PT1678182E

PT1678182E - Processo para preparar 5-amino-pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidinas

Info

Publication number: PT1678182E
Application number: PT04796445T
Authority: PT
Inventors: Shen-Chun Kuo; David Jieh-Shyh Tsai; Loc Thanh Tran; Pengyi Zhang; Andrew D Jones
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2003-10-28
Filing date: 2004-10-26
Publication date: 2007-04-30
Also published as: AR046560A1; HK1086008A1; CA2543431A1; ZA200603307B; MXPA06004722A; ATE353331T1; ES2278353T3; HRP20070063T3; EP1678182A1; DK1678182T3; US7439361B2; JP2011116795A; PL1678182T3; CY1106393T1; US20050090492A1; CN1898246B; WO2005044819A1; CN1898246A; CN101899050A; SI1678182T1

Description

ΡΕ1678182 1 DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PREPARAR 5-AMINO-PIRAZOLO-[4,3-e]-1,2,4-TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDINAS " DOMÍNIO da invenção A invenção presente diz respeito a um processo para preparar compostos de 5-amino-pirazolo[4,3-e]-1,2, 4-triazolo-[1,5-c]pirimidina substituídos tendo um substi-tuinte aminoalquilo na posição 7.

ANTECEDENTES

Os compostos de 5-amino-pirazolo[4,3-e]-1,2, 4-triazolo-[1,5-c]pirimidina descritos no WO 01/92264 são úteis como antagonistas dos receptores A2a no tratamento de doenças do sistema nervoso central, em especial a doença de Parkinson. O WO 01/92264 descreve processos para preparar 5-amino-pirazolo[4,3-e]-1,2, 4-triazolo-[1,5-c]pirimidinas substituídas em 2, incluindo uma transposição desidratante de hidrazinas. Baraldi et al., J. Med. Chem., 41, (1998), p. 2126-2133 descrevem a formação de uma de 5-amino-pirazolo [4,3-e]-1, 2,4-triazolo-[1,5-c]pirimidina tendo um substituinte fenilalquilo na posição 7, em que a reacção 2 ΡΕ1678182 inclui fazer-se reagir uma hidrazida substituída com um fenilalquilo, com (etoximetileno)malonitrilo, para se formar um pirazole substituído. Baraldi et al., J. Med. Chem., 39, (1996), p. 1164-1171 descrevem a formação de uma de 5-amino-pirazolo[4,3—e]-1,2,4-triazolo-[1,5—c]pirimidina substituída em 7 pela reacção de um pirazole alquilado com (etoximetileno)malonitrilo. Ambos os processos de Baraldi et al. utilizam NH2CN para conseguir o fecho de anel terminal.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção presente diz respeito a um processo para se prepararem compostos com a fórmula estrutural I

ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que R seja R1-furanilo, R1-tienilo, R1-piridilo, N- óxido de R1-piridilo, R1-oxazolilo, R10-fenilo, R1-pirrolilo ou cicloalcenilo; X seja alquileno C2-C6; Y seja -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N (R2) -, - (CH2) 2- ΡΕ1678182 3 /CHilb 'Q v Ne Z seja R5-fenilo, R5-fenilalquilo,

Rs-heteroarilo, difenilmetilo, r6-C(0) , R6 SO2 , ϊ......Tj ® ou fenil-CH (OH)ou quando Q for ^ > z seja também fenilamino ou piridilamino; ou Z e Y em conjunto sejam

o • O*- -

R,W' N-

ou R1 seja 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, -CF3, halo-géneo, -no2, -NR12R13, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, e alquilsulfonilo; R2 e R3 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo; ΡΕ1678182 4 m e n sejam independentemente 2-3; Q seja \ \ \ i l — —C— -c— "C“" ou —ς™ * s * Ϊ ( H CM f OH COCHa. R4 seja 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo, ou dois substituintes R4 no mesmo átomo de carbono possam formar =0; R5 seja 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, -CN, dial-quilamino, -CF3, -0CF3, acetilo, -N02, hidroxialcoxilo, alcoxialcoxilo, dialcoxil-alcoxilo, alcoxil-alcoxil-alco-xilo, carboxil-alcoxilo, alcoxicarbonilalcoxilo, cicloa-quil-alcoxilo, dialquil-amino-alcoxilo, morfolinilo, al-quil-S02-, alquil-S02-alcoxilo, tetra-hidropiraniloxilo, alquilcarbonilo-alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbo-niloxil-alcoxilo, -S02NH2, ou fenoxilo; ou substituintes R5 adjacentes sejam em conjunto -0-CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, -0-CF2-0- ou -0-CF2CF2-0- e formem um anel com os átomos de carbono aos quais estão ligados; R6 seja um grupo alquilo, R5-fenilo, R-fenil-alquilo, tienilo, piridilo, cicloalquilo, alquil-OC(0)-NH-

ΓΛ N alquilo(C1-C6)-, dialquil-aminometilo, ou ΡΕ1678182 5 R9 seja 1 a 2 grupos seleccionados independente mente de entre hidrogénio, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, halogéneo, -CF3 e alcoxil-alcoxilo; R10 seja 1 a 5 substituintes seleccionados inde pendentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, -CN, -nh2, alquilamino, dialquilamino, -CF3, -OCF3 e -S(O) 0-2alquilo; R12 seja H ou alquilo; e R13 seja alquil-C(O)- ou alquil-S02-; que inclua

a) fazer-se reagir o grupo hidroxilo de um pirazole com a fórmula II

u

com um agente activador na presença de um composto com a fórmula III

ΡΕ1678182 6

em que L seja um grupo de saída, e acoplando o composto com a fórmula III com um composto com a fórmula IV

