CZ20023886A3 - Deriváty pyrimidinu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Deriváty pyrimidinu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká substituovaných 5-aminopyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidinových antagonistů adenosinového receptoru A_2a, použití těchto sloučenin při léčení onemocnění nervového systému, zvláště Parkinsonovy choroby, a farmaceutických prostředků s obsahem těchto sloučenin. Vynález se také týká způsobu výroby 5-amino-2-(substituovaný)pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-cjpyrimidinů jako meziproduktů pro výrobu uvedených sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že adenosin je endogenní modulátor řady fyziologických funkcí. Na úrovni kardiovaskulárního systému je adenosin silná vazodilatační látka a látka tlumící srdeční činnost. Na úrovni centrálního nervového systému indukuje adenosin sedativní, anxiolytické a antiepileptické účinky. Na úrovni respiračního systému indukuje adenosin sevření bronchú. Na ledvinové úrovni působí dvojfázově, při nízkých koncentracích indukuje vazokonstrikci a při vysokých dávkách vazodilataci. Adenosin působí jako inhibitor lipolýzy tukových buněk a jako antiagregační činidlo na krevní destičky.

Působení adenosinu je zprostředkováno interakcí s různými membránově specifickými receptory, které patří do skupiny receptorů spojených s proteiny G. Biochemické a farmakologické studie spolu s pokroky v molekulární biologii umožnily identifikaci alespoň čtyř subtypů adenosinových receptorů: Ai, A_2a, A₂b a A₃. Receptory Ai a A₃ mají vysokou afinitu a inhibují aktivitu enzymu adenylátcyklázy, a receptory A_2a a A₂b mají nízkou afinitu a stimulují aktivitu stejného • ·

enzymu. Byly také identifikovány analogy adenosinu schopné působit jako antagonisté receptorů A_1t A_2a, A₂b a A₃.

Selektivní antagonisté receptoru A_2a mají farmakologickou důležitost z důvodů jejich snížené míry vedlejších účinků. V centrálním nervovém systému mohou mít antagonisté A_2a antidepresivní účinky a mohou stimulovat kognitivní funkce. Navíc ukazují některé výzkumy, že receptory A_2a jsou přítomny ve vysoké hustotě v bazálních gangliích, což jsou struktury známé jako důležité při řízení pohybu. Proto mohou látky s antagonistickými účinky na receptor A_2a zlepšovat motorické poruchy způsobené neurodegenerativními onemocněními, jako je Parkinsonova choroba, senilní demencí jako je Alzheimerova choroba a psychózami organického původu. Bylo zjištěno, že některé sloučeniny ze skupiny xanthinů jsou selektivní antagonisté receptoru Ai, přičemž bylo také zjištěno, že některé xanthinové a nexanthinové sloučeniny mají vysokou afinitu k receptoru A_2a s různým stupněm selektivity A_2a proti Ai. Látky s antagonistickými účinky na adenosinový receptor A_2a na bázi triazolopyrimidinu s různými substituenty v poloze 7 již byly popsány, například ve WO 95/01356; US 5,565,460; WO 97/05138; a WO 98/52568.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin strukturního vzorce I

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde

R je R¹-furanyl, R¹-thienyl, R¹-pyridyl, R¹-pyridyl-N-oxid, R¹-oxazolyl, R¹⁰-fenyl, R¹-pyrrolyl nebo C4-C₆-cykloalkenyl;

X je C₂-C₆-alkylen nebo -C(O)CH₂-;

Y je -N(R²)CH2CH2N(R³)-, -OCH2CH₂N(R²)-, -0-, -S-, -CH₂S-, -(CH₂)₂-NH-, nebo ,(CH₂)_m (CH2/>_R4 a Z je R⁵-fenyl, R⁵-fenyl(Ci-Ce)alkyl, R⁵-heteroaryl, difenylmethyl, R⁶-C(O)-, R⁶-SO₂-, R⁶-OC(O)-, R⁷-N(R⁸)-C(O)-, R⁷N(R⁸)-C(S)-, θ

HN N— π o fenyl-CH(OH)-, nebo fenyl-C(=NOR²)-; nebo jestliže Q je —ΟΙ

H,

Z je také fenylamino nebo pyridylamino; nebo

Z a Y soolu tvoří

R¹ znamená 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, Ci-C6-alkyl, -CF3, halogen,-N02, -NR¹²R¹³, Ci-C6-alkoxy, Ci-C₆-alkylthio, Ci-C₆-alkylsulfinyl a CY-Ce-alkylsulfonyl;

R² a R³ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a Υ-Οθalkyl;

man jsou nezávisle 2 až 3;

Q je —N—, —C—, —C—, —C— nebo —C

CN OH

COCH₃;

R⁴ znamená 1 až 2 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku a Ci-Ce-alkyl, nebo dva substituenty R⁴ na stejném atomu uhlíku mohou tvořit =0;

R⁵ znamená 1 až 5 substituentů nezávisle zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci-C₆-alkyl, hydroxy, Cx-Cg-alkoxy, -CN, di-((Ci-C₆)alkyl)amino, -CF₃, -OCF₃, acetyl, -N0₂, hydroxy(Ci-C₆)alkoxy, (C_r -C₆)alkoxy(Ci-C₆)alkoxy, di-^CrCejalkoxyXCrCgjalkoxy, (Ci-C₆)-alkoxyíCrC^alkoxyíCi-CeJalkoxy, karboxy(Ci-C₆)alkoxy, (Ci-C₆)-alkoxykarbonyKCrCejalkoxy, (C₃-C₆)cykloalkyl(Ci-C6)alkoxy, di-XCr -CgjalkyljaminoíCx-Cejalkoxy, morfolinyl, (CrCejalkyl-SOa-, (Ci-C₆)-alkyl-SO-(C₁-C₆)alkoxy, tetrahydropyranyloxy, (Cx-Cejatkyl-karbonyl(Ci-C₆)-alkoxy, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl, (CrCejalkyl-karbonyloxy(Ci-C₆)-alkoxy, -SO₂NH₂, fenoxy, (Ci-C₆-alkyl) f^O nebo sousedící substituenty R⁵ znamenají společně -O-CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O-, -O-CF₂-O- nebo -O-CF₂CF₂-O- a tvoří kruh s atomy uhlíku, na který jsou navázány;

R⁶ je (Ci-C6)alkyl, R⁵-fenyl, R⁵-fenyl(C1-C6)alkyl, thienyl, pyridyl, (C₃-C₆)cykloalkyl, (C₁-C₆)alkyl-OC(O)-NH-(Ci-C₆)alkyl-, di-XCrCe)-alkyl)aminomethyl, nebo (C_rC₆)alkyl-O% .

R⁷ je (Ci-C6)alkyl, R⁵-fenyl nebo R⁵-fenyl(Ci-Ce)alkyl;

R⁸ je atom vodíku nebo C-t-Ce-alkyl; nebo R⁷ a R⁸ spolu znamenají ~(CH₂)_P-A-(CH2)q, kde p a q jsou nezávisle 2 nebo 3 a A je vazba, -CH2-, -S- nebo -0-, a tvoří kruh s atomem dusíku, na který jsou navázány;

R⁹ jsou 1 až 2 skupiny nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, CrCe-alkyl, hydroxy, Ci-C₆-alkoxy, halogen, -CF₃ a (C₃-C₆)-alkoxy (C^Cejalkoxy;

R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů nezávisle zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, C₁-C₆-aIkyl, hydroxy, Ci-C₆-alkoxy, -CN, -NH₂, Ci-C₆-alkylamino, di-^CrCejalkyljamino, -CF₃, -OCF₃ a -S(0)o.₂(Cr -C₆)alkyl;

R¹¹ je H, Ci-C₆-alkyl, fenyl, benzyl, C₂-C₆-alkenyl, Ci-C₆-alkoxy(Ci-C₆)alkyl, di^CrCejalkyljaminoCCi-Csjalkyl, pyrrolidinyl(C_r -C₆)alkyl nebo piperidino(Ci-C6)alkyl;

R¹² je H nebo Ci-C₆-alkyI; a

R¹³ je (Ci-C6)alkyl-C(0)- nebo (Ci-C₆)alkyl-SO₂-.

Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde R je R -furanyl, R -thienyl, R¹-pyrrolyl nebo R¹⁰-fenyl, výhodněji R¹-furanyl. R¹ je s výhodou atom vodíku nebo halogen. Další skupina výhodných sloučenin jsou látky, kde X je alkylen, s výhodou ethylen. Y je s výhodou

Q kde Q je —N— nebo —CH přičemž Q je s výhodou atom dusíku.

• · φ · • · ·· man jsou s výhodou každý 2, a R⁴ je H. Výhodná definice pro skupinu Z je R⁵-fenyl, R⁵-heteroaryl, R⁶-C(O)- nebo R⁶-SO2-. R⁵ je s výhodou H, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyalkoxy nebo alkoxyalkoxy.

R⁶ je s výhodou R⁵-fenyl.

Další provedení vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I ve farmaceuticky přijatelném nosiči.

Další provedení vynálezu se týká způsobu léčení onemocnění centrálního nervového systému, jako je deprese, kognitivní poruchy a neurodegenerativní onemocnění jako je Parkinsonova choroba, senilní demence nebo psychózy organického původu, a mrtvice, který zahrnuje podávání sloučeniny vzorce I savci v případě potřeby. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity zvláště pro léčení Parkinsonovy choroby, přičemž se sloučenina vzorce I podává v případě potřeby takového léčení savci.

Další provedení vynálezu je způsob výroby 5-amino-2-(R-substituovaný)-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-cjpyrimidinů vzorce II, což jsou meziprodukty použitelné při přípravě sloučenin vzorce I.

Způsob přípravy sloučenin vzorce II

NH₂

II kde R je jak definováno výše, zahrnuje následující kroky:

(1) na sloučeninu 2-amino-4,6-dihydroxypyrimidin

	• 0	0 0	• * 0·	• 0
	• 0	0	0 0	0 0	4	9 ♦
	•	• 00			0	0 ·
	•
	•	0 0			0	0 ·
- 7 -	0 0 0 0	0 0	000	• 0 0	0 »	0 0 0 0

( se působí POCI3 v dimethylformamidu (DMF) za získání 2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-karboxaldehydu

NHo

CHO

Vil (2) na karboxaldehyd VII se působí hydrazidem vzorce H₂N-NH-C(O)-R, kde R je jak definováno výše, za získání

O

A.

R

Vlil (3) meziprodukt vzorce VIN se zpracuje působením hydrátu hydrazinu za vytvoření pyrazolového kruhu, čímž se získá meziprodukt vzorce IX

IX;

(4) dehydratačním přesmykem se vytvoří požadovaná sloučenina vzorce II.

Výhodné provedení způsobu je dehydratační přesmyk meziproduktu vzorce IX za získání 5-amino-2-(R-substituovaný)-pyrazolo[4,3-e]1,2,4-triazolo[1,5-cjpyrimidinu vzorce II. Výhodná provedení způsobu používají v kroku 2 2-furoylhydrazidu nebo 2-thienoylhydrazidu, čímž se připraví sloučeniny vzorce II, kde R je 2-furyl nebo 2-thienyl.

·· • ·· • · ·· » · ·

Další provedení vynálezu je způsob výroby 7-bromalkyl-5amino-2-(R-substituovaný)-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-íriazolo-[1,5-c]pyrimidinů vzorce lila, což jsou meziprodukty použitelné při výrobě sloučenin vzorce I. Způsob výroby sloučenin vzorce lila

kde R je jak definováno výše, zahrnuje následující kroky:

(1) chlorid vzorce Vlil

NH₂

se zpracuje působením hydroxyalkylhydrazinu vzorce HO-(CH2)_r-NHNH₂, kde r je 2 až 6, za získání .Z*'

NHO

R (2) meziprodukt vzorce X se cyklizuje dehydratačním přesmykem za získání tricyklického meziproduktu vzorce XI

HO-ÍCHJr

XI

• · •	·· • • ··	• ·	• «	• · • •	• · » « • ·
•	• ·			•	• ♦
• ·· ·		···	»9 9	• *	• 9 9 9

(3) hydroxylová sloučenina vzorce XI se převede na na bromid lila.

Další provedení vynálezu představuje způsob léčení Parkinsonovy choroby kombinací sloučeniny vzorce I a jedné nebo více látek, o kterých je známo, že jsou použitelné při léčení Parkinsonovy choroby, například dopaminu; dopaminergního agonisty; inhibitoru monoaminoxidázy typu B (MAO-B); inhibitoru dekarboxylázy DOPA (DCI); nebo inhibitoru katechol-O-methyltransferázy (COMT).

Nárokuje se také farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I a jednu nebo více látek, které se používají při léčení Parkinsonovy choroby, ve farmaceuticky přijatelném nosiči.

Podrobný popis vynálezu

Jak se zde používá, termín alkyl zahrnuje skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Alkylen označuje dvojvaznou alkylovou skupinu, stejně jako v předchozím případě s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Cykloalkylen znamená dvojvaznou cykloalkylovou skupinu. Cykloalkenyl označuje C4-C6-cykloalkylový kruh obsahující dvojnou vazbu.

Heteroaryl znamená jednokruhovou, bicyklickou nebo s benzenovým kruhem fúzovanou heteroaromatickou skupinu s 5 až 10 atomy obsahující 2 až 9 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny N, O a S, za předpokladu, že kruhy neobsahují sousedící atomy kyslíku a/nebo síry. Jsou zahrnuty také Noxidy atomů dusíku kruhu. Příklady heteroarylových skupin s jedním kruhem jsou pyridyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl a triazolyl. Příklady bicyklických heteroarylových skupin jsou naftyridyl (např. 1,5 nebo 1,7), imidazopyridyl, pyrido[2,3]imidazolyl, pyridopyrimidinyl a 710 ·♦ ·· · « · ·· • · · •··9 99

-azaindolyl. Příklady s benzenovým kruhem fúzovaných heteroarylových skupin jsou indolyl, chinolyl, isochinolyl, ftalazinyl, benzothienyl (tj. thionaftenyl), benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl a benzofurazanyl. Uvažují se všechny polohové isomery, např. 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl. R⁵-substituovaný heteroaryl označuje takové skupiny, ve kterých mají substituovatelné atomy kruhu některý z výše definovaných substituentů.

