JP6755950B2 - ラクタム化合物誘導体およびその応用 - Google Patents

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Description

本発明は医学分野に関し、特にラクタム化合物誘導体、それからなる医薬組成物、ならびに統合失調症の予防または治療のための薬剤の製造における医薬組成物およびラクタム化合物誘導体の使用に関する。
発明の背景
統合失調症は、あらゆる精神疾患の中で最も深刻かつ最も有害な疾患である。世界的な罹患率は約１〜２％である。統合失調症患者の生涯有病率は０．７〜０．８％であり、これは性別、人種、または社会的限界とは有意に関連していない。一方、統合失調症患者の死亡率は、一般集団より２〜３倍高い。最近の研究によると、中国において精神疾患の社会的負担は他の疾患の中で１位にランクしており、心血管疾患、呼吸器疾患および悪性腫瘍などの疾患を上回っていることが示されている。
統合失調症に対しては主に２種類の薬剤、すなわち、「定型」抗統合失調症薬および「非定型」抗統合失調症薬がある。ドパミンＤ２受容体を遮断する定型抗統合失調症薬（例えば、クロロプロマジンおよびハロペリドール）は、統合失調症の陽性症状に対して優れた治療効果をもたらす。しかし、ドパミンＤ２受容体を強く遮断するために、錐体外路系（ＥＰＳ）反応、遅発性ジスキネジアおよびプロラクチン増加などの副作用が生じる。さらに、統合失調症の陰性症状に対しては効果がない。
クロザピンおよびリスペリドンに代表される非定型抗統合失調症薬は、ドパミン（Ｄ２）受容体だけでなく、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ２Ａ）受容体に対しても強い作用を有する。これらの薬剤は、定型抗統合失調症薬に優る大きな利点をもたらす。統合失調症の陽性症状に対して優れた治療効果をもたらし、錐体外路系反応および遅発性ジスキネジアなどの副作用を大幅に減らし、一部の非定型抗統合失調症薬は陰性症状および認知障害をある程度改善することができる。しかしながら、現在の臨床応用では、総ての非定型抗統合失調症薬が、ＱＴ間隔の延長、高プロラクチン血症などの副作用をさまざまな程度で発現する。従って、統合失調症を効果的に治療でき、かつ副作用の少ない新しい薬剤を見つけることが重要である。
Ｄ２、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２ＡおよびＨ１などの受容体が統合失調症において非常に重要な役割を果たすことが研究から示されている。Ｄ２受容体による作用は、統合失調症の陽性症状の治療に有効な可能性がある。前頭前野の錐体ニューロンおよびＧＡＢＡ介在ニューロンは、５−ヒドロキシトリプタミン受容体５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２Ａを含む。５‐ヒドロキシトリプタミン系は、情動制御、認知行動および作業記憶など前頭前野の機能を調節する上で重要な役割を果たす。５−ＨＴ１Ａは、陰性症状と認知障害を改善できる非定型抗精神病薬による薬物療法の効果と関係している。５−ＨＴ２Ａ受容体は、認知、情動調節や運動制御などさまざまな側面と関係している。５−ＨＴ２Ａ受容体を遮断すると、ドパミンの分泌が正常化することが可能となり抗精神病効果を発揮する。５−ＨＴ７受容体のｍＲＮＡは、末梢組織および中枢神経系に発現し、主に視床、視床下部、大脳皮質、海馬および扁桃体に局在する。この受容体は、体温、生体リズム、睡眠、情動、学習および記憶を調節することができる。５−ＨＴ７受容体は、正常状態および病的状態における中枢神経系の活動の調節に重要であり、精神疾患の治療の重要な標的として利用することができる。一方、統合失調症の治療のための長期投薬中、一部の薬剤は体重増加の副作用を引き起こす傾向がある。これらの副作用はヒスタミンＨ１受容体と密接な関連があることが研究から示されている。
従って、新しい抗統合失調症薬には、複数の受容体と結合し、広範な活性を有し、ＥＰＳおよび体重増加などの副作用が少ないことが望まれる。
一態様において、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される：
〔式中、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＮＨであり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、これは非置換であるか、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ｎは２〜７の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキルであり、前記アルキルは、アルキル、シアノ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１〜５個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキルであり、前記アルキルは、アルキル、シアノ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｐは、ＣＨまたはＮであり；
Ａｒは、式ＩＩ〜ＶＩＩからなる群から選択される基であり：
ＬおよびＭは、独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＯまたはＳであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、１〜５個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキル、または１〜５個の炭素原子を含むアルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシは、アルキル、シアノ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい〕。
もう一つの態様において、医薬組成物がさらに提供され、これは本発明による化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグと、医薬上許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒またはそれらの組合せとを含む。
もう一つの態様において、神経精神疾患、特に統合失調症の予防または治療への使用のための、本発明による化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ、または本発明による医薬組成物が提供される。
神経精神疾患、特に統合失調症の予防または治療の方法もまた提供され、これは、それを必要とする対象に、本発明による化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ、または本発明による医薬組成物を有効な量投与することを含む。
本発明による化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ、または本発明による医薬組成物の、神経精神疾患、特に統合失調症の治療または予防のための薬剤の製造における使用もまた提供される。
発明の具体的説明
定義と一般用語
特に明記しない限り、ここに用いる定義は、以下の通りに適用されなければならない。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表のＣＡＳ版および化学・物理学ハンドブック（第７５版、１９９４年）と合致していなければならない。加えて、有機化学の一般原則については、Thomas Sorrell著「有機化学」、University Science Books出版、ソーサリト：1999年および「March's Advanced Organic Chemistry」Michael B. Smith、Jerry March著、John Wiley & Sons出版、ニューヨーク、２００７年を参照してもよく、ここに参照としてその全体が本明細書に援用される。
本発明で使われる用語「患者」または「対象者」は、人（成人と小児を含む）または他の動物（哺乳類を含む）を意味する。本発明のいくつかの実施例によれば、「患者」または「対象者」は人を意味する。
「任意の」または「任意に（任意選択で、〜いてもよい）」または、「任意に存在する（存在してもよい）」という用語は、その言葉に続いて記述された事象が起こるかもしれないが、必ずしも起こるとは限らない、ということを意味し、その記述は事象または状況が起こる、または、起こらない場合を含む。例えば、「結合が任意に存在する」は存在するかもしれない、または存在しないかもしれない結合を指し、記述は単結合、二重結合または三重結合を含む。
本発明において、用語「置換されていてもよい」は用語「置換されているか非置換である」と置き換えて使用し得る。通常、用語「置換された」は、ある構造の１個または複数の水素原子が、特定の置換基によって置換されていることを意味する。他の態様で記述されない限り、置換されていてもよい基は、基の上の各置換可能な箇所で置換され得る。ある構造の複数の個所が特定の基からなる群から選択される１個または複数の置換基によって置換され得るとき、各箇所は同じであるかまたは異なる置換基によって置換され得る。
特に明記しない限り、ここで使われる記述「（それぞれ）独立に」は広義に理解されるべきである。それは、異なる基において同じシンボルによって示される特定のオプションはお互いに対し影響をしないことを意味し、または、同じ基において同じシンボルによって示される特定のオプションはお互いに影響しないことも意味し得る。
本明細書の章において、本発明の化合物の置換基は、基の種類と範囲によって開示される。これらの基の種類と範囲に属するあらゆる独立した組合せが本発明に含まれるということを特に指摘しておかなければならない。例えば、用語「Ｃ１−５アルキル」は、具体的には独立して開示されたメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキルおよびＣ５アルキルを意味する。
ここで記述される範囲（数字の範囲のような）は、範囲の中のあらゆる値および、それぞれの値によって形成されるあらゆる下位範囲を含み得る。例えば、「ｎは、２〜７の整数である」は、２、３、４、５、６または７、およびこれらの値によって形成されるあらゆる下位範囲、例えば、これに限定されるものではないが、２〜６、２〜５、２〜４、３〜６、３〜５、４〜６など、を含む。
ここで使われる記述「１または複数の」は、１、２、３、４、５、６、７またはそれ以上を意味する。
式Ｉにおいて、破線を含む部分は単結合または二重結合を表し得る。当業者は、化学結合の合理的な選択を考慮し、安定化合物を得るために、単結合または二重結合の場合では、Ｘで示される原子またはラジカルは、１個または複数の水素原子とそれに対応しておよび任意に結合し得ることを容易に理解するはずである。例えば、破線を含む部分が単結合を表すならば、ＸがＣとして選択される場合、それはそれに対応してＣＨ２を表し得ることを理解するはずである。破線を含む部分が二重結合を表すならば、ＸがＣとして選択される場合、それはそれに対応してＣＨを表し得ることを理解するはずである。同様に、破線を含む部分が二重結合を表すならば、当業者は、化学結合の合理的な選択をし、安定化合物を得る目的で、ＮＨとしてのＸの選択はそれに対応してＮを表し得ることを理解するであろう。一実施態様において，前述の原子団（例えばＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ）は、例えば、アルキル、シアノ、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
