KR20090100759A

KR20090100759A - 모사프리드 제조용 중간체의 제조방법

Info

Publication number: KR20090100759A
Application number: KR1020080026156A
Authority: KR
Inventors: 공준수; 문창상; 이재목; 장사정
Original assignee: 하나제약 주식회사
Priority date: 2008-03-21
Filing date: 2008-03-21
Publication date: 2009-09-24
Also published as: KR100986734B1

Abstract

본 발명은 모사프리드 제조용 중간체의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 a) 화학식 V 의 화합물을 트리페닐포스핀(PPh₃) 또는 n-트리부틸포스핀(n-Bu₃P)과 화학식 XII의 디알킬아조디카르복실레이트 존재 하에서 분자내 고리화하여 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계;b) 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계; 및 c) 상기 화학식 VIII의 화합물과 메틸아민을 반응시키는 단계;를 포함하여 황산의 사용을 배제하면서도 환경적으로 안전하고 효율적으로 화학식 II로 표시되는 모사프리드 제조용 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

[화학식 II]

[화학식 V]

[화학식 VI]

[화학식 VII]

[화학식 VIII]

[화학식 XII]

상기 화학식 XII에서, 상기 R'은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸기이다.

모사프리드, 중간체, 트리페닐포스핀, 디알킬아조디카르복실레이트, 탈수

Description

모사프리드 제조용 중간체의 제조방법 {Novel Synthetic Method of Intermediate for Mosapride}

본 발명은 모사프리드 제조용 중간체의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 모사프리드 (Mosapride)의 제조를 위한 핵심 중간체로 사용되어지는 2-아미노에칠-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린의 제조방법에 관한 것이다.

모사프리드(Mosapride)는 하기의 화학식 I로 표시되며, 5-Hydroxytryptamine 4 (5-HT4) 수용체에 대한 선택적 자극제이며 현재 기능성 소화 불량증 환자에게 임상적으로 사용 중인 의약품으로서 소화관 기능 항진작용을 나타낸다.

[화학식 I]

[화학식 II]

상기의 모사프리드의 제조를 위한 중간체로 상기의 화학식 II로 표시되는 2-아미노에칠-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린(2-aminoethyl-4-(4-fluo- robenzyl)-morpholine) 또는 이를 제조할 수 있는 모르폴린 유도체들의 제조방법은 하기의 반응식 1에 나타낸 바와 같이 거의 유사한 방법으로 대한민국 특허공개 제1995-8530호, 국제 특허 WO 03/106440 그리고 문헌 J. Med. Chem. 33권(1990년), pp. 1406-1413 및 J. Med. Chem. 34권(1991년), pp 616-624 등에 보고되어 있다.

[반응식 1]

모르폴린 고리 화합물을 제조하기 위한 대표적인 종래의 방법은 상기 반응식 1에서 보는 바와 같은 디올 화합물을 진한 황산을 탈수제로 이용하여 고온에서 물을 제거함으로써 분자 내 고리화 (cyclization)를 형성하는 방법을 사용하였다.

상기 반응식 1에서 보는 바와 같이 핵심 단계 (key step)는 디올 화합물을 모르폴린 고리 화합물로 전환하는 단계로서 공히 극히 높은 반응 온도에서 탈수제로서 과량(3-7당량)의 진한 황산을 사용하였다. 과량의 진한 황산의 사용은 피부 접촉 시 심각한 화학적 화상을 입을 뿐만 아니라 합성 장치 부식 등의 많은 제약이 따른다. 또한 폐 황산의 처리를 위해서는 다량의 가성소다와 물을 필요로 하기 때문에 폐기물 처리를 위한 환경적, 경제적인 문제점도 안고 있다.

한편, 문헌 Heterocycles 38권, 5호(1994년), pp. 1033-1040 에서 모사프리드 제조의 중간체인 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)모르폴린(2-aminomethyl-4-(4-fluorobenzyl) morpholine) 이성질체의 비대칭 합성법이 제안된 바 있다. 그러나, 상기 합성 방법은 상기 화합물의 이성질체에 대한 연구이므로 본 발명에서는 광학적인 합성과는 관련이 없다.

