TW200848411A - Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine - Google Patents

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200848411 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於1-[2-(2,4-二甲基苯硫基）笨基]哌畊和醫 藥學上可接受酸加成鹽的用途。 【先前技術】

化合物二甲基苯硫基）苯基]哌阱揭示於國際 專利申請案WO 03/029232 +。據稱該化合物為血清素轉 運體之抑制劑且對血清素受體2C ( 5-HT2c)具有親和力， 且因而適用於治療情感障礙，諸如抑鬱及焦慮。 然而，如實施例所示， 於治療其他疾病之寬廣藥理 物用於治療其他疾病之用途 案 WO 2007/144005 中。 化合物具有使該化合物亦適用 特徵。此藥理特徵連同該化合 一起亦已揭示於國際專利申請

疼痛感知比信號自身體之受傷部分直接傳輸至腦 ，定受體更為複雜，且其中所感知之_與損傷成比例。 更仙地，外周組織損害及神經損傷可能引起 之巾樞神經結構發生變化，影響隨後疼痛敏感性。 核可塑性（neurGplastieity)可能對持續較 害刺激做出…引…神經敏感…nj :一㈣，其自身可能表現為（例如）慢性疼痛，亦 使在有㈣激停止之後，疼痛感知仍然保持·或表 2:=:(hyperalgesia)，亦即，對刺激反應增加： 4吊很疼痛。關於此的更神秘之戲劇性實例之一為、 5 200848411 肢症候群（phant〇m limb syndr〇me)」，亦即，截肢前存 在於肢體中之疼痛持續。對於中樞神經可塑性及疼痛之新 近评淪，參見 Melzack 等人 sc/·，933 157-174, 2001 。 ’ 諸如神經痛之慢性疼痛自身與其他類型之疼痛（例如 4區體丨生疼痛或内臟性疼痛）表現不同。該疼痛通常被描述 為抽痛、灼痛、麻痛、僵痛或刺痛。神經痛之常見原因包 括酒精中毒，截肢，背部、腿部及髖部問題，化學療法， 糖尿病，人體免疫缺損病毒（HIV )，多發性硬化症，脊 椎手術，及帶狀疱疹病毒感染。 慢性疼痛之中心構成可能解釋諸如神經痛之慢性疼痛 通常對諸如非類固醇消炎藥（NSAID )及類鵪片止痛劑之 經典止痛劑之反應較弱的原因。以阿米替林（amitriptyline ) 為代表之三環抗抑鬱劑（TC A )已成為治療神經痛之標準， 且咸信該作用係由對血清素轉運體及去甲腎上腺素轉運體 之組合抑制作用所介導[C7k 77^r.，26, 951_979, 2004]。最 近’對血清素與去甲腎上腺素再吸收具有抑制作用之所謂 雙重作用抗抑鬱劑已臨床上用於治療神經痛[好謂⑽ Ακ/ζ叩/^謂.，19，sn-s25, 2〇〇4]。雙重作用抗抑鬱劑之實 例為文拉法新（venlafaxine)及度洛西汀（duloxetine)， 且此類抗抑鬱劑通常稱作血清素與去甲腎上腺素再吸收抑 制劑（SNRI)。 關於選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI )用於神經痛 之數據很少，但一般表明作用有限似· C7M. P/mrmaco/.， 6 200848411 6’ 399·409，2005]。實際上，已假設單獨SSRI之鎮痛作 用僅較弱，但血清素轉運體之抑制增加去甲腎上腺素再吸 收抑制之鎮痛作用。此觀點由22隻動物及5個人之研究 之矛卿所支持，該等研究顯示snri與去甲腎上腺素再吸 收抑制劑相比具有較優鎮痛作用，其亦優於ssri [户⑴·” 4, 3 10-3 16, 2000]。 然而，三環抗抑鬱劑之使用與已知之抗膽鹼副作用相 關，該等副作用為諸如嗜眠、焦慮、躁動及認知與記憶困 難。因此，在此項技術中需要找到治療疼痛之替代方式。 自症狀、尤其與睡眠及認知相關之症狀仍存在之角度 而言，接受抗抑鬱劑（諸如SSRI)之抑鬱患者通常僅對治 療做出部分反應[义20(3)，29_34, 2〇〇6]。 此等殘留症狀增加復發之危險且一般干擾患者。 【發明内容】 發明概要 在具體貫例中，本發明係關於一種治療疼痛或抑營 之殘留症狀之方法，該方法包含將治療有效量之 一甲基苯硫基）苯基]哌明:及其醫藥學上可接受之酸加成鹽 (化合物I )投予有需要之患者。 在一具體實例中，本發明係關於1-[2_(2,4_二甲基苯硫 基）苯基]哌畊及其醫藥學上可接受之酸加成鹽之用途，其 係用於製造治療疼痛或抑鬱之殘留症狀之藥物。 在一具體實例中，本發明係關於用於治療疼痛或抑鬱 7 200848411 之殘留症狀之M2_(2,4·二甲基苯硫基）苯基]哌畊及其醫藥 學上可接受之酸加成鹽。 【實施方式】 發明詳述 本發明係關於卜[2-(254-二甲基苯硫基苯基]哌畊及其 醫藥學上可接受之酸加成鹽（化合物I)之用途。1-[2-(2,4-二甲基苯硫基l·苯基]哌阱之結構為：

在一具體貫例中’該等醫藥學上可接受之酸加成鹽為 無毒之酸的酸加成鹽。該等鹽包括由有機酸製成之鹽，該 等有機酸為諸如順丁浠二酸、反丁烯二酸、苯曱酸、抗壞 血酸、丁一酸、草S欠、雙亞甲基水揚酸、甲烧石黃酸、乙燒 二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水揚酸、檸檬酸、葡萄糠 酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、甲基順丁烯二酸 (citraconic acid )、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、 乙醇酸、對胺基苯曱酸、麩胺酸、苯磺酸、乙酸茶驗 (theophylline acetic acid)，以及 8_ 鹵茶鹼（例如 溴茶 8 200848411 鹼）。該等鹽亦可由無機鹽製成，諸如鹽酸、氫溴酸、硫 酸、胺績酸、鱗酸及硝酸。尤其提及由甲燒磺酸、顺丁婦 二酸、反丁烯二酸、内消旋酒石酸、（+)_酒石酸、（_)_酒石 酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、亞磷酸及硝酸製成之鹽。特別 提及氫溴酸鹽。 口服劑型及尤其錠劑由於投藥方便及隨之較佳順應 性’通常為患者及從業醫師所首選。對於錠劑，活性成份 較佳為結晶。在一具體實例中，化合物I為結晶。 在一具體實例中，本發明所使用之晶體為溶劑合物， 亦即’溶劑分子形成晶體結構之一部分的晶體。溶劑合物 可由水形成，在該狀況下溶劑合物通常稱作水合物。或者， 溶劑合物可由其他溶劑形成，該等溶劑為諸如乙醇、丙酮 或乙酸乙酯。溶劑合物之準確量通常視條件而定。舉例而 言，隨著溫度升高或隨著相對濕度降低，水合物典型地將 釋放水。 在一具體實例中，化合物Z為非溶劑化晶體。 些化合物為吸濕性，亦即，當暴露於濕度時吸收水。 、十於奴棱t、於4藥調配物、尤其乾調配物（諸如錠劑）中 口物而σ ’吸濕性一般被視為不合需要之特性。在一 具體實例中，本發明提供具有低吸濕性之晶體之用途。對 t使用結晶活性成份之口服劑型而言，若該等晶體經明確 ^義則亦為有盈的。在本發明情形中，術語「經明確定 、八二明化予计里經明確定義，亦即，形成鹽之離子 的比率為小整數之間的比率，諸如1:卜1:2、2:1'1:1:1 之主要XRDP反射。 (°2Θ)，所有值土〇.1° 200848411 等。在一具體實例中，化合物τ形成經明確定義 曰曰愛 結晶化合物I可能以一種以上形態存在，亦即， 能以多晶型存在。若化合物可以一種以上形態結晶， 晶型存在。本發明意欲涵蓋呈純化合物或呈其混人 有該等多晶型。 Ό切 ^ /、體只例中，本發明之化合物呈純化之形弋 呂吾 純化之开彡_^立 工 人仏a "八」思欲指示化合物視情況基本上盤复 合物或同一化人私 …、具 化口物之其他形態。