Některé sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých stereoisomerních formách (např. enantiomery, diastereoisomery a atropisomery). Vynález zahrnuje všechny tyto stereoisomery jak v čisté formě, tak i ve formě směsi, včetně racemických směsí.

Některé sloučeniny budou mít kyselou povahu, např. sloučeniny obsahující karboxylovou nebo fenolickou hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli. Příklady těchto solí mohou zahrnovat soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem, hliníkem, zlatém a stříbrem. Jsou uvažovány také soli vytvořené s farmaceuticky přijatelnými aminy jako je amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin apod.

Farmaceuticky přijatelné soli také tvoří některé bazické sločueniny, např. adiční soli s kyselinami. Například atomy dusíku pyridinového kruhu mohou tvořit soli se silnou kyselinou, zatímco sloučeniny obsahující bazické substituenty jako jsou aminoskupiny, tvoří také soli se slabšími kyselinami. Příklady vzodných kyselin pro tvorbu solí jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, rnaleinová, methansulfonová a jiné minerální a karboxylové kyseliny známé odborníkům v oboru. Tyto soli se připravují uvedením do styku volné báze s dostatečným množstvím požadované kyseliny za vytvoření soli běžným způsobem. Sloučeniny ve formě volné báze mohou být regenerovány působením vhodného zředěného vodného roztoku báze jako je zředěný vodný NaOH, ·♦ »· » ♦ ·· tt

9 9 9 9 99 *««

9 9» · · « · ·

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 999 99 9999 uhličitan draselný, amonný a hydrogenuhličitan sodný, na sůl. Sloučeniny ve formě volné báze se od příslušných solí poněkud liší v některých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale soli s bázemi a kyselinami jsou pro účely vynálezu jinak ekvivalentní odpovídajícím formám sloučenin jako volných bází.

Všechny tyto soli s bázemi a kyselinami jsou uvažovány jako farmaceuticky přijatelné soli v rámci vynálezu a všechny soli s kyselinami a bázemi jsou považovány pro účely vynálezu za ekvivalentní volným formám odpovídajících sloučenin.

Sloučeniny vzorce I se mohou připravovat známými metodami z výchozích látek, které jsou buď známé v oboru, nebo které se přirpavují způsoby známými v oboru; viz například WO 95/01356 a 1 Med. Chem., 39 (1996) 1164 - 1171.

Všechny sloučeniny vzorce I se s výhodou připravují způsoby ukázanými v následujících reakčních schématech. Ve schématu 1 se používá pro přípravu sloučenin vzorce I alkylace 5-aminopyrazolo[4,3-e][1,2,4]-triazolo[1,5-cjpyrimidinu vzorce II:

Schéma 1

I

Z-Y-X

00 ♦ 0 ·« 00 • · 0 00 00 0 0 0

0000 0 0 00 «

Výchozí sloučeniny vzorce II mohou reagovat s ditosylátem alkyldiolu a bází jako je NaH v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid (DMF), nebo s chlorbrom- nebo dibromalkylsloučeninou za podobných podmínek, pro získání alkylsubstituovaného meziproduktu vzorce III. Sloučenina vzorce III potom reaguje s aminem vzorce Z-Y-H v inertním rozpouštědle jako je DMF při zvýšené teplotě za získání sloučeniny vzorce la, tj.sloučeniny vzorce I, kde X je alkylen.

Výchozí látky vzorce II mohou alternativně reagovat se sloučeninou vzorce Z-Y-X-CI a bází jako je NaH v inertním rozpouštědle jako je DMF za získání směsi 7-substituované sloučeniny vzorce I a odpovídající 8-substituované sloučeniny.

Pro přípravu sloučenin vzorce I, kde Y je piperazinyl a Z je R⁶-C(O)-, R⁶-SO₂, R⁶-OC(O)-, R⁷-N(R⁸)-C(O)- nebo R⁷-N(R⁸)-C(S)-, se zbaví sloučenina vzorce I, kde Z-Y je 4-t-butoxykarbonyl-1-piperazinyl ochranné skupiny například reakcí s kyselinou jako je HCI. Získaná volná piperazinylová sloučenina, IV, se zpracuje způsoby známými v oboru za získání požadovaných sloučenin. Tyto postupy jsou shrnuty v následujícím schématu 2:

Další způsob přípravy sloučenin vzorce I je ukázán ve schématu 3.

Schéma 3

• ··· · · » » * • · · · · · « · · «

4 4 4 4 9 · 9

449 ·· ··· ··· ·* ··«»

Při tomto postupu reaguje chlorpyrazolopyrimidin V se sloučeninou vzorce Z-Y-X-CI podobným způsobem jako při postupu alkylace podle schématu 1, a získaný meziprodukt reaguje s hydrazidem vzorce H2N-NH-C(O)-R (nebo hydrátem hydrazinu, a poté se sloučeninou vzorce CI-C(O)-R). Získaný hydrazid podléhá dehydratačnímu přesmyku (např. působením N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamidu (BSA) nebo kombinace BSA a hexamethyldisilazanu (HMDS) při zvýšených teplotách.

Výchozí látky jsou známé nebo mohou být připravovány způsoby známými v oboru. Sloučeniny vzorce II se však s výhodou připravují výše popsaným novým způsobem, který bude podrobněji popsán dále.

V prvním kroku způsobu se převede 2-amino-4,6-dihydroxypyrimidin (VI) na odpovídající 4,6-dichlor-5-karboxaldehyd působením POCb nebo SOCI2 v DMF, jak se popisuje v Helv. Chim. Acta, 69 (1986), 1602 - 1613. Reakce se provádí při zvýšené teplotě, s výhodou přibližně 100 °C, 2 až 8 hod, s výhodou přibližně 5 hod.

Ve druhém kroku reaguje 2-amino-4,6-dichlorpyrimidin-5-karboxaldehyd (VII) s hydrazidem vzorce H₂N-NH-C(O)-R, kde R je jak definováno výše, za získání sloučeniny vzorce Vlil; sloučenina vzorce VI a hydrazid se použijí v molárním poměru přibližně 1 : 1, s výhodou s mírným přebytkem hydrazidu. Reakce se provádí při teplotě laboratoře nebo až do přibližně 80 °C v rozpouštědle jako je CH3CN nebo DMF. Doba reakce je přibližně 16 hod (např. přes noc).

Ve třetím kroku se sloučenina vzorce VIII zahřívá při 60 až 100 °C s 1 až 5 ekvivalenty hydrátu hydrazinu v rozpouštědle jako je CH₃CN nebo DMF 1 až 24 hod, za získání sloučeniny vzorce IX.

V posledním kroku se provede dehydratační přesmyk sloučeniny vzorce IX působením směsi HMDS a BSA nebo samotného BSA. Reakce se provádí při zvýšených teplotách, s výhodou přibližně 120 °C, po dobu přibližně 16 hod (např. přes noc).

• 4 » 4 • 4 • 4 • · 44 • · 4 »4 44

4

4 • 444 4» •

» •

• 44 • 4 ♦ · * • « • · · • 4 ··· 4

4444

Po každém kroku tohoto procesu se surový materiál čistí běžnými způsoby, např. extrakcí a/nebo rekrystalizací.

Ve srovnání s dosud publikovanými způsoby výroby meziproduktu vzorce 11 využívá tento způsob menšího počtu kroků, mírnějších podmínek reakce a má mnohem vyšší výtěžek.

Sloučeniny vzorců V a VII jsou známé (Helv. Chim. Acta, 69 (1986),1602 - 1613).

Další způsob přípravy sloučenin vzorce I je ilustrován ve schématu 4.

O

A

NH-NH R

Chlorid Vlil se smísí s hydroxyalkylhydrazinem v inertním rozpouštědle jako je ethanol při teplotách od laboratorní teploty do 100 °C pro získání derivátu X. S tímto derivátem se provede dehydratační cyklizace, podobně jako u sloučeniny IX, např. působením BSA, za poskytnutí tricyklické sloučeniny XI. Tricyklická sloučenina XI se potom převede na bromid lila pomocí PBr₃ při zvýšené teplotě od 80 °C až 150 °C 1 až 24 hod. Meziprodukt XI se také může převést na tosylátové analogy na sloučeninu lila toluensulfonylchloridem a bází.

• · 4 4 ♦ 4 ·

4 4

4 4

4444 « « • 4 44 • 4 4

4444 44

444 444

Bromid lila se převede na sloučeniny vzorce I jak je popsáno výše pro

Další způsob pro přípravu sloučenin vzorce I je ilustrován v následujícím schématu 5.

Schéma 5

-NH;

Z-Y-(CH2)₂-N'

N

N =/ H

XVI

Z-Y-H

HOOC-R nebo CICO-R

Analogicky jako ve schématu 1 se převede chlorid V na alkylovanou sloučeninu XII, a ta se dále ponechá reagovat s karbazátem XIV, kde R je s výhodou t-butyl nebo benzyl, za získání derivátu XIII. Může být použito rozpouštědlo jako je DMF při teplotě 60 až 120 °C. Získaná sloučenina potom reaguje jako ve schématu 1 za poskytnutí sloučeniny XV. Potom se odstraní skupina R’, např. odstraněním skupiny t-butyl pomocí HCI nebo TFA, za získání hydrazinu XVI. Acylaci XVI se získá XVII, která se vystaví • φ

ΦΦΦ

ΦΦ ΦΦΦΦ φφ φφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ» φφ • φ φ* φφ φ φ

9 • Φ ΦΦΦ ΦΦΦ dehydratační cyklizaci jako bylo popsáno výše, za poskytnutí požadované sloučeniny la. Sloučenina XII může alternativně reagovat s hydrazidem XVIII za získání XIX, která může být převedena na XVII analogicky jako v přípravě XV.

Výše popsanými postupy byly připraveny následující sloučeniny:

Příprava 1 nh₂ κΛνΛ_

HN

Ν=^

Ha

Krok 1: POCI3 (84 ml, 0,9 mol) se míchá a chladí na 5 až 10 °C za přidávání po kapkách DMF (17,8 ml, 0,23 mol). Směs se ponechá ohřát na teplotu laboratoře (RT) a po částech se přidá 2-amino-4,6-dihydroxypyrimidin VI (14 g, 0,11 mol). Směs se zahřívá při 100 °C 5 hod. Nadbytek POCI₃ se odstraní ve vakuu, zbytek se vlije do vody a míchá se přes noc. Pevné podíly se odstraní filtrací a usušený materiál se rekrystalizuje ze zfiltrovaného ethylacetátového (EtOAc) roztoku za poskytnutí aldehydu VII, teplota tání 230° (rozkl.). Hmotnostní spektrum: M+ = 192. PMR (DMSO): δ 8,6 (δ, 2H); δ 10,1 (s, 1H).

Krok 2: Směs produktu z kroku 1 (0,38 g, 2 mmol) a 2furoylhydrazidu (0,31 g, 2,5 mmol) v CH₃CN (50 ml) s obsahem N,N-diisopropylethylaminu (0,44 ml,. 2,5 mmol) se míchá přes noc při teplotě laboratoře. Z reakčni směsi se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Sušení organické vrstvy nad MgSO4, odstranění rozpouštědla a rekrystalizace zbytku z CH₃CN poskytly požadovanou sloučeninu Vlil. Hmotnostní spektrum: MH+ = 282.

Krok 3: Hydrát hydrazinu (75 mg, 1,5 mmol) se přidá k horkému CH₃CN roztoku produktu z kroku 2 (0,14 g, 0,5 mmol). Směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hod. Potom se ochladí na laboratorní teplotu za získání žlutého produktu IX. Hmotnostní spektrum: MH+ = 260.

Krok 4: Produkt z kroku 3 (5,4 g, 0,021 mol) se zahřívá ve směsi hexamethyldisilazinu (100 ml) a N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu (35 ml) při 120 °C přes noc. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozmíchá v horké vodě, za poskytnutí sraženiny pevné látky. Rekrystalizace z 80% vodné kyseliny octové poskytne v názvu uvedenou sloučeninu. Teplota tání: >300 °C. Hmotnostní spektrum: MH+ = 242.

Příprava 2

4» *4 • 4 4 • 444 • 4 4

4* 44 • · 4 • · 44«a ·· *44 ·*4 • 44

4· 4444

Produkt z přípravy 1 (6,0 g, 25 mmol), ethylenglykolditosylát (11,1 g, 30 mmol) a NaH (60 % v oleji, 1,19 g, 30 mmol) se spojí v suchém DMF (30 ml). Směs se míchá pod N2 24 hod a zfiltrovuje se, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky (PMR v DMSO: δ 4,47 + 4,51 triplety, 8,03 s). Další materiál se izoluje chromatografií z filtrátu.

Příprava 3

Podobným způsobem jako v přípravě 1, ale s použitím 2-thienoylhydrazidu, se připraví v názvu uvedená sloučenina jako žlutá pevná látka. Hmotnostní spektrum: MH+ = 258.

Příprava 4

Podobným způsobem jako v přípravě 2, ale s použitím produktu z přípravy 3, byla připravena v názvu uvedená sloučenina jako žlutá pevná látka, PMR (DMSO) δ 4,49 + 4,54 triplety, 8,05 s.

• 0 »

· · • 000 • · • · ·««· 4· ·· • « • 0 • 0 ·*· 000 •

• •0 »0 • *

0 0 0 • ·

0 0 0

Příprava 5

Arylpiperaziny

1-(2,4-Difluorfenyl)piperazin se připraví z 2,4-difluorbrom-benzenu. K bromidu (8,0 g, 41,4 mmol), piperazinu (21,4 g, 249 mmol), t-butoxidu sodnému (5,6 g, 58 mmol) a BINAP (1,55 g, 2,5 mmol) v toluenu (20 ml) se přidá Pd₂(dba)₃ (0,477 g, 0,83 mmol). Směs se zahřívá při 110 °C v atmosféře N₂ 20 hod. Ponechá se ochladit a extrahuje se 1N HCI. Extrakt se zalkalizuje NaOH na pH = 10, extrahuje CH₂CI₂, suší a koncentruje za získání v názvu uvedené sloučeniny jako hnědého oleje.