IV

Z-Y-H

na presença de uma base, para se obter um composto com a fórmula V

CU

V

b) tratar-se o composto com a fórmula V com um ortoformato de trialquilo na presença de uma quantidade catalítica de ácido, para se obter um composto com a fórmula VI

,CN Z”Y-X“NL Λ W V! em que R7 seja alquilo;

b) condensar-se o composto com a fórmula VI com uma hidrazida com a fórmula VII

H2NHN-C(0)-R VII na presença de um ácido, para se obter um com posto com a fórmula vm 7 ΡΕ1678182

e se hidrolisar o composto com a fórmula VIII para se obter um composto com a fórmula IX

d) se ciclizar o composto com a fórmula IX com um agente de cianação seleccionado de entre o conjunto constituído por cianatos e halogenetos de cianogénio na presença de uma base para se obter um composto com a fórmula I.

Em especial, a invenção diz respeito à ciclização de um composto com a fórmula IX com um agente de cianação para se obter um composto com a fórmula I.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

Os compostos preferidos com a fórmula I preparados pelo processo reivindicado, são aqueles em que R seja 1 1 1 10 R -furanilo, R -tienilo, R -pirrolilo ou R -fenilo, mais preferivelmente R1-furanilo. R1 é de preferência hidrogénio ou halogéneo.

Outro conjunto de compostos preferidos é aquele em que X seja etileno. ΡΕ1678182 γ τ“'^' ou preferência é de preferência f ‘GH", sendo Q de ( \

“Q ff*" em que Q se preferência azoto. ja De , m e n são cada um deles 2, e R4 é H.

Uma definição preferida para Z é R5-fenilo, R5-heteroarilo, R6-C(0)- ou R6-S02-. R5 é de preferência H, halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo ou alcoxial-coxilo. R6 é de preferência Rs-fenilo. São particularmente preferidos os compostos em que Z seja R5-fenilo e R5 seja um substituinte seleccionado de entre o conjunto constituído por alcoxilo e alcoxialcoxilo. Um grupo alcoxilo preferido é metoxilo, sendo mais preferido o alcoxialcoxilo, por exemplo metoximetoxilo e etoxietoxietoxilo; o metoxietoxilo é o mais preferido.

No passo a, as concretizações preferidas do processo utilizam um composto com a fórmula IV-A: o- h3co rv f~*\ h m N-A.

No passo b, o ortoformato de trialquilo preferido é o ortoformato de trietilo.

As concretizações preferidas do processo utilizam hidrazida 2 -furóica no passo c (fórmula VII), preparando-se portanto compostos com a fórmula I em que R é 2-furilo. 9 ΡΕ1678182

Os reagentes preferidos para a ciclização no passo f são os cianatos.

Num aspecto preferido, o processo da invenção inclui a preparação de compostos com as fórmulas I-A a I-C: NH?

H3CO pa

No aspecto mais preferido, o processo da invenção inclui a preparação de um composto com a fórmula I-A incluindo: a) fazer-se reagir o grupo hidroxilo de um

pirazole com a fórmula II 10 ΡΕ1678182 com cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base, para se obter um composto com a fórmula Illa

Hf a; e acoplar-se o composto com a fórmula Illa com um composto com a fórmula IVa m /T\ o-t' 1

J !Va na presença de uma base para se obter um composto com a fórmula Va

/ yf\J N"

Va b) tratar-se o composto com a fórmula Va com ortoformato de trimetilo na presença de uma quantidade catalítica de um ácido para se obter um composto com a fórmula Via 11 ΡΕ1678182 c) condensar-se o composto com a fórmula Via com uma hidrazida com a fórmula Vila O'

Vila na presença de um ácido, para se obter um composto com a fórmula VlIIa

e hidrolisar-se o composto com a fórmula VlIIa para se obter um composto com a fórmula IXa

ftted fXâ d) ciclizar-se o composto com a fórmula IXa com um agente de cianação seleccionado de entre o conjunto constituído por cianatos e halogenetos de cianogénio na presença de uma base. São conhecidas na técnica as matérias-primas com a fórmula II (veja-se, por exemplo, Baraldi et al., J. Med. Chem., 39, (1996), p 1165) . 12 ΡΕ1678182

No passo a, faz-se reagir o grupo hidroxilo num composto com a fórmula II com um reagente activador que inclui um grupo de saida, L, em que L seja um grupo alquil-sulfonilo ou arilsulfonilo, substituídos opcionalmente. Quando L for um grupo sulfonilo tal como metanossulfonilo, trifluorometanossulfonilo, etanossulfonilo, benzenossul-fonilo, p-toluenossulfonilo, p-bromobenzenossulfonilo ou m-nitrobenzeno-sulfonilo, o agente activador que contém L é tipicamente um halogeneto de L, por exemplo cloreto de metanossulfonilo. Um grupo de saida preferido é metanossulf onilo .