在一具I#杂Y 9闰Q 1践例中，本發明提供具有如圖1_17及尤 2、圖3、圖4及闻 由、公 圖5所示之XRDP之化合物ί之結晶 下表顯示化合物J 所選X射線峰位置 其可 則多 之所 。術 他化 其圖 鹽的 10 200848411 結晶基質 11.10 16.88 17.42 22.23 -氫溴酸鹽（〇〇 5.85 9.30 17.49 18.58 -氫溴酸鹽（β) 6.89 9.73 13.78 14.62 -氫溴酸鹽（γ) 11.82 16.01 17.22 18.84 -氫溴酸鹽（水合物） 10.69 11.66 15.40 17.86 -氫演酸鹽（乙酸乙酯溶劑合物） 8.29 13.01 13.39 16.62 -鹽酸鹽 9.41 12.37 19.66 22.55 -鹽酸鹽（單水合物） 7.72 13.45 15.39 17.10 -曱磺酸鹽 8.93 13.39 15.22 17.09 -反丁烯二酸氫鹽 5.08 11.32 17.12 18.04 -順丁烯二酸氫鹽 9.72 13.19 14.72 17.88 -内消旋酒石酸氫鹽 9.51 10.17 16.10 25.58 丄-(+>酒石酸氫鹽 13.32 13.65 14.41 15.80 ㈠-酒石酸氫鹽 13.32 13.65 14.41 15.80 -硫酸氫鹽 11.82 17.22 17.72 20.13 粦酸二氫鹽 7.91 11.83 15.69 17.24 j肖酸鹽 12.50 17.41 18.12 18.47 如（例如）由圖2-5證明，本發明之化合物，在氫溴 酉文鹽之狀況下’可以若干形態存在，亦即，可為多晶型。 如貫施例所示’多晶型具有不同特性。如由較高Dcs熔點 及較低溶解度所證實，氫溴酸鹽之β形態更穩定。此外， β形態具有低吸濕性與溶解度之具吸引力組合，使得此化 a物尤其適於製造錠劑。因此，在一具體實例中，本發明

提 i、在約 6.89、9.73、13·78 及 14.62 (。20)處具有 XRDP 反射及尤其具有如圖3所示之XRPD的1-[2-(2,4-二曱基苯 11 200848411 硫基）苯基]哌明:之氫溴酸鹽。 =成份之溶解度對於劑型選擇亦具重要性’此係由 戍;=直接影響生物可用性。對於口服劑型，-般 活性成份之較高溶解度因使生物可用性增加而為有 化人藥理特徵提供㈣施例中，但可如下概述。 (5:=素轉運體之抑制劑，其括抗血清素受體3 實施例二素受體1Α(〜之部分促效劑。 男鈿例14及17所報導 療疼痛且其可甚至具有止；^數據顯不化合物工適用於治 神經==Γ，該疼痛為慢性疼痛，包括幻肢痛， 随道症候群（CTS)，HIV、/療後神經痛（ΡΗΝ)，腕 候群（CPRS) _、 神經病變，複雜性區域疼痛症 術後止痛卜糖=介入（例如 關之糖尿病症狀，月經相關毛細官抗性，騰島炎相 頭痛，偏頭痛，緊張型 …癌症相關疼痛，牙痛， 候群，肌筋膜疼痛 :’二叉神經痛，顳下頜關節症 骨各與關節疼痛（骨關^損傷’肌肉纖維疼痛症候群，骨 相關之外傷所引起 Α、’類風濕性關節炎’由與燒傷 節炎、骨質疏鬆症、心濕性關節炎及水腫’歸因於骨關 疼痛，痛風，纖維火#或未知原因之扭傷或挫傷骨骼 上背痛或下背痛（其VI’肌筋膜疼痛，胸廓出口症候群， 椎疾病（神經根病變/痛由全身性、區域性或原發性脊 起），骨盆疼痛，心源性胸痛， 200848411 非心源性胸痛，脊髓損傷（SCI)相關疼痛，中樞性中風 後疼痛，癌性神經病變，艾滋病（AIDS)疼痛，鐮狀細胞 疼痛，或老年性疼痛。在一具體實例中，疼痛為大腸急躁 症候群（IBS )。 自具有重鬱症之一小部分患者將在諸如HAMD或 MADRS之臨床相關量表上有所改善之角度而言，該等患 者將對（例如）SSRI治療做出反應，但其中諸如認知及/ 或睡眠症狀之其他症狀仍存在。在本發明情形中，稱此等 患者罹患具有殘留症狀之抑鬱。 認知症狀包括認知功能或認知域下降，例如工作記憶、 注意力及警惕性，語言學習及記憶，視覺學習及記憶，推 理及解決問題（例如執行功能），處理速度/或社會認知下 ^ "羊0之，遇知症狀可顯示為注意力缺乏，思考紊亂， 思考緩慢，理解困難，不易集中，解決問題有障礙，記憶 力是，表達思想困難及/或整合思想、感覺及行為有困難， 或消除不相關思想有困難。 如貝知例1 5所示，化合物J引起大鼠前額葉皮質及腹 側海馬體中乙醯膽鹼之細胞外含量增加。對照乙醯膽鹼酯 酶抑制劑治療例如阿茲海默氏病（Alzheimer，S disease)之 5忍知卩早礙的用途，預期此等臨床前發現轉化為治療認知障 礙之臨床作用。對此見解之進一步支持可見於實施例1 6 中其中數據顯示化合物I增強大鼠之情景記憶。總而言 之’對大鼠乙酿膽鹼含量及記憶力的影響強有力地表明化 合物1對認知障礙具有有益作用。因此，咸信化合物I尤 13 200848411 其適用於治療具有殘留症狀、尤其具有與認知相關之殘留 症狀的抑鬱。 已在患者之臨床試驗中使用HAM-D (漢米爾顿抑f評 定量表（Hamilton Rating Scale f〇r Depression))作為臨 床終點對化合物I進行測試。HAM-D量表可藉助於24個 項目調查表用來評估患者之抑鬱嚴重性。量表之項目4、5 及6係關於患者睡眠如何，亦即，是否易於入睡（失眠症 早期）、患者是否夜間覺醒（失眠症中期）及患者是否早 上早醒（失眠症晚期）。以每邊約丨〇〇名患者，每日對比 安慰劑測試5及1〇 mg之化合物。圖23_25之數據明確顯 示化合物I引起睡眠模式之較大及劑量依賴性改善，其優 於由安慰劑所提供之改善。因此，咸信化合物Γ尤其適用 於治療具有殘留症狀、尤其與睡眠相關之殘留症狀的抑 鬱。 熟知睡眠紊亂為多數抗抑鬱劑之一般不良反應。詳言 之，據報導，SSRI及抑制去甲腎上腺素轉運體之化合物引 起具，睡眠引發及維持之問冑，且通常亦報導具有失眠症 之問題(增刊 1}，s25_s29,2〇〇6]。 另有報導該等化合物引起REM睡眠受抑制、睡眠潛伏期 增加、有效睡眠減卜夜間覺醒增加及睡眠中斷 邛·，2〇, 533 559, 2〇〇5]。因而， 投予化合物I並不盘不自睡目R於 小”不艮睡眠作用相Μ，而實際上提供睡 眠模式改善為令人驚譯之結果。 熟知一般以抗抑鬱劑及尤其以SSRI治療可能與性功 14 200848411 能障礙相關，從而經常導致、、A爽士 吊V致冶療中止。關於SSRI多達30_ 70°/。之患者報告性功能缺陷 ^ ^ [^Chn,PSych^ 665 844-848, 2005]，該等缺陷包括性欲下降 卜降性咼潮延遲、減少或缺乏， 喚起減少，及勃起功能障礙。 已在臨床試驗中將總共名健庠 石健康個體暴露於化合物 I;在此114名個體中，僅一名個體報告性功能障礙。此等 數據表明使用化合4勿I之臨床干預令人驚訝地與極少之性 功能缺陷相關。