Podobným způsobem byly připraveny následující arylpiperaziny (Me je methyl):

«y-Ν \h	Cl—/ ViH	Cl /=( Cl—j_^NH
F f_0hn3nh F	F—/ VV \lH M o F	F	fjS=\ O—β—N^ ^NH
F-ÁzH N^NH F	OMe lKŽrOH	F F )=( r~\ F\_/ Nx_/NH	Me /=<_ r~\ MeO—_NH
O—β—/W	HF Q-njw F F from C6F5Br		F Cl—
/—OMe \ /==\ /—\ 0-y/_Nv7‘M MeCi	F Me	Χ/-Λ MeO—N^ /NH F	OMe /=( r~\ F”V_/ Nv_/NH F
/—OMe F O—\lH		F MeO—^NH MeOZ	MeO f F
/—OMe p \ /=( ‘—*> o—Q-n^nh F	r~\ MeOO FOOH	—OMe Me	/—OMe <o-Q-Oh NC
cf3 MeO—	/—OMe \ /=\ /Λ 0~y/~\_yNH f3c	ζ-OMe CN ^Oh	O \>Me f-OO
Me F“ó-OH			F MeO^C-
/—OMe	/—OMe CF3 °<R>	j—OMe pFa < ,Me ve	000H

•0 • · •	·· • 000	0 00 •	Ml • 0 0	0b	• 0 0 0
• 0	• •
»	0 0	♦	0	0	•	•
0000	00	000	···	0 ·		·»··

Me. Μβθ'Λ/NH	MeO—\ Med'	<KX>	OS-\ /=\ i-L Me' oO-N^NH
Cl Me' λ0—YAN\~~/NH	N=\ /-χ W“\yNH

1-(5-Ethyl-2-pyrimidinyl)piperazin se připraví z 2-chlor-5-ethyl-pyrimidinu. Chlorid (2,0 g, 14 mmol) a piperazin (3,0 g, 35 mmol) v EtOH (70 ml) při 90 °C se zahřívají 2 hod v uzavřené nádobě. Provede se zakoncentrování a rozdělení mezi CH2CI2 a 2N NaOH. Organické podíly se suší MgSO₄ a zakoncentrují. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (CH2CI2-CH3OH) za získání piperazinu jako žlutého oleje.

Podobným způsobem byly připraveny následující piperaziny z odpovídajícího chloridu:

MeO >=N /—\ <\ />“N NH )-N MeO	f3C >=N /—\ \\ zNH
h2n Z=\ N /)—N NH /-n x' h2n	P /=n r~\ —N^_^NH

1-(4-Kyano-2-fluorfenyl)piperazin se připraví z 3,4-difiuorbenzo-nitrilu. Nitril (2,0 g, 14,4 mmol), piperazin (6,2 g, 72 mmol) a K2CO3 (2,4 g, 17 mmol) v toluenu (10 ml) se zahřívají pod zpětným chladičem 22 hod. Směs se ponechá ochladit a extrahuje se 1N HCI. Směs se zalkalizuje NaOH na pH = 10. Provede se extrakce CH2CI2 a promytí vodou a potom roztokem soli. Organické podíly se suší MgSO₄ a zakoncentrují, za získání piperazinu jako bílé pevné látky.

Podobným způsobem byly připraveny následující piperaziny z příslušného fluoridu (Et je ethyl):

·· ·· • · ·

,N°2 F—\ /ÍH	CN	Mex /=\ /—\ O2S— ^NH
/=N ΛΛ Me—β—N^_^NH	F nc~C~^~n\ /nh F	EtOOC—ζ~^~Ν^~/ΝΗ
H2NO2S-Á2h-^_^NH reakce v H2O, 100°C/18 hoc	-

1-(4-(2-Methoxyethoxy)fenyl)piperazin se připraví z 4-(4hydroxy-fenyl)-1-acetylpiperazinu. K NaH (60% v minerálním oleji, 0,79 g, 20 mmol) v DMF (25 ml) se přidá fenol (3,0 g, 13,6 mmol), potom 2bromethylmethylether (2,27 g, 16,3 mmol). Směs se míchá při teplotě laboratoře 18 hod, zakoncentruje a rozdělí mezi EtOAc a 5% kyselinu citrónovou. Organické podíly se promyjí 1N NaOH, potom roztokem soli. Sušením nad MgSO₄ a zakoncentrováním se získá alkylovaný produkt jako bílá pevná látka. Materiál (2,2 g, 7,9 mmol) se zahřívá v 6N HCI (30 ml) pod zpětným chladičem 1 hod. Ponechá se ochladit a zalkalizuje se na pH = 10 pomocí NaOH. Směs se extrahuje CH₂CI₂ a promyje vodou a potom roztokem soli. Organické podíly se usuší nad MgSO₄ a zakoncentrují, za získání piperazinu jako žlutého oleje.

Podobným způsobem (s tím rozdílem, že pro cyklopropylmethylether se použije bazická hydrolýzá) se připraví následující piperaziny:

—NMe2 O—_^NH	\ /==\ F~\ O~~^	Me~7\ —O Me /NH
f~ CF3 r° O—β—/NH	/—O OMe \ /=\ r~\ _^NH	y—θΜ® OMe O— /NH
/—OH Q—/NH (z bromethylacetátu)	f— Me f°- /-λ °ΥΌη	Me O—ý4H chloraceton, K2CO3 jako báze
CJ” O NMe2 J '—'

4-(2-Methylaminoethoxy)fluorbenzen se připraví z 4-(2-brom-ethoxy)fluorbenzenu. Bromid (1,0 g, 4,6 mmol) v CH₃OH (5 ml) s ΟΗ₃ΝΗ₂ v CH₃OH (2M, 46 ml, 92 mmol) se spojí v uzavřené nádobě. Směs se zahřívá na 60 °C 18 hod, zakoncentruje a rozdělí mezi EtOAc a nasycený NaHCO₃. Organické podíly se promyjí roztokem soli, suší MgSO₄ a zakoncentrují, za získání aminu jako žlutého oleje.

N-methyl-2-(4-(2-methoxyethoxy)fenoxy)ethylamin byl připraven ve dvou krocích. Spojil se 4-(2-methoxyethoxy)fenol (1,68 g, 10,0 mmol), 1,2-dibromethan (16,9 g, 90 mmol) a K₂CO₃ (2,76 g, 20 mmol) v CH₃CN (20 ml) a DMF (10 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 22 hod, ponechána ochladit, zfiltrována, a rozdělena mezi ether (Et₂O) a 1N NaOH. Směs byla promyta roztokem soli, sušena MgSO₄ a zakoncentrována, za poskytnutí bromethyletheru jako béžové pevné látky. Tato látka (0,97 g, 3,5 mmol) byla spojena s 2M CH₃NH₂/CH₃OH (35 ml). Směs byla zahřívána v uzavřené trubici (65 °C, 18 hod), zakoncentrována a rozdělena mezi Et₂O a 1N NaHCO₃. Promytí roztokem soli, sušení MgSO₄ a zakoncentrování poskytly amin jako oranžový olej.

1-Fenyl-2-piperazinon se připraví z 4-benzyloxykarbonyl-1-fenyl-2-piperazinonu. Tento materiál (1,61 g, 5,2 mmol) se spojí s 10% ·· ·· • · • · • · • · · f ····

Pd/C (0,4 g) v EtOH (50 ml) a 1N HCI (6 ml). Hydrogenuje se při 45 psi (310 kPa) 2 hod a zfiltruje. Zakoncentrování a čištění zbytku chromatografií na silikagelu (eluce CH₂CI₂ : CH₃OH : NH4OH) poskytlo piperazinon jako krémovou pevnou látku.

Příprava 6

Přípr. 6

Krok 1: Produkt z přípravy 1, krok 2 (0,56 g, 2,0 mmol) se rozpustí v horkém CH3CN (200 ml). Přidá se 2-hydroxyethylhydrazin (0,51 g, 6,0 mmol). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hod a zakoncentruje. Smísí se s 25 ml vody a míchá, za získání pevné látky. Materiál se spojí a suší za poskytnutí alkoholu, MS: m/e = 304 (M+1).

Krok 2: Produkt z kroku 1 (0,10 g, 0,33 mmol) v BSA (10 ml) se zahřívá 4 hod při 115 °C. Materiál se zakoncentruje ve vakuu a zahřívá s vodným CH3OH. Směs se spojí a suší za poskytnutí cyklizačního produktu, MS: m/e = 286 (M+1).

Krok 3: Produkt z kroku 2 (0,285 g, 1,0 mmol) se smísí s PBr₃ (2,0 ml, 21 mmol). Materiál se zahřívá při 145 °C 2 hod, ochladí a vlije na led. Zfiltrování a sušení poskytnou pevnou látku. Rekrystalizací • · · · • · • A • A • •A tf A A

A A • * A A A A

AAAA z CH₃OH se získá sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 348 + 350 (M+1).

Příprava 7

HOOC

-O-F

Kyselina 5-brom-2-furoová (0,50 g, 2,6 mmol) a NaHCO₃ (0,44 g, 5,2 mmol) se spojí v hexanu (6 ml) a vodě (5,2 ml). Přidá se materiál Selectfluor® (0,98 g, 2,8 mmol) a směs se míchá 2 hod. Hexanová vrstva se oddělí a suší nad MgSO₄ za poskytnutí roztoku 2-brom-5-fluorfuranu. Směs se zředí THF (6 ml) a ochladí na -78 °C. Přidá se 2,5M n-BuLi/hexan (4,2 ml, 11 mmol). Směs se míchá 10 min, přidá se nadbytek suchého ledu a směs se míchá další 1 hod. Smíchá se s 1N HCI, extrahuje CH2CI2, a suší nad MgSO₄. Směs se zakoncentruje a suší, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky, PMR (CDCI₃) δ 6,70 + 7,28.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Spojí se tosylát z přípravy 2 (0,55 g, 1,25 mmol) a 1-(2,4-difluorfenyl)piperazin (0,50 g, 2,5 mmol) v DMF (7 ml) a směs se zahřívá na 80 °C 20 hod. Zakoncentruje se a čistí bleskovou chromatografií na koloně (CH2CI2, CH3OH+NH3), za získání v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky, hmotnostní spektrum m/e = 466 (M+H).

Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:

4· ** · · • · ·· • · · • · · ···· *· ·* ·· • · · β · * • · · · * ·· ··♦·

Příklad	Z-Y-	MS, [M+1] m/e
1-2	O-Ο-	430
1-3	ck r-\ Cl—\ n—	498, 500, 502
1-4	FgC.	498
1-5		444
1-6	cx>	431
1-7	och3 d-o-	460
1-8		448
1-9	Q-nhjjh-	404
1-10	Q Λ-Χ >-N N— ys/ '—f	520
. 1-11	FsG-Q-N^N-	498

· *

I 9

9

9«·9 <r* • ··» • 9 9 • · ·

9999 99

9*

1-12	f3o α-θ-θ-	532, 534
1-13	h3c^ α-θ-Ν^Ν-	478, 480
1-14	och3 ON^N- ciz	494, 496
1-15	/y-N^N—	444
1-16	CI-KT-N^N— O	478, 480
1-17	α^θ-ιθι-	464, 466
1-18	/=N /-Λ /)—N N-	432
1-19	/~~\ Boc-N N— ch3	468
1-20	CZO-	431
1-21	/-Q-VT1-	472
1-22	βγΟ-ν3ν-	508,510
1-23	H3C0 HsCO-^QhnQn-	490
1-24	och3 h3co-Qhn23n-	490
1-25	h3c >=N Λ“\ Οαλ-	445
1-26		460
1-27	nc C/hnCn“	455
1-28	/=<0Y Yby-	533, 535
1-29	ξ>Ο-	437

1-30	4~\=N /—\	481
1-31	Cl— ^N—	498, 500, 502
1-32	do-	448
1-33	/=N t—\	432
1-34		444
1-35	H3°>-a h3oohQ-n^n-	474
1-36	cv 0Ό- Cl	498, 500, 502
1-37	CH>Pn- N \—J H	470
1-38	HodC?-	466
1-39	cu, ρ-0-Ο-	462
1-40	h3ch2c-(\ ΉΝ n— 't-N	460
1-41	ρ-0-Ο-	484
1.-42	cf3 0-0-	499
1-43	f-^Vn^n— F	480
1-44	h3c-(^“nC3n“	462
1-45	%o-	474

• · · · • · ·

1-46		478
1-47	F	484
1-48	^-N(CH3)2 ο-θ-Ό	517
1-49	F ncX^~nC3n-	473
1-50	očh3	478
1-51	F, F	484
1-52	ch3 H3C0ONC?N“	474
1-53	h3co )=N. r-N 4. /)~N N— >-N h3co	492
1-54	F3C0-(X)-	514
1-55	/=N r~\ F—\\ /)“N N~	450
1-56	no2 f-Q-n^n-	493
1-57	CN f“Ctn2n-	473
1-58	f3c )=N t—\ Qáj4-	500
1-59	h2n >=\ !—\ N ý- Ν N— M h2n	462
1-60		447
1-61	/=N Ζ-Λ	445

1-62	/~0CH3	504
1-63	o RhO-	488
1-64	y^-N^NF F	502
1-65	°1λν	510
1-66’		482, 484
1-67	F H3co~d^~NC3N~	478
1-68	z-och3 \ /==\ /—\ o-yy-N^Nh3cc>	534
1-69	,F F-QNv/N-	480
1-70	h3co-(^-nQn- F	496
1-71	0CH3 F-CfO- F	496
1-72	/=\ °R UV’	444
1-73	F nc-0-n3n- F	491
1-74	/-OCH3 \ /=\ r-\ 0-4 # Ν N— Η300-^θΜ	578
1-75	FF	520

