発明の医薬製剤は当技術分野における従来の方法で製造することができる。特に錠剤が挙げられ、これは、活性成分を通常の佐剤および/または希釈剤と混合した後、その混合物を従来の打錠機で圧縮することによって製造することができる。佐剤または希釈剤の例には、無水リン酸水素カルシウム、PVP、PVP-VAコポリマー、微結晶セルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、トウモロコシデンプン、マンニトール、バレイショデンプン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどが含まれる。そのような目的で通常使用される他の任意の佐剤または添加剤、例えば着色剤、着香剤、保存剤なども、それらが活性成分と適合することを条件として、使用することができる。
注射用溶液剤は、活性成分と場合によっては添加剤とを注射用溶媒（好ましくは滅菌水）の一部に溶解し、その溶液を所望の体積に調節し、その溶液を滅菌し、それを適切なアンプルまたはバイアルに充填することによって製造することができる。浸透圧調節剤、保存剤、酸化防止剤など、当技術分野で従来から使用されている任意の適切な添加剤を加えることができる。
本発明の医薬組成物または本発明に従って製造されるものは、任意の適切な経路によって、例えば錠剤、カプセル剤、粉末剤、シロップ剤などの形で経口的に、または注射用溶液剤の形で非経口的に投与することができる。そのような組成物の製造には、当技術分野で周知の方法を使用することができ、当技術分野で通常使用される任意の薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤または他の添加剤を使用することができる。
本発明の化合物Ｉは、約1〜50mgの量の前記化合物を含有する単位剤形で投与すると、好都合である。上限は5-HT3活性の濃度依存性によって設定されると考えられる。総1日量は通常、約1〜20mgの範囲、例えば約1〜10mg、約5〜10mg、約10〜20mg、または約10〜15mgの本発明の化合物である。特に1、2.5、5、10、15または20mgの1日量が挙げられる。
化合物Iを含む錠剤は、湿式造粒によって便利に製造することができる。この方法を使って、乾燥固形物（活性成分、充填剤、結合剤など）を配合し、水または他の湿潤剤（例えばアルコール）で湿らせ、湿らせた固体から凝集体または顆粒を形成させる。所望の均一な粒径が達成されるまで湿式塊化を続けた後、造粒品を乾燥させる。化合物Iを典型的にはラクトース一水和物、トウモロコシデンプンおよびコポビドンと、高剪断ミキサーで水と一緒に混合する。顆粒の形成に続いて、これらの顆粒を適切な篩サイズの篩で篩い分けし、乾燥することができる。その結果生じる乾燥顆粒を、次に微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合してから、錠剤を圧縮する。あるいは、マンニトール、トウモロコシデンプンおよびコポビドンを使って化合物Iの湿式造粒を達成し、その顆粒を微結晶セルロース、グリコール酸デンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合してから、錠剤を圧縮してもよい。あるいは、無水リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプンおよびコポビドンを使うことによって本発明の化合物の湿式造粒を達成し、その顆粒を微結晶セルロース、グリコール酸デンプンナトリウム（タイプA）、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合してから、錠剤を圧縮してもよい。コポビドン（copovidone）はPVP-VAコポリマーである。
化合物Iの遊離塩基は、国際公開第2003/029232号に開示されているように製造することができる。本発明の塩は、遊離塩基を適当な溶媒に溶解し、適当な酸を添加した後、析出させることによって製造することができる。析出は、例えば第2溶媒の添加、および/または蒸発、および/または冷却によって達成することができる。あるいは、本発明の遊離塩基および最終的には本発明の化合物を、国際公開第2007/144005号に記載されているパラジウム触媒反応で合成することもできる。
本明細書において言及される参考文献は、刊行物、特許出願、および特許を含めて全て、その文書の組み込みが本明細書のどこか他の項で別途なされているかどうかにかかわらず、各参考文献が参照によって組み込まれることが個別にかつ明示的に示され、本明細書にその全体が（法が許す範囲で最大限に）記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の説明における用語「a」および「an」および「the」の使用ならびに類似する指示対象（referent）は、本明細書に別段の表示がない限り、または文脈上、明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含するとみなすべきである。例えば「化合物（the compound）」という表現は、別段の表示がない限り、本発明のさまざまな「化合物（compounds）」または記載された特定の態様を指すと理解すべきである。
別段の表示がない限り、本明細書に記載する厳密な値は全て、対応する近似値の代表である（例えば、特定の因子または測定値に関して記載される厳密な典型的値は、適宜、対応する近似測定値（「約」によって修飾されるもの）をも記載しているとみなすことができる）。
1または複数の要素に関して「を含む（comprising）」「を持つ（having）」「を包含する（including）」または「含有する（containing）」などの用語を使ってなされる本発明の任意の1または複数の態様の、本明細書における説明は、別段の明記がない限り、または文脈上、明らかに矛盾しない限り、その特定の1または複数の要素「からなる（cosist of）」「から本質的になる（consist essentially of）」または「を実質的に含む（substantially comprise）」本発明の類似する1または複数の態様の裏付けを提供するものとする（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載されている組成物は、別段の明記がない限り、または文脈上、明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物も記載していると理解すべきである）。
解析方法
1 H NMRスペクトルはBruker Avance DRX500装置を使って500.13MHzで記録する。ジメチルスルホキシド（99.8％D）を溶媒として使用し、テトラメチルシラン（TMS）を内部標準物質として使用する。
1 H NMRスペクトルはBruker Avance DRX500装置を使って500.13MHzで記録する。ジメチルスルホキシド（99.8％D）を溶媒として使用し、テトラメチルシラン（TMS）を内部標準物質として使用する。
融点は示差走査熱量測定法（DSC）を使って測定する。装置は、融点をオンセット値として得るために5°/分で較正したTA-Instruments DSC-Q1000である。窒素気流下に、緩く閉じたパンで、約2mgの試料を5°/分で加熱する。
乾燥物の溶媒/水含量の見積もりに使用される熱重量分析（TGA）は、TA-instruments TGA-Q500を使って行う。窒素気流下に、開放パンで、1〜10mgの試料を10°/分で加熱する。
X線粉末ディフラクトグラムは、CuKα1放射線を使って、PANalytical X'Pert PRO X線回折計で測定した。試料は、X'celerator検出器を使用し、反射モードにより、2θ範囲5〜40°で測定した。
実施例1：インビトロ受容体薬理
ラットセロトニントランスポーター：IC50 5.3nM（5-HT取込みの遮断）
ヒトセロトニントランスポーター：IC50 40nM（5-HT取込みの遮断）
ヒト5-HT1A受容体：Ki40nM、部分アゴニスト作用を持つ（効力85％）
ラット5-HT3受容体：IC500.2nM（機能アッセイにおける拮抗作用）
ヒト5-HT3A受容体：IC50約20nM（機能アッセイにおける拮抗作用）。さらに高い濃度では、化合物が2.1μMのED50でアゴニスト活性を示す。本発明の化合物は、インビトロ結合アッセイで、ヒト5HT3受容体に対する高いアフィニティーも示した（Ki 4.5nM）。
ラットセロトニントランスポーター：IC50 5.3nM（5-HT取込みの遮断）
ヒトセロトニントランスポーター：IC50 40nM（5-HT取込みの遮断）
ヒト5-HT1A受容体：Ki40nM、部分アゴニスト作用を持つ（効力85％）
ラット5-HT3受容体：IC500.2nM（機能アッセイにおける拮抗作用）
ヒト5-HT3A受容体：IC50約20nM（機能アッセイにおける拮抗作用）。さらに高い濃度では、化合物が2.1μMのED50でアゴニスト活性を示す。本発明の化合物は、インビトロ結合アッセイで、ヒト5HT3受容体に対する高いアフィニティーも示した（Ki 4.5nM）。
実施例2a：化合物Iの遊離塩基の製造
10グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン臭化水素酸塩を、撹拌した3M NaOH 100mlと酢酸エチル100mlとの混合物で、10分間処理した。有機相を分離し、15重量％NaCl（水溶液）100mlで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、7.7グラム（98％）の化合物I塩基を無色透明の油状物として得た。NMRは構造と合致する。
10グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン臭化水素酸塩を、撹拌した3M NaOH 100mlと酢酸エチル100mlとの混合物で、10分間処理した。有機相を分離し、15重量％NaCl（水溶液）100mlで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、7.7グラム（98％）の化合物I塩基を無色透明の油状物として得た。NMRは構造と合致する。
実施例2b：化合物Iの結晶性塩基の製造
3.0グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン無色油状物を、アセトニトリル70mlで処理し、加熱還流した。ほとんど透明なその溶液を濾過し、透明な濾液を自然冷却させたところ、濾過後まもなく析出が始まった。その混合物を室温（22℃）で2時間撹拌し、生成物を濾過によって単離し、減圧下（40℃）で終夜乾燥した。結晶性塩基が2.7グラム（90％）の白色固体として単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：72.40％C、9.28％N、7.58％H（理論値：72.26％C、9.36％N、7.42％H）。
3.0グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン無色油状物を、アセトニトリル70mlで処理し、加熱還流した。ほとんど透明なその溶液を濾過し、透明な濾液を自然冷却させたところ、濾過後まもなく析出が始まった。その混合物を室温（22℃）で2時間撹拌し、生成物を濾過によって単離し、減圧下（40℃）で終夜乾燥した。結晶性塩基が2.7グラム（90％）の白色固体として単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：72.40％C、9.28％N、7.58％H（理論値：72.26％C、9.36％N、7.42％H）。
実施例2c：化合物Iの結晶性塩基の特徴づけ
実施例2bで製造した塩基は結晶性である（XRPD）-図1参照。これは約117℃の融点を持ち、水に0.1mg/mlの溶解度を持つ。
実施例2bで製造した塩基は結晶性である（XRPD）-図1参照。これは約117℃の融点を持ち、水に0.1mg/mlの溶解度を持つ。
実施例3a：化合物Iのアルファ形臭化水素酸塩の製造
2.0グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンを熱酢酸エチル30mlに溶解し、48重量％HBr（水溶液）0.73mlを加えた。この添加は濃厚なスラリーの形成を引き起こし、適切に撹拌されるように酢酸エチル10mlを追加した。スラリーを室温で1時間撹拌した。濾過し、減圧下（20℃）で終夜乾燥することにより、2.0グラムの生成物を白色固体として得た（80％）。NMRは構造と合致する。元素分析：57.05％C、7.18％N、6.16％H（1：1塩の理論値：56.99％C、7.39％N、6.11％H）。
2.0グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンを熱酢酸エチル30mlに溶解し、48重量％HBr（水溶液）0.73mlを加えた。この添加は濃厚なスラリーの形成を引き起こし、適切に撹拌されるように酢酸エチル10mlを追加した。スラリーを室温で1時間撹拌した。濾過し、減圧下（20℃）で終夜乾燥することにより、2.0グラムの生成物を白色固体として得た（80％）。NMRは構造と合致する。元素分析：57.05％C、7.18％N、6.16％H（1：1塩の理論値：56.99％C、7.39％N、6.11％H）。
実施例3b：化合物Iのアルファ形臭化水素酸塩の特徴づけ
実施例3aで製造したアルファ形の臭化水素酸塩は結晶性である（XRPD）-図2参照。これは約226℃の融点を持つ。これは高い相対湿度に曝露されると約0.3％の水を吸収し、水に2mg/mlの溶解度を持つ。
実施例3aで製造したアルファ形の臭化水素酸塩は結晶性である（XRPD）-図2参照。これは約226℃の融点を持つ。これは高い相対湿度に曝露されると約0.3％の水を吸収し、水に2mg/mlの溶解度を持つ。
実施例3c：化合物Iのベータ形臭化水素酸塩の製造
49.5グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン無色油状物を酢酸エチル500mlに溶解し、48重量％HBr（水溶液）18.5mlを加えた。この添加は濃厚なスラリーの形成を引き起こし、それを室温で終夜撹拌した。濾過し、減圧下（50℃）で終夜乾燥することにより、29.6グラムの生成物が白色固体として得られた（47％）。NMRは構造と合致する。元素分析：56.86％C、7.35％N、6.24％H（1：1塩の理論値：56.99％C、7.39％N、6.11％H）。
49.5グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン無色油状物を酢酸エチル500mlに溶解し、48重量％HBr（水溶液）18.5mlを加えた。この添加は濃厚なスラリーの形成を引き起こし、それを室温で終夜撹拌した。濾過し、減圧下（50℃）で終夜乾燥することにより、29.6グラムの生成物が白色固体として得られた（47％）。NMRは構造と合致する。元素分析：56.86％C、7.35％N、6.24％H（1：1塩の理論値：56.99％C、7.39％N、6.11％H）。
実施例3d：化合物Iのベータ形臭化水素酸塩の特徴づけ
実施例3cで製造したベータ形の臭化水素酸塩は結晶性である（XRPD）。図3参照。これは約231℃の融点を持つ。これは高い相対湿度に曝露されると約0.6％の水を吸収し、水に1.2mg/mlの溶解度を持つ。
実施例3cで製造したベータ形の臭化水素酸塩は結晶性である（XRPD）。図3参照。これは約231℃の融点を持つ。これは高い相対湿度に曝露されると約0.6％の水を吸収し、水に1.2mg/mlの溶解度を持つ。
実施例3e：化合物Iのガンマ形臭化水素酸塩の製造
実施例4aで製造される1gの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン臭化水素酸塩に水20mlを加え、85℃に加熱した。その溶液はほとんど透明だった。HBrを1滴加えると透明になった。曇り点が観察されるまでHBrを加えた。その溶液を室温まで冷却し、乾燥した。NMRは構造と合致する。元素分析：56.63％C、7.18％N、6.21％H（1：1塩の理論値：56.99％C、7.39％N、6.11％H）。
実施例4aで製造される1gの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン臭化水素酸塩に水20mlを加え、85℃に加熱した。その溶液はほとんど透明だった。HBrを1滴加えると透明になった。曇り点が観察されるまでHBrを加えた。その溶液を室温まで冷却し、乾燥した。NMRは構造と合致する。元素分析：56.63％C、7.18％N、6.21％H（1：1塩の理論値：56.99％C、7.39％N、6.11％H）。
実施例3f：化合物Iのガンマ形臭化水素酸塩の特徴づけ
実施例3eで製造された臭化水素酸塩は結晶性である（XRPD）-図4参照。DSC曲線は約100℃で何らかの熱イベント（おそらく結晶形の変化）を示す。次にこれは約220℃で溶解する。これは高い相対湿度に曝露されると約4.5％の水を吸収し、30％RH、室温では、約2％の水が吸収される。
実施例3eで製造された臭化水素酸塩は結晶性である（XRPD）-図4参照。DSC曲線は約100℃で何らかの熱イベント（おそらく結晶形の変化）を示す。次にこれは約220℃で溶解する。これは高い相対湿度に曝露されると約4.5％の水を吸収し、30％RH、室温では、約2％の水が吸収される。
実施例3g：化合物Iの臭化水素酸塩水和物の製造
1.4グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン油状物に水20mlを加え、60℃に加熱した。48％HBrを使ってpHを1に調節した。その溶液を室温まで冷却し、乾燥した。NMRは構造と合致する。元素分析：55.21％C、7.16％N、6.34％H（1：1塩半水和物の理論値：55.68％C、7.21％N、6.23％H）。
1.4グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン油状物に水20mlを加え、60℃に加熱した。48％HBrを使ってpHを1に調節した。その溶液を室温まで冷却し、乾燥した。NMRは構造と合致する。元素分析：55.21％C、7.16％N、6.34％H（1：1塩半水和物の理論値：55.68％C、7.21％N、6.23％H）。
実施例3h：化合物Iの臭化水素酸塩の半水和物の特徴づけ
実施例3gで製造した水和物は結晶性である（XRPD）-図5参照。含水率は相対湿度に強く依存する。室温および95％RHにおいて、含水率は約3.7％である。約100℃に加熱することによって脱水が起こる。