特に示されない限り、用語「アルキル」または「アルキル基」は、１〜２０個の炭素原子を含む飽和した直鎖状または分岐状の一価ヒドロカルビル基を表し、ここで、アルキル基は本発明による１個または複数の置換基で置換されていてもよい。特に別途示されない限り、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を含む。本発明の実施態様によれば、アルキル基は１〜１２個の炭素原子を含む。本発明のもう一つの実施態様によれば、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む。本発明の実施態様によれば、アルキル基は１〜５個または１〜４個の炭素原子を含む。本発明のもう一つの実施態様によれば、アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基の例は以下を含むが、それらに限られない：メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなど。
用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指す。
用語「１〜５個の炭素原子を含むアルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合したアルキル基を指し、ここで、アルキル基は上記で定義された通りである。特に別途示されない限り、アルコキシ基は１〜５個の炭素原子を含み得る。
アルコキシ基の例は、以下を含むが、これに限定されるものではない：メトキシ（ＭｅＯ、−ＯＣＨ３）、エトキシ（ＥｔＯ、−ＯＣＨ２ＣＨ３）、１−プロポキシ（ｎ−ＰｒＯ、ｎ−プロポキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロポキシ（ｉ−ＰｒＯ、ｉ−プロポキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブトキシ（ｎ−ＢｕＯ、ｎ−ブトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−ｌ−プロポキシ（ｉ−ＢｕＯ、ｉ−ブトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブトキシ（ｓ−ＢｕＯ、ｓ−ブトキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロポキシ（ｔ−ＢｕＯ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣ（ＣＨ３）３）、１−ペンチルオキシ（ｎ−ペンチルオキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチルオキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチルオキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）など。
用語「医薬上許容される塩」とは、本発明による化合物の有機塩および無機塩を意味する。医薬上許容される塩は、次の文献に列挙されるもののように我々に知られているものである。S.M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977。無毒性酸によって形成される医薬上許容される塩は、これに限定されるものではないが、無機酸との反応によって形成される塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩を含み、また、有機酸との反応により形成される塩、例えば、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩を含み、これらの塩はイオン交換の様な文献に列挙される他の方法から得ることができる。他の医薬上許容される塩は、これに限定されるものではないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、環状ペンチルプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、リン酸グリセリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−メチルベンゼンスルホン酸塩、ウンデシル酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基から得られる塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４を含むが、それに限定されるものではない。
用語「治療」は、疾患または障害の寛解（すなわち、疾患またはその少なくとも一つの臨床症状の発現の緩徐化または予防または低減)を指し得る。他の実施態様において、「治療」は、患者が知覚し得ない物理的パラメーターを含む少なくとも一つの物理的パラメーターの軽減または寛解を指す。他の実施態様において、「治療」は、物理的に（例えば、目に見える症状の安定化）もしくは生理的に（例えば、身体のパラメーターの安定化）、またはその双方による疾患または障害の調節を指す。他の実施態様において、「治療」は、疾患または障害の発症、発生または増悪の予防または遅延を指す。
用語「予防」は、疾患または障害を発現するリスクの減少（すなわち、この疾患に直面し得る、または直面する傾向にあり得るが、疾患の症状をまだ経験していないか、症状がまだ現れていない対象者における疾患の少なくとも一つの臨床症状の発現の中断）を指す。
本発明の医薬上許容される塩は、従来の化学手順を通じて、親化合物の塩基性または酸性部分から調製し得る。通常、そのような塩は、遊離酸の形態の化合物と化学量論的に適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇもしくはＫの炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物など）との反応を通じて、または遊離塩基の形態の化合物と化学量論的に適切な酸との反応を通じて調製され得る。そのような反応は、しばしば水、有機溶媒またはそれらの混合物中で実施される。一般に、適切な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールおよび／またはアセトニトリルなどの非水媒体が必要とされる。他の適切な塩の一覧は、例えば、「Remington' s Pharmaceutical Sciences」第20版、Mack Publishing Company出版、イーストン、ペンシルベニア州、(1985年)；ならびに「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use」、StahlおよびWermuth著（Wiley-VCH出版、ヴァインハイム、ドイツ、2002年）に見出すことができる。
ここで用いられる用語「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩が生体内で代謝されて得られる産物を意味する。化合物の代謝産物は当該分野で一般的に知られている技術を用いて特定することができ、その活性は本発明で述べられる実験的方法を用いて特徴づけることができる。そのような産物は、投与された化合物から、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、脱エステル化、酵素裂開などの方法によって得られてもよい。従って、本発明の化合物の代謝産物は本発明に含まれ、例としては、本発明の化合物が哺乳類とある期間、十分に接触することによって産生される代謝産物が挙げられる。本発明の化合物の立体異性体、互変異性体、酸化窒素、溶媒和物（例えば水和物）、代謝産物など、またはその塩は本発明に含まれるものと理解される。これらの剤形は、好ましくは医薬上許容されるものである。
本発明で使われる用語「プロドラッグ」は、生体内で式Ｉの化合物に変換することができる化合物を指す。そのような変換は、血中の薬物前駆体を加水分解することにより、あるいは血中または組織中の薬物前駆体の酵素変換により行われて親分子となる。以下の文献は、薬物前駆体に関する詳細な考察のために参照としてもよい。Higuchi等、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、第14巻、米国化学会シンポジウムシリーズ、Roche等編集、Bioreversible Carriers in Drug Design、米国製剤協会 およびペルガモン・プレス社（1987年）; Rautio等、Prodrugs：Design and Clinical Applications、Nature Reviews Drug Discovery、2008、7、255-270、Hecker等、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med. Chem.、2008、51、2328-2345。それぞれの文献の開示は、ここに参照としてその全体が本明細書に援用される。
本発明の化合物
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
〔式中、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＮＨであり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、これは非置換であるか、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ｎは２〜７の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキルであり、前記アルキルは、アルキル、シアノ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１〜５個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキルであり、前記アルキルは、アルキル、シアノ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｐは、ＣＨまたはＮであり；
Ａｒは、式ＩＩ〜ＶＩＩからなる群から選択される基であり：
ＬおよびＭは、独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＯまたはＳであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、１〜５個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキル、または１〜５個の炭素原子を含むアルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシは、アルキル、シアノ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい〕。
実施態様において、式ＩのＲ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたはトリフルオロプロピルである。
もう一つの実施態様において、式ＩのＲ３は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルである。
もう一つの実施態様において、式ＩのＲ４、Ｒ５およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン化Ｃ１−５アルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、塩素、フッ素または臭素である。
好ましい実施態様において、ハロゲン化Ｃ１−５アルキルは、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピルまたはトリフルオロブチルである。
実施態様において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