Leva-se a cabo a reacção num solvente orgânico não protónico tal como o CH3CN, a uma temperatura de entre cerca de -20°C e cerca de 0°C, de preferência a cerca de 0°C. Utilizam-se cerca de 1-2, de preferência cerca de 1-1,5 equivalentes de reagente activador, e cerca de 1-2, de preferência cerca de 1-1,5 equivalentes de uma base orgânica, tal como etildi-isopropilamina. Não se isola o composto activado com a fórmula III.

Acopla-se o composto com a fórmula III com uma amina com a fórmula IV. Leva-se a cabo a reacção na presença de uma base inorgânica tal como NaOH ou K2C03, numa gama de temperaturas de entre -50°C a cerca de 150°C, preferivelmente a entre cerca de -20°C e cerca de 0°C, de preferência a cerca de -10°C. São utilizados cerca de 1-2 equivalentes de base. 13 ΡΕ1678182

No passo b, transforma-se o substituinte amino no composto com a fórmula V no imidato, por tratamento com Ι-ΙΟ equivalentes de um ortoformato de trialquilo num solvente orgânico não protónico tal como tolueno à temperatura de refluxo, na presença de uma quantidade catalítica de um ácido (por exemplo, cerca de 1 mol %) . Pode utilizar-se qualquer ácido orgânico ou inorgânico, mas um ácido preferido é o ácido p-toluenossulfónico. Um ortoformato de trialquilo preferido é o ortoformato de trimetilo.

Condensa-se então o imidato com a fórmula VI com uma hidrazida com a fórmula VII no passo c. Leva-se a cabo a reacção num solvente orgânico tal como tolueno, numa gama de temperaturas de entre cerca de -20°C e cerca de 110°C, na presença de 1-2 equivalentes de um ácido tal como ácido isobutírico.

Hidrolisa-se então o composto com a fórmula VIII em meio ácido para se formar o composto com a fórmula IX. 0 ácido pode ser um ácido inorgânico ou um ácido alquilsulfónico ou arilsulfónico; a concentração do ácido não é um factor crítico, mas será de preferência de 2 a 5 %. Leva-se a cabo a reacção a uma gama de temperaturas de entre uma temperatura próxima da ambiente e cerca de 110°C.

No passo d, cicliza-se o composto com a fórmula IX por tratamento com um agente cianatante seleccionado de 14 ΡΕ1678182 entre o conjunto constituído por cianatos e halogenetos de cianogénio, para se obter um composto com a fórmula I. Leva-se a cabo a reacção num solvente orgânico tal como CH3CN ou em tetra-hidrofurano (THF), a uma taxa de 4-20 peso/volume, de preferência a cerca de 5 peso/volume, opcionalmente na presença de água (0 a 30 % em volume, de preferência cerca de 10 %). Adiciona-se uma base inorgânica (por exemplo Na2C03, NaHC03, khco3, NaOH, koh, k3po4, k2hpo4, Na3P04, Na2HP04) ou uma base orgânica (por exemplo uma trialquilamina) a uma taxa de entre cerca de 0,2 e 0,5 equivalentes. Leva-se a cabo a reacção a uma temperatura de entre cerca de 35°C e a de refluxo, de preferência a entre cerca de 53°C e cerca de 58°C. Utilizam-se 1-2 equivalentes do agente cianatante, sendo o agente cianatante um cianato ou um halogeneto de cianogénio. São exemplos de cianatos (isto é, compostos com a fórmula Ar-OCN, em que Ar seja uma espécie aromática substituída opcionalmente) os cianatos de fenilo substituídos tais como cianato de 2-metoxifenilo, cianato de 4-metoxifenilo, cianato de 4-fenilfenilo e cianato de bisfenol A. São exemplos de halogenetos de cianogénio o brometo de cianogénio e o cloreto de cianogénio. São preferidos os cianatos, utilizando-se de preferência o cianato de 2-metoxifenilo. Termina-se a reacção pela adição de uma solução aquosa de uma base inorgânica (por exemplo, Na2C03, NaHC03, KHC03, NaOH, K0H,K3P04, K2HP04, Na3P04, Na2HP04) . O processo presente é vantajoso em relação aos processos descritos anteriormente na técnica. Os processos 15 ΡΕ1678182 anteriores utilizavam o NH2CN que é altamente corrosivo e tóxico para ciclizar 0 anel, enquanto que o processo presente utiliza um agente cianatante tal como um cianato (por exemplo cianato de 2-metoxifenilo) ou um halogeneto de cianogénio (por exemplo brometo de cianogénio). Para além disto, os agentes cianatantes preferidos, os cianatos, são preferidos em relação aos halogenetos de cianogénio que são relativamente mais tóxicos. A gama de temperaturas para se levar a cabo a segunda parte de um passo desta invenção é também cerca de 150°C inferior à que é utilizada nas preparações descritas na literatura. A invenção presente permite portanto uma produção em larga escala e rendimentos elevados, utilizando condições mais suaves.