実施例3gで製造した水和物は結晶性である（XRPD）-図5参照。含水率は相対湿度に強く依存する。室温および95％RHにおいて、含水率は約3.7％である。約100℃に加熱することによって脱水が起こる。
実施例3i：化合物Iの臭化水素酸塩の酢酸エチル溶媒和物の製造
0.9グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン油状物を酢酸エチル35mlに溶解し、48重量％HBr（水溶液）0.5mlを加えた。この添加は濃厚なスラリーの形成を引き起こし、それを室温で終夜撹拌した。濾過し、ジエチルエーテル30mlで洗浄した後、減圧下（50℃）で終夜乾燥することにより、1.0グラム（65％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンHBr・EtOAc溶媒和物を得た。NMRは構造と合致する。元素分析：56.19％C、6.60％N、6.56％H（TGAおよびKFで決定された8％の酢酸エチルおよび0.5％の水について補正した場合の1：1塩の理論値：56.51％C、6.76％N、6.38％H）。
0.9グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン油状物を酢酸エチル35mlに溶解し、48重量％HBr（水溶液）0.5mlを加えた。この添加は濃厚なスラリーの形成を引き起こし、それを室温で終夜撹拌した。濾過し、ジエチルエーテル30mlで洗浄した後、減圧下（50℃）で終夜乾燥することにより、1.0グラム（65％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンHBr・EtOAc溶媒和物を得た。NMRは構造と合致する。元素分析：56.19％C、6.60％N、6.56％H（TGAおよびKFで決定された8％の酢酸エチルおよび0.5％の水について補正した場合の1：1塩の理論値：56.51％C、6.76％N、6.38％H）。
実施例3j：化合物Iの臭化水素酸塩の酢酸エチル溶媒和物の特徴づけ
実施例3iで製造した酢酸エチル溶媒和物は結晶性である（XRPD）-図6参照。このバッチは溶媒和物とアルファ形の化合物Iとの混合物を含有する。これはおそらく、乾燥が部分的に脱溶媒和を引き起こしたからだろう。10°/分で加熱した場合、脱溶媒和は約75℃で始まる。脱溶媒和後はアルファ形が形成される。高い相対湿度に曝露されると、酢酸エチルが水で置き換えられ、その水は後に湿度が低下すると放出される。結果として生じる固体は吸湿性であり、高い相対湿度で3.2％の水を吸収する。
実施例3iで製造した酢酸エチル溶媒和物は結晶性である（XRPD）-図6参照。このバッチは溶媒和物とアルファ形の化合物Iとの混合物を含有する。これはおそらく、乾燥が部分的に脱溶媒和を引き起こしたからだろう。10°/分で加熱した場合、脱溶媒和は約75℃で始まる。脱溶媒和後はアルファ形が形成される。高い相対湿度に曝露されると、酢酸エチルが水で置き換えられ、その水は後に湿度が低下すると放出される。結果として生じる固体は吸湿性であり、高い相対湿度で3.2％の水を吸収する。
実施例4a：化合物Iの塩酸塩の製造
1.0グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン油状物を酢酸エチル20mlに穏やかに加熱（30℃）して溶解した。透明な溶液が得られたら、2M HCl/ジエチルエーテル溶液を、pHが約1〜2になるまでゆっくり加えた。その添加中に自発的析出が観察された。最後の添加後に、その懸濁液を1時間撹拌してから、白色析出物を濾過によって単離し、減圧下（40℃）で終夜乾燥した。1.1グラム（99％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン塩酸塩が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：64.18％C、8.25％N、6.96％H（TGAによって決定された0.66％の水について補正した場合の1：1塩の理論値：64.13％C、8.31％N、6.95％H）。
1.0グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン油状物を酢酸エチル20mlに穏やかに加熱（30℃）して溶解した。透明な溶液が得られたら、2M HCl/ジエチルエーテル溶液を、pHが約1〜2になるまでゆっくり加えた。その添加中に自発的析出が観察された。最後の添加後に、その懸濁液を1時間撹拌してから、白色析出物を濾過によって単離し、減圧下（40℃）で終夜乾燥した。1.1グラム（99％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン塩酸塩が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：64.18％C、8.25％N、6.96％H（TGAによって決定された0.66％の水について補正した場合の1：1塩の理論値：64.13％C、8.31％N、6.95％H）。
実施例4b：化合物Iの塩酸塩の特徴づけ
実施例4aで製造した塩酸塩は結晶性である（XRPD）-図7参照。これは約236℃の融点を持つ。これは高い相対湿度に曝露されると約1.5％の水を吸収し、水に3mg/mlの溶解度を持つ。
実施例4aで製造した塩酸塩は結晶性である（XRPD）-図7参照。これは約236℃の融点を持つ。これは高い相対湿度に曝露されると約1.5％の水を吸収し、水に3mg/mlの溶解度を持つ。
実施例4c：化合物Iの塩酸塩一水和物の製造
11.9グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン油状物をエタノール100mlに加熱溶解した。均一な溶液が得られた時に、濃HCl（水溶液）3.5mlの添加を行ったところ、直ちに白色固形物の析出が起こった。その懸濁液をまず5分間撹拌した後、氷浴でさらに1時間撹拌してから、濾過した。その白色固体を新鮮な冷エタノール（-18℃の冷凍庫に2時間入れたもの）100ml、アセトン50ml、そして最後にジエチルエーテル50mlを使って洗浄してから、減圧下（50℃）で終夜乾燥した。5.1グラム（38％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンHClが単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：61.23％C、7.91％N、7.16％H（1：1塩一水和物の理論値：61.26％C、7.94％N、7.14％H）。
11.9グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン油状物をエタノール100mlに加熱溶解した。均一な溶液が得られた時に、濃HCl（水溶液）3.5mlの添加を行ったところ、直ちに白色固形物の析出が起こった。その懸濁液をまず5分間撹拌した後、氷浴でさらに1時間撹拌してから、濾過した。その白色固体を新鮮な冷エタノール（-18℃の冷凍庫に2時間入れたもの）100ml、アセトン50ml、そして最後にジエチルエーテル50mlを使って洗浄してから、減圧下（50℃）で終夜乾燥した。5.1グラム（38％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンHClが単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：61.23％C、7.91％N、7.16％H（1：1塩一水和物の理論値：61.26％C、7.94％N、7.14％H）。
実施例4d：化合物Iの塩酸塩一水和物の特徴づけ
実施例4cで製造した塩酸塩一水和物は結晶性である（XRPD）-図8参照。これは約50℃で始まる脱水を起こす。さらに加熱することによって何らかの熱イベント（おそらく再配置）が起こり、約230℃で融解した後、再結晶化と約236℃における融解が起こる。高い相対湿度に曝露されても水をさらに吸収することはなく、水和物結合水は相対湿度が室温で10％RH未満に低下するまで放出されない。これは水に約2mg/mlの溶解度を持つ。
実施例4cで製造した塩酸塩一水和物は結晶性である（XRPD）-図8参照。これは約50℃で始まる脱水を起こす。さらに加熱することによって何らかの熱イベント（おそらく再配置）が起こり、約230℃で融解した後、再結晶化と約236℃における融解が起こる。高い相対湿度に曝露されても水をさらに吸収することはなく、水和物結合水は相対湿度が室温で10％RH未満に低下するまで放出されない。これは水に約2mg/mlの溶解度を持つ。
実施例5a：化合物Iのメシル酸塩の製造
1.0グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン油状物を酢酸エチル20mlに加熱溶解（70℃）した。透明な溶液が得られたら、0.35グラムのメタンスルホン酸（1.1当量）をゆっくり加えた。最後の添加後に、その溶液を氷上で冷却し、ジエチルエーテルをゆっくり加えたところ、生成物の析出が起こった。その懸濁液を氷上で2時間撹拌してから、白色析出物を濾過によって単離し、減圧下（40℃）で終夜乾燥した。1.1グラム（85％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンメシラートが単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：57.81％C、6.81％N、6.68％H（1：1塩の理論値：57.81％C、7.10％N、6.64％H）。
