CN112480102B

CN112480102B - 一种丙酰胺衍生物及其用于精神分裂症的用途

Info

Publication number: CN112480102B
Application number: CN202011385646.8A
Authority: CN
Inventors: 于民权; 窦飞; 邱印利; 侯媛媛; 樊振华; 孙庆弟; 徐祥清
Original assignee: Nhwa Pharmaceutical Corp
Current assignee: Nhwa Pharmaceutical Corp
Priority date: 2020-12-02
Filing date: 2020-12-02
Publication date: 2022-04-22
Anticipated expiration: 2040-12-02
Also published as: CN112480102A

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种丙酰胺衍生物及其用于精神分裂症的用途。丙酰胺衍生物为CY150112‑9，试验显示体外亲和力类似于CY150112。CY150112‑9与5‑HT_2A、D₂受体有较高的亲和性，且对5‑HT_2A亲和性高于D₂受体，推测对阳性症状改善的同时，对阴性症状也有一定效果，且具有较低的锥体外系副反应。CY150112‑9对D₃及5‑HT₇也具有一定亲和力，推测在临床上可能具有改善认知的作用。CY150112‑9的最大耐受量高于112。

Description

一种丙酰胺衍生物及其用于精神分裂症的用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种丙酰胺衍生物及其用于精神分裂症的用途。

背景技术

精神分裂症是所有精神疾病中最严重，危害最大的一种疾病，全球发病率约为1～2％。精神分裂症患者终生患病率为0.7～0.8％，与性别，种族，或社会界限没有明显相关性，同时死亡率比一般人群高出2～3倍。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。

经过几十年的研究，发现D₂，5-HT_1A，5-HT_2A和H₁等五个受体对精神分裂症非常重要的作用。与D₂受体作用能有效治疗精神分裂症阳性症状。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。前额叶皮层的锥体神经元和GABA中间神经元包含5-羟色胺受体5-HT_1A和5-HT_2A。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆]。5-HT_1A与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。5-HT_2A受体涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面，阻断5-HT_2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。

脑内DA能神经元有两种电活动，低频电活动是神经元本身具备的基础电活动。高频电活动由神经冲动激发而产生，称为“激发点火或点燃(burst firing)”，与动物奖赏行为的发生和维持有关。前额叶皮质的5-HT神经通路能调节激发点火功能，前额叶功能低下的动物(降低前额叶温度)的边缘系统DA神经元的激发点火受到抑制(但基础电活动不受影响)，5-HT_2A拮抗剂能使DA神经元的激发点火恢复，5-HT_2A拮抗剂对DA的此种调节作用可能是治疗阴性症状的机制。

药理试验发现5-HT_2A拮抗剂能引起黑质纹状体系统DA释放的轻度增加，利培酮既阻断D₂受体，又可使DA释放轻度增加(通过阻断5-HT_2A受体，解除5-HT对DA的抑制)，两者之间为竞争作用，DA的轻度增加抵消了一部分DA的拮抗作用，使EPS减少。

5-HT_2A/D₂受体混合作用特点已作为非典型抗精神病药的标志，5-HT_2A拮抗作用大于D₂才属于非典型抗精神病药。如5-HT_2A/D₂平衡拮抗剂的非典型抗精神病药如利培酮，属于5-HT_2A/D₂受体混合拮抗剂，其特点是，相对弱的D₂受体拮抗能改善阳性症状和有限地导致EPS，强5-HT_2A受体拮抗能改善阴性症状及情感症状，并部分抵消D₂拮抗所致的EPS。

5-HT₆受体拮抗剂具有改善精神分裂症患者认知功能的作用。首先，阻断5-HT₆受体能够增加多个脑区内谷氨酸与胆碱能的神经传递，还能促进前额叶皮层内DA和去甲肾上腺素释放。而且5-HT₆受体拮抗剂SB-399885与抗精分裂症药物在促进DA释放方面还具有协同作用。另外，5-HT₆受体拮抗剂的治疗作用还与其抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin，mTOR)通路有关。研究表明，5-HT₆受体活化能够增强大鼠前额叶皮层中mTOR信号通路，而在PCP(苯环利定)诱导的精神分裂症慢性模型中，前额叶皮层中mTOR活性明显增强。mTOR受体拮抗剂雷帕霉素(rapamycin)亦可以改善模型动物的认知缺陷。