Tal como se utiliza neste documento, "alquil(o)" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado e que inclui entre cerca de 1 e cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que se encontram ligados um ou mais grupos alquilo inferior tais como metilo, etilo ou propilo, a uma cadeia linear de alquilo. Alquileno, referindo-se a um grupo alquilo divalente, também se refere de modo semelhante a cadeias lineares ou ramificadas. "Alcoxil(o)" significa um grupo alquil-O- no qual o grupo alquilo seja tal como se descreveu acima, a não ser quando se afirmar explicitamente algo em contrário. Incluem-se nos exemplos não limitativos de grupos alcoxilo adequados, os grupos metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso- 16 ΡΕ1678182 propoxilo, n-butoxilo e heptoxilo. A ligação à parte restante da molécula é feita pelo oxigénio etéreo. "Cicloalquilo" significa um sistema anelar não aromático contendo entre cerca de 3 e cerca de 6 átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos não limitativos de cicloalquilo monocíclico, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, e outros semelhantes. Cicloalquileno refere um grupo cicloalquilo divalente. Cicloalcenilo refere um anel cicloalquilo C4-C6 contendo uma ligação dupla. "Heteroarilo" significa um grupo contendo um anel heteroaromático simples, biciclico ou fundido a benzeno com 5 a 10 átomos, contendo 2 a 9 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por N, O e S, desde que os anéis não incluam átomos de oxigénio e/ou enxofre adjacentes. Também estão incluídos os N-óxidos dos azotos anelares. São exemplos de grupos heteroarilo monocíclicos, piridilo, oxa-zolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, pirida-zinilo e triazolilo. São exemplos de grupos heteroarilo bicíclicos os grupos naftiridilo (por exemplo, 1,5 ou 1,7), imidazopiridilo, pirido[2,3]imidazolilo, piridopirimidinilo e 7-azaindolilo. São exemplos de grupos heteroarilo fundidos a benzeno, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, fta-lazinilo, benzotienilo (isto é, tionaftenilo), benzimi-dazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo e benzofurazanilo. 17 ΡΕ1678182

Incluem-se todos os isómeros posicionais, por exemplo, 2-piridilo, 3- piridilo e 4- piridilo. Heteroarilo substituído com R5 refere grupos nos quais os átomos de carbono substituíveis do anel sejam portadores de um substituinte tal como se definiu acima. "Alquiltio" significa um grupo alquil-S- no qual o grupo alquilo seja tal como se descreveu acima, incluem-se nos exemplos não limitativos de grupos alquil tio, os grupos metiltio, etiltio e isopropiltio. A ligação à parte restante da molécula é feita pelo enxofre. "Alquilsulfonil(o)" significa um grupo alquil-S(0)2 — - A ligação à parte restante da molécula é feita pelo sulfonilo. "Alquilsulfinil(o)" significa um grupo alquil-S (0) —. A ligação à parte restante da molécula é feita pelo sulfinilo. "Carbonilo" significa uma espécie —C(0)—, por exemplo alcoxicarbonilo refere um grupo alcoxi-C(O)- (isto é, alquil-O-C(0)-) . "Acetilo" significa -C(0)CH3. "Solvato" significa uma associação de um composto desta invenção, com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve diversos graus de ligação iónica 18 ΡΕ1678182 e covalente, incluindo ligação em ponte de hidrogénio. Em alguns casos o solvato poderá ser isolado, por exemplo quando estão incorporadas na malha cristalina do sólido cristalino. "Solvato" inclui tantos os solvatos em fase de solução como os isoláveis. Incluem-se nos exemplos não limitativos de solvatos adequados, os etanolatos, meta-nolatos, e outros semelhantes. "Hidrato" é um solvato em que a molécula de solvente é H20.

Determinados compostos da invenção podem existir sob diferentes formas estereoisoméricas (por exemplo enantiómeros, diastereómeros e atropoisómeros). A invenção diz respeito a todos esses estereoisómeros, tanto sob forma pura como em misturas, incluindo misturas racémicas.

Determinados compostos apresentarão natureza ácida, por exemplo aqueles compostos que possuam um grupo hidroxilo carboxilico ou fenólico. Estes compostos podem formar sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Podem incluir-se nos exemplos desses sais, os sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio ouro e prata. Também estão incluídos os sais formados com aminas aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina e outras semelhantes.

Determinados compostos básicos também formam sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, por exemplo sais de adição a ácidos. Por exemplo, os átomos de azoto dos 19 ΡΕ1678182 anéis pirido podem formar sais com ácido forte, enquanto os compostos contendo substituintes básicos tais como grupos amino também formam sais com ácidos mais fracos. São exemplos de ácido adequados para a formação de sais os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, citrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succinico, ascórbico, maleico, metanossulfónico e outros ácido inorgânicos e carboxilicos bem conhecidos dos especialistas da técnica. Preparam-se os sais levando ao contacto a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido pretendido, para se produzir um sal do modo convencional. Podem regenerar-se as formas de base livre tratando o sal com uma base aquosa adequada diluída, tal como solução aquosa diluída de NaOH, de carbonato de potássio, de amoníaco e de bicarbonato de sódio. As formas de base livre diferem um pouco dos seus sais respectivos quanto a determinadas propriedades físicas, tais como a solubilidade em solventes polares, mas noutros aspectos as formas de sais com ácidos ou bases são equivalentes às formas de base livre correspondentes para as finalidades da invenção.

Pretende-se que todos estes sais de ácido e de base sejam sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e estejam adentro do âmbito da invenção e considera-se que todos os sais com ácidos ou bases são equivalentes às formas de base livre correspondentes para as finalidades da invenção.

Seguem-se as descrições da preparação do composto I-A utilizando o processo reivindicado. 20 ΡΕ1678182

Utilizam-se as seguintes abreviaturas na especificação e nas reivindicações: Ms (metilsulfonilo); Me (metilo); Et (etilo); LOD (perda por secagem); DMAP (4-dimetilamino-piridina); e DMSO (sulfóxido de dimetilo).