1.0グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン油状物を酢酸エチル20mlに加熱溶解（70℃）した。透明な溶液が得られたら、0.35グラムのメタンスルホン酸（1.1当量）をゆっくり加えた。最後の添加後に、その溶液を氷上で冷却し、ジエチルエーテルをゆっくり加えたところ、生成物の析出が起こった。その懸濁液を氷上で2時間撹拌してから、白色析出物を濾過によって単離し、減圧下（40℃）で終夜乾燥した。1.1グラム（85％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンメシラートが単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：57.81％C、6.81％N、6.68％H（1：1塩の理論値：57.81％C、7.10％N、6.64％H）。
実施例5b：化合物Iのメシラートの特徴づけ
実施例5aで製造したメシラートは結晶性である（XRPD）-図9参照。これは約163℃の融点を持つ。これは吸湿性である（80％の相対湿度に曝露されると約8％の水を吸収し、その結果、水和物型に形を変える）。吸収された水の最後の6％は、相対湿度が10％RH未満になるまで放出されない。これは水に極めて高い溶解度を持つ（＞45mg/ml）。
実施例5aで製造したメシラートは結晶性である（XRPD）-図9参照。これは約163℃の融点を持つ。これは吸湿性である（80％の相対湿度に曝露されると約8％の水を吸収し、その結果、水和物型に形を変える）。吸収された水の最後の6％は、相対湿度が10％RH未満になるまで放出されない。これは水に極めて高い溶解度を持つ（＞45mg/ml）。
実施例6a：化合物Iのフマル酸塩の製造
5.5グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン油状物をメタノール50mlと酢酸エチル50mlとの混合物中で加熱還流した。その溶液を少し放冷してから、フマル酸2.1グラムの添加を行ったところ、発熱反応と白色固形物の析出が起こった。その懸濁液を撹拌しながら室温まで冷ました後、-18℃のフリーザーで2時間冷却した。濾過によって白色固体を収集し、冷酢酸エチル20mlで洗浄してから、減圧下（50℃）で終夜乾燥した。3.1グラム（44％）の生成物が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：63.42％C、6.64％N、6.42％H（1：1塩の理論値：63.74％C、6.76％N、6.32％H）。
5.5グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン油状物をメタノール50mlと酢酸エチル50mlとの混合物中で加熱還流した。その溶液を少し放冷してから、フマル酸2.1グラムの添加を行ったところ、発熱反応と白色固形物の析出が起こった。その懸濁液を撹拌しながら室温まで冷ました後、-18℃のフリーザーで2時間冷却した。濾過によって白色固体を収集し、冷酢酸エチル20mlで洗浄してから、減圧下（50℃）で終夜乾燥した。3.1グラム（44％）の生成物が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：63.42％C、6.64％N、6.42％H（1：1塩の理論値：63.74％C、6.76％N、6.32％H）。
実施例6b：化合物Iのフマル酸塩の特徴づけ
実施例6aで製造したフマル酸塩は結晶性である（XRPD）-図10参照。これは約194℃の融点を持つ。水への溶解度は0.4mg/mlである。
実施例6aで製造したフマル酸塩は結晶性である（XRPD）-図10参照。これは約194℃の融点を持つ。水への溶解度は0.4mg/mlである。
実施例7a：化合物Iのマレイン酸塩の製造
2.5グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン油状物を酢酸エチル50mlに溶解し、60℃に加熱してから、1.1グラムのマレイン酸を加えた。その混合物を再び5分間加熱還流し、撹拌しながら室温まで放冷した。冷却中に析出が開始し、フリーザー（-18℃）での4時間によって析出を完結させた。白色固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテル50mlで洗浄してから、減圧下（50℃）で終夜乾燥した。これによって1.3グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンマレイン酸塩（38％）が得られ、それを、還流している酢酸エチル40mlおよびメタノール5mlで処理することにより、再結晶させた。その透明な溶液を室温まで冷却してから、フリーザー（-18℃）で2時間冷却し、次に濾過し、冷酢酸エチル10mlで2回洗浄した後、減圧下（50℃）で2日間乾燥した。0.9グラム（69％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンマレイン酸塩が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：63.57％C、6.79％N、6.39％H（1：1塩の理論値：63.74％C、6.76％N、6.32％H）。
2.5グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン油状物を酢酸エチル50mlに溶解し、60℃に加熱してから、1.1グラムのマレイン酸を加えた。その混合物を再び5分間加熱還流し、撹拌しながら室温まで放冷した。冷却中に析出が開始し、フリーザー（-18℃）での4時間によって析出を完結させた。白色固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテル50mlで洗浄してから、減圧下（50℃）で終夜乾燥した。これによって1.3グラムの1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンマレイン酸塩（38％）が得られ、それを、還流している酢酸エチル40mlおよびメタノール5mlで処理することにより、再結晶させた。その透明な溶液を室温まで冷却してから、フリーザー（-18℃）で2時間冷却し、次に濾過し、冷酢酸エチル10mlで2回洗浄した後、減圧下（50℃）で2日間乾燥した。0.9グラム（69％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンマレイン酸塩が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：63.57％C、6.79％N、6.39％H（1：1塩の理論値：63.74％C、6.76％N、6.32％H）。
実施例7b：化合物Iのマレイン酸塩の特徴づけ
実施例7aで製造したマレイン酸塩は結晶性である（XRPD）-図11参照。これは約152℃の融点を持つ。水への溶解度は約1mg/mlである。
実施例7aで製造したマレイン酸塩は結晶性である（XRPD）-図11参照。これは約152℃の融点を持つ。水への溶解度は約1mg/mlである。
実施例8a：化合物Iのメソ酒石酸塩の製造
1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンの0.30Mアセトン溶液11.1mlをアセトン5mlに溶解したメソ酒石酸0.5グラムで処理した。その混合物を室温で30分間撹拌したところ、その間に析出が起こった。濾過し、まずアセトン5mlで洗浄し、次にジエチルエーテル3mlで洗浄することにより、生成物が白色固形物として得られ、それを減圧下（50℃）で終夜乾燥した。1.4グラム（93％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン・メソ酒石酸が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：58.58％C、6.29％N、6.40％H（1：1塩の理論値：58.91％C、6.25％N、6.29％H）。
1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンの0.30Mアセトン溶液11.1mlをアセトン5mlに溶解したメソ酒石酸0.5グラムで処理した。その混合物を室温で30分間撹拌したところ、その間に析出が起こった。濾過し、まずアセトン5mlで洗浄し、次にジエチルエーテル3mlで洗浄することにより、生成物が白色固形物として得られ、それを減圧下（50℃）で終夜乾燥した。1.4グラム（93％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン・メソ酒石酸が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：58.58％C、6.29％N、6.40％H（1：1塩の理論値：58.91％C、6.25％N、6.29％H）。
実施例8b：化合物Iのメソ酒石酸塩の特徴づけ
