JPH0368547A - フエニルアルキン酸エステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 り象圭り剋里発里 本発明はフェニルアルキン酸エステルに関する。

ざらに詳しくは、 ）β１受容体遮断作用を有する、一般式（式中、すべて
の記号は、後記と同じ意味を表わす。） で示されるフェニルアルキン酸エステル、１１〉それら
の製造方法および １ｉｉ）それらを含有するβ１−アドレナリン受容体遮
断剤に関する。

及里二且旦 交換神経刺激に反応する組繊細胞の表面には、アドレナ
リン受容体があり、これにはαとβの２種類が存在する
。α受容体を介する反応は一般的に興奮反応であり、平
滑筋や血管の収縮を起こす。

一方、β１受容体刺激によってひき起こされる心臓の反
応は、心拍数、収縮力、自動性などの増加といった興奮
反応であり、β２受容体刺激は、気管平滑筋、腸管平滑
筋、子宮筋などの平滑筋の弛緩や血管の拡張を起こす。

従って、β１受容体のみを選択的に遮断すると、心臓に
対して抑制的に働き、例えば心拍数の減少、収縮力の減
弱、自動性の減退、心拍出量の減少などの生理的変化が
生じる。このような薬理作用により、β１受容体遮断剤
は、心筋自体の酸素消費量を極力低下させる必要がある
疾患、すなわち狭心症、心筋砂室、心不全あるいは高血
圧や不整脈等の治療に有用である。

［従来の技術］ 前項の目的を達成するために、従来から多種多様のβ１
遮断剤が開発されている。その大部分は、３−アリール
オキシ−２−ヒドロキシプロピルアミンを基本骨格とし
て有する化合物群であり、すでにいくつかの化合物で実
用化されている。

また最近では、β１受容体に対する選択性の高い誘導体
や短時間作用型の誘導体の開発が盛んである。

従来の化合物はβ１受容体を遮断すると同時に、弱いな
がらもβ２受容体を遮断し、気道抵抗が増して気管支喘
息が生じることがあるからである。

また短時間作用型であることは、効果のコントロールが
容易であるという特徴を有する。例えば、急性の心筋梗
塞患者にβ１遮断剤を投与することは心筋の酸素消費を
減少させ、壊死部の拡大を防止する点で非常に有用であ
るが、回復後も引き続きβ１遮断効果が持続すると、必
要以上に心機能が抑制され、生命が危険な状態にざらさ
れる。このような場合にはβ１遮断効果がすばやく除去
されることが望ましい。

β１受容体に対する選択性が高く、短時間作用型の誘導
体としては、 （１）特開昭５７−２４３３５号に、一般式（式中、Ｒ
ｌａはイソプロピルおよび第３級ブチルからなる群中よ
り選ばれ、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれ別々に水素で
あり、 Ｒ５ａは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
ルおよび低級アルコキシからなる群中より選ばれ、 Ｒ４ａはアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキ
ル、フェニル、アリールアルキルおよびヒドロキシアル
キルからなる群中より選ばれ、そしてｎａは整数１また
は２である）の化合物が開示されており、 （２）特表昭５７−５０２１２３号に、一般式（式中、
Ｒｂは低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキルカルボキシメチル、低級アリールカ
ルボキシメチル、低級ハロアルキル、アリールまたはア
ルアルキルであり、ｎｂはＯ〜約１０の整数であり、 ｘｂは１〜３の整数であり、ただしｘｂが１より大きい
場合には、Ｒｂ−０−Ｃ−（０日２）。ｂ−基は同じで
あっても異なっていてもよく、 Ａｒｂは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、アセトアミド、アミノ
、ニトロ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級ヒド
ロキシアルキルまたはシアノで置換された芳香族または
未置換の芳香族であり、 Ｒｌｂは低級アルキルまたはアルアルキルである。）の
化合物が開示されており、 （３）特開昭５８−５０１７２５号に、一般式（式中、
Ｒｌｃは低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、低級アルキルカルボキシメチ
ル、アリールカルボキシメチル、アリールまたはアラル
キルであり、Ａｏは結合、低級アルキレンまたは低級ア
ルケニレンであり、 Ｘ　は１または２であり、ただしＸ。が１より大きいと
きにはＲｌｏ−ＱＣ−ＡＣ−基の各々のものは等しいか
または異なったものであり、 Ａｒｃは複素環、未置換芳香族または低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、アセトアミド、アミン、ニトロ、低級アルキルア
ミノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキルあるいはシ
アノで置換された芳香族であり、 Ｗｏは炭素数１ Ｂ　は−ＮＲ２ ＮＲ２ ＮＲ２ ＮＲ２ ＮＲ２ 〜１０のアルキレンであり、 ＣＯＲ３、 Ｃ０ＮＲ３′Ｒ４， ５Ｏ２Ｒ３， ５ｏ２ＮＲ３Ｒ４、または ＣＯＯＲ５であり、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々水素、アルキル、
アルコキシアルキル、アルコキシアリール、シクロアル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリ
ールまたはアラルキルであり、但し、Ｂｃが−ＮＲ２Ｓ
Ｏ２Ｒ３または−ＮＲ２ＧＯＯＲ５であるときＲ３およ
びＲ５は水素ではなく、あるいはＲ３とＲ４がＮと一緒
で５から７員までの複素環基を形成しうる）の化合物が
開示されている。

