CN100384847C - 腺苷A2a受体拮抗剂 - Google Patents

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CN100384847C CNB2006100049297A CN200610004929A CN100384847C CN 100384847 C CN100384847 C CN 100384847C CN B2006100049297 A CNB2006100049297 A CN B2006100049297A CN 200610004929 A CN200610004929 A CN 200610004929A CN 100384847 C CN100384847 C CN 100384847C
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Abstract

本申请公开了一种制备通式II的化合物的方法，包括(1)将2-氨基-4，6-二羟基嘧啶以POC13在二甲基甲酰胺中进行处理，结果获得2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛，(2)将该醛以通式为H2N-NH-C(O)-R的酰肼进行处理，结果获得式VIII中间体，(3)通式VIII的中间体以水合肼处理生成吡唑并环，从而获得通式IX的中间体，(4)通过脱水重排生成所要求的通式II化合物，其中R如说明书所定义。

Description

腺苷A2a受体拮抗剂
本申请是申请号为01813449.1、发明名称为“腺苷A2a受体拮抗剂”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及取代的5-氨基-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂，和所述化合物在治疗中枢神经系统疾病，特别是帕金森氏病中的应用，以及包含所述化合物的药物组合物。本发明还涉及制备5-氨基-2-(取代的)吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶(用于制备本发明化合物的中间体)的方法。
背景技术
腺苷已知是许多生理功能的内源性调节剂。在心血管系统的水平上，腺苷是强血管扩张剂和心脏抑制剂。对中枢神经系统，腺苷具有诱导镇静、抗焦虑和抗癫痫效果。对呼吸系统，腺苷可以诱导支气管收缩。在肾脏水平，它起一种双相作用，包括低浓度时的血管收缩和高剂量时的血管扩张。腺苷对脂肪细胞起到脂肪水解抑制剂的作用而对血小板起到抗凝聚的作用。
腺苷的作用借助于与不同膜特异性受体之间的相互作用而进行，这些受体属于与G蛋白质偶合在一起的受体家族。生物化学和药理学研究连同分子生物学方面的进展，已可以识别至少4个亚类的腺苷受体：A1、A2a、A2b和A3。A1和A3是高度亲和性的，抑制酶腺苷酸盐环化酶的活性；而A2a和A2b是低亲和性的，激发该酶的活性。作为拮抗剂能与A1、A2a、A2b和A3受体相互作用的腺苷类似物也已查明。
由于副作用小，所以对A2a受体有选择性的拮抗剂具有药理学意义。在中枢神经系统中，A2a拮抗剂具有抗抑郁剂性质并能激发认知功能。另外，数据显示，A2a受体以高密度存在于基底结中，已知对控制运动方面有重要作用。这里，A2a拮抗剂可改善因诸如帕金森氏病、老年痴呆如Alzheimer’s病以及器质性精神病之类的神经退变疾病所引起的运动原损伤。
某些与黄嘌呤有关的化合物据发现是A1受体的选择性拮抗剂，并且有些黄嘌呤和非黄嘌呤化合物据发现在不同程度上具有相对于A1而言与A2a的高A2a亲和性。此前已经公开在7-位具有不同取代基的三唑并-嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂，例如在WO 95/01356、US5,565,460、WO 97/05138和WO 98/52568中。
发明概述
本发明涉及具有结构式I的化合物
或其药物可接受盐，其中
R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-噁唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4～C6环烯基；
X是C2～C6亚烷基或-C(O)CH2-；
Y是-N(R2)CH2CH2N(R3)-、-OCH2CH2N(R2)-、-O-、-S-、-CH2S-、-(CH2)2-NH-或
Figure C20061000492900072
以及
Z是R5-苯基、R5-苯基(C1～C6)烷基、R5-杂芳基、二苯基甲基、R6-C(O)-、R6-SO2-、R6-OC(O)-、R7-N(R8)-C(O)-、R7-N(R8)-C(S)-、
Figure C20061000492900073
苯基-CH(OH)-、或苯基-C(＝NOR2)-；或者当Q是
Figure C20061000492900074
时，Z也可以是苯基氨基或吡啶基氨基；或者
Z与Y一起是
Figure C20061000492900082
或其N-氧化物，
Figure C20061000492900083
R1是1～3个取代基，独立地选自氢、C1～C6-烷基、-CF3、卤素、-NO2、-NR12R13、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亚磺酰基和C1～C6烷基磺酰基；
R2与R3独立地选自氢和C1～C6烷基；
m和n独立地是2～3；
Q是
Figure C20061000492900084
或
Figure C20061000492900085
R4是1～2个取代基，独立地选自氢和C1～C6烷基或在同一碳原子上的两个R4取代基可形成＝O；
R5是1～5个取代基，独立地选自氢、卤素、C1～C6-烷基、羟基、C1～C6烷氧基、-CN、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙酰基、-NO2、羟基(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)-烷氧基(C1～C6)烷氧基、二-((C1～C6)-烷氧基)(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)-烷氧基(C1～C6)烷氧基-(C1～C6)-烷氧基、羧基(C1～C6)-烷氧基、(C1～C6)-烷氧羰基(C1～C6)烷氧基、(C3～C6)环烷基(C1～C6)烷氧基、二((C1～C6)-烷基)氨基(C1～C6)烷氧基、吗啉基、(C1～C6)烷基-SO2-、(C1～C6)烷基-SO-(C1～C6)烷氧基、四氢吡喃基氧基、(C1～C6)烷基羰基(C1～C6)-烷氧基、(C1～C6)-烷氧羰基、(C1～C6)烷基羰基氧基(C1～C6)-烷氧基、-SO2NH2、苯氧基、
Figure C20061000492900086
或相邻的R5取代基合在一起是-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CF2-O-或-O-CF2CF2-O-以及与它们所连接的碳原子构成一个环；
R6是(C1～C6)烷基、R5-苯基、R5-苯基(C1～C6)烷基、噻吩基、吡啶基、(C3～C6)-环烷基、(C1～C6)烷基-OC(O)-NH-(C1～C6)烷基-、二-((C1～C6)烷基)氨甲基或(C1-C6)烷基
Figure C20061000492900091
R7是(C1～C6)烷基、R5-苯基或R5-苯基(C1～C6)烷基；
R8是氢或C1～C6烷基；或者R7与R8一起是-(CH2)p-A-(CH2)q，其中p和q独立地是2或3，A是化学键、-CH2-、-S-或-O-以及与它们所连接的氮原子构成一个环；
R9是1～2个基团，独立地选自氢、C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基、卤素、-CF3和(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基；
R10是1～5个取代基，独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基、-CN、-NH2、C1～C6烷基氨基、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0-2(C1～C6)烷基；
R11是氢、C1～C6烷基、苯基、苄基、C2～C6链烯基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、二-((C1～C6)烷基)氨基(C1～C6)烷基、吡咯烷基(C1～C6)烷基或哌啶子基(C1～C6)烷基；
R12是氢或C1～C6烷基；以及
R13是(C1～C6)烷基-C(O)-或(C1～C6)烷基-SO2-。
优选的通式I化合物是那些，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡咯基或R10-苯基的，更优选R1-呋喃基。R1优选是氢或卤素。另一类优选的化合物是，其中X是亚烷基，优选是亚乙基的那些。Y优选是其中Q是或
Figure C20061000492900094
，其中Q优选是氮。优选的是，m和n每个都是2，R4是氢。Z的优选定义是R5-苯基、R5-杂芳基、R6-C(O)-或R6-SO2-。R5优选是氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基。R6优选是R5-苯基。