상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 본 발명의 목적은 모사프리드 제조를 위한 중간체인 모르폴린 고리 화합물을 제조하기 위해서 황산의 사용을 배제하면서도 환경적으로 안전하고 효율적인 모사프리드 제조용 중간체의 제조방법을 제공하는 데 있다.

상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 a) 화학식 V 의 화합물을 트리페닐포스핀(PPh₃) 또는 n-트리부틸포스핀 (n-Bu₃P)과 화학식 XII의 디알킬아조디카르복실레이트 존재 하에서 분자내 고리화하여 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계; b) 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계; 및 c) 상기 화학식 VIII의 화합물과 메틸아민을 반응시키는 단계;를 포함하는 화학식 II의 모사프리드 제조용 중간체의 제조방법을 제공한다.

[화학식 II]

[화학식 V]

[화학식 VI]

[화학식 VII]

[화학식 VIII]

[화학식 XII]

또한, 본 발명은 d) 화학식 X의 화합물을 상기 트리페닐포스핀(PPh₃) 또는 n-트리부틸포스핀 (n-Bu₃P)과 화학식 XII의 디알킬아조디카르복실레이트 존재 하에 서 분자내 고리화하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계; 및 e) 상기 화학식 VIII의 화합물과 메틸아민을 반응시키는 단계;를 포함하는 화학식 II의 모사프리드 제조용 중간체의 제조방법을 제공한다.

[화학식 II]

[화학식 VIII]

[화학식 X]

[화학식 XII]

또한, 본 발명은 a) 화학식 V 의 화합물을 트리페닐포스핀(PPh₃) 또는 n-트리부틸포스핀 (n-Bu₃P)과 화학식 XII의 디알킬아조디카르복실레이트 존재 하에서 분자내 고리화하여 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계; b) 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계; c) 상기 화학식 VIII의 화합물과 메틸아민을 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계; 및 g) 상기 화학식 II의 화합물의 모사프리드 중간체, 트리페닐 포스파이트, 이미다졸 및 화학식 XI의 화합물과 반응하는 단계;를 포함하는 화학식 I의 모사프리드의 제조방법을 제공한다.

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 V]

[화학식 VI]

[화학식 VII]

[화학식 VIII]

[화학식 XI]

[화학식 XII]

또한, 본 발명은 d) 화학식 X의 화합물을 상기 트리페닐포스핀(PPh₃) 또는 n-트리부틸포스핀 (n-Bu₃P)과 화학식 XII의 디알킬아조디카르복실레이트 존재 하에서 분자내 고리화하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계; e) 상기 화학식 VIII의 화합물과 메틸아민을 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계; 및 h) 상기 화학식 II의 화합물의 모사프리드 중간체, 트리페닐 포스파이트, 이미다졸 및 화학식 XI의 화합물과 반응하는 단계;를 포함하는 화학식 I의 모사프리드의 제조방법을 제공한다.

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 VIII]

[화학식 X]

[화학식 XI]

[화학식 XII]

이하 본 발명에 대해 상세히 설명하기로 한다. 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명은 본 발명의 요지를 모호하지 않게 하기 위하여 생략한다.

본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.

본 발명의 모사프리드의 중간체인 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)모르폴린(2-aminomethyl-4-(4-fluorobenzyl) morpholine)을 거쳐 제조되는 모사프리드를 하기의 반응식 2에 나타내었다.

[반응식 2]

상기의 반응식 2에서 화학식 II의 모르폴린 중간체를 제조하기 위한 방법은 (1), (2), (4) 및 (6)단계를 거치는 반응과 (3),(5) 및 (6)단계를 거치는 반응으로 진행될 수 있다.

우선, (1), (2), (4), (6)단계를 거치는 반응에 있어서, 상기 (1)단계는 화학식 III과 화학식 IV인 에피클로로히드린(Epichlorohydrin)을 축합하면 화학식 V의 디올 화합물을 용이하게 제조할 수 있으며, 당업자에게 있어서 공지된 보편적인 방법이다.