5-HT₇受体为突触后受体，主要分布于皮层、丘脑、下丘脑等脑区，与Gs蛋白相偶联，传导兴奋性信号。许多非典型的抗精神分裂症药物，如阿咪舒必利、阿塞那平、氯氮平和利培酮均显示出与5-HT₇受体的高亲和力。5-HT₇受体反向激动剂SB269970能够缓解氯胺酮诱导的大鼠过度自发活动。而选择性5-HT7受体拮抗剂SB25874也能够改善PCP诱导的感觉门控障碍。慢性给予PCP会造成动物新物体识别障碍，阿咪舒必利能够改善这一症状，而且其作用与抑制5-HT₇受体有关，5-HT₇受体激动剂能够减弱阿咪舒必利的治疗效应。

因此，寻找具有既能治疗阳性症，又能改善精神分裂症的阴性症状和认知障碍，同时降低体重增加的副作用新化合物。

发明内容：

为了解决上述技术问题，本发明了提供了相关的解决方案

本发明提供一种式I所示化合物：

另一方面，本发明提供一种含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。

另一方面，本发明提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐或包含式I化合物的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病药物中的应用，进一步的，所述神经精神类疾病是精神分裂症。

式I所示化合物，本专利简称CY150112-9。

本发明的有益技术效果：

CY150112-9体外亲和力类似于CY150112。CY150112-9与5-HT_2A、D₂受体有较高的亲和性，且对5-HT_2A亲和性高于D₂受体，属于非典型抗精神分裂症药物，推测对阳性症状改善的同时，对阴性症状也有一定效果，且具有较低的锥体外系副反应。CY150112-9对D₃及5-HT₇也具有一定亲和力，推测在临床上可能具有改善认知的作用。CY150112-9的最大耐受量高于112。

说明书附图：

附图1：112-9对MK-801诱导小鼠高活动行为影响。

实施例：

实施例1：制备方法

112-9的制备方法

中间体1的合成：

称取5g 7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，加入48％HBr溶液25mL，加热至回流，反应8小时，TLC监测反应完全。加入200mL水稀释，用二氯甲烷萃取(3x100mL)，100ml饱和食盐水洗有机相，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)，得3.3g固体，收率为72.1％。

中间体2的合成：

取3.3g中间体1，8.2g 1,3-二溴丙烷，8.4g K₂CO₃和50ml乙腈于100ml反应瓶中，升温至50℃反应过夜，反应完毕，降至室温，抽滤，减压浓缩干溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到浅棕色油状物4.3g，收率75％。

中间体3的合成：

取1.0g中间体2，1.0g 6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并[d]异氧氮唑，1.5g K₂CO₃和15ml乙腈于50ml反应瓶中，升温至80℃反应过夜，反应完毕，降至室温，抽滤，减压浓缩干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到浅黄色固体1.01g，收率68％。

式I化合物的合成：7-(3-(4-(6-氟-苯并【d】异恶唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

取200mg中间体3,5mg三乙胺和700mg 30％甲醛水溶液溶于2mlDMF中，升温至80℃反应过夜。TLC检测反应完全，加入5ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次(5ml/次)，有机相用饱和氯化钠洗3次(5ml/次)，用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到白色固体158mg，收率74％。

实施例2：药理实施例

112-9药理相关研究

1.体外Ki测定

试验方法：

1.1受体膜的制备

1.1.1细胞受体膜的制备

细胞由-80℃冰箱取出后自然解冻，在1000g，4℃下离心10分钟。取沉淀，弃上清液。沉淀加对应缓冲液。细胞混匀20-30秒，然后50000g，4℃离心25min。小心的弃去上层液，再次加入对应缓冲液，混匀，50000g，4℃离心25min离心。重复三次。-80℃储存。

1.1.2组织受体膜的制备

-80℃冰箱取出受体组织自然解冻，加入对应缓冲液，用旋涡混合器混匀，50000g，4℃离心25min，弃上清液，加入对应缓冲液匀浆，离心后取沉淀，再加入对应缓冲液洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。

1.2受体亲和实验

1.2.1细胞受体亲和实验

第一步：先将制备好的膜用对应缓冲液制成一定浓度的膜混悬液备用。

第二步：总结合管(TB)加入50μL缓冲液，非特异性结合管(NB)加入对应化合物50μL(终浓度1.0×10-5M)，各受试化合物管(CB)加入50μL受试化合物。