• · • · * · • · ·· • ·· · ·«

1-76	^och3 f °“hO“nC3N~	522
1-77	F ο-Όλ-Τ1-	560
1-78	ί-θ-θ-	500
1-79	F h3cc>	508
1-80	Η3<3-7\ γ-O CH3 ohO~nC?n“	532
1-81	HgCO F	540
1-82	ch3 ch3 FN\_/N’~ F	468
1-83	/-OH	490
1-84	f0C^-CF3 \ /—~\ 1 \ 0 VjrN^/N	572
1-85	^OCH3 F 0_Y_^~ n^n— F	540
1-86	/—\ H3CO 0 f“O“nQn—	522
1-87’	/-OCH3,CH3	518
1-88	<-och3 °-p-O- NC	529

1-89	rOCH3 PF3 ' \ /==( PH3 ?H3 0—_Ň—	574
1-90	/-cf3	572
1-91	,cf3 h3cq—Yl—	528
1-92	Z-OCH3 \ /==\ /—\ >7 \_/Ί- f3c	572
1-93	z-OCH3_.CN Ο-θ-Ιθ-	529
1-94	of^dch3	522
1-95	/~\ /-0 och3 <-^0-	548
1-96	z-OCH3 r~\ /=\ r~\ OCHg _N—	548
1-97	f-ÝÝ-o^n-	437
1-98	Z-CH3 Qx>-	518
1-99	COOCH2CH3 °-Q-O-	532
1-100	COOH	504
1-101	OCHg θ-θ-θι-	518

4 4 4 • »4

4»·

4

4444 44

4· 4444

1-102	□o- HO	479, 501
1-103		401
1-104	NC X'	454
1-105		507, 509
1-106		443
1-107	To- 0	471
1-108	To-	457
1-109	NH—	401
1-110	Op*- H	440
1-111	ΗΝγ<7- 0	485
1-112	T-	429
1-113	P HNpO 0	499
1-114	□Xr	461
1-115	„o-0-θ-	446
1-116		475
1-117	(Η3Ο)2Ν—N—	473

• 0 00 00 • * ·· · 9 0 • · 0 0« • 0 0 0 0 0·· ·00 0 · 0000

000 0 ··

1-118	h3ch2co-Q-n3n-	474
1-119	CHj Q-O- ch3	458
1-120	OH Ó-O-	446
1-121	HO ó-o	446
1-122	h3co 0-0- h3co~	490
1-123	h3co-0-n3n- ci	528, 530, 532
1-124	h3co-QhnQn—	460
1-125	h,c	458
1-126	ch3	458
1-127	HO ΦΟ-	445
1-128	HO βγ ΟΦ3ν~	523, 525
1-129	z~\ /=\ r-\ W1 YYVJ-	515
1-130	Me . / \ /=\ MeO O—Νχ_Z N—	518
1-131	Μθ, /=\ /—\ . Kzv	493
1-132	MeO— Γ“\ /=\ Γ~\ MeO O-Áy—N_N—	548
1-133	MeO O-^J-0 N- Me	493
1-134	°O°O-O-	530

1-135	Me 0—J Ν—	507
1-136	λλ ΛΛ /Α Me 0—Á Ν Ν—	487
1-137	°7 \ Γ=\ Me 0—	531
1-138		487
1-139	NMes Χ'	531
1-140	H2NO2S— Ν—	494
1-141	<ΚΓ™- MeC)	419
1-142	ci-OCn-	461,463
1-143	ϋζ>0-	459
1-144		441
1-145	S-ο-	457
1-146	Ν=\ /~\ Vr\/N~	431
1-147	X™- F	407

·· 44

4 4 4 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

4 4 4 4« 4444

Krok 1

Spojí se produkt z přípravy 1 (0,60 g, 2,5 mmol), 1,3-dibrom-propan (0,60 g, 3,0 mmol) a NaH (60% v oleji, 0,119 g, 3,0 mmol) v suchém DMF (9 ml). Směs se míchá pod N₂ 2 hod, zakoncentruje a čistí bleskovou chromatografií, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako pevné látky (PMR v CDCI3+CD3OD: δ 2,43 kvint., 3,38 + 4,51 triplety, 8,09 s), stejně jako 8-substituovaný isomer.

Krok 2: Spojí se produkt z kroku 1 (0,050 g, 0,14 mmol) a 1fenylpiperazin (0,045 g, 0,28 mmol) v DMF (2 ml) a směs se zahřívá při 80 °C 4 hod. Zakoncentruje se a čistí bleskovou chromatografií (CH₂CI₂, CH3OH+NH3), za získání v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky, hmotnostní spektrum m/e = 443 (M+H).

Obdobně se připraví následující sloučeniny;

• φ φφ φφ φφ φφ φφφ φ φ φφφ

ΦΦ ·· • · φ • ··· • φ φφφ φφφ φφφ φ* φφφφ

Příklad	Z	MS, [M+11 m/e
2-2	c,-O-	478, 480
2-3	Η3Ο°-θ—	474

Příklad 3

Sloučenina z příkladu 1-2 byla také připravena následujícím postupem:

Spojí se produkt z přípravy 1 (0,15 g, 0,62 mmol), 1-fenyl-4-(2-chlorethyl)piperazin (0,17 g, 0,75 mmol) a NaH (60% v oleji, 0,035 g, 0,87 mmol) v suchém DMF (7 ml). Směs se míchá pod N2 48 hod, přidá se chlorid (0,03 g) a NaH (0,005 g) a směs se míchá dalších 72 hod. Směs se zakoncentruje a čistí bleskovou chromatografií (CH2CI2, CH3OH+NH3) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky, hmotnostní spektrum m/e = 429 (M+H).

Podobně se připraví sloučenina z příkladu 1-3 stejně jako následující sloučeniny:

·# »· • · · * · ·

*· *· » « • · • · · · · ·

Příklad 4

Krok 1

/—\ P^H3 n n-<

cooch₂ch₃

Spojí se 1-(2,4-difluorfenyl)piperazin (1,5 g, 7,6 mmol), ethyl-2-brompropionát (1,65 g, 9,1 mmol) a DIPEA (1,1 g, 8,3 mmol) v DMF (8 ml). Směs se míchá 4 hod, zakoncentruje a rozdělí mezi EÍ2O a vodu. Promyje se roztokem soli, suší (MgSCU) a zakoncentruje, za získání esteru jako žlutého oleje, NMR (CDCI₃) odpovídá vzorci.

Krok 2

K produktu z kroku 1 (2,15 g, 7,2 mmol) v THF (10 ml) se přidá LiAlH₄ (1,0M v THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) po kapkách. Směs se zahřívá na 60 °C 1 hod, přidá se voda (0,16 ml), 15% NaOH (0,16 ml), a potom voda (0,49 ml). Zfiltrováním a zakoncentrováním se získá alkohol jako žlutý olej, NMR (CDCI3) odpovídá vzorci.

Krok 3

• 4

K produktu z kroku 2 (0,90 g, 3,5 mmol) v CH₂CI₂ (10 ml) se při 5 °C přidá SOCI₂ (0,38 ml, 5,3 mmol). Směs se ponechá ohřát a míchá se 16 hod. Zakoncentruje se a rozdělí mezi CH₂CI₂ a 1N NaOH, promyje vodou, suší (MgSO₄) a zakoncentruje, za získání produktu jako žlutého oleje.

Krok 4: Spojí se produkt z přípravy 1 (0,20 g, 0,83 mmol), produkt z kroku 3 (0,34 g, 1,2 mmol) a NaH (60% v oleji, 0,040 g, 1,0 mmol) v suchém DMF (5 ml). Směs se zahřívá na 60 °C 24 hod, přidá se chlorid (0,15 g) a NaH (0,02 g), a směs se zahřívá další 4 hod. Zakoncentruje se a čistí bleskovou chromatografií na koloně (CH₂CI₂, CH3OH+NH3) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky, hmotnostní spektrum m/e = 479 (M+H).

Podobně se připraví následující sloučenina;

NH₂ j—s, /^CH3

Příklad 4-2: MS, m/e = 478,480

Příklad 5

S použitím postupu z příkladu 1, s náhradou tosylátu z přípravy 4 za tosylát z přípravy 2, se připraví následující sloučeniny:

« » * * · 0 · · ·«·· ·· »·· ··· ♦· ····

Příklad	Z	MS,[M+1]m/e
5-1	f O~	482
5-2	r~ OCH3	520
5-3	Z-OCH3 F O-	538

Příklad 6

Krok 1: K roztoku produktu z příkladu 3-1 (4,17 g, 9,2 mmol) v CH2CI2 (500 ml) se přidá bezvodý HCI (120 ml 4,0M roztoku dioxanu) a směs se míchá 2 hod. Zakoncentruje se ve vakuu do sucha a zbytek se převede do vody. Směs se alkalizuje vodným NaOH a vysrážený produkt zbavený ochranné skupiny se oddělí. Hmotnostní spektrum: MH+ = 354.

Krok 2: Směs produktu z kroku 1 (71 mg, 0,2 mmol) a 4-methoxybenzoylchloridu (51 mg, 0,3 mmol) v suchém DMF (10 ml) s obsahem N,N-diisopropylethylaminu (52 mg, 0,4 mmol) se míchá 6 hod při teplotě laboratoře. Roztok se vlije do vody a oddělí se sraženina v názvu uvedené sloučeniny. Hmotnostní spektrum: MH+ = 488.

Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:

·· φφ φ φ ř Φ I • · φφφφ » φ« φ φ • Φφφ •ΦΦΦ φφ φφφφ

Příklad ;	Ζ-	MS, ΓΜ+1 ] m/e
6-2	0	502
6-3	H3C~lH 0	396
6-4	f3c f3c	594
6-5	ζΥτί b 0	464
6-6	H3c H3cA-j-£ h3c 0	438
6-7	Cui	z 464
6-8		459
6-9	nso-Q-K — 0	472
6-10	H3CV~tZ h3c-y o h3c	452
6-11	H3C-7-0 Z—IJ—5 h3c 0 0	539
6-12	HsCO-fý 0 HgCO	532
6-13	V/ ’ ť y? F	508
6-14	H3c5H* ? S h3o\/x>	551
6-15	/ Ή (H3C)2N 0	439
6-16	a-Oy $	492

Příklad 7

Cl

-O-NH

• · • * •	* V 4 444	« 4 4 4	4 4 4 •	4 · 4 •	• 4 4 4
4	4
•	• 4	•	•	*	4	•
4 4 4 4	• 4	4« 4	9··	44		44··

NH;

0'VA

K roztoku produktu z příkladu 6, krok 1 (53 mg, 0,15 mmol) v NMP (10 ml) se přidá 4-chlorfenylisokyanát (25,3 mg, 0,165 mmol) při teplotě laboratoře. Směs se míchá přes noc, přidá se 25,3 mg isokyanátu a směs se míchá 1 hod, pro ukončení konverze veškerého výchozího materiálu. Směs se vlije do vody a oddělí se vysrážená v názvu uvedená sloučenina. Hmotnostní spektrum: MH+ = 507.

Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny z odpovídajícího isokyanátu, isothiokyanátu nebo karbamoylchloridu:

Příklad	Z-	MS, [M+1] m/e
7-2		517
7-3	OtS	451
7-4’	HaC CH3	453
7-5	ρ H ? XNT? W 0	491
7-6	O o F	509
7-7	OH 0	467

·* * * •	• ttt	9 9 9 9	9 9 · •	9 9	99 9 9	99 • ♦
	i 9	9	•	9	9	•
• · · ·	9 ·	99 9	·· ·		99	····

Příklad 8

Vytvoří se kaše produktu z příkladu 6, krok 1 (53 mg, 0,15 mmol) v suchém DMF (20 ml) s obsahem triethylaminu (77 mg, 0,76 mmol); přidá se 2,4-difluorbenzensulfonylchlorid (37 μΙ, 0,225 mmol). Míchá se při teplotě laboratoře 2 dny. Vlije se do vody a oddělí se vysrážená v názvu uvedená sloučenina. Hmotnostní spektrum: M+ = 529.

Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:

Příklad	Z-	MS, FM+1] m/e
8-2	P P ď 0	561,563, 565
8-3	0	529
8-4	0	571,573
8-5	Z 0 0	511
8-6	HaCCU 2 Hsco-^y-s-š 0	554

• 4	• 4 4 • 00	• * 4 4	4 4 4 0	00	40 • •
4	« •	4 0	• 0
•		• 0	4	4	4	4	•
• 4	• ·	4 4	4 4 0	• 4 0	4·		0440

H3coT3>-sK 0	524
HsC /?. O	446

Příklad 9

Ke kaši produktu z příkladu 6, krok 1 (71 mg, 0,2 mmol) se přidá 4-methoxyfenylchloroformát (56 mg, 0,3 mmol) v horkém DMF (25 ml) s obsahem triethylaminu (101 mg, 1,0 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě laboratoře. Roztok se zakoncentruje na 1/3 svého objemu a vlije se do vody. Oddělí se sraženina, promyje se vodou a suší ve vakuu. Produkt se rekrystaiizuje z ΟΗ₃ΟΗ/ΟΗ₂ΟΙ₂ za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny. Hmotnostní spektrum: MH+ = 504.

Příklad 10

Krok 1: Spojí se 1-brom-2,4-difluorbenzen (1,00 g, 5,18 mmol),

N, N'-dimethylethylendiamin (2,74 g, 31,1 mmol), NaO-ř-Bu (0,70 g, 7,2 mmol), Pd(dba)₂ (0,060 g, 0,10 mmol) a (+)-BINAP (0,19 g,

O, 31 mmol) v toluenu (10 ml). Směs se zahřívá na 110 °C 18 hod, ponechá se ochladit a extrahuje 1N HCI. Směs se ustálí vodným ·» *4 • » roztokem NaOH a extrahuje CH₂CI₂. Směs se suší, zakoncentruje a čistí PLC, za získání N-(2,4-difluorfenyi)-N,N'-dimethylethylendiaminu.

Krok 2: Spojí se produkt z přípravy 2 (0,100 g, 0,23 mmol) s produktem z kroku 1 (0,091 g, 0,46 mmol) v DMF (2 ml). Směs se zahřívá na 80 °C 90 hod, ponechá se ochladit, zakoncentruje a čistí chromatografií na koloně, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako oleje, hmotnostní spektrum m/e = 467.

Příklad 11

Sloučenina z příkladu 1-2 byla také připravena následujícím postupem.