상기 (1)단계를 거쳐 (2)단계에서는, 본 발명의 핵심인 모르폴린 중간체 화학식 VI을 제조하는 단계로서 탈수 반응에 의한 분자 내 고리화 반응에 의하여 수행된다. 상기 탈수반응은 미쮸노부 반응 (Mitsunobu reaction) 또는 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 이용한 탈수반응의 두 가지 방법 모두가 가능한데, 본 발명에서는 A반응으로 표시된 미쮸노부 반응이 진행될 수 있다.

상기 미쮸노부 반응 (A반응)은 화학식 V 의 화합물을 트리페닐포스핀(PPh₃) 또는 n-트리부틸포스핀 (n-Bu₃P)과 화학식 XII의 디알킬아조디카르복실레이트 존재 하에서 분자내 고리화 반응으로 화학식 VI의 화합물을 얻을 수 있다.

상기의 미쮸노부 반응은 트리페닐포스핀(Triphenyl posphine ;PPh₃ ) 또는 n-트리부틸포스핀 (n-Bu₃P)과 하기의 화학식 XII으로 표시되는 디알킬아조디카르복실레이트(Dialkylazodicarboxylate) 존재 하에서 화학식 X의 분자 내 고리화 반응에 의해 (2)단계가 수행된다.

[화학식 XII]

상기 식에서 R'은 선형 혹은 비선형의 알킬기이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸기이다.

상기 축합제인 화학식 XII의 디알킬아조디카르복실레이트로는 디메틸아조디카르복실레이트, 디에틸 아조디카르복실레이트(Diethylazodi- carboxylate), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(Diisopropylazodi- carboxylate) 또는 디-t-부틸 아조디카르복실레이트(Di-t-butylazodicarboxylate)를 사용할 수 있으며, 화학식 V에 대해 1.0∼3.0 당량, 바람직하게는 1.2 당량을 사용한다. 또한 트리페닐포스핀도 화학식 V에 대해 1.0 내지 3.0당량, 바람직하게는 1.2 당량을 사용한다.

상기 반응에 있어서, 반응 용매로는 테트라히드로퓨란(Tetrahydrofuran;THF), 디옥산(Dioxane), 아세토니트릴(Acetonitrile), 디메틸포름아미드(Dimethylformamide), 디클로로메탄(Dichloromethane), 클로로포름(Chloroform), 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 크시렌(Xylene), 톨루엔(Touene), 아세톤(Acetone) 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0℃~100℃에서 수행 가능하다.

또한, 상기의 모르폴린 중간체 화학식 VI를 제조하는 또 다른 방법은 딘-스탁 (Dean-Stark) 장치를 사용함으로써 가능하며, 당 업계에서는 이러한 장치가 너무나 잘 알려져 있어 이에 대한 상세한 설명은 생략한다. 딘-스탁 장치를 이용한 제조 공정은 산촉매를 필요로 하며 본 발명에서는 염산, 인산, 황산, 아세트산, 포름산, 메탄술폰산 등이 가능하며 사용량은 디올 화합물 화학식 V에 대해 0.05~1.0 당량의 촉매량을 사용한다. 또한 이 장치를 사용함에 있어서 중요한 고려 사항은 용매의 선택으로서, 반응 중에 생성된 물과 공비(azeotropic)를 형성하여 물을 제거할 수 있어야 하기 때문에 물과 섞이지 않는 용매여야 한다. 본 발명의 용매로는 톨루엔, 크시렌, 디클로메탄, 1,2-디클로로메탄, 헥산, 옥탄, 헵탄 등이 가능하다.

상기 (2)단계를 거친 (4)단계에서, 상기 화학식 VI의 화합물을 디메틸포름아미드(Dimehylformamide) 존재하에서 화학식 VII과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 얻는 단계이다.

상기 (4)단계를 거쳐 (6)단계에서, 상기 (4)단계를 거쳐 얻어진 화학식 VIII의 화합물을 메틸아민과 반응시켜 화학식 II의 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 (2-Aminomethyl-4-(4-fluorobenzyl)- morpholine)이 얻어짐으로써, 본 발명의 모사프리드 중간체가 제조될 수 있다.