本发明另一方面是一种药物组合物，它包含在药物可接受载体中的治疗有效量的通式I化合物。
本发明又一个方面是治疗中枢神经系统疾病，如抑郁、认知疾病和神经退变疾病如帕金森氏疾病、器质性老年痴呆或精神病，以及中风的方法，包括给需要此种治疗的哺乳动物服用通式I的化合物。特别是，本发明涉及治疗帕金森氏疾病的方法，包括给需要此种治疗的哺乳动物服用通式I的化合物。
本发明另一个方面是制备通式II的5-氨基-2-(R-取代的)-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶的方法，该化合物是制备通式I化合物的有用中间体。通式II的化合物是：
Figure C20061000492900101
其中R按上面规定，其制备方法包括：
(1)在二甲基甲酰胺(DMF)中用POCl3处理2-氨基-4，6-二羟基嘧啶
Figure C20061000492900102
以获得2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛
Figure C20061000492900103
(2)用通式为H2N-NH-C(O)-R的酰肼处理醛VII，其中R按上面规定，结果获得
Figure C20061000492900104
(3)通式VIII的中间体以水合肼处理生成吡唑并环，从而获得通式IX的中间体
Figure C20061000492900111
以及
(4)通过脱水重排生成所要求的通式II化合物。
该方法的一个优选方面是通式IX的中间体脱水重排以获得通式II的5-氨基-2-(R-取代的)-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶。该方法的优选实施方案在步骤2中采用2-糠酸酰肼或2-噻吩酰肼，从而制成其中R是2-呋喃基或2-噻吩基的通式II化合物。
本发明另一个方面是制备通式IIIa的7-溴烷基-5-氨基-2-(R-取代的)-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶，它是制备通式I化合物的有用中间体。制备通式IIIa化合物
Figure C20061000492900112
其中R按上面规定，其方法包括，
(1)通式VIII的氯化物
Figure C20061000492900113
以通式HO-(CH2)r-NHNH2的羟烷基肼进行处理，其中r是2～6，结果获得
Figure C20061000492900114
(2)通式X的中间体通过脱水重排而环化，结果获得通式XI的三环中间体
Figure C20061000492900121
(3)将通式XI的羟基化合物转化为通式IIIa的溴化物。
本发明再一个方面是用通式I的化合物与一种或多种已知对治疗帕金森氏疾病有用的药剂配合起来治疗帕金森氏疾病的方法，其中配合使用的药物例如是：多巴胺；多巴胺促效药；单胺氧化酶抑制剂，B型(MAO-B)；DOPA脱羧酶抑制剂(DCI)；或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。还公开一种药物组合物，它包含，在药物可接受载体中，通式I化合物以及一种或多种已知对治疗帕金森氏疾病有用的药剂。
发明详述
本文使用的术语“烷基”包括直链或支链。亚烷基，指的是二价烷基基团，类似地也涵盖直链或支链。亚环烷基是指二价环烷基基团。环烯基是指包含一个双键的C4～C6环烷环。
杂环是指某种5～10个原子的单环、双环或苯并稠合的杂芳基基团，由2～9个碳原子和1～4个独立地选自N、O和S的杂原子组成，条件是该环不包含相邻氧和/或硫原子。环氮类的N-氧化物也包括在内。单环杂芳基的例子是吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。双环杂环基团的例子是二氮杂萘基(例如，1，5或1，7)、咪唑吡啶基、哌啶并[2，3]咪唑基、哌啶并嘧啶基和7-氮杂吲哚基。苯并稠合的杂芳基基团的例子是吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、苯并噻吩基(即，硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基和苯并呋喃氮烷基。所有的位置异构体均在考虑之列，例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。R5-取代的杂芳基指的是这样的基团，其中可取代的环碳原子具有如上面规定的取代基。
本发明的某些化合物可以不同立体异构形式(例如，对映异构体，非对映异构体和旋转对映异构体)存在。本发明包括所有这些立体异构体，既包括纯的也包括混合物，包括外消旋混合物。
某些化合物将具有酸性本质，例如，具有羧基或酚羟基基团的那些化合物。这些化合物可形成药物可接受盐。此种盐的例子可包括钠、钾、钙、铝、金和银盐。还考虑到与药物可接受胺如氨、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡糖胺之类形成的盐。
某些碱性化合物也可形成药物可接受盐，例如，酸加成盐。例如，吡啶-氮原子可与强酸生成盐，而具有诸如氨基基团之类的碱性取代基的化合物还可与弱酸生成盐。适合用于生成盐的酸的例子是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸或其他本领域技术人员熟知的无机和羧酸。盐可以传统方式通过其游离碱形式与足量要求的酸进行接触而生成。通过以适当稀碱水溶液如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠处理该盐可再生游离碱形式。游离碱形式在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度上有些不同于其各自的盐形式，但在其他方面这些酸和碱性盐，就本发明目的而言则等价于其各自的游离碱形式。
所有这些酸和碱性盐都应包括在本发明范围内的药物可接受盐中；并且所有酸和碱性盐就本发明目的而言都看作等价于相应化合物的游离形式。
通式I的化合物可按已知方法从起始原料制备，这种原料在本领域是已知的或者可以由本领域已知的方法制备；例如参见，WO95/01356和《J.Med.Chem.(医药化学杂志)》39(1996)1164～1171。
优选的是，通式I的化合物按照下列反应路线中所示方法制备。在路线1中，通式II的5-氨基-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶的烷基化被用来制备通式I化合物：
路线1：
Figure C20061000492900141
通式II的原料可与二(甲苯磺酸)烷基的二醇酯和诸如NaH之类的碱，在诸如二甲基甲酰胺(DMF)之类惰性溶剂中进行反应，或者与氯-、溴-或二溴-烷基化合物在类似条件下起反应，获得通式III的烷基取代的中间体。随后，通式III的化合物与通式Z-Y-H的胺在诸如DMF之类惰性溶剂中、提高的温度下起反应生成通式Ia的化合物，即，其中的X是亚烷基的通式I化合物。
替代地，通式II的原料可与通式Z-Y-X-Cl的化合物和诸如NaH之类碱在诸如DMF之类惰性溶剂中起反应生成由7-取代的通式I化合物与对应8-取代的化合物组成的混合物。
要制备所含Y是哌嗪基且Z是R6-C(O)-、R6-SO2-、R6-OC(O)-、R7-N(R8)-C(O)-或R7-N(R8)-C(S)-的通式I化合物，可由含Z-Y是4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基的通式I化合物脱保护而成，例如通过与诸如盐酸之类的酸起反应。生成的游离哌嗪基化合物IV，按照技术上熟知的程序处理，结果获得所要求的化合物。下面的路线2概括了此种程序：
路线2：
Figure C20061000492900151
另一种制备通式I化合物的方法表示在路线3中：
路线3：
在该程序中，氯吡唑并-嘧啶V与通式为Z-Y-X-Cl的化合物按照类似于路线1的烷基化程序的方式进行反应，生成的中间体与通式H2N-NH-C(O)-R(或与水合肼，随后与通式C1-C(O)-R的化合物)进行反应。生成的酰肼进行脱水重排，例如，借助N，O-双-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)或者BSA与六甲基二硅氮烷(HMDS)的组合，在升温下处理。
原料是已知的或可按本领域已知的方法制备。然而，通式II的化合物优选采用上面描述的并且下面将更详细描述的新方法来制备。
在该方法的第一步中，如《Helv.Chim.Acta(瑞士化学学报)》69(1986)，1602～1603中描述的那样，在DMF中用POCl3或SOCl2处理2-氨基-4，6-二羟基嘧啶(VI)。该反应在高温下，优选约100℃，进行约2～8h，优选约5h。
在第二步中，用通式为H2N-NH-C(O)-R的酰肼处理2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(VII)，其中R按上面规定，结果获得通式VIII的化合物；通式VII的化合物与酰肼按大致1∶1的摩尔比使用，优选酰肼稍微过量。反应在室温或最高约80℃在诸如CH3CN或DMF之类的溶剂中进行。反应时间为约16h(例如，过夜)。
在第三步中，通式VIII的化合物与1～5当量水合肼在诸如CH3CN或DMF之类的溶剂中、60～100℃加热1～24h，结果获得通式IX的化合物。