実施例8aで製造したメソ酒石酸塩は結晶性である（XRPD）-図12参照。これは約164℃の融点を持つ。水への溶解度は約0.7mg/mlである。
実施例8aで製造したメソ酒石酸塩は結晶性である（XRPD）-図12参照。これは約164℃の融点を持つ。水への溶解度は約0.7mg/mlである。
実施例9a：化合物IのL-(+)-酒石酸塩の製造
1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンの0.30Mアセトン溶液11.1mlを、アセトン5mlに溶解したL-(+)-酒石酸0.5グラムで処理した。その混合物を室温で30分間撹拌したところ、その間に析出が起こった。濾過し、まずアセトン5mlで洗浄し、次にジエチルエーテル3mlで洗浄することにより、生成物を白色固形物として得て、それを減圧下（50℃）で終夜乾燥した。1.2グラム（81％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン(+)-酒石酸が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：58.86％C、6.30％N、6.38％H（1：1塩の理論値：58.91％C、6.25％N、6.29％H）。
1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンの0.30Mアセトン溶液11.1mlを、アセトン5mlに溶解したL-(+)-酒石酸0.5グラムで処理した。その混合物を室温で30分間撹拌したところ、その間に析出が起こった。濾過し、まずアセトン5mlで洗浄し、次にジエチルエーテル3mlで洗浄することにより、生成物を白色固形物として得て、それを減圧下（50℃）で終夜乾燥した。1.2グラム（81％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン(+)-酒石酸が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：58.86％C、6.30％N、6.38％H（1：1塩の理論値：58.91％C、6.25％N、6.29％H）。
実施例9b：化合物IのL-(+)-酒石酸塩の特徴づけ
実施例9aで製造したL-(+)-酒石酸塩は結晶性である（XRPD）-図13参照。これは約171℃の融点を持つ。水への溶解度は約0.4mg/mlである。
実施例9aで製造したL-(+)-酒石酸塩は結晶性である（XRPD）-図13参照。これは約171℃の融点を持つ。水への溶解度は約0.4mg/mlである。
実施例10a：化合物IのD-(-)-酒石酸塩の製造
1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの0.30Mアセトン溶液11.1mlをアセトン5mlに溶解したD-(-)-酒石酸0.5グラムで処理した。その混合物を室温で30分間撹拌したところ、その間に析出が起こった。濾過し、まずアセトン5mlで洗浄し、次にジエチルエーテル3mlで洗浄することにより、生成物を白色固形物として得て、それを減圧下（50℃）で終夜乾燥した。1.0グラム（68％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンD-(-)-酒石酸が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：58.90％C、6.26％N、6.35％H（1：1塩の理論値：58.91％C、6.25％N、6.29％H）。
1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの0.30Mアセトン溶液11.1mlをアセトン5mlに溶解したD-(-)-酒石酸0.5グラムで処理した。その混合物を室温で30分間撹拌したところ、その間に析出が起こった。濾過し、まずアセトン5mlで洗浄し、次にジエチルエーテル3mlで洗浄することにより、生成物を白色固形物として得て、それを減圧下（50℃）で終夜乾燥した。1.0グラム（68％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンD-(-)-酒石酸が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：58.90％C、6.26％N、6.35％H（1：1塩の理論値：58.91％C、6.25％N、6.29％H）。
実施例10b：化合物IのD-(-)-酒石酸塩の特徴づけ
実施例10aで製造したD-(+)-酒石酸塩は結晶性である（XRPD）-図14参照。これは約175℃の融点を持つ。水への溶解度は約0.4mg/mlである。
実施例10aで製造したD-(+)-酒石酸塩は結晶性である（XRPD）-図14参照。これは約175℃の融点を持つ。水への溶解度は約0.4mg/mlである。
実施例11a：化合物Iの硫酸塩の製造
1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンの0.30Mアセトン溶液11.1mlを、3M H2SO4（水）溶液2.2mlで処理した。その混合物を室温で30分間撹拌し、次に、析出が起こって完結するまで、氷浴でさらに4時間撹拌した。濾過し、まずアセトン5mlで洗浄し、次にジエチルエーテル3mlで洗浄することにより、生成物を白色固形物として得て、それを減圧下（50℃）で終夜乾燥した。0.51グラム（39％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン硫酸塩が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：54.53％C、7.22％N、6.28％H（1：1塩の理論値：54.52％C、7.07％N、6.10％H）。
1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンの0.30Mアセトン溶液11.1mlを、3M H2SO4（水）溶液2.2mlで処理した。その混合物を室温で30分間撹拌し、次に、析出が起こって完結するまで、氷浴でさらに4時間撹拌した。濾過し、まずアセトン5mlで洗浄し、次にジエチルエーテル3mlで洗浄することにより、生成物を白色固形物として得て、それを減圧下（50℃）で終夜乾燥した。0.51グラム（39％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン硫酸塩が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：54.53％C、7.22％N、6.28％H（1：1塩の理論値：54.52％C、7.07％N、6.10％H）。
実施例11b：化合物Iの硫酸塩の特徴づけ
実施例11aで製造した硫酸塩は結晶性である（XRPD）-図15参照。これは約166℃の融点を持つ。水への溶解度は約0.1mg/mlである。
実施例11aで製造した硫酸塩は結晶性である（XRPD）-図15参照。これは約166℃の融点を持つ。水への溶解度は約0.1mg/mlである。
実施例12a：化合物Iのリン酸塩の製造
1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンの0.30Mアセトン溶液11.1mlを65％H3PO4（水溶液）0.2mlで処理した。その混合物を室温で30分間撹拌したところ、その間に析出が起こった。濾過し、まずアセトン5mlで洗浄し、次にジエチルエーテル3mlで洗浄することにより、生成物を白色固形物として得て、それを減圧下（50℃）で終夜乾燥した。1.23グラム（94％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンリン酸塩が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：54.21％C、7.15％N、6.43％H（1：1塩の理論値：54.53％C、7.07％N、6.36％H）。
1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンの0.30Mアセトン溶液11.1mlを65％H3PO4（水溶液）0.2mlで処理した。その混合物を室温で30分間撹拌したところ、その間に析出が起こった。濾過し、まずアセトン5mlで洗浄し、次にジエチルエーテル3mlで洗浄することにより、生成物を白色固形物として得て、それを減圧下（50℃）で終夜乾燥した。1.23グラム（94％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンリン酸塩が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：54.21％C、7.15％N、6.43％H（1：1塩の理論値：54.53％C、7.07％N、6.36％H）。
実施例12b：化合物Iのリン酸塩の特徴づけ
実施例12aで製造したリン酸塩は結晶性（XRPD）である。図16参照。これは約224℃の融点を持つ。水への溶解度は約1mg/mlである。
実施例12aで製造したリン酸塩は結晶性（XRPD）である。図16参照。これは約224℃の融点を持つ。水への溶解度は約1mg/mlである。
実施例13a：化合物Iの硝酸塩の製造