［目的］ 本発明者らは、作用時間の短いβ１受容体に対する遮断
効果を有する化合物を見い出すべく鋭意検討を重ねた結
果、前記先行技術化合物群においてベンゼン環とカルボ
ン酸エステルの間のアルキレンまたはアルケニレン基を
アルキニレン基で変換することにより、目的が達成され
ることを見い出し、本発明を完成した。この部位におい
てのアルキニレン基の導入は、当技術分野ではこれまで
全く試みられたことがない。ざらに本発明化合物群の一
部は、（１）β１受容体の遮断効果、（２）β１受容体
への選択性および（３）作用時間の短さの点で前記先行
技術化合物群より優れていることが確認された。

発明の開示 本発明は、 〉一般式 （式中、Ｒ１は水素原子、４〜１０員の単環または２環
の飽和あるいは不飽和のｉ）Ｎ原子だけを含み、その数
が１個または２個であるヘテロ環、〉Ｎ原子とＳ原子を
含み、それらの合計数が２個または３個であるヘテロ環
、または１ｉｉ）３原子だけを含み、その数が１個また
は２個であるヘテロ環を表わし、Ｒ２がＨ原子を表わす
か、Ｒ１とＲ２は隣接するＮ原子と一緒になって４〜７
員の単環の飽和あるいは不飽和のｉ）Ｎ原子だけを含み
、その数が１個または２個であるヘテロ環、またはｉｉ
）　Ｎ原子とＯ原子を含み、それらの合計数が２個また
は３個であるヘテロ環を表わし、 Ｒ１およびＲ１とＲ２が隣接するＮ原子と一緒になって
表わす基が表わすヘテロ環は炭素数１〜４のアルキル基
または炭素数２〜４のアシル基１個で置換されていても
よく、Ｒ３はＮ原子または炭素数１〜４のアルキル基を
表わし、Ｒ４はＮ原子、ハロゲン、トリハロメチル、炭
素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ、シアン、ニト
ロまたはニトロキシ基を表わし、 Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数４〜７のシク
ロアルキル、炭素数２〜５のアルケニルまたはアルキニ
ル、アルキル部分の炭素数が１〜５であるアルコキシカ
ルボニルメチル、アリール部分の炭素数が６〜８である
アリールオキシカルボニルメチル、炭素数１〜５のハロ
アルキル、炭素数６〜１０のアリール、アルキル部分の
炭素数が１〜５であり、かつアリール部分の炭素数が５
〜１０の単環または２環の炭素環または複素環であるア
ルアルキル、炭素数１〜７のヒドロキシ表わし、 子と一緒になってシクロペンタン環またはシクロヘキサ
ン環を表わす。） で示されるフェニルアルキン酸エステル、またはその酸
付加塩、 ｉｉ）それらの製造方法、および １ｉｉ）それらを含有するβ１−アドレナリン受容体遮
断剤に関する。

本明細書において、Ｎ原子、Ｎ原子、Ｓ原子および０原
子とは、それぞれ水素原子、窒素原子、硫黄原子および
酸素原子のことであり、ハロゲン原子とはフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。