Krok 1

HN

Cl

K roztoku produktu z přípravy 1, krok 1 (768 mg, 4 mmol) v DMF (20 ml) se přidá Ν,Ν-diisopropylethylamin (0,88 ml, 5 mmol), potom hydrát hydrazinu (0,2 ml, 4,1 mmol). Roztok se zahřeje a pevné sraženiny se postupně rozpustí v průběhu 1 hod. Po 3 hod míchání se roztok zakoncentruje ve vakuu na přibližně 1/3 svého objemu a vlije do vody. Oddělením sraženiny a rekrystalizací z CH3OH se získá chloropyrazolopyrimidin. Hmotnostní spektrum: MH+ = 170.

Krok 2

Ολ?

Cl

44 • · •	• 9 4 44·	4 ·· 4	V 4 · •	44	44 • 4
4 •	4 •
4	> 4	4	•	•	•	•
• 44 4	4 4	···	44 4		a 4	44 4 4

K míchanému roztoku 1-fenylpiperazinu (6,5 g, 40 mmol) a 50% vodného chloracetaldehydu (6,4 ml, 48 mmol) v CH₂CI₂ (125 ml) při 5 až 10 °C se po částech přidá Na(OAc)₃BH (12,72 g, 60 mmol). Když ustane tvorba pěny, směs se ponechá ohřát na teplotu laboratoře a míchá se 3 hod. Zředí se CH₂CI₂ (100 ml) a třepá s 1N vodným NaOH, pro přivedení pH na hodnotu vyšší než 8. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem soli, suší nad MgSO₄ a rozpouštědlo se odstraní. Chromatografie na silikagelu s elucí 1% CH₃OH/CH₂CI₂ poskytne v názvu uvedenou sloučeninu. Hmotnostní spektrum: MH+ = 225.

Krok 3

Ke kaši 60% NaH (0,14 g, 3,5 mmol) v DMF (30 ml) při teplotě ledové lázně se po částech přidá produkt z kroku 1 (0,51 g, 3 mmol). Když ustane vývoj plynu, přidá se produkt z kroku 2. Získaná směs se míchá při laboratorní teplotě přes noc. Odfiltruje se tmavě červená nerozpustná látka a filtrát se zakoncentruje do sucha ve vakuu. Gumovitý zbytek se rozetře s CH₃OH za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako světle žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: MH+ = 358.

Produkt z kroku 3 byl zpracován jak je popsáno v přípravě 1, kroky 2 a 4, za získání sloučeniny z příkladu 1-2.

Příklad 12

F-

·· • · *	·· • ···	v 99 •	9 99 •	9* • · • ·	9« • 9
•	9 ·	9	•	9 ·	9
	9»	999	9··	99

Krok 1: K NaH (60% v oleji, 142 mg, 3,5 mmol) v DMF (15 ml) byl přidán chlorid z příkladu 11, krok 1 (500 mg, 2,9 mmol). K této směsi byl přidán 1-(2-chlorethyl)-4-(2,4-difluorfenyl)piperazin (846 mg, 3,5 mmol). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 90 hod a zakoncentrována. Chromatografií byla získána požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka. PMR v DMSO: δ 2,57 (4H, s), 2,76 (2H, t), 2,85 (4H, s), 4,30 (2H, t), 7,0 (2H, m), 7,15 (1 H, dxt), 7,26 (2H, s), 7,97 (1H, s).

Krok 2: Chlorid z kroku 1 (37 mg, 0,095 mmol) v DMF (95 ml) byl smísen s hydrátem hydrazinu (9,2 μΙ, 0,19 mmol). Po 4 hod byla směs zakoncentrována a čištěna chromatografií na PLC, za získání hydrazinu jako hnědého oleje. Hmotnostní spektrum: MH+ = 390.

Krok 3: Hydrazin z kroku 2 (18 mg, 0,047 mmol) v DMF (2 ml) byl smísen s thiofen-2-karbonylchloridem (5,2 μΙ, 0,047 mmol) a DIPEA (12,2 μΙ, 0,07 mmol). Po 4 hod byla směs zakoncentrována a čištěna chromatografií na PLC, za získání hydrazidu jako žlutého oleje. Hmotnostní spektrum: MH+ = 500.

Krok 4: Hydrazid z kroku 3 (13 mg, 0,026 mmol) v N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu (1 ml) byl zahříván 2 hod při 100 °C. Směs byla zakoncentrována a čištěna chromatografií na PLC, za

získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum: MH+ = 482.

1-(2-chlorethyl)-4-(2,4-difluorfenyi)piperazin použitý při tomto reakčním postupu se připravuje ve dvou krocích: K 1-(2,4difluorfenyl)piperazinu (3,98 g, 20,1 mmol) v CH₂CI₂ (15 ml) byl přidán chloracetylchlorid (1,76 ml, 22,1 mmol) a N-methylmorfolin (2,65 ml, 24,1 mmol) při 0 °C. Směs byla míchána 1 hod, zakoncentrována, rozdělena mezi EtOAc-vodu, sušena a zakoncentrována, za získání amidu jako hnědého oleje. K roztoku této sloučeniny při teplotě 0 °C (4,71 g, 17,1 mmol) v THF (25 ml) byla po kapkách přidána směs BH3.CH3S/THF (2M, 12,8 ml, 25,6 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc, reakce byla ukončena CH3OH, zakoncentrována a rozdělena mezi CH₂CI₂ a vodu. Organická vrstva byla sušena a zakoncentrována. Smísení surového produktu podruhé s BH3CH3S/THF a zpracování jako výše poskytlo chlorethylpiperazin jako hnědý olej.

Příklad 13

NH₂ ^:-O-nji-_Viizz_nMT

N

Br nh₂

IRN Boc NH

NH₂ nh_{2 N}<^_N CICH₂CH₂Br n^N ^H2NHN~Boc krok 1 ^cl'V-N^x^^z^^sci^{krok 2 c,}“Vn^z^R^n'ⁿ nh₂ ί\κ N HCI

N N-λ AJk ,nh_{2 Λ} krok 4

N= krok 3

NH

NH₂

N^N Boc krok 5

FY

HOOC^_o^Br

Br

BSA krok 6 .NH

N^

Příkl.13

Krok 1: K NaH (2,14 g, 60% v oleji, 53 mmol) v DMF (20 ml), byl přidán produkt z příkladu 11, krok 1 (7,55 g, 45 mmol). Dále byl přidán

1-brom~2-chlorethan (14,8 ml, 178 mmol). Směs byla míchána 1,5 hod a zakoncentrována. Chromatografie poskytla dichlorid jako bílou pevnou látku.

Krok 2: K produktu z kroku 1 (3,7 g, 16 mmol) v DMF (20 ml) byl přidán ř-butylkarbazát (2,53 g, 19 mmol). Směs byla zahřívána na 80 °C 18 hod a zakoncentrována. Chromatografie poskytla karbazát jako bílou pevnou látku.

Krok 3: K produktu z kroku 2 (3,16 g, 9,6 mmol) a Kl (1,6 g, 9,6 mmol) v DMF (25 ml) byl přidán 1-(2,4-difluorfenyl)piperazin (3,82 g, 19 mmol). Směs byla zahřívána na 90 °C 68 hod a zakoncentrována. Chromatografie poskytla piperazin jako hnědou pevnou látku.

Krok 4: Produkt z kroku 3 (3,38 g, 6,9 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 1 : 1 CH3OH-CH2CI2 (50 ml). Byl přidán 4M HCI v dioxanu (20 ml). Směs byla míchána 16 hod a byl přidán vodný NH3 pro dosažení pH 11 až 12. Zakoncentrováním a chromatografií byl získán hydrazin jako žlutá pevná látka.

Krok 5: Produkt z kroku 4 (0,120 g, 0,31 mmol) byl smísen s kyselinou 5-brom-2-furoovou (0,071 g, 0,37 mmol) a HOBt.H₂O (0,050 g, 0,37 mmol) v DMF (6 ml). Byl přidán EDCI (0,071 g, 0,37 mmol) a směs byla míchána 1 hod. Zakoncentrováním a chromatografií byl získán hydrazid jako žlutá pevná látka.

Krok 6: Produkt z kroku 5 (0,163 g, 0,28 mmol) byl rozpuštěn v N,O-bis(trimethylsiíyl)acetamidu (6 ml). Směs byla zahřívána při 120 °C 16 hod a vlita do CH3OH. Směs byla zakoncentrována a čištěna chromatografií, za získání v názvu uvedeného produktu jako bělavé pevné látky: MS m/e 544 + 546 (M+1).

·· · » 4· ·· *4 04 40 ··«

0404 4 0 ·· ·

Podobně byly připraveny sloučeniny s následující strukturou kde R je jak definováno v následující tabulce:

Příklad	R	MS m/e
13-2	□	480
13-3	-ξΤα	500, 502
13-4	H	465
13-5	-O N Me	479
13-6		544, 546
13-7	-υ	466
13-8		512
13-9		476
13-10	-Q-F	484

Příklad 14

F·

Produkt z příkladu 13, krok 4 (0,080 g, 0,20 mmol) byl smísen s hydrochloridem nikotinoylchloridu (0,044 g, 0,25 mmol) a diisopropylethyiaminem (0,086 ml, 0,49 mmol) v DMF (4 ml). Směs se míchá 2 hod, zakoncentruje a čistí chromatografií za získání hydrazidu jako bílé pevné látky.

Smísením tohoto materiálu s BSA jako v příkladu 13, krok 6, byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka: MS m/e 477 (M+1).

Podobně byly připraveny sloučeniny následující struktury, kde R je jak definováno v tabulce:

» ·» ♦ ·

4 44

Příklad	R	MS, m/e
14-2	—O—no2 0	511
14-3	-d	494

Příklad 15

Krok 1: K produktu z příkladu 13, krok 2 (3,54 g, 10,8 mmol) a Kl (1,79 g, 10,8 mmol) v DMF (35 ml) byl přidán 1-(4-(2-methoxyethoxy)fenyl)piperazin (5,1 g, 22 mmol). Směs byla zahřívána • · · · • * · · • · ·· ···· ·· ·«· lf na 90 °C 90 hod a zakoncentrována. Chromatografií byl získán piperazin jako hnědá pevná látka.

Krok 2: Smísením produktu z kroku 1 s HCI jako v příkladu 13, krok 4, byl získán hydrazin jako žlutá pevná látka.

Krok 3: Smísením produktu z kroku 2 s kyselinou 5-chlor-2furoovou jako v příkladu 13, krok 5, byl získán hydrazid jako žlutá pevná látka.

Krok 4: Produkt z kroku 3 byl smísen s BSA jako v příkladu 13, krok 6. Chromatografií byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka; MS m/e 538 + 540 (M+1).

Podobně byly připraveny sloučeniny následující struktury, kde R je jak definováno v tabulce:

Příklad	R	MS, m/e
15-2	-TUr 0	582, 584
15-3	-tí>	532
15-4	F	550
15-5		522
15-6		518

Příklad 16 c

o

N^;

Produkt z příkladu 1-83 (0,080 g, 0,16 mmol) byl spojen s AC2O (0,028 ml, 0,28 mmol) a 4-dimethylaminopyridinem (0,004 g, 0,03 mmol) v DMF (5 ml). Směs byla míchána 4 hod, zakoncentrována a čištěna chromatografií, za získání acetátového esteru jako bílé pevné látky; MS: m/e = 532 (M+1).

Příklad 17

HO·

Produkt z příkladu 1-21 (0,100 g, 0,21 mmol) byl smísen s H2NHOH.HCI (0,029 g, 0,42 mmol) v 95% EtOH (9 ml). Ke směsi bylo přidáno 10 kapek koncentrované HCI, směs byla zahřívána 5 hod pod zpětným chladičem, byl přidán DMF (1,5 ml), směs byla zahřívána 18 hod, ponechána ochladit a zfiltrována, za získání oximu jako bílé pevné látky; MS: m/e = 487 (M+1). Matečný louh byl čištěn chromatograficky za získání dalšího produktu.

Podobně byl připraven methoxim, jako bílá pevná látka; MS: m/e = 501 (M+1):

·* «· • · ·

Příkl. 17-2

Příklad 18

Příkl. 18

Krok 1: K roztoku 4-bromfenethylalkoholu (0,600 g, 2,98 mmol) a kyseliny 3-pyridinylboronové (0,734 g, 5,97 mmol) v toluenu (35 ml) a EtOH (9 ml) byly přidány roztok K₂CO₃ (0,8826 g, 5,97 mmol) v H₂O (16 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0) (0,172g, 0,149 mmol). Směs byla zahřívána v uzavřené trubici 18 hod při 120 °C a ochlazena. Byla extrahována EtOAc, promyta roztokem soli, sušena (K₂CO₃) a zakoncentrována. Směs byla čištěna chromatografií na koloně silikagelu (30 až 50 % EtOAc/hexany) za získání biarylalkohoiu.

Krok 2: K produktu z kroku 1 (0,540 g, 2,71 mmol) v CH₂Ci₂ (15 ml) byl při 0 °C přidán mesyichlorid (0,35 ml, 3,52 mmol) a Et₃N (0,57 ml, 4,00 mmol). Směs byla míchána 2,5 hod a extrahována CH₂CI₂. Sušením (Na₂SC>4) a zakoncentrováním byl získán mesylát.

Krok 3: Produkt z přípravy 4 (0,347 g, 1,44 mmol) byl přidán k mesylátu z kroku 2 (0,480 g, 1,73 mmol) v DMF (4,5 ml), a potom byl přidán NaH (60% v oleji, 0,082 g, 4,04 mmol). Směs byla míchána • · 4 • · • · »4·· fl hod a extrahována EtOAc. Byla promyta H₂O, sušena (K₂CO₃) a zakoncentrována. Čištěním PTLC (5% CH₃OH/CH₂CI₂, dvojnásobné vyvíjení) byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka. MS: 423 (M + 1).