本発明の好ましい実施態様において、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＮＨであり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、これは非置換であるか、１個または複数のヒドロキシで置換されており、ｎは２〜５の整数であり；
Ｒ１は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはフッ素である。
特に、以下の化合物の少なくとも一つ、またはその医薬上許容される立体異性体、互変異性体、酸化窒素、溶媒和物（例えば水和物）、代謝産物、塩もしくはプロドラッグが提供される：
医薬組成物および投与
式Ｉの化合物または医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒またはそれらの組合せを含んでなる、医薬組成物が提供される。
本発明による医薬組成物は、いずれかの適切な経路、例えば、カプセル剤の形態での経口投与、注射剤の形態での非経口投与、軟膏またはローションの形態での局所適用、坐剤の形態での直腸適用、およびパッチ送達システムの形態での経皮投与を通じて投与することができる。
本発明の実施態様によれば、有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、不活性希釈剤などの担体とともに経口投与し得る。適切な医薬上許容される担体の例としては、限定されるものではないが、不活性固体の増量剤または希釈剤および無菌の水溶液または有機溶液が挙げられる。本発明のいくつかの実施態様によれば、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、ゼラチンカプセル剤に封入てもよく、または打錠してもよい。経口治療の目的で、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、賦形剤とともに使用してもよく、例えば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、懸濁液、シロップなどの形態で使用し得る。
本発明の化合物は、適切な固体または液体の担体または希釈剤と組み合わせて、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、シロップ、溶液などを形成することができる。錠剤、丸剤、カプセル剤などのそのような形態は、約０．０１〜約９９ｗｔ％の有効成分（例えば、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩）ならびにゼラチン、コーンスターチ、アラビアガムなどの結合剤；リン酸水素カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびショ糖、乳糖などの甘味剤を含み得る。カプセル剤を使用する場合、例えば、脂肪および油などの液体担体も含まれ得る。非経口投与に用いる場合、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、無菌の水性または有機性媒体と組み合わせて、注射用の溶液または懸濁液を形成し得る。
本発明の実施態様によれば、製剤は、少なくとも０．５ｗｔ％の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を含み得るが、剤形の特定の変形態様によれば、約４ｗｔ％〜約７０ｗｔ％の範囲も有益であり得る。本発明の好ましい経口単位用量は、１．０〜３００ミリグラムの本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を含み得る。
本発明の医薬組成物は、各単位用量において約０．０１〜１０００ｍｇの有効成分を提供し得る。本発明の化合物の量は、疾患または障害の種類および重篤度によって異なり、対象者の特徴、例えば、健康状態、年齢、性別、体重および薬剤耐性によっても異なる。当業者は、これらの要因または他の要因に基づき、適切な投与量を決定することができる。一般に使用される中枢神経系薬の有効な用量は、当業者に周知である。総一日量は、通常約０．０５〜２０００ｍｇである。
薬効
本発明の化合物は、Ｄ２、５ＨＴ１Ａおよび５ＨＴ２Ａに対して高親和性であり、従って、抗神経精神疾患活性、すなわち、神経精神疾患、特に統合失調症の治療または予防に対する効果を有することが、インビトロ受容体結合試験から示されている。一方、本発明の化合物は、Ｈ１に対して低親和性であり、（肥満のリスクを低下させる）、薬剤の有効性を増加させることができ（例えば、陰性症状の改善）、副作用（例えば、ＥＰＳ、プロラクチン増加、体重増加およびＱＩ間隔の延長）を低減することができる。好ましくは、本発明の化合物は、５ＨＴ７受容体に対して高親和性であり、認知障害の改善に有益であり得る。
動物試験では、本発明の化合物は、ＭＫ−８０１により誘発される高活性を有意に改善するだけでなく、有効な投与量でＥＰＳを引き起こさずにアポモルフィンで誘発されるよじ登り症状も有効に改善できることを示し、これは本発明の化合物に顕著な抗統合失調症効果があることを示している。これらのインビトロ標的および生体内薬理モデルは、ドパミン機能障害により引き起こされる神経系疾患、特に統合失調症と密接に関連しているため、本発明の化合物は、神経精神疾患、特に統合失調症の治療または予防に対する効果があることが示唆される。
一般的な合成スキーム
本発明の化合物においてＸがＣである場合、一般的な合成方法は、４−メトキシフェニルエチルアミンをクロロギ酸エチルと反応させ、これはメタンスルホン酸および五酸化二リンの存在下で自己環化し、アミドのＮをヨードメタンによるメチル化に供し、臭化水素酸水溶液を用いてメトキシのメチルを脱メチル化した後、それぞれ１，３−ジブロモプロパンまたは１，４−ジブロモブタンと反応させ、最後に該当するピペラジンまたはピペリジンと反応させて目標生成物を得るという方法を含み得る。特定の反応経路は以下の通りである：
（ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃〜室温；（ｂ）Ｐ２Ｏ５、ＭＳＡ（メタンスルホン酸）、１０時間；（ｃ）ＣＨ３Ｉ、ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｄ）ＨＢｒ／Ｈ２Ｏ；（ｅ）Ｋ２ＣＯ３、アセトン；（ｆ）Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ。
本発明の化合物においてＸがＮである場合（スキームにおいてＹはＮであり得る）、一般的な合成方法は、２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸をそれぞれ無水酢酸およびＮ−メチルホルムアミドと反応させて生成物を得た後、それぞれ１，３−ジブロモプロパンまたは１，４−ジブロモブタンと反応させ、最後に該当するピペラジンまたはピペリジンと反応させて目標生成物を得るという方法を含み得る。特定の反応経路は以下の通りである：
（ａ）ピロリジン、ＣＨ３ＣＮ；（ｂ）Ｋ２ＣＯ３、アセトン；（ｃ）Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ。
合成の実施例
本発明の具体例を以下に説明する。以下で説明する実施例は、例示的であり、これらに限定するよりもむしろ、本発明の説明の目的のためのみに提供するものである。別段の規定がない限り、比率および百分率は、ここにおいて重量に基づいて計算される。以下の合成例１〜３１は総て、上記の一般的方法に基づいて実施される。各実施例において調製された化合物を表１に示す。
実施例１
７−（４−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン （１）
（１）４−メトキシフェニルエチルアミン（０．１ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させ、混合物を氷浴中で０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（２０ｍＬ）を添加した後、クロロギ酸エチル（０．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。添加後、室温にて反応を１２時間行った。反応が完了した後、反応溶液を水および１０％希塩酸溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下蒸発により除去した。残渣を石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、２０．３ｇの黄色の油状物を得た。収率：９１％。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（２）五酸化二リン（０．２ｍｏｌ）をメタンスルホン酸（２００ｍＬ）に溶解させ、次いで、工程（１）で調製した黄色の油状物（０．１ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。１４０℃にて反応を行った。反応が完了した後、反応溶液を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ終了させた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下蒸発により除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）に供し、１２．９ｇの帯褐色の油状物を得た。収率：７３％。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（３）０．２ｍｏｌの水酸化ナトリウムを２００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、次いで、工程（２）で調製した油状物（０．１ｍｏｌ）を添加した。反応物を氷浴中で０．５時間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．１５ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。添加が完了した後、室温にて反応を１０時間行った。反応が完了した後、反応溶液を１Ｌの氷水に注いで反応を終了させた。酢酸エチルによる抽出を行った。有機層を飽和生理食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去し、１７．８ｇの褐色の固体を得た。収率：９３％。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（４）工程（３）で調製した褐色の固体（０．１ｍｍｏｌ）を、４８％臭化水素酸水溶液（１００ｍＬ）中で１００℃にて１０時間反応させた。反応が完了した後、水を添加して反応を終了させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）に供し、８．１ｇの帯褐色の固体を得た。収率：４６％。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（５）アセトン（２００ｍＬ）に、工程（４）で調製した帯褐色の固体（０．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間還流した。反応が完了した後、吸引濾過を行って有機溶液を得、次いで、減圧下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）に供し、２６．４ｇの淡黄色の油状物を得た。