此觀點由患者中所進行之臨床試驗進一步支持。上文 所提及之患者臨床試驗亦收集了由該等患者所報告之性不 良作用。下表顯示報告指定類型之性相關不良作用之患者 數0 報告之不良作用 -—---- 安慰劑 一5 mg 差mg 〇 性高潮缺失（anorgasmia) 0 ------- 0 射精延遲 0 0 〇 勃起功能障礙 0 0 〇 性欲下降 0 1 1 性高潮異常 2 0 0 性欲喪失 0 1 0 性高潮感覺下降 0 0 0 上述結果顯示化合物I之性不良作用與安慰劑類似且 由此比通常將對抗抑鬱劑及尤其SSRI所預期之結果更佳。 因此，咸信包含投予化合物I之臨床干預對患者尤其有益 之處在於與包含投予SSRI之臨床干預相比，性相關不良 15 200848411 事件減少（或甚至不存在）。 在一具體實例中，本發明係關於一種治療疼痛或抑鬱 之殘留症狀之方法，該方法包含將治療有效量之 二甲基苯硫基）苯基]哌畊及其醫藥學上可接受之酸加成鹽 (化合物I )投予有需要之患者。在一具體實例中，該患 者已確診患有上文所提及之疾病。 如本文所用之化合物之「治療有效量」意謂在包含投 予該化合物之治療干預中；^以治癒、減輕或部分遏止特定 疾病及其併發症之臨床表現的量。適於實現此目的之量定 義為治療有效量」。為達成各目的之有效量將視疾病或 損傷之嚴重性以及個體之體重及—般狀況而定。應瞭解， 可使用常規實驗法，藉由建構多個值之矩陣且測試矩陣中 ;不同點來確定適當劑量1皆處於受訓醫師之-般技術 +又尸；r i. J〜蚵仉炳狀（諸如 =或病症）之目的而控制及照顧患者。該術語意欲包括 公者正罹患之特定病狀的全方位治療，諸如投予 :物以減輕症狀或併發症，延緩疾病、病症或病狀之進程， ^或㈣症狀及併發症及/或治癒或消除疾病 ::及預防病狀，㈠預防應理解為出於對抗疾病、= 二病症之目的而控制及照顧患者且包括投予活性化合物: 治療仍為本發明之兩個獨:1:二: 乳動物、尤其人類。 縻之患者較佳為哺 16 200848411 典型地’本發明之治療將包括每日投予化合物i。其 可包括每曰一次投藥，或每曰兩次或甚至更頻繁投藥。 在一具體實例中，本發明係關於二甲基苯硫 基）苯基]旅啡及其醫藥學上可接受之酸加成鹽（化合物υ 之用途，其係用於製造治療疼痛或抑鬱之殘留症狀之藥 物。 在一具體實例中，本發明係關於用於治療疼痛或抑誉 之殘留症狀之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基）苯基]哌畊及其醫藥 學上可接受之酸加成鹽（化合物〗）。 、 本發明之醫藥調配物可藉由此項技術中之習知方法製 備。尤其提及錠劑，其可藉由將活性成份與一般佐劑及/或 稀釋劑混合且隨後在習知製錠機中壓製混合物來製備。佐 劑或稀釋劑之實例包含：無水磷酸氳鈣、ρνρ、ρνρ_νΑ 共聚物、微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉、玉米澱粉、甘露 糖醇、馬鈴薯殿粉、滑石、硬脂酸鎮、明膠、乳糖、膠及 類似物。可使用出於該等目的通㈣使用之任何其他佐劑 或添加劑’諸如著色劑、調味劑、防腐劑等，#限制條件 為該等佐劑或添加劑與活性成份相容。 注射用溶液可藉由將活性成份及可能存在的添加劑溶 解於-部分注射用溶劑、較佳為無菌水中，將溶液調整至 :要體積’對溶液殺菌且將其填充於合適之安親或藥水瓶 中來製備。可添加此項技術中習用之任何合適添加劑，諸 如張力劑、防腐劑、抗氧化劑等。 本發明之醫藥組合物或根據本發明製造之彼等醫藥組 17 200848411 合物可藉由任何合適之途徑投予，例如，以錠劑、膠囊、 散劑、糖槳等形式經口投予，或以注射用溶液形式非經腸 投予。為了製備該等組合物，可使用此項技術中熟知之方 法，且可使用此項技術中通常使用之任何醫藥學上可接受 之载劑、稀釋劑、賦形劑或其他添加劑。 又 便利地，以含有約i至5〇叫之量之該等化合物的單 位劑型投予化合物】。咸信上限係藉由5_ΗΤ3活性之濃度 依賴性來設定。總日劑量通常處於約Μ。叫之本發明： 合物之範圍内’諸如約！至10mg、約5_1〇叫、約Μ — 或約1〇_15叫。尤其提及1、2·5、5、10、15或2〇 曰劑量。 包含化合物I之錠劑可便利地藉由濕式造粒製備。使 :此方法，將乾固冑（活性成份、填充劑、黏合劑等）摻 二2用水或另一濕潤劑（例如醇）潤濕且由潤濕固體構成 來木體或顆粒。濕式成塊（wet massing)持續直至達成所 =之均質粒度為止，隨之乾燥粒狀產物。典型地在高剪切 此口态中將化合物！與單水乳糖、玉米澱粉及共聚乙烯吡 ^ ( C〇P〇Vid〇ne )連同水一起混合。形成顆粒後，將此 等顆粒在具有合適篩目孔徑之篩中篩A，且乾燥。接著將 =侍經乾燥顆粒與微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂 美此口，其後壓成錠劑。或者，化合物I之濕式造粒可 $用甘露糖醇、玉米澱粉及共聚乙烯吡咯酮來達成，將該 等顆粒與微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合， ^後壓成旋劑。< 者，本發明之化合物的濕式造粒可藉由 18 200848411 使用無水磷酸氫弼、玉米搬粉及共聚乙稀〇比洛鋼來達成， 將該等顆粒與微晶纖維素、經基乙酸殿粉納（A型）、滑 石及硬脂酸鎮混合，隨後壓成㈣。共聚乙^比洛嗣為 PVP-VA共聚物。 化合物I之游離鹼可如w〇 2003/029232中所揭示來 製備。本發明之鹽可藉由將游離驗溶解於適當溶劑中、添 加相關酸、接著沈殿來製備。沈殿可藉由添加第二溶劑及/ 或蒸發及/或冷卻來實現。式j 1兄次者，本發明之游離鹼及最終本