여기서, 상기 (4)단계 및 (6)단계도 당업자에서 공지된 보편적인 방법이다.

한편, (3),(5) 및 (6)단계를 거치는 반응에 있어서, 상기 (3)단계는 화학식 III과 화학식 IX의 반응으로 화학식 X의 디올 화합물을 용이하게 제조할 수 있으며, 이는 당업자에게 있어서 공지된 보편적인 방법이다.

상기 (3)단계를 거쳐 (5)단계에서, 상기 (3)단계를 거쳐 얻어진 화학식 X의 화합물이 상기 A반응으로 분자 내 고리화 반응에 의하여 수행되거나, 딘-스탁 장치를 이용한 탈수 반응이 진행되어 화학식 VIII의 화합물이 얻어질 수 있다.

본 발명에서는 A반응으로 표시된 미쮸노부 반응 (Mitsunobu reaction)이 수행될 수 있다.

상기 A반응은 상기 (3)단계를 거쳐 얻어진 화학식 X의 화합물을 트리페닐포스핀(PPh₃) 또는 n-트리부틸포스핀 (n-Bu₃P)과 화학식 XII의 디알킬아조디카르복실레이트 존재하에서 탈수반응을 통한 분자내 고리화 반응으로 화학식 VIII의 화합물을 얻는 (5)단계가 진행될 수 있다.

상기 (5)단계를 거쳐 (6)단계에서, 상기 (5)단계를 거쳐 얻어진 화학식 VIII의 화합물을 메틸아민과 반응시켜 화학식 II의 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 (2-Aminomethyl-4-(4-fluorobenzyl)-morpholine)이 얻어짐으로써, 본 발명의 모사프리드 중간체가 제조될 수 있다.

상기 (6)단계를 거쳐 제조된 화학식 II의 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 (2-Aminomethyl -4-(4-fluorobenzyl) - morpholine)인 모사프리드 중간체를 가지고, 트리페닐 포스파이트(Triphenyl phophite;(PhO)₃P) 및 이미다졸(Imidazole) 존재하에서 화학식 XI과 반응하여 축합시키면 화학식 I의 모사프리드(Mosapride)가 제조될 수 있으며, 이 역시 당업자에게 있어서 공지된 보편적인 방법이다.

상술한 바와 같이 본 발명의 모사프리드 제조용 중간체의 제조방법은 탈수 시 강산을 사용하지 않아 반응의 안정성을 제공하고, 폐기물 처리를 위한 환경적으 로 무해한 효과가 있다.

또한, 반응이 용이하고, 중간단계를 별도로 분리함이 없이 마지막까지 반응을 연속적으로 진행하기 때문에 효율적이고 수득율이 높게 제공되는 효과가 있다.

하기의 실시예를 통하여 좀 더 상세하게 설명하고자 한다.

실시예 1

1.1-클로로-3-[4-플루오로-벤질)-2-(히드록시-에틸)-아미노]-프로판-2-올(1-chloro-3-[4-fluoro-benzyl)-2-(hydroxy-ethyl-amino]-propan-2-ol ;화학식 V)의 제조

(1)단계

2-(4-플루오로벤질아미노)-에탄올[2-(4-fluorobenzyl amino)-ethanol, 화학식 III] (4.54g, 26.8mmol)과 에피클로로히드린(epichlorohydrin, 화학식 IV)(2.61g, 28.2mmol)의 반응액을 40 내지 45℃에서 3시간 교반하여 1-클로로-3-[4-플루오로-벤질)-2-(히드록시-에틸)-아미노]-프로판-2-올(화학식 V)을 정량적으로 얻는다. HPLC 분석결과 순도 90% 이상으로써 정제하지 않고 다음 반응에 이용한다.

