ES2278353T3 - Procedimiento para preparar 5-amino-pirazolo-(4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c)pirimidinas sustituidas. - Google Patents

Procedimiento para preparar 5-amino-pirazolo-(4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c)pirimidinas sustituidas. Download PDF

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ES2278353T3 ES04796445T ES04796445T ES2278353T3 ES 2278353 T3 ES2278353 T3 ES 2278353T3 ES 04796445 T ES04796445 T ES 04796445T ES 04796445 T ES04796445 T ES 04796445T ES 2278353 T3 ES2278353 T3 ES 2278353T3
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Pengyi Zhang
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Abstract

Procedimiento para preparar compuestos con la fórmula estructural I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R es R1-furanilo, R1-tienilo, R1-piridilo, R1-N-óxido de piridilo, R1-oxazolilo, R10-fenilo, R1-pirrolilo o cicloalquenilo; X es alquileno-(C2-C6); Y es -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -(CH2)2-NH-, o y Z es R5-fenilo, R5-fenil-alquilo, R5-heteroarilo, difenil-metilo, R6-C(O)-, R6-SO2-, , o fenil-CH(OH)-; o, cuando Q es , Z también es fenil-amino o piridil-amino; o Z e Y, juntos, son R1 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, -CF3, halógeno, -NO2, -NR12R13, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo; m y n son independientemente 2-3; Q es R4 es 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo, o dos sustituyentes R4 en el mismo carbono pueden formar =O; R5 es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, dialquilamino, -CF3, -OCF3, acetilo, -NO2, hidroxialcoxi, alcoxi-alcoxi, dialcoxi-alcoxi, alcoxi-alcoxi-alcoxi, carboxi-alcoxi, alcoxi-carbonil-alcoxi, cicloalquil-alcoxi, dialquilamino-alcoxi, morfolinilo, alquil-SO2-, alquil-SO2-alcoxi, tetrahidropiraniloxi, alquil-carbonil-alcoxi, alcoxi-carbonilo, alquil-carboniloxi-alcoxi, -SO2NH2, o fenoxi; o sustituyentes R5 adyacentes, juntos, son -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O-, o -O-CF2CF2-O-, y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos; R6 es alquilo, R5-fenilo, R5-fenil-alquilo, tienilo, piridilo, cicloalquilo, alquil-OC(O)-NH-alquilo-(C1-C6)-, dialquilamino-metilo, o R9 es 1-2 grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, -CF3, y alcoxi-alcoxi; R10 es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, -NH2, alquilamino, dialquilamino, -CF3, -OCF3, y -S(O)0-2-alquilo; R12 es H o alquilo; y R13 es alquil-C(O)- o alquil-SO2-; que comprende a) hacer reaccionar el grupo hidroxilo de un pirazol de fórmula II con un agente de activación, en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula III en donde L es un grupo saliente, y acoplar el compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV Z-Y-H IV en presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula V b) tratar el compuesto de fórmula V con ortoformiato trialquílico en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, para obtener un compuesto de fórmula VI en donde R7 es alquilo; c) condensar el compuesto de fórmula VI con una hidrazida de fórmula VII H2NHN-C(O)-R VII en presencia de un ácido, para obtener un compuesto de fórmula VIII e hidrolizar el compuesto de fórmula VIII para obtener un compuesto de fórmula IX d) ciclar el compuesto de fórmula IX con un agente de cianación seleccionado delgrupo consistente en cianatos y haluros de cianógeno, en presencia de una base.

Description

Procedimiento para preparar 5-amino-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidina sustituidas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos sustituidos de 5-amino-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidina, con un sustituyente aminoalquilo en posición 7.
Antecedentes
Los compuestos sustituidos de 5-amino-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidina, descritos en el documento WO 01/92264, son útiles como antagonistas del receptor A_{2a} en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en particular la enfermedad de Parkinson.