在最后的步骤中，通式IX的化合物通过用HMDS与BSA的混合物或者只用BSA处理而发生脱水重排。该反应在提高的温度下，优选约120℃进行约16h(例如，过夜)。
该方法的每个步骤后，粗物料采用传统方法，例如萃取和/或重结晶进行提纯。
与以往公开的制备通式II中间体的方法相比，该方法需要的步骤少，在较温和反应条件下进行，并且收率高得多。
通式V和VII的化合物是已知的(《Helv.Chim.acta》69(1986)，1602～1603)。
另一种制备通式I化合物的方法表示在下面的路线4中。
路线4：
氯化物VIII以羟烷基肼在诸如乙醇之类的惰性溶剂中和室温到100℃的温度下进行处理，结果生成衍生物X。该衍生物类似于IX那样进行脱水环化，例如以BSA处理，结果获得三环类XI。三环XI随后以PBr3在80℃～150℃的提高温度下处理1～24h，从而转化为溴化物IIIa。中间体XI也可通过以甲苯磺酰氯和碱处理，类似于IIIa地转化为甲苯磺酸酯。溴化物IIIa如上面对III所描述的那样被转化为通式I的化合物。
另一种制备通式I的化合物的方法表示在下面的路线5中：
路线5：
Figure C20061000492900181
按照类似于路线1那样，氯化物V转化为烷基化的化合物XII，后者进一步与肼基甲酸酯XIV起反应，其中R’优选是叔丁基或苄基，结果获得衍生物XIII。诸如DMF之类的溶剂可在60～120℃的温度下使用。该物料随后如同在路线1那样反应，结果获得XV。接着，去除R’基团，例如以HCl或TFA脱除叔丁基团，结果获得肼XVI。XVI经酰化变成XVII，后者如同上面描述的那样脱水环化，结果获得所要求的Ia。替代地，XII可与酰肼XVIII进行反应获得XIX，后者按类似于XV的制备转化为XVII。
采用以上程序，制备了下列化合物。
制备1
Figure C20061000492900191
步骤1：在滴加DMF(17.8mL，0.23mol)的同时，POCl3(84mL，0.9mol)搅拌并冷却至5～10℃。让混合物暖至室温(RT)，并分数份加入2-氨基-4，6-二羟基嘧啶VI(14g，0.11mol)。在100℃加热5h。在真空下蒸去多余POCl3，将残余物倒入冰水中，并搅拌过夜。过滤收集固体并从过滤过的乙酸乙酯(EtOAc)溶液中重结晶出该干燥物料，结果获得该醛VII，熔点230℃。质谱：M+＝192，PMR(DMSO)：δ8.6(δ，2H)；δ10.1(s，1H)。
步骤2：步骤1的产物混合物(0.38g，2mmol)和2-糠酸酰肼(0.31g，2.5mmol)在含有N，N-二异丙基乙胺(0.44mL，2.5mmol)的CH3CN(50mL)中、RT下搅拌过夜。从反应混合物中蒸去溶剂，并将残余物分配在乙酸乙酯与水层之间。有机层用硫酸镁干燥除去溶剂，残余物从CH3CN中重结晶，结果生成所要求的化合物VIII。质谱：MH+＝282。
步骤3：水合肼(75mg，1.5mmol)加入到步骤2产物(0.14g，0.5mmol)的CH3CN热溶液中。回流1h。冷却至室温并收集黄色产物IX。质谱：MH+＝260。
步骤4：步骤3的产物(5.4g，0.021mol)在六甲基二硅氮烷(100mL)与N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(35mL)的混合物中在120℃加热过夜。在真空下除去挥发性成分，残余物在热水中配成淤浆，结果获得固体沉淀。从80％乙酸水溶液中重结晶后产生目标化合物。熔点＞300℃。质谱：MH+＝242。
制备2
Figure C20061000492900201
制备1的产物(6.0g，25mmol)、乙二醇的二(甲苯磺酸酯)(11.1g，30mmol)和NaH(60％在油中，1.19g，30mmol)在无水DMF(30mL)中合并。在N2下搅拌24h，过滤后获得奶油色固体目标化合物(PMR在DMSO中：δ4.47+4.51三重线，8.03s)。滤液经色谱术处理分离出附加的物料。
制备3
Figure C20061000492900202
按照类似于制备1的方式，但采用2-噻吩酰肼，制备黄色固体目标化合物，质谱：MH+＝258。
制备4
Figure C20061000492900203
按照类似于制备2的方式，但采用制备3的产物，制备黄色固体目标化合物，PMR(DMSO)δ4.49+4.49+4.54三重线，8.05s。
制备5
芳基哌嗪
1-(2，4-二氟苯基)哌嗪由2，4-二氟溴苯制备。在该溴化物(8.0g，41.4mmol)、哌嗪(21.4g，249mmol)、叔丁醇钠(5.6g，58mmol)和BINAP(1.55g，2.5mmol)在甲苯(20mL)的体系中，加入Pd2(dba)3(0.477g，0.83mmol)。混合物在氮气氛下、110℃加热20h。待其冷却，并以1N HCl萃取。萃取物以氢氧化钠碱化至pH＝10，然后以CH2Cl2萃取，干燥并浓缩后获得褐色油状目标化合物。
按照类似的方式，制备下列芳基哌嗪(Me是甲基)：
Figure C20061000492900211
1-(5-乙基-2-嘧啶基)哌嗪由2-氯-5-乙基嘧啶制备。该氯化物(2.0g，14mmol)和哌嗪(3.0g，35mmol)在乙醇(70mL)中、90℃、密闭容器中加热2h。浓缩并在CH2Cl2与2N氢氧化钠之间分配。有机层用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物在硅胶上进行色谱提纯(CH2Cl2-CH3OH)，结果获得黄色油状哌嗪。
按照类似方式，由适当氯化物制备下列哌嗪：
Figure C20061000492900221
1-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪，由3，4-二氟苄腈制备。该腈(2.0g，14.4mmol)、哌嗪(6.2g，72mmol)和碳酸钾(2.4g，17mmol)在甲苯中加热回流22h。待其冷却，并以1N盐酸萃取。以氢氧化钠碱化至pH＝10。以CH2Cl2萃取并用水洗涤，然后用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并浓缩，获得白色固体哌嗪。
按类似的方式，由适当氟化物制备下列哌嗪(Et是乙基)：
Figure C20061000492900222
1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪，由4-(4-羟基-苯基)-1-乙酰哌嗪制备。向溶有NaN(60％在矿物油中，0.79g，20mmol)的DMF(25mL)中，加入苯酚(3.0g，13.6mmol)，随后加入2-溴乙基甲基醚(2.27g，16.3mmol)。在室温搅拌18h，浓缩并在乙酸乙酯与5％柠檬酸之间分配。有机相以1N氢氧化钠洗涤，然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥并浓缩，结果获得白色固体状烷基化产物。该物料(2.2g，7.9mmol)在6N盐酸(30mL)中加热回流1h。待其冷却并以氢氧化钠碱化至pH＝10。以CH2Cl2萃取并用水洗涤，再用盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩，结果产出黄色油状哌嗪。
按类似方式(除对环丙基甲基醚采用碱性水解外)制备下列哌嗪：
4-(2-甲氨基乙氧基)氟苯由4-(2-溴-乙氧基)-氟苯制备。在密闭容器中，溴化物(1.0g，4.6mmol)在CH3OH(5mL)中与CH3NH2在CH3OH中(2M，46mL，92mmol)合并。在60℃加热18h，浓缩并在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。有机相以盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，获得黄色油状胺。
N-甲基-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)乙胺分两个步骤制备。4-(2-甲氧基乙氧基)苯酚(1.68g，10.0mmol)、1，2-二溴甲烷(16.9g，90mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)在CH3CN(20mL)和DMF(10mL)中合并。加热回流22h，待其冷却，过滤，并在乙醚(Et2O)与1N氢氧化钠之间分配。以盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，结果获得米黄色固体溴甲醚。该固体(0.97g，3.5mmol)与2M CH3NH2/CH3OH(35mL)合并。在密闭试管中加热(65℃，18h)，浓缩并在乙醚与1N碳酸氢钠之间分配。以盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，结果获得橙色油状胺。
1-苯基-2-哌嗪酮由4-苄氧基羰基-1-苯基-2-哌嗪酮制备。该原料(1.61g，5.2mmol)与10％Pd/C(0.4g)在乙醇(50mL)和1N盐酸(6N)中合并。在45psi下氢化2h并过滤。残余物在硅胶上(以CH2Cl2:CH3OH:NH4OH为洗脱液)色谱提纯，结果获得奶油色固体哌嗪酮。
制备6
Figure C20061000492900241
步骤1：制备1中步骤2的产物(0.56g，2.0mmol)溶解在热CH3CN(200mL)中。加入2-羟乙基肼(0.51g，6.0mmol)。在回流下加热2h并浓缩。以25mL水处理并搅拌，结果获得一种固体。收集并干燥，得到醇，MS：m/e＝304(M+1)。