一般式（Ｉ＞中、Ｒ１が表わす、４〜１０員の単環又は
２環の飽和あるいは不飽和の、窒素原子だけを含み、そ
の数が１個または２個であるヘテロ環とは、例えばビロ
ール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジ
ン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドー
ル、インドリジン、キノリン、イソキノリン、キノリジ
ン、インダゾール、キナゾリン、シンノリン、キノキサ
リン、フタラジン、ベンジミダゾール環およびこれらの
一部または全部が飽和している環である。

一般式（Ｉ＞中、Ｒ１が表わす４〜１０員の単環または
２環の飽和あるいは不飽和の、窒素原子と硫黄原子を含
み、それらの合計数が２個または３個であるヘテロ環と
は、例えばチアゾール、イソチアゾール、チアジアゾリ
ン、ベンゾチアゾール環およびそれらの一部または全部
が飽和している環である。

一般式（Ｉ＞中、Ｒ１が表わす４〜１０員の単環または
２環の飽和あるいは不飽和の、硫黄原子だけを含みその
数が１個または２個であるヘテロ環とは、例えばチオフ
ェン、ベンゾチオフェン、１．４−ジチアナフタレン環
およびこれらの一部または全部が飽和している環である
。

一般式（Ｉ＞中、Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒
になって表わす基が表わす４〜７員の単環の飽和あるい
は不飽和の、窒素原子だけを含み、その数が１個または
２個であるヘテロ環とは、例えばピロール、イミダゾー
ル、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、
ピラジン環およびこれらの一部または全部が飽和してい
る環、例えばピペラジン環である。

一般式（Ｉ＞中、Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒
になって表わす基が表わす４〜７員の単環の飽和あるい
は不飽和の、窒素原子と酸素原子を含み、それらの合計
数が２個または３個であるヘテロ環とは、例えばオキサ
ゾール、イソオキサゾール、フラザン環およびこれらの
一部または全部が飽和している環およびモルフォリン環
である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ１とＲ２が隣接する窒素
原子と一緒になって表わす基が表わすヘテロ環の置換基
である炭素数１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル
、プロピル、ブチル基およびこれらの異性体基であり、
炭素数２〜４のアシル基とはアセチル、プロピオニル、
ブチリルおよびこれらの異性体基である。これらのへテ
ロ環は無置換でも好ましい。

一般式（Ｉ＞中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が表わす炭素数
１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、
ブチル基およびこれらの異性体基である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ４が表わすトリへロメチル基とは、
トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメ
チル、トリヨードメチル基であり、炭素数１〜４のアル
コキシ基とは、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポ
キシ基およびこれらの異性体基である。

一般式（Ｉ＞中、Ｒ５が表わす炭素数１〜１０のアルキ
ル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基
およびこれらの異性体基であり、炭素数４〜７のシクロ
アルキル基とはシクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチル基であり、炭素数２〜５
のアルケニル基とは、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル基およびこれらの異性体基の基中に二重結合を１．
２または３個含んだ基であり、炭素数２〜５のアルキニ
ル基とは、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基およ
びこれらの異性体基の基中に三重結合を１または２個含
んだ基であり、炭素数１〜５のハロアルキル基とは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基およびこ
れらの異性体基の基中の１．２または３個の水素原子の
かわりにハロゲン原子が置換した基であり、炭素数６〜
１０のアリールとは、例えばフェニルおよび１−ナフチ
ルであり、炭素数１〜７のヒドロキシアルキルとは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
、ヘプチル基およびこれらの異性体基の基中の１．２ま
たは３個の水素原子のかわりに水酸基が置換した基であ
り、アルキル部分の炭素数が１〜５であるアルコキシカ
ルボニルメチルとは、メトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチル ル キシカルボニルメチル基およびこれらの異性体基であり
、アリール部分の炭素数が６〜８であるアリールオキシ
カルボニルメチルとは、例えばフェノキシカルボニルメ
チル基である。