El documento WO 01/92264 describe procesos para preparar 5-amino-2-sustituidas-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidinas que comprenden la redisposición por deshidratación de hidrazinas. Baraldi et al., J. Med. Chem. 41, (1998), págs. 2126-2133, describen la formación de una 5-amino-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidina que tiene un sustituyente fenil-alquilo en posición 7, en donde la reacción comprende hacer reaccionar una hidrazida sustituida con fenil-alquilo con malonitrilo de etoxi-metileno para formar un pirazol sustituido. Baraldi et al., J. Med. Chem. 39, (1996), págs. 1164-1171, describen la formación de una 5-amino-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidina por la reacción de un pirazol alquilado con malonitrilo de etoxi-metileno. Ambos procedimientos de Baraldi et al. utilizan NH_{2}CN para lograr el cierre final del anillo.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos con la fórmula estructural I
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1 
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que
R es R^{1}-furanilo, R^{1}-tienilo, R^{1}-piridilo, R^{1}-N-óxido de piridilo, R^{1}-oxazolilo, R^{10}-fenilo, R^{1}-pirrolilo o cicloalquenilo;
X es alquileno-(C_{2}-C_{6});
Y es -N(R^{2})CH_{2}CH_{2}N(R^{3})-, -OCH_{2}CH_{2}N(R^{2})-, -(CH_{2})_{2}-NH-, o 2
y
Z es R^{5}-fenilo, R^{5}-fenil-alquilo, R^{5}-heteroarilo, difenil-metilo, R^{6}-C(O)-, R^{6}-SO_{2}-, 3, o fenil-CH(OH)-; o, cuando Q es 4, Z también es fenil-amino o piridil-amino;
o
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Z e Y, juntos, son
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R^{1} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, -CF_{3}, halógeno, -NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, alcoxi, alquiltio, alquil-sulfinilo, y alquil-sulfonilo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo;
m y n son independientemente 2-3;
Q es
6
R^{4} es 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo, o dos sustituyentes R^{4} en el mismo carbono pueden formar =O;
R^{5} es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, dialquilamino, -CF_{3}, -OCF_{3}, acetilo, -NO_{2}, hidroxialcoxi, alcoxi-alcoxi, dialcoxi-alcoxi, alcoxi-alcoxi-alcoxi, carboxi-alcoxi, alcoxi-carbonil-alcoxi, cicloalquil-alcoxi, dialquilamino-alcoxi, morfolinilo,
alquil-SO_{2}-, alquil-SO_{2}-alcoxi, tetrahidropiraniloxi, alquil-carbonil-alcoxi, alcoxi-carbonilo, alquil-carboniloxi-alcoxi, -SO_{2}NH_{2}, o fenoxi; o sustituyentes R^{5} adyacentes, juntos, son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CF_{2}-O-, o -O-CF_{2}CF_{2}-O-, y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos;
R^{6} es alquilo, R^{5}-fenilo, R^{5}-fenil-alquilo, tienilo, piridilo, cicloalquilo, alquil-OC(O)-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6})-, dialquilamino-metilo, o
7
R^{9} es 1-2 grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, -CF_{3}, y alcoxi-alcoxi;
R^{10} es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, -NH_{2}, alquilamino, dialquilamino, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -S(O)_{0-2}-alquilo;
R^{12} es H o alquilo; y
R^{13} es alquil-C(O)- o alquil-SO_{2}-;
que comprende
a) hacer reaccionar el grupo hidroxilo de un pirazol de fórmula II
8
con un agente activador, en presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula III
9
en donde L es un grupo saliente,
y acoplar el compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV
IVZ-Y-H
en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula V
10
b) tratar el compuesto de fórmula V con ortoformiato trialquílico en presencia de una cantidad catalítica de ácido para obtener un compuesto de fórmula VI
11
en donde R^{7} es alquilo;
b) condensar el compuesto de fórmula VI con una hidrazida de fórmula VII
VIIH_{2}NHN-C(O)-R
en presencia de un ácido para obtener un compuesto de fórmula VIII
12
e hidrolizar el compuesto de fórmula VIII para obtener un compuesto de fórmula IX
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13
d) ciclar el compuesto de fórmula IX con un agente de cianación seleccionado del grupo consistente en cianatos y haluros de cianógeno, en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula I.
En particular, la invención se refiere a ciclar un compuesto de fórmula IX con un agente de cianación para obtener un compuesto de fórmula I.
Descripción detallada
Compuestos preferidos de fórmula I, preparados según el procedimiento reivindicado, son aquéllos en donde R es R^{1}-furanilo, R^{1}-tienilo, R^{1}-pirrolilo o R^{10}-fenilo, más preferentemente R^{1}-furanilo. R^{1} es preferentemente hidrógeno o halógeno.
Otro grupo de compuestos preferidos es aquél en donde X es etileno.
Y es, preferentemente,
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en donde Q es
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siendo Q, preferentemente, nitrógeno. Preferentemente, m y n son, cada uno, 2, y R^{4} es H.
Una definición preferida de Z es R^{5}-fenilo, R^{5}-heteroarilo, R^{6}-C(O)- o R^{6}-SO_{2}-. R^{5} es, preferentemente, H, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi-alcoxi o alcoxi-alcoxi. R^{6} es, preferentemente, R^{5}-fenilo. Se prefieren especialmente compuestos en los que Z es R^{5}-fenilo, y R^{5} es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alcoxi y alcoxi-alcoxi. Un grupo alcoxi preferido es metoxi, siendo más preferido alcoxi-alcoxi, por ejemplo, metoxi-etoxi y etoxi-etoxi; se prefiere, muy en especial, metoxi-etoxi.