第三步：各反应管加入100μL缓冲液。

第四步：各反应管分别加入对应放射性配体50μL。

第五步：各反应管分别加入膜制备物50μL。

第六步：将各反应管25℃温孵90min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，抽滤板提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的Tris-HCl缓冲液充分洗涤，60℃烘干30min，加入40uL的闪烁液。

第七步：静置过夜，将抽滤板放入液闪计数仪计数。

1.2.2组织受体亲和实验：

第一步：先将制备好的膜用对应缓冲液制成相应浓度的膜混悬液备用。

第三步：各反应管加入100μL缓冲液。

第四步：各反应管分别加入对应放射性配体50μL。

第五步：各反应管分别加入膜制备物50μL。

第六步：将各反应管按相应温度时间孵育，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸GF/C提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的Tris-HCl缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到4mL闪烁杯中，60℃烘干30min，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀。

第七步：静置过夜，将闪烁杯放入液闪计数仪计数。

1.3数据统计处理方法

Logit法计算各化合物IC50；

通过Scatchard作图得出各放射性配基Kd值及Bmax；

试验结果：CY150112-9与5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_2A、5-HT_2B、D₁、D₂、D₃、H₁、H₃、M₁、α₂受体受体Ki值/IC₅₀分别为：12.83、42.69、2.48、181.10、3707.00、38.49、89.20、23.41、40.03、5.81、＞1000、＞1000、110.20nM。

CY150112-9体外亲和力类似于CY150112。CY150112-9与5-HT_2A、D₂受体有较高的亲和性，且对5-HT_2A亲和性高于D₂受体，属于非典型抗精神分裂症药物，推测对阳性症状改善的同时，对阴性症状也有一定效果，且具有较低的锥体外系副反应。CY150112-9对D₃及5-HT₇也具有一定亲和力，推测在临床上可能具有改善认知的作用。

体外受体结合试验结果Ki值/IC₅₀(nM)

受体名称	CY150112-9	CY150112
			5-HT<sub>1A</sub>(Ki值)	12.83	6.66
5-HT<sub>1B</sub>(Ki值)	42.69	76.21
			5-HT<sub>2A</sub>(Ki值)	2.48	3.55
5-HT<sub>2B</sub>(IC<sub>50</sub>)	181.10	117.30
			5-HT<sub>6</sub>(IC<sub>50</sub>)	3707.00	3835.00
5-HT<sub>7</sub>(IC<sub>50</sub>)	38.49	29.37
			D<sub>1</sub>(Ki值)	89.20	40.51
D<sub>2</sub>(Ki值)	23.41	14.96
			D<sub>3</sub>(Ki值)	40.03	25.20
H<sub>1</sub>(IC<sub>50</sub>)	5.81	7.28
			H<sub>3</sub>(Ki值)	＞1000	＞1000
M<sub>1</sub>(IC<sub>50</sub>)	＞1000	＞1000
			α<sub>2</sub>(IC<sub>50</sub>)	110.2	499.1

2.体内活性测定

试验方法：将动物按体重分层后随机分为空白组，模型组，112-903、1及3mg/kg组。小鼠在灌胃给药后1h，腹腔注射0.3mg/kg的MK-801，将小鼠放入自主活动箱进行录像，录像时间为60min，录像结束进行视频分析，评价小鼠活动情况。

试验结果：112-9对MK-801诱导小鼠高活动有剂量依赖性抑制作用，其抑制MK-801诱导小鼠高活动ED50为：0.56mg/kg，112-9对MK-801诱导小鼠高活动行为影响，与空白组比较，##P<0.01；与模型组比较，**P＜0.01。ICR小鼠，n＝8只，见附图1。

3.最大耐受量试验

试验方法：将小鼠按体重分层后随机分为溶媒对照组、112-19各给药组及112各给药组，动物单次给药，考察最大耐受量。

试验结果：112-19及112给药后主要表现为镇静，112-13及112的最大耐受量分别为204和164mg/kg。

Claims

1.一种式I所示化合物：

2.一种药物组合，含有治疗有效量的权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐及其药学上可接受的载体。

3.权利要求1中所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或权2的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述神经精神类疾病是精神分裂症。