一般式（Ｉ＞中、Ｒ５が表わすアルアルキル基中の炭素
数１〜５のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル
、ブチル、ペンチル基およびこれら異性体基であり、炭
素数が５〜１０の単環または２環の炭素環とは、一部あ
るいは全部が飽和していてもよい芳香族環であり、例え
ば、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アズレン環およ
びこれらの一部または全部が飽和している環が挙げられ
、炭素数が５〜１０の単環または２環の複素環とは、一
部あるいは全部が飽和していてもよい複素環であり、例
えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン
、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン環が挙げられ
る。好ましいＲ５は炭素数１〜４のアルキル基および２
，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル基で
ある。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを
すべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基に
は直鎖のもの、分岐鎖のものが含まれる。また、分枝鎖
のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在に
より生ずる異性体も含まれる。

放任剋塵 一般式（１）で示される本発明化合物は、公知の方法で
相当する酸付加塩に変換される。塩は、毒性のない、水
溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような
無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸
塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が
挙げられる。好ましくは、塩酸塩である。

本　日イ４物の製造　法 一般式（Ｉ＞で示される本発明化合物は、一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〉 で示される化合物と一般式 〈式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〉 で示される化合物を反応させ、Ｎ−アルキル化すること
により製造することができる。

Ｎ−アルキル化反応は公知であり、例えば不活性有機溶
媒（ジエチルエーテル、エタノール、イソプロピルアル
コール、ＴＨＦ、ＤＭＦ等）中、行なわれる。

一般式（ｎ）で示される化合物は、次の反応工程式（Ａ
）で示される経路で、一般式（ＩＩＩ）で示される化合
物は、次の反応行程式（Ｂ）で示される経路で、製造す
ることができる。

２工 （式中、丁目Ｐはテトロヒドロピラン−２−イル基を表
わし、ｐ−Ｔｓｏ口はｐ−トルエンスルホン酸を表わし
、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表わし、その他の記
号は前記と同じ意味を表わす。） 本発明における出発物質および各試薬は、それ自体公知
であるかまたは公知の方法により製造することができる
。

本明細書中の各反応において反応生成物は通常の精製手
段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲ
ルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラム
クロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により
精製することができる。精製は各反応ごとに行なっても
よいし、いくつかの反応終了後行なってもよい。

発明イ合物の薬理活性 本発明化合物のβ１受容体における遮断効果は以下に述
べるスクリーニング系により確認された。

イソブロテレロノール（β−作　薬）によって誘された
犬の　脈に対する抑制　果 実験方法： バルビタール（３００ｍ３／に’Ｊ、　ｉｐ）で麻酔し
た犬の大腿動脈にカニユーレを挿入し、そこからひずみ
圧アンプ、タコメーターを介して血圧、心拍数を記録し
た。

まずイソプロテレノール（０，１〜０．３μ９／に！Ｊ
。

ｉｖ）を約１０分間隔で投与し、イソプロテレノールに
よる頻脈が安定した時をプレ時点とした。次に本発明化
合物（１〜３０μｇ／Ｉｙ／ｍｉｎ　、　１ｖｉｎｒｕ
ｓｉｏｎ）を３０分間投与し、注入中および投与後に経
時的にイソプロテレノール（０，１〜０．３μｇ／Ｋｇ
、　ｉｖ）を投与し頻脈を誘発した。本発明化合物の頻
脈に対する抑制効果を下記式に従って算出し、次表■に
示すような結果を得た。

抑制率（％）＝（△ＲＯ−△Ｒａ）／△Ｒ０ΔＲＯ：プ
レ時点におけるイソプルテレノール投与後の投与前に対
する心拍数の増加数、△Ｒａ：Ｒａ：本発明化合物投与
後間定期間経過後るインプロテレノール投与後の投与前
に対する心拍数の増加数。

合　のβ−４容　　所動　における心臓実験方法： モルモットを頭部殴打により気絶させ、頚部より放血致
死させた。すばやく心臓、気管を摘出し、氷冷したタレ
プスーヘンセライト（ＫｒｅｂＳ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ
　）栄養液（以下、クレブス液と略記する。）中に浸し
た。心臓より右心房を取り出して、タレブス液中３７℃
で０．５ｇの負荷をかけて懸垂した（Ｃｏ　２：０２＝
５　：９５の通気を行なった。）。薬物投与まで約１時
間安定化させた。