步骤2：步骤1的产物(0.10g，0.33mmol)在BSA(10mL)中、115℃下加热4h。在真空中浓缩，并以含水甲醇洗涤。收集并干燥后获得结晶产物，MS：m/e＝286(M+1)。
步骤3：步骤2的产物(0.285g，1.0mmol)与PBr3(2.0mL，21mmol)合并。在145℃加热2h，冷却，倒到冰上。过滤并干燥该固体。从甲醇中重结晶，结果获得目标化合物，MS：m/e＝348+350(M+1)。
制备7
Figure C20061000492900242
5-溴-2-糠酸(0.50g，2.6mmol)和碳酸氢钠(0.44g，5.2mmol)在己烷(6mL)和水(5.2mL)中合并。加入(0.98g，2.8mmol)并搅拌2h。分离出己烷层并用硫酸镁干燥，结果获得2-溴-5-氟代呋喃的溶液。以THF(6mL)稀释并冷却至-78℃。加入2.5M正丁基锂/己烷(4.2mL，11mmol)。搅拌10min，加入过量干冰，再搅拌1h。以1N盐酸处理，以CH2Cl2萃取，并用硫酸镁干燥。浓缩并干燥，结果获得白色固体目标化合物，PMR(CDCl3)δ6.70+7.28。
实施例1
Figure C20061000492900252
制备2的甲苯磺酸酯(0.55g，1.25mmol)与1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(0.50g，2.5mmol)在DMF(7mL)中合并，在80℃加热20h。浓缩并通过闪蒸柱色谱术处理(CH2Cl2，CH3OH+NH3)结果获得奶油色固体目标化合物，质谱m/e＝466(M+H)。
按类似方式，制备下列化合物：
Figure C20061000492900261
Figure C20061000492900262
Figure C20061000492900271
Figure C20061000492900281
Figure C20061000492900291
Figure C20061000492900301
Figure C20061000492900311
Figure C20061000492900321
Figure C20061000492900331
Figure C20061000492900341
Figure C20061000492900351
实施例2
Figure C20061000492900352
步骤1：
Figure C20061000492900361
制备1的产物(0.60g，2.5mmol)、1，3-二溴丙烷(0.60g，3.0mmol)和NaH(60％在油中，0.119g，3.0mmol)在干燥DMF(9mL)中合并。在氮气氛下搅拌2h，浓缩并经过闪蒸色谱术，获得固体目标化合物(PMR，CDCl3+CD3OD：δ2.43，3.38+4.51，三重线，8.09s)，以及8-取代的异构体。
步骤2：
步骤1的产物(0.050g，0.14mmol)和1-苯基哌嗪(0.045g，0.28mmol)在DMF(2mL)中合并，并在80℃加热4h。浓缩并借助闪蒸柱色谱术(CH2Cl2，CH3OH+NH3)提纯，结果获得奶油色固体目标化合物，质谱m/e＝443(M+H)。
类似地，制备下列化合物：
Figure C20061000492900362
Figure C20061000492900363
实施例3
实施例1～2的化合物又采用下列程序制备：
制备1的产物(0.15g，0.62mmol)、1-苯基-4-(2-氯乙基)哌嗪(0.17g，0.75mmol)和NaH(60％在油中，0.035g，0.87mmol)在干燥DMF(7mL)中合并。在氮气氛下搅拌48h，加入附加的氯化物(0.03g)和NaH(0.005g)，然后再搅拌72h。浓缩并通过闪蒸柱色谱术(CH2Cl2，CH3OH+NH3)提纯，结果获得奶油色固体目标化合物，质谱m/e＝429(M+H)。
类似地，制备实施例1～3的化合物，如下列化合物：
Figure C20061000492900372
实施例4
Figure C20061000492900373
步骤1：
1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(1.5g，7.6mmol)、2-溴丙酸乙酯(1.65g，9.1mmol)和DIPEA(1.1g，8.3mmol)在DMF(8mL)中合并。搅拌4h，浓缩并在乙醚与水之间分配。用盐水洗涤、干燥(硫酸镁)和浓缩，结果获得黄色油状酯，NMR(CDCl3)稳定。
步骤2：
Figure C20061000492900375
在步骤1的产物(2.15g，7.2mmol)在THF(10mL)的溶液中，滴加LiAlH4(1.0M在THF中，4.4mL，4.4mmol)。在60℃加热1h，加水(0.16mL)，15％氢氧化钠(0.16mL)，然后加水(0.49mL)。过滤并浓缩，获得黄色油状醇，NMR(CDCl3)稳定。
步骤3：
Figure C20061000492900381
向在5℃CH2Cl2(10mL)中的步骤2产物(0.90g，3.5mmol)中，加入SOCl2(0.38mL，5.3mmol)。待其变暖并搅拌16h。浓缩并在CH2Cl2与1N氢氧化钠之间分配，用水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，结果获得黄色油状粗产物。
步骤4：制备1的产物(0.20g，0.83mmol)、步骤3的产物(0.34g，1.2mmol)和NaH(60％在油中，0.040g，1.0mmol)在干燥DMF(5mL)中合并。在60℃加热24h，加入附加的氯化物(0.15g)和NaH(0.02g)，然后再加热4h。浓缩并通过闪蒸柱色谱术(CH2Cl2，CH3OH+NH3)提纯，结果获得黄色固体目标化合物，质谱m/e＝479(M+H)。
类似地，制备下列化合物：
Figure C20061000492900382
实施例4-2：MS，m/e＝478，480
实施例5
采用实施例1的程序，用制备4的甲苯磺酸酯替代制备2的甲苯磺酸酯，制备下列化合物：
Figure C20061000492900383
Figure C20061000492900391
实施例6
Figure C20061000492900392
步骤1：向实施例3-1的产物(4.17g，9.2mmol)在CH2Cl2(500mL)的溶液中，加入无水氯化氢(120mL4.0M二噁烷溶液)并搅拌2h。在真空下浓缩至干燥并将残余物溶解在水中。以氢氧化钠水溶液碱化并收集沉淀的脱保护产物。质谱：MH+＝354。
步骤2：步骤1的产物(71mg，0.2mmol)与4-甲氧基苯甲酰氯(51mg，0.3mmol)的混合物，在含N，N-二异丙基乙胺(52mg，0.4mmol)的干燥DMF(10mL)中、室温下搅拌6h。将溶液倒入水中并收集沉淀的目标化合物。质谱：MH+＝488。
按类似方式，制备下列化合物：
Figure C20061000492900401
Figure C20061000492900402
Figure C20061000492900411
实施例7
Figure C20061000492900412
在室温下向实施例6，步骤1的产物(53mg，0.15mmol)在NMP(10mL)的溶液中，加入4-氯苯基异氰酸酯(25.3mg，0.165mmol)。搅拌过夜，加入附加的25.3mg异氰酸酯，再搅拌1h直至所有原料完全转化。倒入水中并收集沉淀的目标化合物。质谱：MH+＝507。
按类似方式，由适当异氰酸酯、异硫氰酸酯或氨基甲酰氯制备下列化合物：
Figure C20061000492900413
Figure C20061000492900414
实施例8
Figure C20061000492900422
将实施例6，步骤1的产物(53mg，0.15mmol)在含三乙胺(77mg，0.76mmol)的干燥DMF(20mL)中制成淤浆；加入2，4-二氟苯磺酰氯(37μl，0.225mmol)。在室温搅拌2日。倒入水中并收集沉淀的目标化合物。质谱：M+＝529。
按类似方式，制备下列化合物
Figure C20061000492900423
Figure C20061000492900424
Figure C20061000492900431
实施例9
Figure C20061000492900432
将氯甲酸4-甲氧基苯基酯(56mg，0.3mmol)加入到实施例6，步骤1的产物(71mg，0.2mmol)在含三乙胺(101mg，1.0mmol)的暖DMF(25mL)的淤浆中。混合物在室温搅拌过夜。溶液浓缩至其原来体积的1/3，然后倒入水中。收集沉淀，用水洗涤，并在真空中干燥。从CH3OH/CH2Cl2中重结晶，获得目标化合物。质谱：MH+＝504。
实施例10
Figure C20061000492900433
步骤1：1-溴-2，4-二氟苯(1.00g，5.18mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(2.74g，31.1mmol)、NaO-叔丁基(0.70g，7.2mmol)、Pd(dba)2(0.060g，0.10mmol)和(±)-BINAP(0.19g，0.31mmol)在甲苯(10mL)中合并。在110℃加热18h，待其冷却，然后以1N盐酸萃取。水溶液以氢氧化钠碱化并以CH2Cl2萃取。干燥、浓缩并借助PLC提纯，结果获得N-(2，4-二氟苯基)-N，N’-二甲基乙二胺。