考x明之化合物可在如Q 中合成。 °_心侧所述以催化反應 上中所引用之包括公開案、專利申請案及專利之所 ==此以引用的方式全部併人且程度如同各文獻係個 地表示以引用的方式併入且於本文中全部陳述 戶=許之最大程度）—般，而不管本文其他地方 之特疋文獻的任何獨立提供之併入。 明之指示或情形明顯抵觸，否則在描述本發 蓋單數與複數。舉例而言：非=類似對象被視為涵 化合物」應理解為指代本發^ 物。 X β A将疋描述態樣之各種化合 應近二：有準確值代表相 =值可被視為'，提供相應近似;測值所二之二準」 19 200848411 除非另有規定或情形明顯抵觸，否則關於元素使用諸 士 包含」、「具有」、「包括」或「含有」之術語的本 文中任何悲樣或本發明態樣之描述意欲提供對「由彼（彼 等）特定7L素組成」、「基本上由彼（彼等）特定元素組 成」或「貫質上包含彼（彼等）特定元素」之類似態樣或 本I明恶樣之支持（例如，除非另有規定或情形明顯抵觸， 否則本文中描述為包含特定元素之組合物應理解為亦描述 由彼元素組成之組合物）。 實施例 分析方法 复-^继―光言[在 500.13 MHz 下於 Bruker Avance DRX500儀器上記錄。二曱亞砜（99 8% D)用作溶劑，且 四曱基矽烷（TMS)用作參照内標。 遂JL/i系使用差示掃描熱量測定法（DSC )量測。設備 為TA儀裔DSC-Q1000，其在5°C/min下校準以得到作為 起始值之熔點。在氮氣流下於寬鬆封閉盤中以5t：/min加 熱約2 mg樣本。 用於評估經乾燥物質之溶劑/水含量的熟解重|分方斤 丄IQA1·係使用TA儀器TGA-Q500進行。在氮氣流下於 敞口盤中以l〇°C/min加熱1-1〇 mg樣本。 X射線粉末繞射圖儀於PANalytical X’pert prq X射 線繞射儀上使用CuKal輻射來量測。以反射模式在2Θ範圍 5-40°内使用X’celerator偵測器量測樣本。 實施例1 試管内（in vitro )受體藥理學 20 200848411 大鼠血清素轉運體 人類血清素轉運體 人類5-ΗΤ1Α受體： 效 8 5 % ) • IC50 5·3 nM (阻斷 5-H丁吸收） :IC5。40 nM (阻斷 5_HT 吸收） I 40 nM，具有部分促效作用（功 用） 大鼠5-HT3受體：ic 5〇 〇·2 nM (功能檢定中起拮抗作

你田、_這3八受體：IC50約20 nM (功能檢定中起拮抗 七。在較高濃度下，化合物展現為^ μΜ之促 :文活性。本發明之化合物在試管内結合檢定中亦顯示對人 犬員5ΗΤ3雙體之咼親和力（Ki 4·5 nM )。 化舍離鹼之製備 ；〇 A克1 [2_(2,4-二甲基苯硫基）_苯基]旅啡氫溴酸 00 ml 3 M NaOH與100 ml乙酸乙酯之攪拌混合物處 理10分鐘。將有機相分離，用1〇〇 ml 15重量％心。（水

溶液）洗務，經Mgso4乾燥，過遽且在真空中濃縮，產生 7·7公克（98% )呈澄清無色油狀之化合物z鹼。 NMR符合結構。 lAA_2b化舍^又結晶篡皙之智備 將3.0公克1-[2-(2,4-二甲基苯硫基）_苯基]哌啡無色油 用70 ml乙腈處理且加熱至回流。過濾幾乎澄清溶液且自 然冷卻澄清濾液，基於此在過濾後不久即開始沈澱。將混 合物在室溫（22°C)下攪拌2小時且藉由過濾分離產物並 於真空中（40°C )乾燥隔夜。將結晶基質分離成2·7公克 (90% )白色固體。NMR符合結構。元素分析：72.4〇%匸 21 200848411 9·2心 Ν，7.58% Η (理論值：72 26% c，9 36% N，7 42% 3：_施例2c化舍結晶某皙牿t 如實施例2b所製備之基質為結晶（XRpD)_參見圖1。 其炼點為約117°C。其為非吸濕性且於水中之溶解度為〇1 mg/ml 〇 H+列3 a_也.5物I 氫漠酸鹽之α形態之製備 將2·0么克1-[2-(2,4_二甲基苯硫基）_苯基]哌啡溶解於 3〇 ml熱乙酸乙酯中且添加〇 73 ml 48重量％ HBr (水溶 液）。此添加產生稠漿料且再添加1〇 ml乙酸乙酯以便適 當攪拌。將漿料在室溫下攪拌丨小時。過濾並於真空中 (20。〇乾燥隔夜，產± 2·〇么、克呈白色固體狀之產物 (80%) 。NMR符合結構。元素分析：57 〇5% c，718% ν， 6·16% Η ( 1:1 鹽之理論值·· 56 99% c，7·39% Ν，6 ιι% η) 1私例3 b化合物I之氫溴酴鹽之α形熊牿徼 如實施例3a所製備之氫溴酸鹽之α形態為結晶 (XRPD) _參見圖2。其熔點為約226。〇。當暴露於高相對 濕度日才其吸收約0.3%之水，且其於水中之溶解度為2 mg/ml。 i % <列3 c_也合物I之氫漠i良崖之β形態之事焉 將49.5公克1-[2-(2,4-二甲基苯硫基苯基]哌畊無色 油溶解於500 ml乙酸乙酯中且添加18 5 ml 48重量％ (水溶液）。此添加產生稠漿料，將該漿料在室溫下授摔 隔夜。過濾並於真空中（50。〇乾燥隔夜，產生29·6公克 呈白色固體狀之產物（47% )。 22 200848411 NMR符合結構。兀素分析：56 86%c，7 35%n，6.24% Η ( 1:1 鹽之理論值：56.99% C，7.39% N, 6 ll% h) 如實施例3C所製備之氫漠酸鹽之β形態為結晶 (XRPD) _參見圖3。其炼點為@ 23rc。#暴露於高相對 濕度時其吸收⑥〇·6%之水’且其於水中之溶解度為u mg/ml。 實施例3 e

將如實施例私所製備之i g 1_[2_(2,4_二甲基苯硫基）· 苯基]哌啡氫溴酸鹽添加至20 ml水中且加熱至8yc。溶液 幾乎澄清。添加i滴撕使其澄清.添加撕直至觀測到 濁點為止。將溶液冷卻至室溫且乾燥。NMR符合結構。元 素分析：56.63% C，7.18。/。N，6.21% η ( 1:1 鹽之理論值： 56.99% C5 7.39% N? 6.11% Η) _^_f_化合物i之虱漠酸鹽之γ形熊特微 如實施例3e所製備之氫溴酸鹽為結晶（XRpD) _參見 圖4。DSC曲線在約i〇〇°c下顯示一些熱事件；可能晶型 务生雙化。接著其在約22〇。〇下熔融。當暴露於高相對濕 度時其吸收約4.5%之水，且在30%相對濕度於室溫下吸收 約2 %之水。

將14公克二曱基苯硫基苯基]哌啡油添加 至2〇 ml水中且加熱至6(TC。使用48% HBr將pH值調整 至1。將溶液冷卻至室溫且乾燥合結構。元素分 23 200848411 析：55.21%C，7.16%N，6.34%ii(i:i鹽半水合物之理論 值：55.68% C，7.21% 6 23% H) 化a 之半水合物特徵 如貝施例3g所製備之水合物為結晶（xRpD ) _參見圖 下 水含量高度依賴於相對濕度。在室溫及95%相對濕度 ，水含量為約3·7%°藉由加熱至約1GG°C而發生脫水。 f 之 例 31化口 渔〜鹽之乙酸乙酯溶合物 製備 "~ 將〇·9公克1-[2-(2,4-二甲基苯硫基）_苯基]旅啡油溶解 於35 ml乙酸乙酯中且添加〇·5如48重量％ ηβ<水溶液 此添加產生稠漿料，將該漿料在室溫下攪拌隔夜。過渡且 用3〇 ml乙醚洗鲦，接著在真空中（50。〇乾燥隔夜，產 生1·〇公克（65%) 1-[2-(2,4_二甲基苯硫基）_苯基]旅啡账