En la etapa a, realizaciones preferidas del procedimiento utilizan un compuesto de fórmula IV-A:
16
En la etapa b, el ortoformiato trialquílico preferido es ortoformiato trietílico.
Realizaciones preferidas del procedimiento utilizan hidrazida del ácido 2-furoico en la etapa c (fórmula VII), preparando, de esta forma, compuestos de fórmula I en los que R es 2-furilo.
Reactivos preferidos para la ciclación de la etapa f son los cianatos.
En un aspecto preferido, el procedimiento según la invención comprende la preparación de compuestos de las fórmulas I-A a I-C:
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En un aspecto especialmente preferido, el procedimiento según la invención comprende la preparación de un compuesto de fórmula I-A que comprende:
a) hacer reaccionar el grupo hidroxilo de un pirazol de fórmula II
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con cloruro de metano-sulfonilo en presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula IIIa
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y acoplar el compuesto de fórmula IIIa con un compuesto de fórmula IVa
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en presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula Va
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b) tratar el compuesto de fórmula Va con ortoformiato trimetílico en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, para obtener un compuesto de fórmula VIa
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c) condensar el compuesto de fórmula VIa con una hidrazida de fórmula VIIa
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en presencia de un ácido, para obtener un compuesto de fórmula VIIIa
25
e hidrolizar el compuesto de fórmula VIIIa para obtener un compuesto de fórmula IXa
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d) ciclar el compuesto de fórmula IXa con un agente de cianación seleccionado del grupo consistente en cianatos y haluros de cianógeno, en presencia de una base.
Los materiales de partida de fórmula II son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Baraldi et al., J. Med. Chem. 39, (1996), pág. 1165).
En la etapa a, el grupo hidroxilo en el compuesto de fórmula II se hace reaccionar con un agente de activación que comprende un grupo saliente, L, en donde L es un grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo opcionalmente sustituido. Cuando L es un grupo sulfonilo tal como metanosulfonilo, trifluorometano-sulfonilo, etanosulfonilo, bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo, p-bromo-bencenosulfonilo, o m-nitrobenceno-sulfonilo, el agente de activación que contiene L es, típicamente, un haluro de L, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo. Un grupo saliente preferido es metanosulfonilo.
La reacción se lleva a cabo es un disolvente orgánico no prótico tal como CH_{3}CN a una temperatura de aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 0ºC, de forma especialmente preferida, a aproximadamente 0ºC. Se utilizan aproximadamente 1-2, preferentemente alrededor de 1-1,5 equivalentes de reactivo de activación, y aproximadamente 1-2, preferentemente alrededor de 1-1,5 equivalentes de una base orgánica tal como diisopropiletilamina. El compuesto activado de fórmula III no se aísla.
El compuesto de fórmula III se acopla con una amina de fórmula IV. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica tal como NaOH o K_{2}CO_{3}, dentro de un intervalo de temperatura de -50ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferentemente a aproximadamente 0ºC y, de forma especialmente preferida, a aproximadamente -10ºC. Se utilizan aproximadamente 1-2 equivalentes de base.
En la etapa b, el sustituyente amino en el compuesto de fórmula V se convierte en el imidato mediante tratamiento con 1-10 equivalentes de un ortoformiato trialquílico en un disolvente orgánico no prótico tal como tolueno, a temperatura de reflujo, en presencia de una cantidad catalítica de ácido (por ejemplo, al 1% en moles). Se puede utilizar cualquier ácido orgánico o inorgánico, pero un ácido preferido es ácido p-toluenosulfónico. Un ortoformiato trialquílico preferido es ortoformiato trimetílico.
El imidato de fórmula VI se condensa, entonces, con una hidrazida de fórmula VII en la etapa c. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como tolueno, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente -25ºC hasta aproximadamente 110ºC, en presencia de 1-2 equivalentes de un ácido tal como ácido isobutírico.
A continuación, el compuesto de fórmula VIII se hidroliza bajo condiciones ácidas para formar el compuesto de anillo abierto de fórmula IX. El ácido puede ser un ácido mineral o un ácido alquílico o arilsulfónico; la concentración de ácido no es crítica, pero, preferentemente, es de 2-5%. La reacción se lleva a cabo dentro de un intervalo de temperatura de aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 110ºC.