步骤2：制备2的产物(0.100g，0.23mmol)与步骤1的产物(0.091g，0.46mmol)在DMF(2mL)中合并。在80℃加热90h，待其冷却，浓缩并利用柱色谱提纯，结果获得油状目标化合物，质谱m/e＝467。
实施例11
实施例1-2的化合物由通过下列程序制备。
步骤1：
Figure C20061000492900441
向制备1，步骤1的产物(768mg，4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.88mL，5mmol)，再加入水合肼(0.2mL，4.1mmol)。待溶液变暖，然后固体沉淀逐渐在1h内溶解。搅拌3h后，溶液在真空下浓缩至其体积的约1/3，并倒入水中。收集沉淀，并在CH3OH中重结晶，结果获得氯吡唑并嘧啶。质谱：MH+＝170。
步骤2：
Figure C20061000492900442
在5～10℃，向1-苯基哌嗪(6.5g，40mmol)和50％含水氯乙醛(6.4mL，48mmol)在CH2Cl2(125mL)的溶液中，分数份加入Na(OAc)3BH(12.72g，60mmol)。当冒泡停止后，让混合物暖至室温，并搅拌3h。以CH2Cl2(100mL)稀释，并与1N氢氧化钠水溶液一起摇动直至pH高于8。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并除去溶剂。在硅胶上并以1％CH3OH/CH2Cl2洗脱进行色谱提纯，结果获得目标化合物。质谱：MH+＝225。
步骤3：
Figure C20061000492900443
在冰浴的温度，向60％NaH(0.14g，3.5mmol)在DMF(30mL)的淤浆中，分数份加入步骤1的产物(0.51g，3mmol)。当气体释放结束后，加入步骤2的产物。获得的混合物在室温搅拌过夜。滤掉暗红色不溶解物质，在真空下将滤液浓缩至干燥。将该树胶状残余物与CH3OH一起研磨，结果获得浅黄色固体目标化合物。质谱：MH+＝358。
步骤3的产物如同制备1，步骤2和4中那样处理，结果获得实施例1-2的化合物。
实施例12
Figure C20061000492900451
步骤1：向NaH(60％在油中，142mg，3.5mmol)在DMF(15mL)中，加入实施例11，步骤1的氯化物(500mg，2.9mmol)。向该物料中加入1-(2-氯乙基)-4-(2，4-二氟苯基)哌嗪(846mg，3.5mmol)。在室温搅拌90h并浓缩。色谱提纯后获得所要求的白色固体化合物。
PMR在DMSO：δ2.57(4H，s)，2.76(2H，t)，2.85(4H，8)，4.30(2H，t)，7.0(2H，m)，7.15(1H，dxt)，7.26(2H，s)，7.97(1H，s)。
步骤2：步骤1的氯化物(37mg，0.095mmol)在DMF(95mL)中以水合肼(9.2μL，0.19mmol)处理。4h后，浓缩并在PLC上色谱纯化，结果获得褐色油状肼。质谱：MH+＝390。
步骤3：步骤2的肼(18mg，0.047mmol)在DMF(2mL)中以噻吩-2-碳酰氯(5.2μL，0.047mmol)和DI PEA(12.2μL，0.07mmol)处理。4h后，浓缩并在PLC上色谱纯化，结果获得黄色油状酰肼。质谱：MH+＝500。
步骤4：步骤3的酰肼(13mg，0.026mmol)在N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1mL)中、100℃加热2h。浓缩并在PLC上色谱纯化，结果获得白色固体目标化合物。质谱：MH+＝482。
在该顺序中所使用的1-(2-氯乙基)-4-(2，4-二氟苯基)哌嗪在两个步骤中制备。在0℃，氯乙酰氯(1.76mL，22.1mmol)和N-甲基吗啉(2.65mL，24.1mmol)加入到1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(3.98g，20.1mmol)在CH2Cl2(15mL)的溶液中。在室温搅拌1h，浓缩，在乙酸乙酯-水之间分配，干燥并浓缩，结果获得褐色油状酰胺。向0℃的该产物(4.71g，17.1mmol)在THF(25mL)的溶液中，滴加BH3·CH3S/THF(2M，12.8mL，25.6mmol)。在室温搅拌过夜，以甲醇急冷，浓缩并在CH2Cl2-水之间分配。有机层干燥并浓缩。粗产物以BH3·CH3S/THF第二次处理并如上所述进行后处理，结果提供褐色油状氯乙基哌嗪。
实施例13
Figure C20061000492900471
步骤1：向NaH(2.14g，60％在油中，53mmol)在DMF(20mL)中，加入实施例11，步骤1的产物(7.55g，45mmol)。加入1-溴-2-氯乙烷(14.8mL，178mmol)。搅拌1.5h，并浓缩。色谱提纯后获得白色固体二氯化物。
步骤2：向步骤1的产物(3.7g，16mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，加入肼基甲酸叔丁酯(2.53g，19mmol)。在80℃加热18h，并浓缩。色谱提纯后获得白色固体肼基甲酸酯。
步骤3：向步骤2的产物(3.16g，9.6mmol)和KI(1.6g，9.6mmol)在DMF(25mL)中，加入1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(3.82g，19mmol)。在90℃加热68h并浓缩。色谱提纯后获得褐色固体哌嗪。
步骤4：步骤3的产物(3.38g，6.9mmol)溶解在1：1CH3OH-CH2Cl2(50mL)中。加入4M氯化氢在二噁烷(20mL)中的溶液。搅拌16h并加氨水至pH11～12。浓缩并色谱提纯，结果获得黄色固体肼。
步骤5：步骤4的产物(0.120g，0.31mmol)与5-溴-2-糠酸(0.071g，0.37mmol)和HOBt.H2O(0.050g，0.37mmol)在DMF(6mL)中合并。加入EDCl(0.071g，0.37mmol)并搅拌1h。浓缩并色谱提纯后获得黄色固体酰肼。
步骤6：步骤5的产物(0.163g，0.28mmol)溶解在N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(6mL)中。在120℃加热16h，并倒入CH3OH中。浓缩并色谱提纯后获得灰白色固体目标化合物：MS m/e544+546(M+1)。
类似地制备下列结构的化合物，其中R按表中的规定：
Figure C20061000492900481
Figure C20061000492900482
实施例14
Figure C20061000492900491
实施例13，步骤4的产物(0.080g，0.20mmol)以盐酸烟酰氯(0.044g，0.25mmol)和二异丙基乙胺(0.086mL，0.49mmol)在DMF(4mL)中进行处理。搅拌2h，浓缩并色谱提纯后获得白色固体酰肼。
该物料以BSA处理，如同实施例13，步骤6，结果获得白色固体目标化合物：MS m/e 477(M+1)。
类似地制备下列结构的化合物，其中R按表中的规定：
Figure C20061000492900492
Figure C20061000492900493
实施例15
Figure C20061000492900494
步骤1：向实施例13，步骤2的产物(3.54g，10.8mmol)和KI(1.79g，10.8mmol)在DMF(35mL)中，加入1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪(5.1g，22mmol)。在90℃加热90h并浓缩。色谱提纯后获得褐色固体哌嗪。
步骤2：步骤1的产物以HCl，如同实施例13，步骤4那样处理，结果获得黄色固体肼。
步骤3：步骤2的产物以5-氯-2-糠酸，如实施例13，步骤5那样处理，结果获得黄色固体酰肼。
步骤4：步骤3的产物以BSA，如同实施例13，步骤6那样处理。色谱提纯后获得白色固体目标化合物，MS m/e 538+540(M+1)。
类似地制备下列结构的化合物，其中R按表中的规定：
Figure C20061000492900501
实施例16
Figure C20061000492900503
实施例1-83的产物(0.080g，0.16mmol)与乙醚(0.028mL，0.28mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.004g，0.03mmol)在DMF(5mL)中合并。搅拌4h，浓缩并色谱提纯，获得白色固体乙酸酯，MS：m/e＝532(M+1)。
实施例17
Figure C20061000492900511
实施例1-21的产物(0.100g，0.21mmol)与H2NHOH.HCl(0.029g，0.42mmol)在95％乙醇(9mL)中合并。加入10滴浓盐酸，回流加热5h，加入DMF(1.5mL)，加热18h，待其冷却，过滤后获得白色固体肟，MS：m/e＝487(M+1)。母液经色谱提纯获得附加的产物。
类似地制备其甲基肟，白色固体，MS：m/e＝501(M+1)：
Figure C20061000492900512
实施例17-2
实施例18
Figure C20061000492900513
Figure C20061000492900514