Exemplo 1

Passo a:

U&O

,CH\

HaM r‘H i ^ ho·-'' f*r ti

O-

ΓΛ n n· /

N

Va

Adicionou-se lentamente, a uma mistura do composto II (200, 0 g, 1,0 eq.) e etildi-isopropilamina (280 mL, 1,2 eq.) em CH3CN (600 mL) a 0°C, CH3S02C1 (112 mL, 1,1 eq.) . Completada a adição, adicionou-se NaOH (a 25 %, 250 mL) a 5°C, e em seguida uma solução do composto IVa (34,2 g, 1,1 eq.) em água (600 mL) . Aqueceu-se a mistura reac- 21 ΡΕ1678182 cional ao refluxo durante 6 h, e depois concentrou-se a um volume de 900 mL para se remover o CH3CN. Adicionou-se água (1,2 L) à mistura reaccional, e arrefeceu-se a mistura até 22°C. Filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo de filtração húmido com água (600 mL), secando-se em vazio a 65°C durante 24 h. Obteve-se um produto amarelo (cerca de 415 g) . RMN de XH (CDCI3) : 7,52 (s, 1H), 6,95 (s, 4H), 5,89 (s, 2 H) , 4,18 (m, 2 H), 4,06 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3, 47 (s, 3H), 3,11 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 2, 72 (m, 4H).

Passo b:

Aqueceu-se a uma temperatura de entre 105°C e 115°C uma mistura do composto Va (150,0 g, 1,0 eq.), orto-formato de trimetilo (120 mL, 2,6 eq.), e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico, em tolueno (1,2 L). Concentrou-se lentamente a mistura reaccional até 520 mL. Arrefeceu-se então a mistura reaccional até entre 15 e 25°C e adicionou-se-lhe heptano (1,6 L) para completar a precipitação. Filtrou-se a mistura, lavou-se com heptano e secou-se numa estufa de vácuo a entre 20 e 30°C durante cerca de 24 h até se verificar-se uma LOD<0,5 %. Obteve-se um produto cinzento claro (cerca de 160,8 g). Espectro de massa: M+l= 413. RMN de XH (DMSO) : 8,55 (s,lH), 7,90 (s, lH), 6, 80 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,95 (s, 22 ΡΕ1678182 3Η) , 3,65 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,94 (s lg, 4H), 2,70 (s lg, 2H), 2,55 (s lg, 4H) . RMN de 13C (DMSO) : 162, 5, 152, 4, 150,4, 141,4, 117,6, 115,3, 114,8, 79,7, 70,9, 67,5, 58,5, 56,9, 55,0, 53, 0, 49, 7, 45, 3.

Passo lb alternativo: OEt \ / r\

Va r~” f >""N N" W V™/ /

MeQ ~K J N Víb

SM

Aqueceu-se a uma temperatura de entre 105°C e 115°C uma mistura do composto Va (300, 0 g, 1,0 eq.), ortoformato de trietilo (280 mL, 2,6 eq.), e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico (3,0 g), em tolueno (1,8 L). Concentrou-se lentamente a mistura reaccional até 1000 mL. Arrefeceu-se então a mistura reaccional até entre 15 e 25°C e adicionou-se-lhe heptano (2,1 L) para completar a precipitação. Filtrou-se a mistura, lavou-se com heptano e secou-se numa estufa de vácuo a entre 20 e 30°C durante cerca de 24 h até se verificar-se uma LOD<0,5 %. Obteve-se um produto cinzento claro (cerca de 301,2 g). Espectro de massa: M+l= 427. RMN de (DMSO): 8,50 (S, 1 H), 7,92 (S,1 H), 6, 81 (m, 4H), 4,35 (m, 2H) , 4,10 (t, 2H), 3,99 (m 2H), 3,60 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,90 (s lg, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,70 (t, 2 H), 1,38 (t, 3H) . RMN de 13C (DMSO): 162,1, 152,4, 150,6, 145,8, 141,4, 117,6, 115,3, 114,9, 79,7 70,9, 67, 4, 64,1, 58,5, 56,9, 53, 0, 49, 7, 45, 4, 14,2. ΡΕ1678182 23

Passos c:

Acido iso^titiflco ToSuefiD

Misturaram-se composto Via (100 g, 1,0 eq.) composto Vila (hidrazida 2-furóica) (28,8 g, 0,97 eq.), tolueno (400 mL), e ácido isobutirico (23 mL, 1,0 eq.), e aqueceu-se a mistura reaccional até 50°C, agitando-se durante mais do que 4 horas. Separou-se a mistura reaccional destilando até se obterem cerca de 300 mL, a 50°C. Aqueceu-se a mistura reaccional a 110°C, levou-se a cabo uma destilação azeotrópica para se remover a água formada durante a reacção, e depois agitou-se a mistura reaccional a 110-115°C durante mais do que 4 h. Depois de arrefecer até 25°C, adicionou-se a mistura reaccional a uma solução a 4,1 % de HC1 (450 mL), e aqueceu-se ao refluxo. Agitou-se a mistura reaccional ao refluxo durante mais do que 2 h, e depois arrefeceu-se a 25°C. Deixou-se repousar a mistura reaccional e separou-se a fase aquosa da fase orgânica. Aqueceu-se a fase aquosa a 50°C e ajustou-se o seu pH a entre 1,8 e 2,8. Depois de ajustado o pH, agitou-se a fase aquosa a 50°C durante 30 min, e depois arrefeceu-se lentamente até 0°C durante mais do que 2 h. Agitou-se a fase orgânica a 0°C durante 1 h para completar a precipitação. Filtrou-se o sólido e lavou-se com água (250 ml). Secou-se o produto numa estufa de vazio, a 75-80°C. 24 ΡΕ1678182