En la etapa d, se cicla el compuesto de fórmula IX mediante tratamiento con un agente de cianación seleccionado del grupo consistente en cianatos y haluros de cianógeno, para obtener un compuesto de fórmula I. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como CH_{3}CN o tetrahidrofurano (THF), en una relación de 4-20 peso/volumen, preferentemente de alrededor de 5 peso/volumen, opcionalmente en presencia de agua (0 a 30% en volumen, preferentemente de alrededor de 10%). Se agrega una base inorgánica (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, NaOH, KOH, K_{3}PO_{4}, K_{2}HPO_{4}, Na_{3}PO_{4}, Na_{2}HPO_{4}), o una base orgánica (por ejemplo, trialquilamina) en una elación de aproximadamente 0,2 a 0,5 equivalentes. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 35ºC hasta reflujo, preferentemente de alrededor de 53ºC hasta aproximadamente 58ºC. Se utilizan 1-2 equivalentes del agente de cianación, en donde el agente de cianación es un cianato o un haluro de cianógeno. Los cianatos (es decir, compuestos de la fórmula Ar-OCN, en donde Ar es un resto aromático opcionalmente sustituido) se ejemplifican por cianatos de fenilo sustituido tales como cianato de 2-metoxifenilo, cianato de 4-metoxifenilo, cianato de 4-fenil-fenilo, y cianato de bisfenol A. Los haluros de cianógeno se ejemplifican por bromuro de cianógeno y cloruro de cianógeno. Se prefieren los cianatos, siendo el cianato de 2-metoxifenilo especialmente preferido. La reacción se extingue por la adición de una solución acuosa de una base inorgánica (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, NaOH, KOH, K_{3}PO_{4}, K_{2}HPO_{4}, Na_{3}PO_{4}, Na_{2}HPO_{4}).
El presente procedimiento ofrece una ventaja con respecto a los procedimientos anteriormente comunicados en la técnica. Los procedimientos conocidos utilizaban NH_{2}CN altamente tóxico y corrosivo para ciclar el anillo, en tanto que el presente procedimiento utiliza un agente de cianación tal como un cianato (por ejemplo, cianato de 2-metoxifenilo) o un haluro de cianógeno (por ejemplo, bromuro de cianógeno). Adicionalmente, los agentes de cianación preferidos, cianatos, son preferibles a los haluros de cianógeno relativamente más tóxicos. Asimismo, el intervalo de temperatura para llevar a cabo la segunda parte de la etapa a de esta invención es aproximadamente 150ºC más baja que la utilizada en las preparaciones de la bibliografía. Por lo tanto, la presente invención permite una producción a gran escala y alcanzar elevados rendimientos empleando condiciones más suaves.
Como se usa en este documento, "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser lineal o ramificado, y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o múltiples grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquilo lineal. Alquileno, en relación con un grupo alquilo divalente, se refiere igualmente a cadenas lineales o ramificadas.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace con el resto parental es a través del oxígeno de éter.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo, y similares. Cicloalquileno se refiere a un grupo cicloalquilo divalente. Cicloalquenilo se refiere a un anillo cicloalquilo-(C_{4}-C_{6}) que comprende un doble enlace.
"Heteroarilo" significa un grupo heteroaromático de anillo simple, bicíclico o benzo-fusionado de 5 a 10 átomos de carbono, compuesto por 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo consistente en N, O y S, con la condición de que los anillos no incluyan átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre. También se incluyen los N-óxidos de los nitrógenos del anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo de anillo simple son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos son naftiridilo (por ejemplo, 1,5 ó 1,7), imidazo-piridilo, pirido[2,3]imidazolilo, pirido-pirimidinilo y 7-aza-indolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo benzo-fusionados son indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzotienilo (es decir, tionaftenilo), benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, y benzofurazanilo. Están contemplados todos los isómeros de posición, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Heteroarilo R^{5}-sustituido hace referencia a aquellos grupos cuyos átomos de carbono sustituibles del anillo tienen un sustituyente como los definidos anteriormente.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltio apropiados incluyen metiltio, etiltio e i-propiltio. El enlace con el resto parental es a través del azufre.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O_{2})-. El enlace con el resto parental es a través del sulfonilo.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. El enlace con el resto parental es a través del sulfinilo.
"Carbonilo" significa un resto -C(O)-, por ejemplo, alquil-carbonilo se refiere a un grupo alcoxi-C(O)- (es decir, alquil-O-C(O)-).
"Acetilo" significa -C(O)CH_{3}.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o múltiples moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluidos enlaces por hidrógeno. En determinados casos, el solvato será susceptibles de aislamiento, por ejemplo cuando una o múltiples moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula disolvente es H_{2}O.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas estereoisómeras (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros, y atropisómeros). La invención contempla todos estos estereoisómeros, tanto en forma pura como en mezclas, incluidas las mezclas racémicas.
Ciertos compuestos serán de naturaleza ácida, por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de estas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, alquilaminas, hidroxialquil-aminas, N-metilglucamina, y similares.