步骤1：向4-溴苯乙醇(0.600g，2.98mmol)和3-吡啶基硼酸(0.734g，5.97mmol)在甲苯(35mL)和乙醇(9mL)的溶液中，加入碳酸钾(0.8826g，5.97mmol)在水(16mL)中的溶液和四(三苯基膦)合钯(0)(0.172g，0.149mmol)。在密闭试管中、120℃加热18h，然后冷却。以乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(碳酸钾)并浓缩。硅胶色谱纯化(30-50％乙酸乙酯/己烷)，得到二芳基醇。
步骤2：在0℃，向步骤1的产物(0.540g，2.71mmol)在CH2Cl2(15mL)中，加入甲磺酰氯(0.35mL，3.52mmol)和Et3N(0.57mL，4.00mmol)。搅拌2.5h并以CH2Cl2萃取。干燥(硫酸钠)并浓缩，获得甲磺酸酯。
制备3：制备4的产物(0.347g，1.44mmol)加入到步骤2的甲磺酸酯(0.480g，1.73mmol)在DMF(4.5mL)中，随后加入NaH(60％，在油中，0.082g，4.04mmol)。搅拌18h并以乙酸乙酯萃取。用水洗涤，干燥(碳酸钾)并浓缩。利用PTLC(5％CH3OH/CH2Cl2，二次处理)提纯，获得白色固体目标化合物，MS：423(M+1)。
采用上述方法，制备下列化合物(实施例18-8，以市售联苯乙醇为原料)：
Figure C20061000492900521
Figure C20061000492900522
实施例19
Figure C20061000492900531
步骤1：4-溴苯乙醇(3.00g，14.9mmol)、三乙胺(2.68g，19.2mmol)、二甲氨基吡啶(0.180g，1.47mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基化氯(2.45g，16.3mmol)在CH2Cl2(75mL)中合并。搅拌1h，用水洗涤，干燥(碳酸钾)并浓缩。在硅胶(己烷)上色谱提纯，获得甲硅烷基醚。
步骤2：向步骤1的化合物(0.300g，0.95mmol)在干燥甲苯(15mL)中，加入2-(三丁基锡)吡啶(1.05g，2.86mmol)和四(三苯基膦)合钯(0.11g，0.095mmol)。用氮气吹洗，在120℃加热。冷却，经塞里塑料过滤，用氯化铵、盐水然后用水洗涤。干燥(碳酸钾)并浓缩。在硅胶(3～5％乙酸乙酯-己烷)上色谱提纯，获得二芳基物，MS314(M+1)。
步骤3：步骤2的二芳基物质(0.180g，0.57mmol)与TBAF(1.0M在THF中，1.7mL)在THF(5.7mL)中合并。搅拌2h，用饱和氯化铵洗涤，并以乙酸乙酯萃取。用水洗涤数遍，干燥(碳酸钾)并浓缩，获得醇。
步骤4和5：如实施例18，步骤2和3那样进行，结果获得白色固体目标化合物，MS：423(M+1)。
类似地制备下列化合物：
Figure C20061000492900541
实施例19-2，MS：424(M+1)
Figure C20061000492900542
实施例19-3，MS：423(M+1)
实施例20
Figure C20061000492900543
在-78℃，向实施例18的产物(0.055g，0.13mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中加入间-CPBA(0.050g，0.29mmol)。待其变暖，搅拌5h，并相继以饱和硫代硫酸钠、5％碳酸钾和水洗涤。干燥(硫酸钠)并浓缩。采用PTLC(10％CH3OH/CH2Cl2)提纯，获得目标化合物，MS：439(M+1)。
类似地，实施例18-2的产物在0℃或室温氧化生成亚砜，MS：484(M+1)，或砜，MS：500(M+1)。
Figure C20061000492900544
实施例20-2                                                            实施例20-3
实施例21
Figure C20061000492900545
制备6的产物(0.104g，0.30mmol)、4-甲基-苯硫醇(0.075g，0.60mmol)和碳酸钾(0.091g，0.66mmol)在DMF(20mL)中合并。在80℃加热5h并浓缩。在乙酸乙酯与水之间分配，用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。从CH3OH中重结晶，获得目标化合物，MS：m/e＝392(M+1)。
类似地制备下列化合物：
Figure C20061000492900551
Figure C20061000492900552
实施例22
Figure C20061000492900553
制备6的产物(0.11g，0.25mmol)、3，4-二甲氧基苯酚(0.154g，1.0mmol)和碳酸钾(0.138g，1.0mmol)在DMF(5mL)中合并。在90℃加热48h并浓缩。在乙酸乙酯与水之间分配，用1N氢氧化钠洗涤，然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。在硅胶上(1.5％CH3OH/CH2Cl2)色谱提纯，获得目标化合物，MS：m/e＝422(M+1)。
类似地制备下列化合物，MS：m/e＝454(M+1)。
Figure C20061000492900561
实施例22-2
实施例23
Figure C20061000492900562
步骤1：在5℃，向NaH(60％在油中，1.32g，33mmol)在DMF(25mL)中在搅拌下滴加3，4-二甲氧基苯酚(4.77g，30mmol)。0.5h后，加入1.5-二溴戊烷(20.7g，90mmol)。搅拌2h并浓缩。在硅胶上(CH2Cl2)色谱提纯，获得一溴化物，MS：m/e＝303(M+1)。
步骤2：在5℃，向NaH(60％在油中，0.044g，1.1mmol)在DMF(25mL)中，加入制备1的产物(0.241g，1.1mmol)。05h后，加入步骤1的化合物。待其变暖，搅拌18h并浓缩。在乙酸乙酯与水之间分配，用1N氢氧化钠洗涤，然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。在硅胶上(2％CH3OH/CH2Cl2)色谱提纯并从CH3CN中重结晶出适当比例，获得目标化合物，MS：m/e＝464M+1)。
实施例24
Figure C20061000492900563
步骤1：1，4-二氧杂-8-氮杂螺(4，5)癸烷(0.48mL，3.8mmol)与制备2的产物(0.66g，1.5mmol)在DMF(10mL)中合并。在90℃加热16h，待其冷却，过滤并以CH3OH洗涤，获得灰白色固体，MS：m/e411(M+1)。
步骤2：步骤1的产物(0.476g，1.16mmol)在丙酮(10mL)和5％盐酸(10mL)中在100℃加热16h。冷却，用饱和碳酸氢钠中和并以10％CH3OH在CH2Cl2中萃取。干燥(硫酸镁)，浓缩并在采用CH3OH-CH2Cl2作为洗脱体系的硅胶上色谱提纯，获得白色粉末状酮，MS：m/e367(M+1)。
步骤3：步骤2的产物(0.050g，0.13mmol)与邻-甲基羟基胺盐酸化物(0.033g，0.39mmol)在吡啶(3mL)中合并。搅拌16h并浓缩。在碳酸氢钠(饱和)与5％甲醇在二氯甲烷中的溶液之间分配。干燥(硫酸镁)，浓缩并在采用5％甲醇-二氯甲烷作为洗脱体系的硅胶上色谱提纯，获得白色固体目标化合物，MS：m/e 396(M+1)。
类似地制备下列化合物：
  实施例   R<sup>11</sup>   MS，m/e
  24-2   -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>   410
  24-3   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>   424
  24-4   -CH<sub>2</sub>CHCH<sub>2</sub>   422
  24-5   -C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>   438
  24-3   -C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>   458
  24-4   -CH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>   472
实施例25
Figure C20061000492900581
步骤1：4-氧代-1-哌啶羧酸苄酯(1.0g，4.3mmol)与H2NOH.HCl(0.89g，13mmol)在吡啶(5mL)中合并。搅拌16h并浓缩。在碳酸氢钠(饱和)与乙酸乙酯之间分配，干燥(硫酸镁)并浓缩，产出肟。
步骤2：步骤1的产物(0.44g，1.8mmol)与2-溴乙基甲基醚(0.20mL，2.2mmol)与NaH(0.10g，2.7mmol)在DMF(8mL)中合并。搅拌16h并浓缩。在氯化铵(饱和)与醚之间分配，干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物在硅胶上以乙酸乙酯-己烷洗脱进行色谱提纯，获得烷基化肟。
步骤3：步骤2的产物(0.45g，1.47mmol)在5％Pd/C(0.045g)上，乙酸乙酯(25mL)中，在氢气氛下搅拌6h。过滤并浓缩，获得胺。
步骤4：用制备2的产物处理步骤3的胺，如同实施例24，步骤1，获得白色固体目标化合物，MS：m/e 440(M+1)。
实施例26
Figure C20061000492900591