Isolou-se o produto sob a forma do seu sal a 1:1 com HC1, e o rendimento foi de 110 g ( 82%) . MS: m/ z 479, 463, 447, 433, 419, 298, 286, 285, 272, 263 , 249, 247, 243, 235, 229, 216, 206, 194, 191 . RMN de XH ( DMS0-d6 ): δ 8,03 (s, 1H) ; 7,9 (d, 1H); 7 ,35 (d, 1H); 6 i (m, 2H) ; 6, 9 (m, 2H) i : 6,7 (m, 1H); 4,6 (m, 2H) ; 4, 05 (m , 2H); 3, 6 (m, 4H) ; 3,5 (largo, 6H); 3, 3 (s , 3H); 2,5 (m, 2H) .

Em alternativa, pode-se substituir o composto VIA por uma quantidade equivalente de compostos VIA, para se obter o composto IXa.

Passo d:

Adicionou-se lentamente a uma mistura do composto IXa (100,0 g, 1,0 eq.) e KHC03 (40 g, 1,5 eq.) em CH3CN (500 mL) e água (10 mL), a uma temperatura de entre 53 e 58°C, cianato de 2-metoxifenol (39,0 g, 1,35 eq.). Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura de entre 53 e 58°C durante 1 h. Completada a reacção, adicionou-se à mistura uma solução aquosa de NaOH a 10 % (200 mL), para terminar a reacção. Arrefeceu-se então a mistura reaccional a uma temperatura de entre 20 e 25°C, e filtrou-se. Lavou-se o bolo com água (400 mL) e com CH3CN (400 mL), e secou-se numa estufa de vácuo a entre 65 e 75°C durante cerca de 12 h. Obteve-se um produto branco (cerca de 91,0 g), com um rendimento de cerca de 95 %. Espectro de massa: M+l= 504. RMN de (DMSO) : 8,37 (s, 1H), 8,13 (s lg, 2H), 7,95 (m,lH), 7,18 (m, 1H), 6,78 (m, 4H), 6,70 (m, 1H), 4,38 (m, 2H) , 4,93 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,90 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,45 (m, 2H). ΡΕ1678182 25

Exemplo 2 0'

HjCQ

Adicionou-se lentamente a uma mistura do composto IX a (Exemplo 1, passo c) (50,0 g, 1,0 eq.) e DMAP (24,0 g, 2,0 eq.) em CH3CN (850 mL), a uma temperatura de entre 75 e 85°C, uma solução de BrCN (15,0 g, 1,3 eq.) em CH3CN (150,0 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante mais 3 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C, e adicionou-se-lhe uma solução de NaOH a 10 % (500 mL) para terminara a reacção. Filtrou-se a mistura reaccional, lavou-se com água e secou-se numa estufa de vácuo a entre 65 e75°C durante cerca de 24 h. Obteve-se um produto cinzento claro (cerca de 32,0 g). Espectro de massa: M+l = 504. RM;N de 1H (DMSO): 8,37 (s, 1H), 8,13 (s ig, 2H), 7,95 (m, 1H), 7 ,18 (m, 1H), 6,78 (m, 4H), 6,70 (m ,1H), , 4,38 (m, 2H), 4,93 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H), 3, 37 (s, 3H), 2,90 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,45 (m, 2H)

Exemplo 3

26 ΡΕ1678182

Adicionou-se lentamente a uma mistura de composto ixa (Exemplo 1, passo c) (100,0 g, 1,0 eq.) em THF (500 mL), água (100 mL) e NaOH (a 50 %, 17,0 g), a uma temperatura de entre 60 e 70°C, uma solução de cianato de bisfenol-A (30,0 g, 1,1 eq.) em THF (125,0 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante mais 1,5 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se numa estufa de vazio a entre 65 e 75°C durante cerca de 24 h. Obteve-se um produto cinzento claro (cerca de 88,0 g). Espectro de massa: M+l= 504. rmn de XH (DMSO): 8,37 (s, 1H), 8,13 (s lg, 2H), 7,95 (m,lH), 7,18 (m,lH), 6,78 (m, 4H), 6, 70 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,93 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,90 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,45 (m, 2H).

Embora a invenção presente tenha sido descrita em conjunto com as concretizações especificas que se especificaram acima, serão aparentes aos especialistas da técnica muitas alternativas, modificações e variantes dela. Pretende-se que todas essas alternativas, modificações e variantes se encontram adentro do espirito e do âmbito da invenção presente.