Ciertos compuestos básicos forman también sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales por adición de ácidos. Por ejemplo, los átomos de pirido-nitrógeno pueden formar sales con un ácido fuerte, en tanto que los compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino, forman también sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos apropiados para la formación de sales son ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico, y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos para los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de manera convencional. Las formas de base libre se pueden regenerar tratando la sal con una solución acuosa diluida apropiada de la base, tal como NaOH, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato sódico acuosos diluidos. Las formas de base libre difieren de sus correspondientes formas salinas en determinadas propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares, pero, por lo demás, las sales ácidas y básicas son equivalentes frente a sus correspondientes formas de base libre a los efectos de la invención.
Está previsto que todas estas sales ácidas y básicas sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes con las formas libres de los compuestos correspondientes a los efectos de la invención.
A continuación, aparecen descripciones de la preparación del compuesto I-A utilizando el procedimiento reivindicado.
En la memoria de especificación y reivindicaciones se utilizan las siguientes abreviaturas: Ms (metilsulfonilo); Me (metilo); Et (etilo); LOD (pérdida por desecación); DMAP (4-dimetilamino-piridina); y DMSO (dimetilsulfóxido).
Ejemplo 1
27 
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Etapa a
28
A una mezcla de compuesto II (200,0 g, 1,0 eq.) y diisopropil-etilamina (280 ml, 1,2 eq.) en CH_{3}CN (600 ml) a 0ºC, se agregó lentamente CH_{3}SO_{2}Cl (112 ml, 1,1 eq.). Después de finalizar la adición, se agregó NaOH (al 25%, 250 ml) a 5ºC, seguido de una solución del compuesto IVa (34,2 g, 1,1 eq.) en agua (600 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 h y, a continuación, se concentró a un volumen de 900 ml para separar el CH_{3}CN. Se agregó agua (1,2 l) a la mezcla de reacción y el lote se enfrió a 22ºC. El lote se filtró y se lavó a torta húmeda con agua (600 ml), que se secó al vacío a 65ºC durante 24 h. Se obtuvo un producto de color amarillo (aprox.
415 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,52 (s, 1H); 6,95 (s, 4H); 5,89 (s, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,06 (m, 2H); 3,78 (m, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,11 (m, 4H); 2,83 (m, 2H); 2,72 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa b
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto Va (150,0 g, 1,0 eq.), ortoformiato trimetílico (120 ml, 2,6 eq.), y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico en tolueno (1,2 l) se calentó a una temperatura comprendida entre 105 y 115ºC. La mezcla de reacción se concentró lentamente a 520 ml. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 15 hasta 25ºC, y se agregó heptano (1,6 l) para completar la precipitación. El lote se filtró, se lavó con heptano, y se secó en un horno de vacío a 20 hasta 30ºC durante aproximadamente 24 h, hasta una LOD < 0,5%. Se obtuvo un producto de color gris pálido (aprox. 160,8 g).
Espectro de masa: M+1 = 413. ^{1}H-RMN (DMSO): 8,55 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 6,80 (m, 4H); 4,15 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,65 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 2,94 (bs, 4H); 2,70 (bs, 2H); 2,55 (bs, 4H). ^{13}C-RMN (DMSO): 162,5; 152,4; 150,4; 141,4; 117,6; 115,3; 114,8; 79,7; 70,9; 67,5; 58,5; 56,9; 55,0; 53,0; 49,7; 45,3.
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Etapa b alternativa
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30 
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Una mezcla de compuesto Va (300,0 g, 1,0 eq.), ortoformiato trietílico (280 ml, 2,6 eq.), y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico (3,0 g) en tolueno (1,8 l) se calentó a una temperatura comprendida entre 105 y 115ºC. La mezcla de reacción se concentró lentamente hasta 1000 ml. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción a 15 hasta 25ºC, y se agregó heptano (2,1 l) para completar la precipitación. El lote se filtró, se lavó con heptano, y se secó en un horno de vacío a 20 hasta 30ºC durante aproximadamente 24 h, hasta una LOD < 0,5%. Se obtuvo un producto de color gris pálido, VIb (aprox. 301,2 g).
Espectro de masa: M+1 = 427. ^{1}H-RMN (DMSO): 8,50 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 6,81 (m, 4H); 4,35 (m, 2H); 4,10 (t, 2H); 3,99 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 2,90 (bs, 4H); 2,50 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 1,38 (t, 3H). ^{13}C-RMN (DMSO): 162,1; 152,4; 150,6; 145,8; 141,4; 117,6; 115,3; 114,9; 79,7; 70,9; 67,4; 64,1; 58,5; 56,9; 53,0; 49,7; 45,4; 14,2.