一方、気管は短冊状に切り出し、右心房同様に０．５９
の負荷をかけて懸垂した。安定したら本発明化合物もし
くはビークルを添加し、１時間後イソプロテレノール（
１０”Ｍ〜１０−４Ｍ）を累積添加し、イソプロテレノ
ール添加前に対する心拍数の増加率（右心房の場合〉あ
るいは張力の減少率（気管の場合）に関する用量反応曲
線を作成した。ビークルコントロールとの比較により本
発明化合物の投与時のＰＡ２値、さらに心臓選択性を求
めた。

鼻塁 一方、本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医
薬として使用するために十分安全であると判断できる。

毘皇員き史渣浬 薬理実験結果で明らかなように、一般式（Ｉ）で示され
る本発明化合物は、β１受容体に対して選択性のある、
かつ作用時間の短い遮断作用を有しているので、哺乳動
物、特にヒトにおいて心臓血管系の疾患、例えば不整脈
、狭心症等の予防および／または治療に有用である。

一般式（１）で示される本発明化合物、その非毒性の酸
付加塩またはその水和物を上記の目的で用いるには、通
常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投
与される。

投与量は、年齢、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、例えば１時間当り体重Ｉ　Ｋｇ当り
約０．００１〜約１ｏｏｍｙの投与量が一般に使用され
、好ましくは時間当り体重１　Ｋｇについて約０．１〜
約１０ｍｇの範囲である。

もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変
動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあ
るし、また範囲を越えて必要な場合もある。

本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体
組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与
のための注射剤、外用剤、型剤等として用いられる。

経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。

カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセル
が含まれる。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−膜内に用いられる不活性な希釈剤（水、エタノ
ール等）を含んでいてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または
非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される
外用液剤、軟膏、塗布剤のような外用剤、直腸内投与の
ための型剤およびペッサリー等が含まれる。

良亙鯉旦圭斐失厘１ 以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されるいるカ
ッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示
し、割合は体積比を表わす。

特別な記載がない場合、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定して
いる。

参考例１ ４−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシフェニル
アセチレン ０日 （ブロモメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド
（２１，３ｇ＞をアルゴン雰囲気下、丁目Ｆ　（２００
ｔ７）に溶解させた。その溶液を一７８℃に冷却した。

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０，９ｇ）をその溶
液に加えた。３０分後、約１０分かけて１−ホルミル−
４−（テトラヒドロビラン−２−イル）オキシベンゼン
（３，３５ｇ＞のＴＨＦ　（８０ｄ）溶液を滴下した。

その混合液を２時間攪拌した。反応液の温度を室温にま
で上げて、ざらに２時間攪拌した。

反応液に水を加え、エーテルを用いて抽出した。抽出液
を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ
ゲル２５ｇ、Ａｃ０Ｅｔ　：　ｎ−ヘキサン＝３：７：
次にＹＭＣゲル３００９． ０口２Ｃｆ１２　：ｎ−ヘキサン＝２　：　８→４　：
　６−ＡＣＯＥｔ：ｎ−ヘキサン＝３　：　１７）で精
製し、次の物性値を有する標題化合物（２，４２９）を
得た。

ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ　：　ｎ−ヘキサン＝２　：　８）
：Ｒｆ＝　０．８２　： ＭＳ　　ｍ／ｚ：２０２，１８５，１７４，１１９．８
９，８５゜参考例２ ３−（４−ヒドロキシフェニル〉プロピノイック　アシ
ッド ４−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシフェニル
アセチレン（参考例１で製造した。２．４２ｇ）をアル
ゴン雰囲気下、ＴＨＦ　（１５０ｄ＞に溶解させた。そ
の溶液に、−７８°Ｃに冷却した後ブチルリチウム（１
４，４ｍｍｏ、Ｑ　）を加えた。１０分後、その溶液に
ドライアイス（９ｇ）を加え、それから１５分後室温に
まで昇温し、４０分間攪拌した。反応液にＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液（１００ｄ）を加え、エーテルで洗浄し
、塩酸を加えて水層を酸性にし、エーテルを用いて抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノール（３
０ｄ）に溶解させた。その溶液にｐ−トルエンスルホン
酸（５０ｍｇ）を加え、その混合液を３時間攪拌した。