収率：８９％。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（６）アセトニトリル（５０ｍＬ）に、工程（５）で調製した淡黄色の油状物（２ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０時間還流した。反応が完了した後、吸引濾過を行って有機溶液を得た。アセトニトリルを蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝１０：１）に供し、０．３８ｇの黄色の油状物を得た。収率：８７％。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。構造式は表１に番号（１）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７４−１．８７（ｍ，８Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０７−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９６−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７３−７．７４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７４−１．８６（ｍ，８Ｈ），２．５５−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２
７−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２）
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（２）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７２−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．６９−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８６−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．０７（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３
２−メチル−７−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３）
６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに、１−（３−（トリフルオロメチル)フェニル)を原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（３）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７３−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．６４−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９６−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例４
７−（３−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４）
１，４−ジブロモブタンの代わりに、２−（クロロメチル）オキシランを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（４）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２−１．２５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１３−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０５−３４．１７（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例５
７−（３−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５）
１，４−ジブロモブタンの代わりに、１，３−ジブロモプロパンを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（５）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０２−２．１９（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０９−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７４−７．７６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６
２−メチル−７−（３−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６）
１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに１−（ナフタレン−１−イル）ピペラジンを原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（６）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８３−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８９−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例７
７−（３−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−エチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７）
ヨードメタンの代わりにヨードエタンを、１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（７）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．０１−２．１８（ｍ，８Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０９−３．１４（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７５−７．７７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８
７−（３−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，５−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８）
４−メトキシフェニルエチルアミンの代わりに２−メチル−４−メトキシフェニルエチルアミンを、１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（８）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０１−２．１８（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０９−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例９
５−フルオロ−７−（３−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（９）
４−メトキシフェニルエチルアミンの代わりに２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチルアミンを使用し、１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（９）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０３−２．２０（ｍ，１０Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０９−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０
７−（３−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン （１０）
４−メトキシフェニルエチルアミンの代わりに２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−アミンを、１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（１０）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．０１−２．１９（ｍ，８Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０８−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７４−７．７６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１１
６−（３−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−３−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（１１）
４−メトキシフェニルエチルアミンの代わりに（４−メトキシフェノキシ）メタンアミンを、１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（１１）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０１−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１０−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１８（ｓ，２Ｈ），７．００−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７４−７．７７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１２
７−（３−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２）
ヨードメタンを使用せずに、１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（１２）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０３−２．２０（ｍ，８Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０８−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７４−７．７６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１３
７−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン （１３）
１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピペラジンを原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（１３）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８０−２．０２（ｍ，８Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０９−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．９８−８．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１４