\newpage
Etapa c
31
Se combinaron compuesto VIa (100 g, 1,0 eq.), compuesto VIIa (hidrazida del ácido 2-furoico) (28,8 g, 0,97 eq.), tolueno (400 ml), y ácido isobutírico (23 ml, 1,0 eq.), y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC, y se agitó durante más de 4 h. La mezcla de reacción se sometió a destilación hasta aproximadamente 300 ml a 50ºC. Se calentó la mezcla de reacción a 110ºC, se llevó a cabo una destilación azeotrópica para separar el agua generada durante la reacción y, a continuación, la mezcla se agitó a 110-115ºC durante más de 4 h. Después de enfriar a 25ºC, la mezcla de reacción se agregó a una solución al 4,1% de HCl (450 ml) y se calentó a reflujo. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante más de 2 h y, a continuación, se enfrió a 25ºC. La mezcla de reacción se dejó reposar y se separó la capa acuosa de la capa orgánica. La capa acuosa se calentó a 50ºC y se ajustó el pH a un valor entre 1,8 y 2,8. Después del ajuste del pH, la capa acuosa se agitó a 50ºC durante 30 min y, seguidamente, se enfrió lentamente a 0ºC durante más de 2 h. La capa acuosa se agitó a 0ºC durante 1 h para completar la precipitación. El sólido se filtró y se lavó con agua (250 ml). El producto se secó en un horno de vacío a 75-80ºC. El producto se aisló como sal de mono-HCl y el rendimiento fue de 110 g (82%).
MS: m/z 479, 463, 447, 433, 419, 298, 286, 285, 272, 263, 249, 247, 243, 235, 229, 216, 206, 194, 191. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,03 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 6,9 (m, 2H); 6,7 (m, 1H); 4,6 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,6 (m, 4H); 3,5 (ancho, 6H); 3,3 (s, 3H); 2,5 (m, 2H).
De forma alternativa, se puede sustituir el compuesto VIa por una cantidad equivalente de compuesto VIb para obtener el compuesto IXa.
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Etapa d
A una mezcla de compuesto IXa (100,0 g, 1,0 eq.) y KHCO_{3} (40 g, 1,5 eq.) en CH_{3}CN (500 ml) y agua (10 ml), a una temperatura comprendida entre 53 y 58ºC, se agregó lentamente cianato de 2-metoxi-fenol (39,0 g, 1,35 eq.). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura comprendida entre 53 y 58ºC durante 1 h. Tras completar la reacción, se agregó una solución acuosa al 10% de NaOH (200 ml) para extinguir la reacción. A continuación, el lote se enfrió a una temperatura comprendida entre 20 y 25ºC, y se filtró. La torta se lavó con agua (400 ml) y CN_{3}CN (400 ml), y se secó en un horno de vacío a 65-75ºC durante aproximadamente 12 h. Se obtuvo un producto de color blanco (aprox. 91,0 g) con un rendimiento de aproximadamente 95%.
Espectro de masa: M+1 = 504. ^{1}H-RMN (DMSO): 8,37 (s, 1H); 8,13 (bs, 2H); 7,95 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 6,78 (m, 4H); 6,70 (m, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,93 (m, 2H); 3,56 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 2,90 (m, 4H); 2,80 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,45 (m, 2H).
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Ejemplo 2
32
A una mezcla de compuesto IXa (Ejemplo 1, etapa c) (50,0 g, 1,0 eq.) y DMAP (24,0 g, 2,0 eq.) en CH_{3}CN (850 ml), a una temperatura comprendida entre 75 y 85ºC, se agregó lentamente una solución de BrCN (15,0 g, 1,3 eq.) en CH_{3}CN (150,0 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h adicionales. La reacción se enfrió a 25ºC, y se agregó una solución al 10% de NaOH (500 ml) para extinguir la reacción. El lote se filtró, se lavó con agua, y se secó a un horno de vacío a 65-75ºC durante aproximadamente 24 h. Se obtuvo un producto de color gris pálido (aprox. 32,0 g).
Espectro de masa: M+1 = 504. ^{1}H-RMN (DMSO): 8,37 (s, 1H); 8,13 (bs, 2H); 7,95 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 6,78 (m, 4H); 6,70 (m, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,93 (m, 2H); 3,56 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 2,90 (m, 4H); 2,80 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,45 (m, 2H).
Ejemplo 3
33
A una mezcla de compuesto IXa (Ejemplo 1, etapa c) (100,0 g, 1,0 eq.) en THF (500 ml), agua (100 ml) y NaOH (al 50%, 17,0 g), a una temperatura comprendida entre 60 y 70ºC, se agregó lentamente una solución de cianato de bisfenol-A (30,0 g, 1,1 eq.) en THF (125,0 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1,5 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC, se filtró, se lavó con agua, y se secó en un horno de vacío a 65-75ºC durante aproximadamente 24 h. Se obtuvo un producto de color gris pálido (aprox. 88,0 g).
Espectro de masa: M+1 = 504. ^{1}H-RMN (DMSO): 8,37 (s, 1H); 8,13 (bs, 2H); 7,95 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 6,78 (m, 4H); 6,70 (m, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,93 (m, 2H); 3,56 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 2,90 (m, 4H); 2,80 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,45 (m, 2H).