1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンの0.30Mアセトン溶液11.1mlを16.5M HNO3（水溶液）0.2mlで処理した。その混合物を室温で30分間撹拌したところ、その間に析出が起こった。濾過し、まずアセトン5mlで洗浄し、次にジエチルエーテル3mlで洗浄することにより、生成物を白色固形物として得て、それを減圧下（50℃）で終夜乾燥した。0.87グラム（73％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン硝酸塩が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：59.80％C、11.67％N、6.51％H（1：1塩の理論値：59.81％C、11.63％N、6.41％H）。
1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジンの0.30Mアセトン溶液11.1mlを16.5M HNO3（水溶液）0.2mlで処理した。その混合物を室温で30分間撹拌したところ、その間に析出が起こった。濾過し、まずアセトン5mlで洗浄し、次にジエチルエーテル3mlで洗浄することにより、生成物を白色固形物として得て、それを減圧下（50℃）で終夜乾燥した。0.87グラム（73％）の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン硝酸塩が単離された。NMRは構造と合致する。元素分析：59.80％C、11.67％N、6.51％H（1：1塩の理論値：59.81％C、11.63％N、6.41％H）。
実施例13b：化合物Iの硝酸塩の特徴づけ
実施例13aで製造した硝酸塩は結晶性である（XRPD）-図17参照。これは約160℃で、融解するのではなく発熱反応を起こしながら分解する。水への溶解度は約0.8mg/mlである。
実施例13aで製造した硝酸塩は結晶性である（XRPD）-図17参照。これは約160℃で、融解するのではなく発熱反応を起こしながら分解する。水への溶解度は約0.8mg/mlである。
実施例14：マウス皮内ホルマリン試験における疼痛作用
このモデルでは、マウスの左後足にホルマリン（4.5％、20μl）の注射を施す。そのホルマリン注射が引き起こす刺激は、傷害を受けた足をなめるのに費やす時間の量として定量化される特徴的な二相性の行動応答を誘発する。第1相（約0〜10分）が直接的な化学刺激および侵害受容を表すのに対して、第2相（約20〜30分）は神経因性の疼痛を表すと考えられる。これら二つの相は休止期間によって隔てられ、その間は行動が正常に戻る。傷害を受けた足をなめるのに費やされた時間の量を二つの相で数え上げることにより、疼痛刺激の低減に関する試験化合物の有効性が評価される。
このモデルでは、マウスの左後足にホルマリン（4.5％、20μl）の注射を施す。そのホルマリン注射が引き起こす刺激は、傷害を受けた足をなめるのに費やす時間の量として定量化される特徴的な二相性の行動応答を誘発する。第1相（約0〜10分）が直接的な化学刺激および侵害受容を表すのに対して、第2相（約20〜30分）は神経因性の疼痛を表すと考えられる。これら二つの相は休止期間によって隔てられ、その間は行動が正常に戻る。傷害を受けた足をなめるのに費やされた時間の量を二つの相で数え上げることにより、疼痛刺激の低減に関する試験化合物の有効性が評価される。
化合物Iは、第2相疼痛スコアの有意な低下を示した（図18b）。これは神経因性の疼痛に対する効力を示す。さらにまた、本発明の化合物は、第1相スコアの有意な低下も示した（図18a）。これは最高用量におけるより鎮痛的な作用を示す。要約すると、これらの結果は、本発明の化合物が疼痛障害の処置におそらく有効であることを示している。
実施例15：自由行動ラットの脳におけるアセチルコリンの細胞外レベルに対する作用
方法
動物に1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンHBr塩を投与した。
方法
動物に1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンHBr塩を投与した。
動物
初期体重275〜300gの雄スプレーグ-ドーリー・ラットを使用した。動物は、室内温度（21±2℃）および湿度（55±5％）が一定に保たれるように管理された条件下、食物と水道水を自由に摂取させて、12時間明/暗周期で飼育した。
初期体重275〜300gの雄スプレーグ-ドーリー・ラットを使用した。動物は、室内温度（21±2℃）および湿度（55±5％）が一定に保たれるように管理された条件下、食物と水道水を自由に摂取させて、12時間明/暗周期で飼育した。
外科手術および微小透析実験
ラットをヒプノルム（hypnorm）/ドルミカム（2ml/kg）で麻酔し、透析プローブチップを腹側海馬内（座標：ブレグマの前方5.6mm、側方-5.0mm、硬膜の腹側7.0mm）または前前頭皮質内（座標：ブレグマの前方3.2mm；側方0.8mm；硬膜の腹側4.0mm）に配置させる目的で、脳内ガイドカニューレ（CMA/12）を脳内に定位的に植え込んだ。ガイドカニューレを固定するために固定ネジおよびアクリルセメントを使用した。動物の体温を直腸プローブでモニターし、37℃に維持した。ラットを、一匹ずつケージに収容し、外科手術から2日間回復させた。実験日に、ガイドカニューレを通して微小透析プローブ（CMA/12、直径0.5mm、長さ3mm）を挿入した。
ラットをヒプノルム（hypnorm）/ドルミカム（2ml/kg）で麻酔し、透析プローブチップを腹側海馬内（座標：ブレグマの前方5.6mm、側方-5.0mm、硬膜の腹側7.0mm）または前前頭皮質内（座標：ブレグマの前方3.2mm；側方0.8mm；硬膜の腹側4.0mm）に配置させる目的で、脳内ガイドカニューレ（CMA/12）を脳内に定位的に植え込んだ。ガイドカニューレを固定するために固定ネジおよびアクリルセメントを使用した。動物の体温を直腸プローブでモニターし、37℃に維持した。ラットを、一匹ずつケージに収容し、外科手術から2日間回復させた。実験日に、ガイドカニューレを通して微小透析プローブ（CMA/12、直径0.5mm、長さ3mm）を挿入した。
2チャンネルスイベルを通してプローブを微量注入ポンプに接続した。濾過したリンゲル液（0.5μMのネオスチグミンを含有する145mm NaCl、3mM KCl、1mM MgCl2、1.2mM CaCl2）による微小透析プローブの潅流を、脳内にプローブを挿入する直前に開始し、実験の継続中は1μl/分の一定流量で続けた。180分間の安定化後に、実験を開始した。透析液を20分ごとに収集した。実験後に動物を屠殺し、その脳を摘出し、凍結し、プローブの配置を検証するために薄切した。
化合物は10％HPベータCDに溶解し、皮下に注射した（2.5〜10mg/kg）。用量をmg塩/kg体重として表す。化合物は2.5ml/kgの体積で投与した。
透析液アセチルコリンの分析
100mMリン酸水素二ナトリウム、2.0mMオクタンスルホン酸、0.5mMテトラメチルアンモニウムクロリドおよび0.005％MB（ESA）、pH8.0からなる移動相を使用し、HPLCと電気化学的検出とを利用して、透析液中のアセチルコリン（ACh）の濃度を分析した。分析カラム（ESA ACH-250）（流量0.35ml/分、温度35℃）でのAChの分離に先だって、固定化コリンオキシダーゼを含有するプレカラム酵素リアクター（ESA）により、注入された試料（10μl）からコリンが排除された。分析カラム後に、試料は、固定化アセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼを含有するポストカラム固相リアクター（ESA）を通過した。このポストカラム固相リアクターにより、AChはコリンに変換され、次にコリンがベタインとH2O2に変換された。このH2O2を白金電極を使って電気化学的に検出した（分析セル：ESA、モデル5040）。
100mMリン酸水素二ナトリウム、2.0mMオクタンスルホン酸、0.5mMテトラメチルアンモニウムクロリドおよび0.005％MB（ESA）、pH8.0からなる移動相を使用し、HPLCと電気化学的検出とを利用して、透析液中のアセチルコリン（ACh）の濃度を分析した。分析カラム（ESA ACH-250）（流量0.35ml/分、温度35℃）でのAChの分離に先だって、固定化コリンオキシダーゼを含有するプレカラム酵素リアクター（ESA）により、注入された試料（10μl）からコリンが排除された。分析カラム後に、試料は、固定化アセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼを含有するポストカラム固相リアクター（ESA）を通過した。このポストカラム固相リアクターにより、AChはコリンに変換され、次にコリンがベタインとH2O2に変換された。このH2O2を白金電極を使って電気化学的に検出した（分析セル：ESA、モデル5040）。
データ提示
単回注射実験では、化合物投与直前の3連続ACh試料の平均値を各実験の基礎レベルとし、データを基礎値に対するパーセンテージに変換した（平均基礎注射前値を100％に標準化した）。
単回注射実験では、化合物投与直前の3連続ACh試料の平均値を各実験の基礎レベルとし、データを基礎値に対するパーセンテージに変換した（平均基礎注射前値を100％に標準化した）。