７−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４）
１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾールを原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（１４）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０１−２．１８（ｍ，６Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０９−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９７−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７５−７．７７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１５
７−（３−（４−（キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５）
１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに１−（キノリン−２−イル）ピペラジンを原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（１５）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８１−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５６−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．８５−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１６
２−メチル−７−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６）
１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに１−フェニルピペラジンを原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（１６）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８１−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８５−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１７
７−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１７）
１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（１７）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，６Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０９−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１８
７−（３−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１８）
１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに１−（２−クロロフェニル）ピペラジンを原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（１８）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０２−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０９−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１９
７−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１９）
１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（１９）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，６Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１０−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２０
７−（３−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２０）
１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（２０）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７３−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，６Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１３−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９４７．１０（ｍ，６Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２１
７−（３−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２１）
１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（２１）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１１−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８５−７．００（ｍ，５Ｈ），７．０８−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２２
７−（３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２２）
１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（２２）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０７−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１３−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８８−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２３
２−メチル−７−（３−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２３）
１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンを原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（２３）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９８−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，６Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，６Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５８−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１６−８．１８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２４
２−メチル−７−（３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２４）
１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンを原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（２４）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８１−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８４−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４８−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２５
７−（３−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２５）
１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾールの代わりに（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノンを原料として使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（２５）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８２−２．０２（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．００−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９４−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．９５−７．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２６
６−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブトキシ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２６）