Lisboa, 2 de Março de 2007

Claims

ΡΕ1678182 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para se prepararem compostos com a fórmula estrutural I Z-Y-X—Ν' i i Vr H J izáSJr ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que R seja R1-furanilo, R1-tienilo, R1-piridilo, N-óxido de R1-piridilo, R1-oxazolilo, R10-fenilo, R1-pirrolilo ou cicloalcenilo; X seja alquileno C2-C6; Y seja -N(R2)CH2CH2N(R3)-OCH2CH2N (R2) -, -(CH2)2- mêm t \

e Z seja R5-fenilo, R5-fenilalquilo, R5-heteroarilo, difenilmetilo, R6-C(0)-, R6-S02-,

® ou fenil-CH (OH)ou quando Q for ^ , Z seja também fenilamino ou piridilamino; ΡΕ1678182 2 ou Z e Y em conjunto sejam

R1 seja 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, -CF3, halo-géneo, -N02, -NR12R13, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, e alquilsulfonilo; R2 e R3 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo; m e n sejam independentemente 2-3; Q seja í i ! I | —€— -C— “Ç“"" m —ç— • s . i * t H CM ' OH COCHj. ‘ j. R4 seja 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo, ou dois substituintes R4 no mesmo átomo de carbono possam formar =0; 3 ΡΕ1678182 R5 seja 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, -CN, dial-quilamino, -CF3, -OCF3, acetilo, -NO2, hidroxialcoxilo, alcoxialcoxilo, dialcoxil-alcoxilo, alcoxil-alcoxil-alco-xilo, carboxil-alcoxilo, alcoxicarbonilalcoxilo, cicloa-quil-alcoxilo, dialquil-amino-alcoxilo, morfolinilo, al-quil-S02-, alquil-S02-alcoxilo, tetra-hidropiraniloxilo, alquilcarbonilo-alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbo-niloxil-alcoxilo, -SO2NH2, ou fenoxilo; ou substituintes R5 adjacentes sejam em conjunto -0-CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, -0-CF2-0- ou -0-CF2CF2-0- e formem um anel com os átomos de carbono aos quais estão ligados; R6 seja um grupo alquilo, R5-fenilo, R5-fenil-alquilo, tienilo, piridilo, cicloalquilo, alquil-OC(O)-NH-

alquilo (Ci-C6)-, dialquil-aminometilo, ou ^^θ·Ό O · R9 seja 1 a 2 grupos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, halogéneo, -CF3 e alcoxil-alcoxilo; R10 seja 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, -CN, -NH2, alquilamino, dialquilamino, -CF3, -0CF3 e -S(0) 0-2alquilo; ΡΕ1678182 4 R12 seja H ou alquilo; e R13 seja alquil-C(O)- ou alquil-S02-; que inclua c) fazer-se reagir o grupo hidroxilo de um pirazole com a fórmula II H-siN HO-

CM H com um agente activador na presença de um composto com a fórmula III h3n Ui tC em que L seja um grupo de saida, e acoplando o composto com a fórmula III com um composto com a fórmula IV Z-Y-H IV na presença de uma base, para se obter um composto com a fórmula V VΡΕ1678182 5

b) tratar-se o composto com a fórmula V com um ortoformato de trialquilo na presença de uma quantidade catalítica de ácido, para se obter um composto com a fórmula VI sj

-CM 2·“·Υ·-Χ—Νν J Y VI em que R7 seja alquilo; d) condensar-se o composto com a fórmula VI com uma hidrazida com a fórmula VII VII H2NHN-C(0)-R na presença de um ácido, para se obter um composto com a fórmula VIII M, -R Y H Wfj V Vil! e se hidrolisar o composto com a fórmula VIII para se obter um composto com a fórmula IX 6 ΡΕ1678182

W d) se ciclizar o composto com a fórmula IX com um agente de cianação seleccionado de entre o conjunto constituído por cianatos e halogenetos de cianogénio na presença de uma base. 2. 0 processo da reivindicação 1 para se prepa rarem compostos com a fórmula I nos quais: R seja R1- 1 i 1 n i furanilo, R -tienilo, R -pirrolilo ou R -fenilo; R seja / i

hidrogénio ou halogéneo; X seja etileno; Y seja l I em que Q seja ou ; Z seja R1-fenilo, R1-hetero- arilo, R2-C(0)- ou R2-S02-; e R2 seja R1-fenilo. 3. 0 processo da reivindicação 2, em que R seja R1-furanilo; R1 seja hidrogénio ou halogéneo; Q seja ; m e n sejam cada um deles 2; R3 seja Η; Z seja R1-fenilo; e R2 seja um substituinte seleccionado de entre o conjunto constituído por alcoxilo e alcoxilalcoxilo. 1 um grupo alquilsulfonilo ou arilsulfonilo substituído 2 opcionalmente. 3 0 processo da reivindicação 2 em que L seja 7 ΡΕ1678182 5. 0 processo da reivindicação 4 em que L seja um grupo alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, seleccionado de entre o conjunto constituído por matanossulfonilo, tri-fluorometanossulfonilo, etanossulfonilo, benzenossulfonilo, p-toluenosulfonilo, p-bromobenzenossulfonilo e m- nitro-benzenossulfonilo. 6. 0 processo da reivindicação 5, em que L seja metanossulfonilo. 7. 0 processo do passo b da reivindicação 1, em que o ortoformato de trialquilo seja ortoformato de tri- metilo. 8. 0 processo da reivindicação 1, em que o agente cianatante seja um cianato. 9. 0 processo da reivindicação 8, em que o cianato seja seleccionado de entre o conjunto constituído por cianato de 2-metoxifenilo, cianato de 4-metoxifenilo, cianato de 4-fenilfenilo, e cianato de bisfenol A.
10. O processo da reivindicação 9, em que o cianato seja o cianato de 2-metoxifenilo.
11. O processo da reivindicação 1 para se preparar um composto com a fórmula I-A ΡΕ1678182 8