Výše uvedenými postupy byly připraveny následující sloučeniny (příklad 18-8 z komerčního bifenylethanolu):

Příklad '	Z-Y-	MS, m/e
18-2	MeS-θ—O	468
18-3	Me0-O~GH'	452
18-4		466
18-5		506
18-6		453
18-7	O-Q-	423
18-8		422
18-9	O	423

Příklad 19

•N

ŇNH₂ /O

4 • 4 «4 • 4 4

4 44 4 9

4 4

4444 44

4 * · • 9 ·

4

4 4·

Krok 1: Byly smíseny 4-bromfenethylalkohol (3,00 g, 14,9 mmol), triethylamin (2,68 ml, 19,2 mmol), dimethylaminopyridin (0,180 g, 1,47 mmol) a ř-butyidimethylsilylchlorid (2,45 g, 16,3 mmol) v CH2CI2 (75 ml). Směs byla míchána 1 hod, promyta H₂O, sušena (K₂CO₃) a zakoncentrována. Chromatografie na silikagelu (hexany) poskytla silylether.

Krok 2: Ke sloučenině z kroku 1 (0,300 g, 0,95 mmol) v suchém toluenu (15 ml) byly přidány 2-(tri-butylstannyl)pyridin (1,05 g, 2,86 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0,11 g, 0,095 mmol). Směs byla probublávána N₂ a zahřívána 16 hod při 120 °C. Směs byla ochlazena, zfiltrována přes celit a promyta NH4CI, roztokem soli a potom vodou. Sušena (K₂CO₃) a zakoncentrována. Chromatografie na silikagelu (3 - 5 % EtOAc/hexany) poskytla biaryl. MS 314 (M+1).

Krok 3: Biaryl z kroku 2 (0,180 g, 0,57 mmol) byl spojen s TBAF (1,0 M v THF, 1,7 ml) v THF (5,7 ml). Směs byla míchána 2 hod, promyta nasyceným NH4CI a extrahována EtOAc. Několikerým promytím H₂O, sušením (K₂CO₃) a zakoncentrováním byl získán alkohol.

Kroky 4 a 5: Reakce byly provedeny jako v příkladu 18, kroky 2 a 3 za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky. MS: 423 (M+1).

Obdobně byly připraveny následující sloučeniny:

·· ·· • · ♦ • · ·· • ·

9999 99

99 99

99 999

9 9 9 9 · 9 9 9

999 999 99 9999

Přík. 19-2, MS: 424 (M+1)

K produktu z příkladu 18 (0,055 g, 0,13 mmol) v CH2CI2 (1,5 ml) byl při -78 °C přidán m-CPBA (0,050 g, 0,29 mmol). Směs byla ponechána ohřát, byla míchána 5 hod a promyta postupně Na2S2O₃, 5% K₂CO₃ a H2O. Směs byla sušena (Na₂SO₄) a zakoncentrována. Čištěním PTLC (10% CH₃OH/CH₂CI₂) byla získána v názvu uvedená sloučenina. MS: 439 (M+1).

Podobně oxidací produktu z příkladu 18-2 při 0 °C nebo teplotě laboratoře byl získán sulfoxid, MS: 484 (M+1), nebo sulfon, MS: 500 (M+1).

Příkl. 20-2

44

4

4

4 • · 4

4444 • 4

44 • * 4 • 4 44 4 4 4

4 4

4444 44

Příklad 21

Produkt z přípravy 6 (0,104 g, 0,30 mmol) byl smísen s 4-methylbenzenthiolem (0,075 g, 0,60 mmol) a K₂CO₃ (0,091 g, 0,66 mmol) v DMF (20 ml). Směs byla zahřívána na 80 °C 5 hod a zakoncentrována. Byla rozdělena mezi EtOAc a vodu, promyta roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zakoncentrována. Rekrystalizace z CH₃OH poskytla sloučeninu uvedenou v názvu; MS: m/e = 392 (M+1).

Podobně byly připraveny následující sloučeniny:

Příklad	Z	MS, m/e
21-2	——^~~^--QMe	408
21-3	vCI k	426, 428
21-4	Me N=< -O	394
21-5	N=\ -o	379

·· ·* · « ·· ·· • * ♦ 99 99 9 9 9

999 9 999 *

9 9 9 9 9 · 9

9999 99 999 999 99 9999

Příklad 22

MeO

Byly spojeny produkt z přípravy 6 (0,11 g, 0,25 mmol), 3,4-dimethoxyfenol (0,154 g, 1,0 mmol) a K₂CO₃ (0,138 g, 1,0 mmol) v DMF (5 ml). Směs byla zahřívána na 90 °C 48 hod a zakoncentrována. Byla rozdělena mezi EtOAc a vodu, promyta 1N NaOH a potom roztokem soli, sušena nad MgSO4, a zakoncentrována. Chromatografie na silikagelu (1,5% CH₃OH/CH₂CI₂) poskytla sloučeninu uvedenou v názvu; MS: m/e = 422 (M+1).

Podobně byla připravena následující sloučenina, MS: m/e = 454 (M+1).

Příkl. 22-2

Příklad 23

Krok 1: K NaH (60% v oleji, 1,32 g, 33 mmol) v DMF (25 ml) byl po kapkách při 5 °C přidán, za míchání, 3,4-dimethoxyfenol (4,77 g • 0 ·· 4 * 4« .00 ·4· 00 00

00·· 0 0 04 ·

444 · 0 0 0 0 •000 00 000 000 00 0004 mmol). Po 0,5 hod byl přidán 1,5-dibrompentan (20,7 g, 90 mmol). Směs byla míchána 2 hod a zakoncentrována. Chromatografie na silikagelu (CH2CI2) poskytla monobromid; MS: m/e = 303 (M+1).

Krok 2: K NaH (60% v oleji, 0,044 g, 1,1 mmol) v DMF (25 ml) byl při 5 °C přidán produkt z přípravy 1 (0,241 g, 1,1 mmol). Po 0,5 hod byla přidána sloučenina z kroku 1. Směs byla ponechána ohřát, byla míchána 18 hod a zakoncentrována. Byla rozdělena mezi EtOAc a vodu, promyta 1N NaOH a potom roztokem soli, sušena nad MgSO4, a zakoncentrována. Chromatografií na silikagelu (2% CH₃OH/CH₂CI₂) a rekrystalizací příslušné frakce z CH₃CN byla získána sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 464 (M+1).

Krok 1: 1,4-Dioxa-8-azaspiro(4,5)dekan (0,48 ml, 3,8 mmol) byl smísen s produktem z přípravy 2 (0,66 g, 1,5 mmol) v DMF (10 ml). Směs byla zahřívána na 90 °C 16 hod, ponechána ochladit, zfiltrována a promyta CH₃OH, za získání bělavé pevné látky; MS: m/e 411 (M+1).

Krok 2: Produkt z kroku 1 (0,476 g, 1,16 mmol) v acetonu (10 ml) a 5% HCI (10 ml) byly zahřívány při 100 °C 16 hod. Směs byla ochlazena, neutralizována nasyceným NaHCO₃ a extrahována 10% • Φ Φ* · φ ·Φ ·· φφφ φφ φφ φφφ φ φφφ φ φ φ φ * • ΦΦ · · φφφ φφφφ φφ φφφ φφφ φφ φφφφ

CH3OH v CH2CI2. Směs byla sušena (MgSO₄), zakoncentrována a čištěna chromatografií na silikagelu s CH3OH-CH2CI2 za získání ketonu jako bílého prášku. MS: m/e 367 (M+1).

Krok 3: Produkt z kroku 2 (0,050 g, 0,13 mmol) byl spojen s hydrochloridem O-methylhydroxylaminu (0,033 g, 0,39 mmol) v pyridinu (3 ml). Směs byla míchána 16 hod a zakoncentrována. Byla rozdělena mezi NaHCC>3 (nasyc.) a 5% CH3OH v CH2CI2. Sušením (MgSO₄), zakoncentrováním a chromatografií na silikagelu s 5% CH3OH-CH2CI2 byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka. MS: m/e 396 (M+1).

Podobně byly připraveny následující sloučeniny:

Příklad	R11	MS, m/e
24-2	-CH2CH3	410
24-3	-CH2CH2CH3	424
24-4	-OH2CHCH2	422
24-5	-C(CH3)3	438
24-3	-C6H5	458
24-4	-CH2C6H5	472

Příklad 25

Krok 1: Benzyl-4-oxo-1-piperidinkarboxylát (1,0 g, 4,3 mmol) byl smísen s H2NOH.HCI (0,89 g, 13 mmol) v pyridinu (5 ml). Směs byla míchána 16 hod a zakoncentrována, rozdělena mezi NaHCO3 (nasyc.) a EtOAc, sušena (MgSOú a zakoncentrována, za poskytnutí oximu.

Krok 2; Produkt z kroku 1 (0,44 g, 1,8 mmol) byl spojen s 2-bromethylmethyletherem (0,20 ml, 2,2 mmol) a NaH (0,10 g, 2,7 mmol) v DMF (8 ml). Směs byla míchána 16 hod a zakoncentrována, rozdělena mezi NH₄CI (nasyc.) a ether, sušena (MgSO₄), a zakoncentrována. Chromatografií zbytku na silikagelu s 20% EtOAc-hexan byl získán alkylovaný oxim.

Krok 3: Produkt z kroku 2 (0,45 g, 1,47 mmol) byl míchán s 5% Pd/C (0,045 g) v EtOAc (25 ml) pod H₂ 6 hod. Směs byla zfiltrována a zakoncentrována za získání aminu.

Krok 4: Smísí se amin z kroku 3 s produktem z přípravy 2 jako v příkladu 24, krok 1, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky. MS: m/e 440 (M+1).

Příklad 26

0 ·» · 0 0 0 00 ·0· 00 0 · <00 • 0·0 00 000

0000 0 0000 0 • 00 0 · 000 • 000 00 000 000 00 0000

Triacetoxyborohydrid sodný (0,083 g, 0,39 mmol) se přidá ke směsi produktu z příkladu 24, krok 2 (0,050 g, 0,13 mmol), anilinu (0,035 ml, 0,39 mmol) a AcOH (0,045 ml, 0,78 mmol) v dichlorethanu (3 ml). Směs se míchá 16 hod a rozdělí mezi NaHCO₃ (nasyc.) a 5% CH₃OH v CH2CI2. Suší se (MgSO₄) a zakoncentruje. Čistí se chromatografií (5% CH3OH-CH2CI2) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky. MS: m/e 444 (M+1).

Podobným způsobem se připravuje následující sloučenina, MS: m/e 445 (M+1).

Příkl. 26-2

Příklad 27

Krok 1: 4-Bromfenol (3,46 g, 20,0 mmol) se smísí s 2-bromethyl-methyletherem (2,82 ml, 30,0 mmol) a K₂CO₃ (8,30 g, 60,0 mmol)

4<	4*	9	9	• 4		»4
• ·	•	4 4	• 4	•	•	•
•	• 44	9	•	•	4	4
«	4 i	t	4	4	•	•
• 444	»9	99 9	444	• 4		4 4««

v acetonu (50 ml). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 16 hod, ochladí, zfiltruje a zakoncentruje. Chromatografie na silikagelu s 5% EtOAc/hexan poskytne ether jako čirý olej. K tomuto etheru (2,73 g, 11,8 mmol) v suchém THF (50 ml) se při -78 °C přidá n-BuLi (1,6 M v hexanu, 7,4 ml, 11,8 mmol). Směs se míchá 10 min a přidá se roztok benzyl-4-oxo-1-piperidinkarboxylátu (2,5 g, 10,7 mmol) v suchém THF (5 ml). Směs se míchá 2 hod a ponechá se ohřát, rozdělí se mezi nasyc. NH₄CI a EtOAc, suší (MgSO₄) a zakoncentruje. Chromatografií na silikagelu s eluentem EtOAc/hexan (20 : 80, potom 40 : 60) se získá alkohol.

Krok 2: K roztoku produktu z kroku 1 (0,386 g, 1,0 mmol) a triethylsilanu (0,80 ml, 5,0 mmol) v suchém CH2CI2 (10 ml) se při -78 °C přidá kyselina trifluoroctová (0,38 ml, 5,0 mmol). Směs se ponechá ohřát v průběhu 2 hod a rozdělí se mezi nasycený NaHCOs a CH₂CI₂. Suší se (MgSO₄) a zakoncentruje. Chromatografie na silikagelu s 20% EtOAc/hexan poskytne redukční produkt. MS: m/e 370 (M+1).

Krok 3: Produkt z kroku 2 (0,300 g, 0,758 mmol) se míchá s 5% Pd/C (0,030 g) v EtOAc (5 ml) a CH₃OH (5 ml) pod H2 2 hod. Směs se zfiltruje a zakoncentruje za získání aminu.

Krok 4: Smísí se amin z kroku 3 s produktem z přípravy 2 jako v příkladu 24, krok 1, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky MS: m/e 503 (M+1).

HO

Příklad 28

99 99 • · · • ··· • 9 · ·

9 9

999· 99

999

9

9

9

9

9

9999

Produkt z příkladu 1-145 (0,020 g, 0,044 mmol) v EtOH (0,5 ml) se při 0 °C smísí s borohydridem sodným (0,005 g, 0,13 mmol), a se stejným množstvím znovu po 0,75 hod. Po dalších 0,75 hod se směs rozdělí mezí CH₂CI₂ a nasycený NH₄CI. Směs se suší (Na₂SO₄) a zakoncentruje. Čistí se PTLC (10% CH₃OH/CH₂CI₂) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky. MS: 459 (M+1).

Příklad 29 .N

MeO

Produkt z příkladu 1-145 (0,020 g, 0,044 mmol) v pyridinu (0,5 ml) se smísí s hydrochíoridem methoxyaminu (0,011 g, 0,13 mmol). Směs se míchá 16 hod a zakoncentruje. Rozdělí se mezi CH₂CI₂ a nasycený NaHCO₃. Suší se (Na₂SO₄) a zakoncentruje. Čištění PTLC (5% CH₃OH/CH₂CI₂) poskytne v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku. MS: 486 (M+1).

Podobně se připraví oxim 29-2 jako dva oddělené geometrické isomery, oba jako bílé pevné látky, MS: 472 (M+1).