三乙酰氧基氢硼化钠(0.083g，0.39mmol)加入到实施例24，步骤2的产物(0.050g，0.13mmol)、苯胺(0.035mL，0.39mmol)与AcOH(0.045mL，0.78mmol)在二氯乙烷(3mL)中的混合物中。搅拌16h并在碳酸氢钠(饱和)与5％甲醇在CH2Cl2中的溶液之间分配。干燥(硫酸镁)并浓缩。色谱提纯(5％CH3OH-CH2Cl2)，获得白色固体目标化合物，MS：m/e 444(M+1)。
按类似方式，制备下列化合物，MS：m/e 445(M+1)。
Figure C20061000492900592
实施例26-2
实施例27
Figure C20061000492900594
步骤1：4-溴苯酚(3.46g，20.0mmol)与2-溴乙基甲基醚(2.82g，30，0mmol)和碳酸钾(8.30g，60.0mmol)在丙酮(50mL)中合并。回流加热16h，冷却，过滤并浓缩。在硅胶上以5％乙酸乙酯/己烷洗脱的色谱提纯，产出澄清油状物的醚。在-78℃，向该醚(2.73g，11.8mmol)在干燥THF(50mL)中加入正丁基锂(1.6M己烷中的溶液，7.4mL，11.8mmol)。搅拌10min，然后加入4-氧代-1-哌啶羧酸苄酯(2.5g，10.7mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液。搅拌2h并待其变暖。在饱和氯化铵与乙酸乙酯之间分配，干燥(硫酸镁)并浓缩。在硅胶上以乙酸乙酯/己烷(20∶80，随后40∶60)洗脱进行色谱提纯，获得醇。
步骤2：在-78℃，向步骤1的产物(0.386g，1.0mmol)和三乙基硅烷(0.80mL，5.0mmol)在干燥CH2Cl2(10mL)中，加入三氟乙酸(0.38mL，5.0mmol)。待其在2h内变暖，然后在饱和碳酸氢钠与二氯甲烷之间分配。干燥(硫酸镁)并浓缩。在硅胶上以20％乙酸乙酯/己烷洗脱进行色谱提纯，获得还原产物，MS：m/e 370(M+1)。
步骤3：步骤2的产物(0.300g，0.758mmol)在5％Pd/C(0.030g)上在乙酸乙酯(5mL)和甲醇(5mL)中、氢气氛下搅拌2h。过滤并浓缩，获得胺。
步骤4：步骤3的胺以制备2的产物，如在实施例24，步骤1所述进行处理，结果获得白色固体目标化合物，MS：m/e 503(M+1)。
实施例28
Figure C20061000492900601
实施例1-145的产物(0.020g，0.044mmol)在乙醇(0.5mL)中，0℃，以氢硼化钠(0.005g，0.13mmol)处理，并在0.75h后以同样数量再次处理。又过0.75h后，在二氯甲烷与饱和氯化铵之间分配。干燥(硫酸钠)并浓缩。利用PTLC(10％甲醇/二氯甲烷)提纯，结果获得白色固体目标化合物，MS：459(M+1)。
实施例29
实施例1-145的产物(0.020g，0.044mmol)在吡啶(0.5mL)中，以盐酸甲氧基胺(0.011g，0.13mmol)处理。搅拌16h并浓缩。在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠之间分配。干燥(硫酸钠)并浓缩。利用PTLC(5％甲醇/二氯甲烷)提纯，结果获得白色固体目标化合物，MS：486(M+1)。
类似地，制备两种分开的几何异构体形式的肟29-2，每种均为白色固体，MS：472(M+1)。
Figure C20061000492900611
实施例29-2
由于具有腺苷A2a受体拮抗剂活性，本发明化合物可用于治疗抑郁、认知功能疾病和神经退变疾病，例如，帕金森氏疾病、如同在Alzheimer病中的老年痴呆，以及器质性精神病。特别是，本发明化合物可改善因诸如帕金森氏疾病之类神经退变疾病所致的运动原受损。
可与通式I化合物配合服用的其他已知用于治疗帕金森氏疾病的药剂包括：L-DOPA；多巴胺促效药，例如，喹吡罗、罗吡尼洛、pramipexole、培高利特和溴麦角环肽；MAO-B抑制剂，例如，司立吉林和优麦克斯；DOPA脱羧酶抑制剂，如卡比多巴和苄丝肼；以及COMT抑制剂，如，tolcapone和entacapone。允许将1～3种其他药剂与通式I化合物配合使用，优选一种。
本发明化合物的药理学活性借助体外和体内试验所测定的A2a受体活性而得到确定。
人体腺苷A2a和A1受体竞争结合试验
膜来源：
A2a：人体A2a腺苷受体膜，目录号#RB-HA2a，Receptor Biology(beltsville，MD)。在膜稀释缓冲液(参见下文)中稀释到17μg/100μL。
化验缓冲液：
膜稀释缓冲液：Dulbecco’s磷酸盐缓冲液(Gibco/BRL)+10mM氯化镁。
化合物稀释缓冲液：Dulbecco’s磷酸盐缓冲液(Gibco/BRL)+10mM氯化镁，并补加1.6mg/ml甲基纤维素和16％DMSO。每天重新配制。
配体：
A2a：[3H]-SCH 58261，常规合成，AmershamPharmacia Biotech公司(Piscataway，新泽西)。贮液是在膜稀释缓冲液中按1nM制备的。最终化验用浓度是0.5nM。
A1：[3H]-DPCPX，AmershamPharmacia Biotech公司(Piscataway，新泽西)。贮液是在膜稀释缓冲液中按2nM制备的。最终化验用浓度是0.5nM。
A2a：为测定非特异结合，加入100nM CGS15923(RBI，Natick，MA)。工作贮液是在化合物稀释缓冲液中按400nM制备的。
A1：为测定非特异结合，加入100μMNECA(RBI，Natick，MA)。工作贮液是在化合物稀释缓冲液中按400μM制备的。
在100％DMSO中制备1mM化合物贮液。在化合物稀释缓冲液中进行稀释。试验在3μM～30pM范围内的10种浓度进行。在化合物稀释缓冲液中制备4倍于最终浓度的工作溶液。
化验程序：
化验在深孔式96孔板上进行。总试验体积是200μL。加入50μL化合物稀释缓冲液(总配体结合)或50μL CGS 15923工作溶液(A2a非特异结合)或50μL NECA工作溶液(A1非特异结合)或50μL药剂工作溶液。加入50μL配体贮液([3H]-SCH 58261，对于A2a；[3H]-DPCPX，对于A1)。加入100μL含适当受体的稀释的膜。混合物在室温孵育90min。采用Brandel细胞收获器将溶液收集到Packard GF/B过滤板上。加入45μL Microscint 20(Packard)并采用PackardTopCount Microscintillation计数器计数。通过采用迭代曲线拟合程序(Excel)来拟合位移曲线确定IC50值。Ki值是采用Cheng-Prusoff方程确定的。
氟哌啶醇诱导的僵住症(大鼠)
采用雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Calco，意大利)，重175～200g。僵住状态是通过皮下给药多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇(1mg/kg，sc)诱导的，90min后将该动物放在垂直隔栅上试验。在该试验中，大鼠被放在25×43有机玻璃笼子的金属网盖子上，笼子摆成与试验台成约70度角。将大鼠放在隔栅上后，四条腿外展并伸直(“蛙位”)。采用此种非自然姿态对于该僵住症试验的特异性很关键。从爪放好到第一个爪完全挪开所经过的时间(降低的潜伏态)据测量最大是120秒。
接受评估的选择性A2a腺苷拮抗剂以0.03～3mg/kg范围的剂量口服，并1和4小时后给动物打分。
在分开的实验中，测定了对照化合物L-DOPA(25、50和100gm/kg，ip)的抗强直的效应。
大鼠中前脑束的6-OHDA损伤
成年雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Calco，意大利)，体重270～300g，被用于所有实验中。这些大鼠每个笼子养4个作为一组，自由进食和饮水，在控制温度下以及处于12h光照/黑暗周期。手术前一天，大鼠被捆绑过夜，但可自由饮水。
实施了中前脑束的6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导损伤，方法按照Ungerstedt等人的描述(Brian Research，1971，6-OHDA andCathecolamine Neurons，North Holland，Amsterdam，101～127)，并做了稍许修改。简单地说，6-OHDA注射之前，动物以水合氯醛(400mg/kg，ip)麻醉并以地昔帕明(10mpk，ip)处理30min，以便阻断通过去甲肾上腺素能的神经末端摄取毒素。然后，将动物放在立体定位的框架中。将头盖骨上的皮肤反折并按照Pellegrino等人的图集(Pellegrino L.J.，Pellegrino A.S.和Cushman A.J.，AStereotaxic Altas of the Rat Brain，1979，纽约；Plenum出版社)量取立体定位坐标(-2.2从前颅到后部(AP)，+1.5从前颅到侧面(ML)，7.8从硬脑膜到腹部(DV))。然后，把钻孔器的孔放在头盖骨中该损伤部位上方并将装在Hamilton针筒上的针下降到左MFB中。随后，将8μg6-OHDA-HCl溶解在4μL盐水中，其中含0.05％抗坏血酸作为抗氧化剂，然后利用灌注泵以1μL/1min的恒定流率注入。又过5min后，拔出针，并缝合手术伤口，并让动物恢复2周。