（１）２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（０．１ｍｏｌ）およびＮ−メチルホルムアミドを１６０℃にて１０時間反応させた。反応が完了した後、氷水を用いて反応を終了させた。酢酸エチルによる抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下蒸発により除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）に供し、１３ｇの褐色の固体を得た。収率：７４％。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（２）工程（１）で調製した褐色の固体（０．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３ｍｍｏｌ）をアセトン（２００ｍＬ）に添加した。反応物を１２時間還流した。反応が完了した後、吸引濾過を行って有機溶液を得、減圧下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）に供し、２５．８ｇの淡黄色の油状物を得た。収率：８７％。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（３）工程（２）で調製した淡黄色の油状物（２ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン（２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に添加した。反応物を１０時間還流した。反応が完了した後、吸引濾過を行って有機溶液を得た。アセトニトリルを蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝１０：１）に供し、０．７８ｇの黄色の油状物を得た。収率：９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７２−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．５７（ｍ，８Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２７
６−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブトキシ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２７）
１−ベンジルピペラジンの代わりに、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを原料として使用して、実施例２６の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（２７）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８１−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０２−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２８
３−メチル−６−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２８）
１−ベンジルピペラジンの代わりに、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを原料として使用して、実施例２６の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（２８）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７５−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．６４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．２７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２９
６−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２９）
１−ベンジルピペラジンの代わりに、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを原料として使用して、実施例２６の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（２９）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７２−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．６３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８６−６．９６（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３０
３−メチル−６−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３０）
１−ベンジルピペラジンの代わりに、１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンを原料として使用して、実施例２６の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（３０）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７５−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．６１−６．６６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３１
２，３−ジメチル−６−（３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン （３１）
１，４−ジブロモブタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンを、１−ベンジルピペラジンの代わりに１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを原料として使用して、実施例２６の方法に従って目標化合物を調製した。構造式は表１に番号（３１）として示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６−１．３１（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．６４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．３５−３．５０（ｍ，３Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０９−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．

薬理学的例
実施例３２
５−ＨＴ １Ａ 膜の調製
ラットを断首した。氷上で脳から皮質を迅速に取り出し、そこに３ｍＬの緩衝液（０．１％のアスコルビン酸、１０μｍのパージリンと４ｍＭのＣａＣｌ２を含む０．０５Ｍのトリス塩酸緩衝液）を加えた。ホモジナイゼーションを行い、次に、５ｍＬの緩衝液（０．１％のアスコルビン酸、１０μｍのパージリンおよび４ｍＭのＣａＣｌ２を含む０．０５Ｍのトリス塩酸緩衝液）を加えた。インキュベーションは３７℃にて１０分間行った。チューブの重さは、インキュベーション後にバランスを用いて調整した。遠心分離は１２０００ｒｐｍで４℃にて２０分間行った。上澄みを捨て、３ｍＬの緩衝液を加え、ボルテックスミキサーを用いて混合し、５ｍＬの緩衝液を加えた。遠心分離は、３回繰り返した。遠心分離後、上澄みを捨て、沈殿物は後で使用するために−８０℃で保存した。
受容体結合試験の材料
放射性同位体リガンド３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（６７．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、パーキンエルマー社から購入した。５−ＨＴは、ＲＢＩ社から購入した。ＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙は、ワットマン社から購入した。輸入したトリスは一定分量に小分けした。ＰＰＯ、ＰＯＰＯＰはＳｈａｎｇｈａｉ Ｎｏ．１ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙから購入した。脂溶性のシンチレーションカクテルは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙから購入した。多機能液体シンチレーションカウンターＬＳ−６５００（ベックマン社）を使用した。
手順
（１）調製した膜は、適切な量の緩衝液を加え、ホモジナイザーを用いて均一に分散した。１５本のチューブの中身を混ぜ合わせて１００ｍＬの容器に入れ、適切な量の緩衝液を加えて５０ｍＬの膜懸濁液とし、後で使用するために保存した。
（２）各反応チューブに１００μＬの膜調製品と１００μＬの緩衝液を加えた。
（３）全結合反応チューブ（ＴＢ）に１００μＬの緩衝液を加え、非特異的結合反応チューブ（ＮＢ）に１００μＬの５−ＨＴ（最終濃度１０−５Ｍ）を加え、各試験化合物の特異的結合反応チューブ（ＳＢ）に１００μＬの試験化合物（最終濃度１０−５Ｍ）を加えた。
（４）各反応チューブ（各反応用に２本の同様なチューブを使用し、検体を加える時、チューブを氷中に置いた）に１０μＬの放射性リガンド３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴをそれぞれ加えた。
（５）各反応チューブを３７℃にて１０分間、インキュベートした。反応が完了した後、結合したリガンドを減圧下で迅速に濾過し、氷冷したアッセイ緩衝液で十分に洗浄した。フィルターを取り出し、３ｍＬのシンチレーション・バイアルに入れ、２ｍＬのトルエン・シンチレーションカクテルを加えて混合した。
（６）シンチレーション・バイアルを、測定するために液体シンチレーションカウンターに入れた。
阻害率（Ｉ％）＝（全結合反応チューブのｃｐｍ−化合物のｃｐｍ）／（全結合反応チューブのｃｐｍ−非特異的結合反応チューブのｃｐｍ）×１００％
化合物の各アッセイはデュプリケートで２回の個別の試験を行った。結果を表２に示す。
実施例３３
５−ＨＴ ２Ａ 膜の調製
ラットを断首した。氷上で脳から皮質を迅速に取り出し、３ｍＬの緩衝液（０．０５Ｍのトリス塩酸緩衝液：６．０５ｇのトリスを１０００ｍＬの再蒸留水に溶解し、濃塩酸でｐＨ７．５に調整した）を加え、ホモジナイゼーションを行い、次に５ｍＬの緩衝液を加えた。インキュベーションは３７℃にて１０分間行い、チューブの重さはインキュベーション後バランスを用いて調整した。遠心分離を１２０００ｒｐｍで４℃にて２０分間行った後、上澄みを捨て、３ｍＬの緩衝液を加えた。ボルテックスミキサーを用いて混合し、５ｍＬの緩衝液を加えた。遠心分離を行った（３回繰り返した）。遠心分離した後、上澄みを捨て、沈殿物は後で使用するために−８０℃で保存した。
受容体結合試験の材料
放射性同位体リガンド［３Ｈ］−ケタンセリン（６７．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、パーキンエルマー社から購入した。メチセルジドは、ＲＢＩ社から購入した。ＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙は、ワットマン社から購入した。輸入したトリスは一定分量に小分けした。ＰＰＯとＰＯＰＯＰは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎｏ．１ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙから購入した；脂溶性のシンチレーションカクテルは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙから購入した。多機能液体シンチレーションカウンターＬＳ−６５００（ベックマン社）を使用した。
手順
（１）調製した膜は、緩衝液を加え、ホモジナイザーを用いて均一に分散した。１５本のチューブの中身を混ぜ合わせて１００ｍＬの容器に入れ、適切な量の緩衝液を加えて５０ｍＬの膜懸濁液とし、それを後で使用するために保存した。
（２）各反応チューブに１００μＬの膜調製品と１００μＬの緩衝液を加えた。