EtOAc溶劑合物。NMR符合結構。元素分析：56機c， 6.60% N，6.56% Η (針對8%乙酸乙g旨及〇·5%水校正時如 由TGA及KF所測定，ι:1鹽之理論值：56·51% c，ν 6.38% Η) 5 宜換例—上化合麵〜酸鹽之乙羞乙合物 特徵 口 如實施例3ι所製備之乙酸乙酯溶劑合物為結晶 (XRPD ) ·參見圖6。批料含有化合物工之溶劑合物與以 形態之混合物，此可能係由於乾燥引起部分去溶劑化。當 以10°C/min加熱時去溶劑化在約75。〇下開始。去溶劑: 24 200848411 後’形成α形態。 右暴露於高相對濕度，則乙酸乙酯被水置換，而隨後 降低濕度時水得以釋放。所得固體為吸濕性且在高相對濕 度下吸收3.2%之水。

长使用緩緩加熱（30。〇將1.0公克Μ2-(2,4-二曱基苯 石爪基）-苯基]哌畊油溶解於2〇瓜丨乙酸乙酯中。當獲得澄清 溶液時，緩慢添加2MHC1於乙喊中之溶液直至pH值約卜2 :止：添加期^，觀測到自發沈澱。最後添加之後，將懸 ☆夜攪拌1小日寸，隨後藉由過濾分離白色沈澱物且在真空 中（贼）乾燥隔夜。分離1.1公克（99%) 1_[2-(2,4-二 曱基笨硫基笨基]哌畊鹽酸鹽。 R 符口結構。το 素分析：6418% c，8·25% N，6 96% (、'十對0.66%水权正時如由TGA所測定，w鹽之理論 值：64.13%c，8 31%n，6 95%

合物工之 ^實施例4續製備之鹽酸鹽為結晶（XRpD) _參見圖 7其文谷點為約2 3 6 〇Γ。合異♦认一上 田暴路於鬲相對濕度時其吸收約1.5% 7 ，且其於水中之溶解度為3mg/ml。 使用加熱將η·9公克1『 口 ▼、岡 ㈣油溶解於㈣乙醇V。二;：：基苯硫基)_細 如濃水溶液）溶液時’添加3.5 首先㈣“ 體㈣H將懸浮液 _5>鐘且接著於冰浴上再授W小時，隨後過遽。 25 200848411 使用100 ml新鮮冷乙醇（在_18〇c下置放於冷凍機中歷時2 小時）、50 ml丙酮及最後50 ml乙醚洗滌白色固體，隨後 在真空中（50°C)乾燥隔夜。分離51公克（38%) 二甲基苯硫基）-苯基]α底啡HC1。 NMR符合結構。元素分析：61.23%c，7 91%n，7 i6% H( 1:1鹽單水合物之理論值：6126%c，7.94%n，7 i4%h) 耋Jfe例4 . d_」匕合物J之鹽酴_單火厶t特徵 如實施例4c所製備之鹽酸鹽單水合物為結晶（xRpD ) -參見圖8。其在約50°C下開始脫水。進一步加熱下發生一 些熱事件，可能為重排，且其在約23(rc下熔融，接著再 結晶且在約236 C下熔融。當暴露於高相對濕度時其不吸 收更多量之水且直至在室溫下相對濕度降至低於1〇%相對 濕度，方釋放水合物結合水。其於水中之溶解度為約2 mg/ml。 貫施例5 a化合物I之甲石蕾酸_之製備 +藉由加熱（7〇°C)將K0公克曱基苯硫基） 苯基]哌畊油溶解於20 ml乙酸乙酯中。當獲得澄清溶液時， 緩慢添加0.35公克甲烷磺酸（1.丨當量）。最後添加之後， 於冰上冷卻溶液且緩慢添加乙醚，使得產物沈澱。將懸浮 液於冰上攪拌2小時’隨後藉由過濾分離白色沈澱物且在 真空中（40。〇乾燥隔夜。分離丨」公克（85%)叩从心 —甲基苯硫基）-苯基]哌畊甲磺酸鹽。NMR符合結構。元素 分析：57.81% C，6.81% Ν，6·68% H( 1:1 鹽之理論 ^ : 57 81% c，7.10% N，6.64% H) 26 200848411 寺徵 士貝施例5a所製備之甲績酸鹽為結晶（XRPD )-參見 圖9。其嫁點為約】μ。广 甘 1 163 C其為吸濕性（當暴露於80%相對 濕度時吸收約8 %之士 g πει二M w 之水且因而轉變成水合形態）。直至相 對濕度低於1 0 %相料、、爲雇 士 ^ 年目對满度，方釋放最後之所吸收水。 其水中溶解度極高（>45 mg/w)。 實施例

將 A克""(2, ‘二甲基苯硫基）-苯基]派啡油在50 nd甲醇與50 ml乙酸乙酷之混合物中加熱至回流。使溶液 稍冷卻，隨後添加2.1公克反丁烯二酸，引起發生放熱反 應且白色固體沈澱。攪拌懸浮液，同時冷卻至室溫，接著 在-18°C下於冷凍機中2小時。藉由過濾收集白色固體且用 20 ml冷乙酸乙酯洗滌，隨後在真空中（5(rc)乾燥隔夜。 分離3.1公克（44%)產物。 NMR 符合結構。元素分析：63.42% C，6.64% N，6.42% Η ( 1:1 鹽之理論值：63.74% C，6.76% N，6.32°/。Η ) 實施例一砂化之反丁嬌二酸鹽牿徼 如實施例6a所製備之反丁烯二酸鹽為結晶（XRpD) _ 參見圖1 〇。其炼點為約194°c。於水中之溶解度為〇 4 mg/ml 〇 實施例7a_j匕舍^工之順丁嬌二酸鹽之 將2.5公克1-[2-(2,4-二曱基苯硫基）-笨基]哌畊油溶解 於50 ml乙酸乙S曰中且加熱至60°C，接著添加1 · 1公克順 丁烯二酸。將混合物再次加熱至回流歷時5分鐘且在授摔 27 200848411 下冷部至至/凰。冷卻期間開始沈澱且以於冷凍機（· 1)

中4 "夺來、、、Ό束。藉由過濾收集白色固體且用5〇 乙醚 洗滌，隨後在真空中（5(rc)乾燥隔夜。此舉產生13公 克1 [2 (2,4- 一甲基苯硫基）_苯基]哌畊順丁烯二酸鹽 (38/〇)藉由在回流下用4()如乙酸乙_及$ μ甲醇處 理使其再、、、…m容液冷卻至室溫，接著於冷;東機（_ 1 8 C )中2小呀，隨後過渡且用i 〇 ml冷乙酸乙醋洗務兩 人接著於真工中（50 C )乾燥兩天。分離〇·9公克（69% ) 1-[2-(2,4-二曱基苯硫基）·苯基]〇底畊順丁烯二酸鹽。NMR 符合結構。το 素分析：63·57% C，6.79% N，6.39% Η ( 1··1 鹽之理_值· 63.74% C，6.76% Ν，6.32% Η) 31%例7H合物ι之順」j烯二醢骧特徵 如貝施例7a所製備之順丁烯二酸鹽為結晶（xRpD ) _ 參見圖11。其熔點為約152t:。於水中之溶解度為約1 mg/ml 〇