Aun cuando la presente invención se ha descrito en relación con las realizaciones específicas anteriormente expuestas, para el experto en la técnica resultarán evidentes muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones deben estar comprendidas en el espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (16)

1. Procedimiento para preparar compuestos con la fórmula estructural I
34
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde
R es R^{1}-furanilo, R^{1}-tienilo, R^{1}-piridilo, R^{1}-N-óxido de piridilo, R^{1}-oxazolilo, R^{10}-fenilo, R^{1}-pirrolilo o cicloalquenilo;
X es alquileno-(C_{2}-C_{6});
Y es -N(R^{2})CH_{2}CH_{2}N(R^{3})-, -OCH_{2}CH_{2}N(R^{2})-, -(CH_{2})_{2}-NH-, o
35
y
Z es R^{5}-fenilo, R^{5}-fenil-alquilo, R^{5}-heteroarilo, difenil-metilo, R^{6}-C(O)-, R^{6}-SO_{2}-, 36, o fenil-CH(OH)-; o, cuando Q es 37, Z también es fenil-amino o piridil-amino;
o
Z e Y, juntos, son
38
R^{1} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, -CF_{3}, halógeno, -NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo;
m y n son independientemente 2-3;
Q es
39
R^{4} es 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo, o dos sustituyentes R^{4} en el mismo carbono pueden formar =O;
R^{5} es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, dialquilamino, -CF_{3}, -OCF_{3}, acetilo, -NO_{2}, hidroxialcoxi, alcoxi-alcoxi, dialcoxi-alcoxi, alcoxi-alcoxi-alcoxi, carboxi-alcoxi, alcoxi-carbonil-alcoxi, cicloalquil-alcoxi, dialquilamino-alcoxi, morfolinilo,
alquil-SO_{2}-, alquil-SO_{2}-alcoxi, tetrahidropiraniloxi, alquil-carbonil-alcoxi, alcoxi-carbonilo, alquil-carboniloxi-alcoxi, -SO_{2}NH_{2}, o fenoxi; o sustituyentes R^{5} adyacentes, juntos, son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CF_{2}-O-, o -O-CF_{2}CF_{2}-O-, y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos;
R^{6} es alquilo, R^{5}-fenilo, R^{5}-fenil-alquilo, tienilo, piridilo, cicloalquilo, alquil-OC(O)-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6})-, dialquilamino-metilo, o 40
R^{9} es 1-2 grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, -CF_{3}, y alcoxi-alcoxi;
R^{10} es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, -NH_{2}, alquilamino, dialquilamino, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -S(O)_{0-2}-alquilo;
R^{12} es H o alquilo; y
R^{13} es alquil-C(O)- o alquil-SO_{2}-;
que comprende
a) hacer reaccionar el grupo hidroxilo de un pirazol de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente de activación, en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L es un grupo saliente,
y acoplar el compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV
IVZ-Y-H
en presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\newpage
b) tratar el compuesto de fórmula V con ortoformiato trialquílico en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, para obtener un compuesto de fórmula VI
44
en donde R^{7} es alquilo;
c) condensar el compuesto de fórmula VI con una hidrazida de fórmula VII
VIIH_{2}NHN-C(O)-R
en presencia de un ácido, para obtener un compuesto de fórmula VIII
45
e hidrolizar el compuesto de fórmula VIII para obtener un compuesto de fórmula IX
46
d) ciclar el compuesto de fórmula IX con un agente de cianación seleccionado del grupo consistente en cianatos y haluros de cianógeno, en presencia de una base.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 para preparar compuestos de fórmula I, en el que: R es R^{1}-furanilo, R^{1}-tienilo, R^{1}-pirrolilo o R^{10}-fenilo; R^{1} es hidrógeno o halógeno; X es etileno; Y es
47
en donde Q es 48, Z es R^{5}-fenilo, R^{5}-heteroarilo, R^{6}-C(O)- o R^{6}-SO_{2}-; y R^{6} es R^{5}-fenilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que R es R^{1}-furanilo; R^{1} es hidrógeno o halógeno; Q es 49, m y n son, cada uno, 2; R^{4} es H; Z es R^{5}-fenilo; y R^{5} es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alcoxi y alcoxi-alcoxi.
4. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que L es un grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo opcionalmente sustituido.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que L es un grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo, seleccionado del grupo consistente en metanosulfonilo, trifluoro-metanosulfonilo, etanosulfonilo, bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo, p-bromo-bencenosulfonilo, y m-nitro-bencenosulfonilo.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que L es metanosulfonilo.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, etapa b, en el que el ortoformiato trialquílico es ortoformiato trimetílico.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente de cianación de la etapa d es un cianato.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el cianato se selecciona del grupo consistente en cianato de 2-metoxifenilo, cianato de 4-metoxifenilo, cianato de 4-fenil-fenilo, y cianato de bisfenol A.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el cianato es cianato de 2-metoxifenilo.