/ HâCQ Í*A incluindo a) fazer-se reagir o grupo hidroxilo de um pirazole com a fórmula II L /CN HO“X“N^ J W li com cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base, para se obter um composto com a fórmula Illa cu Mso-y tt' flia: e acoplar-se o composto com a fórmula Illa com um composto com a fórmula IVa O SVa na presença de uma base para se obter um composto com a fórmula Va ΡΕ1678182 9

Va b) tratar-se o composto com a fórmula Va com ortoformato de trimetilo na presença de uma quantidade catalítica de um ácido para se obter um composto com a fórmula Via

Via c) condensar-se o composto com a fórmula Via com uma hidrazida com a fórmula Vilad Vila HgN' H Ns Γ O na presença de um ácido, para se obter um composto com a fórmula vma

e hidrolisar-se o composto com a fórmula VlIIa para se obter um composto com a fórmula IXa 10 ΡΕ1678182 fcleO 0' JÊ X -L y Kj/ ^ /"KJ N

d) ciclizar-se o composto com a fórmula IXa com um agente de cianação seleccionado de entre o conjunto constituído por cianatos e halogenetos de cianogénio na presença de uma base. 12. 0 processo da reivindicação II, em que o agente cianatante seja um cianato seleccionado de entre o conjunto constituído por cianato de 2-metoxifenilo, cianato de 4-metoxifenilo, cianato de 4-fenilfenilo e cianato de bisfenol A.
13. Um processo para se preparar um composto com a fórmula I n z-y-x-pí ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que R seja R1-furanilo, R1-tienilo, R1-piridilo, N-óxido de R1-piridilo, R1-oxazolilo, R10-fenilo, R1-pirrolilo ou cicloalcenilo; ΡΕ1678182 11 X seja alquileno C2-C6; y seja -n(r2)CH2ch2n(r3)-, -och2ch2n (r2)-, -(ch2)2- (CH^ i í

Z seja R-fenilo, R-f enilalquilo, R-heteroarilo, n difenilmetilo, R6-C(0)-, R6-S02-, ® ou fenil-CH(OH) ou quando Q for dilamino; -C- í H , Z seja também fenilamino ou piri- ou Z e Y em conjunto sejam

R1 seja 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, -CF3, halo-géneo, -N02, -NR12R13, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, e alquilsulfonilo; 12 ΡΕ1678182 R2 e R3 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo; m e n sejam independentemente 2-3; Q seja I ! I ! | ou H <M ' OH COC R4 seja 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo, ou dois substituintes R4 no mesmo átomo de carbono possam formar =0; R5 seja 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, -CN, dial-quilamino, -CF3, -OCF3, acetilo, -NO2, hidroxialcoxilo, alcoxialcoxilo, dialcoxil-alcoxilo, alcoxil-alcoxil-alco-xilo, carboxil-alcoxilo, alcoxicarbonilalcoxilo, cicloal-quil-alcoxilo, dialquil-amino-alcoxilo, morfolinilo, al-quil-S02-, alquil-S02-alcoxilo, tetra-hidropiraniloxilo, alquilcarbonilo-alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbo-niloxil-alcoxilo, -S02NH2, ou fenoxilo; ou substituintes R5 adjacentes sejam em conjunto -0-CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, -0- CF2-0- ou -0-CF2CF2-0- e formem um anel com os átomos de carbono aos quais estão ligados; 13 ΡΕ1678182 R6 seja um grupo alquilo, R5-fenilo, R5-fenil-alquilo, tienilo, piridilo, cicloalquilo, alquil-OC(O)-NH-

alquilo (Ci-C6)dialquil-aminometilo, ou a^uSo-Q O ; R9 seja 1 a 2 grupos seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, halogéneo, -CF3 e alcoxil-alcoxilo; R10 seja 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo, hidroxilo, alcoxilo,-CN, -NH2, alquilamino, dialquilamino, -CF3, -OCF3 e -S (O) 0-2alquilo; R12 seja H ou alquilo; e R13 seja alquil-C(O)- ou alquil-S02-; incluindo a ciclização de um composto de fórmula IX JL· HN Ύ H#í

v ix com um agente de cianatação seleccionado de entre o grupo consistindo em isocianatos e haletos de cianogénio na presença de uma base. 14 ΡΕ1678182 14. 0 processo da reivindicação 13, em que o agente cianatante seja um cianato seleccionado de entre o conjunto constituído por cianato de 2-metoxifenilo, cianato de 4-metoxifenilo, cianato de 4-fenilfenilo e cianato de bisfenol A. 15. 0 processo da reivindicação 13 para se prepararem compostos com a fórmula I, em que R seja R4-fu- ranilo, R1-tienilo, R1-pirrolilo ou R10-fenilo; R1 seja hi- py* i \ —O v drogénio ou halogéneo; X seja etileno; Y seja R4, í t em que Q seja '"N”" ou &H ; z seja R5-fenilo, R5-hete-roarilo, R6-C(0)- ou R6-S02-; e R6 seja R5-fenilo. 16. 0 processo da reivindicação 15, em que R seja R1-furanilo; R1 seja hidrogénio ou halogéneo; Q seja I m e n sejam cada um deles 2; R4 seja Η; Z seja R5-fenilo; e R5 seja um substituinte seleccionado de entre o conjunto constituído por alcoxilo e alcoxialcoxilo. Lisboa, 2 de Abril de 2007