用溶解於5 ml丙酮中之〇·5公克内消旋酒石酸處理卜 [2-(2,4-二甲基苯硫基苯基]哌畊於丙酮中之〇3〇 Μ /谷液。將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，在此期間發生 沈澱。過濾且首先用5 ml丙酮及接著用3 ml乙醚洗滌產 生呈白色固體狀之產物，在真空中（5〇。〇)乾燥隔夜。分 離1.4公克（93〇/0) W2-(2,4_二甲基苯硫基）_苯基]哌畊内 消方疋酒石酸。NMR符合結構。元素分析·· 58·58% c，6.29% Ν，6.40%Η(1··1 鹽之理論值·· 58.91%c，6 25%n，6 29%h) 28 200848411 幻也例 並也免兔丄^消旋適 如實施例：幾之内消旋酒石酸… '圖1D點為約164°C。於水中之溶解度為約〇·7 mg/ml。 / 用溶解於5 ml丙购中之0.5公克M+)-酒石酸處理卜 [2-(2,4-二甲基苯硫基）-笨基]派啡於丙_中之u」ml 030 Μ溶液。將混合物在室溫下授拌3〇分鐘，在此期間發生 沈，。過慮且首先用5 ml丙酮及接著用3如乙醚洗蘇得 f呈白色固體狀之產物，在真空中（5〇。〇乾燥隔夜。分 雔1.2公克（81%) 1-[2_(2,4_二甲基苯硫基苯基]派畊⑴_ 酒石酸。NMR符合結構。元素分析：58 86%c，6 3〇%n， 6.38% Η ( 1:1 鹽之理論值：58 91% c，6 25% N，6 μ% η) 例9b化合物—|_之酒石酴_辞傲 △如實施例〜所製備之L-⑴-酒石酸鹽為結晶（XRpD) ，見圖13。其炼點為約17rc。於水中之溶解度為约以 mg/ml 〇 酒石酸鹽之借 用溶解於5 ml丙酮中之〇·5公克D_(_)_酒石酸處理^ [2·(2,4_二甲基苯硫基）_苯基]哌啡於丙酮中之"」⑹〇儿 Μ溶液。將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，在此期間發生 沈澱。過濾且首先用5 ml丙酮及接著用3瓜丨乙醚洗滌產 生壬白色固體狀之產物，在真空中（5〇。〇)乾燥隔夜。分 離I·0公克（68%) 1-[2-(2,4-二甲基苯硫基）·苯基]哌畊D_ 29 200848411 (-)-酒石酸。NMR符合結構。元素分析：58 90% Γ 、

·〜’〇 L，6·260/〇 N 6·35% Η ( 1:1 鹽之理論值·· 58.91% C，6.25% Ν，6·29% H) 膏施例1立>.化合物I之D-㈠-酒石酴驄 酸鹽為結晶 於水中之溶解 如實施例l〇a所製備之D-(+)_酒石 (XRPD)-參見圖14。其熔點為約i75〇c。 度為約0.4 mg/ml。 實施例l_la化合物I之硫酸鹽之_崎 用H2S04之2·2 ml 3 Μ溶液（水溶液）處理1β[2_(2 4_ 二甲基苯硫基）-苯基]哌啡於丙酮中之ni mi 〇·3〇 Μ溶 液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘且接著於冰浴上再授 拌4小時，隨後發生沈殿且以此結束。過濾且首先用5二 丙酮及接著用3 ml乙醚洗滌產生呈白色固體狀之產物，在 真空中（50°C)乾燥隔夜。分離〇·51公克（39%) 二甲基苯硫基）-笨基]派啡硫酸鹽。NMR符合結構。元素分 析· 54.53% C，7.22% N，6.28% Η ( 1:1 鹽之理論值·· 54.52% C，7·07% Ν，6.10% Η) 實施-趾llb化合之硫酸鹽牿糌 如貫鉍例11 a所製備之硫酸鹽為結晶（XRpD ) _參見 圖15。其熔點為約166°C。於水中之溶解度為約〇」mg/ml。 貫您例12a化合之磷醅鹱之事丨備 用 0·2 ml 65% H3P〇4 (水溶液）處理 1_[2-(2,4-二甲基 苯硫基）-苯基]哌畊於丙酮中之n i ml 〇·3〇 M溶液。將混 合物在室溫下攪拌30分鐘，在此期間發生沈澱。過遽且 首先用5 ml丙酮及接著用3 ml乙醚洗滌產生呈白色固體 30 200848411 狀之產物，在真空中（50°C )乾燥隔夜 1-[2-(2,4-- 分離1·23公克（94%)

論值：54.53% C，7.07% Ν，6.36% Η) 實施例_12b化合物I之磁酸 構。元素4 如實施例12a所製備之磷酸鹽為結晶（XRpD) _參見 圖16。其熔點為約224°c。於水中之溶解度為約img/mi。 實施例13 a化合物I之硝酸鹽夕y # 用0.2 ml 16.5 Μ ηΝ03 (水溶液）處理卜[2_(2 4_二甲 基苯硫基苯基]哌啡於丙酮中之1M ml 〇·3〇 M溶液。將 混合物在室溫下攪拌30分鐘，在此期間發生沈澱。過濾 且首先用5 ml丙酮及接著用3 ml乙醚洗滌產生呈白色固 體狀之產物，在真空中（5〇。〇)乾燥隔夜。分離〇·87公克 (73%) 1-[2-(2,4_二甲基苯硫基）_苯基]α辰啡瑣酸鹽。nmr 符合結構。元素分析：59·8〇% c，U 67% Ν，6.51% Η ( 1:1 鹽之理論值·· 59.81% C，11.63% Ν，6.41% Η) 合物T之石肖醯鹽牿傲 如實施例13a所製備之硝酸鹽為結晶（xrpd)-參見 圖17 °其於約160。〇在放熱反應下不熔融但分解。於水中 之溶解度為約0.8 mg/ml。 宜皮内福爲抹測試中之疼痛作用 在此模型中，小鼠接受福馬林（4·5°/〇，20 μΐ)注射至 左後爪。如由舔拭受傷腳爪所花費之時間量量化，由福馬 林注射引起之刺激引發特徵性兩階段行為反應 31 200848411 (characteristic biphasic behavioural response )。第一階 #又（、、々0 10为知）表示直接化學刺激及傷痛刺激，而第二 階段（約20-30分鐘）被認為表示神經源疼痛。兩個階段 由行為f灰復正$之靜止期分開。藉由計算兩階段中添拭受 傷腳爪所花費之時間量來評估測試化合物降低疼痛刺激之 有效性。 化合物I顯示第二階段疼痛計分顯著降低（圖l8b)， /、表明針對神經源疼痛之功效。此外，本發明之化合物顯 示第 & &计分顯著降低（圖1 8a )，其表明最高劑量下 更高之止痛作用。總之，此等結果表明本發明之化合物很 可能有效治療疼痛病症。 移動大鼠之腦中乙醯膽鹼之細腧外 金量之影t 方法 將1 - [2-(2，4 -二甲基苯硫基）苯基]旅啡鹽投予動 物。 動物 使用初始重275-300 g之雄性斯普拉_道來（Sprague_ awley )大鼠。以！ 2小時光照/黑暗週期於常規室内溫度 (21±2°C)及濕度（55土5%)之受控條件下圈養動物，食 物及自來水隨意取用。 手術與微透析實驗 丄用芬太尼（hypnorm) /多美康（dormicum) (2ml/kg) ’才酉τ大乳且將腦内引導管（CMA/12 )立體定向植入腦中， 32 200848411 曰在將透析探針尖端定位於腹側海馬體中（座標：前囪後 5.6 mm 側向-5·0 mm，硬腦脊膜腹側7_〇 mm )或前額葉 皮吳中（座標：前囪前3·2 mm，側向〇.8 mm，硬腦脊膜 腹側4.0 mm )。基礎螺栓及丙烯酸骨水泥用於固定引導管。 由直腸探針監測動物之體溫且將其維持於37°C下。使大鼠 自手術恢復2天，單獨圈養於籠中。實驗當天，經引導管 插入微透析探針（CMA/12，直徑0.5 mm，長度3 mm)。 探針經由雙通道轉環（dual channel swivel)連接至微 注射泵。在將探針插入腦中前不久開始用經過濾之林格氏