（３）全結合反応チューブ（ＴＢ）に１００μＬの緩衝液を加え、非特異的結合反応チューブ（ＮＢ）に１００μＬのメチセルジド（最終濃度１０−５Ｍ）を加え、各試験化合物の特異的結合反応チューブ（ＳＢ）に１００μＬの試験化合物（最終濃度１０−５Ｍ）を加えた。
（４）各反応チューブ（各反応に２本の同様なチューブを使用し、検体を加える時、チューブを氷中に置いた）に、１０μＬの放射性リガンド３Ｈ−ケタンセリンをそれぞれ加えた。
（５）各反応チューブは、３７℃にて１５分間、インキュベートした。反応が完了した後、結合したリガンドを減圧下で迅速に濾過し、氷冷したアッセイ緩衝液で十分に洗浄した。フィルターを取り出し、３ｍＬのシンチレーション・バイアルに入れ、２ｍＬのトルエン・シンチレーションカクテルを加えて混合した。
（６）シンチレーション・バイアルを測定するために液体シンチレーションカウンターに入れた。
阻害率（Ｉ％）＝（全結合反応チューブのｃｐｍ−化合物のｃｐｍ）／（全結合反応チューブのｃｐｍ−非特異的結合反応チューブのｃｐｍ）×１００％
化合物の各アッセイはデュプリケートで２回の個別の試験を行った。結果を表２に示す。
実施例３４
Ｄ ２ 膜の調製
ラットを断首した。氷上で脳から線条体を迅速に取り出し、３ｍＬの緩衝液（１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２を含む０．０５Ｍのトリス塩酸緩衝液）を加え、ホモジナイゼーションを行い、次に５ｍＬの緩衝液を加えた。ホモジナイズしたチューブの重さはバランスを用いて調整し、遠心分離した。上澄みを捨て、３ｍＬの緩衝液を加えた。ボルテックスミキサーを用いて混合し、次に５ｍＬの緩衝液を加えた。遠心分離を３回繰り返した。遠心分離後に上澄みを捨て、沈殿物は後で使用するために−８０℃で保存した。
受容体結合試験の材料
放射性同位体リガンド３Ｈ−スピペロン（６７．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、パーキンエルマー社から購入した；ブタクラモールは、ＲＢＩ社から購入した；ＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙は、ワットマン社から購入した；輸入したトリスは一定分量に小分けした；ＰＰＯとＰＯＰＯＰは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎｏ．１ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙから購入した；脂溶性のシンチレーションカクテルは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙから購入した；多機能液体シンチレーションカウンターＬＳ−６５００（ベックマン社）を使用した。
手順
（１）調製した膜は、最初に適切な量の緩衝液を加え、ホモジナイザーを用いて均一に分散した。１５本のチューブの中身を混ぜ合わせて１００ｍＬの容器に入れ、適切な量の緩衝液を加え５０ｍＬの膜懸濁液とし、後で使用するために保存した。
（２）各反応チューブに、１００μＬの膜調製品と１００μＬの緩衝液を加えた。
（３）全結合反応チューブ（ＴＢ）に１００μＬの緩衝液を加え、非特異的結合反応チューブ（ＮＢ）に１００μＬのブタクラモール（最終濃度１０−５Ｍ）を加え、各試験化合物の特異的結合反応チューブ（ＳＢ）に１００μＬの試験化合物（最終濃度１０−５Ｍ）を加えた。
（４）各反応チューブ（各反応用に２本の同様なチューブを使用し、検体を加える時、チューブを氷中に置いた）に１０μＬの放射性リガンド３Ｈ−スピペロンをそれぞれ加えた。
（５）各反応チューブを３７℃にて２０分間、インキュベートした。反応が完了した後、結合したリガンドを減圧下で迅速に濾過し、氷冷したアッセイ緩衝液で十分に洗浄した。フィルターを取り出し、３ｍＬのシンチレーション・バイアルに入れ、２ｍＬのトルエン・シンチレーションカクテルを加えて混合した。
（６）シンチレーション・バイアルを測定するために液体シンチレーションカウンターに入れた。
阻害率（Ｉ％）＝（全結合反応チューブのｃｐｍ−化合物のｃｐｍ）／（全結合反応チューブのｃｐｍ−非特異的結合反応チューブのｃｐｍ）×１００％
化合物の各アッセイはデュプリケートで２回の個別の試験を行った。結果を表２に示す。
実施例３５：５−ＨＴ ７ 受容体結合試験
５−ＨＴ ７ 膜の調製
成体ＳＤラットを断首した。氷上で脳から視床下部を迅速に取り出し、３ｍＬの緩衝液（０．０５Ｍのトリス塩酸緩衝液：６．０５ｇのトリスを１０００ｍＬの再蒸留水に溶解し、濃塩酸を用いてｐＨを７．５に調整した）を加え、ホモジナイゼーションはレベル４で３〜４秒間、４回行い、次に５ｍＬの緩衝液を加えた。インキュベーションは３７℃で１０分間行い、チューブの重さはインキュベーション後、バランスを用いて調整した。遠心分離は４℃にて行い、上澄みを捨て、３ｍＬの緩衝液を加えた。ボルテックスミキサーを用いて混合し、次に５ｍＬの緩衝液を加えた。遠心分離を行った（３回繰り返した）。遠心分離後、上澄みを捨て、沈殿物は後で使用するために−８０℃で保存した。
受容体結合試験の材料
放射性同位体リガンド［３Ｈ］−５−ＣＴ（８５．４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、パーキンエルマー社から購入した。（±）−ピンドロールは、ＲＢＩ社から購入した。ＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙は、ワットマン社から購入した。輸入したトリスは、一定分量に小分けした；ＰＰＯとＰＯＰＯＰは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎｏ．１ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙから購入した；脂溶性のシンチレーションカクテルは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙから購入した。多機能液体シンチレーションカウンターＬＳ−６５００（ベックマン社）を使用した。
手順
（１）調製した膜は、緩衝液を加え、ホモジナイザーを用いて均一に分散した。１５本のチューブの中身を混ぜ合わせて１００ｍＬの容器に入れ、適切な量の緩衝液を加えて５０ｍＬの膜懸濁液とし、後で使用するために保存した。
（２）各反応チューブに１００μＬの膜調製品と１００μＬの緩衝液を加えた。
（３）全結合反応チューブ（ＴＢ）に１００μＬの緩衝液を加え、非特異的結合反応チューブ（ＮＢ）に１００μＬの（±）−ピンドロール（最終濃度１０−５Ｍ）を加え、各試験化合物の特異的結合反応チューブ（ＳＢ）に１００μＬの試験化合物（最終濃度１０−５Ｍ）を加えた。
（４）各反応チューブ（各反応用に２本の同様なチューブを使用し、検体を加える時、それぞれを氷中に置いた）に１０μＬの放射性リガンド３Ｈ−５−ＣＴをそれぞれ加えた。
（５）各反応チューブは２５℃にて１２０分間インキュベートした。反応が完了した後、結合したリガンドを減圧下で迅速に濾過し、氷冷したアッセイ緩衝液を用いて十分に洗浄した。フィルターを取り出し、３ｍＬのシンチレーション・バイアルに入れ、２ｍＬのトルエン・シンチレーションカクテルを加えて混合した。
（６）シンチレーション・バイアルを測定するために液体シンチレーションカウンターに入れた。
阻害率（Ｉ％）＝（全結合反応チューブのｃｐｍ−化合物のｃｐｍ）／（全結合反応チューブのｃｐｍ−非特異的結合反応チューブのｃｐｍ）×１００％
化合物の各アッセイはデュプリケートで２回の個別の試験を行った。結果を表２に示す。
実施例３６
ヒスタミンＨ １ 受容体膜の調製
モルモットを断首した。氷上でモルモットの小脳を迅速に取り出し、３ｍＬの緩衝液（１．３６ｇのリン酸二水素カリウムと０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム７９ｍＬに再蒸留水を加えて２００ｍＬの混合液にしたもの）を加えた。ボルテックスミキサーを用いて混合した。遠心分離は４８０００ｇで４℃にて１０分間行った。上澄みを捨て沈殿物を得、洗浄するために緩衝液を再び加えた。遠心分離を３回繰り返した。遠心分離後、上澄みを捨て、沈殿物は後で使用するために−８０℃で保存した。
受容体結合試験の材料
放射性同位体リガンド３Ｈ−ピリラミン（６７．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、パーキンエルマー社から購入した。プロメタジンは、ＲＢＩ社から購入した。ＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙は、ワットマン社から購入した。輸入したトリスは、一定分量に小分けした；ＰＰＯとＰＯＰＯＰは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎｏ．１ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙから購入した；脂溶性のシンチレーションカクテルは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒｙから購入した。多機能液体シンチレーションカウンターＬＳ−６５００（ベックマン社）を使用した。
手順
（１）調製した膜は、適切な量の緩衝液を加え、ホモジナイザーを用いて均一に分散した。１５本のチューブの中身を混ぜ合わせて１００ｍＬの容器に入れ、適切な量の緩衝液（１．３６ｇのリン酸二水素カリウムと０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム７９ｍＬに再蒸留水を加えて２００ｍＬの混合液にしたもの）を加え５０ｍＬの膜懸濁液とし、後で使用するために保存した。
（２）各反応チューブに１００μＬの膜調製品を加えた。
（３）全結合反応チューブ（ＴＢ）に１００μＬの緩衝液を加え、非特異的結合反応チューブ（ＮＢ）に１００μＬのプロメタジン（最終濃度１０−５Ｍ）を加え、各試験化合物の特異的結合反応チューブ（ＳＢ）に１００μＬの試験化合物（最終濃度１０−５Ｍ）を加えた。
（４）各反応チューブ（各反応用に２本の同様なチューブを使用し、検体を加える時、チューブを氷中に置いた）に１０μＬの放射性リガンド３Ｈ−ピリラミンをそれぞれ加えた。
（５）各反応チューブを３０℃にて６０分間インキュベートした。反応が完了した後、結合したリガンドを減圧下で迅速に濾過し、氷冷したアッセイ緩衝液を用いて十分に洗浄した。フィルターを取り出し、３ｍＬのシンチレーション・バイアルに入れ、２ｍＬのトルエン・シンチレーション溶液を加えて混合した。
（６）シンチレーション・バイアルを測定するために液体シンチレーションカウンターに入れた。
阻害率（Ｉ％）＝（全結合反応チューブのｃｐｍ−化合物のｃｐｍ）／（全結合反応チューブのｃｐｍ−非特異的結合反応チューブのｃｐｍ）×１００％
化合物の各アッセイはデュプリケートで２回の個別の試験を行った。結果を表２に示す。
結果は、本発明の化合物（特に化合物５）は、３つの受容体（Ｄ２、５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２Ａ）に対して強い親和性をもち、Ｈ１に対しては低い親和性をもち、５ＨＴ７に対しては高い親和性をもつことを示している。体重増加の副作用のリスクは、リスペリドンに比べて低い。５ＨＴ７受容体は、情動、学習および記憶を調節することができ、そのような受容体による作用は、認知障害の改善の機能に寄与し得る。
実施例３７：ＭＫ−８０１誘発高活性 − 化合物の生体内での抗統合失調症活性
動物と試薬
健常な昆明種マウス（雄と雌の半々、体重（２０±２）ｇ）は、Ｑｉｎｇｌｏｎｇｓｈａｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎセンター（南京市）から提供を受けた。
アスコルビン酸は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から提供を受けた。
ＭＫ−８０１は、シグマ社（米国）により製造された。製剤方法：１ｍｇ／ｍＬ規格の溶液にするために０．１％ビタミンＣが使われた。