反応液を減圧濃縮した。残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液でアルカリ性にし、エーテルで洗浄した後、塩酸
を加えて水層を酸性にし、エーテルを用いて抽出した。

抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、次の物性値を有す
る標題化合物（１，５９９）を得た。

ＴＬＣ（０口２田２　：１口「二〇−３　Ｃ００Ｈ＝２
０：２：１）：Ｒｆ　　Ｏ，１８：ＭＳ　　ｍ／Ｚ　：
　１６２，１４５，１３４，１１８，８９，６９゜参考
例３ メチル　３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピノエー
ト ＭＳ　　ｍ／ｚ：１７６．１４５，１１８，８９，８３
゜参考例４ メチル　３−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フ
ェニル］プロピノエート カルボンＭ（参考例２で製造した。１．５６ｇ）をエタ
ノール（８０ｍ）に溶解させた。その溶液に、水酸化カ
リウム（ｏ、ｓａｇ＞を加えた。溶液を２時間攪拌した
後、減圧濃縮した。残留物に、ＤＭＳＯ（８０ｄ＞　、
ヨウ化メチル（１４４ｍｍｏｎ　）を加えた後、３５°
Ｃで３時間半攪拌した。

反応液に水を加えてエーテルを用いて抽出した。

抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮し、次の物性値を有する標題化合物（１，５２ｇ
＞を得た。

ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ　：　ｎ−ヘキサン＝３：７）：Ｒ
ｆ　　Ｏ，３８： メチルエステル（参考例３で製造した。１．５２ｇ）、
エビブロモヒドリン（２１，６ｍｍｏ、ｆ！　）　、炭
酸カリウム（３，５８ｇ）およびアセトン（２！Ｍ）の
混合物を還流させながら一昼夜攪拌した。反応液に水を
加えた後、エーテルを用いて抽出した。

抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ　：　ｎ−ヘキ
サン＝３：１７→２：８→３：７）で精製し、次の物性
値を有する標題化合物（１，３２７ｇ＞を得た。

ＴＣＬ　（ＡｃＯＥｔ　：　ｎ−ヘキサン＝３：７）：
Ｒｆ　　Ｏ，３４； ＭＳ　　ｍ／ｚ：２３２，２０１，１９２，１７７．１
４５，１１８．８６，８４゜実施例１ メチル　３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（２−モル
ホリノカルボニルアミノエチル〉アミノプロポキシ］フ
ェニルプロピノエートメチルエステル（参考例４で製造
した。１５０ｍ’ｊ）、２−（モルホリノカルボニルア
ミノ）エチルアミン（後記の方法で製造した、２２４Ｉ
ｒｔｇ＞およびイソプロパノール（４Ｉｄ＞の混合物を
３５′°Ｃで一昼夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯロ
二〇日２　ＣＮ２”３：１７−２：８→５：１５＞で精
製し、次の物性値を有する標題化合物（７８■）を得た
。

ＴＣＬ（ＣＨ３０口：Ｃ目２Ｃ，ｌ！２＝２：８〉　：
Ｒｆ　　Ｏ，１０，０，１７； ＭＳ　　ｍ／Ｚ　：　３１８，３００，２８７，２７６
．２６２，１８９，１７６゜１５７、１４３．１２９．
１２５．９９゜前記反応で用いた２−（モルホリノカル
ボニルアミノ）エチルアミンは以下の方法によって製造
した。

Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール（１，４８９９
〉を乾燥クロロホルム（８−１水素化カルシウムで脱水
した後蒸留したもの〉に溶解し、そこへ、乾燥クロロホ
ルム（２ｄ）に溶解したモルホリン（８００■）をかき
まぜながら滴下した。混合物を室温で３０分間かきまぜ
た後、エチレンジアミンの乾燥クロロホルム（１０ｄ＞
溶液に滴下し、室温で２日間かきまぜた。反応混合物を
減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メタノール）で精製し、次の物性値を有する目的
化合物（１，４９ｇ＞を淡黄色オイルとして得た。

ＴＬＣ（Ｈ５ｃ２０Ｃ２Ｈ５：　ｃ、ｌ−１５０Ｈ＝１
　：１）　：Ｒｆ　Ｏ，１１゜ 実施例１（ａ）〜１（ｅ） 相当する出発物質および試薬を用いて参考例１．２．３
および４と同様にして製造したエポキシド化合物を用い
て、実施例１と同様にして、次表■に示す本発明化合物
を得た。