Pro své antagonistické účinky na adenosinový receptor A_2a jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použitelné při léčení deprese, kognitivních funkčních onemocnění a neurodegenerativních • · — 66 — ···· *· *** ” onemocnění jako je Parkinsonova choroba, senilní demence jako je

Alzheimerova choroba a psychóz organického původu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou zvláště zlepšit motorické poruchy způsobené neurodegenerativními onemocněními jako je

Parkinsonova choroba.

Mezi další sloučeniny, které jsou známé jako použitelné při léčení Parkinsonovy choroby, a které mohou být podávány v kombinaci se sloučeninami vzorce I, patří: L-DOPA; dopaminergní antagonisté jako je chinpirol, ropinirol, pramipexol, pergolid a bromokriptin; inhibitory MAO-B jako je deprenyl a selegilin; inhibitory DOPA dekarboxylázy jako je karbidopa a benserazid; a inhibitory COMT jako je tolkapon a entakapon. V kombinaci se sloučeninami vzorce I mohou být použity jeden až tři další prostředky, s výhodou jedna látka.

Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu byla zjišťována následujícími testy in vitro a in vivo pro měření aktivity na receptor A2_a.

Protokol kompetitivního vazebného testu na lidsky adenosinový receptor Aga a Αχ

Zdroje membrán

A_2a: Membrány s lidským adenosinovým receptorem A_2a, katalogové číslo RB-HA2a, Receptor Biology, lne., Beltsville, MD. Ředění na 17 pg/100 pl v pufru pro ředění membrán (viz níže). Testovací pufry

Pufr pro ředění membrán: Dulbecco's fyziologický roztok s fosfátovým pufrem (Gibco/BRL) + 10 mM MgCI₂.

Ředicí pufr: Dulbecco's fyziologický roztok s fosfátovým pufrem (Gibco/BRL) + 10 mM MgCI₂ doplněný 1,6 mg/ml methylcelulózy a 16% DMSO. Připravuje se denně čerstvý.

·· ·· » » * • · · · • · · · · ····

Ligandy

A_2a: [3H]-SCH 58261, syntéza na zakázku, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. Zásobní roztok se připravuje v koncentraci 1 nM v pufru pro ředění membrán. Konečná koncentrace při testu je 0,5 nM.

A< [3H]-DPCPX, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. Zásobní roztok se připravuje v koncentraci 2 nM v membránovém ředicím pufru. Konečná koncentrace při testu je 1 nM.

Nespecifická vazba

A2₃: Pro zjištění nespecifické vazby se přidá 100 nM CGS 15923 (RBI, Natick, MA).Pracovní roztok se připraví při koncentraci 400 nM v ředicím pufru.

A< Pro zjištění nespecifické vazby se přidá 100 μΜ NECA (RBI, Natick, MA). Pracovní roztok se připraví s koncentrací 400 μΜ v ředicím pufru.

Ředění sloučenin

Připraví se 1 mM zásobní roztoky sloučenin ve 100% DMSO. Sloučeniny se ředí ředicím pufrem. Testuje se při 10 koncentracích v rozmezí od 3 μΜ do 30 pM. Připravují se pracovní roztoky jako roztoky se čtyřnásobnou koncentrací proti konečnému ředění v ředicím pufru.

Postup testu

Testy se provádějí v 96-jamkových destičkách s hlubokými jamkami. Celkový objem testu je 200 μΙ. Přidá se 50 μΙ ředicího pufru (celková vazba ligandů) nebo 50 μΙ prcovního roztoku CGS 15923 (nespecifická vazba A_2a) nebo 50 μΙ pracovního roztoku NECA (nespecifická vazba Ai) nebo 50 μΙ pracovního roztoku léčiva. Přidá se 50 μΙ zásobního ligandů ([3H]-SCH 58261 pro A_2a, [3H]-DPCPX pro Ai). Přidá se 100 μΙ zředěných membrán obsahujících příslušný receptor. Směs se promísí a inkubuje při laboratorní teplotě 90 min.

Sklizení membrán se provede na přístroji Brandel cell harvester na filtračních destičkách Packard GF/B. Přidá se 45 μΙ scintilačního roztoku Microscint 20 (Packard) a počítá se na čítači Packard TopCount Microscintillation Counter. Proložením vytěsňovacích křivek se zjistí hodnoty IC₅₀ s použitím programu pro iterační prokládání křivek (Excel). Zjistí se hodnoty Kj použitím Cheng-Prusoffovy rovnice. Katalepsie u krys indukovaná haloperidoiem

Při experimentu se použijí samci krys Sprague-Dawley (Charles River, Calco, Italy) o hmotnosti 175 až 200 g. Kataleptický stav se navodí subkutánním podáním antagonisty dopaminového receptorů haloperidolu (1 mg/kg, s.c.), 90 min před testováním zvířat testem na svislé mříži. Při tomto testu se krysy umístí na drátěnou síť překrývající klec z plexiskla 25 x 43, umístěnou v úhlu přibližně 70° vzhledem k rovině stolu. Krysa se na mříž umístí se všemi čtyřmi roztaženými a nataženými končetinami („poloha žáby“). Použití tohoto nepřirozeného postoje je nezbytné pro specificitu tohoto testu na katalepsii. Časové období od umístění tlapek až do prvního úplného stažení tlapky (decent latency) se měří maximálně 120 s.

Testované sloučeniny se selektivním účinkem na adenosinový receptor A₂a se podávají orálně v dávkách mezi 0,03 a 3 mg/kg, 1 a 4 hod před hodnocením zvířat.

V oddělených experimentech byly zjišťovány antikataleptické účinky referenční sloučeniny, L-DOPA (25,50 a 100 mg/kg, i.p.) Poškození středního svazku vláken prosencefalu působením 6-OHDA

Pro všechny testy byli používáni dospělí samci krys SpragueDowley (Charles River, Calco, Como, Italy) o hmotnosti 275 až 300 g. Krysy se umístí ve skupinách po čtyřech do klecí s volným přístupem k potravě a vodě při řízené teplotě a dvanáctihodinovém cyklu světlo/tma. Den před chirurgickým zákrokem krysy přes noc hladovějí, přičemž mají volný přístup k vodě. Jednostranné poškození středního • ·

- 69 svazku vláken prosencefalu použitím 6-hydroxydopaminu (6-OHDA) se provede způsobem popsaným autory Ungerstedt a další (Brain Research, 1971, 6-OHDA and Cathecolamin Neurons, North Holland, Amsterdam, 101 - 127) s drobnými změnami. Ve stručnosti, zvířata se anestetizují chloralhydrátem (400 mg/kg, i.p.) a ošetří desipraminem (10 mpk, i.p.) 30 min před injekcí 6-OHDA, aby se blokoval příjem toxinu noradrenergními zakončeními. Potom se zvířata umístí ve stereotaktickém rámu. Kůže na lebce se osvětlí a změří se stereotaktické souřadnice (-2,2 posterior od bregma (AP), +1,5 laterálně od bregma (ML), 7,8 ventrálně od důra (DV) podle atlasu Pellegrino a další (Pellegrino L. J., Pellegrino A. S. a Cushman A. J., A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979, New York: Plenům Press). Lebkou se potom vyvrtá otvor nad místem poškození a do levého MFB se spustí jehla napojená na stříkačku Hamilton. Potom se 8 pg 6-OHDA-HCI rozpustí ve 4 pl fyziologického roztoku s 0,05% kyselinou askorbovou jako antioxidantem, a konstantní rychlostí 1 pl/1 min se vstřikuje infúzním čerpadlem. Jehla se po dalších 5 min vytáhne a chirurgická rána se uzavře a zvířata se ponechají zotavit dva týdny.

Dva týdny po poškození se krysám podává L-DOPA (50 mg/kg,

i.p.) plus benserazid (25 mg/kg, i.p.) a vybírají se na základě počtu úplných kontralaterálních otáček kvantifikovaných v průběhu 2 hod automatickými rotametry (úvodní test, priming test). Krysa, u které nedojde alespoň k 200 otáčkám za 2 hod není zahrnuta do studie. Vybrané krysy dostanou testované léčivo tři dny po úvodním testu (maximální citlivost dopaminového receptorů). Nové látky s antagonistickými účinky na receptor A2A se podávají orálně v dávkách mezi 0,1 a 3 mg/kg v různých časech (tj. 1,6, 12 hod) před injekcí podprahové dávky L-DOPA (4 mpk, i.p.) plus benserazidu (4 mpk, i.p.) a hodnotí se chování z hlediska otáčení.

Použitím výše popsaných testovacích postupů se získají pro výhodné a/nebo reprezentativní sloučeniny podle vynálezu následující výsledky.

Výsledky vazebného testu sloučenin podle vynálezu ukázaly pro receptor A2a hodnoty K, 0,3 až 57 nM, přičemž výhodné sloučeniny mají hodnoty K, 0,3 a 5,0 nM.

Selektivita se zjišťuje vydělením hodnoty K, pro receptor Ai hodnotou K, pro receptor A2_a. Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají selektivitu v rozmezí od přibližně 100 do přibližně 2000.

Výhodné sloučeniny ukázaly 50 až 75% pokles parametru descent latency při orálním testování v dávce 1 mg/kg na antikataleptickou aktivitu u krys.

V testu poškození 6-OHDA bylo dosaženo u krys, kterým byla orálně podána dávka 1 mg/kg výhodných sloučenin 170 až 440 otočení během dvouhodinové doby testu.

V testu katalepsie indukované haloperidolem vykázala kombinace podprahového množství sloučeniny vzorce I a podprahového množství sloučeniny L-DOPA významnou inhibici katalepsie, což ukazuje na synergický účinek. V testu poškození působením 6-OHDA bylo dosaženo u zvířat, kterým byla podána kombinace sloučeniny vzorce I a podprahového množství L-DOPA významně vyšší hodnoty kontralaterálního otáčení.

Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle vynálezu mohou být použity inertní farmaceuticky přijatelné nosiče v kapalné nebo pevné formě. Mezi prostředky v pevné formě patří prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, škrobové tobolky a čípky. Prášky a tablety se mohou skládat z přibližně 5 až přibližně 70 % účinné složky. Vhodné pevné nosiče jsou v oboru známé, např. uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, talek, cukr a laktóza. Tablety, prášky, škrobové tobolky a kapsle mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podávání.

Pro přípravu čípků se nejprve roztaví nízkotající vosk jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a v tavenině se například mícháním homogenně disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se potom nalije do forem běžné velikosti a ponechá se ochladit a tím ztuhnout.

Mezi prostředky v kapalné formě patří roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad je možno uvést roztoky ve vodě nebo ve směsi voda-propylenglykol pro parenterální injekce.

Prostředky v kapalné formě mohou také zahrnovat roztoky pro intranazální podávání.

Aerosolové prostředky vhodné pro inhalaci mohou obsahovat roztoky a pevné látky ve formě prášku, které mohou být v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je inertní stlačený plyn.

Do rámce vynálezu jsou také zahrnuty prostředky v pevné formě, které jsou určeny pro převedení na prostředky v kapalné formě pro orální nebo parenterální podávání bezprostředně před použitím. Mezi tyto kapalné formy patří roztoky, suspenze a emulze.

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou dodávat transdermálně. Transdermální prostředky mohou být ve formě krémů, roztoků, aerosolů a/nebo emulzí a mohou být přidány do transdermální náplasti matrice typu zásobníku, jak se v oboru pro tento účel používají.

Sloučenina se s výhodou podává orálně.

Farmaceutický prostředek je s výhodou ve formě jednotkové dávkové formy. V této formě je prostředek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodná množství účinné složky, například účinné množství pro dosažení požadovaného účelu.

Množství účinné složky vzorce I v jednotkové dávce prostředku může být různé a může být nastaveno například na hodnotu od přibližně 0,1 mg do 1000 mg, výhodněji od přibližně 1 mg do 300 mg, vždy podle konkrétního použití. Skutečná použitá dávka se může lišit v závislosti na požadavcích pacienta a vážnosti léčeného stavu.

• « • · 4 4 • »4 • · « 4 4 4 • 4 • 4 4 4 • · • 4 • 4

4 4 · 4·

Určení vhodné dávky pro konkrétní situaci může provést odborník v oboru. Obecně se léčení zahájí nižšími dávkami, které jsou menší než je optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka v malých krocích zvyšuje až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. Celková denní dávka může být vhodně rozdělena a podávána v průběhu dne po částech.

Množství a četnost podávání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí se bude regulovat podle úsudku ošetřujícího lékaře, který vezme v úvahu takové faktory jako je věk, stav a velikost pacienta stejně jako vážnost léčených příznaků. Typický doporučený dávkovači režim pro sloučeniny vzorce I je orální podávání od 10 mg do 2000 mg/den, s výhodou 10 až 1000 mg/den, ve dvou nebo čtyřech rozdělených dávkách, aby se dosáhlo zmírnění onemocnění centrálního nervového systému jako je Parkinsonova choroba. Sloučeniny jsou při podávání v tomto rozmezí netoxické.

Dávky a dávkovači režim pro jiné látky pro léčení Parkinsonovy choroby budou určeny ošetřujícím lékařem, například z hlediska schválených dávek a dávkovacího režimu v příbalovém letáku, přičemž se bude brát v úvahu věk, pohlaví a stav pacienta a vážnost onemocnění. Očekává se, že pokud se bude podávat kombinace sloučeniny vzorce I a dalšího prostředku, budou účinné nižší dávky složek ve srovnání s dávkami jednotlivých složek podávaných při monoterapii.

Dále se uvádějí příklady farmaceutických dávkových forem, které obsahují sloučeninu podle vynálezu. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že dávkové formy mohou být modifikovány tak, aby obsahovaly jak sloučeninu vzorce I, tak i další prostředek. Rozsah vynálezu z hlediska farmaceutického prostředku není omezen na uvedené příklady.

• ·

Příklady farmaceutických dávkových forem

Příklad A - Tablety

No.	Složka	mg/tableta	mg/tableta
1	Účinná sloučenina	100	500
2.	Laktóza US lékopis	122	113
3.	Kukuřičný škrob pro potravinářské účely ve formě 10% pasty ve vyčištěné vodě	30	40
4.	Kukuřičný škrob pro potravinářské účely	45	40
5.	Stearan hořečnatý	3	7
	Celkem	300	700

Způsob výroby

Složky No. 1 a 2 se míchají ve vhodném mísiči 10 až 15 min. Směs se granuluje se složkou No. 3. Navlhčené granule se v případě potřeby protlačí hrubým sítem (např. 1/4”, 0,63 cm). Vlhké granule se suší. V případě potřeby se usušené granule prošijí a smísí se s položkou No. 4 a směs se míchá 10 až 15 min. Přidá se složka No. 5 a míchá se 1 až 3 min. Směs se lisuje do formy vhodné velikosti a hmotnosti na tabletovacím stroji.