2.클로로메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린(Chloromethyl-4-(4-fluorobenzyl)-morpholine; 화학식 VI)의 제조

(2)단계

상기 (1)단계에서 제조된 1-클로로-3-[4-플루오로-벤질)-2-(히드록시-에틸)- 아미노]-프로판-2-올(화학식 V)( 6.80g, 26mmol)을 디클로로메탄 (100ml)에 용해한다. 트리페닐포스핀(7.50g, 28.6mmo)을 가하고 10℃로 냉각한다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(5.78g, 28.6mmol)을 2시간 동안 적가한다. 이후, 실온에서 1시간 교반 후 묽은 염산을 가하여 수층이 pH 1-2가 되게 한다. 수층을 취하고 묽은 가성소다 용액으로 pH 9-10으로 조절 후 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하면 2-클로로메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린(화학식 VI)(5.07g, 80%)을 얻는다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.32 (t, 2H), 7.04 (t, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.54-3.85 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.83 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.24 (t, 1H), 2.03 (t, 1H).

3.2-[4-(4-플루오로벤질)-모르폴린-2-일-메틸]이소인돌-1,3-디온(2-[4-(fluorobenzyl)-morpholine-2-yl-methyl]isoindol-1,3-dion,화학식 VIII)의 제조

(4)단계

상기 제조된 2-클로로메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린(화학식 VI)(6.8g, 27.9mmol)과 포타슘 프탈이미드(potassium phthalimide,화학식 VII)(6.7g, 36.2mmol)를 DMF(30ml)에 가하고, 3.5시간 환류 교반한다. 물을 가한 후 석출된 고체를 여과하고 물로 세척하면 연노랑색의 고체로서 2.2-[4-(4-플루오로벤질)-모르폴린-2-일-메틸]이소인돌-1,3-디온(화학식 VIII)(8.8g, 90%)를 얻는다.

mp.148-150℃

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.86 (m, 2H, ar), 7.73 (m, 2H, ar), 7.31 (t, 2H, ar), 7.02 (t, 2H, ar), 3.8-4.1 (m, 3H), 3.4-3.7 (m, 4H), 2.81 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.09 (m, 1H).

4.2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)모르폴린(2-aminomethyl-4-(4-fluorobenzyl)morpholine, 화학식 II)의 제조

(6)단계

상기 제조된 2-[4-(4-플루오로벤질)-모르폴린-2-일-메틸]이소인돌-1,3-디온(화학식 VIII)(1.54g, 4.3mmol)을 40%-MeNH₂(5.1g)에 가하고 1시간 환류 교반한다. 실온으로 냉각 후 물(7ml)을 가하고, 6N-HCl로 pH 1-2로 조절 후 디클로로메탄(10ml, 2회)으로 추출한다. 수층을 취하여 2N-NaOH용액으로 염기성화한 후 디클로로메탄(10ml, 5회)으로 추출한다. 상기 추출된 각각의 유기층을 합하여 K₂CO₃로 건조하고 감압 건조하면 오일상의 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)모르폴린 (화학식 II)(0.90g, 93%)을 얻는다.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ 7.30 (m, 2H, ar), 7.11 (m, 2H, ar), 3.87 (d, 1H), 3.15-3.55 (m, 4H), 2.71 (d, 1H), 2.35-2.60 (m, 4H), 1.97 (t, 1H), 1.70 (t, 1H), 1.40 (br, 2H).

5.4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-{[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]-메틸}-벤즈아미드(4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-{[4-(4-fluorobenzyl)-2-morpholinyl]- methyl}-benzamide, 화학식 I)의 제조

(7)단계

상기 제조된 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)모르폴린(화학식 II)(0.49g,2.18mmol,4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산(4-amino-5-chloro-2-ethoxy benzoic acid, 0.47g, 2.18mmol), 트리페닐포스파이트((PhO)₃P)(0.41g, 3.2mmol) 및 이미다졸(imidazole,0.22g, 3.2mmol)을 아세토니트릴(6ml)에 가해준 후 상온에서 1일 교반한다. 교반 후 석출된 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하면 흰색 결정의 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-{[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]-메틸}-벤즈아미드 (화학식 I) (0.74g, 80%)을 얻는다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.25 (t, 1H, NH), 8.10 (s, 1H, ar), 7.29 (m, 2H, ar), 7.02 (m, 2H, ar), 6.30 (s, 1H, ar), 4.39 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.18 (t, 1H), 2.01 (t, 1H), 1.49 (t, 3H).