結果
本化合物はラット前前頭皮質および腹側海馬におけるAChの細胞外レベルを有意に増加させた-図19aおよび19b参照。
本化合物はラット前前頭皮質および腹側海馬におけるAChの細胞外レベルを有意に増加させた-図19aおよび19b参照。
実施例16：ラットにおける文脈的恐怖条件付け
本実験で投与された化合物は1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンHBr塩である。
本実験で投与された化合物は1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンHBr塩である。
本発明者らは、ラットにおける文脈的恐怖条件付けの獲得、固定および想起に対する本化合物の作用を研究した。この恐怖条件付けパラダイムでは、動物が中立的環境（文脈、訓練チャンバー、CS）を嫌悪経験（電気的フットショック、US）と結びつけるように学習する。訓練チャンバーへの再曝露時に、動物はすくみ行動を発現し、これは恐怖関連記憶の直接的尺度と解釈される（Pavlov J. Biol. Sci., 15, 177-182, 1980）。文脈的恐怖条件付けの神経解剖学は徹底的に調査されており、この記憶の形成には海馬および扁桃体が必要であることが、いくつかの研究によって証明されている（Hippocampus, 11, 8-17, 2001；J. Neurosci., 19, 1106-1114, 1999；Behav. Neurosci., 106, 274-285, 1992）。
動物および薬物
Charles River Laboratoriesから入手して12時間明/暗周期で1ケージあたり2匹ずつ飼育した成体雄スプレーグ-ドーリー・ラット（訓練時の体重250〜300g）を使用した。食物と水を自由に摂取させた。到着の1週間後にラットを使用した。化合物を10％HPベータCDに溶解し、皮下注射した。薬物は2.5ml/kgの体積で投与した。
Charles River Laboratoriesから入手して12時間明/暗周期で1ケージあたり2匹ずつ飼育した成体雄スプレーグ-ドーリー・ラット（訓練時の体重250〜300g）を使用した。食物と水を自由に摂取させた。到着の1週間後にラットを使用した。化合物を10％HPベータCDに溶解し、皮下注射した。薬物は2.5ml/kgの体積で投与した。
装置
訓練および試験は、隔離室に収容されて換気システムに接続された防音チャンバー（30×20×40cm）で行った。照明は白色光（60ワット）で行った。チャンバーの床は、電気ショック発生器に取付けられた金属格子からなった。訓練および試験の前にチャンバーを70％エタノール溶液で清掃した。ビデオカメラで、行動観察と、オフライン解析用の訓練セッションの記録を行った。
訓練および試験は、隔離室に収容されて換気システムに接続された防音チャンバー（30×20×40cm）で行った。照明は白色光（60ワット）で行った。チャンバーの床は、電気ショック発生器に取付けられた金属格子からなった。訓練および試験の前にチャンバーを70％エタノール溶液で清掃した。ビデオカメラで、行動観察と、オフライン解析用の訓練セッションの記録を行った。
獲得および保持試験
獲得時には、1分間の馴化期間中、動物に新規環境を自由に探索させ、その期間を、通電可能な格子フロアによる1回の回避不能なフットショック（無条件刺激、US）と同時に終了させた。このフットショックは2秒の持続時間および0.75mAの強度を持った。動物をUS後さらに60分間は条件付けチャンバーに残した。最初の58秒間（ショック獲得前；実験者は群に関して知らされない）のすくみ行動をスコア化することにより、この文脈に対するベースラインすくみ応答を決定した。獲得の終了時に、動物をやさしくとりだし、そのホームケージに入れた。24時間後に同じ動物を訓練文脈（恐怖条件付けチャンバー）に再導入し、2分間の保持試験を行った。この期間中はショックを適用しなかった。全試験期間中のすくみ行動を、群について知らされていない実験者がスコア化し、それを総試験期間のパーセントとして表した。
獲得時には、1分間の馴化期間中、動物に新規環境を自由に探索させ、その期間を、通電可能な格子フロアによる1回の回避不能なフットショック（無条件刺激、US）と同時に終了させた。このフットショックは2秒の持続時間および0.75mAの強度を持った。動物をUS後さらに60分間は条件付けチャンバーに残した。最初の58秒間（ショック獲得前；実験者は群に関して知らされない）のすくみ行動をスコア化することにより、この文脈に対するベースラインすくみ応答を決定した。獲得の終了時に、動物をやさしくとりだし、そのホームケージに入れた。24時間後に同じ動物を訓練文脈（恐怖条件付けチャンバー）に再導入し、2分間の保持試験を行った。この期間中はショックを適用しなかった。全試験期間中のすくみ行動を、群について知らされていない実験者がスコア化し、それを総試験期間のパーセントとして表した。
結果と考察
ラットにおける文脈的恐怖認知に対する化合物の影響
ラットにおける文脈的恐怖条件付けに対する化合物の影響を（i）獲得（獲得前に薬物を適用、図20）、（ii）記憶想起（試験前に薬物を適用、図21）および（iii）固定（獲得直後に薬物を適用、図22）について調べた。一組目の実験では、化合物（1、5および10mg/kg）を獲得セッションの1時間前に投与した。図20に、訓練時（フットショック前の58秒）および24時間後の保持試験時のすくみ行動の獲得を図示する。以下の所見が観察された：
・本化合物は、試験したどの用量でも、フットショックを提示する前のベースラインすくみ行動に影響を及ぼさない。
・5mg/kgの本化合物は、獲得の24時間後に行われる保持試験時に、すくみに費やされる時間を増加させる傾向を持つ（賦形剤処置動物における24.30±4.40％（n＝16）に対して39.24±13.76％（n＝6））。
・10mg/kgの本化合物は、獲得の24時間後に行われる保持試験時に、すくみに費やされる時間を有意に増加させる（賦形剤処置動物における24.30±4.40％（n＝16）に対して52.15±5.68％（n＝10）、p＜0.01）。
ラットにおける文脈的恐怖認知に対する化合物の影響
ラットにおける文脈的恐怖条件付けに対する化合物の影響を（i）獲得（獲得前に薬物を適用、図20）、（ii）記憶想起（試験前に薬物を適用、図21）および（iii）固定（獲得直後に薬物を適用、図22）について調べた。一組目の実験では、化合物（1、5および10mg/kg）を獲得セッションの1時間前に投与した。図20に、訓練時（フットショック前の58秒）および24時間後の保持試験時のすくみ行動の獲得を図示する。以下の所見が観察された：
・本化合物は、試験したどの用量でも、フットショックを提示する前のベースラインすくみ行動に影響を及ぼさない。
・5mg/kgの本化合物は、獲得の24時間後に行われる保持試験時に、すくみに費やされる時間を増加させる傾向を持つ（賦形剤処置動物における24.30±4.40％（n＝16）に対して39.24±13.76％（n＝6））。
・10mg/kgの本化合物は、獲得の24時間後に行われる保持試験時に、すくみに費やされる時間を有意に増加させる（賦形剤処置動物における24.30±4.40％（n＝16）に対して52.15±5.68％（n＝10）、p＜0.01）。
図20に記載の恐怖条件付けモデルは、学習および記憶の調査に関する文献記載の標準的手法である。記憶想起に対するこの薬物の急性作用をさらに解明するために、本化合物（5、10および20mg/kg）を、保持試験の1時間前に適用した。本化合物は5mg/kgで記憶試験時のすくみ行動の発現を阻害することが観察された（賦形剤処置動物における33.61±4.29％（n＝13）に対して12.86±3.57％（n＝9）、p＜0.05）（図21）。
上述のように、本化合物それ自体がUS開始前のベースラインすくみ行動に影響を及ぼすことはないので（図20）、最も説得力のある仮説は、図21で観察された作用が抗不安作用に起因するというものである。条件付けされた記憶はすくみ行動によって評価されるが、この応答は潜在的抗不安作用を持つ化合物によって減少する。この実験は、記憶想起前に急性に与えられた本化合物が抗不安効力を持つことを証明しているので、図20で見られたすくみの増加は本化合物の不安惹起作用によるものであるとは考えがたい。
本化合物が不安惹起性ではなく、認知促進能を持つことを裏付けるために、5、10および20mg/kgの本化合物を獲得セッション後に投与した。したがってこの実験セットでは、本化合物が獲得時にも保持試験中にも組み込まれていなかったことになる。ここでは、本化合物が5mg/kgで、獲得セッションの24時間後の保持試験時にすくみに費やされる時間を、有意に高めることが観察された（賦形剤処置動物における25.26±3.57％（n＝19）に対して45.58±4.50％（n＝8）、p＜0.05）。文脈再曝露時にすくみに費やされる時間の百分率は、恐怖関連記憶の尺度であると記載されており（Pavlov J. Biol. Sci, 15, 177-182, 1980）、それは賦形剤処置動物と比較して化合物処置ラットでは高められる（図20および21）。総合すると、これらのデータは、本化合物が文脈記憶を高めることを示している。
実施例17：慢性絞扼性神経傷害モデルにおける化合物Iの作用