液（Ringer solution) ( 145 mm NaCn，3 mM KCn，1 mM

MgCl2 ， 1·2 mM CaCl2 ，含有 〇·5 μΜ 新斯的明 (neostigmine))灌注微透析探針，且以1 之恆定 μ動速率持績貫驗之持續時間。穩定18〇㈤比後，開始實 驗。母隔20 min收集透析液。實驗後，犧牲動物，摘出其 月自’冷；東且切片以供探針置放驗證（ verification) ° 將化合物溶解於10%HPbetaCD*且經皮下注射（25_ 10 mg/kg)。劑里表不為毫克鹽/公斤體重。以2 5 m1/kg 之體積投予化合物。 透析液乙醢膽驗分析 藉助於HPLC以雷务與#、& 电化予偵測使用由1 00 mM磷酸氫二 納、2 · 0 mM辛烧石黃酸、〇 …—

υ·5 mM氟化四甲基銨及0·005% MB (ESA) ( pH 8.0 ) 4a ^ ^ ^ ^ 、、成之移動相來分析透析液中乙醯膽 驗（ACh )之濃度。含右經“ 有、4固疋之膽鹼氧化酶之柱前酶反 33 200848411 -應器（ΜΑ)除去注射樣本（10 μ1)中之膽鹼，隨後在分 析柱（ESA ACH-25 0 )上分離 ACh;流動速率·· 〇 35 ml/min， 溫度：35°C。分析柱之後，樣本穿過含有經固定之乙醯膽 鹼酯酶及膽鹼氧化酶之柱後固相反應器（ESA )。後者反 應器使ACh轉化成膽鹼且隨後膽鹼轉化成甜菜鹼及h2〇2。 藉由使用翻電極（分析池：ESA，型號5〇4〇)電化學偵測 後者。 數據呈現 在單次注射實驗中，投予化合物之前即刻3個連續ACh 樣本之平均值作為各個實驗之基礎水平且將數據轉化成基 礎水平之百分率（平均基礎注射前值標準化至1〇〇%)。 . 結果 化合物顯著增加大鼠前額葉皮質及腹側海馬體中ACh 之細胞外含量·參見圖19a及圖19b。 ~每例———太亂之情景恐懼制約（contextual fear conditioning ) f L 在本實驗中所投予之化合物為l-[2-(2,4-二甲基苯硫基） 苯基]哌啡HBr鹽。 吾人已研究化合物對大鼠之情景恐懼制約之獲得 (acquisition )、鞏固（c〇ns〇iidation )及回想（recail ) 的影響。在恐懼制約範例中，動物學習將中性環境（neutral environment)(情景，訓練室，cs )與厭惡經歷（averSive experience )(足底電擊，us )相關聯。再次暴露於訓練 至期間’動物表現僵滞行為（freezing behaviour)，將其 34 200848411 作為恐懼相關記憶之直接指標[户αν/ον J. 5ζ·ϋ/. 15 J77-7S2, 7刈0]。已充分研究情景恐懼制約之神經解剖學且 若干研究已證實海馬體及扁桃體為形成此記憶所必需 [Hippocampus, 11? 8-175 2001 ； J. Neurosci., 19, 1106-1114 1999 ; ^/ζαν· 106，274-285，1992]。 動物與藥物 使用來自查爾斯河實驗室（Charles RWer Laboratories )之成年雄性斯普拉_道來大鼠（訓練時重 250-300 g)，在12小時光照/黑暗週期下每個籠子圈養兩 隻。食物及水隨意取用。到達後丨週使用大鼠。將化合物 溶解於10% HPbetaCD中且經皮下注射。以2·5 ml/kg之體 積投予藥物。 裝置 在置於隔離室中並連接至通風系統之隔音室（3〇 χ2〇 χ 4〇cm)中進行訓練及測試。由白光（6〇瓦特）提供照明。 隔音室之地板由附著至電擊產生器之金屬#格組成。訓練 及測試前’用70%乙醇溶液清潔腔室。用視訊相機觀察並 記錄訓練時期之行為以用於離線分析。 獲得與保持（retention )測試 獲得期間，使動物自由探索新環境歷時！ _適庫時 段，其與經由可起電柵格地板之一次不可避免之足底電擊 (非制約刺激，US)共同終止。足底電擊持續時間為2 s :強度為〇·75 mA。非制約刺激（us)之後動物在制約腔 室中再停留60 s。頭58 s期間對僵滞行為記分（電擊前獲 35 200848411 仔/ K驗者對各組盲測）以確定對情景之基線僵滞反應。 d于、、、σ束日才’輕輕移出動物且置於其飼養籠中。24 h後， 將相同動物再引入訓練情景（恐懼制約室）且進行2扭比 保持测忒。在此時段期間，不施加足底電擊。整個測試時 &期間對僵滯行為記分（其中實驗者對各組盲測），且呈 現為總測試時段之百分數。 結果與討論 化曰物對大鼠之情景恐懼認知（c〇ntextual仏以 cognition )之影響 關於（1)獲得（獲得前施加藥物，圖2〇) 、〇〇兮己 憶回想（測試前施加藥物，圖2丨）及（丨丨丨）鞏固（獲得後 即刻施加藥物，圖22 )研究化合物對大鼠之情景恐懼制約 的影響。在第一組實驗中，於獲得時期前1 h投予化合物 (1、5及10 mg/kg)。圖20描繪訓練期間（足底電擊前 58 s)僵滞行為之獲得及之後24小時之保持測試。觀測到 以下發現： - 在所測試之任何劑量下化合物不影響提供足底電擊之 前的基線僵滞行為。 -5 mg/kg之化合物在獲得後24小時、在保持測試期間 有增加僵滞所花費之時間的趨勢（39.24 ± 13.76%，n _ 6 ;對比媒劑處理之動物中，24.30 ± 4·40〇/〇，n =16) " 10 mg/kg之化合物在獲得後24小時、在保持測★式期 間顯著增加僵滯所花費之時間（52.15 士 5.68%，n 〇 · 對比媒劑處理之動物中，24·3〇 ± 4.40%，η =，， 36 200848411 ρ<0·01)。 如圖2 0所述之恐懼制約模型為文獻中對於研究學習及 記憶所述之標準程序。為進一步闡明此藥物對記憶回想之 敏銳影響，保持測試前1小時施用化合物（5、i 〇及Μ mg/kg )。觀測到化合物在5 mg/kg下在記憶測試期間抑制 僵滯行為表現（12.86 ± 3_5 7。/。，n = 9 ;對比媒劑處理之動 物中’33.61士4.29%’11=13’口<〇.〇5)(圖21)〇