실시예 2

1. 2-{3-[플루오로벤질)-(2-히드록시-에틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-이소인돌-1,3-디온 (2-{3-[fluorobenzyl)-(2-hydroxy-ethyl)-amino]- 2-hydroxy-propyl}-isoindol-1,3-dion;화학식 X)의 제조

(3)단계

2-(4-플루오로벤질아미노)-에탄올[2-(4-fluorobenzyl amino)-ethanol, 화학 식 III](4.54g, 26.8mmol)과 N-(2,3-에폭시프로필)-O-프탈이미드[N-(2,3-epoxypropyl)-O-phthalimide, 화학식 IX](51.4g, 0.25mol)을 톨루엔(330ml)에 현탁한다. 상기 반응액을 120℃에서 4시간 교반 후 100℃로 냉각한다. HPLC 분석결과 순도 90% 이상으로써 다른 처리를 하지 않고 다음 반응에 이용한다.

2.2-[4-(4-플루오로벤질)-모르폴린-2-메틸]이소인돌-1,3-디온(2-[4-(fluorobenzyl)-morpholine-2-yl-methyl]isoindol-1,3-dion,화학식 VIII)의 제조

(5)단계

상기 화학식 X가 용해된 반응액에 트리페닐포스핀(Triphenyl phosphine, 화학식 XII)(75.4g, 0.28mol)을 가하고 10℃로 냉각한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(Diisopropyl azodicarboxylate, 58.1g, 0.29mol)을 2시간 동안 적가한다. 이후, 50℃로 가온하여 1시간 교반 후 에탄올 500ml를 넣고, 80℃에서 1시간 교반 후, 20℃로 냉각하고 4시간 교반 후 생성된 결정을 여과한다. 이를 에탄올 100ml로 세척하고 건조하여 백색 결정의 2-[4-(4-플루오로벤질)-모르폴린-2-일-메틸]이소인돌-1,3-디온 (화학식 VIII) (81g, 88%)을 얻는다.

mp.148-150℃

3.2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)모르폴린(2-aminomethyl-4-(4- fluorobenzyl)morpholine, 화학식 II)의 제조

(6)단계

상기 제조된 2-[4-(4-플루오로벤질)-모르폴린-2-일-메틸]이소인돌-1,3-디온(화확식 VIII)으로 실시예 1의 (6)단계와 동일하게 진행시켜 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)모르폴린(화학식 II)를 제조하였다.

4.4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-{[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]-메틸}-벤즈아미드(4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-{[4-(4-fluorobenzyl)-2-morpholinyl]- methyl}-benzamide, 화학식 I)의 제조

(7)단계

상기 제조된 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)모르폴린(화학식 II)으로 실시예 1의 (7)단계와 동일하게 진행시켜 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-{[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]-메틸}-벤즈아미드(화학식 I)를 제조하였다.

실시예 3

1.클로로메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린(Chloromethyl-4-(4-fluorobenzyl)-morpholine; 화학식 VI)의 제조

2-(4-플루오로 벤질아미노)-에탄올 (4.54g, 26.8mmol)과 에피클로로히드린 (2.61g, 28.2mmol)의 반응액을 40-45 ^oC에서 3시간 교반한다. 크실렌 (30ml)을 넣은 후 c-HCl (1ml)을 가한다. 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 이용하여 3시간 동안 환류 교반하여 물을 제거한다. 약 70 ^oC로 냉각한 후 황산 (1.3g)을 주의해서 가하고 10 시간 환류 교반한다. 약 100 ^oC로 냉각하고 물 20ml을 주의해서 넣어준다. 상온으로 냉각 후 묽은 NaOH 용액으로 pH 약 9 정도로 조절한 후 층 분리한다. 수층은 디클로로메탄 (10ml)으로 추출하고 유기층을 합하여 MgSO₄로 건조하고 감압 증류하면 거의 무색의 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)모르폴린(화학식 VI)(5.6g, 85%)을 오일상으로 얻는다.

상기 제조된 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)모르폴린으로 상기 실시예 1의 (4)단계 및 (6)단계를 진행시켜 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)모르폴린(화학식 II)를 제조하였으며, 이를 (7)단계 진행시켜 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-{[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]-메틸}-벤즈아미드(화학식 I)를 제조하였다.