陽性対照薬：ハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、クエチアピン。
Ｔｗｅｅｎ８０（１０％の濃度で）。
手順
体重が適格なマウスを選択し、対照群、モデル群、陽性対照群（リスペリドン群）および薬物群に無作為に割り当てた。対照群マウスとモデル群マウスの胃内に１０％Ｔｗｅｅｎを０．１ｍＬ／１０ｇ投与し、陽性対照群マウスの胃内にリスペリドンを０．１ｍｇ／ｋｇ投与し、薬物群マウスの胃内に相当する量の薬物をそれぞれ投与した。投与１時間後に、０．１％のアスコルビン酸を対照群マウスの腹膜内に０．１ｍＬ／１０ｇ注射し、モデル群マウス、陽性対照群マウス（３０分）および薬物群マウスの腹膜内にＭＫ−８０１溶液を０．１ｍｇ／ｋｇ注射した。その後、各群のマウスの自発活動を９０分間に渡って測定した。結果を表３に示す。
実施例３８：マウスを用いたアポモルフィン誘発よじ登り試験
動物
健常なＫＭマウス（雄、体重：１８〜２２ｇ）は、Ｑｉｎｇｌｏｎｇｓｈａｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎセンター（南京）から購入した。
主要な試薬
陽性対照薬：ハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、クエチアピン。
シグマ社から提供されたアポモルフィンを使用前に０．９％のＮａＣｌ（０．１％のビタミンＣを含む）に溶解し、用時調製した。
ビタミンＣ（Ｆ２００６１１１３）は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ． Ｌｔｄ．から購入した。
塩化ナトリウム注射（Ｈ３２０２６３０５）は、Ｘｕｚｈｏｕ Ｎｏ．５ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ社から購入した。
機器：自製のよじ登りケージ、クロノグラフ。
手順：マウスを用いたアポモルフィン誘発よじ登り試験
各群につきマウス１０匹とし、ＫＭマウス（雄、体重：１８〜２２ｇ）を陰性対照群、モデル群、各投与量の陽性対照群（リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、クエチアピン、オランザピン、ハロペリドール、クロザピン）および各投与量の化合物群（詳細な投与量は以下の表に示す）に無作為に割り付けた。陰性対照群とモデル群の胃内にそれぞれ該当する溶媒、再蒸留水を投与し、陽性対照群の胃内に該当する陽性対照薬（少量の酢酸を最初に加え、次に溶解時に再蒸留水を加えた）を投与し、各投与量の化合物群の胃内に該当する投与量の化合物を投与した。胃内に投与される容量は０．１ｍＬ／１０ｇとした。胃内投与の１時間後に、０．１ｍＬ／１０ｇの容量でアポモルフィン（１ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射した。アポモルフィン注射後、直ちに動物をよじ登りケージに入れた。５分間の順応後、アポモルフィン注射後１０〜１１、２０〜２１および３０〜３１分のマウスの行動を観察、記録した。スコア基準：４本の足が床にある行動を０として記録した；２本の前足が檻の上にある行動を１として記録した;４本の足が檻の上にある行動を２として記録した。結果を表３に示す。
実施例３９：ラットの条件回避反応（ＣＡＲ）モデル試験
動物
雄のＳＤラット約１７００匹。
最初に、シャトル箱を用いてラットを訓練した：
（１）ラットを５分間順応させた；
（２）条件刺激（ＣＳ、光およびノイズ）を開始し、２０秒間継続した。１０秒の時点で、無条件刺激（ＵＳ、１．５ｍＡ電気ショック）を行い、１０秒間継続した；
（３）訓練を１日３０回、９日間行った。２回の訓練の間隔は、２０〜３０秒間の範囲で無作為に設定した；
（４）観察の指標：
条件刺激中に動物が別の区画に移動した場合は、「回避」として記録した；
電気ショック中に動物が別の区画に移動した場合は、「逃避」として記録した；
電気ショック中に動物が別の区画に移動しなかった場合は、「逃避失敗」として記録した；
（５）適格な訓練の判定基準：回避率が３日間連続して（７、８および９日目）８０％を上回っている。
適格ラットのグループ分け：無作為化の原則に従って、適格ラットを、陰性対照群、各投与量の陽性対照群、および各投与量の化合物群に、各群８匹になるように割り付けた。
投与方法：陰性対照群の胃内に該当する溶媒を投与した；各投与量の陽性対照群の胃内に該当する投与量の陽性対照薬を投与した；ならびに、各投与量の化合物群の胃内に該当する投与量の化合物を投与した。
ＣＡＲ試験：胃内投与の１時間後にＣＡＲ試験を実施した。方法は、ＣＡＲ訓練と同一であった。観察の指標は、回避数、逃避数、および逃避失敗数であった。
統計データ処理：試験データは平均±標準偏差（平均±ＳＤ）で示し、一元配置ＡＮＯＶＡと事後ＬＳＤの組み合わせにより比較を行った。ＥＤ５０は、プロビット法を用いて算出した。結果を表４に示す。
実施例４０:カタレプシー試験
動物
健常な昆明種マウス（雄と雌が半数ずつ、体重（２２±２）ｇ）は、Ｑｉｎｇｌｏｎｇｓｈａｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎセンター（南京）から購入した。
主な試薬：被験薬、ハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン。
器具：自製の棒握り装置：マウスケージ内のステンレス製の棒（直径０．３ｃｍ、ベンチより５ｃｍ上）。
手順
各群に１０匹のマウスとして、ＫＭマウス（雄と雌が半々、体重：２０〜２４ｇ）を陰性対照群、モデル群、各投与量の陽性対照群（リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、クエチアピン、オランザピン、ハロペリドール、クロザピン）、各投与量の化合物群に無作為に割り付けた。陰性対照群とモデル群の胃内に該当する溶媒、再蒸留水を投与し、陽性対照群の胃内に該当する陽性対照薬（少量の酢酸を最初に加え、次に溶解時に再蒸留水を加えた）を投与し、それぞれの投与量の化合物群の胃内に該当する投与量の化合物を０．１ｍＬ／１０ｇの容量で投与した。胃内投与の３０分、６０分、９０分後に、マウスの２本の前足を棒（長さ２０ｃｍ、直径０．３ｃｍ、ベンチより５．５ｃｍ上）の上に静かに置き、マウスの後足は箱の底部に置いた。マウスが２本の前足を棒にかけた姿勢を維持する時間を記録し、移動することなく痙縮が３０秒間継続した場合を陽性反応とした。マウスが前足をどうしても下に降ろされなかった場合は、観察を６０秒間で終了した。各投与量の化合物群において、陽性反応を示した動物数を数えた。結果を表３に示す。
実施例４１：急性毒性試験
逐次アッセイの限界試験：ＫＭラットまたはマウス（雄と雌を半々）は、各化合物の２０００ｍｇ／ｋｇ投与群と溶媒群（各群につき２〜５匹のマウス）に無作為に割り付けた。０．２ｍＬ／１０ｇを胃内に投与した。動物の死亡について、３日間に渡り観察した。３匹以上の動物が、顕著な生活状態の異常なしに３日間生存した場合、７日間で試験が完了するまで観察を継続した。３匹以上の動物が３日間以内に死亡した場合には、致死量中央値からＬＤ５０を決定した。
致死量中央値を求めるための事前試験：ＫＭマウス（雄と雌を半々）をいくつかの群に無作為に割り付け（各群につき４匹のマウス）、それぞれのマウスに５００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇの各化合物を投与する群および溶媒群とし、０．２ｍＬ／１０ｇを胃内に投与した。動物の死亡について１〜３日間に渡って観察した。
結果：本発明の化合物は、急性毒性が比較的低い。例えば、マウスに化合物５を胃内投与した時のＬＤ５０は２５７．５ｍｇ／ｋｇであり、ラットに同化合物を胃内投与した時のＬＤ５０は１６７．５ｍｇ／ｋｇである。治療指数は陽性対照薬のリスペリドンより有意に大きく、急性毒性が比較的低いことを示していた。結果を表３および表４に示す。
動物試験の上記の結果は、陽性対照薬（リスペリドン）と比較した場合、本発明の化合物（特に化合物５、１４、２２）は、ＭＫ−８０１により誘発される高活性を有意に改善するだけでなく、アポモルフィンで誘発されるよじ登り症状も有効に改善することができることを示している。一方、それらはラットＣＡＲモデルにおいてリスペリドンよりも顕著に優れて実施され、有効な投与量でＥＰＳを引き起こさず、顕著な抗統合失調症効果を示すとともに、従来の薬剤より優れた効果を示す。
製剤実施例
実施例４２：錠剤の剤形の調製
賦形剤原料は、使用時に８０メッシュの篩にかけた。処方用量の有効成分、微結晶性セルロース、乳糖、ポピドンＫ３０を計量し、高速混合造粒機に投入し、低速で均一に混合した。適切な量の精製水を加え低速で撹拌し、高速剪断にて造粒した。湿潤した顆粒は６０℃にて３時間乾燥し、２４メッシュの篩にかけた。処方用量のカルボキシメチルスターチナトリウム、シリカおよびステアリン酸マグネシウムを加え、完全に混合した。回転式錠剤機を用いて、打錠した。

Claims (9)

  1. 式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩：
    〔式中、
    Ｘは、ＣまたはＯであり；
    ここで、Ｘと隣接する二つの結合部分を合わせた構造が、−ＣＨ ２ −または−Ｏ−のいずれかを表し、
    Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、これは非置換であるか、１個または複数のヒドロキシで置換されており、ｎは２〜７の整数であり；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１〜５個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキルであり；
    Ｐは、ＣＨまたはＮであり；
    Ａｒは、式ＩＩＩおよびＶＩからなる群から選択される基であり：
    Ｑは、ＯまたはＳであり；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素またはハロゲンである〕。
  2. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、またはイソブチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. Ｒ３が水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. Ｒ８が、水素、塩素、フッ素または臭素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. ＸがＣまたはＯであり；
    Ｚが−（ＣＨ２）ｎ−であり、これは非置換であるか、１個または複数のヒドロキシで置換されており、ｎが２〜５の整数であり；
    Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ２が水素、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ３が水素、メチルまたはフッ素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 化合物が以下から選択されることを特徴とする、化合物またはその医薬上許容される塩：
  7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒またはそれらの組合せを含んでなる、医薬組成物。
  8. 神経精神疾患の治療または予防のための、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記神経精神疾患が統合失調症であることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
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