·· ·· 99 ·

9 9 * * * • · · · · • · · · · • · · · ♦··· ·· ··· 9

99·

Příklad Β - kapsle

No.	Složka	mg/kapsle	mg/kapsle
1	Účinná sloučenina	100	500
2.	Laktóza US lékopis	106	123
3.	Kukuřičný škrob pro potravinářské účely	40	70
4.	Stearan hořečnatý NF	7	7
	Celkem	235	700

Způsob výroby

Složky No. 1, 2 a 3 se mísí ve vhodném mísiči 10 až 15 min. Přidá se složka No. 4 a mísí se 1 až 3 min. Směs se plní do vhodných dvoudílných tvrdých želatinových kapslí na vhodném přístroji.

Předkládaný vynález byl popsán v souvislosti s konkrétními výše uvedenými provedeními, ale odborníkům v oboru budou zřejmé další alternativy, modifikace a variace těchto provedení. Všechny tyto alternativy, modifikace a variace mají spadat do rámce a rozsahu předkládaného vynálezu.

Claims (15)

000 «09 ·« 0000 • 0 00 • * 4 0 0 00 0 0 ♦ 0 · 0000 ·4 0 · -karbonyl(Ci-C6)-alkoxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, -karbonyloxy(C-i-C6)-alkoxy, -SO2NH2, fenoxy, (CrCe-alkyl) i , 'P -C=NOR2, °-ý-GH3 O—; (Ci-Cejalkylnebo sousedící substituenty R5 znamenají společně -O-CH2-O-( -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- nebo -O-CF2CF2-O- a tvoří kruh s atomy uhlíku, na který jsou navázány; R6 je (Ci-Ce)alkyl, R5-fenyl, R5-fenyl(C1-C6)alkyl, thienyl, pyridyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C-i-C6)alkyl-OC(O)-NH-(Ci-C6)alkyl-, di-((C-i-C6)-alkyl)aminomethyl, nebo Cr. N (C-,-C6)alky|-O\) . R7je (Ci-C6)alkyl, R5-fenyl nebo R5-fenyl(C1-C6)alkyl; R8 je atom vodíku nebo C-i-C6-alkyl; nebo R7 a R8 spolu znamenají -(CH2)p-A-(CH2)q, kde p a q jsou nezávisle 2 nebo 3 a A je vazba, -CH2-, -S- nebo -0-, a tvoří kruh s atomem dusíku, na který jsou navázány; R9 jsou 1 až 2 skupiny nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, Ci-C6-alkyl, hydroxy, Ci-C6-alkoxy, halogen, -CF3 a (CrC6)-alkoxy (Ci-C6)alkoxy; R10 znamená 1 až 5 substituentů nezávisle zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, CvCe-alkyl, hydroxy, Ci-C6-alkoxy, -CN, -NH2, Ci-C6-alkylamino, di-((Ci-C6)alkyl)amino, -CF3, -OCF3 a -S(O)0.2(Ci-C6)alkyl; R11 je H, Ci-C6-alkyl, fenyl, benzyl, C2-C6-alkenyl, Ci-C6-alkoxy(Ci-C6)alkyl, diGCi-CeJalkyQaminoíCi-Cejalkyl, pyrrolidinyl(Ci-C6)alkyl nebo piperidino(Ci-C6)alkyl; R12je H nebo Ci-C6-alkyl; a φφ φφ · φ φ φ φφ φ φφφφ φ φφ φφ φ * « φ φ R13 je (Ci-C6)alkyl-C(O)- nebo (CrC6)alkyl-SO2-. φφφ φ φ φφφφ φφ φφφ φφφ • φ φ φφ φφφ PATENTOVÉ NÁROKY
1. (1) chlorid vzorce Vlil

   NH₂

   O

   J J x

   Cl^f^N-N^Rz Y cho^{m m} (viii y se zpracuje působením hydroxyalkylhydrazinu vzorce HO-(CH₂)_r-NHNH₂, kde r je 2 až 6, za získání (2) meziprodukt vzorce X se cyklizuje dehydratačním přesmykem za získání tricyklického meziproduktu vzorce XI (3) hydroxylová sloučenina vzorce XI se převede na na bromid vzorce lila.

   (1) na sloučeninu 2-amino-4,6-dihydroxypyrimidin

   L. / se působí POCI₃ v dimethylformamidu (DMF) za získání 2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-karboxaldehydu

   «· ·· • · * « a a a a a a· *· • a · • a a · a 81 - • · · ♦ a a a a · a • a · a «·· aaa ' a· a a a a

   1. Sloučeniny strukturního vzorce z-y-x-n nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde

   R je R¹-furanyl, R¹-thienyl, R¹-pyridyl, R¹-pyridyl-N-oxid, R¹-oxazolyl, R¹⁰-fenyi, R¹-pyrrolyl nebo C₄-C₆-cykloalkenyl;

   X je C₂-C₆-alkylen nebo -C(O)CH₂-;

   Y je -N(R²)CH2CH2N(R³)-, -OCH2CH₂N(R²)-, -0-, -S-, -CH₂S-, -(CH₂)₂-NH-, nebo <CH₂)_m a Z je R⁵-fenyl, R⁵-fenyl(Ci-C6)alkyl, R⁵-heteroaryl, difenylmethyl, R⁶-C(O)-, R⁶-SO2-, R^S-OC(O)-, R⁷-N(R⁸)-C(O)-, R⁷-n(r⁸)-c(S)-,

   HN

   -O fenyl-CH(OH)-, nebo fenyl-C(=NOR²)-; nebo jestliže Q je —C—

   H,

   Z je také fenylamino nebo pyridylamino; nebo «4 44
2. (2) na karboxaldehyd VII se působí hydrazidem vzorce H2N-NH-C(O)-R, kde R je jak definováno výše, za získání (3) meziprodukt vzorce Vlil se zpracuje působením hydrátu hydrazinu za vytvoření pyrazolového kruhu, čímž se získá meziprodukt vzorce IX λ

   IX (4) dehydratačním přesmykem se vytvoří požadovaná sloučenina vzorce II.

   2. Sloučenina podle nároku 1, kde Rje R¹-furanyl.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde X je C₂-C₆-alkylen.
4. 4* • 4 • 44 4 • 44 4 • 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 • 4 «•«4 • 4 ·♦· «4 4 4 « • 4 4 4

   R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů nezávisle zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci-C₆-alkyl, hydroxy, Ci-C6-alkoxy, -CN, -NH2, Ci-C6-alkylamino, di-((Ci-C6)alkyl)amino, -CF₃, -OCF3 a -S(0)o-2(Ci-C₆)alkyl;

   R¹²je H nebo Ci-C6-alkyi; a

   R¹³ je (Ci-C₆)alkyl-C(O)- nebo (CrCeJalkyPSOz-; vyznačující se tím, že sloučenina vzorce IX nh₂

   N^N O se převede na požadovanou sloučeninu vzorce II dehydratačním přesmykem.

   4. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je (CH₂)_m / \

   4 4 0 · 4

   4 · 4 •♦ 4 4 4 4

   Z a Υ spolu tvoří

   R¹ znamená 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, Ci-C6-alkyl, -CF3, halogen,-NO2, -NR¹²R¹³, Ci-C6-alkoxy, CfCe-alkylthio, Ci-C₆-alkylsulfinyl a CfCe-alkylsulfonyl;

   R² a R³ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a Ci-C₆alkyl;

   man jsou nezávisle 2 až 3;

   Q je

   III! I —N—, —C—, —C—, —C— nebo —C—

   I I I I

   H CN OH COCH₃;

   R⁴ znamená 1 až 2 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku a CvCg-alkyl, nebo dva substituenty R⁴ na stejném atomu uhlíku mohou tvořit =0;

   R⁵ znamená 1 až 5 substituentů nezávisle zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci-C₆-alkyl, hydroxy, CrCg-alkoxy, -CN, di-((C₁-C₆)alkyl)amino, -CF₃, -OCF₃, acetyl, -N0₂, hydroxy(Ci-C₆)alkoxy, (C-i-C₆)alkoxy(Ci-C_s)alkoxy, di-((Ci-C6)alkoxy)(Ci-C6)alkoxy, (Ci-C₆)-alkoxy(Ci-C6)alkoxy(Ci-C₆)alkoxy, karboxy(C-i-C₆)alkoxy, (Ci-Ce)-alkoxykarbonyl(Ci-C₆)alkoxy, (Cs-CejcykloalkyKC-j-Cejalkoxy, di-((Ci-C₆)alkyl)amino(Ci-C₆)alkoxy, morfolinyl, (Ci-C6)alkyl-SO₂-, (C-i-Ce)-alkyl-SO-(Ci-C₆)alkoxy, tetrahydropyranyloxy, (C-i-C₆)alkyl«0 00 00

   0 0 0 0 * «4

   0 0 ♦ 0 »

   0 4 4 0 4 ·

   4 4 » ♦ 4 · ·

   4 * 4

   4 444 ♦ 4

   76 • 4 4·

   4 4 4
5. 5. Sloučenina podle nároku 5, kde Q je —N— nebo —CH—, m a n. jsou vždy 2 a R⁴ je H.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je R⁵-fenyl, R⁵-heteroaryl, R⁶ C(O)- nebo R⁶-SO₂-.
7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R⁵ je atom vodíku, halogen, Ci -C₆-alkyl, CrC₆-alkoxy, hydroxy(C₁-C₆)alkoxy nebo (Ci -C₆)alkoxy(C-|-C6)alkoxy, a R⁶je R⁵-fenyl. ⁸
8. 8. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze skupiny sloučenin vzorce kde R a Z-Y jsou jak definováno v následující tabulce:

   44 • 4 • • 4 • 4 44 4 4· 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 44 444 ♦ 44 • ♦ 4444

   Z-Y- R ^f-^O- OⁿC3ⁿ~ ^fhC^“ⁿC3ⁿ F -ť? <<-och₃ °-0-0 /~OCH₃ M/v»- h₃co-0-n3n- h₃co -ť? F -ť? /—OCH₃ c \ /=\ /—\ °-írv /=N /—\ ^FA.^-^N^^N- -o ^h3^c-hC ^Nv ,^N~ 'a-N ^λ' -o ^ρ·^Ζ^^Ν23^Ν“ ^F-^Hd^HC^N~ X)
9. 9 9 9 9 9

   999 999 99 9999

   9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9

   9 9 99 99

   99 99 9 9 9

   9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.

   • ·
10. 10. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení deprese, kognitivních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění nebo mrtvice.
11. 11. Způsob výroby sloučeniny vzorce II

    NH, kde R je R¹-furanyl, R¹-thienyl, R¹-pyridyl, R¹-pyridyl-N-oxid, R¹-oxazolyl, R¹⁰-fenyl, R¹-pyrrolyl nebo C4-C₆-cykloalkenyl; a

    R¹ znamená 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, Ci-C6-alkyl, -CF3, halogen,-NO2, -NR¹²R¹³, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkylthío, Ci-C₆-alkylsulfinyI a Ci-C₆-alkylsulfonyl;

    R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů nezávisle zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci-C₆-alkyl, hydroxy, Ci-C₆-alkoxy, -CN, -NH₂, Ci-C₆-alkylamino, di-((Ci-C₆)alkyl)amino, -CF₃, i-CCF₃ a -S(O)₀-₂(Ci-C₆)alkyl;

    R¹² je H nebo Ci-C₆-alkyl; a

    R¹³ je (Ci-C₆)alkyl-C(O)- nebo (Ci-C₆)alkyl-SO₂-; vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
12. 12.

    Způsob výroby sloučeniny vzorce II, kde R je R¹-furanyl, R¹-thienyl, R¹-pyridyl, R¹-pyridyl-N-oxid, R¹-oxazolyl, R¹⁰-fenyl, R¹-pyrrolyl nebo C4-C₆-cykloalkenyl; a

    R¹ znamená 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, Ci-Ce-alkyl, -CF3, halogen,-NO2, -NR¹²R¹³, C-i-C6-alkoxy, Ci-C₆-alkylthio, Ci-C₆-alkylsuifinyl a C-i-Ce-alkylsulfonyl;
13. 13. Způsob výroby sloučeniny vzorce lila kde R je R¹-furanyl, R¹ -thienyl, R¹ -pyridyl, R¹-pyridyl-N-oxid, R¹-oxazolyl, R¹⁰-fenyl, R¹-pyrrolyl nebo C4-C₆-cykloalkenyl; a

    R¹ znamená 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny atom vodíku, C-|-C6-alkyl, -CF3, halogen,-NO2, -NR¹²R¹³, C-i-Ce-alkoxy, Ci-C₆-alkylthio, Ci-C₆-alkylsulfinyl a Ci-C₆-alkylsulfonyl;

    R¹⁰ znamená 1 až 5 substituentů nezávisle zvolených ze skupiny atom vodíku, halogen, CpCe-alkyl, hydroxy, Ci-C₆-alkoxy, -CN, -NH2, • 9 ·· » · « • · ··

    CvCe-alkylamino, di-((Ci-C₆)afkyl)amino, -CF₃, -OCF₃ a -S(O)₀-2(Ci-C₆)alkyl;

    R¹² je H nebo Ci-Ce-alkyl; a

    R¹³ je (Ci-Ce)alkyl-C(O)- nebo (Ci-C6)alkyl-SO₂-;

    vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s jedním až třemi dalšími prostředky použitelnými při léčení Parkinsonovy choroby ve farmaceuticky přijatelném nosiči.

    *« • « · • · ·· • · · · ·

    9999 99
15. 15. Použití sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s jedním až třemi dalšími prostředky použitelnými při léčení Parkinsonovy choroby, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení Parkinsonovy choroby.