이상에서 설명한 본 발명은 전술한 실시예에 의해 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능함은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.

Claims

a) 화학식 V 의 화합물을 트리페닐포스핀(PPh₃) 또는 n-트리부틸포스핀(n-Bu₃P)과 화학식 XII의 디알킬아조디카르복실레이트 존재 하에서 분자내 고리화하여 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계;

b) 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계; 및

c) 상기 화학식 VIII의 화합물과 메틸아민을 반응시키는 단계;

를 포함하는 화학식 II의 모사프리드 제조용 중간체의 제조방법.

[화학식 II]

[화학식 V]

[화학식 VI]

[화학식 VII]

[화학식 VIII]

[화학식 XII]

상기 화학식 XII에서, 상기 R'은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸기이다.
d) 화학식 X의 화합물을 상기 트리페닐포스핀(PPh₃) 또는 n-트리부틸포스 핀(n-Bu₃P)과 화학식 XII의 디알킬아조디카르복실레이트 존재 하에서 분자내 고리화하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계; 및

e) 상기 화학식 VIII의 화합물과 메틸아민을 반응시키는 단계;

를 포함하는 화학식 II의 모사프리드 제조용 중간체의 제조방법.

[화학식 II]

[화학식 VIII]

[화학식 X]

[화학식 XII]

상기 화학식 XII에서, 상기 R'은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부 틸기이다.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 a) 또는 d)단계의 화학식 XII의 화합물은 디메틸아조디카르복실레이트(Dimethylazodicarboxylate). 디에틸 아조디카르복실레이트(Diethylazodicarboxylate), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(Diisopropylazodicarboxylate) 또는 디-t-부틸아조디카르복실레이트 (Di-t-butylazodicarboxylate)인 모사프리드 제조용 중간체의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 a) 또는 d)단계의 상기 화학식 XII의 화합물은 상기 화학식 V 또는 화학식 X에 대해 1.0 내지 3.0 당량이 사용되는 모사프리드 제조용 중간체의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 a) 또는 d)단계의 반응 용매로는 테트라히드로퓨란(Tetrahydrofuran;THF), 디옥산(Dioxane), 아세토니트릴(Acetonitrile), 디메틸포름아미드(Dimethylformamide), 디클로로메탄(Dichloromethane), 클로로포름(Chloroform), 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 크시렌(Xylene), 톨루엔(Touene), 아세톤(Acetone) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 모사 프리드 제조용 중간체의 제조방법.
a) 화학식 V 의 화합물을 트리페닐포스핀(PPh₃) 또는 n-트리부틸포스핀(n-Bu₃P)과 화학식 XII의 디알킬아조디카르복실레이트 존재 하에서 분자내 고리화하여 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계;

b) 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계;

c) 상기 화학식 VIII의 화합물과 메틸아민을 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계; 및

g) 상기 화학식 II의 화합물의 모사프리드 중간체, 트리페닐 포스파이트, 이미다졸 및 화학식 XI의 화합물과 반응하는 단계;

를 포함하는 화학식 I의 모사프리드의 제조방법.

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 V]

[화학식 VI]

[화학식 VII]

[화학식 VIII]

[화학식 XI]

[화학식 XII]

상기 화학식 XII에서, 상기 R'은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸이다.
d) 화학식 X의 화합물을 상기 트리페닐포스핀(PPh₃) 또는 n-트리부틸포스핀(n-Bu₃P)과 화학식 XII의 디알킬아조디카르복실레이트 존재 하에서 분자내 고리화하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계;

e) 상기 화학식 VIII의 화합물과 메틸아민을 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계; 및

h) 상기 화학식 II의 화합물의 모사프리드 중간체, 트리페닐 포스파이트, 이미다졸 및 화학식 XI의 화합물과 반응하는 단계;

를 포함하는 화학식 I의 모사프리드의 제조방법.

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 VIII]

[화학식 X]

[화학식 XI]

[화학식 XII]

상기 화학식 XII에서, 상기 R'은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸기이다.