损伤后2周，给大鼠服用L-DOPA(50mg/kg，ip)加上苄丝肼(25mg/kg，ip)，并根据在2h试验期间用自动旋转计测定所完成的完整对侧翻滚的转数(起动试验)来挑选大鼠。凡未显示至少200个完整圈数/2h的大鼠一律不包括在研究内。
起动试验(最大多巴胺受体过敏性)后，选择的大鼠接受试验药物3天。新A2a受体拮抗剂以0.1～3mg/kg范围的剂量水平在不同时刻(即，1、6、12h)口服，然后注射阈下剂量的L-DOPA(4-mpk，ip)加上苄丝肼(4mpk，ip)，然后评估翻滚行为。
利用上述试验程序，对本发明优选的和/或代表性的化合物获得如下结果。
有关本发明化合物的结合试验结果表明，A2a的Ki值等于0.3～57nM，其中优选的化合物显示0.3～5.0nM的Ki值。
选择性通过A1受体的Ki除以A2a受体的Ki来确定。本发明的优选化合物的选择性介于约100～约2000。
当大鼠以1mg/kg口服试验抗僵住症活性时，优选的化合物显示大鼠的潜伏态下降50-75％。
在6-OHDA损伤试验中，口服1mg/kg剂量优选化合物的大鼠在2-小时试验期间完成了170～440转。
在氟哌啶醇-诱导的僵住症试验中，通式1化合物阈下剂量与L-DOPA阈下剂量的组合表现出对僵住症明显的抑制，显示某种协同效应。在6-OHDA损伤试验中，服用通式1化合物与L-DOPA阈下量的组合的试验动物显示明显较高的对侧翻滚能力。
为了由本发明描述的化合物制备药物组合物，惰性、药物可接受载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、药包和栓剂。粉末和片剂可由约5～约70％有效成分组成。合适的固体载体是本领域已知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖。片剂、粉末、药包和胶囊可做成适合口服的固体剂量形式使用。
为制备栓剂，首先将低熔点蜡，如脂肪酸的甘油酯或椰子脂熔融，然后在搅拌下将有效成分均匀分散到其中。熔融的均一混合物随后倒入便于使用大小的模具中，待其冷却从而固化。
液态形式的制剂包括溶液、悬浮体和乳液。如不经肠胃注射用的水或水-丙二醇溶液。
液态形式制剂还包括鼻内服用的溶液。
适合吸入的气溶胶制剂可包括溶液和粉末形式的固体，可与药物可接受载体，如惰性压缩空气组合起来。
还包括，打算在使用前短时间内转化为口服或不经肠胃给药的液态形式制剂的固体形式制剂。此种液态形式包括溶液、悬浮体和乳液。
本发明化合物还可经皮给药。经皮组合物可采取乳膏、化妆水、气溶胶和/或乳剂形式，且可包括在基质或储液型经皮膏药中，正如本领域为此目的习惯上所做的那样。
优选的是，该化合物口服给药。
优选的是，该药物制剂做成单位剂量形式。以此种形式，制剂被细分为包含适当量有效成分，例如，为达到要求的目的的有效量活性成分的单位剂量。
单位剂量制剂中通式I活性化合物的数量可介于约0.1mg～1000mg，更优选约1mg～300mg，根据具体用途而定。
实际采用的剂量依患者的要求和治疗病情的严重性而有所不同。针对具体情况的恰当剂量的确定属于一般技术范围内的内容。通常，治疗从低于化合物的最佳剂量的剂量开始。随后，剂量以小增量逐渐增加，直至达到在具体情况下的最佳效果。为方便计，若要求的话，总日剂量可在一天内分数份给药。
本发明化合物及其药物可接受盐的给药数量和频率将根据看护的临床医生考虑到诸如患者年龄、状态和体重以及处理症状的严重程度所做的判断来调节。通式I化合物的典型建议剂量是，口服10mg～2000mg/日，优选地10～1000mg/日，分2～4次服用，以利于诸如帕金森氏疾病之类中枢神经系统疾病的缓解。当在该剂量范围内服用时，该化合物为非毒性的。
治疗帕金森氏疾病的其他药剂的剂量和剂量服法由临床医生确定，例如，考虑在全套内插入物中批准的剂量和剂量服法，考虑患者年龄、性别和状态以及疾病严重程度。预计，当通式I化合物与其他药剂组合服用时，与单一疗法的服用成分的剂量相比，较低剂量的成分就将起到疗效。
下面是包含本发明化合物的药物剂量形式的例子。本领域技术人员懂得，这些剂量形式可做修改，以便包含通式I化合物和另一种药剂。本发明就其药物组合物而言的范围不限于所给出的例子。
药物剂量形式的例子
实施例A-片剂
Figure C20061000492900661
制造方法
编号1与2的组分在适当混合机中混合10～15min。将混合物与编号3的组分一起造粒。必要的话，该颗粒趁湿碾碎过粗筛(例如，1/4英寸，0.63cm)。湿粒料干燥。干燥颗粒过筛，需要的话，然后与编号4的组分混合并混合10～15min。加入编号5的组分，再混合1～3min。将混合物放在适当压片机上压成适当大小和重量。
实施例B-胶囊
制造方法
编号1、2和3的组分在适当混合机中混合10～15min。加入编号4的组分并混合1～3min。在适当包胶机上，将混合物灌注到适当两件式硬明胶胶囊中。
虽然，已就上面给出的具体实施方案对本发明做了描述，但其修改和变化方案对本领域技术人员是显而易见的。所有这些替代、修改和变换方案均属于本发明范围之内。

Claims (3)

1.一种制备通式II的化合物
Figure C2006100049290002C1
的方法，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-噁唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4～C6环烯基；并且
R1是1～3个取代基，独立地选自氢、C1～C6-烷基、-CF3、卤素、-NO2、-NR12R13、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亚磺酰基和C1～C6烷基磺酰基；
R10是1～5个取代基，独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基、-CN、-NH2、C1～C6烷基氨基、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0-2(C1～C6)烷基；
R12是氢或C1～C6烷基；以及
R13是(C1～C6)烷基-C(O)-或(C1～C6)烷基-SO2-；包括：
(1)2-氨基-4，6-二羟基嘧啶
以POCl3在二甲基甲酰胺中进行处理，结果获得2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛
(2)醛VII以通式为H2N-NH-C(O)-R的酰肼进行处理，其中R按上面规定，结果获得
Figure C2006100049290003C1
(3)通式VIII的中间体以水合肼处理生成吡唑并环，从而获得通式IX的中间体
Figure C2006100049290003C2
(4)通过脱水重排生成所要求的通式II化合物。
2.一种制备通式II的化合物
Figure C2006100049290003C3
的方法，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-噁唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4～C6环烯基；并且
R1是1～3个取代基，独立地选自氢、C1～C6-烷基、-CF3、卤素、-NO2、-NR12R13、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亚磺酰基和C1～C6烷基磺酰基；
R10是1～5个取代基，独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基、-CN、-NH2、C1～C6烷基氨基、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0～2(C1～C6)烷基；
R12是氢或C1～C6烷基；以及
R13是(C1～C6)烷基-C(O)-或(C1～C6)烷基-SO2-；
包括：将通式IX的化合物
通过脱水重排转化为所要求的通式II化合物。
3.一种制备通式IIIa的化合物
的方法，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-噁唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4～C6环烯基；并且
R1是1～3个取代基，独立地选自氢、C1～C6-烷基、-CF3、卤素、-NO2、-NR12R13、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亚磺酰基和C1～C6烷基磺酰基；
R10是1～5个取代基，独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基、-CN、-NH2、C1～C6烷基氨基、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0～2(C1～C6)烷基；
R12是氢或C1～C6烷基；以及
R13是(C1～C6)烷基-C(O)-或(C1～C6)烷基-SO2-；
n是2～6；
包括：
(1)通式VIII的氯化物
Figure C2006100049290004C3
以通式HO-(CH2)r-NHNH2的羟烷基肼进行处理，其中r是2～6，结果获得
(2)通式X的中间体通过脱水重排而环化，结果获得通式XI的三环中间体
Figure C2006100049290005C2
以及
(3)将通式XI的羟基化合物转化为通式IIIa的溴化物。
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