11. Procedimiento según la reivindicación 1 para preparar un compuesto de fórmula I-A
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende:
a) hacer reaccionar el grupo hidroxilo de un pirazol de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula IIIa
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
y acoplar el compuesto de fórmula IIIa con un compuesto de fórmula IVa
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula Va
54
b) tratar el compuesto de fórmula Va con ortoformiato trimetílico, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, para obtener un compuesto de fórmula VIa
55
c) condensar el compuesto de fórmula VIa con una hidrazida de fórmula VIIa
56
en presencia de un ácido, para obtener un compuesto de fórmula VIIIa
57
e hidrolizar el compuesto de fórmula VIIIa para obtener un compuesto de fórmula IXa
58
d) ciclar el compuesto de fórmula IXa con un agente de cianación seleccionado del grupo consistente en cianatos y haluros de cianógeno, en presencia de una base.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el agente de cianación es un cianato seleccionado del grupo consistente en cianato de 2-metoxifenilo, cianato de 4-metoxifenilo, cianato de 4-fenil-fenilo, y cianato de bisfenol A.
13. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I
59
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R es R^{1}-furanilo, R^{1}-tienilo, R^{1}-piridilo, R^{1}-N-óxido de piridilo, R^{1}-oxazolilo, R^{10}-fenilo, R^{1}-pirrolilo o cicloalquenilo;
X es alquileno-(C_{2}-C_{6});
Y es -N(R^{2})CH_{2}CH_{2}N(R^{3})-, -OCH_{2}CH_{2}N(R^{2})-, -(CH_{2})_{2}-NH-, o 60
y
Z es R^{5}-fenilo, R^{5}-fenil-alquilo, R^{5}-heteroarilo, difenil-metilo, R^{6}-C(O)-, R^{6}-SO_{2}-, 61, o fenil-CH(OH)-; o, cuando Q es 62, Z también es fenil-amino o piridil-amino;
o
Z e Y, juntos, son
63
R^{1} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, -CF_{3}, halógeno, -NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo;
m y n son independientemente 2-3;
Q es
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo, o dos sustituyentes R^{4} en el mismo carbono pueden formar =O;
R^{5} es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, dialquilamino, -CF_{3}, -OCF_{3}, acetilo, -NO_{2}, hidroxialcoxi, alcoxi-alcoxi, dialcoxi-alcoxi, alcoxi-alcoxi-alcoxi, carboxi-alcoxi, alcoxi-carbonil-alcoxi, cicloalquil-alcoxi, dialquilamino-alcoxi, morfolinilo,
alquil-SO_{2}-, alquil-SO_{2}-alcoxi, tetrahidropiraniloxi, alquil-carbonil-alcoxi, alcoxi-carbonilo, alquil-carboniloxi-alcoxi, -SO_{2}NH_{2}, o fenoxi; o sustituyentes R^{5} adyacentes, juntos, son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CF_{2}-O-, o -O-CF_{2}CF_{2}-O-, y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos;
R^{6} es alquilo, R^{5}-fenilo, R^{5}-fenil-alquilo, tienilo, piridilo, cicloalquilo, alquil-OC(O)-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6})-, dialquilamino-metilo, o
65
R^{9} es 1-2 grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, -CF_{3}, y alcoxi-alcoxi;
R^{10} es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, -NH_{2}, alquilamino, dialquilamino, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -S(O)_{0-2}-alquilo;
R^{12} es H o alquilo; y
R^{13} es alquil-C(O)- o alquil-SO_{2}-;
que comprende ciclar un compuesto de fórmula IX
66
con un agente de cianación seleccionado del grupo consistente en cianatos y haluros de cianógeno, en presencia de una base.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el agente de cianación es un cianato seleccionado del grupo consistente en cianato de 2-metoxifenilo, cianato de 4-metoxifenilo, cianato de 4-fenil-fenilo, y cianato de bisfenol A.
15. Procedimiento según la reivindicación 13 para preparar compuestos de fórmula I, en el que R es R^{1}-furanilo, R^{1}-tienilo, R^{1}-pirrolilo, o R^{10}-fenilo; R^{1} es hidrógeno o halógeno; X es etileno; Y es
67
en donde Q es 68 , Z es R^{5}-fenilo, R^{5}-heteroarilo, R^{6}-C(O)- o R^{6}-SO_{2}-; y R^{6} es R^{5}-fenilo.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que R es R^{1}-furanilo; R^{1} es hidrógeno o halógeno; Q es 69; m y n son, cada uno, 2; R^{4} es H; Z es R^{5}-fenilo; y R^{5} es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alcoxi y alcoxi-alcoxi.
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