化合物Iを慢性絞扼性傷害モデル（Pain, 33, 87-107, 1988）で評価した。神経因性疼痛のこのモデルでは、ある期間にわたって、ラットの坐骨神経の一つに4つの緩い結紮を適用することにより、痛覚過敏と異痛の両方を発生させる。この試験における試験化合物の作用は、熱刺激時に足を引っ込めるまでの時間として測定される。化合物I（HBr塩）7.9mg/kg s.c.60分）は、有意かつ用量依存的な熱刺激後の逃避潜時をもたらした。これらのデータ（図26参照）は、化合物Iが鎮痛薬様の作用を持つことを証明している。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
疼痛またはうつ病における残存症状の処置方法であって、その必要がある患者に対する治療有効量の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩（化合物I）の投与を含む方法。
［２］
化合物IがHBr酸付加塩である、請求項1に記載の方法。
［３］
前記HBr酸付加塩が6.89、9.73、13.78および14.64（°2θ）にXRPD反射を持つ結晶性である、請求項2に記載の方法。
［４］
前記HBr酸付加塩が図3に図示するXRPDを持つ、請求項3に記載の方法。
［５］
化合物Iが約1〜20mgの1日量で投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
［６］
疼痛またはうつ病における残存症状を処置するための医薬品の製造における1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩（化合物I）の使用。
［７］
化合物IがHBr酸付加塩である、請求項6に記載の使用。
［８］
前記HBr酸付加塩が6.89、9.73、13.78および14.64（°2θ）にXRPD反射を持つ結晶性である、請求項7に記載の使用。
［９］
前記HBr酸付加塩が図3に図示するXRPDを持つ、請求項8に記載の使用。
［１０］
前記薬物が約1〜20mgの1日量で投与されるものである、請求項6〜9のいずれか一項に記載の使用。
［１１］
疼痛またはうつ病における残存症状の処置に使用するための1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩（化合物I）。
［１２］
化合物IがHBr酸付加塩である、請求項11に記載の化合物。
［１３］
前記HBr酸付加塩が6.89、9.73、13.78および14.64（°2θ）にXRPD反射を持つ結晶性である、請求項12に記載の化合物。
［１４］
前記HBr酸付加塩が図3に図示するXRPDを持つ、請求項13に記載の化合物。
［１５］
前記化合物が約1〜20mgの1日量で投与される、請求項11〜14のいずれか一項に記載の化合物。
化合物Iを慢性絞扼性傷害モデル（Pain, 33, 87-107, 1988）で評価した。神経因性疼痛のこのモデルでは、ある期間にわたって、ラットの坐骨神経の一つに4つの緩い結紮を適用することにより、痛覚過敏と異痛の両方を発生させる。この試験における試験化合物の作用は、熱刺激時に足を引っ込めるまでの時間として測定される。化合物I（HBr塩）7.9mg/kg s.c.60分）は、有意かつ用量依存的な熱刺激後の逃避潜時をもたらした。これらのデータ（図26参照）は、化合物Iが鎮痛薬様の作用を持つことを証明している。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
疼痛またはうつ病における残存症状の処置方法であって、その必要がある患者に対する治療有効量の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩（化合物I）の投与を含む方法。
［２］
化合物IがHBr酸付加塩である、請求項1に記載の方法。
［３］
前記HBr酸付加塩が6.89、9.73、13.78および14.64（°2θ）にXRPD反射を持つ結晶性である、請求項2に記載の方法。
［４］
前記HBr酸付加塩が図3に図示するXRPDを持つ、請求項3に記載の方法。
［５］
化合物Iが約1〜20mgの1日量で投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
［６］
疼痛またはうつ病における残存症状を処置するための医薬品の製造における1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩（化合物I）の使用。
［７］
化合物IがHBr酸付加塩である、請求項6に記載の使用。
［８］
前記HBr酸付加塩が6.89、9.73、13.78および14.64（°2θ）にXRPD反射を持つ結晶性である、請求項7に記載の使用。
［９］
前記HBr酸付加塩が図3に図示するXRPDを持つ、請求項8に記載の使用。
［１０］
前記薬物が約1〜20mgの1日量で投与されるものである、請求項6〜9のいずれか一項に記載の使用。
［１１］
疼痛またはうつ病における残存症状の処置に使用するための1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩（化合物I）。
［１２］
化合物IがHBr酸付加塩である、請求項11に記載の化合物。
［１３］
前記HBr酸付加塩が6.89、9.73、13.78および14.64（°2θ）にXRPD反射を持つ結晶性である、請求項12に記載の化合物。
［１４］
前記HBr酸付加塩が図3に図示するXRPDを持つ、請求項13に記載の化合物。
［１５］
前記化合物が約1〜20mgの1日量で投与される、請求項11〜14のいずれか一項に記載の化合物。
Claims (8)
- 治療有効量の1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン（化合物I）またはその薬学的に許容できる酸付加塩を含む、疼痛の処置のための医薬組成物。
- 前記化合物Iまたはその薬学的に許容できる酸付加塩が、化合物IのHBr酸付加塩である、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物IのHBr酸付加塩が、6.89、9.73、13.78および14.64（°2θ）にXRPD反射を有する結晶性であり、前記組成物が1〜20mgの1日量で投与される、請求項2に記載の組成物。
- 前記化合物IのHBr酸付加塩が、図3に図示するXRPDを有する、請求項3に記載の組成物。
- 疼痛を処置するための医薬品の製造における1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン（化合物I）またはその薬学的に許容できる酸付加塩の使用。
- 前記化合物Iまたはその薬学的に許容できる酸付加塩が、化合物IのHBr酸付加塩である、請求項5に記載の使用。
- 前記化合物IのHBr酸付加塩が、6.89、9.73、13.78および14.64（°2θ）にXRPD反射を有する結晶性であり、前記医薬品が1〜20mgの1日量で投与されるものである、請求項6に記載の使用。
- 前記化合物IのHBr酸付加塩が、図3に図示するXRPDを有する、請求項7に記載の使用。
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Cited By (1)
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| CN106556663B (zh) * | 2015-09-30 | 2018-05-29 | 成都弘达药业有限公司 | 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法 |
| JP2019525900A (ja) | 2016-06-16 | 2019-09-12 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | ジアリールチオエーテルピペラジン化合物、その調製方法及び使用 |
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| UA81749C2 (uk) * | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
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| CN102614179B (zh) * | 2006-06-16 | 2015-11-25 | H.隆德贝克有限公司 | 作为用于治疗认知损伤的、具有结合的对血清素再吸收、5-ht3和5-ht1a活性的化合物的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪 |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2015157872A (ja) * | 2006-06-16 | 2015-09-03 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５−ＨＴ３および５−ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン |
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