実施例２ メチル　３−　［４−［２−ヒドロキシ−３−（２−モ
ルホリノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキシ］
フェニルプロピノエート・シュウ酸塩 ８３６．７４９，７２１，５７０，５０３゜実施例２（
ａ）〜２（ｅ〉 実施例２（ａ〉〜２（ｅ）で製造した化合物を用いて実
施例２と同様にして次表■に示す本発明化合物を得た。

実施例１で製造したメチルエステル（７５ｍｇ＞を塩化
メチレンとエーテルの混液に懸濁した。懸濁液にシュウ
酸のエーテル溶液を加えて酸性にし、析出した沈澱を濾
取し、次の物性値を有する標題化合物を得た。

ＭＳ　　ｍ／ｚ：３１８，３００，２８７，２７６．２
６２，１８９，１７６゜１５３、１４３．１２９．１２
５．９９　：ＩＲニジ３３３９．２９５５，２２２２．
１７０８．１６０４．１５４２．１５１０゜１４５８、
１４０５．１２５６．１２０６．１１６８．１１１６．
１０３７゜製剤例 以下の各成分を常法により混合した後、打錠して一錠中
に５０ｍ１の活性成分を有する錠剤１００錠を得た。

０メチル　３−　［４−［２−ヒドロキシ−３−（２−
モルホリノカルボニルアミノエチル）アミノプロポキシ
］フェニルプロピノエート・シュウ酸塩　　　　　　　
　　　　　　　・・・・・・・・・５．０ｇ。繊維素グ
リコール酸カルシウム（カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム）　（崩壊剤）・・・・・・・・・０．２ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）・・・０．１ｇ
。微結晶セルロース

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、４〜１０員の単環または２
   環の飽和あるいは不飽和のｉ）Ｎ原子だけを含み、その
   数が１個または２個であるヘテロ環、ｉｉ）Ｎ原子とＳ
   原子を含み、それらの合計数が２個または３個であるヘ
   テロ環、またはｉｉｉ）Ｓ原子だけを含み、その数が１
   個または２個であるヘテロ環を表わし、Ｒ＾２がＨ原子
   を表わすか、Ｒ＾１とＲ＾２は隣接するＮ原子と一緒に
   なつて４〜７員の単環の飽和あるいは不飽和のｉ）Ｎ原
   子だけを含み、その数が１個または２個であるヘテロ環
   、またはｉｉ）Ｎ原子とＯ原子を含み、それらの合計数
   が２個または３個であるヘテロ環を表わし、 Ｒ＾１およびＲ＾１とＲ＾２が隣接するＮ原子と一緒に
   なって表わす基が表わすヘテロ環は炭素数１〜４のアル
   キル基または炭素数２〜４のアシル基１個で置換されて
   いてもよく、Ｒ＾３はＨ原子または炭素数１〜４のアル
   キル基を表わし、Ｒ＾４はＨ原子、ハロゲン、トリハロ
   メチル、炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ、シ
   アノ、ニトロまたはニトロキシ基を表わし、 Ｒ＾５は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数４〜７のシ
   クロアルキル、炭素数２〜５のアルケニルまたはアルキ
   ニル、アルキル部分の炭素数が１〜５であるアルコキシ
   カルボニルメチル、アリール部分の炭素数が６〜８であ
   るアリールオキシカルボニルメチル、炭素数１〜５のハ
   ロアルキル、炭素数６〜１０のアリール、アルキル部分
   の炭素数が１〜５であり、かつアリール部分の炭素数が
   ５〜１０の単環または２環の炭素環または複素環である
   アルアルキル、炭素数１〜７のヒドロキシ▲数式、化学
   式、表等があります▼ アルキルまたは▲数式、化学式、表等があります▼で示
   される基を 表わし、 Ｒ＾６はＨ原子、炭素数１〜４のアルキルまたはフェニ
   ル基を表わし、２個のＲ＾６が隣接する炭素原子と一緒
   になつてシクロペンタン環またはシクロヘキサン環を表
   わす。） で示されるフェニルアルキン酸エステル、またはその酸
   付加塩。