如上所述，化合物本身不影響非制約刺激（us )開始 之前的基線僵滞行為（圖20)，由此最合理之假設為，圖 21中所觀測到之作用係歸因於抗焦慮作用。經由僵滯行為 一一種由具有潛在抗焦慮作用之化合物所減少之反應，評 估經制約記憶。本實驗證實記憶回想前迅速給予之化合物 具有抗焦慮功效，因而圖20所示之僵滯增加不太可能歸 因於化合物之致焦慮作用。 為了強化化合物並非為致焦慮性而是具有促認知 (pr〇-C〇gnitive )潛力之觀點，獲得時期後投予$、丨〇及2〇 mg/kg之化合物。因此，在本組實驗中，該化合物既不在 獲得期間亦不在整個保持測試中裳載（。❿⑽⑷。在此， 觀測到5 mg/kg之化合物在獲得時期㈣小時、在保持測 试期間顯著增強僵滯所花費之時間（45·58 ± 4·5〇%，. 對比媒劑處理之動物中，25.26 ± 3 57%，n = 19，p<Q,Q5 >。 在再次暴露於情景期間僵滯所花費之時間的百分率已描述 為恐懼相關記憶之指標[/Wgv j制批15, mm 1980]，與媒劑處理之動物相比時其在化合物處理之大鼠中 37 200848411 得以增強（圖20及圖2丨）。總之，數據顯示化合物增強 情景記憶。 在慢性壓迫性神經指傷握刑中之 作用 在慢性壓迫性損傷模型中評估化合物I [户以〃，33, 87_ 107, 1988]。此神經痛模型包括在大鼠之一條坐骨神經周圍 施加四個鬆散結紮歷時一段時間來形成痛覺過敏與異常疼 痛（allodynia)。以熱刺激後縮爪之時間來量測本測試中 測試化合物之作用。7.9 mg/kg之化合物I ( HBr鹽）（經 皮下注射，60分鐘）在熱刺激後產生顯著之劑量依賴性縮 爪潛伏期。此等數據（參見圖26 )證實化合物j具有類止 痛（analgesic-like)作用。 【圖式簡單說明】 圖1顯示化合物I之結晶基質之XRPD。 圖2顯示化合物I之氫溴酸鹽之α形態之XRPD。 圖3顯示化合物I之氫溴酸鹽之β形態之。 圖4顯示化合物I之氫溴酸鹽之γ形態之xrpd。 圖5顯示化合物I之氫溴酸鹽之半水合物之。 圖6顯示化合物I之氫溴酸鹽之乙酸乙酯溶劑合物與 α形態之混合物的XRPD。 圖7顯示化合物I之鹽酸鹽之xrpd。 圖8顯示化合物I之鹽酸鹽之單水合物之xrpd。 圖9顯示化合物I之甲績酸鹽之xrpd。 38 200848411 - 圖1 〇顯示化合物I之反丁烯二酸鹽之XRPD。 圖1 1顯示化合物I之順丁烯二酸鹽之XRPD。 圖12顯示化合物ϊ之内消旋酒石酸鹽之xrpd。 圖13顯示化合物I之L-( + )-酒石酸鹽之XRPD。 圖14顯示化合物I之〇-(·)-酒石酸鹽之XRPD。 圖1 5顯示化合物I之硫酸鹽之xrpd。 圖1 6顯示化合物I之磷酸鹽之xrpd。 圖1 7顯示化合物I之硝酸鹽之XRPD。 / v 圖18顯示化合物Ϊ在皮内福馬林（f〇rmalin )測試中 之作用。X軸顯示所投予之化合物之量；γ軸顯示舔爪所 序匕費之日t間量（sec )。圖1 8a顯示〇_5分鐘時段内之反應； ' 圖18b顯示20_3〇分鐘時段内之反應。 圖19a顯示投予^[2-(2,4-二甲基苯硫基）苯基]哌畊 HBr鹽後，自由移動大鼠之前額葉皮質中之細胞外乙醯膽 驗含量。 ( 圖19b顯示投予1-[2-(2,4-二甲基苯硫基）苯基]哌畊 HBr鹽後，自由移動大鼠之腹側海馬體中之細胞外乙醯膽 驗含量。 圖20顯示獲得前60分鐘給予時卜^·^〆-二甲基苯硫 基）苯基]派啡HBr鹽對斯普拉-道來大鼠（Sprague-Dawiey rat)之情景恐懼制約的影響。在足底電擊非制約刺激（us ) 前58秒適應時段期間對僵滞行為記分（電擊前獲得）（白 條）。訓練後24小時量測僵滯行為（保持測試）（黑條）。 圖21顯不保持測試前！小時給予時二甲基 39 200848411 鼠之情景恐懼制 如5 8秒期間對 之4小時量測僵 苯硫基）苯基]哌畊HBr鹽對斯普拉-道來大 約的影響。在足底電擊非制約刺激（us) 僵滯行為記分（獲得）（白條）。訓練後 滯行為（保持測試）（黑條）。 圖22顯示獲得後即刻給予時1-[2_(2，扣二甲美苯硫美 苯基]，撕鹽對斯普拉-道來大鼠之情景恐懼制:土影 響。在足底電擊非制約刺激（us)前58争少期間對僵滯行

為記分（電擊前獲得）（白條）。訓練後、時量測僵 滯行為（保持測試）（黑條）。 一 圖23顯示經6週對於安慰劑、5mg及1〇叫化合物工 (HBr鹽）之HAM-D評定項目4 (失眠症早 各組有約UH)名患者。 " 圖24顯示經6週對於安慰劑、5mg& 1〇mg化合物 (HBr鹽）之HAM_D評定項目5 (失眠症中期）的變化。 各組有約100名患者。 圖25顯示經6週對於安慰劑、5 mg及1〇 mg化合物] (HBr鹽）之HAM·!)評定項目6 (失眠症晚期）的變化。 各組有約1 〇 〇名患者。 圖26顯示化合物Ϊ對大鼠慢性壓迫性損傷模型之縮爪 臨限值的影響。 【主要元件符號說明】

Claims (1)

1. 200848411 十、申請專利範圍： 1 · 一種治療疼痛或抑鬱之殘留症狀之醫藥組成物，該 組成物包含1-[2-(2,4-二曱基苯硫基）苯基]哌畊及其醫藥學 上可接受之酸加成鹽（化合物I)。 2·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中化合物ϊ 為HBr酸加成鹽。 3·如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該HBr 酸加成鹽為在6.89、9.73、13.78及14.62(。20)處具有XRDP 反射之結晶。 4·如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該HBr 酸加成鹽具有如圖3所描繪之XRPD。 5 _如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之醫藥組 成物，其中化合物I係以約1 _2〇 mg之日劑量投予。 6·—種1-[2-(2,4-二甲基苯硫基）苯基]哌畊及其醫藥學 上可接受之酸加成鹽（化合物I )之用途，其係用於製造 治療疼痛或抑鬱之殘留症狀之藥物。 ?·如申請專利範圍第6項之用途，其中化合物I為HBr 酸加成鹽。 •78 及 14.62 (°2Θ)處具有 XRDP 反 8·如申明專利範圍帛7項之用途，其中該HBr酸加成 鹽為在 6.89、9.73、I] 射之結晶。 9 ·如申請專利範_ 才4祀阁弟8項之用途，其中該HBr酸加成 鹽具有如圖3所描繪之XRpD。 10·如申請專利翦衛> J耗圍苐6項至第9項中任一項之用途， 41 200848411 - 其中該藥物意欲以約1 - 2 0 m g之日劑量投予。 11. 一種1-[2-(2,4-二甲基苯硫基）苯基]哌啡及其醫藥學 上可接受之酸加成鹽（化合物I )，其係用於治療疼痛或 抑鬱之殘留症狀。 12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中化合物I 為HBr酸加成鹽。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中該HBr酸 加成鹽為在 6.89、9.73、13.78 及 14.62 ( °2Θ)處具有 XRDP ί 反射之結晶。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中該HBr酸 加成鹽具有如圖3所描繪之XRPD。 • 15.如申請專利範圍第11項至第14項中任一項之化合 物，其中該化合物係以約1-20 mg之日劑量投予。 十一、圖式： ί 如次頁 42